CZ301426B6 - Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu - Google Patents

Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ301426B6
CZ301426B6 CZ20032983A CZ20032983A CZ301426B6 CZ 301426 B6 CZ301426 B6 CZ 301426B6 CZ 20032983 A CZ20032983 A CZ 20032983A CZ 20032983 A CZ20032983 A CZ 20032983A CZ 301426 B6 CZ301426 B6 CZ 301426B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
organic solvent
crystalline modification
compound
formula
mixture
Prior art date
Application number
CZ20032983A
Other languages
English (en)
Inventor
Faasch@Holger
Hedtmann@Udo
Westenfelder@Uwe
Paulus@Erich
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19734438A external-priority patent/DE19734438A1/de
Priority claimed from DE1997156093 external-priority patent/DE19756093A1/de
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ301426B6 publication Critical patent/CZ301426B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu vzorce I, jehož podstata spocívá v tom, že se krystalická modifikace 2 slouceniny vzorce I nebo smes krystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 slouceniny vzorce I rozpustí v organickém rozpouštedle nebo ve smesi organického rozpouštedla a vody, nacež se získaný roztok ponechá vykrystalizovat pri teplote vyšší než 40 .degree.C, výhodne pri teplote 41 až 80 .degree.C, zejména pri teplote 50 až 70 .degree.C.

Description

Způsob přípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trífluormethylfeiiyl)-5-methylisoxazoI-4karboxamidu
Oblast techniky
Vynalezše týká způsobu přípravy krystalické modifikace 1 N44-trifluormethylfenyl}-5-methylisoxazoM-karboxamidu.
o
Dosavadní stav techniky
N-(4-Trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol^4-karboxamid vzorce I
je sloučeninou známou pod obecně přijatým označením leflunomid a způsob její syntézy je popsán v patentovém dokumentu US 4 284 786. Tato sloučenina se používá pro přípravu léčiv pro léčení akutních imunologických příhod Jakými jsou sepse, alergie a reakce roub-versus hostitel a hostitel versus roub, autoimunitních onemocnění, jakými jsou zejména revmatoidní artritida, systemický Lupus erythematodes a roztroušená skleróza, lupénky, atopické dermatitidy, astmatu, kopřivky, rinitidy, uveitidy, diabetů typu II, fibrózy, cystické fibrózy, kolitidy a rakovinových onemocnění, jakými jsou rakovina plic, leukémie, rakovina vaječníků, sarkomy, Kaposiho sarkom, meningiom, rakovina střev, rakovina kostní dřeně, mozkové nádory, rakovina prsu, rakovi25 na slinivky břišní, rakovina prostaty nebo rakovina kůže. Sloučenina vzorce I krystaluje ve dvou krystalických modifikacích, které jsou označovány jako krystalická modifikace 1 a krystalická modifikace 2. Difrakční rentgenogram (Cu-K„i-záření) krystalické modifikace 1 je znázorněn na připojeném obr. 1, přičemž krystalická modifikace 1 sloučeniny vzorce I má v uvedeném rentgenogramu charakteristické čáry při následujících difrakčních úhlech 2theta (ů):
čára silnější intenzity:
16,70,
18,90,
23,00,
23,65,
29,05, čáry střední intenzity:
8.35,
1 2,65,
15,00,
15.30,
18.35,
21,25,
22,15,
24,10,
24,65,
25,45,
- 1 CZ 301426 B6
26.65,
27.40,
28,00,
28,30.
Sloučenina vzorce I krystalizuje v modifikaci 1 v prostorové skupině P21/c se 4 molekulami v elementární buňce. Molekula je v podstatě planámí. Úhel mezi planámími skupinami atomů je menší než 2,4°. Molekuly jsou v krystalu uspořádané ve shlucích. Molekuly leží ve shlucích jedna vedle druhé a jsou uspořádány antiparalelním způsobem. Dimery v krystalovém svazku io jsou vázány velmi slabými vazbami vodíkovými můstky (NH...N: 0,3111 nm). Skupina C=O se nezúčastní na žádné vazbě vodíkovým můstkem.
Difrakční rentgenogram (Cu-K„i~záření) krystalické modifikace 2 je znázorněn na připojeném obr. 2, přičemž krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I má v uvedeném rentgenogramu charakteristické čáry při následujících difrakčních úhlech 2theta (°):
čáry silnější intenzity:
10.65,
14,20,
14,80,
16,10,
21.70,
23,15,
24.40,
24,85,
25,50,
25.85,
26,90,
29.85, čáry střední intenzity:
7,40,
9.80,
13,10,
15,45,
16.80,
20.70,
21,45,
22,80,
23,85,
27,25,
28,95.
K získání uvedených difrakčních rentgenogramu byl použit dvojobvodový difraktometr STADIP 45 firmy Stoe (Darmstadt, Spolková republika Německo) nebo počítačem zajištěný jednokrystalový difraktometr R3 m/V firmy Siemens (použité záření: MoKa).
Sloučenina vzorce I krystalizuje v modifikaci 2 v prostorové skupině P2|/c s 8 molekulami v elementární buňce. Molekuly sloučeniny vzorce 1 se vyskytuj i jako dimery, které vznikají z jed50 notlivých molekul tvorbou vazby vodíkovým můstkem C=O...HN (0,2938 nm), přičemž obě molekulové roviny leží prakticky kolmo jedna ke druhé (91,2°). Obě molekuly mají velmi rozdílnou konformaci. Úhly 5- a 6-členného kruhu sevřené se středovou karbonylovou skupinou činí 5,4° a 2,2°, popřípadě 23,4 a 23,1. Posledně uvedené zkroucení vytváří sférické předpoklady k tomu, aby byla možná vazba vodíkovým můstkem mezi oběma molekulami.
-2CZ 301426 B6
Difrakční rentgenogramy umožňují také stanovení množství krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I ve směsi, která obsahuje obě uvedené krystalické modifikace sloučeniny vzorce I. Pro kvantitativní stanovení se hodí čára při úhlu 2theta rovném 8,35° pro krystalickou modifikaci 1 a čára při úhlu 2theta rovném 16,1 pro krystalickou modifikaci 2. Jestliže se vyhodnotí poměr výšek píku a tento poměr se uvede v relaci s obsahem dané modifikace, potom se získá kalibrační přímka. Mez postřehu této metody činí asi 0,4 % v případě krystalické modifikace 2, nacházející se v krystalech krystalické modifikace 1.
Krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I je ve srovnání s její krystalickou modifikací 1 lépe io rozpustná ve vodě. Při teplotě 37 °C lze rozpustit 38 mg/1 krystalické modifikace 2, zatímco v případě krystalické modifikace 1 lze dosáhnout pouze rozpustnosti 25 mg/1. Kromě toho je krystalická modifikace sloučeniny vzorce I v teplotních rozmezích od -15 do 40 °C, výhodně v teplotním rozmezí od 20 do 40 °C, stabilní a nedochází u ní ke konverzi na krystalickou modifikaci 1.
Krystalická modifikace 1 sloučeniny vzorce I byla až dosud připravena rekrystalizací hrubého syntezního N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylísoxazol-^-karboxamidu z toluenu a to vždy znečištěna určitým podílem krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I.
Cílem vynálezu je získat krystalickou modifikaci 1 sloučeniny vzorce I v čistém stavu jednoduchým a ekonomicky přijatelným způsobem. Tohoto cíle je dosaženo způsobem podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5methylisoxazoM-karboxamidu vzorce I
jehož podstata spočívá v tom, že se krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I nebo směs kiystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce í rozpustí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody, načež se získaný roztok ponechá vykrystalizovat při teplotě vyšší než 40 °C, výhodně při teplotě 41 až 80 °C, zejména při teplotě
50 až 70 °C.
Výhodně se a) krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I nebo směs krystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I zavede do organického rozpouštědla nebo do směsi organického rozpouštědla a vody, načež se b) získaná směs zahřeje na teplotu od 41 °C do teploty varu organického rozpouštědla a c) získaný roztok se zředí vodou nebo se organické rozpouštědlo oddestiluje do té míry, aby poměr množství organického rozpouštědla k množství vody činil 4:1 až 0,3:1, načež se d) provede krystalizace roztoku při teplotě vyšší než 40 ŮC.
Výhodně se roztok získaný po provedení stupně b) zfiltruje.
Výhodně se jako organické rozpouštědlo použije methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, aceton, methylethylketon nebo směs těchto rozpouštědel.
Výhodně se směs organického rozpouštědla a vody ve stupni b) zahřeje na teplotu 41 až 85 °C.
-3CZ 301426 B6
Výhodné poměr organického rozpouštědla k vodě ve stupni a) činí 1:1 až 8:1, výhodně 2:1 až
6:1, zejména3;l až 5:1.
Výhodně se zahřátá směs zfiltruje přes filtr s průměrem póru 0,1 až 200 mikrometrů.
Výhodně poměr organického rozpouštědla k vodě ve stupni c) činí 2:1 až 0,6:1, výhodně 1,6:1 až 0,8:1.
io Výhodně se při krystalizaci sníží teplota z 83 až 85 °C na teplotu vyšší než 40 °C.
Výhodně organickým rozpouštědlem je isopropanol, teplota při rozpouštění krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I nebo směsi krystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce 1 činí 85 °C, použitý filtr má průměr pórů 1 mikrometr, poměr isopropanolu a vody ve filtrátu činí 1,6:1 až 0,8:1 a krystalizace se provádí při ochlazeni z teploty 83 °C na teplotu 41 °C.
Výhodně se může v rámci způsobu podle vynálezu postupovat tak, že se krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I připadne ve směsi s krystalickou modifikací l uvedené sloučeniny rozpustí v
80% isopropanolu při teplotě varu isopropanolu za normálního tlaku nebo za sníženého tlaku, načež se získaný horký roztok pomalu ochladí takovým způsobem, aby krystalizace proběhla při teplotě vyšší než 40 °C, výhodně při teplotě 41 až 80 °C, zejména při teplotě 50 až 70 °C. Vyloučené krystaly se potom několikrát promyjí ísopropanolem a vysuší za sníženého tlaku. Krystal izace může být provedena bez zaočkování zárodečnými krystaly krystalické modifikace 1 slouče25 niny vzorce I, avšak výhodně se provádí v přítomnosti zárodečných krystalů modifikace 1 sloučeniny vzorce 1, které se zavedou do roztoku připraveného ke krystalizaci. Uvedené přidání zárodečných krystalů může být rovněž provedeno několikrát při různých teplotách. Množství zárodečných krystalů závisí na množství roztoku určeného ke krystalizace a může být odborníkem rutinně stanoveno. Vysušení získaných krystalů krystalické modifikace 1 sloučeniny vzorce I se výhodně provádí při zvýšené teplotě, zejména při teplotě 60 °C, za sníženého tlaku nebo za normálního tlaku.
Popis obrázků na výkresech
Na připojených výkresech obr. I znázorňuje difrakční rentgenogram krystalické modifikace 1 sloučeniny vzorce 1 a obr, 2 znázorňuje difrakční rentgenogram krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétního příkladu provedení, který má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vodou zvlhčený leflunomid se nejdříve rozpustí ve směsi isopropanolu a vody (16 kg surového leflunomidu se rozpustí ve 28 litrech isopropanolu a v množství vody, které společně s obsahem vlhkosti produktu představuje celkové množství vody rovné 9 litrům). Získaný roztok se potom zahřeje na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě se míchá po dobu 25 minut, načež se zfiltruje přes tlakovou nálevku do kotlíku, který byl předtím vyhřát na uvedenou teplotu. Tlaková nálevka se propláchne takovým množstvím isopropanolu, které společné s výše použitým množstvím iso-4CZ 301426 B6 propanolu (iPrOH) poskytuje poměr iPrOH/voda rovný 4:1 (v daném případě toto množství činí litry). Potom se přidá voda (32 litrů, iPrOH/voda = 0,8:1), která je rovněž zahřátá na teplotu až 82 °C. Roztok se přitom již zakalí. Roztok se potom v průběhu 20 minut ochladí na teplotu °C, načež se při této teplotě udržuje po dobu asi 40 minut. Následně se roztok ochladí na tep5 lotu 40 °C a při této teplotě se roztok míchá po dobu 20 minut. Získaný produkt se izoluje odstředěním. Výsledky čtyř šarží jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Šarže Výchozí koncen- trace [ g/i] Poměr iPrOHZ H2O Koncová koncen- trace [ g/i] Podíl krystalů modifikace 2 [ %] Výtěžek [ %]
1 600 4:1 600 nestanoven 73,2
2 600 3:1 563 nižší než 0,4 71,4
3 400 2:1 333 nižší než 0,4 70,5
4 400 0,8:1 222 nižší než 0,4 85,6
Stanovení byla provedena práškovou difrakční rentgenografií. Podíl modifikace 2 byl ve všech případech pod mezí citlivosti metody stanovení, která činí 0,4 %.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol“4“ karboxamidu vzorce I, vyznačený tím, že se krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I nebo směs krystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I rozpustí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody, načež se získaný roztok ponechá vykrystalizovat
    30 při teplotě vyšší než 40 °C, výhodně pri teplotě 41 až 80 °C, zejména při teplotě 50 až 70 °C.
    -5CZ 301426 B6
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se a) krystalická modifikace 2 sloučeniny vzorce I nebo směs krystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I zavede do organického rozpouštědla nebo do směsi organického rozpouštědla a vody, načež se b) získaná směs zahřeje na teplotu od 41 °C do teploty varu organického rozpouštědla a c) získaný
    5 roztok se zředí vodou nebo se organické rozpouštědlo oddestiluje do té míry, aby poměr množství organického rozpouštědla k množství vody Činil 4:1 až 0,3:1, načež se d) provede krystalizace roztoku při teplotě vyšší než 40 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se roztok získaný po provedení stupně io b) zfiltruje.
  4. 4. Způsob podle alespoň jednoho z nároků laž3, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, aceton, methylethylketon nebo směs těchto rozpouštědel.
  5. 5. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 2 až 4, vyznačený tím, že se směs organického rozpouštědla a vody ve stupni b) zahřeje na teplotu 41 až 85 °C.
  6. 6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 2 až 4, vyznačený tím, že poměr organic20 kého rozpouštědla k vodě ve stupni a) činí 1:1 až 8:1, výhodně 2:1 až 6:1, zejména 3:1 až 5:1.
  7. 7. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 3až 6, vyznačený tím, že se zahřátá směs zfiltruje přes filtr s průměrem pórů 0,1 až 200 mikrometrů.
    25
  8. 8. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 2až7, vyznačený tím, že poměr organického rozpouštědla k vodě ve stupni c) činí 2:1 až 0,6:1, výhodně 1,6:1 až 0,8:1.
  9. 9, Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, vyznačený tím, že se při krystalizaci sníží teplota z 83 až 85 °C na teplotu vyšší než 40 °C.
  10. 10. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že organickým rozpouštědlem je isopropanol, teplota při rozpouštění krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I nebo směsi krystalické modifikace 1 a krystalické modifikace 2 sloučeniny vzorce I činí 85 °C, použitý filtr má průměr pórů 1 mikrometr, poměr isopropanolu a vody ve filtrátu činí 1,6:1 až 0,8:1 a krystalizace se pro35 vádí pri ochlazení z teploty 83 °C na teplotu 41 °C.
CZ20032983A 1997-08-08 1998-08-05 Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu CZ301426B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19734438A DE19734438A1 (de) 1997-08-08 1997-08-08 Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid
DE1997156093 DE19756093A1 (de) 1997-12-17 1997-12-17 Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301426B6 true CZ301426B6 (cs) 2010-02-24

Family

ID=26038983

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982468A CZ292943B6 (cs) 1997-08-08 1998-08-05 Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva
CZ20032982A CZ301514B6 (cs) 1997-08-08 1998-08-05 Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu
CZ20032983A CZ301426B6 (cs) 1997-08-08 1998-08-05 Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982468A CZ292943B6 (cs) 1997-08-08 1998-08-05 Krystalická modifikace 2 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-isoxazol-4-karboxamidu, způsob její přípravy, léčivo tuto modifikaci obsahující a použití této modifikace pro přípravu léčiva
CZ20032982A CZ301514B6 (cs) 1997-08-08 1998-08-05 Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6060494A (cs)
EP (2) EP0987256B1 (cs)
JP (2) JPH11124372A (cs)
KR (2) KR100544041B1 (cs)
CN (2) CN1089759C (cs)
AR (1) AR015418A1 (cs)
AT (2) ATE207065T1 (cs)
AU (1) AU752764B2 (cs)
BR (1) BR9806568A (cs)
CA (1) CA2245267C (cs)
CZ (3) CZ292943B6 (cs)
DE (2) DE59800287D1 (cs)
DK (2) DK0903345T3 (cs)
ES (2) ES2150808T3 (cs)
GR (1) GR3034814T3 (cs)
HK (2) HK1017681A1 (cs)
HU (2) HU229232B1 (cs)
ID (1) ID20667A (cs)
IL (1) IL125671A (cs)
NO (1) NO310871B1 (cs)
NZ (1) NZ331270A (cs)
PL (1) PL192126B1 (cs)
PT (2) PT903345E (cs)
RU (1) RU2224753C2 (cs)
SK (2) SK282641B6 (cs)
TR (2) TR199801513A3 (cs)
TW (1) TW593288B (cs)
UA (1) UA54411C2 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150808T3 (es) * 1997-08-08 2000-12-01 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico.
DE19908527C2 (de) 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
CN1411373A (zh) 1999-12-16 2003-04-16 特瓦制药工业有限公司 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特
HUP0301865A3 (en) * 2000-02-15 2005-12-28 Teva Pharma A method for synthesizing leflunomide
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
GB0123571D0 (en) 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
AU2003207055A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel drugs for external use
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
DE602004004453T2 (de) * 2003-03-12 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin
JP4223428B2 (ja) * 2004-03-31 2009-02-12 富士通メディアデバイス株式会社 フィルタおよびその製造方法
WO2007067710A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
CN101143834B (zh) * 2006-09-15 2010-09-08 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法
JP2011513202A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
PE20121478A1 (es) 2009-09-18 2012-11-12 Sanofi Sa Formulaciones en comprimido de teriflunomida: "(4'-trifluorometilfenil) amida del acido (z)-2-ciano-3-hidroxibut-2-enoico con estabilidad mejorada
CN103977594B (zh) * 2014-06-03 2016-02-17 江苏九九久科技股份有限公司 一种结晶方法
US9895370B2 (en) * 2015-11-19 2018-02-20 Pharmedix.Co., Ltd Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient
CN109180599A (zh) * 2018-09-03 2019-01-11 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法
CN112898215B (zh) * 2021-02-04 2022-11-08 美罗药业股份有限公司 一种来氟米特晶型i的制备方法
CN114716388B (zh) * 2021-11-04 2024-02-13 江苏冠军科技集团股份有限公司 一种磺胺-银化合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2524959A1 (de) * 1975-06-05 1976-12-09 Hoechst Ag Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
EP0013376A2 (de) * 1978-12-16 1980-07-23 Hoechst Aktiengesellschaft Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel
WO1991017748A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
EP0617959A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical for the treatment of skin disorders

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2525959A1 (de) * 1975-06-11 1977-02-10 Focke Pfuhl Verpack Automat Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc.
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4935434A (en) * 1988-01-26 1990-06-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
GB9209330D0 (en) * 1992-04-30 1992-06-17 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2125356T3 (es) * 1993-01-08 1999-03-01 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 8.
DE59407413D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta
ES2124801T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion del factor de necrosis de tumores alfa.
GB9320299D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
CA2202904C (en) * 1994-10-17 2006-12-19 Yukio Amano Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of type i allergic diseases
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
ES2150808T3 (es) * 1997-08-08 2000-12-01 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico.
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
CN1411373A (zh) * 1999-12-16 2003-04-16 特瓦制药工业有限公司 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特
HUP0301865A3 (en) * 2000-02-15 2005-12-28 Teva Pharma A method for synthesizing leflunomide
US6727272B1 (en) * 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2524959A1 (de) * 1975-06-05 1976-12-09 Hoechst Ag Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
EP0013376A2 (de) * 1978-12-16 1980-07-23 Hoechst Aktiengesellschaft Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel
WO1991017748A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
EP0617959A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical for the treatment of skin disorders

Also Published As

Publication number Publication date
HU9801844D0 (en) 1998-10-28
US6060494A (en) 2000-05-09
ID20667A (id) 1999-02-11
PT903345E (pt) 2001-01-31
CA2245267C (en) 2008-12-23
DE59800287D1 (de) 2000-11-09
US20030166945A1 (en) 2003-09-04
IL125671A (en) 2002-11-10
US6552202B2 (en) 2003-04-22
UA54411C2 (uk) 2003-03-17
DK0987256T3 (da) 2002-02-11
US20030027851A1 (en) 2003-02-06
EP0987256B1 (de) 2001-10-17
CZ246898A3 (cs) 1999-02-17
KR19990023433A (ko) 1999-03-25
PT987256E (pt) 2002-03-28
GR3034814T3 (en) 2001-02-28
HK1017681A1 (en) 1999-11-26
TR199801513A2 (xx) 1999-02-22
ATE196764T1 (de) 2000-10-15
SK105898A3 (en) 1999-02-11
EP0903345B1 (de) 2000-10-04
SK285216B6 (sk) 2006-09-07
KR100544041B1 (ko) 2006-09-18
HK1049481A1 (en) 2003-05-16
AR015418A1 (es) 2001-05-02
PL327901A1 (en) 1999-02-15
NO310871B1 (no) 2001-09-10
AU752764B2 (en) 2002-09-26
US6900334B2 (en) 2005-05-31
PL192126B1 (pl) 2006-09-29
HU229232B1 (en) 2013-09-30
US6221891B1 (en) 2001-04-24
BR9806568A (pt) 2000-05-16
NO983632D0 (no) 1998-08-07
HUP9801844A2 (hu) 2000-02-28
CZ292943B6 (cs) 2004-01-14
CZ301514B6 (cs) 2010-03-31
DE59801792D1 (de) 2001-11-22
CN1181064C (zh) 2004-12-22
RU2224753C2 (ru) 2004-02-27
KR100588254B1 (ko) 2006-06-12
AU7887098A (en) 1999-02-18
CA2245267A1 (en) 1999-02-08
KR20050077498A (ko) 2005-08-02
JPH11124372A (ja) 1999-05-11
CN1373126A (zh) 2002-10-09
EP0987256A1 (de) 2000-03-22
NZ331270A (en) 2000-04-28
US20040204465A1 (en) 2004-10-14
NO983632L (no) 1999-02-09
SK282641B6 (sk) 2002-10-08
ES2166205T3 (es) 2002-04-01
IL125671A0 (en) 1999-04-11
ES2150808T3 (es) 2000-12-01
US6995272B2 (en) 2006-02-07
ATE207065T1 (de) 2001-11-15
JP2009280604A (ja) 2009-12-03
HUP9801844A3 (en) 2000-04-28
CN1089759C (zh) 2002-08-28
TR199801513A3 (tr) 1999-02-22
HK1049481B (zh) 2005-07-08
HU225870B1 (en) 2007-11-28
TR200600582A1 (tr) 2006-08-21
HU0700190D0 (en) 2007-05-02
DK0903345T3 (da) 2000-10-23
TW593288B (en) 2004-06-21
CN1208034A (zh) 1999-02-17
EP0903345A1 (de) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301426B6 (cs) Zpusob prípravy krystalické modifikace 1 N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu
AU624130B2 (en) Gabapentin monohydrate and a process for producing same
KR101377778B1 (ko) 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법
EP1602662A1 (en) Method of obtaining 17alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione
DE3586381T2 (de) Stoff, stoffzusammensetzung und deren anwendungsverfahren.
US11584711B2 (en) 2,2,2-trifluoroacetic acid 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methylene] method of making the same
CN104829673B (zh) 一种索氟布韦晶型6的制备方法
Schwarz et al. THREE MINOR ALKALOIDS OF GELSEMIUM SEMPERVIRENS AIT.
CA2187128A1 (en) New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
CN110194741B (zh) 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN109748922B (zh) 一种阿普唑仑i晶型的制备方法
DE3781015T2 (de) Verfahren zur herstellung substituierter anthra(1,9-cd)-pyrazol-6(2h)-one.
US20140128459A1 (en) Solid forms of ortataxel
Horton et al. Synthesis of C-substituted triazoles, isoxazoles, and pyrazoles by 1, 3-dipolar cycloaddition to acetylenic sugars
JPH0741495A (ja) １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法
HRP20030246A2 (en) Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine hydrochloride
DE2026057C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Metallphthalocyanin in der X-Form
CN115746004A (zh) 一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法
Sasho et al. Synthesis and in vitro gastrointestinal motility enhancing activity of 3-aryl-2-imidazolidinylidene propanedinitrile derivatives
SU1206277A1 (ru) Способ получени кристаллической @ -формы гидрохлорида 1-/4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил/-4-/2-фуроил/-пиперазина
US5596109A (en) N-t-butyl-androst-3,5-diene-17β-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph A
US6605606B1 (en) Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms
AU2001278104A1 (en) Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms
Makarov et al. Highly polarized enamines. 2. Unusual transformation of α, α-diamino-β-cyano-β-nitroethylene derivatives into 4, 6-bisdimethylamino-5-nitropyrimidine
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20180805