NO310871B1 - Krystallform av (N-(4-trifluormetylfenyl)-5-metyl-isoksazol-4- karboksamid), fremgangsmåte for fremstilling av denne, legemiddelinneholdende denne, samt anvendelse av krystallformen og enfremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbi - Google Patents

Krystallform av (N-(4-trifluormetylfenyl)-5-metyl-isoksazol-4- karboksamid), fremgangsmåte for fremstilling av denne, legemiddelinneholdende denne, samt anvendelse av krystallformen og enfremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbi Download PDF

Info

Publication number
NO310871B1
NO310871B1 NO19983632A NO983632A NO310871B1 NO 310871 B1 NO310871 B1 NO 310871B1 NO 19983632 A NO19983632 A NO 19983632A NO 983632 A NO983632 A NO 983632A NO 310871 B1 NO310871 B1 NO 310871B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
modification
compound
formula
water
mixtures
Prior art date
Application number
NO19983632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983632D0 (no
NO983632L (no
Inventor
Holger Faasch
Udo Hedtmann
Uwe Westenfelder
Erich Paulus
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19734438A external-priority patent/DE19734438A1/de
Priority claimed from DE1997156093 external-priority patent/DE19756093A1/de
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of NO983632D0 publication Critical patent/NO983632D0/no
Publication of NO983632L publication Critical patent/NO983632L/no
Publication of NO310871B1 publication Critical patent/NO310871B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny, godt oppløselig krystallmodifikasjon (modifikasjon 2) av forbindelsen med formel I
som i røntgenspredningsdiagram i transmisjon med fokuserende Debye-Scherrer-strålegang og Cu-Kai-stråling oppviser linjer ved følgende spredningsvinkler 2Theta (°): Linjer av sterk intensitet: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85;
25,50; 25,85; 26,90; 29,85
Linjer av middels intensitet: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80;
23,85; 27,25; 28,95
Det med Cu-Kai-stråling opptatte røntgenspredningsdiagrammet for modifikasjon 2, er angitt i figur 1. For opptak av diagrammet ble tokretsdiffraktometeret STADI P fra firmaet Stoe (Darmstadt, Tyskland) eller det beregningsstøttede enkrystall-diffraktometeret R3 m/V fra firma Siemens (anvendt Stråling Mo Ka) anvendt.
Infrarød-spekteret for modifikasjon 2 av forbindelsen med formel 1 (1 mg i 300 mg KBr) opptatt med et infrarød-spektrofotometer viser følgende hovedband (enhet cm"<1>):
De angitte bølgetallene er anordnet i økende intensitet. Infrarød-spekteret for modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I ifølge Eksempel 1, er videre angitt i figur 3, hvor transmisjonen er angitt i % på ordinaten og bølgetallet i cm"<1> på abscissen.
Forbindelsen med Formel I krystalliserer i modifikasjon 2 i romgruppen P2i/c med 8 molekyler i elementærcellen. Molekylene av forbindelsen med formel I foreligger som dimerer, som fremkommer av enkeltmolekylene ved dannelse av en -C=O...NH-hydrogenbro-binding (2,938 Å), hvorved de to molekylplanene står praktisk talt loddrett på hverandre (91,2°). De to molekylene har en sterkt forskjellig konformasjon. Vinkelen mellom fem- og seksringene med den sentrale karbonylgruppen utgjør 5,4° og 2,1° henholdsvis 23,4° og 23,1°. Den sistnevnte torsjonen gir de steriske forutsetningene for at hydrogen-brobindingen mellom de to molekylene er mulig.
Forbindelsen med formel I er i og for seg kjent og betegnes også som Leflunomid (HWA 486). Den kan oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i US 4,284,786. De ved omkrystallisasjon fra eksempelvis toluenfremstilte krystallene dannes imidlertid i krystallmodifikasjon 1. Røntgenspredningsdiagrammet (Cu-Kai-stråling) for modifikasjon 1 er gjengitt i figur 2 og oppviser karakteristiske linjer ved følgende spredningsvinkler 2 Theta (°):
Linjer av sterk intensitet: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05
Linjer av midlere intensitet: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15, 24,10;
24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30
Forbindelsen med formel I krystalliserer i modifikasjon 1 i romgruppen P2i/c med 4 molekyler i elementærcellen. Molekylet er i det vesentlige plant. Vinkelen mellom de plane atomgruppene er mindre enn 2,4°. Molekylene er anordnet i stabler i krystallen. Molekylene ligger i stabelen ved siden av hverandre og er anordnet på en antiparallell måte. Meget svake hydrogenbrobindinger forbinder dimerene i krystallsammensetningen (NH...N: 3,1444 Å). C=0-gruppen er ikke involvert i noen hydrogenbrobinding. Rjantgenspredningsdiagrammene tillater videre bestemmelse av mengden av modifikasjon 2 i en blanding som inneholder begge modifikasjonene. For kvantitativ bestemmelse egner seg linjen ved 8,35° 2 Theta av modifikasjon 1 og linjen ved 16,1° 2 Theta av modifikasjon 2. Danner man forholdet mellom topphøydene og korrelerer man dette med innholdet av modifikasjonen, så oppnår man en kalibreringslinje. Påvisningsgrensen for denne fremgangsmåten ligger ved ca. 0,3% modifikasjon 2 i krystaller med modifikasjon 1.
Modifikasjon 2 er sammenlignet med modifikasjon 1 bedre vannoppløselig. Ved 37°C lar 38 mg/l av modifikasjonen seg oppløse, mens av modifikasjon 1 går 25 mg/l i oppløsning. Videre er modifikasjon 2 stabil i temperaturområdet fra -15°C til +40°C, fortrinnsvis fra 20°C til 40°C og omdannes ikke til modifikasjon 1.
Modifikasjon 2 ifølge oppfinnelsen av forbindelsen med formel I oppnår man eksempelvis ved oppvarming av en suspensjon av krystaller og modifikasjon 1 eller blandinger av modifikasjoner 1 og 2 av forbindelsen med formel I i et oppløsningsmiddel til en temperatur på ca. 10°C til 40°C, fortrinnsvis 15°C til 30°C, spesielt 20°C til 25°C. Fremstillingshastigheten er i det vesentlige avhengig av temperaturen. Fordelaktig er oppløsningsmiddelet hvori forbindelsen med formel I løser seg, dårlig. Eksempelvis kan vann anvendes eller vandige oppløsninger med (Ci-C4)-alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol og/eller med ketoner som aceton eller metyletylketon. Som regel foregår oppvarmingen i vandig suspensjon, hensiktsmessig under omrøring eller risting. Temperaturbehandlingen foregår inntil Modifikasjon 1 er overført fullstendig til modifikasjon 2.
Den fullstendige overføringen av mModifikasjon 1 til Modifikasjon 2 er avhengig av temperaturen og varer som regel ved en temperatur på 20°C fra 36 timer til 65 timer, fortrinnsvis fra 48 timer til 60 timer. Kontrollen av reaksjonen foregår røntgenografisk eller IR-spektroskopisk ved hjelp av under behandlingen uttatte prøver.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel 1, består i å oppløse modifikasjon 1 eller blandinger av modifikasjoner 1 og 2 i et oppløsningsmiddel og deretter sjokkartet å avkjøle til temperaturer på ca. -5°C til 25°C. Som oppløsningsmiddel egner seg eksempelvis med vann blandbare oppløsningsmidler som (Ci-C4)-alkoholer, men også ketoner som aceton eller metyletylketon eller andre oppløsningsmidler som etylacetat, toluen eller diklormetan. Oppløsningsprosessen foregår ved romtemperatur fra 20° til 25°C eller også forhøyede temperaturer inntil kokepunktet for oppløsningsmiddelet under normalt trykk eller under forhøyet eller redusert trykk. Den oppnådde oppløsningen filtreres eventuelt for å fraskille uoppløste bestanddeler eller krystaller av Leflunomid. Deretter avkjøles den filtrerte oppløsningen så raskt at det bare dannes krystaller av modifikasjon 2. En tilstrekkelig avkjølingsrfemgangsmåte består eksempelvis i at den filtrerte oppløsningen bringes inn i en beholder, som er avkjølt til -15°C, eller ved spraying av den filtrerte oppløsningen i et til -10°C avkjølt rom, eller avkjøling av oppløsningen under vakuum-kondensasjonsbetingelser. En foretrukket fremgangsmåte består i å innføre forbindelsen med formel I i metanol og gjennomføre oppløsningsprosessen ved koketemperatur for metanol under normaltrykk eller redusert trykk; deretter å filtrere den varme oppløsningen og å overføre den filtrerte oppløsningen så langsomt i en beholder som er avkjølt til -15°C at temperaturen av den oppnådde krystallsuspensjonen ikke stiger mer enn til -10°C. De utfelte krystallene vaskes så flere ganger med metanol og tørkes under redusert trykk. Krystallisasjonen kan foregå uten poding med krystaller av modifikasjon 2 eller fortrinnsvis ved poding med krystaller av modifikasjon 2. Podingen foregår i avkjølt beholder. Mengden av podemateriale avhenger av mengden av oppløsningen og kan lett bestemmes av en fagmann. Den ovenfor nevnte fremgangsmåten egner seg også for omdanning av blandinger inneholdende modifikasjon 1 og 2, til en i det vesentlige ren modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I.
Oppfinnelsen vedrører imidlertid også en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I i modifikasjon 1. Ved den nye fremgangsmåten kan også blandinger, inneholdende modifikasjon 1 og 2, målrettet overføres til modifikasjon 1. For dette formålet oppløses eksempelvis krystaller av modifikasjon 2 eller blandinger av modifikasjon 1 og 2 i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler egner seg eksempelvis med vann blandbare oppløsningsmidler som (Ci-C4)-alkoholer, f. eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol, men også ketoner som aceton eller metyletylketon. Hensiktsmessig har også blandinger av organiske oppløsningsmidler med vann, eksempelvis med ca. 40% til 90% isopropanol vist seg å være. Oppløsningsprosessen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur inntil kokepunktet for det aktuelle oppløsningsmiddelet. Den varme oppløsningen holdes i noen tid på koketemperatur for å sikre en fullstendig oppløsning av forbindelsen med formel I. Deretter avkjøles den filtrerte oppløsningen så langsomt at det bare dannes krystaller av modifikasjon 1. Fortrinnsvis avkjøles det til sluttemperaturer på 20°C til - 10°C, spesielt til temperaturer på 10°C til -5°C, helt spesielt foretrukket til temperaturer på 10°C til 5°C. Krystallene skilles fra og vaskes med isopropanol og deretter med vann. Tørkingen av stoffet foregår ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 60°C under redusert trykk eller ved normaltrykk.
En foretrukket fremgangsmåte består i å oppløse forbindelsen med formel I i 80% isopropanol ved koketemperaturen for isopropanol ved normaltrykk eller ved redusert trykk og deretter langsomt å avkjøle den varme oppløsningen slik at krystallisasjonen foregår ved temperaturer på mer enn 40°C, fortrinnsvis på 40°C til 85°C, spesielt foretrukket på 45°C til 80°C, spesielt på 50°C til 70°C. De utfelte krystallene vaskes så flere ganger med isopropanol og tørkes så under redusert trykk. Krystallisasjonen kan foregå uten poding med krystaller av modifikasjon 1 eller fortrinnsvis i nærvær av krystaller av modifikasjon 1, som ved poding bringes inn i oppløsningen inneholdende forbindelsen med formel I. Podingen kan også foregå flere ganger ved forskjellige temperaturer. Mengden av podemateriale avhenger av mengden av oppløsningen og kan lett bestemmes av en fagmann.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I i modifikasjon 1, består i at man
a) overfører forbindelsen med formel I som ikke foreligger i modifikasjon 1 eller blandinger av modifikasjon 1 og andre krystallformer av forbindelsen med formel
I i et organisk oppløsningsmiddel eller i blandinger av organiske
oppløsningsmidler og vann,
b) den oppnådde blandingen oppvarmes til en temperatur på 41°C inntil kokepunktet for det organiske oppløsningsmiddelet, c) den oppnådde oppløsningen fortynnes med vann eller det organiske oppløsningsmiddelet avdestilleres, slik at det organiske oppløsningsmiddelet og
vannet foreligger i et forhold på 4:1 til 0,3:1 og
d) krystallisasjonen gjennomføres ved temperaturer over 40°C.
Fortrinnsvis filtreres den oppnådde oppløsningen etter fremgangsmåtetrinn b).
Ved den spesielt foretrukne fremgangsmåten kan også blandinger inneholdende modifikasjonen 1 og 2 målrettet overføres til modifikasjon 1. For dette formålet oppløses krystaller fra modifikasjon 2 eller blandinger av modifikasjon 1 og modifikasjon 2 i en blanding, inneholdende organiske oppløsningsmidler og vann. Som oppløsningsmiddel egner seg eksempelvis med vann blandbare oppløsningsmidler som
(Ci-C4)-alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol, eller også ketoner som aceton eller metyletylketon.
Fordelaktige blandinger inneholder organisk oppløsningsmiddel og vann i forhold på 1:1 til 8:1, fortrinnsvis på 2:1 til 6:1, spesielt på 3:1 til 5:1.
Fremstillingen av oppløsningen foregår fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, spesielt ved temperaturer fra 41°C til kokepunktet for det aktuelle oppløsningsmiddelet. Den oppvarmede oppløsningen holdes eksempelvis i noen tid ved koketemperatur for å sikre en fullstendig oppløsning av forbindelsen med formel I. Oppløsningsprosessen kan også gjennomføres ved forhøyet trykk. Deretter filtreres oppløsningen. Det anvendte filteret har en porediameter på ca. 0,1 um til 200 um. Den filtrerte oppløsningen tilsettes deretter vann, som fordelaktig har den samme temperaturen som den filtrerte oppløsningen, eller det organiske oppløsningsmiddelet avdestilleres. Den oppnådde oppløsningen inneholder fordelaktig det organiske oppløsningsmiddelet og vann i forhold på 4:1 til 0,3:1, fortrinnsvis på 2:1 til 0,6:1, spesielt foretrukket på 1,6:1 til 0,8:1. Deretter avkjøles det langsomt til en minimal temperatur på 40°C. Krystallene fraskilles og vaskes med isopropanol og deretter med vann. Tørkingen av stoffet foregår fordelaktig ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 60°C under redusert trykk eller ved normalt trykk.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte består i å oppløse og filtrere forbindelsene med formel I i en blanding av isopropanol og vann i forhold på 4:1 til 5:1 og ved koketemperatur for isopropanol under normaltrykk eller redusert trykk. Deretter blandes den varme oppløsningen med så mye varmt vann at det foreligger et forhold mellom isopropanol til vann på 2:1 til 0,8:1. Deretter foregår krystallisasjonen ved temperaturer på mer enn 40°C, fortrinnsvis på 40°C til 85°C, spesielt foretrukket på 45°C til 80°C, spesielt på 50°C til 70°C. De utfelte krystallene vaskes flere ganger med isopropanol og tørkes under redusert trykk.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 fra modifikasjon 2 eller en blanding inneholdende modifikasjon 1 og 2 består i at krystallene oppvarmes til en temperatur på over 40°C til 130°C, fortrinnsvis på 50°C til 110°C, spesielt på 70°C til 105°C, helt spesielt foretrukket 100°C. Overføringen av modifikasjon 2 til modifikasjon 1 er avhengig av temperaturen og varer eksempelvis ved 100°C fra 2 til 5 timer, fortrinnsvis fra 2 til 3 timer.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 består i fremstillingen av en suspensjon inneholdende krystaller av modifikasjon 2 eller en blanding av krystaller inneholdende modifikasjon 1 og 2, og et oppløsningsmiddel. Modifikasjon 1 av forbindelsen med formel I oppnår man ved oppvarming av suspensjonen av krystaller i et oppløsningsmiddel til en temperatur på mer enn 40°C, fortrinnsvis 41°C til 100°C, spesielt på 50°C til 70°C. Fremstillingen er i det vesentlige avhengig av temperaturen. Fordelaktig er oppløsningsmidler hvori forbindelsen med formel I oppløses dårlig. Eksempelvis kan vann anvendes eller vandige oppløsninger med (Ci-C4)-alkoholer og/eller med ketoner som metyletylketon eller aceton. Som regel foregår oppvarmingen i vandige suspensjoner, hensiktsmessig under omrøring eller risting. Temperaturbehandlingen foregår inntil modifikasjon 2 er overført fullstendig til modifikasjon 1.
Den fullstendige overføringen av modifikasjon 2 til modifikasjon 1 er avhengig av temperaturen og varer som regel med en temperatur på 50°C i fra 20 timer til 28 timer, fortrinnsvis 24 timer. Kontrollen av reaksjonen foregår røntgenografisk eller IR-spektroskopisk ved hjelp av under behandlingen uttatte prøver.
Modifikasjon 2 ifølge oppfinnelsen av forbindelsen med formel I egner seg eksempelvis for behandling av
akutte immunologiske fenomener som sepsis, allergi, Graft-versus-Host- og
Host-versus-Graft-reaksj oner
autoimmunsykdommer, spesielt rheumatoid arteritt, systemisk Lupus
erythematodes, multippel sklerose
psoriasis, atopisk dermatititt, astma, urtikaria, rhinitt, uveititt type II-diabetes
leverfibrose, cystisk fibrose, kolitt
kreftsykdommer som lungekreft, leukemi, eggstokkreft, sarkomer, kaposis sarkom, meningiom, tarmkreft, lymfeknutekreft, hjernetumorer, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft eller hudkreft.
Oppfinnelsen vedrører derfor anvendelsen av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I for fremstilling av et legemiddel for behandling av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for behandling av akutte immunologiske tilfeller som sepsis, allergi, Graft-versus-Host- og Host-versus-Graft-reaksj oner, autoimmunsykdommer, spesielt rheumatoid arteritt, systemisk Lupus erythematodes, multippel sklerose, psoriasis, atopisk dermatitt, astma, urtikaria, rhinitt, uvetitt, type II-diabetes, leverfibrose, cystisk fibrose, kolitt, kreftsykdommer som lungekreft, leukemi, eggstokkreft, sarkomer, kaposis sarkom, meningiom, tarmkreft, lymfeknutekreft, hjernetumorer, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft eller hudkreft.
Oppfinnelsen vedrører også legemidler, kjennetegnet ved et virksomt innhold av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I, sammen med farmasøytisk egnede og fysiologisk godtagbare bærestoffer, tilsatsstoffer og/eller virke- og hjelpestoffer.
Legemiddelet ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved et virksomt innhold av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I viser den samme virksomheten på mennesker som lider av rheumatoid arteritt, sammenlignet med behandling med et legemiddel, kjennetegnet ved et virksomt innhold av modifikasjon 1 av forbindelsen med formel I.
Legemiddelet ifølge oppfinnelsen kan foreligge som doseringsenhet i form av legemidler som kapsler (innbefattende mikrokapsler), tabletter (innbefattende drageer og piller) eller pastiller, hvorved ved anvendelsen av kapsler kapselmaterialet sikrer funksjonen av bæreren og innholdet kan foreligge feks. som pulver, gel, emulsjon, dispersjon eller suspensjon. Spesielt fordelaktig og enkelt er det imidlertid å fremstille orale (perorale) preparater med modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I som inneholder den beregnede mengden av det virksomme stoffet sammen med en farmasøytisk bærer. Også en tilsvarende formulering (stikkpille) for rektal behandling kan anvendes. Likeledes er den transdermale tilførselen i form av salver, kremer eller oral tilførsel av tabletter eller suspensjoner som inneholder preparatet ifølge oppfinnelsen mulig.
Salver, pastaer, kremer og puddere kan ved siden av de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærestoffene, feks. animalske og vegetabilske fett, vokser, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, talkum, sinkoksyd, melkesukker, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffene.
Tablettene, pillene eller granulatlegemene kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter som presse-, neddykkings- eller virvelsjiktfremgangsmåter eller kjeledragering og inneholde bærestoffer og hjelpestoffer som gelatiner, agarose, stivelse (feks. potet-, mais- eller hvetestivelse), cellulose som etylcellulose, silisiumdioksyd, forskjellige sukkertyper som melkesukker, magnesiumkarbonat og/eller kaliumfosfater.
Drageringsoppløsningen består vanligvis av sukker og/eller stivelsesirup og inneholder for det meste også gelatiner, gummiarabikum, polyvinylpyrrolidon, syntetiske cellulose-estere, overflateaktive stoffer, myknere, pigmenter og lignende tilsatser tilsvarende teknikkens stand. For fremstilling av preparatene kan ethvert vanlig flytende regule-rings-, smøre- eller glidemiddel som magnesiumstearat og skillemiddel anvendes.
Doseringen som skal anvendes er naturligvis avhengig av forskjellige faktorer som objektet som skal behandles (dvs. menneske eller dyr), alder, vekt, generell helsetilstand, grad av symptomer, sykdommen som skal behandles, typen av ledsagende behandling med andre legemidler eller hyppigheten av behandlingen. Doseringen administreres generelt flere ganger pr. dag og fortrinnsvis en til tre ganger pr. dag.
Den egnede behandlingen består følgelig feks. i administrering av en, to eller tre enkeltdoseringer av et preparat bestående av N-(4-trifluormetylfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karboksamid i modifikasjon 2 i en mengde på 2 til 150 mg, fortrinnsvis 10 til 100 mg, spesielt 10 til 50 mg.
Mengden av virkekomponenten avhenger naturligvis av antallet enkeltdoseringer og også av sykdommen som skal behandles. Enkeltdoseringen kan bestå av flere samtidig administrerte doseringsenheter.
Eksempel 1
Fremstilling av modifikasjon 2
Ca. 40 mg av forbindelsen med formel I fremstilt ifølge US 4,284,786 ble ristet med 40 ml vann i flasker (volum 45 ml). Ristingen av de lukkede flaskene foregikk ved 15 - 25°C i vannbad. Etter 48 timer ble det tatt ut en prøve, den ble filtrert, tørket og et røntgenpulver-diffraksjonsdiagram ble fremstilt. Målingen foregikk med to kretsdiffraktometeret STADI P fra firmaet Stoe (Darmstadt, Tyskland) med Cu-Kai-stråling i Debye-Scherrer strålegang og transmisjon.
Figur 1 viser det oppnådde røntgenspredningsdiagrammet og er typisk for modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I.
Eksempel 2
Oppløselighet i vann
Resultat:
Eksempel 3
Stabilitet av modifikasjonen
Prøver av modifikasjon 2 ble fremstilt som i Eksempel 1 og lagret ved forskjellige temperaturer og luftfuktighet. Ved de angitte tidene ble det tatt ut prøver og det ble så dannet et røntgenspredningsdiagram som i Eksempel 1. Tabell 1 viser resultatene.
Eksempel 4
Fremstilling av modifikasjon 1
Vannfuktig Leflunomid oppløses rå først i isopropanol/vann (tilsvarende 16 kg Lefluonomid, rå, tørr i 28 1 isopropanol pluss mengden vann som sammen med vanninnholdet av det fuktige produktet gir en total vannmengde på 9 1).
Deretter oppvarmes det til 78°C til 82°C, omrøres i 25 minutter ved denne temperaturen og filtreres deretter over en trykktrakt i en likeledes allerede til den samme temperaturen oppvarmet beholder. Trykktrakten etterspyles med mengden isopropanol som sammen med anvendt isopropanol (med innhold som angitt) gir et forhold for iPrOH/vann på 4:1 (her 4 1). Deretter tilsettes likeledes til 78°C til 82°C for oppvarmet vann (32 I, hvilket gir LPrOH/vann = 0,8:1). Derved blir oppløsningen allerede uklar, den avkjøles deretter på 20 minutter til ca. 65°C, holdes i ca. 40 minutter ved denne temperaturen, avkjøles deretter igjen i 70 minutter til ca. 40°C og deretter omrøres i ytterligere 20 minutter. Produktet isoleres ved sentrifugering.
Tabell 1 viser resultatene av 4 blandinger

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I som i røntgenspredningsdiagram i transmisjon med fokuserende Debye-Scherrer-strålegang og Cu-Kai-stråling oppviser linjer ved følgende bøyningsvinkler 2Theta (°): Linjer av sterk intensitet: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85 Linjer av middels intensitet: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25; 28,95
2. Fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en oppløsning inneholdende forbindelsen med formel I, som ikke foreligger i modifikasjon 2 eller blandinger av modifikasjon 1 og 2, sjokkartig avkjøles til en temperatur på mindre enn - 5°C til -25°C.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en suspensjon inneholdende forbindelsen med formel I, som ikke foreligger i modifikasjon 2 eller blandinger av modifikasjon 1 og 2, oppvarmes til en temperatur på 10°C til 40°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at en vandig suspensjon oppvarmes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel anvendes med vann blandbare oppløsningsmidler som (d-C4)-alkoholer, feks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol, spesielt isopropanol, men også ketoner som aceton eller metyletylketon, eller blandinger av oppløsningsmidler med vann eller ikke-vannblandbare oppløsningsmidler som etylacetat, toluen eller diklormetan.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 og 5, karakterisert v e d at det anvendes en vandig blanding med 40% til 90% isopropanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 5 og 6, karakterisert v e d at krystallisasjonen gjennomføres i nærvær av krystaller av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I.
8. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I ifølge krav 1 og en fysiologisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av modifikasjon 2 av forbindelsen med formel I ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for behandling av akutte immunologiske tilfeller som sepsis, allergi, Graft-versus-Host- og Host-versus-Graft-reaksjoner, autoimmunsykdommer, spesielt rheumatoid arteritt, systemisk Lupus erythematodes, multippel sklerose, psoriasis, atopisk dermatitt, astma, urtikaria, rhinitt, uvetitt, type II-diabetes, leverfibrose, cystisk fibrose, kolitt, kreftsykdommer som lungekreft, leukemi, eggstokkreft, sarkomer, kaposis sarkom, meningiom, tarmkreft, lymfeknutekreft, hjernetumorer, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft eller hudkreft.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbindelsen med formel I som i røntgenspredningdiagram i transmisjon med fokuserende Debye-Scherrer-strålegang og Cu-Kai-stråling oppviser linjer ved følgende bøyningsvinkler 2Theta (°): Linjer av sterk intensitet: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05 Linjer av midlere intensitet: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15, 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30karakterisert ved at forbindelsen med formel I som ikke foreligger i modifikasjon 1 eller blandinger av modifikasjon 1 og modifikasjon 2 ifølge krav 1, oppvarmes i fast form til en temperatur på 50°C til 130°C.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbindelsen med formel I ifølge krav 10, karakterisert ved at forbindelsen med formel I, som ikke foreligger i modifikasjon 1 eller blandinger av modifikasjon 1 og 2, i suspensjon oppvarmes til en temperatur på mer enn 40°C, spesielt 41°C til 100°C, fortrinnsvis 50°C til 70°C.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det foreligger en vandig suspensjon.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbindelsen med formel I ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen med formel 1, som ikke foreligger i modifikasjon 1 eller blandinger inneholdende modifikasjon 1 og
2, oppløses i et organisk oppløsningsmiddel eller blandinger av organiske oppløsningsmidler og vann og krystalliseres ved temperaturer på mer enn 40°C, fortrinnsvis på 41°C til 80°C, spesielt på 50°C til 70°C.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at man a) overfører forbindelsen med formel I, som ikke foreligger i modifikasjon 1 eller blandinger av modifikasjon 1 og andre krystallformer av forbindelsen med formel I i et organisk oppløsningsmiddel eller i blandinger av organiske oppløsningsmidler og vann, b) den oppnådde blandingen oppvarmes til en temperatur på 41°C til kokepunktet for det organiske oppløsningsmiddelet, c) den oppnådde oppløsningen fortynnes med vann eller det organiske oppløsningsmiddelet avdestilleres, slik at det organiske oppløsningsmiddelet og vannet foreligger i et forhold på 4:1 til 0,3:1 og d) krystallisasjonen gjennomføres ved temperaturer over 40°C.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den oppnådde oppløsningen filtreres etter fremgangsmåtetrinn b).
16. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 13 -15, karakterisert ved at det som organisk oppløsningsmiddel anvendes metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, aceton, metyletylketon eller blandinger av disse.
17. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 14-16, karakterisert ved at blandingen av organisk oppløsningsmiddel og vann ifølge fremgangsmåtetrinn b) oppvarmes til en temperatur på 40°C til 85°C.
18. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 14 -16, karakterisert ved at forholdet mellom organiske oppløsningsmidler og vann ved fremgangsmåtetrinn a) utgjør fra 1:1 til 8:1, fortrinnsvis fra 2:1 til 6:1, spesielt fra 3:1 til 5:1.
19. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 15 -18, karakterisert ved at den oppvarmede blandingen filtreres gjennom et filter av porediameter 0,1 um til 200 um.
20. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 14-19, karakterisert ved at forholdet mellom organisk oppløsningsmiddel og vann i fremgangsmåtetrinn c) utgjør fra 2:1 til 0,6:1, fortrinnsvis fra 1,6:1 til 0,8:1.
21. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 13 - 20, karakterisert ved at temperaturen ved krystallisasjonen senkes fra 83°C til 85°C til rundt over 40°C.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmiddelet er isopropanol, temperaturen ved oppløsning av forbindelsen med formel I utgjør 85°C, det anvendes et filter av porediameter 1 um, forholdet mellom isopropanol og vann i filtrat utgjør fra 1,6:1 til 0,8:1, og krystallisasjonen foregår ved avkjøling fra 83°C til 41°C.
NO19983632A 1997-08-08 1998-08-07 Krystallform av (N-(4-trifluormetylfenyl)-5-metyl-isoksazol-4- karboksamid), fremgangsmåte for fremstilling av denne, legemiddelinneholdende denne, samt anvendelse av krystallformen og enfremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbi NO310871B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19734438A DE19734438A1 (de) 1997-08-08 1997-08-08 Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid
DE1997156093 DE19756093A1 (de) 1997-12-17 1997-12-17 Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983632D0 NO983632D0 (no) 1998-08-07
NO983632L NO983632L (no) 1999-02-09
NO310871B1 true NO310871B1 (no) 2001-09-10

Family

ID=26038983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983632A NO310871B1 (no) 1997-08-08 1998-08-07 Krystallform av (N-(4-trifluormetylfenyl)-5-metyl-isoksazol-4- karboksamid), fremgangsmåte for fremstilling av denne, legemiddelinneholdende denne, samt anvendelse av krystallformen og enfremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbi

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6060494A (no)
EP (2) EP0903345B1 (no)
JP (2) JPH11124372A (no)
KR (2) KR100544041B1 (no)
CN (2) CN1089759C (no)
AR (1) AR015418A1 (no)
AT (2) ATE207065T1 (no)
AU (1) AU752764B2 (no)
BR (1) BR9806568A (no)
CA (1) CA2245267C (no)
CZ (3) CZ301426B6 (no)
DE (2) DE59800287D1 (no)
DK (2) DK0987256T3 (no)
ES (2) ES2166205T3 (no)
GR (1) GR3034814T3 (no)
HK (2) HK1017681A1 (no)
HU (2) HU229232B1 (no)
ID (1) ID20667A (no)
IL (1) IL125671A (no)
NO (1) NO310871B1 (no)
NZ (1) NZ331270A (no)
PL (1) PL192126B1 (no)
PT (2) PT987256E (no)
RU (1) RU2224753C2 (no)
SK (2) SK282641B6 (no)
TR (2) TR200600582A1 (no)
TW (1) TW593288B (no)
UA (1) UA54411C2 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
DE19908527C2 (de) 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
CZ20022000A3 (cs) 1999-12-16 2003-02-12 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu
HUP0301865A3 (en) * 2000-02-15 2005-12-28 Teva Pharma A method for synthesizing leflunomide
CA2429426A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isoxazole derivatives
GB0123571D0 (en) 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
WO2003068239A1 (fr) * 2002-02-12 2003-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux medicaments d'usage externe
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
WO2004080461A2 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
JP4223428B2 (ja) * 2004-03-31 2009-02-12 富士通メディアデバイス株式会社 フィルタおよびその製造方法
WO2007067710A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
CN101143834B (zh) * 2006-09-15 2010-09-08 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法
CA2671369C (en) * 2008-03-10 2011-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of benzimidazole compound
US20120172427A1 (en) 2009-09-18 2012-07-05 Sanofi (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability
CN103977594B (zh) * 2014-06-03 2016-02-17 江苏九九久科技股份有限公司 一种结晶方法
US9895370B2 (en) * 2015-11-19 2018-02-20 Pharmedix.Co., Ltd Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient
CN109180599A (zh) * 2018-09-03 2019-01-11 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法
CN112898215B (zh) * 2021-02-04 2022-11-08 美罗药业股份有限公司 一种来氟米特晶型i的制备方法
CN114716388B (zh) * 2021-11-04 2024-02-13 江苏冠军科技集团股份有限公司 一种磺胺-银化合物及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
NL178596C (nl) * 1975-06-05 1986-04-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE2525959A1 (de) * 1975-06-11 1977-02-10 Focke Pfuhl Verpack Automat Verpackung fuer zigaretten, zigarillos etc.
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4935434A (en) * 1988-01-26 1990-06-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
AU649421B2 (en) * 1990-05-18 1994-05-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and use of such drugs
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
GB9209330D0 (en) * 1992-04-30 1992-06-17 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2124801T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion del factor de necrosis de tumores alfa.
DK0607777T3 (da) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Anvendelse af leflunomid til inhibering af interleukin 8
DE59407413D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta
TW314467B (no) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9320299D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
WO1996011682A1 (fr) * 1994-10-17 1996-04-25 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Composition preventive et remede pour les maladies allergiques de type i
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
CZ20022000A3 (cs) * 1999-12-16 2003-02-12 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu
HUP0301865A3 (en) * 2000-02-15 2005-12-28 Teva Pharma A method for synthesizing leflunomide
US6727272B1 (en) * 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
US6221891B1 (en) 2001-04-24
SK282641B6 (sk) 2002-10-08
TR200600582A1 (tr) 2006-08-21
PT987256E (pt) 2002-03-28
KR20050077498A (ko) 2005-08-02
US20030166945A1 (en) 2003-09-04
JPH11124372A (ja) 1999-05-11
RU2224753C2 (ru) 2004-02-27
JP2009280604A (ja) 2009-12-03
ID20667A (id) 1999-02-11
DK0903345T3 (da) 2000-10-23
CN1089759C (zh) 2002-08-28
US20030027851A1 (en) 2003-02-06
ES2166205T3 (es) 2002-04-01
AU7887098A (en) 1999-02-18
DK0987256T3 (da) 2002-02-11
SK285216B6 (sk) 2006-09-07
EP0987256B1 (de) 2001-10-17
IL125671A0 (en) 1999-04-11
IL125671A (en) 2002-11-10
ATE196764T1 (de) 2000-10-15
BR9806568A (pt) 2000-05-16
CN1208034A (zh) 1999-02-17
CZ292943B6 (cs) 2004-01-14
EP0987256A1 (de) 2000-03-22
CZ246898A3 (cs) 1999-02-17
HK1049481A1 (en) 2003-05-16
KR100588254B1 (ko) 2006-06-12
KR100544041B1 (ko) 2006-09-18
PL192126B1 (pl) 2006-09-29
EP0903345B1 (de) 2000-10-04
CZ301426B6 (cs) 2010-02-24
HU0700190D0 (en) 2007-05-02
HU9801844D0 (en) 1998-10-28
AR015418A1 (es) 2001-05-02
TR199801513A2 (xx) 1999-02-22
ES2150808T3 (es) 2000-12-01
CZ301514B6 (cs) 2010-03-31
HK1017681A1 (en) 1999-11-26
SK105898A3 (en) 1999-02-11
CA2245267C (en) 2008-12-23
CA2245267A1 (en) 1999-02-08
NO983632D0 (no) 1998-08-07
HK1049481B (zh) 2005-07-08
TW593288B (en) 2004-06-21
US6995272B2 (en) 2006-02-07
DE59800287D1 (de) 2000-11-09
PT903345E (pt) 2001-01-31
TR199801513A3 (tr) 1999-02-22
HU229232B1 (en) 2013-09-30
US6552202B2 (en) 2003-04-22
HUP9801844A3 (en) 2000-04-28
KR19990023433A (ko) 1999-03-25
ATE207065T1 (de) 2001-11-15
DE59801792D1 (de) 2001-11-22
HUP9801844A2 (hu) 2000-02-28
UA54411C2 (uk) 2003-03-17
NO983632L (no) 1999-02-09
HU225870B1 (en) 2007-11-28
EP0903345A1 (de) 1999-03-24
CN1373126A (zh) 2002-10-09
AU752764B2 (en) 2002-09-26
US6060494A (en) 2000-05-09
GR3034814T3 (en) 2001-02-28
CN1181064C (zh) 2004-12-22
PL327901A1 (en) 1999-02-15
US6900334B2 (en) 2005-05-31
NZ331270A (en) 2000-04-28
US20040204465A1 (en) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310871B1 (no) Krystallform av (N-(4-trifluormetylfenyl)-5-metyl-isoksazol-4- karboksamid), fremgangsmåte for fremstilling av denne, legemiddelinneholdende denne, samt anvendelse av krystallformen og enfremgangsmåte for fremstilling av modifikasjon 1 av forbi
US5463116A (en) Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
CN105980389B (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法
CN108779126A (zh) 2-[(2s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物的结晶形式
HU196775B (en) Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances
CN104829673B (zh) 一种索氟布韦晶型6的制备方法
EP0142309B1 (en) Method of preparing steroid compoundshaving a reduced particle size form
CN109563097A (zh) 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN103664890B (zh) 喹啉衍生物的结晶及制备方法
WO2016101412A1 (zh) 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用
CN103709156B (zh) 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法
CA2531948C (en) Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide
EP3004104A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CN115746004A (zh) 一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法
CN111848580A (zh) 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN107417599A (zh) 一种依托考昔晶型的制备方法
IL139438A (en) Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-4-methylisoxazole-4-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired