CN106458905A - 贝曲西班盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
本发明涉及式II所示的贝曲西班盐，这些盐制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好，适宜于制备多种制剂；本发明还涉及这些盐的制备方法，含有这些盐的药物组合物，以及这些盐在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
Description
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班的盐及其制备方法和这些固态形式在用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
贝曲西班(Betrixaban)，化学名为：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，结构如式I所示：
贝曲西班，一种口服小分子化合物，直接Xa因子抑制剂，最早由Millennium开发，后转让给美国Portola Pharmaceuticals。本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和矫形外科术后的肺部栓塞，同时还能用于预防房颤导致的中风，此外还可作为心肌梗塞和中风的二线预防用药。目前处于III期临床阶段。
专利CN1391555A、CN102336702A、CN101595092A、CN102762538A等先后公开了贝曲西班的制备方法。专利CN101304971A公开了贝曲西班的多种盐形：盐酸、乳酸、顺丁烯二酸、苯氧乙酸、丙酸、丁二酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡萄糖酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、萘-1,5-二磺酸、龙胆酸、苯磺酸、樟脑磺酸、α-羟基己酸、苯甲酸、葡萄醛酸、酮基戊二酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、硫酸、反式肉桂酸。上述盐形中，顺丁烯二酸盐(即马来酸盐)因具有良好结晶性、稳定性和溶解性而被选为优选盐形；其余盐形均在结晶性、溶解性、稳定性等一方面或多方面存在不足。贝曲西班马来酸盐虽然具有良好的结晶性、稳定性和溶解性，但其具有多晶现象，而且多晶不易控制。例如，专利CN101304971A中公开了贝曲西班马来酸盐的晶型I；专利CN103261161A公开了贝曲西班马来酸盐晶型II和晶型III，在该专利说明书第29页中，明确表示在制备贝曲西班马来酸盐晶型I的过程中预料不到地制备出了晶型II；第21页中，明确表示晶型II与晶型III可相互转化，即在干燥和/或压碎时，晶型III可转化为晶型II，当暴露于在于25％的相对温度时，晶型II可转化为晶型III。因
此，有必要继续对贝曲西班的固态形式进行研究，以期得到多晶性、稳定性、溶解性等理化性质更优的贝曲西班新盐。
经对贝曲西班固态形式的研究，我们惊喜的发现了多种贝曲西班新盐，这些新盐制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好，适宜于制备多种制剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供贝曲西班新盐，这些新盐制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好。
本发明的另一目的在于提供上述贝曲西班盐的制备方法。
本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述贝曲西班盐的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供上述贝曲西班盐在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
本发明的目的通过下述方案实现：
根据本发明的目的，本发明提供了式II所示的贝曲西班盐，
其中，当X选自L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸或乙二磺酸时，m取值0.5或1；
或者，当X选自羟乙磺酸或氢溴酸时，m取值1。
上述式II中所述的“盐”不仅包括贝曲西班与相应的酸通过离子键作用结合的经典意义上的盐，而且还包括曲西班与相应的酸通过氢键、离子键等非共价键的作用结合而共存的化合物，即包括本技术领域熟知的经典意义上的盐、共晶或它们的混合形式等。上述式II中所述的“盐”还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
上述式II中，m取值0.5或1，是指上述结构中贝曲西班与相应酸的近似摩尔组成比，可以通过1H-NMR、元素分析、HPLC、X-射线衍射(例如单晶X-射线衍射)等方式表征。该“近似”的范围一般为±0.15，优选±0.1。
根据本发明的目的，本发明提供了一种式II所示的贝曲西班盐的制备方法，该方法
包括：
(1)将贝曲西班和L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸或氢溴酸溶解在适宜溶剂中，其中当式II中m取值0.5时，相应酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7，当式II中m取值1时，相应酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于0.7；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述贝曲西班可以按照专利文献CN1391555A、CN102336702A、CN101595092A、CN102762538A等中公开的方法制得。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。所述贝曲西班可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，当式II中m取值0.5时，L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-苹果酸、丁二磺酸或乙二磺酸与贝曲西班投料摩尔比不大于0.7，一般为0.3:1～0.7:1；当式II中m取值1时，L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸或氢溴酸与贝曲西班投料摩尔比不小于1.0，一般为1.0:1～2.0:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述“适宜溶剂”是指对贝曲西班和酸有一定溶解度，同时能在其中形成贝曲西班盐的溶剂，下文中“适宜溶剂”的定义与此相同。这些适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂等方法的单用或联用。其中所述“反溶剂”是指在常温下对所形成的贝曲西班盐溶解性不好且能与溶解贝曲西班和酸的适宜溶剂混溶的溶剂。反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
在一具体实施方案中，式II中：m为0.5，X为L-苹果酸，即为“半L-苹果酸贝曲西班”；或者，m为1，X为L-苹果酸，即为“L-苹果酸贝曲西班”；或者，m为0.5，X为D-苹果酸，即为“半D-苹果酸贝曲西班”；或者，m为1，X为D-苹果酸，即为“D-苹果酸贝曲西班”；或者，m为0.5，X为DL-苹果酸，即为“半DL-苹果酸贝曲西班”；或者，m为1，X为DL-苹果酸，即为“DL-苹果酸贝曲西班”；或者，m为1，X为DL-酒石酸，即为“DL-酒石酸贝曲西班”；或者，m为0.5，X为丁二磺酸，即为“半丁二磺酸贝曲西班”；或者，m为0.5，X为乙二磺酸，即为“半乙二磺酸贝曲西班”；或者，m为1，X为羟乙磺酸，即为“羟乙磺酸贝曲西班”；或者，m为1，X为氢溴酸，即“氢溴酸贝曲西班”。
半L-苹果酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为0.5，X选为L-苹果酸，即提供了贝曲西班与L-苹果酸以1:0.5摩尔组成比形成的盐，称为“半L-苹果酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种半L-苹果酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和L-苹果酸溶解在适宜溶剂中，其中L-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，L-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为0.3:1～0.7:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂等方法的单用或联用。其中所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单
甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，其中优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和L-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的半L-苹果酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种半L-苹果酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“半L-苹果酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.6°±0.2°、12.3°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.9°±0.2°、29.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的半L-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.2°±0.2°、8.6°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°、12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、22.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.1°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、25.7°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、29.3°±0.2°、31.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的半L-苹果酸贝曲西班晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的半L-苹果酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即半L-苹果酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
L-苹果酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为1，X选为L-苹果酸，即提供了贝曲西班与L-苹果酸以1:1摩尔组成比形成的盐，称为“L-苹果酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种L-苹果酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和L-苹果酸溶解在适宜溶剂中，其中L-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，L-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为1.0:1～2.0:1，优选1.0:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂等方法的单用或联用。其中所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和L-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的L-苹果酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种L-苹果酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“L-苹果酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.3°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、21.8°±0.2°、24.3°±0.2°、25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的L-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射
图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、12.0°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、21.8°±0.2°、24.3°±0.2°和25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的L-苹果酸贝曲西班晶型A具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的L-苹果酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即L-苹果酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
半D-苹果酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为0.5，X选为D-苹果酸，即提供了贝曲西班与D-苹果酸以1:0.5摩尔组成比形成的盐，称为“半D-苹果酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种半D-苹果酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和D-苹果酸溶解在适宜溶剂中，其中D-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。上述制备方法的步骤(1)中，D-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为0.3:1～0.7:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。其中所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和D-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出
固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的半D-苹果酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种半D-苹果酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“半D-苹果酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.6°±0.2°、12.3°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°、29.4°±0.2°；等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的半D-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.2°±0.2°、8.6°±0.2°、11.7°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、12.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.1°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、25.7°±0.2°、26.3°±0.2°、26.8°±0.2°、29.4°±0.2°、31.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的半D-苹果酸贝曲西班晶型A具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的半D-苹果酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即半D-苹果酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
D-苹果酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为1，X选为D-苹果酸，即提供了贝曲西班与D-苹果酸以1:1摩尔组成比形成的盐，称为“D-苹果酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种D-苹果酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和D-苹果酸溶解在适宜溶剂中，其中D-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，D-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为1.0:1～2.0:1，优选1.0:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂等方法的单用或联用。其中所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和L-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的D-苹果酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种D-苹果酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“D-苹果酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、17.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、21.8°±0.2°、24.4°±0.2°、25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的D-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、12.0°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、16.5°±0.2°、17.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、21.8°±0.2°、24.4°±0.2°、25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的D-苹果酸贝曲西班晶型A具有如图4所示的
X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的D-苹果酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即L-苹果酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
半DL-苹果酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为0.5，X选为DL-苹果酸，即提供了贝曲西班与DL-苹果酸以1:0.5摩尔组成比形成的盐，称为“半DL-苹果酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种半DL-苹果酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和DL-苹果酸溶解在适宜溶剂中，其中DL-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。上述制备方法的步骤(1)中，D-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为0.3:1～0.7:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。其中所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和D-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的半DL-苹果酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种半DL-苹果酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“半DL-苹果酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.6°±0.2°、12.3°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°、29.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的半DL-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、8.6°±0.2°、11.6°±0.2°、12.3°±0.2°、12.5±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°、23.9°±0.2°、24.1°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、25.6°±0.2°、26.4°±0.2°、26.8°±0.2°、29.4°±0.2°、31.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的半DL-苹果酸贝曲西班晶型A具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的半DL-苹果酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即半D-苹果酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
DL-苹果酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为1，X选为DL-苹果酸，即提供了贝曲西班与DL-苹果酸以1:1摩尔组成比形成的盐，称为“DL-苹果酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种DL-苹果酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和DL-苹果酸溶解在适宜溶剂中，其中DL-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、
四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，DL-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为1.0:1～2.0:1，优选1.0:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和DL-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的DL-苹果酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种DL-苹果酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“DL-苹果酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.6°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、18.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的DL-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、8.6°±0.2°、10.4°±0.2°、10.7°±0.2°、12.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、18.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的DL-苹果酸贝曲西班晶型A具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的DL-苹果酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即DL-苹果酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
DL-酒石酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为1，X选为DL-酒石酸，即提供了贝曲西班与DL-酒石酸以1:1摩尔组成比形成的盐，称为“DL-酒石酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种DL-酒石酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和DL-酒石酸溶解在适宜溶剂中，其中DL-酒石酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选N,N-二甲基乙酰胺与水的混合物，N,N-二甲基乙酰胺与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，DL-酒石酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为1.0:1～2.0:1，优选1.0:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为四氢呋喃。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和DL-酒石酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；
可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的DL-酒石酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种DL-酒石酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“DL-酒石酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.5°±0.2°、13.8±0.2°、15.4°±0.2°、16.0°±0.2°、18.4°±0.2°、20.1°±0.2°、23.0°±0.2°和26.2°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的DL-酒石酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.5°±0.2°、10.5°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、16.0°±0.2°、18.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.1°±0.2°、20.1°±0.2°、22.3°±0.2°、23.0°±0.2°、23.8°±0.2°、24.9°±0.2°、26.2°±0.2°和27.8°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的DL-酒石酸贝曲西班晶型A具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的DL-酒石酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即DL-酒石酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
半丁二磺酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为0.5，X选为丁二磺酸，即提供了贝曲西班与丁二磺酸以1:0.5摩尔组成比形成的盐，称为“半丁二磺酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种半丁二磺酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和丁二磺酸溶解在适宜溶剂中，其中丁二磺酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选乙醇与水的混合物，乙醇与水的体积比一般为0.5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，丁二磺酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为0.3:1～0.7:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。所述选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和丁二磺酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的半丁二磺酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种半丁二磺酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“半丁二磺酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.5°±0.2°、13.4°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.5°±0.2°、22.1°±0.2°、25.0°±0.2°、25.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的半丁二磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.5°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.6°±0.2°、19.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、22.1°±0.2°、22.7°±0.2°、25.0°±0.2°、25.6°±0.2°、26.0°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.7°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的半丁二磺酸贝曲西班晶型A具有如图8所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的半丁二磺酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即半丁二磺酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法
等测得。
半乙二磺酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为0.5，X选为乙二磺酸，即提供了贝曲西班与乙二磺酸以1:0.5摩尔组成比形成的盐，称为“半乙二磺酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种半乙二磺酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和乙二磺酸溶解在适宜溶剂中，其中乙二磺酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选乙醇与水的混合物，乙醇与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，乙二磺酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为0.3:1～0.7:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和乙二磺酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的半乙二磺酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种半乙二磺酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“半乙二磺酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征
为：在2θ值为4.9°±0.2°、5.6°±0.2°、14.7°±0.2°、15.2°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、19.1°±0.2°、21.0°±0.2°、24.0°±0.2°和24.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的半乙二磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.9°±0.2°、5.6°±0.2°、9.7°±0.2°、14.7°±0.2°、15.2°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、19.1±0.2°、19.3°±0.2°、19.6°±0.2°、21.0°±0.2°、24.0°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°、26.4°±0.2°和27.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的半乙二磺酸贝曲西班晶型A具有如图9所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的半乙二磺酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即半乙二磺酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
羟乙磺酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为1，X选为羟乙磺酸，即提供了贝曲西班与羟乙磺酸以1:1摩尔组成比形成的盐，称为“羟乙磺酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种羟乙磺酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和羟乙磺酸溶解在适宜溶剂中，其中羟乙磺酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选乙醇与水的混合物，乙醇与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。上述制备方法的步骤(1)中，羟乙磺酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为1.0:1～2.0:1，优选1.0:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和羟乙磺酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的羟乙磺酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种羟乙磺酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“羟乙磺酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为12.5°±0.2°、12.9°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、22.7°±0.2°、28.5°±0.2°和28.7°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的羟乙磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为12.5°±0.2°、12.9°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、25.4°±0.2°、27.9°±0.2°、28.6°±0.2°、28.7°±0.2°、30.2°±0.2°、34.7°±0.2°和35.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的羟乙磺酸贝曲西班晶型A具有如图10所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的羟乙磺酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即羟乙磺酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
氢溴酸贝曲西班
在一实施方案中，式II中，m选为1，X选为氢溴酸，即提供了贝曲西班与氢溴酸以1:1摩尔组成比形成的盐，称为“氢溴酸贝曲西班”。
在一实施方案中，本发明提供了一种氢溴酸贝曲西班的制备方法，该方法包括：
(1)将贝曲西班和氢溴酸溶解在适宜溶剂中，其中氢溴酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃与水的混合物，乙醇与水的体积比一般为5:1～10:1。所述适宜溶剂与贝曲西班的重量比一般为5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，氢溴酸与贝曲西班的投料摩尔比一般为1.0:1～2.0:1，优选1.0:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体等方法的单用或联用。所述反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯等或它们的混合物，优选为丙酮。所述反溶剂与步骤(1)中溶解贝曲西班和氢溴酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。
上述制备方法的步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～100℃，优选为40～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的氢溴酸贝曲西班是一种晶体。
因此，本发明提供了一种氢溴酸贝曲西班的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“氢溴酸贝曲西班晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为5.8°±0.2°、6.5°±0.2°、8.8°±0.2°、11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.3°±0.2°、25.3°±0.2°、26.7°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的氢溴酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、5.8°±0.2°、6.5°±0.2°、6.9°±0.2°、
8.8°±0.2°、8.9°±0.2°、11.7°±0.2°、12.5°±0.2°、13.3°±0.2°、14.7°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.7°±0.2°、27.4°±0.2°、33.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的氢溴酸贝曲西班晶型A具有如图11所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的氢溴酸贝曲西班晶型A的晶型纯度(即氢溴酸贝曲西班中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种包含治疗有效量的式II所示的贝曲西班盐或上述制备方法制得的式II所示的贝曲西班盐和药用辅料的药物组合物或制剂。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式II所示的贝曲西班盐和药用辅料的药物组合物或制剂。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的半L-苹果酸贝曲西班、L-苹果酸贝曲西班、半D-苹果酸贝曲西班、D-苹果酸贝曲西班、半DL-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、DL-酒石酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、半乙二磺酸贝曲西班、羟乙磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班、半L-苹果酸贝曲西班晶型A、L-苹果酸贝曲西班晶型A、半D-苹果酸贝曲西班晶型A、D-苹果酸贝曲西班晶型A、半DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-酒石酸贝曲西班晶型A、半丁二磺酸贝曲西班晶型A、半乙二磺酸贝曲西班晶型A、羟乙磺酸贝曲西班晶型A或氢溴酸贝曲西班晶型A和药用辅料的药物组合物或制剂。
上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。
上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如将治疗有效量的式II所示的贝曲西班盐(包括半L-苹果酸贝曲西班、L-苹果酸贝曲西班、半D-苹果酸贝曲西班、D-苹果酸贝曲西班、半DL-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、DL-酒石酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、半乙二磺酸贝曲西班、羟乙磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班、半L-苹果酸贝曲西班晶型A、L-苹果酸贝曲西班晶型A、半D-苹果酸贝曲西班晶型A、D-苹果酸贝曲西班晶型A、半DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-苹果酸贝曲西
班晶型A、DL-酒石酸贝曲西班晶型A、半丁二磺酸贝曲西班晶型A、半乙二磺酸贝曲西班晶型A、羟乙磺酸贝曲西班晶型A、氢溴酸贝曲西班晶型A)，可选地与另一种或多种治疗有效量的活性成分，与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成所需的剂型。
在一具体实施方案中，本发明提供的式II所示的贝曲西班盐(包括包括半L-苹果酸贝曲西班、L-苹果酸贝曲西班、半D-苹果酸贝曲西班、D-苹果酸贝曲西班、半DL-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、DL-酒石酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、半乙二磺酸贝曲西班、羟乙磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班、半L-苹果酸贝曲西班晶型A、L-苹果酸贝曲西班晶型A、半D-苹果酸贝曲西班晶型A、D-苹果酸贝曲西班晶型A、半DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-酒石酸贝曲西班晶型A、半丁二磺酸贝曲西班晶型A、半乙二磺酸贝曲西班晶型A、羟乙磺酸贝曲西班晶型A、氢溴酸贝曲西班晶型A)与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成口服剂型，优选片剂和胶囊剂。在该口服剂型中，药用辅料选自本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。
所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
所述润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸富马酸钾、棕榈酸、微粉硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、三乙酸甘油酯。
如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、稳定剂(如碳酸钙、碳酸氢
钙、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸等)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物等。
在一具体实施方案中，上述药物组合物或制剂中，式II所示的贝曲西班盐(包括包括半L-苹果酸贝曲西班、L-苹果酸贝曲西班、半D-苹果酸贝曲西班、D-苹果酸贝曲西班、半DL-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、DL-酒石酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、半乙二磺酸贝曲西班、羟乙磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班、半L-苹果酸贝曲西班晶型A、L-苹果酸贝曲西班晶型A、半D-苹果酸贝曲西班晶型A、D-苹果酸贝曲西班晶型A、半DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-酒石酸贝曲西班晶型A、半丁二磺酸贝曲西班晶型A、半乙二磺酸贝曲西班晶型A、羟乙磺酸贝曲西班晶型A、氢溴酸贝曲西班晶型A)的粒径分布控制在90％小于100μm,优选小于50μm，更优选小于10μm。
在一具体实施方案中，上述单位药物组合物或制剂中，式II所示的贝曲西班盐(包括包括半L-苹果酸贝曲西班、L-苹果酸贝曲西班、半D-苹果酸贝曲西班、D-苹果酸贝曲西班、半DL-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、DL-酒石酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、半乙二磺酸贝曲西班、羟乙磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班、半L-苹果酸贝曲西班晶型A、L-苹果酸贝曲西班晶型A、半D-苹果酸贝曲西班晶型A、D-苹果酸贝曲西班晶型A、半DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-酒石酸贝曲西班晶型A、半丁二磺酸贝曲西班晶型A、半乙二磺酸贝曲西班晶型A、羟乙磺酸贝曲西班晶型A、氢溴酸贝曲西班晶型A)的重量含量一般为1mg至2g，优选5mg至200mg，更优选10mg至100mg之间。
根据本发明的目的，本发明提供了式II所示的贝曲西班盐或上述制备方法制得的式II所示的贝曲西班盐、或所述的药物组合物或制剂在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
在一具体实施方案中，本发明提供了半L-苹果酸贝曲西班、L-苹果酸贝曲西班、半D-苹果酸贝曲西班、D-苹果酸贝曲西班、半DL-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、DL-酒石酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、半乙二磺酸贝曲西班、羟乙磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班、半L-苹果酸贝曲西班晶型A、L-苹果酸贝曲西班晶型A、半D-苹果酸贝曲西班晶型A、D-苹果酸贝曲西班晶型A、半DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-苹果酸贝曲西班晶型A、DL-酒石酸贝曲西班晶型A、半丁二磺酸贝曲西班晶型A、半乙二磺酸
贝曲西班晶型A、羟乙磺酸贝曲西班晶型A或氢溴酸贝曲西班晶型A在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
根据本发明的目的，本发明提供了一种预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的方法，所述方法包括给药式II所示的贝曲西班盐或上述制备方法制得的式II所示的贝曲西班盐、或所述的药物组合物或制剂。
其中本发明所述的哺乳动物优选为人。
经实验证明，本发明提供的贝曲西班盐具有如下优势：
(1)、制备方法简便，晶型易于控制；可制得高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98％、99％或99.5％以上的产品。
(2)、具有良好的溶解性。本发明提供的贝曲西班盐的溶解性与马来酸盐相当或更优，比如其中半L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、半D-苹果酸盐、D-苹果酸盐、半D-苹果酸盐、DL-苹果酸盐、DL-酒石酸盐、氢溴酸盐在某些pH条件的溶解度优于马来酸盐。
(3)、具有良好或改善的物理性状、化学稳定性或制剂适应性。比如，本发明提供的贝曲西班盐的稳定性与马来酸盐相当或更优；又如，本发明提供的贝曲西班盐的晶型单一，晶型可控性更强。
本发明的上述晶体的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的Cu-Kα辐射测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射峰位置或强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
图1为实施例1的半L-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例2的L-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图3为实施例3的半D-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图4为实施例4的D-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱
图5为实施例5的半DL-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例6的DL-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图7为实施例7的DL-酒石酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图8为实施例8的半丁二磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图9为实施例9的为半乙二磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图10为实施例10的羟乙磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图11为实施例11的氢溴酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
以下实施例中的1H NMR测试是以氘代甲醇或氘代二甲亚砜作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruke AV-III 400MHz核磁共振仪在室温下测定的。
以下实施例中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα辐射，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。
实施例1：半L-苹果酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6.0g(13.3mmol)、L-苹果酸1.1g(8.0mmol)溶解于四氢呋喃70mL/水7mL混合溶剂中，搅拌下加入丙酮60mL，冷却至室温，析晶。析出固体，过滤，将所得固体在40～45℃下减压干燥，得半L-苹果酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:2.355-2.419(dd,0.5H),2.735-2.781(dd,0.5H),3.226(s,6H),3.907(s,3H),4.302-4.326(dd,0.5H),7.195-7.224(dd,1H),7.448-7.455(d,1H),7.744-7.764(d,2H),7.821-7.849(dd,1H),8.145-8.165(d,2H),8.196-8.219(d,1H),8.238-8.261(d,1H),8.323-8.329(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.907(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，4.302-4.326(dd,0.5H)归属为L-苹果酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与L-苹果酸的摩尔组成比为2:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“半L-苹果酸贝曲西班晶型A”。
实施例2：L-苹果酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6.0g(13.3mmol)、L-苹果酸2.1g(16.0mmol)溶解四氢呋喃48mL/水12mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮80mL，冷却至室温，静置，析晶。析出固体，过滤，将所得固体在45～50℃下减压干燥，得L-苹果酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:2.491-2.549(dd,1H),2.779-2.832(dd,1H),3.122(s,3H),3.350(s,3H),3.925(s,3H),4.267-4.300(dd,1H),7.220-7.250(dd,1H),7.474-7.481(d,1H),7.755-7.776(d,2H),7.841-7.869(dd,1H),8.164-8.185(d,2H),8.207-8.230(d,1H),8.275-8.298(d,1H),8349-8.357(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.925(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，δ:4.267-4.300(dd,1H)归属为L-苹果酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与L-苹果酸的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“L-苹果酸贝曲西班晶型A”。
实施例3：半D-苹果酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6.0g(13.3mmol)、D-苹果酸1.1g(8.0mmol)溶解四氢呋喃70mL/水7mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮60mL，冷却至室温，静置，析晶12h。析出固体，过滤，将所得固体在50～55℃下减压干燥，得半D-苹果酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:2.492-2.540(dd,0.5H),2.763-2.771(dd,0.5H),3.321(s,3H),3.148(s,3H),3.927(s,3H),4.277-4.301(dd,0.5H),7.223-7.253(dd,1H),7.474-7.481(d,1H),7.755-7.775(d,2H),7.843-7.871(dd,1H),8.163-8.183(d,2H),8.207-8.2229(d,1H),8.268-8.290(d,1H),8.352-8.358(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.927(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，δ:4.277-4.301(dd,0.5H)归属为D-苹果酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与D-苹果酸的摩尔组成比为2:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图3，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“半D-苹果酸贝曲西班晶型A”。
实施例4：D-苹果酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6.0g(13.3mmol)、D-苹果酸2.1g(16.0mmol)溶解四氢呋喃48mL/水12mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮80mL，冷却至室温，静置，析晶。析出固体，过滤，将所得固体在45～50℃下减压干燥，得L-苹果酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:2.499-2.556(dd,1H),2.779-2.833(dd,1H),3.122(s,6H),3.924(s,3H),4.272-4.304(dd,1H),7.218-7.248(dd,1H),7.472-7.479(d,1H),7.754-7.775(d,2H),7.839-7.868(dd,1H),8.163-8.184(d,2H),8.206-8.228(d,1H),8.275-8.297(d,1H),8348-8.354(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.924(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，4.272-4.304(dd,1H)归属为D-苹果酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与D-苹果酸的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图4，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“D-苹果酸贝曲西班晶型A”。
实施例5：半DL-苹果酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6.0g(13.3mmol)、DL-苹果酸1.1g(8.0mmol)溶解四氢呋喃70mL/水7mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮60mL，冷却至室温，静置，析晶12h。析出固体，过滤，将所得固体在50～55℃下减压干燥，得半DL-苹果酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:2.341-2.405(dd,0.5H),2.733-2.779(dd,0.5H),3.225(s,6H)3.905(s,3H),4.300-4.333(dd,0.5H),7.211-7.240(dd,1H),7.464-7.471(d,1H),7.746-7.765(d,2H),7.833-7.862(dd,1H),8.153-8.173(d,2H),8.205-8.227(d,1H),8.254-8.276(d,1H),8.339-8.346(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.905(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，δ:4.300-4.333(dd,0.5H)归属为半DL-苹果酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与DL-苹果酸的摩尔组成比为2:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图5，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“半DL-苹果酸贝曲西班晶型A”。
实施例6：DL-苹果酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6g(13.3mmol)、DL-苹果酸1.8g(13.3mmol)溶解四氢呋喃48mL/水12mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮80mL，冷却至室温，静置，析晶。析出固体，过滤，将所得固体在55～60℃下减压干燥，得DL-苹果酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:2.494-2.552(dd,1H),2.781-2.835(dd,1H),3.123(s,3H),3.349(s,3H),3.928(s,3H),4.268-4.301(dd,3H),7.225-7.255(dd,1H),7.478-7.485(d,1H),7.755-7.776(d,2H),7.843-7.872(dd,1H),8.166-8.188(d,2H),8.208-8.231(d,1H),8.282-8.304(d,1H),8.355-8.361(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.928(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，δ:4.268-4.301(dd,3H),归属为DL-苹果酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与DL-苹果酸的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图6，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“DL-苹果酸贝曲西班晶型A”。
实施例7：DL-酒石酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6g(13.3mmol)、DL-酒石酸2.0g(6.7mmol)溶解N,N-二甲基乙酰胺12mL/水18mL混合溶剂中，搅拌下滴加四氢呋喃60mL，冷却至室温，静置，析晶。析出固体，过滤，将所得固体在60～65℃下减压干燥，得DL-酒石酸贝曲西班。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.116(s,6H),3.765(s,2H),3.869(s,3H),7.186-7.215(dd,1H),7.445-7.452(d,1H),7.746-7.767(d,2H),7.949-7.977(dd,1H),8.024-8.046(d,1H),8.083-8.132(m,3H),8.444-8.449(d,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.869(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，δ:3.765(s,2H),归属为DL-酒石酸分子中次甲基CH，可以判断该标题产物中贝曲西班与DL-酒石酸的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图7，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“DL-酒石酸贝曲西班晶型A”。
实施例8：半丁二磺酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6g(13.3mmol)、丁二磺酸2.4g(6.7mmol)溶解乙醇120mL/水60mL混合溶剂中，搅拌下加入丙酮120mL，冷却至室温，搅拌析晶。析出固体，过滤，将所得固体在65～70℃下减压干燥，得半丁二磺酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.548-1.586(m,2H),2.329-2.367(t,2H),2.993(s,3H),3.250(s,3H),3.871(s,3H),7.189-7.218(dd,1H),7.437-7.445(d,1H),7.754-7.775(d,2H),7.954-7.983(dd,1H),8.009-8.032(d,1H),8.077-8.131(m,3H),8.442-8.448(d,1H),9.019(s,1H),9.375(s,1H),11.030(s,1H),11.121(s,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.871(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3，δ:1.548-1.586(m,2H),2.329-2.367(t,2H)归属为丁二磺酸分子中亚甲基CH2，可以判断该标题产物中贝曲西班与丁二磺酸的摩尔组成比为2:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图8，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“半丁二磺酸贝曲西班晶型A”。
实施例9：半乙二磺酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6g(13.3mmol)、乙二磺酸1.3g(6.7mmol)溶解乙醇24mL/水6mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮24mL，冷却至室温，搅拌析晶。析出固体，过滤，将所得固体在70～75℃下减压干燥，得半乙二磺酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.621(s,2H),2.993(s,3H),3.246(s,3H),3.870(s,3H),7.188-7.218(dd,1H),7.436-7.444(d,1H),7.750(d,2H),7.952-7.981(dd,1H),8.007-8.029(d,1H),8.073-8.130(m,3H),8.441-8.449(d,1H),9.001(s,1H),9.373(s,1H),11.028(s,1H),11.117(s,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.870(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3,δ:2.621(s,2H),归属为乙二磺酸分子中亚甲基CH2，可以判断该标题产物中贝曲西班与乙二磺酸的摩尔
组成比为2:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图9，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“半乙二磺酸贝曲西班晶型A”。
实施例10：羟乙磺酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6g(13.3mmol)、羟乙磺酸1.8g(14.6mmol)溶解乙醇12mL/水18mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮54mL，冷却至室温，搅拌析晶。析出固体，过滤，将所得固体在75～80℃下减压干燥，得羟乙磺酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.588-2.622(t,2H),2.994(s,3H),3.244(s,3H),3.614-3.647(t,3H),3.871(s,3H),4.445(s,1H),7.190-7.220(dd,1H),7.443-7.450(d,1H),7.752-7.773(d,2H),7.953-7.982(dd,1H),8.019-8.042(d,1H),8.078-8.129(m,3H),8.446-8.451(d,1H),8.991(s,1H),9.364(s,1H),11.033(s,1H),11.129(s,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.871(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3,δ:2.588-2.622(t,2H)归属为羟乙磺酸分子中亚甲基CH2，可以判断该标题产物中贝曲西班与羟乙磺酸的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图10，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“羟乙磺酸贝曲西班晶型A”。
实施例11：氢溴酸贝曲西班的制备及其晶型A的制备
在55～60℃下，将贝曲西班6g(13.3mmol)、氢溴酸(47％)2.5g(14.6mmol)溶解四氢呋喃25mL/水6mL混合溶剂中，搅拌下滴加丙酮40mL，冷却至室温，静置，析晶。析出固体，过滤，将所得固体在70～75℃下减压干燥，得氢溴酸贝曲西班。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.993(s,3H),3.254(s,3H),3.868(s,3H),7.188-7.217(dd,1H),7.437-7.444(d,1H),7.757-7.777(d,2H),7.956-7.985(dd,1H),8.011-8.034(d,1H),8.076-8.126(m,3H),8.442-8.447(d,1H),9.020(s,1H),9.378(s,1H),11.029(s,1H),11.123(s,1H)。
上述1H-NMR结果中，δ:3.868(s,3H)归属为贝曲西班分子中甲基CH3,δ:11.123(s,1H),归属为氢溴酸分子中H，可以判断该标题产物中贝曲西班与氢溴酸的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图11，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“氢溴酸贝曲西班晶型A”。
实施例12：稳定性研究
取马来酸贝曲西班(按专利文献CN101304971A中公开的方法制备)、半L-苹果酸贝曲西班(按实施例1的方法制备)、L-苹果酸贝曲西班(按实施例2的方法制备)、半D-苹果酸贝曲西班(按实施例3的方法制备)、D-苹果酸贝曲西班(按实施例4的方法制备)、半DL-苹果酸贝曲西班(按实施例5的方法制备)、DL-苹果酸贝曲西班(按实施例6的方法制备)、DL-酒石酸贝曲西班(按实施例7的方法制备)、半丁二磺酸贝曲西班(按实施例8的方法制备)、半乙二磺酸贝曲西班(按实施例9的方法制备)、羟乙磺酸贝曲西班(按实施例10的方法制备)和氢溴酸贝曲西班(按实施例11的方法制备)分别在高温(60℃)、高湿(RH90％)、强光(4500lx)条件下进行试验，0天、10天的HPLC纯度检测结果如下：
上述HPLC纯度检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(250mm×4.6mm，5m)；
柱温：35℃；
检测波长：235nm；
流动相：按下表进行梯度洗脱
流速1.0ml/min；
检测方法：取样品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含1mg溶液作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一法计算有关物质含量。
上述研究表明，本发明提供的贝曲西班盐的稳定性与马来酸贝曲西班相当或更优。
实施例13：溶解度研究
取马来酸贝曲西班(按专利文献CN101304971A中公开的方法制备)、半L-苹果酸贝曲西班(按实施例1的方法制备)、L-苹果酸贝曲西班(按实施例2的方法制备)、半D-苹果酸贝曲西班(按实施例3的方法制备)、D-苹果酸贝曲西班(按实施例4的方法制备)、半DL-苹果酸贝曲西班(按实施例5的方法制备)、DL-苹果酸贝曲西班(按实施例6的方法制备)、DL-酒石酸贝曲西班(按实施例7的方法制备)、半丁二磺酸贝曲西班(按实施例8的方法制备)、半乙二磺酸贝曲西班(按实施例9的方法制备)、羟乙磺酸贝曲西班(按实施例10的方法制备)和氢溴酸贝曲西班(按实施例11的方法制备)，在25℃下分别测定它们在不同pH介质中的溶解性，结果如下：
上述研究表明，本发明提供的贝曲西班盐的溶解性与马来酸贝曲西班相当或更优。
实施例14：多晶型研究
用不同的结晶溶剂、投料配比、析晶方式等条件对L-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班、氢溴酸贝曲西班等的多晶型进行研究，主要研究结果如下：
上述研究表明，L-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班、半丁二磺酸贝曲西班和氢溴酸贝曲西班在多种结晶条件未出现多晶现象，即它们的晶型单一，易控制。
实施例15：动物药代动力学实验
通过使用μm筛过筛，制备具备相当晶体尺寸的L-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班和马来酸贝曲西班。选用雄性SD大鼠18只，240-270g，随机分为3组，分别灌胃给予L-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班和马来酸贝曲西班，剂量均为10mg/kg(按贝曲西班计)。于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、8小时、12小时和24小时通过尾静脉采血，每次约200μL，3500转/分钟，离心10分钟，取上层血浆，通过LC-MS/MS定量分析。根据血浆药物浓度-时间数据，采用WinNonlin 6.2软件按非房室模型计算曲格列汀的药动学参数。对主要药动学参数进行T检验，结果如下表。
上述研究表明，L-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班和马来酸贝曲西班的主要药动学参数均没有显著性差异(P>0.05)，因此L-苹果酸贝曲西班、DL-苹果酸贝曲西班具有和马来酸贝曲西班类似的生物特性或药效。
实施例16：含20mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
| 组分 | 含量(mg/片) |
| L-苹果酸贝曲西班(按实施例2的方法制备) | 25.9 |
| 微晶纤维素 | 30.2 |
| 一水乳糖 | 14.0 |
| 聚维酮 | 4.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.4 |
制备：将上表组分中的L-苹果酸贝曲西班、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例17：含30mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
| 组分 | 含量(mg/片) |
| DL-苹果酸贝曲西班(按实施例6的方法制备) | 38.9 |
| 微晶纤维素 | 44.3 |
| 一水乳糖 | 21.0 |
| 聚维酮 | 6.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5.3 |
| 硬脂酸镁 | 0.6 |
制备：将上表组分中的DL-苹果酸贝曲西班、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例18：含40mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 半丁二磺酸贝曲西班(按实施例8的方法制备) | 49.6 |
| 微晶纤维素 | 51.0 |
| 一水乳糖 | 24.0 |
| 聚维酮 | 8.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 7.6 |
| 硬脂酸镁 | 0.8 |
制备：将上表组分中的半丁二磺酸贝曲西班、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例19：含80mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 氢溴酸贝曲西班(按实施例11的方法制备) | 94.3 |
| 微晶纤维素 | 118.0 |
| 一水乳糖 | 56.0 |
| 聚维酮 | 16.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 14.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.7 |
制备：将上表组分中的氢溴酸贝曲西班、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
- 式II所示的贝曲西班盐，其中，当X选自L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸或乙二磺酸时，m取值0.5或1；或者，当X选自羟乙磺酸或氢溴酸时，m取值1。
- 根据权利要求1所述的贝曲西班盐，其中，m为0.5，X为L-苹果酸，即为半L-苹果酸贝曲西班；或者，m为1，X为L-苹果酸，即为L-苹果酸贝曲西班；或者，m为0.5，X为D-苹果酸，即为半D-苹果酸贝曲西班；或者，m为1，X为D-苹果酸，即为D苹果酸贝曲西班；或者，m为0.5，X为DL-苹果酸，即为半DL-苹果酸贝曲西班；或者，m为1，X为DL-苹果酸，即为DL-苹果酸贝曲西班；或者，m为1，X为DL-酒石酸，即为DL-酒石酸贝曲西班；或者，m为0.5，X为丁二磺酸，即为半丁二磺酸贝曲西班；或者，m为0.5，X为乙二磺酸，即为半乙二磺酸贝曲西班；或者，m为1，X为羟乙磺酸，即羟乙磺酸贝曲西班；或者，m为1，X为氢溴酸，即氢溴酸贝曲西班。
- 根据权利要求2所述的贝曲西班盐，其中，所述半L-苹果酸贝曲西班具体为半L-苹果酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.6°±0.2°、12.3°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.9°±0.2°和29.3°±0.2°；所述L-苹果酸贝曲西班具体为L-苹果酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.3°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、 21.8°±0.2°、24.3°±0.2°和25.6°±0.2°；所述半D-苹果酸贝曲西班具体为半D-苹果酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.6°±0.2°、12.3°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和29.4°±0.2°；所述D-苹果酸贝曲西班具体为D苹果酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、17.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、21.8°±0.2°、24.4°±0.2°、25.6°±0.2°；所述半DL-苹果酸贝曲西班具体为半DL-苹果酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.6°±0.2°、12.3°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和29.4°±0.2°；所述DL-苹果酸贝曲西班具体为单DL-苹果酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.6°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、18.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°；所述DL-酒石酸贝曲西班具体为单DL-酒石酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.5°±0.2°、13.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.0°±0.2°、18.4°±0.2°、20.1°±0.2°、23.0°±0.2°和26.2°±0.2°；所述半丁二磺酸贝曲西班具体为半丁二磺酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.5°±0.2°、13.4°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.5°±0.2°、22.1°±0.2°、25.0°±0.2°和25.6°±0.2°；所述半乙二磺酸贝曲西班具体为半乙二磺酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.9°±0.2°、5.6°±0.2°、14.7°±0.2°、15.2°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、19.1°±0.2°、21.0°±0.2°、24.0±0.2°和24.5°±0.2°；所述羟乙磺酸贝曲西班具体为单羟乙磺酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.5°±0.2°、12.9°±0.2°、15.9°±0.2°、 16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、22.7°±0.2°、28.5°±0.2°和28.7°±0.2°；所述氢溴酸贝曲西班具体为单氢溴酸贝曲西班晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.8°±0.2°、6.5°±0.2°、8.8°±0.2°、11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.3°±0.2°、25.3°±0.2°和26.7°±0.2°。
- 根据权利要求3所述的贝曲西班盐，其中，所述半L-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；所述L-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示；所述半D-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；所述D-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；所述半DL-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示；所述DL-苹果酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；所述DL-酒石酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；所述半丁二磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图8所示；所述半乙二磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；所述羟乙磺酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示；所述氢溴酸贝曲西班晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
- 权利要求1～4中任一项所述的贝曲西班盐的制备方法，该方法包括：(1)将贝曲西班和L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸或氢溴酸溶解在适宜溶剂中，其中当式II中m取值0.5时，相应酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7，当式II中m取值1时，相应酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于1.0；(2)析出固体；(3)分离所析出的固体；(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
- 根据权利要求5所述的贝曲西班盐的制备方法，其中，步骤(1)中当式II中m取值0.5时，L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸或乙二磺酸与贝曲西班投料摩尔比为0.3:1～0.7:1；当式II中m取值1时，L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸或氢溴酸与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1；所述适宜溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它 们的混合物；步骤(2)中所述析出固体的方法包括冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂的单用或联用，其中反溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯或它们的混合物。
- 根据权利要求6所述的贝曲西班盐的制备方法，其中，当所述的贝曲西班盐为半L-苹果酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中L-苹果酸与贝曲西班的投料摩尔比为0.3:1～0.7:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为L-苹果酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中L-苹果酸与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为半D-苹果酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中D-苹果酸与贝曲西班投料摩尔比为0.3:1～0.7:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为D-苹果酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中D-苹果酸与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为半DL-苹果酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中D-苹果酸与贝曲西班投料摩尔比为0.3:1～0.7:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为DL-苹果酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中DL-苹果与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为DL-酒石酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中DL-酒石酸与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1，所述适宜溶剂为N,N-二甲基乙酰胺与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为四氢呋喃；当所述的贝曲西班盐为半丁二磺酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中丁二磺酸与贝曲西班投料摩尔比为0.3:1～0.7:1，所述适宜溶剂为乙醇与水的混合物；步骤(2)中所述反 溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为半乙二磺酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中乙二磺酸与贝曲西班投料摩尔比为0.3:1～0.7:1，所述适宜溶剂为乙醇与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为羟乙磺酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中羟乙磺酸与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1，所述适宜溶剂为乙醇与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮；当所述的贝曲西班盐为氢溴酸贝曲西班或其晶型A时，步骤(1)中氢溴酸与贝曲西班投料摩尔比为1.0:1～2.0:1，所述适宜溶剂为四氢呋喃与水的混合物；步骤(2)中所述反溶剂为丙酮。
- 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的贝曲西班盐或权利要求5～7中任一项制备方法制得的贝曲西班盐，以及药用辅料。
- 权利要求1～4中任一项所述的贝曲西班盐或权利要求5～7任一项所述的制备方法制得的贝曲西班盐、或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
- 一种预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的方法，所述方法包括给药权利要求1～4中任一项所述的贝曲西班盐或权利要求5～7任一项所述的制备方法制得的贝曲西班盐、或权利要求8所述的药物组合物。
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