JPH11124372A - Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態 - Google Patents
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの新
規な易溶性結晶形態の提供。 【解決手段】 集光型デバイ−シェラービームおよびＣ
ｕ−Ｋα1−放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パタ
ーンにおいて下記の回折角２θ(°)でのライン: 強い強度のライン：１０.６５；１４.２０；１４.８
０；１６.１０；２１.７０；２３.１５；２４.４０；２
４.８５；２５.５０；２５.８５；２６.９０；２９.８
５ 中度の強度のライン：７.４０；９.８０；１３.１０；
１５.４５；１６.８０；２０.７０；２１.４５；２２.
８０；２３.８５；２７.２５；２８.９５ を有する式Ｉ 【化１】 で表される化合物の変態２の結晶形態の提供。さらに変
態１と２の結晶形態の製造方法およびそれらの薬物とし
ての使用も提供されている。
５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの新
規な易溶性結晶形態の提供。 【解決手段】 集光型デバイ−シェラービームおよびＣ
ｕ−Ｋα1−放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パタ
ーンにおいて下記の回折角２θ(°)でのライン: 強い強度のライン：１０.６５；１４.２０；１４.８
０；１６.１０；２１.７０；２３.１５；２４.４０；２
４.８５；２５.５０；２５.８５；２６.９０；２９.８
５ 中度の強度のライン：７.４０；９.８０；１３.１０；
１５.４５；１６.８０；２０.７０；２１.４５；２２.
８０；２３.８５；２７.２５；２８.９５ を有する式Ｉ 【化１】 で表される化合物の変態２の結晶形態の提供。さらに変
態１と２の結晶形態の製造方法およびそれらの薬物とし
ての使用も提供されている。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は集光型デバイ−シェラービーム
（focusing Debye-Scherrer beam）およびＣｕ−Ｋα1
放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パターンにおいて
下記の回折角２θ(°)でのライン： 強い強度のライン：１０.６５；１４.２０；１４.８
０；１６.１０；２１.７０；２３.１５；２４.４０；２
４.８５；２５.５０；２５.８５；２６.９０；２９.８
５ 中度の強度のライン：７.４０；９.８０；１３.１０；
１５.４５；１６.８０；２０.７０；２１.４５；２２.
８０；２３.８５；２７.２５；２８.９５ を有する式Ｉ
（focusing Debye-Scherrer beam）およびＣｕ−Ｋα1
放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パターンにおいて
下記の回折角２θ(°)でのライン： 強い強度のライン：１０.６５；１４.２０；１４.８
０；１６.１０；２１.７０；２３.１５；２４.４０；２
４.８５；２５.５０；２５.８５；２６.９０；２９.８
５ 中度の強度のライン：７.４０；９.８０；１３.１０；
１５.４５；１６.８０；２０.７０；２１.４５；２２.
８０；２３.８５；２７.２５；２８.９５ を有する式Ｉ
【化３】 で表される化合物の新規な易溶性結晶形態（変態２）に
関する。
関する。
【０００２】Ｃｕ−Ｋα1放射線を用いて記録される変
態２のＸ線回折パターンは図１に示されている。このパ
ターンはStoe社（ダルムシュタット、ドイツ）製のＳＴ
ＡＤＩＰの２円型回折計またはSiemens社製のコンピュ
タ支援単結晶回折計Ｒ３ ｍ／Ｖ（使用放射線：ＭｏＫ
α）を用いて記録された。
態２のＸ線回折パターンは図１に示されている。このパ
ターンはStoe社（ダルムシュタット、ドイツ）製のＳＴ
ＡＤＩＰの２円型回折計またはSiemens社製のコンピュ
タ支援単結晶回折計Ｒ３ ｍ／Ｖ（使用放射線：ＭｏＫ
α）を用いて記録された。
【０００３】赤外分光光度計を用いて記録される式Ｉの
化合物の変態２(ＫＢｒ ３００mg中１mg）の赤外スペク
トルは下記の主要バンド（単位cm-1）： １３２１ １４８１ ６７２ ３２０１ １６０７ ３３５５ ７６３ ７０１ １１０９ １２６４ ９０８ ９４８ １０６５ １３８４ ７５４ ５１１ １５３６ １３６１ ５９２ ７３３ １６６３ ８５２ ４２７ ９６０ １２４１ １０１４ ３１１１ １７７９ １４１０ ３２９７ ３０６５ １８１１ １１６０ ８７７ ３２２１ ４８４ １６９１ ９４０ ９７４ ３４４２ ８３１ ３２７４ ３１２９ ３４３４ １１８８ ８９４ ６２８ を示す。上述の波数は上昇する強度の順に配置されてい
る。さらに実施例１による式Ｉの化合物の変態２の赤外
スペクトルは図３に示されており、％で表示されている
透過率は縦座標に、そしてcm-1で表示されている波数は
横座標に沿って記載されている。
化合物の変態２(ＫＢｒ ３００mg中１mg）の赤外スペク
トルは下記の主要バンド（単位cm-1）： １３２１ １４８１ ６７２ ３２０１ １６０７ ３３５５ ７６３ ７０１ １１０９ １２６４ ９０８ ９４８ １０６５ １３８４ ７５４ ５１１ １５３６ １３６１ ５９２ ７３３ １６６３ ８５２ ４２７ ９６０ １２４１ １０１４ ３１１１ １７７９ １４１０ ３２９７ ３０６５ １８１１ １１６０ ８７７ ３２２１ ４８４ １６９１ ９４０ ９７４ ３４４２ ８３１ ３２７４ ３１２９ ３４３４ １１８８ ８９４ ６２８ を示す。上述の波数は上昇する強度の順に配置されてい
る。さらに実施例１による式Ｉの化合物の変態２の赤外
スペクトルは図３に示されており、％で表示されている
透過率は縦座標に、そしてcm-1で表示されている波数は
横座標に沿って記載されている。
【０００４】式Ｉの化合物は空間群Ｐ２1／ｃに単位格
子中８分子を有して変態２として結晶化する。式Ｉの化
合物の分子は、個々の分子から１つの−Ｃ＝Ｏ．．．Ｎ
Ｈ水素架橋結合（２.９３８Å）の形成により生じ、そ
の２個の分子レベルは互いに事実上垂直（９１.２℃）
である二量体として存在する。これらの２分子は非常に
異なる配座を有する。中心のカルボニル基に関してその
５員環および６員環により作られる各角度はそれぞれ
５.４℃と２.１℃および２３.４℃と２３.１℃である。
後者のねじりの角がその２分子間の水素架橋結合を可能
にする立体の前提条件を生み出す。
子中８分子を有して変態２として結晶化する。式Ｉの化
合物の分子は、個々の分子から１つの−Ｃ＝Ｏ．．．Ｎ
Ｈ水素架橋結合（２.９３８Å）の形成により生じ、そ
の２個の分子レベルは互いに事実上垂直（９１.２℃）
である二量体として存在する。これらの２分子は非常に
異なる配座を有する。中心のカルボニル基に関してその
５員環および６員環により作られる各角度はそれぞれ
５.４℃と２.１℃および２３.４℃と２３.１℃である。
後者のねじりの角がその２分子間の水素架橋結合を可能
にする立体の前提条件を生み出す。
【０００５】式Ｉの化合物はそれ自体知られており、レ
フルノミド（Leflunomide, ＨＷＡ４８６）とも言われ
る。それはＵＳ ４,２８４,７８６に記載のようにして
得ることができる。しかし、例えばトルエンからの再結
晶により製造される結晶は結晶変態１として得られる。
変態１のＸ線回折パターン（Ｃｕ−Ｋα1放射線）は図
２に示されており、下記の回折角２θ(°)での特徴的ラ
イン： 強い強度のライン：１６.７０；１８.９０；２３.０
０；２３.６５；２９.０５ 中度の強度のライン：８.３５；１２.６５；１５.０
０；１５.３０；１８.３５；２１.２５；２２.１５；２
４.１０；２４.６５；２５.４５；２６.６５；２７.４
０；２８.００；２８.３０を有する。
フルノミド（Leflunomide, ＨＷＡ４８６）とも言われ
る。それはＵＳ ４,２８４,７８６に記載のようにして
得ることができる。しかし、例えばトルエンからの再結
晶により製造される結晶は結晶変態１として得られる。
変態１のＸ線回折パターン（Ｃｕ−Ｋα1放射線）は図
２に示されており、下記の回折角２θ(°)での特徴的ラ
イン： 強い強度のライン：１６.７０；１８.９０；２３.０
０；２３.６５；２９.０５ 中度の強度のライン：８.３５；１２.６５；１５.０
０；１５.３０；１８.３５；２１.２５；２２.１５；２
４.１０；２４.６５；２５.４５；２６.６５；２７.４
０；２８.００；２８.３０を有する。
【０００６】式Ｉの化合物は空間群Ｐ２1／ｃに単位格
子中４分子を有して変態１として結晶化する。その分子
は本質的に平面である。それらの平面な原子基間の角度
は２.４℃より小さい。それらの分子は結晶中に柱状に
配置されている。それらの分子は互いに隣接して柱状に
存在し、逆平行状態で配置されている。極めて弱い水素
架橋結合が結晶中で各二量体を結合させている（Ｎ
Ｈ．．．Ｎ：３.１４４４Å）。Ｃ＝Ｏ基はいずれの水
素架橋結合にも関与しない。
子中４分子を有して変態１として結晶化する。その分子
は本質的に平面である。それらの平面な原子基間の角度
は２.４℃より小さい。それらの分子は結晶中に柱状に
配置されている。それらの分子は互いに隣接して柱状に
存在し、逆平行状態で配置されている。極めて弱い水素
架橋結合が結晶中で各二量体を結合させている（Ｎ
Ｈ．．．Ｎ：３.１４４４Å）。Ｃ＝Ｏ基はいずれの水
素架橋結合にも関与しない。
【０００７】さらにＸ線回折パターンにより両変態含有
混合物中における変態２の量を測定することができる。
変態１の２θ＝８.３５°でのラインおよび変態２の２
θ＝１６.１°でのラインは定量測定に適している。ピ
ークの高さの比率を計算しそしてその変態の含量に相関
させると、検量線が得られる。この方法の検出の限界
は、変態１含有結晶中の変態２約０.３％である。変態
２は変態１よりも水溶解性が優れている。３７℃で変態
２は３８mg／Ｌが溶解可能であるが、一方変態１は２５
mg／Ｌが溶液になることができる。さらに変態２は−１
５℃〜＋４０℃好ましくは２０℃〜４０℃で安定であ
り、変態１に変換されない。
混合物中における変態２の量を測定することができる。
変態１の２θ＝８.３５°でのラインおよび変態２の２
θ＝１６.１°でのラインは定量測定に適している。ピ
ークの高さの比率を計算しそしてその変態の含量に相関
させると、検量線が得られる。この方法の検出の限界
は、変態１含有結晶中の変態２約０.３％である。変態
２は変態１よりも水溶解性が優れている。３７℃で変態
２は３８mg／Ｌが溶解可能であるが、一方変態１は２５
mg／Ｌが溶液になることができる。さらに変態２は−１
５℃〜＋４０℃好ましくは２０℃〜４０℃で安定であ
り、変態１に変換されない。
【０００８】式Ｉの化合物の本発明による変態２は、例
えば式Ｉの化合物の変態１または変態１と変態２との混
合物の結晶懸濁液を溶媒中で約１０℃〜４０℃、好まし
くは１５℃〜３０℃、特に好ましくは２０℃〜２５℃の
温度に加熱することにより得られる。その製造比率は本
質的には温度による。式Ｉの化合物の可溶性が乏しい溶
媒が有利である。例えば水または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノールまたはイソブタノールおよび
／またはケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケト
ンを含有する水溶液を使用することができる。原則とし
て、この加熱は水性懸濁液中で、好都合には撹拌または
振盪しながら遂行する。この加熱処理は、変態１が完全
に変態２に変換するまで遂行する。変態１の変態２への
完全変換は温度に左右され、そして原則として２０℃で
は３６時間〜６５時間好ましくは４０時間〜６０時間か
かる。その反応は処理中に採取する試料を用いてＸ線回
折またはＩＲ分光測定によりモニターする。
えば式Ｉの化合物の変態１または変態１と変態２との混
合物の結晶懸濁液を溶媒中で約１０℃〜４０℃、好まし
くは１５℃〜３０℃、特に好ましくは２０℃〜２５℃の
温度に加熱することにより得られる。その製造比率は本
質的には温度による。式Ｉの化合物の可溶性が乏しい溶
媒が有利である。例えば水または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノールまたはイソブタノールおよび
／またはケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケト
ンを含有する水溶液を使用することができる。原則とし
て、この加熱は水性懸濁液中で、好都合には撹拌または
振盪しながら遂行する。この加熱処理は、変態１が完全
に変態２に変換するまで遂行する。変態１の変態２への
完全変換は温度に左右され、そして原則として２０℃で
は３６時間〜６５時間好ましくは４０時間〜６０時間か
かる。その反応は処理中に採取する試料を用いてＸ線回
折またはＩＲ分光測定によりモニターする。
【０００９】式Ｉの化合物の変態２のさらに別の製造方
法は、変態Iまたは変態１と２の混合物を溶媒中に溶解
し、次いでその溶液を約−５℃〜−２５℃の温度に急冷
することからなる。適当な溶媒は例えば水に混和性の溶
媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール並びにケトン例えばア
セトンまたはメチルエチルケトン、または他の溶媒例え
ば酢酸エチル、トルエンもしくはジクロロメタンであ
る。この溶解法は２０℃〜２５℃の室温またはその溶媒
の沸点までの高められた温度で、大気圧または超大気圧
または減圧の下で実施する。得られた溶液は、必要によ
り、レフルノミドから未溶解の成分または結晶を完全に
分離するためにろ過する。次いでそのろ過した溶液を変
態２の結晶だけが生成するように迅速に冷却する。適当
な冷却操作は、例えば−１５℃に冷却した容器中にその
ろ過溶液を導入するか、または−１０℃に冷却した空間
中にろ過溶液を噴霧するか、または真空凝縮状態下で溶
液を冷却することからなる。好ましい方法は式Ｉの化合
物をメタノール中に導入し、溶解操作を大気圧または減
圧下でメタノールの沸点において行い、次いでその熱溶
液をろ過し、そしてそのろ過溶液を−１５℃に冷却した
容器に移し、その際その移動は得られた結晶懸濁液の温
度が−１０℃より高くならないようにゆっくり行うこと
からなる。次いで沈殿した結晶をメタノールで数回洗浄
し、減圧下で乾燥する。この結晶化は変態２の結晶を植
え付けずに、または好ましくは変態２の結晶を植え付け
ることにより遂行することができる。植え付けは冷却し
た容器中で行う。種物質の量はその溶液の量に左右さ
れ、当業者ならば容易に決めることができる。前記の各
方法はまた、変態１と２を含有する混合物を式Ｉの化合
物の本質的に純粋な変態２に変換するのにも適してい
る。
法は、変態Iまたは変態１と２の混合物を溶媒中に溶解
し、次いでその溶液を約−５℃〜−２５℃の温度に急冷
することからなる。適当な溶媒は例えば水に混和性の溶
媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール並びにケトン例えばア
セトンまたはメチルエチルケトン、または他の溶媒例え
ば酢酸エチル、トルエンもしくはジクロロメタンであ
る。この溶解法は２０℃〜２５℃の室温またはその溶媒
の沸点までの高められた温度で、大気圧または超大気圧
または減圧の下で実施する。得られた溶液は、必要によ
り、レフルノミドから未溶解の成分または結晶を完全に
分離するためにろ過する。次いでそのろ過した溶液を変
態２の結晶だけが生成するように迅速に冷却する。適当
な冷却操作は、例えば−１５℃に冷却した容器中にその
ろ過溶液を導入するか、または−１０℃に冷却した空間
中にろ過溶液を噴霧するか、または真空凝縮状態下で溶
液を冷却することからなる。好ましい方法は式Ｉの化合
物をメタノール中に導入し、溶解操作を大気圧または減
圧下でメタノールの沸点において行い、次いでその熱溶
液をろ過し、そしてそのろ過溶液を−１５℃に冷却した
容器に移し、その際その移動は得られた結晶懸濁液の温
度が−１０℃より高くならないようにゆっくり行うこと
からなる。次いで沈殿した結晶をメタノールで数回洗浄
し、減圧下で乾燥する。この結晶化は変態２の結晶を植
え付けずに、または好ましくは変態２の結晶を植え付け
ることにより遂行することができる。植え付けは冷却し
た容器中で行う。種物質の量はその溶液の量に左右さ
れ、当業者ならば容易に決めることができる。前記の各
方法はまた、変態１と２を含有する混合物を式Ｉの化合
物の本質的に純粋な変態２に変換するのにも適してい
る。
【００１０】しかし、本発明はまた変態１での式Ｉの化
合物を製造する新規方法にも関する。この新規方法によ
り、変態１と２を含有する混合物を特に変態１に変換す
ることも可能である。このためには、例えば変態２また
は変態１と２との混合物の結晶を溶媒中に溶解する。適
当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノールまたはイソブタノー
ル、特にイソプロパノール並びにケトン例えばアセトン
またはメチルエチルケトンである。有機溶媒と水との混
合物、例えば約４０％〜９０％のイソプロパノールを含
有する混合物も有用であることが分かった。この溶解法
は各溶媒の沸点までの高められた温度で遂行するのが好
ましい。その熱溶液は、式Ｉの化合物が完全に溶解する
ようにしばらくの間沸点に保持する。次いでろ過した溶
液を、変態１の結晶だけが生成するようにゆっくり冷却
する。冷却は２０℃〜−１０℃、好ましくは１０℃〜−
５℃、特に好ましくは１０℃〜５℃の最終温度で行うの
が好ましい。結晶を完全に分離し、イソプロパノール次
いで水で洗浄する。その物質を高められた温度、好まし
くは６０℃で減圧または大気圧の下で乾燥する。
合物を製造する新規方法にも関する。この新規方法によ
り、変態１と２を含有する混合物を特に変態１に変換す
ることも可能である。このためには、例えば変態２また
は変態１と２との混合物の結晶を溶媒中に溶解する。適
当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノールまたはイソブタノー
ル、特にイソプロパノール並びにケトン例えばアセトン
またはメチルエチルケトンである。有機溶媒と水との混
合物、例えば約４０％〜９０％のイソプロパノールを含
有する混合物も有用であることが分かった。この溶解法
は各溶媒の沸点までの高められた温度で遂行するのが好
ましい。その熱溶液は、式Ｉの化合物が完全に溶解する
ようにしばらくの間沸点に保持する。次いでろ過した溶
液を、変態１の結晶だけが生成するようにゆっくり冷却
する。冷却は２０℃〜−１０℃、好ましくは１０℃〜−
５℃、特に好ましくは１０℃〜５℃の最終温度で行うの
が好ましい。結晶を完全に分離し、イソプロパノール次
いで水で洗浄する。その物質を高められた温度、好まし
くは６０℃で減圧または大気圧の下で乾燥する。
【００１１】好ましい方法は化合物１を８０％イソプロ
パノール中にイソプロパノールの沸点において大気圧ま
たは減圧の下で溶解し、次いでその熱溶液を、結晶化が
４０℃より高い温度、好ましくは４０℃〜８５℃、特に
好ましくは４５℃〜８０℃、最も好ましくは５０℃〜７
０℃で行われるようにゆっくり冷却することからなる。
次いで沈殿した結晶をイソプロパノールで数回洗浄し、
減圧下で乾燥する。この結晶化は変態１の結晶を植え付
けずに、または好ましくは変態１の結晶の存在下で遂行
することができる。この存在させる結晶は、式Ｉの化合
物を含有する溶液中に種晶を植え付けることにより導入
される。種晶の植え付けは種々の温度で数回実施するこ
とができるであろう。種物質の量はその溶液の量による
が、当業者ならば容易に決めることができる。
パノール中にイソプロパノールの沸点において大気圧ま
たは減圧の下で溶解し、次いでその熱溶液を、結晶化が
４０℃より高い温度、好ましくは４０℃〜８５℃、特に
好ましくは４５℃〜８０℃、最も好ましくは５０℃〜７
０℃で行われるようにゆっくり冷却することからなる。
次いで沈殿した結晶をイソプロパノールで数回洗浄し、
減圧下で乾燥する。この結晶化は変態１の結晶を植え付
けずに、または好ましくは変態１の結晶の存在下で遂行
することができる。この存在させる結晶は、式Ｉの化合
物を含有する溶液中に種晶を植え付けることにより導入
される。種晶の植え付けは種々の温度で数回実施するこ
とができるであろう。種物質の量はその溶液の量による
が、当業者ならば容易に決めることができる。
【００１２】変態１での式Ｉの化合物を製造する特に好
ましい方法は、 ａ) 変態１、または変態１と式Ｉの化合物の他の結晶形
態との混合物で存在しない式Ｉの化合物を有機溶媒また
は有機溶媒と水との混合物中に移し、 ｂ) 得られた混合物を４１℃からその有機溶媒の沸点ま
での温度に加熱し、 ｃ) 有機溶媒と水が４：１〜０.３：１の比率で存在す
るように、得られた溶液を水で希釈するかまたは有機溶
媒を留去し、そして ｄ) ４０℃より高い温度で結晶化を遂行することからな
る。 得られた溶液を製造工程ｂ）の後にろ過するのが好まし
い。
ましい方法は、 ａ) 変態１、または変態１と式Ｉの化合物の他の結晶形
態との混合物で存在しない式Ｉの化合物を有機溶媒また
は有機溶媒と水との混合物中に移し、 ｂ) 得られた混合物を４１℃からその有機溶媒の沸点ま
での温度に加熱し、 ｃ) 有機溶媒と水が４：１〜０.３：１の比率で存在す
るように、得られた溶液を水で希釈するかまたは有機溶
媒を留去し、そして ｄ) ４０℃より高い温度で結晶化を遂行することからな
る。 得られた溶液を製造工程ｂ）の後にろ過するのが好まし
い。
【００１３】特に好ましい方法により、変態１と２を含
有する混合物を特に変態１に変換することもまた可能で
ある。このためには変態２または変態１と２との混合物
の結晶を有機溶媒と水を含有する混合物中に溶解する。
適当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノ
ール並びにケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケ
トンである。
有する混合物を特に変態１に変換することもまた可能で
ある。このためには変態２または変態１と２との混合物
の結晶を有機溶媒と水を含有する混合物中に溶解する。
適当な溶媒は例えば水に混和性の溶媒例えば（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノ
ール並びにケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケ
トンである。
【００１４】有利な混合物は有機溶媒と水を１：１〜
８：１、好ましくは２：１〜６：１、特に好ましくは
３：１〜５：１の比率で含有する。この溶液の製造は、
高められた温度、特に４１℃から各溶媒の沸点までの温
度で行うのが好ましい。その加熱した溶液は、例えば、
式Ｉの化合物が完全に溶解するようにしばらくの間その
沸点に保持する。この溶解法はまた超大気圧で遂行する
こともできる。次いでその溶液をろ過する。使用するフ
ィルターは約０.１μm〜２００μmの孔径を有する。次
いで有利にはそのろ過した溶液と同一の温度を有する水
をそのろ過溶液に加えるか、または有機溶媒を留去す
る。得られた溶液は有機溶媒と水を４：１〜０.３：
１、好ましくは２：１〜０.６：１、特に好ましくは１.
６：１〜０.８：１の比率で含有するのが有利である。
次いで４０℃の最低温度にゆっくり冷却する。結晶を完
全に分離し、イソプロパノール次いで水で洗浄する。そ
の物質を高められた温度、好ましくは６０℃で減圧また
は大気圧の下で乾燥するのが有利である。
８：１、好ましくは２：１〜６：１、特に好ましくは
３：１〜５：１の比率で含有する。この溶液の製造は、
高められた温度、特に４１℃から各溶媒の沸点までの温
度で行うのが好ましい。その加熱した溶液は、例えば、
式Ｉの化合物が完全に溶解するようにしばらくの間その
沸点に保持する。この溶解法はまた超大気圧で遂行する
こともできる。次いでその溶液をろ過する。使用するフ
ィルターは約０.１μm〜２００μmの孔径を有する。次
いで有利にはそのろ過した溶液と同一の温度を有する水
をそのろ過溶液に加えるか、または有機溶媒を留去す
る。得られた溶液は有機溶媒と水を４：１〜０.３：
１、好ましくは２：１〜０.６：１、特に好ましくは１.
６：１〜０.８：１の比率で含有するのが有利である。
次いで４０℃の最低温度にゆっくり冷却する。結晶を完
全に分離し、イソプロパノール次いで水で洗浄する。そ
の物質を高められた温度、好ましくは６０℃で減圧また
は大気圧の下で乾燥するのが有利である。
【００１５】特に好ましい方法は式Ｉの化合物をイソプ
ロパノールと水が４：１〜５：１の比率である混合物中
に、イソプロパノールの沸点において大気圧または減圧
の下で溶解し、そしてその溶液をろ過することからな
る。その後、同一温度の水を、２：１〜０.８：１のイ
ソプロパノール対水の比率が存在するような量でその熱
溶液に加える。次いで結晶化を４０℃より高い温度、好
ましくは４０℃〜８５℃、特に好ましくは４５℃〜８０
℃、最も好ましくは５０℃〜７０℃で遂行する。次いで
沈殿した結晶をイソプロパノールで数回洗浄し、減圧下
で乾燥する。
ロパノールと水が４：１〜５：１の比率である混合物中
に、イソプロパノールの沸点において大気圧または減圧
の下で溶解し、そしてその溶液をろ過することからな
る。その後、同一温度の水を、２：１〜０.８：１のイ
ソプロパノール対水の比率が存在するような量でその熱
溶液に加える。次いで結晶化を４０℃より高い温度、好
ましくは４０℃〜８５℃、特に好ましくは４５℃〜８０
℃、最も好ましくは５０℃〜７０℃で遂行する。次いで
沈殿した結晶をイソプロパノールで数回洗浄し、減圧下
で乾燥する。
【００１６】変態２から、または変態１と２を含有する
混合物から変態１を製造するためのさらに別の方法は、
これらの結晶を４０℃より高い温度から１３０℃までの
温度、好ましくは５０℃〜１１０℃、より好ましくは７
０℃〜１０５℃、極めて特に好ましくは１００℃の温度
に加熱することからなる。変態２の変態１への変換は温
度に左右され、例えば１００℃で２〜５時間好ましくは
２〜３時間かかる。
混合物から変態１を製造するためのさらに別の方法は、
これらの結晶を４０℃より高い温度から１３０℃までの
温度、好ましくは５０℃〜１１０℃、より好ましくは７
０℃〜１０５℃、極めて特に好ましくは１００℃の温度
に加熱することからなる。変態２の変態１への変換は温
度に左右され、例えば１００℃で２〜５時間好ましくは
２〜３時間かかる。
【００１７】変態１を製造するためのさらに別の方法
は、溶媒中に変態２の結晶または変態１と２を含有する
結晶混合物を含有する懸濁液を製造することからなる。
式Ｉの化合物の変態１は、溶媒中でこれらの結晶の懸濁
液を４０℃より高い温度、好ましくは４１℃〜１００
℃、特に好ましくは５０℃〜７０℃の温度に加熱するこ
とにより得られる。この製法は本質的には温度に左右さ
れる。有利な溶媒は、式Ｉの化合物の可溶性が乏しい溶
媒である。例えば水または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールおよ
び／またはケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケ
トンを含有する水溶液を使用することができる。原則と
して、この加熱は水性懸濁液中で、好都合には撹拌また
は振盪しながら行う。この加熱処理は、変態２が完全に
変態１に変換されるまで遂行する。変態２の変態１への
完全変換は温度に左右され、そして原則として５０℃で
は２０時間〜２８時間好ましくは２４時間かかる。その
反応は処理中に採取する試料を用いてＸ線回折またはＩ
Ｒ分光測定によりモニターする。
は、溶媒中に変態２の結晶または変態１と２を含有する
結晶混合物を含有する懸濁液を製造することからなる。
式Ｉの化合物の変態１は、溶媒中でこれらの結晶の懸濁
液を４０℃より高い温度、好ましくは４１℃〜１００
℃、特に好ましくは５０℃〜７０℃の温度に加熱するこ
とにより得られる。この製法は本質的には温度に左右さ
れる。有利な溶媒は、式Ｉの化合物の可溶性が乏しい溶
媒である。例えば水または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールおよ
び／またはケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケ
トンを含有する水溶液を使用することができる。原則と
して、この加熱は水性懸濁液中で、好都合には撹拌また
は振盪しながら行う。この加熱処理は、変態２が完全に
変態１に変換されるまで遂行する。変態２の変態１への
完全変換は温度に左右され、そして原則として５０℃で
は２０時間〜２８時間好ましくは２４時間かかる。その
反応は処理中に採取する試料を用いてＸ線回折またはＩ
Ｒ分光測定によりモニターする。
【００１８】式Ｉの化合物の本発明による変態２は、例
えば以下の疾患 − 急性の免疫学的再発性疾患症状の発現、例えば敗血
症、アレルギー、移植片対宿主反応および宿主対移植片
反応、 − 自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、全身性狼滄
紅斑、多発性硬化症、 − 乾癬症、アトピー性皮膚炎、喘息、蕁麻疹、鼻炎、
ブドウ膜炎、II型糖尿病、 − 肝繊維症、嚢胞性繊維症、大腸炎、 − ガン例えば肺ガン、白血病、卵巣ガン、肉腫、カポ
ジ肉腫、髄膜腫、胃腸ガン、リンパ性ガン、脳腫瘍、乳
ガン、膵臓ガン、前立腺ガンまたは皮膚ガンの治療に適
している。
えば以下の疾患 − 急性の免疫学的再発性疾患症状の発現、例えば敗血
症、アレルギー、移植片対宿主反応および宿主対移植片
反応、 − 自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、全身性狼滄
紅斑、多発性硬化症、 − 乾癬症、アトピー性皮膚炎、喘息、蕁麻疹、鼻炎、
ブドウ膜炎、II型糖尿病、 − 肝繊維症、嚢胞性繊維症、大腸炎、 − ガン例えば肺ガン、白血病、卵巣ガン、肉腫、カポ
ジ肉腫、髄膜腫、胃腸ガン、リンパ性ガン、脳腫瘍、乳
ガン、膵臓ガン、前立腺ガンまたは皮膚ガンの治療に適
している。
【００１９】本発明はまた、式Ｉの化合物の変態２の有
効含量を製薬的に適当であり、生理学的に許容し得る賦
形剤、添加剤および／または活性成分および補助剤とと
もに含有する薬物に関する。式Ｉの化合物の変態２の有
効含量からなる本発明薬物は、式Ｉの化合物の変態１の
有効含量からなる薬物での治療と比較すると、リウマチ
性関節炎を患うヒトでは同じ効能を有する。本発明はさ
らに薬物の調製方法にも関する。その方法は式Ｉの化合
物の変態２および製薬賦形剤を加工して医薬の剤形を得
ることからなる。
効含量を製薬的に適当であり、生理学的に許容し得る賦
形剤、添加剤および／または活性成分および補助剤とと
もに含有する薬物に関する。式Ｉの化合物の変態２の有
効含量からなる本発明薬物は、式Ｉの化合物の変態１の
有効含量からなる薬物での治療と比較すると、リウマチ
性関節炎を患うヒトでは同じ効能を有する。本発明はさ
らに薬物の調製方法にも関する。その方法は式Ｉの化合
物の変態２および製薬賦形剤を加工して医薬の剤形を得
ることからなる。
【００２０】本発明の薬物は、例えばカプセル剤（マイ
クロカプセル剤を含む）、錠剤（糖コーティング錠剤、
丸剤を含む）または坐薬のような剤形中に投与量単位と
して存在することができる。カプセル物質はカプセルが
使用される賦形剤の機能をなし、その含量は例えば粉
末、ゲル、乳液、分散液または懸濁液として存在するこ
とができる。しかし、式Ｉの化合物の変態２を含有する
経口（非経口）製剤を調製するのが特に有利でかつ簡単
である。この剤は計算した量の活性成分を製薬賦形剤と
ともに含有する。直腸療法用に適した製剤（坐薬）も使
用できる。また、本発明製剤を含有する軟膏もしくはク
リーム形態の経皮適用または錠剤もしくは懸濁液の経口
投与も可能である。
クロカプセル剤を含む）、錠剤（糖コーティング錠剤、
丸剤を含む）または坐薬のような剤形中に投与量単位と
して存在することができる。カプセル物質はカプセルが
使用される賦形剤の機能をなし、その含量は例えば粉
末、ゲル、乳液、分散液または懸濁液として存在するこ
とができる。しかし、式Ｉの化合物の変態２を含有する
経口（非経口）製剤を調製するのが特に有利でかつ簡単
である。この剤は計算した量の活性成分を製薬賦形剤と
ともに含有する。直腸療法用に適した製剤（坐薬）も使
用できる。また、本発明製剤を含有する軟膏もしくはク
リーム形態の経皮適用または錠剤もしくは懸濁液の経口
投与も可能である。
【００２１】活性成分の外に、軟膏、ペースト、クリー
ムおよび粉剤は、慣用の賦形剤例えば動物性および植物
性の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコン、ベントナイト、タルク、酸化亜鉛、ラクトー
ス、シリカ、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよ
びポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含有する
ことができる。
ムおよび粉剤は、慣用の賦形剤例えば動物性および植物
性の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコン、ベントナイト、タルク、酸化亜鉛、ラクトー
ス、シリカ、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよ
びポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含有する
ことができる。
【００２２】錠剤、丸剤または顆粒剤は、例えば圧縮
法、浸積法もしくは流動床法のような慣用法により、ま
たはパン中でコーティングすることにより調製でき、そ
してこれらは賦形剤および他の慣用補助剤例えばゼラチ
ン、アガロース、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コ
ーンスターチまたは小麦デンプン）、セルロース例えば
エチルセルロース、シリカ、種々の糖例えばラクトー
ス、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウム
を含有することができる。糖コーティング溶液は通常、
糖および／またはデンプンシロップを含有し、一般的に
はまたゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリド
ン、合成セルロースエステル、界面活性剤、可塑剤、顔
料および従来技術による同様の添加剤を含有する。いず
れもの慣用の流動調製剤、潤滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウムおよび外用潤滑剤を製剤の調製に使用する
こともある。
法、浸積法もしくは流動床法のような慣用法により、ま
たはパン中でコーティングすることにより調製でき、そ
してこれらは賦形剤および他の慣用補助剤例えばゼラチ
ン、アガロース、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コ
ーンスターチまたは小麦デンプン）、セルロース例えば
エチルセルロース、シリカ、種々の糖例えばラクトー
ス、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウム
を含有することができる。糖コーティング溶液は通常、
糖および／またはデンプンシロップを含有し、一般的に
はまたゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリド
ン、合成セルロースエステル、界面活性剤、可塑剤、顔
料および従来技術による同様の添加剤を含有する。いず
れもの慣用の流動調製剤、潤滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウムおよび外用潤滑剤を製剤の調製に使用する
こともある。
【００２３】使用する投与量は勿論、種々の因子例えば
治療すべき生物（すなわちヒトまたは動物）、年齢、体
重、一般的な健康状態、症状の重度、治療すべき疾患、
他の薬物による付随治療の種類または治療頻度による。
これらの投与量は１日当たり一般的には数回、好ましく
は１日当たり１〜３回投与される。すなわち、適当な療
法は例えば、２〜１５０mg、好ましくは１０〜１００m
g、特に好ましくは１０〜５０mgの量で変態２でのＮ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソ
オキサゾ−ル−４−カルボキサミドを含有する製剤の単
一投与量の１、２または３回を投与することからなる。
活性成分の量は勿論、単一投与量の数およびまた治療す
べき疾患による。単一投与はまた、同時に投与される投
与量単位の複数からなることもある。
治療すべき生物（すなわちヒトまたは動物）、年齢、体
重、一般的な健康状態、症状の重度、治療すべき疾患、
他の薬物による付随治療の種類または治療頻度による。
これらの投与量は１日当たり一般的には数回、好ましく
は１日当たり１〜３回投与される。すなわち、適当な療
法は例えば、２〜１５０mg、好ましくは１０〜１００m
g、特に好ましくは１０〜５０mgの量で変態２でのＮ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソ
オキサゾ−ル−４−カルボキサミドを含有する製剤の単
一投与量の１、２または３回を投与することからなる。
活性成分の量は勿論、単一投与量の数およびまた治療す
べき疾患による。単一投与はまた、同時に投与される投
与量単位の複数からなることもある。
【００２４】実施例１ 変態２の製造 ＵＳ ４,２８４,７８６により製造された式Ｉの化合物
約４０mgを瓶(容量４５ml）中で水４０mlとともに振盪
した。密閉した瓶の振盪は水浴中で１５〜２５℃で遂行
した。４８時間後、試料を採取し、ろ過し、乾燥し次い
で粉末Ｘ線回折パターンを作成した。測定は透過条件下
でデバイ−シェラー法により、Ｃｕ−Ｋα 1放射線によ
るStoe（ダムシュタット、ドイツ）社製のＳＴＡＤＩＰ
の２円型回折計を用いて実施した。図１は得られたＸ線
回折パターンを示しており、式Ｉの化合物の変態２を代
表している。
約４０mgを瓶(容量４５ml）中で水４０mlとともに振盪
した。密閉した瓶の振盪は水浴中で１５〜２５℃で遂行
した。４８時間後、試料を採取し、ろ過し、乾燥し次い
で粉末Ｘ線回折パターンを作成した。測定は透過条件下
でデバイ−シェラー法により、Ｃｕ−Ｋα 1放射線によ
るStoe（ダムシュタット、ドイツ）社製のＳＴＡＤＩＰ
の２円型回折計を用いて実施した。図１は得られたＸ線
回折パターンを示しており、式Ｉの化合物の変態２を代
表している。
【００２５】実施例２ 水中での溶解性 装置 フラスコ、磁気撹拌機、水浴３７℃±０.５℃ 溶媒 水（＋３７℃） サンプリング ５時間 調製 実施例１および２による変態１および２を水に移し、３７℃ で激しく撹拌した。 検出 波長２５８μmでのＵＶ分光測定 結果 変態１ ２５mgが水１Ｌ中、３７℃で溶解する。 変態２ ３８mgが水１Ｌ中、３７℃で溶解する。
【００２６】実施例３ 変態の安定性 変態２の試料を実施例１のように調製し、大気湿度で種
々の温度で保存した。記載の時間の後に各試料を取り、
Ｘ線回折パターンを実施例１に記載のようにして作成し
た。結果は表１に示すとおりである。
々の温度で保存した。記載の時間の後に各試料を取り、
Ｘ線回折パターンを実施例１に記載のようにして作成し
た。結果は表１に示すとおりである。
【００２７】
【表１】 1) 変態１の測定のために検量線を使用した。定量測定
用の検量線を作成するために、相１には２θ＝８.３５
°での反射を用い、相２には２θ＝１６.１°での反射
を用いた。対応するピークの高さの割合を計算し、相２
の含量に関連させる。この方法の限界は０.３％であ
る。６０℃で１月間貯蔵後の試料は、この方法によれば
約７６％の変態１を含有する。
用の検量線を作成するために、相１には２θ＝８.３５
°での反射を用い、相２には２θ＝１６.１°での反射
を用いた。対応するピークの高さの割合を計算し、相２
の含量に関連させる。この方法の限界は０.３％であ
る。６０℃で１月間貯蔵後の試料は、この方法によれば
約７６％の変態１を含有する。
【００２８】実施例４ 変態１の製造 水で湿った粗製レフルノミドを最初にイソプロパノール
／水中に溶解する（イソプロパノール２８Ｌと一定量の
水の中にある粗製の乾燥レフルノミド１６kgに対応する
が、それはその湿った製品の水分含量と一緒にして全量
で９Ｌの水を与える）。次いで混合物を７８℃〜８２℃
に加熱し、この温度で２５分撹拌し、次いで加圧漏斗で
ろ過して、既にまた同一温度に加熱した容器中に入れ
る。加圧フィルターをある量のイソプロパノールですす
ぎ、これは使用済みイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）と
一緒でｉＰｒＯＨ／水の比率が４：１（この場合には４
Ｌ）になる。その後７８℃〜８２℃に予熱した水を加え
る（３２Ｌ、ｉＰｒＯＨ／水＝０.８：１）。その溶液
は早くも濁るようになり、次いで２０分後に約６５℃に
冷却し、約４０分この温度に保持し、次いで７０分後に
約４０℃に冷却しそしてさらに２０分間撹拌する。生成
物は遠心分離により単離する。表２は４種のバッチの結
果を示している。
／水中に溶解する（イソプロパノール２８Ｌと一定量の
水の中にある粗製の乾燥レフルノミド１６kgに対応する
が、それはその湿った製品の水分含量と一緒にして全量
で９Ｌの水を与える）。次いで混合物を７８℃〜８２℃
に加熱し、この温度で２５分撹拌し、次いで加圧漏斗で
ろ過して、既にまた同一温度に加熱した容器中に入れ
る。加圧フィルターをある量のイソプロパノールですす
ぎ、これは使用済みイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）と
一緒でｉＰｒＯＨ／水の比率が４：１（この場合には４
Ｌ）になる。その後７８℃〜８２℃に予熱した水を加え
る（３２Ｌ、ｉＰｒＯＨ／水＝０.８：１）。その溶液
は早くも濁るようになり、次いで２０分後に約６５℃に
冷却し、約４０分この温度に保持し、次いで７０分後に
約４０℃に冷却しそしてさらに２０分間撹拌する。生成
物は遠心分離により単離する。表２は４種のバッチの結
果を示している。
【００２９】
【表２】 ＊ 測定はＸ線粉末回折法により実施した。変態２の割
合は常に検出の限界より小さく、約０.４％であった。
ｎ.ｄ.は検出されていないことを意味する。
合は常に検出の限界より小さく、約０.４％であった。
ｎ.ｄ.は検出されていないことを意味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｃｕ−Ｋα1放射線を用いて記載される表１の
化合物の変態２のＸ線回折パターンを示す。
化合物の変態２のＸ線回折パターンを示す。
【図２】Ｃｕ−Ｋα1放射線を用いて記載される表１の
化合物の変態１のＸ線回折パターンを示す。
化合物の変態１のＸ線回折パターンを示す。
【図３】式Ｉの化合物の変態２の赤外スペクトルを示
す。
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＺ (72)発明者 ウード・ヘトマン ドイツ連邦共和国60433フランクフルト. ハインリヒ−ブライヒヤー−シユトラーセ 35 (72)発明者 ウーヴエ・ヴエステンフエルダー ドイツ連邦共和国65931フランクフルト. レンツエンベルクシユトラーセ85 (72)発明者 エーリヒ・パウルス ドイツ連邦共和国65817エプシユタイン. リンデンヴエーク26
Claims (22)
- 【請求項１】 集光型デバイ−シェラービームおよびＣ
ｕ−Ｋα1−放射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パタ
ーンにおいて下記の回折角２θ(°)でのライン： 強い強度のライン：１０.６５；１４.２０；１４.８
０；１６.１０；２１.７０；２３.１５；２４.４０；２
４.８５；２５.５０；２５.８５；２６.９０；２９.８
５ 中度の強度のライン：７.４０；９.８０；１３.１０；
１５.４５；１６.８０；２０.７０；２１.４５；２２.
８０；２３.８５；２７.２５；２８.９５を有する式Ｉ 【化１】 で表される化合物の変態２。 - 【請求項２】 変態２または変態１と２との混合物で存
在しない式Ｉの化合物を含有する溶液を、−５℃〜−２
５℃の温度に急冷することからなる請求項１記載の式Ｉ
の化合物の変態２の製造方法。 - 【請求項３】 変態２または変態１と２との混合物で存
在しない式Ｉの化合物を含有する懸濁液を、１０℃〜４
０℃の温度に加熱することからなる請求項１記載の式Ｉ
の化合物の変態２の製造方法。 - 【請求項４】 水性懸濁液を加熱することによる、請求
項３記載の方法。 - 【請求項５】 使用する溶媒が、水と混和性の溶媒例え
ば（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールま
たはイソブタノール、特にイソプロパノール並びにケト
ン例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、または水
もしくは水と非混和性の溶媒例えば酢酸エチル、トルエ
ンもしくはジクロロメタンと上記溶媒との混合物である
請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 約４０％〜９０％のイソプロパノールを
含有する水性混合物を使用する請求項２または５に記載
の方法。 - 【請求項７】 式Ｉの化合物の変態２の結晶の存在下で
結晶化を遂行する請求項２、５および６のいずれか１項
に記載の方法。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の変態２
および生理学的に許容し得る賦形剤を含有する薬物。 - 【請求項９】 急性の免疫学的再発性疾患症状の発現、
例えば敗血症、アレルギー、移植片対宿主反応および宿
主対移植片反応、自己免疫疾患、特にリウマチ様関節
炎、全身性狼滄紅斑、多発性硬化症、乾癬、アトピー性
皮膚炎、喘息、蕁麻疹、鼻炎、ブドウ膜炎、II型糖尿
病、肝繊維症、嚢胞性繊維症、大腸炎、ガン例えば肺ガ
ン、白血病、卵巣ガン、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、胃
腸ガン、リンパ性ガン、脳腫瘍、乳ガン、膵臓ガン、前
立腺ガンまたは皮膚ガンの治療用薬物を製造するための
請求項１記載の式Ｉの化合物の変態２の使用。 - 【請求項１０】 変態１または変態１と請求項１記載の
変態２との混合物で存在しない式Ｉの化合物を、固形状
態で５０℃〜１３０℃の温度に加熱することからなる、
集光型デバイ−シェラービームおよびＣｕ−Ｋα1−放
射線を用いて得られる透過Ｘ線回折パターンにおいて下
記の回折角２θ(°)でのライン： 強い強度のライン：１６.７０；１８.９０；２３.０
０；２３.６５；２９.０５ 中度の強度のライン：８.３５；１２.６５；１５.０
０；１５.３０；１８.３５；２１.２５；２２.１５；２
４.１０；２４.６５；２５.４５；２６.６５；２７.４
０；２８.００；２８.３０ を有する式Ｉ 【化２】 で表される化合物の変態１の製造方法。 - 【請求項１１】 変態１または変態１と２との混合物で
存在しない式Ｉの化合物を懸濁状態で、４０℃より高い
温度、特に４１℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０
℃に加熱することからなる請求項１０記載の式Ｉの化合
物の変態１の製造方法。 - 【請求項１２】 水性懸濁液が存在する請求項１１記載
の方法。 - 【請求項１３】 変態１または変態１と２との混合物で
存在しない式Ｉの化合物を有機溶媒または有機溶媒の混
合物中に溶解し、次いで４０℃より高い温度、好ましく
は４１℃〜８０℃、特に好ましくは５０℃〜７０℃で結
晶化することからなる請求項１０記載の式Ｉの化合物の
変態１の製造方法。 - 【請求項１４】 ａ) 変態１、または変態１と式Ｉの化
合物の他の結晶形態との混合物で存在しない式Ｉの化合
物を有機溶媒中にまたは有機溶媒と水との混合物中に移
し、 ｂ) 得られた混合物を４１℃からその有機溶媒の沸点ま
での温度に加熱し、 ｃ) 有機溶媒と水が４：１〜０.３：１の比率で存在す
るように、得られた溶液を水で希釈するかまたは有機溶
媒を留去し、そして ｄ) ４０℃より高い温度で結晶化を遂行する ことからなる請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 得られた溶液を製造工程ｂ）の後にろ
過する請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 使用する有機溶媒がメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、アセトン、メチルエチルケトンま
たはそれらの混合物である請求項１３〜１５のいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 製造工程ｂ）による有機溶媒と水との
混合物を４０℃〜８５℃の温度に加熱する請求項１４〜
１６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１８】 製造工程ａ）における有機溶媒対水の
比率が１：１〜８：１、好ましくは２：１〜６：１、特
に好ましくは３：１〜５：１である請求項１４〜１６の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１９】 加熱した混合物を０.１μm〜２００μ
m孔径を有するフィルターでろ過する請求項１５〜１８
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２０】 製造工程ｃ）における有機溶媒対水の
比率が２：１〜０.６：１、好ましくは１.６：１〜０.
８：１である請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項２１】 結晶化において温度を８３℃〜８５℃
から４０℃よりも若干上まで減少させる請求項１３〜２
１のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２２】 有機溶媒がイソプロパノールであり、
式Ｉの化合物の溶解中の温度が８５℃であり、１μm孔
径のフィルターが使用され、ろ液中のイソプロパノール
対水の比率が１.６：１〜０.８：１であり、そして８３
℃から約４１℃への冷却後に結晶化を行う請求項１４記
載の方法。
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