HRP20020521A2 - Novel processes for making - and a new crystalline form of - leflunomide - Google Patents
Novel processes for making - and a new crystalline form of - leflunomide Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020521A2 HRP20020521A2 HR20020521A HRP20020521A HRP20020521A2 HR P20020521 A2 HRP20020521 A2 HR P20020521A2 HR 20020521 A HR20020521 A HR 20020521A HR P20020521 A HRP20020521 A HR P20020521A HR P20020521 A2 HRP20020521 A2 HR P20020521A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- leflunomide
- solvent
- form iii
- crystals
- solution
- Prior art date
Links
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 title claims description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 10
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 149
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- -1 sachet Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YZBBUYKPTHDZHF-KNVGNIICSA-N (3R)-7,2'-dihydroxy-4'-methoxyisoflavanol Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C(O)C2=CC=C(O)C=C2OC1 YZBBUYKPTHDZHF-KNVGNIICSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- FSBJPVVVJGASBG-UHFFFAOYSA-N hexane pentane Chemical compound CCCCC.CCCCCC.CCCCCC FSBJPVVVJGASBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pridružene prijave
Ova prijava se temelji na 35 US. C§119 (e) U.S. Provisional Patent Application broj 60/171228, zaprimljena 16 prosinca 1999., U.S. Provisional Patent Application broj 60/202416 zaprimljena 8. svibnja 2000., U.S. Provisional Patent Application broj 60/171237, zaprimljena 16. prosinca 1999., i U.S. Provisional Patent Application broj 60/171237, zaprimljena 15 veljače 2000.
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na novi oblik III leflunomida i postupak za spravljanje njegovih oblika I, II i III
Pozadina izuma
Leflunomid (5-metilizoksazol-4-karboksilna kiselina), koji ima formulu 1:
[image]
je inhibitor biosinteze pirimidina sa antiproliferativnim djelovanjem i odobren je u Sjedinjenim državama za liječenje reumtoidnog artritisa.
Ovaj izum se odnosi na polimorfne oblike leflunomida. Polimorfizam je svojstvo nekih molekula da stvaraju više od jednog kristalnog oblika u čvrstom stanju. Iz pojedine molekule može nastati mnoštvo krutina koje imaju jasna fizikalna svojstva koja se mogu izmjeriti u laboratoriju i prikazati kao njihovo termalno ponašanje-na pr. točka taljenja i termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ("DSC") - stupanj topljivosti, protočnost, model difrakcije x-zraka, spektar infracrvene apsorpcije i NMR spektar. Razlike u fizikalnim svojstvima polimorfa nastaju iz orijentacije i međumolekularnog međudjelovanja susjednih molekula u krutini. U skladu s tim, polimorfi su krutine koje dijele istu molekularnu formulu koja još može imati jasna fizikalna svojstva koja pokazuju prednost i/ili manjkavost u usporedbi sa drugim oblicima unutar obitelji polimorfa.
Jedno svojstvo farmaceutskog spoja koje može varirati ovisno o njegovom polimorfnom obliku je njegov stupanj topljivosti u vodenom otapalu. Stupanj topljivosti može imati terapijsko značenje jer može utjecati na stupanj prijelaza oralno primijenjene tvari u krvnu struju pacijenta. Stupanj topljivosti je također važan kod spravljanja sirupa, eliksira i drugih tekućih medikamenata. Oblik koji se brže otapa olakšava proizvodnju ovih tekućih farmaceutskih pripravaka.
U.S. Patent broj 4.284,786 opisuje spravljanje leflunomida iz 5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline i 4-trifluorometil anilina. Leflunomid se dobije iz sirovog proizvoda iz primjera a.1-a.7 iz '786 patenta putem rekristalizacije iz toluena. Rekristalizirani proizvod se opetovano može prepoznati pomoću njegove točke taljenja na 166,5°C. U.S. Patent broj 4,284,786 i njemu pridruženi U.S. Patent Application Serial No. [Kenyon & Kenyon sudsko rješenje broj 1662/51202] se ovdje navode putem reference radi njihovih metoda spravljanja leflunomida.
U skladu sa Australian patent-om broj AU-A-78870/98, postupak iz ‘786 patenta daje oblik I leflunomida. AU-A-78870/98 patent karakterizira oblik I leflunomida pomoću modela difrakcije X-zraka, za koji se navodi da ima jako izražene vrhove na 16.70, 18.90, 23.00,23.65 i 29.05° na 26 i slabije vrhove na 8.25, 12,65, 15.00, 15,30, 18.35, 21.25, 22.15. 24.10, 24.65, 25.45, 26.65, 27,40, 28,00 i 2 8.30° na 2θ.
AU-A-78870/98 patent nadalje opisuje oblik II leflunomida koji ranije nije bio poznat oblik. U skladu sa AU-A-78870/98 patentom, oblik II je kinetički stabilan do 40°C i puno brže se otapa u vodi nego oblik I. Oblik II je karakteriziran njegovim modelom difrakcije X-zraka i IR apsorpcijskim spektrom. Za oblik II se navodi da pokazuje jako izražene vrhove na modelu difrakcije X-zraka prahom na 10.65, 14.20,14.80, 16.10, 21.70, 23.15, 24.40, 24.85, 25.50, 25.85, 26.90 i 29.85° na 2θ i slabije vrhove na 7.40, 9.80, 13.10, 1545, 16.80, 20.70, 21.45, 22.80, 23.85, 27.25 i 28,95 ° na 2θ. Navodi se da infracrveni apsorpcijski spektar oblika II ima vrpce na 427, 484, 511, 592, 628, 672, 701, 733, 754, 763, 831, 852, 877, 894, 908, 940, 9 4 8, 960, 974, 1014, 1065, 1109, 1160, 1188, 1241, 1264, 1321, 1361, 1384, 1410, 1481, 1536, 1607, 1663, 1691, 1779, 1811, 3065, 3111, 3129, 3201, 3221, 3274, 3297, 3355, 3434 i 3442 cm-1.
U skladu sa AU-A-78870/98, oblik II se može dobiti suspendiranjem oblika I u vodi ili miješanjem vode i C1-C4 alkohola, acetona ili metil etil k eto na Suspenzija se može zagrijavati do manje od 40°C da bi se ubrzala konverzija oblika I do oblika II, za što je potrebno 36-65 sati ako se suspenzija ne zagrijava. Kristali oblika I i II se za vrijeme ovog postupka ne otapaju u potpunosti, čak i uz zagrijavanje, jer se leflunomid slabo topi u takvim otapalima. Postupak se mora pratiti analizom uzoraka da bi se odredilo kada je završena konverzija. Ova metoda je vremenski zahtjevna jer ima nizak stupanj prijelaza polimorfa.
U skladu sa AU-A-78870/98, oblik II se također može dobiti brzim hlađenjem otopine leflunomida u C1-C4 alkoholu, acetonu, metil etil ketonu, etil acetatu, toluenu ili diklorometanu. Brzo hlađenje se može ostvariti postepenim uvođenjem otopine u hladne cijevi u stupnju koji ne zagrijava cijev više od -10°C ili raspršivanjem u hladnu ili evakuiranu komoru. Svaka metoda hvata molekule u kinetički poželjnom obliku II i svaka metoda zahtijeva specijalnu opremu i materijale.
Zagrijavanje ili hlađenje može biti važan činitelj među troškovima u industrijskoj farmaceutskoj proizvodnji. Hlađenje šokom zahtijeva posebnu opremu i dodatni reaktor, što povećava troškove. Temperatura od -10° C, koja se može ostvariti otapanjem natrijeva klorida u ledenoj vodi. je približno donja granica temperature koja se može ostvariti bez skupe opreme ili materijala. Vrlo je poželjno omogućiti kristalizaciju oblika II leflunomida na temperaturi od -10°C ili iznad.
Sažetak izuma
Cilj ovog izuma je osigurati ekonomičan postupak za spra vijanje oblika II leflunomida za upotrebu u farmaceutskim pripravcima. Mi smo pronašli da se oblik II leflunomida može dobiti precipitacijom iz otopine u izabranom polarnom otapalu i mješavinama polarnih otapala i "anti-otapala" bez brzog hlađenja, Izborno polagano hlađenje oblika II leflunomida s ciljem da se pokrene i ostvari kristalizacija u najvećoj mogućoj mjeri se može izvesti na temperaturi uopćeno iznad -10°C. Oblik II leflunomida se tako dobije u dobroj količini. Čak i u sustavima otapala gdje je dobitak oblika II manji od 50% može se lako otkriti i reciklirati neprecipitirani leflunomid.
Ovaj izum također prikazuje novi oblik III leflunomida. Neočekivano smo pronašli da se novi oblik leflunomida označen kao oblik III dobija pomoću kristalizacije leflunomida u skladu sa našim postupkom za kristalizaciju oblika II iz različitih sustava otapala. Oblik III se dobije kada je k otapalo 2-pirolidon ili mješavina 2-pirolidona i vode. Također je nađeno da se zagrijavanjem do oko 60°C pod vacuumom u produljenom vremenskom razdoblju oblik III transformira u oblik I.
Kratki opis slika
Slika 1 je karakteristični model difrakcije X-zraka prahom oblika ili leflunomida
Slika 2 je karakteristični DSC termogram oblika III leflunomida.
Slika 3 je karakteristični DSC termogram oblika I leflunomida.
Slika 4 je karakteristični DSC termogram oblika II leflunomida.
Podroban opis izuma
Ovaj izum prikazuje novi oblik III leflunomida i postupka za spravljanje oblika I, II i III leflunomida.
Postupak za spravljanje oblika II leflunomida iz ovog izuma je kristalizacijski postupak. Postupak se može izvoditi na temperaturi okoline, povišenoj ili sniženoj temperaturi. Upotrebom ovog postupka moguće je ostvariti dobru dobit oblika II leflunomida bez hlađenja ispod -10°C i poželjno na ispod 0°C. Još je poželjnije postupak izvoditi na temperaturi laboratorija ili industrijskog prostora. Tražeći poboljšanje učinkovitosti u proizvodnji oblika II leflunomida, koji ima poželjna svojstva topljivosti u vodenoj otopini, otkrili smo uvjete za kristalizaciju koji pospješuju selektivnu kristalizaciju oblika II u dobroj dobiti i na ekonomskim proizvodnim temperaturama.
Naš postupak za spravljanje oblika II leflunomida uključuje otapanje bilo kojeg oblika leflunomida u otapalu, ovdje navedenog kao "otapalo leflunomida", da se dobije otopina leflunomida i zatim kristalizaciju leflunomida pod uvjetima koji proizvode oblik II. Kristali se zatim izoliraju dekantiranjem, filtracijom, evaporacijom i bilo kojom drugom uobičajenom metodom koja izdvaja kristale iz većine otapala. Nakon izolacije, kristali se mogu izborno isprati i/ili osušiti.
Otopina leflunomida se spravlja otapanjem bilo kojeg oblika leflunomida u jednom od otapala leflunomida, njihovim mješavinama ili njihovim mješavinama sa drugim otapalima. Leflunomid može biti kemijski čist ili nečist i može biti u jednom obliku leflunomida ili u mješavini oblika. Poželjno je da leflunomid bude kemijski skoro čist.
Otapala leflunomida iz ovog izuma za kristalizaciju oblika II leflunomida su dimetilsulfoksid ("DMSO"), 2-etoksi etanol, 1,3-dimetilimidazolin-2-jedan ("DMI"), aceton, izopropil alkohol ("IPA"), 1,2-dimetoksietan ("DME"), metanol ("MeOH"), dioksan, N,N-dimetilformamid ("DMF") i etil acetat ("EtOAc").
Leflunomid se može otopiti u otapalu leflunomida na bilo kojoj prikladnoj temperaturi, ali tipično se otapa na temperaturi okoline ili povišenoj temperaturi. Uopćeno, povišena temperatura iz ovog izuma može biti toliko visoka kolika je temperatura refluksa otapala pod tlakom okoline, iako se također može koristiti viši tlak, i temperatura do temperature refluksa otapala pod višim tlakom.
U postupku spra vijanja oblika II leflunomida ovog izuma, kristalizacija se može pokrenuti ili dodavanjem nekog "anti-otpala" ili smanjivanjem temperature do oko -10°C ili iznad, ili korištenjem obiju mogućnosti. Otopina leflunomida se može filtrirati prije kristalizacije da se odstrane sve krute nečistoće iz leflunomida ili da se odstrani neotopljeni leflunomid.
Anti-otapala iz ovog izuma su voda i C5-C8 alkani koji su tekući iznad 20°C, kao što je pantan i njegovi razgranati i ciklički izomeri, heksan i njegovi razgranati i ciklički izomeri, heptan i njegovi razgranati i ciklički izomeri, oktan i njegovi razgranati i ciklički izomeri. Pojam '"izomeri" se odnosi na molekule koje imaju isti broj ugljikovih atoma. Tako ciklički izomeri neće nužno imati istu molekularnu formulu ili težinu kao linearni ili razgranati izomeri. Među alkanima niske molekularne težine, najpoželjniji su heksani, posebice n-heksan. mješavine heksana i mješavine heksana i pentana. Omjer otapalo:anti otapalo se može razlikovati od 1:0.1 do 1:10, poželjno od 1:0 15 do 1:3. Poželjna otpala za upotrebu kod kristalizacije oblika II leflunomida pomoću dodavanja anti-otapala su DMF, DMI i dioksan.
Kristalizacija oblika II leflunomida se također može pokrenuti hlađenjem do temperature koja nije manja od -10°C, poželjno koja nije manja od 0°C. Posebno brze ili "šok", tehnike hlađenja kao i posebna oprema nisu potrebni. Uobičajeno se otopina leflunomida može ohladiti puteni hlađenja cijevi u kojima se nalazi otopina sa hladnom slanom vodom, cirkulirajućom ledenom vodom, ili prekidanjem zagrijavanja ili bilo kojim drugi uobičajenim sredstvom. Poželjna otapala leflunomida iz kojih se može pokrenuti kristalizacija oblika II leflunomida putem uobičajenog hlađenja su DMSO, DME i 2-etoksietanol.
Ako se kristalizacija pokreće dodavanjem nekog anti-otapala ili hlađenjem, može se potaknuti i putem dodavanja "sjemenih" kristala oblika II leflunomida.
Otopinu leflunomida treba ostaviti stajati, sa ili bez protresanja, oko pola sata ili više nakon što se otopina počne zgušnjavati da bi se ostvarila veća dobit.
U svakom ostvarenju postupka za spra vijanje oblika II leflunomida, otapalo se odstrani. Otapalo se može odstraniti pomoću bilo koje uobičajene metode, kao što je deka utiranje ili filtracija, poželjno je filtriranje. Leflunomid koji nije precipitirao se može otkriti koncentriranjem matične tekućine i nakon toga sakupljanjem drugog dijela oblika II leflunomida iz koncentrata. Otapalo se također može evaporirati i ostatak spojiti sa drugim dijelom početnog leflunomida.
Kristali oblika II leflunomida dobiveni nakon odstranjivanja otapala se mogu isprati, na pr, sa vodom, i osušiti na temperaturi okoline pod vacuum-om. Proizvod koji nastane je substancijalno čisti oblik II leflunomida.
Drugi aspekt ovog izuma prikazuje novi oblik III leflunomida. Oblik III leflunomida se može identificirati pomoću difrakcije X-zraka prahom i ima karakteristične vrhove na 8.0, 9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.9, 24,3. 25.4, 26.6 i 36.6°±0.2° na 2θ. Difraktogram i X-zraka su se dobili upotrebom Philips X-ray powder diffractometer-a, Goniometer model 1050/70 na brz ni skeniranja od 2° po minuti sa Cu zračenjem (λ = 1.5418 Å).
Oblik III leflunomida se također može identificirati pomoću njegovih termalnih svojstava. DSC termogram oblika III leflunomida na 10° C/min pokazuje samo oštar endotermički vrh na 82°C (vidi sliku 2). Za usporedbu, DSC termogrami oblika I i oblika II leflunomida pokazuju oštar endotermički vrh na 167°C (vidi slike 3 i 4), Diferencijalni kalorimetrijski skenirajući termogrami su se dobili pomoću metoda poznatih u struci uz upotrebu DSC Metller 821 Star. Oblik III sadrži oko 30% težinski kristalizacijskog otapala i oko 70% leflunomida. Prisutnost otapala se ne može otkriti putem termogravimetrijske analize jer otapalo ne hlapi.
Oblik III leflunomida se uopćeno spravlja u skladu sa gore opisanom metodom za spravljanje oblika II leflunomida osim što se kao otapalo za leflunomid koristi 2-pirolidon Pohranjivanjem oblika III na povišenim temperaturama, poželjno 40-80°C, još poželjnije oko 60°C, u produženom vremenskom razdoblju, poželjno od oko 12 sati do nekoliko dana, još poželjnije oko dva i pol dana, oblik III se transformira u oblik I.
U skladu sa postupkom za spravljanje oblika III leflunomida. 2-pirolidon se zagrije od oko 40°C do oko 70°C,još poželjnije oko 50°C do oko 60°C i najpoželjnije oko 55°C i određena količina leflunomida se otopi da se dobije skoro zasićena otopina leflunomida. Jedan način za spravljanje skoro zasićene otopine je da se doda višak leflunomida i nakon određenog vremena koje je dovoljno da 2-pirolidon postane zasićen sa leflunomidom, doda se dodatna količina 2-pirolidona, poželjno manje od 10% originalnog volumena da se otopi neotopljeni leflunomid. Vruća otopina se također može filtrirati da se odstrane ostatci neotopljenog leflunomida.
Nakon što se dobije gotovo zasićena otopina, poželjno je da se ostavi ohladiti na temperaturi okoline da se kristalizira oblik III leflunomida. Kristali se zatim izoliraju uobičajenim načinima kao što je dekantiranje, filtracija ili evaporacija otapala ili bilo kojom metodom koja odjeljuje kristale iz otapala. Nakon izolacije, kristali se mogu isprati i/ili osušiti.
U skladu sa drugim postupkom za spravljanje oblika III leflunomida, leflunomid se otopi u određenoj količini 2-pirolidona da se dobije koncentrirana otopina leflunomida. Prednost je ako se otapanje izvodi na temperaturi okoline. Otopini se doda volumen vode, poželjno oko jedne polovice do jednake količine 2-pirolidona, da se pokrene kristalizacija. Kristali se zatim izoliraju pomoću bilo koje metode koja izdvaja kristale iz otapala. Nakon izolacije, kristali se mogu isprati i/ili osušiti.
Metode izolacije kristala i drugi aspekti postupaka za spravljanje oblika III leflunomida su uopćeno isti kao postupak za spravljanje oblika II leflunomida ovog izuma.
Oblik III leflunomida je prikladan za liječenje akutnih imunoloških bolesti kao što je sepsa, alergije, graft-versus-host i host-versus-graft reakcije, autoimune bolesti poput reumatskog artritisa, sistemskog lupus eritematosus-a i multiple skleroze; psorijaze, atopijskog dermatitisa, astme, urtikarije, rinitisa, uveitisa, diabetesa tip II, fibroze jetre, cistične fibroze, kolitisa i raka. Ovaj izum također prikazuje farmaceutske pripravke i dozne oblike koji sadrže oblik III leflunomida koji su prikladni za liječenje reumatskog artritisa Pripravci mogu sadržavati farmaceutski prihvatljiv vehikul, na pr. jednog ili više farmaceutskih ekscipijenata.
Pripravci mogu i inati nekoliko ili puno ekscipijenata zavisno o doznom obliku koji se koristi, željenom stupnju otpuštanja i drugim činiteljima. Na primjer, pripravci iz ovog izuma mogu sadržavati diluense kao što su materijali koji se dobiju iz celuloze kao celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, mikrofina celuloza, metil celuloza, etil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, soli karboksimetil celuloze i druge substituirane i nesubstituirane celuloze; škrob; preželatinizirani škrob; anorganski diluensi kao kalcij karbonat i dibazični kalcij karbonat i drugi diluensi poznati u farmaceutskoj industriji. Drugi prikladni diluensi uključuju vosak, šećere i šećerne alkohole kao što su manitol i sorbitol, laktozu, tnonohidrat laktoze i sprej-sušenu laktozu , polimere akrilata i kopolimere, jednako kao i pektin, dekstrin i želatinu.
Diluensi također mogu modificirati stupanj otpuštanja leflunomida iz pripravka.
Drugi ekscipijensi uključuju vezivne tvari za teblete, kao što je povidon, smolu akacije, preželatinizirani škrob, natrij alginat, glukozu i druge vezivne tvari koje se koriste u vlažnoj i suhoj granulaciji i izravnom postupku spravljanja tableta putem pritiska. Ekscipijenti koji se također mogu naći u krutim pripravcima novih oblika sertralin hidroklorida nadalje uključuju tvari za razgradnju kao što su natrijev škrobni glikolat, krospovidon, nisko-substiuirana hidroksipropil celuloza i druge. Slijedeći ekscipijensi uključuju lubrikanse za spravljanje tableta kao što je magnezijev i kalcijev stearat, natrij stearil fumrat i poli etilen glikol; tvari za poboljšanje okusa; zaslađivače; konzervanse; farmaceutski prihvatljive boje; i glidanse kao što je silikon dioksid i talk.
Bez obzira da li se koristi u čistom obliku ili u obliku pripravka, oblik III leflunomida može biti u obliku praha, granula, agregata ili u bilo kojem drugom čvrstom obliku. Oblik III leflunomida se može koristiti za spravljanje tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, masti, otopine i slično. Oblik III leflunomida se također može koristiti za spravljanje čvrstih farmaceutskih. pripravaka putem miješanja, miksanja, vlažnog granuliranja, suhog granuliranja ili drugih metoda.
Oblik III leflunomida i pripravci koji ga sadrže se mogu davati bolesnicima u dozama. Doze mogu biti prilagođene za primjenu kod bolesnika oralnim, bukalnim, parenteralnim, oftalmičkim, rektalnim i transdermalnim putem. Oralne doze uključuju tablete, pilule, kapsule, pastile, vrećice, suspenzije, praškove, lozenge, eliksire i slično. Oblik III leflunomida se također može primjeniti kao supozitorij, oftalmička mast i suspenzija, i parenteralna suspenzija. Najpoželjniji put primjene oblika III leflunomida je oralni.
Naravno, kapsule će sadržavati kruti pripravak unutar kapsule koji može biti načinjen od želatine ili drugog materijala za inkapsulaciju. Tablete i prašci mogu biti obavijeni. Tablete i prašci mogu biti obavljeni sa enteričkim omotačem. Enterički obavljeni oblici praha mogu imati omotače koji sadrže celulozu i acetat ftalne kiseline.
Hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, polivinil alkoholni ftalat, karboksimetiletilcleulozu, kopolimer stirena i maleinske kiseline, kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilat, i slične materijale, i ako se želi, mogu se koristiti sa prikladnim tvarima za plastificiranje i/ili povećanje. Obavijena tableta može imati omotač na površini tablete ili može biti tableta koja sadrži prah ili granule sa enteričkim omotačem.
Poželjne oralne doze iz ovog izuma sadrže od oko 20 mg do oko 100 mg oblika III leflunomida ili mješavine oblika III sa drugim oblicima.
Opisavši tako ovaj izum sa osvrtom na određena poželjna ostvarenja, slijedeći primjeri ilustriraju postupak pomoću kojega se mogu dobiti oblici II i III leflunomida. Poznavatelji struke će prepoznati varijacije i substitucije u metodama kao što su opisane i primjerima koji se ne udaljuju od duha i okvira izuma.
PRIMJERI
Spravljanje oblika II leflunomida
Primjer 1: Kristalizacija oblika Il iz DMSO
DMSO (8 ml) se zagrijao do 50°C, Leflunomida (5.6 g) se dodao u DMSO uz miješanje. Po završetku otapanja leflunomida. otopina koja se promiješala se ostavila ohladiti do temperature okoline Stvaranje kristala je postalo vidljivo kada je temperatura otopine dosegnula 40°C. Smjesa se miješala slijedećih 30 minuta i zatim su filtracijom izolirani kristali, isprani sa vodom i zatim osušeni pod vacuumom na 30°C da se dobije oblik II leflunomida (3.4 g, 61%).
Primjer 2: Kristalizacija oblika II iz DMSO/voda
Leflunomid (1.07 g) se otopio u DMSO (6 ml) koji se miješao na temperaturi okoline. Dodala se voda (12 ml) kapajući u otopinu koja se miješala. Mješavina se miješala kroz 30 minuta. Nastali kristali su se izolirali filtracijom, isprali sa vodom i zatim osušili pod vacuum-om na sobnoj temperaturi da se dobije oblik II leflunomida (1 g, 93%).
Primjer 3: Kristalizacija oblika II iz DME/heksan
Leflunomid (6,1 g) se otopio u D M E (10 ml) na temperaturi okoline. Dodao se heksan (16 ml) u otopinu koja se miješala. Mješavina se zatim miješala kroz oko 30 minuta nakon kojeg vremena su se počeli, pojavljivati kristali. Kristali su se izolirali filtracijom kroz papirnati filter i osušili pod vacuum-om na 30°C da se dobije oblik II leflunomida (2,4 g, 39%).
Primjer 4: Kristalizacija oblika II iz DMI/voda
Leflunomid (4,0 g) se otopio u DMI (10 ml) na temperaturi okoline. Dodala se voda (12.5 ml) u otopinu koja se miješala Mješavina se zatim miješala kroz oko 30 minuta nakon kojeg vremena su se počeli pojavljivati kristali. Kristali su se izolirali filtracijom kroz papirnati filter i osušili pod vacuum-om na 30°C da se dobije oblik II leflunomida (3.1 g, 78%).
Primjeri 5–11: Kristalizacija oblika II iz mješavine drugih otapala i vode
Oblik II leflunomida se dobio pomoću metode iz primjera 4 iz mješavina drugih otapala i vode u rasponu od 29 do 82% kao što se vidi u tablici 1.
Tablica 1
[image]
Primjer 12: Kristalizacija oblika II iz 2-etoksi etanola
Leflunomid (5.6 g) se otopio u 2-etoksietanolu (10 ml) na 60°C. Nastala otopina se ostavila ohladiti do sobne temperature od 20°C. Kristali su se izolirali filtracijom i osušili pod vacuum-om na 30°C da se dobije oblik II leflunomida (1,6 g, 29%).
Spravljanje oblika III i I leflunomida
Primjer 13: Kristalizacija oblika III iz 2-pirolidona i transformacija oblika III u oblik I
2-pirolidon (10 ml) se zagrijao do 55°C i dodao se leflunomid (10 g) uz miješanje. Po završetku otapanja, otopina se ostavila ohladiti do temperature okoline. Nakon oko 1 sat mješavina se filtrirala kroz papirnati filter. Poslije sušenja pod vacuum-om na sobnoj temperaturi, dobilo se 8 g (80%) oblika III leflunomida.
Oblik III se pohranio u otvorenoj posudi pod vacuum-om kroz 2,5 dana na 60°C, nakon kojeg vremena se pretvorio u oblik I leflunomida.
Primjer 14 : Kristalizacija oblika III iz 2-pirolidon/voda
2-pirolidon (5 ml) se zagrijao do oko 40° C i dodao se leflunomid (i g) uz miješanje. Po završetku otapanja, otopina se ostavila ohladili do temperature okoline. Otopini koja se miješala se dodala voda (3 ml). Kristali su izolirani filtracijom isprani sa vodom (3 g) i osušeni pod vacuum-om na sobnoj temperaturi do konstantne težine. Dobio se leflunomid (1 g 100%) kao kristalni oblik III.
Zahtijevamo:
Claims (30)
1. Leflunomid naznačen time što je oblik III.
2. Leflunomid naznačen time što ima odraz X-zraka na 8.0, 9.8, 12.0 i 19.7 ° ± 0,2° na 2θ.
3. Leflunomid iz zahtijeva 2 naznačen time što ima odraz X-zraka na 8.0, 9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6, 32.6 i 36,6° na 2 θ.
4. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži terapijski učinkovitu količinu leflunomida iz zahtijeva 1 i farmaceutski prihvatljiv vehikul.
5. Farmaceutski dozni oblik naznačen time što sadrži leflunomid iz zahtijeva 1.
6. Farmaceutski dozu i oblik iz zahtjeva 5 naznačen time što je u obliku tablete, kapsule, pilule, pastile, vrećice, suspenzije, praha, lozenge ili eliksira,
7. Metoda za liječenje reumatskog artritisa naznačena time što sadrži korak primjene terapijski učinkovite količine oblika III leflunomida kod bolesnika kojemu je takvo liječenje potrebno.
8. Postupak za spravljanje oblika II leflunomida naznačen time što sadrži korake:
a) otapanje leflunomida u otapalu da se dobije otopina l e f i u n o m i d a
b) kristalizaciju oblika II leflunomida iz otopine leflunomida na temperaturi od 0°C ili iznad, i
c) izolaciju oblika II leflunomida.
9. Postupak iz zahtjeva 8 naznačen time što je leflunomid izabran između bilo kojeg od oblika I, II i III ili njihovih mješavina.
10. Postupak iz zahtjeva 8 naznačen time što se kristalizacija oblika II leflunomida pokreće putem dodavanja anti-otapala otopini leflunomida ili putem uobičajenog hlađenja otopine.
11. Postupak iz zahtjeva 10 naznačen time što je anti-otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od vode i C5-C8 alkana.
12. Postupak iz zahtijeva 11 naznačen time što su C5-C8 alkani izabrani iz skupine koja se sastoji od heksana, i mješavine heksana sa pentanima,
13. Postupak iz zahtjeva 12 naznačen time što C5-C8 alkan je n-heksan.
14. Postupak iz zahtjeva 8 naznačen time što korak otapanja leflunomida u otapalu nadalje sadrži zagrijavanje otapala.
15. Postupak iz zahtjeva 8 naznačen time što je otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od 2-etoksietanola, dimetil sulfoksida, izopropil alkohola, metanola, dioksana, etil acetata, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,2-dimetoksietana, acetona i N,N-dimetilformamida.
16. Postupak iz zahtjeva 15 naznačen time što je otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od N,N-dimetil formamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona i dioksana.
17. Postupak za spravljanje oblika III leflunomida naznačen time što sadrži korake:
a) otapanje leflunomida u otapalu da se dobije otopina leflunomida
b) kristalizaciju oblika III leflunomida iz otopine leflunomida; i
c) izolaciju oblika III leflunomida.
18. Postupak iz zahtjeva 17 naznačen time što je otapalo 2-pirolidon.
19. Postupak iz zahtjeva 17 naznačen lime što korak otapanja leflunomida u otapalu nadalje sadrži zagrijavanje otapala do povišene temperature otapanja od 45°C ili iznad.
20. Postupak iz zahtjeva 19 naznačen time što je povišena temperatura otapanja oko 55°C,
21. Postupak iz zahtjeva 17 naznačen time što je otapalo mješavina 2-piroldona i vode.
22. Postupak za spravljanje oblika III leflunomida naznačen time što sadrži korake:
a) otapanje leflunomida u određenoj količini otapala koje se miješa sa vodom da se dobije otopina leflunomida
b) dodavanje vode otopini leflunomida. i
c) izolaciju kristala oblika III leflunomida.
23. Postupak iz zahtijeva 22 naznačen time šio je otapalo 2-pirolidon.
24. Postupak iz zahtijeva 23 naznačen time što je omjer vode prema otapalu oko 2:5.
25. Postupak za spravljanje oblika I leflunomida naznačen time što sadrži korake:
a) zagrijavanje kristala oblika III leflunomida u vremenskom razdoblju koje dovoljno za transformaciju kristala oblika III u oblik I leflunomida i
b) otkrivanje kristala oblika I leflunomida.
26. Postupak iz zahtijeva 25 naznačen time što se kristali oblika III leflunomida zagrijavaju do temperature između 40 i 80°C.
27. Postupak iz zahtijeva 25 naznačen time što se kristali oblika III leflunomida zagrijavaju do temperature od oko 60°C.
28. Postupak iz zahtijeva 25 naznačen time što se kristali oblika III leflunomida zagrijavaju n razdoblju od oko 12 sati do oko 3 dana.
29. Postupak iz zahtijeva 28 naznačen time što se kristali oblika III leflunomida zagrijavaju u razdoblju od oko 2 do oko 3 dana
30. Postupak iz zahtijeva 25 naznačen time što se kristali oblika III leflunomida zagrijavaju pod smanjenim tlakom.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17122899P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
| US17123799P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
| US18264700P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
| US20241600P | 2000-05-08 | 2000-05-08 | |
| PCT/US2000/033866 WO2001043742A1 (en) | 1999-12-16 | 2000-12-14 | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020521A2 true HRP20020521A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=27496942
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020521A HRP20020521A2 (en) | 1999-12-16 | 2002-06-14 | Novel processes for making - and a new crystalline form of - leflunomide |
| HR20050176A HRP20050176A2 (en) | 1999-12-16 | 2005-02-23 | Novel processes for making - and a new crystalline form of-leflunomide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050176A HRP20050176A2 (en) | 1999-12-16 | 2005-02-23 | Novel processes for making - and a new crystalline form of-leflunomide |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6610718B2 (hr) |
| EP (1) | EP1242077A4 (hr) |
| JP (1) | JP2003517011A (hr) |
| KR (1) | KR20020067545A (hr) |
| CN (1) | CN1411373A (hr) |
| AU (1) | AU779931B2 (hr) |
| CA (1) | CA2397601A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20022000A3 (hr) |
| HR (2) | HRP20020521A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0204069A3 (hr) |
| IL (1) | IL149792A0 (hr) |
| PL (1) | PL356243A1 (hr) |
| SK (1) | SK8332002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001043742A1 (hr) |
| YU (1) | YU45102A (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2150808T3 (es) * | 1997-08-08 | 2000-12-01 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico. |
| CN1411373A (zh) * | 1999-12-16 | 2003-04-16 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 |
| WO2001051089A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
| HUP0301865A3 (en) * | 2000-02-15 | 2005-12-28 | Teva Pharma | A method for synthesizing leflunomide |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| WO2006103506A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sertraline-containing pharmaceutical compositions and a process for preparation thereof |
| CN101563082A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-10-21 | 窦德献 | 治疗免疫介导性皮肤病的组合物和方法 |
| CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
| AU2008272685B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-04-18 | Generics [Uk] Limited | Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
| EP2222649A2 (en) | 2007-10-24 | 2010-09-01 | Generics (UK) Limited | Novel crystalline forms |
| JP5683276B2 (ja) | 2008-02-08 | 2015-03-11 | ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド | ボセンタンの製造方法 |
| US8975402B2 (en) | 2008-11-03 | 2015-03-10 | Generics [Uk] Limited | HPLC method for the analysis of bosetan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
| CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| US11801232B2 (en) * | 2019-11-27 | 2023-10-31 | Yale University | Targeting of ARID1A-deficient cancers by inhibiting de novo pyrimidine synthesis pathway |
| CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
| GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| DE19711800A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung |
| ES2150808T3 (es) * | 1997-08-08 | 2000-12-01 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico. |
| EP0933633A1 (en) * | 1997-12-11 | 1999-08-04 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Process for obtaining L-dihydroorotic acid and use thereof |
| US7691890B2 (en) * | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
| US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| CA2377278C (en) * | 1999-06-25 | 2010-03-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of carbamate inhibitors of impdh |
| CN1411373A (zh) * | 1999-12-16 | 2003-04-16 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 |
| HUP0301865A3 (en) * | 2000-02-15 | 2005-12-28 | Teva Pharma | A method for synthesizing leflunomide |
| AU2001251011A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-08 | The General Hospital Corporation | Treatments for immune-mediated ear disorders |
| AU2001284891A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Micronized leflunomide |
| AU8523001A (en) * | 2000-08-24 | 2002-03-04 | Gtx Inc | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| JP4212278B2 (ja) * | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
| US20040229849A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-18 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
| CA2535345A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
| US20050064038A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Dinh Thomas Q. | Active agent delivery systems including a single layer of a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
| US20050053600A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Lane Thomas E. | Methods for treating rheumatoid arthritis |
-
2000
- 2000-12-14 CN CN00817283A patent/CN1411373A/zh active Pending
- 2000-12-14 EP EP00989253A patent/EP1242077A4/en not_active Withdrawn
- 2000-12-14 WO PCT/US2000/033866 patent/WO2001043742A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 KR KR1020027007575A patent/KR20020067545A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 JP JP2001544880A patent/JP2003517011A/ja active Pending
- 2000-12-14 CA CA002397601A patent/CA2397601A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-14 PL PL00356243A patent/PL356243A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 AU AU25788/01A patent/AU779931B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 YU YU45102A patent/YU45102A/sh unknown
- 2000-12-14 US US09/736,727 patent/US6610718B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 HU HU0204069A patent/HUP0204069A3/hu unknown
- 2000-12-14 IL IL14979200A patent/IL149792A0/xx unknown
- 2000-12-14 CZ CZ20022000A patent/CZ20022000A3/cs unknown
- 2000-12-14 SK SK833-2002A patent/SK8332002A3/sk unknown
-
2002
- 2002-06-14 HR HR20020521A patent/HRP20020521A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/410,493 patent/US6806373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-22 US US10/897,778 patent/US20050004191A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-23 HR HR20050176A patent/HRP20050176A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20050176A2 (en) | 2005-08-31 |
| HUP0204069A2 (hu) | 2003-04-28 |
| WO2001043742A1 (en) | 2001-06-21 |
| US6610718B2 (en) | 2003-08-26 |
| AU2578801A (en) | 2001-06-25 |
| PL356243A1 (en) | 2004-06-28 |
| US20030203952A1 (en) | 2003-10-30 |
| AU779931B2 (en) | 2005-02-17 |
| SK8332002A3 (en) | 2003-04-01 |
| US6806373B2 (en) | 2004-10-19 |
| HUP0204069A3 (en) | 2005-01-28 |
| IL149792A0 (en) | 2002-11-10 |
| CZ20022000A3 (cs) | 2003-02-12 |
| US20050004191A1 (en) | 2005-01-06 |
| YU45102A (sh) | 2006-01-16 |
| CA2397601A1 (en) | 2001-06-21 |
| US20010031878A1 (en) | 2001-10-18 |
| EP1242077A1 (en) | 2002-09-25 |
| CN1411373A (zh) | 2003-04-16 |
| EP1242077A4 (en) | 2006-01-04 |
| KR20020067545A (ko) | 2002-08-22 |
| JP2003517011A (ja) | 2003-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2344465B1 (en) | Crystalline forms of (r) -5- [3-chloro-4-( 2, 3-dihydroxy-propoxy)-benz [z]ylidene]-2- [z]-propylimino) -3-o-tolyl-thiazolidin-4-one | |
| HRP20020521A2 (en) | Novel processes for making - and a new crystalline form of - leflunomide | |
| JP6081763B2 (ja) | ダサチニブ多形体およびその調製プロセス | |
| TWI849043B (zh) | B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途 | |
| KR20030017569A (ko) | 카르베딜올 | |
| WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
| US20120029083A1 (en) | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof | |
| JP2019526628A (ja) | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス | |
| WO2012077138A1 (en) | Methods of crystallizing (r) -1- (3 -hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- ( 2, 2, 2 - trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7 -carboxamide | |
| CA2762307C (en) | Crystalline forms of 6-(1h-imidazol-1-yl)-2-phenylquinazoline and salts thereof. | |
| CN106458905A (zh) | 贝曲西班盐及其制备方法和用途 | |
| TW201827436A (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 | |
| US20060194833A1 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| WO2015029063A2 (en) | Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof | |
| US20230106142A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| AU2005202109A1 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
| US10759798B2 (en) | ABT-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
| WO2023150874A1 (en) | Crystalline forms of n-{[(s)-{[3-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-1-yl][4-(trifluoromethyl)benzene sulfonamido]methylidene}amino] methanimidoyl}acetamide | |
| TW202327577A (zh) | 芳環衍生物的晶型及其製備方法和應用 | |
| TW202140493A (zh) | 2-吲哚啉螺環酮類化合物或其鹽、溶劑錯合物之非晶形式或結晶形式 | |
| EA047214B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЕ ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ ИНГИБИТОРА ДИМЕРА КИНАЗЫ B-Raf, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CN111518092A (zh) | 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法 | |
| US20150291574A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20041206 Year of fee payment: 5 |
|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |