CZ20022000A3 - Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu - Google Patents
Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022000A3 CZ20022000A3 CZ20022000A CZ20022000A CZ20022000A3 CZ 20022000 A3 CZ20022000 A3 CZ 20022000A3 CZ 20022000 A CZ20022000 A CZ 20022000A CZ 20022000 A CZ20022000 A CZ 20022000A CZ 20022000 A3 CZ20022000 A3 CZ 20022000A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leflunomide
- solvent
- form iii
- solution
- crystals
- Prior art date
Links
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 158
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- -1 sachet Substances 0.000 claims description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká nové formy III leflunomidu a způsobů přípravy forem I, II, a III leflunomidu.
Dosavadní stav techniky:
Leflunomid (5-methylisoxazol-4-karboxylová kyselina), mající vzorec I:
(1) je inhibitorem pyrimidinové biosyntézy s antiproliferační aktivitou a je ve Spojených státech Amerických schválen pro léčení revmatické artritidy.
Předložený vynález se týká polymorfních forem leflunomidu. Polymorfismus je vlastnost některých molekul tvořit v pevném stavu více než jednu krystalickou formu. Jediná molekula může dát vzniknout řadě pevných látek s rozdílnými fyzikálními vlastnostmi, které lze měřit v laboratoři, jako je tepelné chování - tedy teplota tání a termogram diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) - disoluční rychlost, tekutost, práškový rentgenogram, infračervené absorpční spektrum a NMR spektrum. Rozdílnost fyzikálních vlastností polymorfů vyplývá z orientace a intermolekulární interakce sousedících molekul v pevném objemu. Proto tedy jsou polymorfy rozdílné pevné látky mající společný, stejný molekulový vzorec, které dokonce mohou mít různé výhodné a/nebo nevýhodné fyzikální vlastnosti v porovnání s ostatními formami polymorfní rodiny.
Jednou zvláštností farmaceutické sloučeniny, která se může měnit v závislosti na její polymorfní formě, je její rychlost disoluce ve vodném rozpouštědle. Rychlost disoluce může mít terapeutický význam, neboť může účinkovat rychlostí, kdy je orálně podávané léčivo vnášeno do krevního toku pacienta. Rychlost disoluce je také třeba brát v úvahu při přípravě sirupů, elixírů a jiných tekutých léčivých přípravků. Rychlejší rozpouštění tvoří úspěšnou produkci těchto tekutých farmaceutik.
Patent US 4 284 786 popisuje přípravu leflunomidu z 5-methylisoxazol-4karboxylové kyseliny a 4-trifluormethylanilinu. Leflunomid je získán ze surového produktu z příkladů a.l-a.7 podle tohoto patentu rekrystalizací z toluenu. Produkt rekrystalizace je reprodukovatelně identifikován svou teplotou tání při 166,5 °C. Patent US 4 824 786 a s ním související americká patentová přihláška pořadového čísla [Kenyon & Kenyon zástupce v rejstříku č, 166/1202] jsou zde tímto začleněny jako odkazy s ohledem na metody přípravy leflunomidu.
Podle australského patentu č. AU-A-78870/98 se při praktickém provedení postupu podle patentu US 4 284 786 získá forma I leflunomidu. Patent AU-A-78870/98 charakterizuje formu I leflunomidu jeho práškovým rentgenogramem, v kterém se uvádí, že má výrazné píky při 16.70, 18.90, 23.00, 23.65 a 29.05 ° při 20 a slabé píky při 8.25, 12.65, 15.00,15.30,18.35, 21.25, 22.15,24.10, 24.65, 25.45,26.65,27.40, 28.00 a 28.30 0 při 2Θ.
Patent AU-A-78870/98 dále popisuje formu II leflunomidu, o které se tvrdí, že je dříve neznámou formou. Podle patentu AU-A-78870/98 je forma II kineticky stabilní do 40 °C a snadněji se rozpouští ve vodě, než forma I. Forma II je charakterizovaná svým práškovým rentgenogramem a IR absorpčním spektrem. Uvádí se, že forma II vykazuje výrazné píky v práškovém rentgenogramu při 10.65,14.20, 14.80, 16.10, 21.70, 23.15, 24.40, 24.85, 25.50, 25.85, 26.90 a 29.85 ° při 2Θ, a slabé píky při 7.40, 9.80,13.10, 15.45, 16.80, 20.70, 21.45, 22.80, 23.85, 27.25 a 28.95 ° při 2Θ. Uvádí se, že infračervené absorpční spektrum formy II má pásy při 427, 484, 511, 592, 628, 672, 701, 733, 754, 763, 831, 852, 877, 894, 908, 940, 948, 960, 974, 1014, 1065, 1109, 1160, 1188, 1241, 1264, 1321, 1361, 1384, 1410, 1481, 1636, 1607, 1663, 1691, 1779, 1811, 3065, 3111, 3129, 3201, 3221, 3274, 3279, 3355, 3434 a 3442 cm'1.
Podle patentu AU-A-78870/98 může být forma II získána suspendováním formy II ve vodě nebo směsích vody a Ci.C4alkoholů, acetonu nebo methylethylketonu. Suspenze je zahřívána na méně než 40 °C, aby se urychlila konverze formy I na formu II, která trvá od 3665 hodin, pokud není suspenze zahřívána. Krystaly formy I a II nejsou během tohoto postupu zcela rozpuštěny, dokonce ani při zahřívání, jelikož leflunomid je v těchto rozpouštědlech slabě rozpustný. Postup musí být monitorován analyzováním vzorků, aby se určilo, kdy je konverze úplná. Tento postup spotřebovává spoustu času vzhledem k nízké přechodové rychlosti polymorfu.
Podle AU-A-78870/98 může být rovněž forma II získána rychlým ochlazením roztoku leflunomidu v C]-C4alkoholu, acetonu, methylethylketonu, ethylacetátu, toluenu nebo dichlormethanu. Rychlého ochlazení může být dosaženo pomalým vnášením roztoku do studené nádoby rychlostí, která neohřívá nádobu na více než -10 °C, nebo rozstřikováním do chladné nebo evakuované komory. Každá metoda zachytává molekuly v kineticky upřednostňované formě II a každá metoda vyžaduje speciální vybavení nebo materiály.
Zahřívání nebo chlazení může být důležitým faktorem pro cenu průmyslové produkce farmaceutik. Šokové chlazení vyžaduje speciální zařízení a přídavný reaktor, což zvyšuje cenu. Teplota -10 °C, které může být dosaženo rozpouštěním chloridu sodného v ledové vodě, je zhruba spodní hranicí teplot, které jsou získatelné bez drahého zařízení nebo materiálů. Bylo by velice vhodné, kdybychom byli schopni krystalizovat formu II leflunomidu při teplotě -10 °C nebo výše.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout ekonomický postup přípravy formy II leflunomidu pro použití ve farmaceutických prostředcích. Překvapivě jsme zjistili, že forma II leflunomidu může být získána vysrážením leflunomidu z roztoku ve vybraných polárních rozpouštědlech a směsích polárních rozpouštědel a „antirozpouštědel“ bez. uchýlení se k rychlému ochlazování. Volitelné pomalé ochlazování, které vyvolává a maximalizuje krystalizaci formy II leflunomidu, se může provádět při teplotě obvykle nad -10 °C. Takto získaná forma II leflunomidu je v dobrém výtěžku. Dokonce v systémech rozpouštědel, kde je výtěžek formy II menší než 50%, může být nevysrážený. leflunomid snadno odstraněn a recyklován.
Předložený vynález rovněž poskytuje novou formu III leflunomidu. Neočekávaně jsme zjistili, že nová forma leflunomidu označená jako forma III se získá krystalizací leflunomidu podle našeho postupu rekrystalizace formy II z různých rozpouštědlových systémů. Forma III se získá, když je rozpouštědlem 2-pyrrolidon nebo směs 2- pyrrolidonu a vody. Také bylo zjištěno, že zahříváním formy III na asi 60 °C pod vakuem po delší časové období se tato transformuje na formu I.
Popis obrázků na výkresech:
OBR. 1 je charakteristickým práškovým rentgenogramem leflunomidu-formy III.
OBR.2 je charakteristickým DSC termogramem leflunomidu-formy III.
OBR.3 je charakteristickým DSC termogramem leflunomidu.-formy I.
Podrobný popis vynálezu:
Předložený vynález popisuje novou formu III leflunomidu a způsoby přípravy forem I, II a III leflunomidu.
Postupem přípravy formy II leflunomidu podle předloženého vynálezu je postup krystalizace. Postup může probíhat při běžné, zvýšené nebo snížené teplotě. Vhodné je pro získání dobrých výtěžků formy II leflunomidu použití tohoto postupu bez ochlazování pod -10 °C a přednostně není pod 0 °C. Ještě výhodněji se postup provádí v laboratorním nebo průmyslovém zařízení při teplotě okolí. V odpovědi na potřebu zlepšení účinnosti při výrobě formy II leflunomidu, která má požadované vlastnosti rozpustnosti ve vodném roztoku, jsme nalezli krystalizační podmínky, které upřednostňují selektivní krystalizací formy II v dobrém výtěžku a při ekonomických teplotách výroby.
Náš postup přípravy formy II leflunomidu zahrnuje rozpouštění jakékoliv formy leflunomidu v rozpouštědle, dále označovaném, jako „rozpouštědlo leflunomidu“, za vzniku roztoku leflunomidu, a potom krystalizací leflunomidu za podmínek, které poskytují formu II.
Potom jsou krystaly izolovány dekantací, filtrací, odpařováním nebo jakoukoliv jinou běžnou metodou, která odděluje krystaly od většiny rozpouštědla. Po izolování mohou být krystaly popřípadě promyty a/nebo sušeny.
Roztok leflunomidu je vyroben rozpouštěním jakékoliv formy leflunomidu v jednom z rozpouštědel leflunomidu, jejich směsí nebo směsí s jinými rozpouštědly. Leflunomid může být chemicky čistý nebo nečistý a může být jedinou formou leflunomidu nebo směsí forem. Přednostně je leflunomid téměř chemicky čistý.
Rozpouštědly leflunomidu podle předloženého vynálezu pro krystalizaci formy II leflunomidu jsou dimethylsulfoxid („DMSO“), 2-ethoxyethanol, l,3-dimethylimidfazolin-2on („DMI“), aceton, isopropylalkohol („IPA“), 1,2-dimethoxyethan („DME“), methanol („MeOH“), dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid („DMF“) a ethylacetát („EtOAc“).
Leflunomid může být rozpuštěn v rozpouštědle leflunomidu při kterékoliv možné teplotě, ale obvykle je rozpouštěn při teplotě okolí nebo zvýšené teplotě. Obecně může být zvýšená teplota podle předloženého vynálezu tak vysoká, jako je teplota refluxu rozpouštědla při tlaku okolí, ačkoliv vyšší teplota do teploty refluxu rozpouštědla při vyšším tlaku může být použita rovněž.
V postupu přípravy formy II leflunomidu podle předloženého vynálezu může být krystalizace vyvolána buď přidáním „antirozpouštědla“ nebo snížením teploty na asi -10 °C nebo vyšší, nebo oboje. Roztok leflunomidu může být před krystalizaci filtrován, aby se z leflunomidu odstranily pevné nečistoty, nebo aby se odstranil nerozpuštěný leflunomid.
„Antirozpouštědla“ podle předloženého vynálezu jsou voda a Cs-Cs alkany, které jsou kapalné při teplotě nad 20 °C, jako je pentan a jeho větvené a cyklické isomery, hexan a jeho větvené a cyklické isomery, heptan a jeho větvené a cyklické isomery a oktan a jeho větvené a cyklické větvené isomery. Termín „isomery“ označuje molekuly mající stejný počet atomů uhlíku. Cyklické isomery nebudou mít nezbytně stejný molekulový vzorec nebo hmotnost jako lineární nebo větvené isomery. Mezi nízkomolekulárními alkany jsou nej výhodnější hexany,zej měna n-hexan, směsi hexanů a směsi hexanů a pentanů. Poměr rozpouštědlo : antirozpouštědlo se může měnit od 1:0, do 1:10, přednostně od 1:0,15 do 1:3. Preferovanými
rozpouštědly pro použití při krystalizací formy II leflunomidu přidáním antirozpouštědla jsou DMF, DMI a dioxan.
Krystalizace formy II leflunomidu může být rovněž vyvolána ochlazením na teplotu ne nižší než -10 °C, přednostně ne nižší než 0 °C. Zvláštní rychlost, nebo „šok“, techniky chlazení a zařízení není vyžadováno. Běžně může být roztok leflunomidu ochlazen chlazením nádoby obsahující roztok se studenou solankou, cirkulující ledovou vodou nebo přiváděnou vodou, nebo přerušením zahřívání nebo jakýmikoliv jinými běžnými prostředky. Preferovanými rozpouštědly leflunomidu, z nichž může leflunomid krystalizovat ve formě II při běžném chlazení, jsou DMSO, DME a 2-ethoxyethanol.
Jestli je krystalizace vyvolána přidáním antirozpouštědla nebo chlazením, může být dále urychlena přidáním krystalových zrn leflunomidu-formy II.
Roztok leflunomidu by měl být ponechán stát, bez nebo s mícháním, asi půl hodiny nebo více poté, co roztok začne houstnout, aby byl výtěžek lepší.
V každém provedení postupu přípravy formy II leflunomidu je rozpouštědlo odstraněno. Rozpouštědlo může být odstraněno jakoukoliv běžnou metodou, jako je dekantace nebo filtrování, přednostně filtrováním. Nevysrážený leflunomid může být odstraněn koncentrováním matečné kapaliny a získáním druhé várky leflunomidu - formy II z koncentrátu. Alternativně může být rozpouštědlo odpařeno a zbytek může být spojen s jinou dávkou výchozího leflunomidu.
Krystaly formy II leflunomidu získané po odstranění rozpouštědla mohou být promyty, např. vodou, a sušeny při teplotě okolí pod vakuem. Získaný produkt jev podstatě čistý leflunomid-forma II.
Z jiného hlediska poskytuje předložený vynález novou formu III leflunomidu. Forma III leflunomidu je identifikovatelná svým práškovým rentgenogramem, který má charakteristické píky 8.0,9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6 a 36.6 ± 0,2 ° při 20. Práškové rentgenogramy byly získány použitím rentgenového práškového • · difraktometru Philips, Goniometrického modelu 1050/70 při rychlosti skenování 2° za minutu s Cu ozařováním (λ = 1,5418 Á).
Forma III leflunomidu je rovněž identifikovatelná svými tepelnými vlastnostmi. DSC termogram formy III leflunomidu při 10 °C/min vykazuje pouze ostrý endotermní pík při 82 °C (viz. Obr.2). Pro porovnání DSC termogram forem I a forem II leflunomidu vykazuje ostrý endotermní pík při 167 °C (viz. Obr.3 a 4). Termogramy z diferenční skenovací kalorimetrie byly získány metodami známými ze stavu techniky použitím DSC Mettler 821 Star°. Forma III obsahuje kolem 30 % hmotnostních rozpouštědla z krystalizace a kolem 70 % leflunomidu. Přítomnost rozpouštědla není detekovatelná termogravimetrickou analýzou, protože rozpouštědlo je netěkavé.
Forma III leflunomidu se vyrobí obecně podle výše popsané metody přípravy leflunomidu formy II stím, že jako rozpouštědlo leflunomidu se použije 2-pyrrolidinon. Uložením formy III při zvýšených teplotách, přednostně při 40-80 °C, výhodněji asi při 60 °C, po prodloužené časové období, přednostně kolem 12 hodin až po několik dní, výhodněji asi 2 a půl dne, je forma III transformována do formy I.
Podle jednoho postupu přípravy formy III leflunomidu je 2-pyrrolidinon zahříván na teplotu od 40 °C do asi 70 °C, výhodněji od asi 50 °C až asi do 60 °C, a nejvýhodněji kolem 55 °C, a leflunomid je rozpuštěn za získání téměř nasyceného leflunomidového roztoku. Jedním z postupů získání téměř nasyceného roztoku je přidání přebytku leflunomidu a po ponechání dostatečně dlouhé doby, aby se 2-pyrrolidinon nasytil leflunomidem, se přidá další množství 2-pyrrolidinonu, přednostně méně než 10 % z původního objemu, pro rozpuštění nerozpuštěného leflunomidu. Horký roztok může být také filtrován, aby se odstranil nerozpuštěný leflunomid.
Po získání téměř nasyceného roztoku je roztok přednostně ponechán ochladit na teplotu okolí, aby krystalizovala forma III leflunomidu. Potom jsou krystaly izolovány běžnými prostředky, jako je dekantace, filtrace nebo odpařování rozpouštědla nebo jiná taková metoda, kterou se oddělují krystaly z objemu rozpouštědla. Po izolování mohou být krystaly promyty a/ nebo sušeny.
··
Podle jiného postupu přípravy leflunomidu -formy III je leflunomid rozpuštěn ve 2pyrrolidinonu za získání koncentrovaného roztoku leflunomidu. Rozpouštění se může výhodně provádět při teplotě okolí. Do roztoku se přidá určitý objem vody, přednostně kolem jedné poloviny až stejné množství vzhledem k 2-pyrrolidinonu, aby se vyvolala krystalizace. Potom jsou krystaly izolovány jakoukoliv metodou, kterou se oddělují krystaly z rozpouštědla. Po izolování mohou být krystaly promyty a /nebo sušeny.
Metody izolování krystalů a jiné aspekty postupů pro přípravu formy III leflunomidu jsou obecně stejné jako při postupech pro přípravu formy II leflunomidu podle předloženého vynálezu.
Forma III leflunomidu je vhodná pro léčení akutních imunologických onemocnění, jako jsou sepse, alergie, nemoci vyplývající z reakcí štěp-versus-hostitel a hostitel-versus-štěp; autoimunní onemocnění, jako je revmatická artritida, systémová lupus erythrématosus, a sklerosa multiplex; lupenka, atopická dermatitida, astma, kopřivka, rýma, uveitida, diabetes typu II, fibrosa jater, cystická fibrosa a rakovina. Předložený vynález rovněž poskytuje farmaceutické prostředky a dávkové formy obsahující leflunomid-formu III, vhodné pro použití při léčení revmatické artritidy. Prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, tedy jeden nebo více farmaceutických excipientů.
Prostředky mohou mít několik nebo mnoho excipientů, v závislosti na použité dávkové formě, požadované rychlosti uvolňování a dalších faktorech. Například prostředky podle předloženého vynálezu mohou obsahovat ředidla, jako jsou materiály odvozené zcelulosy, jako je prášková celulosa, mikrokrystalická celulosa, mikrojemná celulosa, methylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, soli karboxymethylcelulosy a jiné substituované a nesubstituované celulosy, škrob, předželatinovaný škrob; anorganická ředidla, jako je uhličitan vápenatý a dihydrogenfosforečnan vápenatý a jiná ředidla známá z farmaceutického průmyslu. Další vhodná ředidla zahrnují vosky, cukry a cukrové alkoholy jako je manitol a sorbitol, laktosa, laktosa monohydrát a sprejově sušená laktosa, akrylátové polymery a kopolymery, stejně jako pektin, dextrin a želatina. Ředidla mohou rovněž modifikovat rychlost uvolňování leflunomidu z prostředku.
• 9 99 9 9 • » ·
9 9 9 «99 999 ·«»
Další excipienty zahrnují tabletovací pojivá, jako je povidon, arabská guma, předželatinovaný škrob, alginát sodný, glukosa a další pojivá používaná při mokré i suché granulaci a tabletovacích postupech s přímým lisováním. Excipienty, které mohou být rovněž přítomny v pevném složení nových forem setralin hydrochloridu, dále zahrnují dezintegrační prostředky, jako je škrobový glykolát, krospovidon, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulosa a další. Přídavné excipienty zahrnují tabletovací lubrikanty, jako je stearát hořečnatý a vápenatý, stearyl-fumarát sodný a polyethylenglykol; ochucovadla, sladidla, konzervační prostředky; farmaceuticky přijatelné barvy; a klouzadla, jako je oxid křemičitý a talek.
Ať je použit lefluomid-forma III v čisté formě nebo ve složení, může být ve formě prášku, granulí, shluků nebo v jakékoliv jiné pevné formě. Leflunomid- forma III může být použit pro přípravu kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, masti, roztoky a podobné. Luflunomid forma III může být také použit pro přípravu pevných farmaceutických prostředků míšením, mícháním, granulaci za mokra, granulaci za sucha, nebo jinými metodami.
Forma III leflunomidu a prostředky, které ji obsahují, mohou být předkládány pacientovi v dávkách. Dávky mohou být upraveny pro podávání pacientovi orální, bukální, parenterální, oční, rektální a transdermální cestou. Orální dávky zahrnují tablety, pilule, kapsle, pastilky, sáčky, suspenze, prášky, zdravotní bonbóny, elixíry a podobné. Forma III leflunomidu může být také podávána jako čípky, oční masti a suspenze, a parenterální suspenze. Nej výhodnější cestou podávání formy III leflunomidu je orální podávání.
Kapslové dávky budou samozřejmě obsahovat pevnou kompozici uvnitř kapsle, která může být vyrobena ze želatiny nebo jiného zapouzdřovacího materiálu. Tablety a prášky mohou být potaženy. Tablety a prášky mohou být potaženy enterickým potahem. Entericky potažené práškové formy mohou mít potahy obsahující celuloso-acetát kyseliny fialové, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, polyvinylalkohol-ftalát, karboxymethylethylcelulosu a kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, a podobné materiály a, pokud je to požadováno, mohou být použity s vhodnými plastifikátory a/nebo rozptylovacími činidly. Potažené tablety mohou mít potah «
• « · • · ♦·· ♦ na povrchu tablety nebo to mohou být tablety obsahující prášek nebo granule s enteríckým potahem.
Výhodné orální dávky podle předloženého vynálezu obsahují od asi 20 mg do asi 100 mg leflunomidu-formy III nebo směsi formy III s jinými formami.
Předložený vynález je popsán s odkazem na konkrétní výhodná provedení, a následující příklady jsou uvedeny pro další ilustraci postupů, pomocí nichž mohou být formy II a III leflunomidu získány. Odborník znalý stavu techniky rozpozná obměny a náhrady postupů, popsaných a příkladně provedených, které nevybočují z ducha a rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu:
Příprava formy III leflunomidu
PŘÍKLAD I: Krystalizace formy II z DMSO
DMSO (8 ml) byl ohřát na 50 °C. Za míchání byl do DMSO přidán leflunomid (5,6 g). Po ukončení rozpouštění leflunomidu byl míchaný roztok ponechán ochladit na teplotu okolí. Tvorba krystalů byla zaznamenána, když dosáhla teplota roztoku 40 °C. Směs byla míchána po dalších 30 minut a potom byly krystaly izolovány filtrací, promyty vodou a potom sušeny pod vakuem při 30 °C za získám leflunomidu -formy III (3,4 g, 61 %).
PŘIKLAD 2: Krystalizace formy II z DMSO/vody
Leflunomid (1,07 g) byl rozpuštěn vmíchaném DMSO (6 ml) při teplotě okolí. Do míchaného roztoku byla přidávána po kapkách voda (12 ml). Krystaly, které se tvořily, byly izolovány filtrací, promyty vodou a potom sušeny pod vakuem při teplotě okolí za získání leflunomidu-formy II (1 g, 93 %).
PŘÍKLAD 3: Krystalizace formy II z DME/hexanu
Leflunomid (6,1 g) byl rozpuštěn v DME (10 ml) při teplotě okolí. Do míchaného roztoku byl přidán hexan (16 ml). Potom byla směs zahřívána po asi 30 min., po této době se zdálo, že krystalizace přestala. Krystaly byly izolovány filtrací přes filtrační papír a sušeny ve vakuu při 30 °C za získání leflunomidu-formy II (2,4 g, 39 %).
♦ ♦ *
♦ ·♦· ·» ·· •to • · · to « · • · · * · toto · ·
PŘÍKLAD 4: Krystalizace formy II z DMI/vody
Leflunomid (4,0 g) byl rozpuštěn v DMI (10 ml) při teplotě okolí. Do míchaného roztoku byla přidána voda (12,5 ml). Směs byla míchána po asi 30 minut, kdy se zdálo, že krystalizace již ustala. Krystaly byly izolovány filtrací přes filtrační papír a sušeny ve vakuu při 30 °C za získání leflunomidu -formy II (3,1 g, 78 %).
PŘÍKLADY 5-11: Krystalizace formy II ze směsí jiných rozpouštědel a vody
Leflunomid -forma II byl získán postupem podle příkladu 4 ze směsí jiných rozpouštědel a vody ve výtěžku ležícím v rozmezí od 29 do 82 %, jak je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1
v pr. v c. | Leflunomid (g) | Rozpouštědlo | (ml) | Anti-rozp. | (ml) | Forma II (g) | % Výtěžek |
5 | 5,6 | Aceton | 10 | Voda | 6 | 2,3 | 41 |
6 | 1,7 | MeOH | 10 | Voda | 1,5 | 0,75 | 44 |
7 | 1,3 | Dioxan | 10 | Voda | 8 | 0,9 | 69 |
8 | 11 | DMF | 10 | Voda | 6 | 9 | 82 |
9 | 2,8 | DME | 10 | Voda | 9,3 | 1,1 | 39 |
10 | 1,9 | EtOAc | 10 | Voda | 26 | 0,55 | 29 |
11 | 0,8 | IPA | 10 | Voda | 15 | 0,4 | 50 |
PŘÍKLAD 12: Krystalizace formy II z 2-ethoxy-ethanolu
Leflunomid (5,6 g) byl rozpuštěn ve 2-ethoxy-ethanolu (10 ml) při 60 °C. Získaný roztok byl ponechán ochladit na teplotu okolí 20 °C. Krystaly byly izolovány filtrací a sušeny při 30 °C pod vakuem za získání formy II leflunomidu (1,6 g, 29 %).
Příprava forem III a I leflunomidu
PŘÍKLAD 13: Krystalizace formy III z 2-pyrrolidonu a transformace formy III na formu I
·· 4 ·· 44 * · • · 4 • 4 4 • · 4 •« 4444
2-Pyrrolidon (10 ml) byl zahříván na 55 °C a za míchání byl přidán leflunomid (10 g). Po ukončení rozpouštění byl roztok ponechán ohřát na teplotu okolí. Asi po jedné hodině byla směs zfiltrována přes papírový filtr. Po sušení pod vakuem při teplotě okolí bylo získáno 8 g (80%) leflunomidu-formy III.
Forma III byla uložena v otevřeném kontejneru pod vakuem po dva a půl dne při 60 °C, po této době byla konvertována na formu I leflunomidu.
PŘÍKLAD 14: Krystalizace formy III z 2-pyrrolidonu/vody
2-Pyrrolidon (5 ml) byl zahříván na asi 40 °C a za míchání byl přidán leflunomid (1 g). Po ukončení rozpouštění byl roztok ponechán ochladit na teplotu okolí. Do míchaného roztoku byla přidána voda (3 ml). Krystaly byly izolovány filtrací, promyty vodou (3 g) a sušeny při teplotě okolí pod vakuem do konstantní hmotnosti. Byl získán leflunomid (1 g, 100 %) jako krystalická forma III.
pl/ άοΟΖ ~ 2__οοο * · · 0 00 ··
00 00 00 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 00 0 0000 0 • 0 0 0 0 0 0
0*0 000 000 0-00 99 0000
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma III leflunomidu.
- 2. Leflunomid mající práškové rentgenové reflexe 8,0, 9,8, 12,0 a 19,7° ±0,2 při 2 Θ.
- 3. Leflunomid podle nároku 2 mající práškové rentgenové reflexe 8,0, 9,8, 12,0, 13,4, 14,6, 16,1, 19,7, 21,9,24,3, 25,4, 26,6 a 36,6 ± 0,2 ° při 20.
- 4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství leflunomidu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Farmaceutická dávková forma vyznačující se tím, že obsahuje leflunomid podle nároku 1.
- 6. Farmaceutická dávková forma podle nároku 5 ve formě tablety, pilule, kapsle, pastilky, sáčku, suspenze, prášku, zdravotního bonbónu nebo elixíru.
- 7. Způsob léčení revmatické artritidy vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinného množství formy III leflunomidu.
- 8. Způsob přípravy formy II leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) rozpuštění leflunomidu v rozpouštědle za vzniku roztoku leflunomidu,b) krystalizaci formy II leflunomidu z roztoku leflunomidu při teplotě 0 °C nebo výše, ac) izolování formy II leflunomidu.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že leflunomid je vybrán z jakékoliv formy I, II a III leflunomidu nebo jejich směsí.• · · * 44 4444 *· 44 44 4 4 4 • · 4 « 4 · ♦ • · · 4 44444 • 4 4 4 4 4 0444 444 444 444 4· 4444
- 10. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že krystalizace formy II leflunomidu je vyvolána přidáním anti-rozpouštědla do roztoku leflunomidu nebo běžným chlazením roztoku.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že anti-rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z vody a C5-C8 alkanů.
- 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím že Cs-Cg alkany jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hexanů, a směsi hexanů s pentany.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že C5-C8 alkan je n-hexan.
- 14. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že krok rozpouštění leflunomidu v rozpouštědle dále zahrnuje zahřívání rozpouštědla.
- 15. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z 2-ethoxyethanolu, dimethylsulfoxidu, isopropylalkoholu, methanolu, dioxanu, ethyl-acetátu, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu, 1,2-dimethoxyethanu, acetonu a N,N-dimethylformamidu.
- 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z N,N-dimethylformamidu, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu a dioxanu.
- 17. Způsob přípravy formy III leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) rozpouštění leflunomidu v rozpouštědle za získání roztoku leflunomidu,b) krystalizaci formy III leflunomidu z roztoku leflunomidu, ac) izolování formy III leflunomidu.
- 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je 2-pyrrolidon.• · • · • ♦ «fefefefe fefefe fefefe fefefe «·· fefe ····
- 19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že krok rozpouštění leflunomidu v rozpouštědle dále zahrnuje zahřívání rozpouštědla na zvýšenou teplotu rozpouštění 45 °C nebo vyšší.
- 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že zvýšená teplota rozpouštění je kolem 55 °C.
- 21. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs 2-pyrrolidonu a vody.
- 22. Způsob přípravy formy III leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) rozpouštění leflunomidu v obsahu s vodou mísitelného rozpouštědla za získání roztoku leflunomidu,b) přidání vody do roztoku leflunomidu, ac) izolování krystalů formy III leflunomidu.
- 23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je 2-pyrrolidon,
- 24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že poměr vody ku rozpouštědlu je kolem 2:5.
- 25. Způsob přípravy formy I leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) zahřívání krystalů formy III leflunomidu po časové období dostatečné k přeměně krystalů formy III na formu I leflunomidu, ab) odebrání krystalů formy I leflunomidu.
- 26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány na teplotu mezi 40 a 80 °C.
- 27. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány na teplotu kolem 60 °C.
- 28. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány po časové období od asi dvanácti hodin do asi tří dnů.• ·16 · · 00··* J υ 0 0 · ♦ 0 · #··<·♦ ······
- 29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány po časové období od asi dvou do asi tří dnů.
- 30. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány za sníženého tlaku.• o ··Xf co co
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17122899P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
US17123799P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
US18264700P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
US20241600P | 2000-05-08 | 2000-05-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022000A3 true CZ20022000A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=27496942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022000A CZ20022000A3 (cs) | 1999-12-16 | 2000-12-14 | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6610718B2 (cs) |
EP (1) | EP1242077A4 (cs) |
JP (1) | JP2003517011A (cs) |
KR (1) | KR20020067545A (cs) |
CN (1) | CN1411373A (cs) |
AU (1) | AU779931B2 (cs) |
CA (1) | CA2397601A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20022000A3 (cs) |
HR (2) | HRP20020521A2 (cs) |
HU (1) | HUP0204069A3 (cs) |
IL (1) | IL149792A0 (cs) |
PL (1) | PL356243A1 (cs) |
SK (1) | SK8332002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001043742A1 (cs) |
YU (1) | YU45102A (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT987256E (pt) * | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina da n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida |
CN1411373A (zh) * | 1999-12-16 | 2003-04-16 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 |
EP1255565A1 (de) * | 2000-01-13 | 2002-11-13 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
US6723855B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-04-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for synthesizing leflunomide |
US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
WO2006103506A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sertraline-containing pharmaceutical compositions and a process for preparation thereof |
CN101563082A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-10-21 | 窦德献 | 治疗免疫介导性皮肤病的组合物和方法 |
CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
US8664390B2 (en) | 2007-06-29 | 2014-03-04 | Generics (Uk) Limited | Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
CA2703230A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms |
WO2009098517A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Generics [Uk] Limited | Process for preparing bosentan |
NZ593117A (en) | 2008-11-03 | 2013-03-28 | Generics Uk Ltd | HPLC METHOD FOR THE ANALYSIS OF BOSENTAN AND RELATED SUBSTANCES AND USE OF THESE SUBSTANCES AS REFERENCE STANDARDS AND MARKERS Chromatography mass spectrometry fragmentation |
CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
TW202435877A (zh) | 2013-11-15 | 2024-09-16 | 美商阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 |
US11801232B2 (en) * | 2019-11-27 | 2023-10-31 | Yale University | Targeting of ARID1A-deficient cancers by inhibiting de novo pyrimidine synthesis pathway |
CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP2995086B2 (ja) * | 1990-05-18 | 1999-12-27 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | イソオキサゾール−4−カルボキサミド類およびヒドロキシアルキリデンシアノアセトアミド類を含有する製剤 |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE19711800A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung |
PT987256E (pt) * | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina da n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida |
EP0933633A1 (en) * | 1997-12-11 | 1999-08-04 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Process for obtaining L-dihydroorotic acid and use thereof |
US7691890B2 (en) * | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
CA2377278C (en) * | 1999-06-25 | 2010-03-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of carbamate inhibitors of impdh |
CN1411373A (zh) * | 1999-12-16 | 2003-04-16 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 |
US6723855B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-04-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for synthesizing leflunomide |
AU2001251011A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-08 | The General Hospital Corporation | Treatments for immune-mediated ear disorders |
US20020077485A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-06-20 | Ilya Avrutov | Micronized leflunomide |
DK1401801T3 (da) * | 2000-08-24 | 2007-03-05 | Univ Tennessee Res Foundation | Selektive androgenreceptormodulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
JP4212278B2 (ja) * | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
US20040229849A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-18 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
CA2535346A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems, including a single layer of a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
EP1684820A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-08-02 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
US20050053600A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Lane Thomas E. | Methods for treating rheumatoid arthritis |
-
2000
- 2000-12-14 CN CN00817283A patent/CN1411373A/zh active Pending
- 2000-12-14 KR KR1020027007575A patent/KR20020067545A/ko not_active Ceased
- 2000-12-14 IL IL14979200A patent/IL149792A0/xx unknown
- 2000-12-14 HU HU0204069A patent/HUP0204069A3/hu unknown
- 2000-12-14 YU YU45102A patent/YU45102A/sh unknown
- 2000-12-14 HR HR20020521A patent/HRP20020521A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 WO PCT/US2000/033866 patent/WO2001043742A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 EP EP00989253A patent/EP1242077A4/en not_active Withdrawn
- 2000-12-14 US US09/736,727 patent/US6610718B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 PL PL00356243A patent/PL356243A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 CZ CZ20022000A patent/CZ20022000A3/cs unknown
- 2000-12-14 JP JP2001544880A patent/JP2003517011A/ja active Pending
- 2000-12-14 CA CA002397601A patent/CA2397601A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-14 SK SK833-2002A patent/SK8332002A3/sk unknown
- 2000-12-14 AU AU25788/01A patent/AU779931B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 HR HR20050176A patent/HRP20050176A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/410,493 patent/US6806373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-22 US US10/897,778 patent/US20050004191A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0204069A2 (hu) | 2003-04-28 |
KR20020067545A (ko) | 2002-08-22 |
CN1411373A (zh) | 2003-04-16 |
HRP20050176A2 (en) | 2005-08-31 |
HUP0204069A3 (en) | 2005-01-28 |
US20030203952A1 (en) | 2003-10-30 |
HRP20020521A2 (en) | 2004-08-31 |
US6610718B2 (en) | 2003-08-26 |
IL149792A0 (en) | 2002-11-10 |
AU779931B2 (en) | 2005-02-17 |
EP1242077A4 (en) | 2006-01-04 |
PL356243A1 (en) | 2004-06-28 |
EP1242077A1 (en) | 2002-09-25 |
AU2578801A (en) | 2001-06-25 |
YU45102A (sh) | 2006-01-16 |
US20050004191A1 (en) | 2005-01-06 |
US6806373B2 (en) | 2004-10-19 |
US20010031878A1 (en) | 2001-10-18 |
WO2001043742A1 (en) | 2001-06-21 |
SK8332002A3 (en) | 2003-04-01 |
CA2397601A1 (en) | 2001-06-21 |
JP2003517011A (ja) | 2003-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002366383B2 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
US6767913B2 (en) | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms | |
CZ20022000A3 (cs) | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu | |
SK862003A3 (en) | Carvedilol | |
WO2005095379A2 (en) | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib | |
NO341013B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav | |
WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
TW201736343A (zh) | 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺鹽之新穎晶形 | |
JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
EP1257270B1 (en) | A method for synthesizing leflunomide | |
US20030225129A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
EP1704152A2 (en) | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof | |
CA2437402A1 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
CA2518999A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
US7655800B2 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
AU2005202109A1 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
WO2007038677A2 (en) | Methods for preparation of ladostigil tartrate crystalline form a1 | |
EP1655285A1 (en) | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) | |
EP1473035A1 (en) | Leflunomide of high purity | |
WO2011001213A1 (en) | A process for preparing dexketoprofen trometamol form a and form b crystals |