CN101595092A - 合成因子xa抑制剂的医药盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述制备作为因子Xa抑制剂的式I化合物和其马来酸盐的新颖方法。

Description

合成因子XA抑制剂的医药盐的方法
相关申请案的交叉引用
本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2006年11月2日申请的美国临时专利申请案第60/864,145号的权利，这一申请案全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明针对合成因子Xa抑制剂的方法以及其中间体和马来酸盐的合成。
背景技术
控制流血的止血是通过手术手段或通过血管收缩和凝固的生理学性质发生。具体来说，本发明涉及凝血和其在损伤、炎症、疾病、先天性缺陷、功能异常或其它破坏后参与维持哺乳动物循环完整性的方式。虽然血小板和凝血两者都参与恢复止血和血栓形成疾病，但凝固级联的某些组分主要负责参与为血栓形成和止血中的主要事件的血小板凝集和纤维蛋白沉积的过程的增强和加速。
凝块形成包括使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合成网状物以在损伤后恢复止血。类似过程在血栓形成疾病中导致血管阻塞。纤维蛋白原转化成纤维蛋白是由凝血级联中的一系列反应的最终产物凝血酶催化。凝血酶也是活化血小板，从而在动脉和静脉血液流动的条件下促使血栓形成的关键参与者。出于这些原因，已经假设凝血酶的高效调控能达成血栓形成的高效调控。若干类目前使用的抗凝剂直接或间接影响凝血酶(即，未分段肝素、低分子量肝素、肝素样化合物、五糖和华法林(warfarin))。直接或间接抑制凝血酶活性也是临床发展中各种抗凝剂的焦点(艾瑞克森(Eriksson)和奎兰(Quinlan)，药物(Drugs)11：1411-1429，2006综述)。
凝血酶的前体凝血酶原由因子Xa转化为活性酶。组织因子/因子VIIa介导的因子Xa产生的局部活化是由因子IXa/因子VIIIa复合物增强且使得凝血酶原酶装配于活化血小板上。作为凝血酶原酶复合物的一部分的因子Xa是负责血管系统中持续凝血酶形成的唯一酶。因子Xa是丝氨酸蛋白酶，即其前体因子X的活化形式，且是含γ羧基谷氨酸(GLA)的钙离子结合性维生素K依赖型凝血因子的成员。不同于作用于各种包括纤维蛋白原和PAR受体(蛋白酶活化受体，考哥林(Coughlin)，血栓形成和止血杂志(JThrombosis Haemostasis)3：1800-1814，2005)的蛋白质底物的凝血酶，因子Xa似乎具有单一生理学底物，即凝血酶原。因为一个因子Xa分子可能能够产生超过1000个凝血酶分子(曼恩(Mann)等人，血栓形成和止血杂志(J.Thrombosis.Haemostasis)1：1504-1514，2003)，所以直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方式可能是高效的抗凝策略。这一推断是基于凝血酶原酶在凝血酶合成中的关键作用且基于抑制凝血酶原酶将对总体血小板凝集和凝结途径产生明显作用的事实。
诸如因子VIIa、因子IXa或因子Xa等活化蛋白酶自身具有较差的蛋白分解活性。然而，其装配成辅因子相关的膜结合型复合物会显著增强其催化效率。因子Xa的这一作用最为显著，其中效率增加105倍(曼恩(Mann)等人，血液(Blood)76(1)：1-16，1990)。由于血液中所存在的酶原浓度较高(1.4μM凝血酶原对比150nM因子X)和活化动力学，因此需要抑制量少于凝血酶的因子Xa以实现抗凝作用。与凝血酶相比因子Xa作为治疗标靶的优越性的假设的间接证明也可见于预防深静脉血栓形成的临床试验中。已证明在四个矫形外科试验中抗凝血酶III相关因子Xa抑制剂磺达肝素(Fondaparinux)优于依诺肝素(enoxaparin)(抑制凝血酶和因子Xa的低分子量肝素)(图尔佩(Turpie)等人，内科学文献集(Archives Internal Medicine)162(16)：1833-1840，2002)。因此，已经表明选择性抑制因子Xa的化合物可适用作活体外诊断剂或适用于在某些血栓形成病症中治疗性投药，例如参看WO 94/13693。
已经以源自食血生物体的多肽以及不为大多肽型抑制剂的化合物的形式报导若干因子Xa抑制剂。其它因子Xa抑制剂包括诸如具有脒基取代基的含氮杂环化合物等小分子有机化合物，其中化合物的两个官能团可在两个其活性位点处与因子Xa结合。举例来说，WO 98/28269描述具有末端脒基(-C(＝NH)-NH2)的吡唑化合物；WO 97/21437描述经碱性基团取代的苯并咪唑化合物，所述碱性基团经由直链或支链亚烷基、-C(＝O)-或-S(＝O)2-桥联基团与萘基连接；WO 99/10316描述具有经由羧酰胺亚烷基氨基桥与3-脒基苯基连接的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物；且EP 798295描述具有经由经取代或未经取代的磺酰胺或酰胺桥联基团与脒基萘基连接的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物。
其它报导的因子Xa抑制剂包括具有包含经由酰胺键连接的苯基-脒基、苯基和卤基-苯基的结构的抑制剂(美国专利第6,844,367B1号)。其它因子Xa抑制剂已经用卤基-吡啶基置换卤基-苯基(参考美国专利第6,376,515B2和6,835,739B2号)。美国专利第6,376,515B2号揭示实例206中所鉴别的特异性因子Xa抑制剂化合物，这一化合物也在美国专利第6,835,739B2号中以实例206揭示且在本文中鉴别为式I化合物。式I化合物由如下结构表示：
开发因子Xa的选择性抑制剂的其它研究已得到令人惊讶的发现：这一化合物的某些盐展现较游离碱化合物本身为佳的热和水解稳定性，其中观察到马来酸盐具有最佳的热和水解稳定性。这一信息可见于美国专利公开案US2007/0112039中。
鉴于这一化合物在治疗血栓形成疾病中的实用性，因此对制备这一化合物和相关中间体的高效方法存在需要。
发明内容
本发明针对制备式I化合物、式I化合物的马来酸盐和其中间体的方法。这些方法还包括回收产物。
在一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A20078003995700102
其包含在反应条件下在10℃与40℃之间的温度下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。
在另一个实施例中，本发明提供一种由式I化合物或诸如克或千克规模等大规模式I化合物制备式I化合物的马来酸盐的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A20078003995700111
其包含：
a)在反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700112
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700113
以形成式C化合物：
Figure A20078003995700114
b)将式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
Figure A20078003995700121
c)在反应条件下使式D化合物与式E化合物接触：
Figure A20078003995700122
以形成式F化合物：
Figure A20078003995700123
或其盐；
d)在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物或其盐接触以形成式I化合物；和
e)在反应条件下在10℃与40℃之间的温度下使式I化合物与至少1摩尔当量的马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的方法：
其包含：
a)在包含乙腈作为溶剂的反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700131
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700132
以形成式C化合物：
Figure A20078003995700133
b)将式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
Figure A20078003995700134
c)在反应条件下使式D化合物与式E化合物接触：
以形成式F化合物：
Figure A20078003995700142
或其盐；和
d)在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物或其盐接触以形成式I化合物。
附图说明
具体实施方式
如为美国专利第6,844,367号(′367专利)的部分连续案的美国专利第6,376,515号中所论述，式I化合物是有效的Xa抑制剂。本发明包括式I化合物的改良合成，其中所述改良是相对于美国专利第6,844,367号中所报导的合成。本发明还包括将式I化合物转化为其马来酸盐。式I化合物的马来酸盐具有极佳结晶度、热和水解稳定性和纯度。本发明包括合成克以及千克规模的马来酸盐。式I化合物的马来酸盐适用于治疗哺乳动物的不想要的血栓形成。
I.定义
如本说明书和权利要求书中所使用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一”和“所述”包括多个提及物。
如本文中所使用，术语“包含”打算指组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。“基本上由……组成”当用于定义组合物和方法时应指排除其它对组合具有任何本质意义的要素。举例来说，基本上由本文中所定义的要素组成的组合物不会排除这些要素中的痕量污染物等。“由……组成”应指排除超过痕量的其它成分和所列举的实质性方法步骤。由这些过渡术语(transition term)中每一个所定义的实施例都在本发明的范围内。
如本文中所使用，术语“C1-4烷醇”是指具有1到4个碳原子且具有一个经羟基(OH)取代的氢原子的单价饱和脂肪族烃基化合物。C1-4烷醇的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用，术语“接触”是指使两种或两种以上化学分子靠近以使这两种或两种以上化学分子之间可发生反应。举例来说，接触可包含混合和连续混合化学物质。接触可通过将两种或两种以上化学物质完全或部分溶解或悬浮于一种或一种以上溶剂中、将一种于溶剂中的化学物质与另一种呈固相或气相的化学物质混合或混合两种或两种以上固体化学物质或所属领域的技术人员通常已知的其它方法来进行。
如本文中所使用，术语“反应条件”是指进行化学反应时所处的详细情况。反应条件的实例包括(但不限于)一个或一个以上以下因素：反应温度、溶剂、pH值、压力、反应时间、反应物的摩尔比、碱或酸的存在或催化剂等。反应条件可以按照使用这些条件的特定化学反应命名，诸如偶合条件、氢化条件、酰化条件、还原条件、盐形成条件等。已知反应的反应条件通常为所属领域的技术人员所知。
术语“盐形成条件”泛指用于在例如具有碱性基团的化合物(诸如式I化合物)与有机或无机酸之间形成盐的条件。盐形成条件可包括在所属领域的技术人员通常应知道的某一温度下在溶剂或溶剂混合物中将具有碱性基团的分子与酸混合一段时间。或者，可使化合物穿过离子交换树脂以形成所需盐或可利用相同的通用方法使产物的一种盐形式转化为另一种盐形式。然后可使第一种盐转化为诸如马来酸盐等第二种盐。盐形成条件也可为其中酸是形成盐的化合物的形成反应的副产物的条件。
术语“偶合条件”泛指用于其中两种化学实体经由偶合试剂连接形成一个化学实体的偶合反应的条件。在一些情况下，偶合反应是指使具有羧酸基团的化合物与具有氨基的化合物连接形成具有酰胺键的化合物的反应。偶合条件通常包括偶合试剂，例如三氯氧磷(POCl3)。常见偶合试剂还包括(但不限于)诸如N-N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)等碳化二亚胺。碳化二亚胺可与诸如二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBt)等添加剂组合使用。酰胺偶合试剂还包括以铵和鏻为主的试剂，诸如六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU)、六氟磷酸N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HBTU)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)。偶合条件可包括诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或其混合物等溶剂且还可包括诸如吡啶、二异丙基乙胺(DIEA)、二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物等有机碱。偶合条件可包括-10℃到室温之间的温度。
术语“酰化条件”泛指用于其中诸如酰氯(-C(O)Cl)等酰化试剂(即，具有活化酰基的化合物)与另一化合物(例如具有氨基的化合物)反应以形成其中酰化试剂经由羰基(-C(O)-)与另一化合物连接的新颖化合物的反应中的条件。酰化条件可包括溶剂或溶剂混合物且还可包括碱。酰化条件可包括-10℃到室温之间的温度。
术语“氢化条件”泛指用于其中氢气与例如硝基化合物等化合物反应以形成诸如氨基化合物等新颖化合物的反应的条件。氢化条件可包括氢气；诸如钯、铂或硫化铂等催化剂；溶剂或溶剂混合物和合适的温度。
应理解，当列举条件或产率的值时，所述值可在诸如±10％、±5％和±1％等合理范围内变化。
II.医药组合物
由本发明的方法制得的化合物和盐可用于医药组合物中。本发明的医药组合物可用于预防或治疗罹患某种病状的个体，其中这种病状以不想要的血栓形成为特征。本发明的医药组合物包含医药学上可接受的载剂和治疗上可接受的量的式I化合物的盐，例如式I化合物的马来酸盐。
A.医药学上可接受的载剂
通常为水溶液或悬浮液的式I化合物的马来酸盐的诊断学应用通常将利用诸如溶液或悬浮液等调配物。
在血栓形成病症的控制中，本发明化合物可以诸如用于经口投药的片剂、胶囊、含片或酏剂、栓剂、无菌溶液或悬浮液或可注射投药等组合物形式利用或并入成形物件中。可向需要治疗的个体(通常为哺乳动物个体)投与将提供最佳功效的适当剂量的本发明化合物。投药剂量和方法将随个体而变化且取决于诸如所治疗的哺乳动物的类型、其性别、体重、饮食、并行药物、总体临床病状、所使用的特定化合物、使用这些化合物的特定用途和医学领域的技术人员将认识到的其它因素等因素。
适用于本发明的胶囊可利用诸如斯特劳德(Stroud)等人的美国专利第5,735,105号中所述的技术等常规和已知囊封技术制备。胶囊通常是一般呈圆柱形状的空心壳体，其直径和长度足以使含有适当剂量的活性剂的医药溶液组合物配合于胶囊内部。胶囊的外部可包括增塑剂、水、明胶、变性淀粉、树胶、角叉菜胶和其混合物。所属领域的技术人员应了解哪些组合物是合适的。
除含有活性剂外，适用于本发明中的片剂还可包含填充剂、粘合剂、压缩剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、水、滑石粉和所属领域的技术人员公认的其它要素。片剂可为在核心处具有单层的均一片剂，或具有多个层以实现优选释放概况。在一些情况下，本发明的片剂可经诸如肠溶包衣包覆。所属领域的技术人员应了解其它赋形剂也适用于本发明的片剂。
适用于本发明的含片包括适量活性剂以及任何填充剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、增溶剂、甜味剂、着色剂和所属领域的技术人员将视为必需的任何其它成分。本发明的含片经设计以一经与患者的口接触即溶解且释放活性剂。所属领域的技术人员应了解其它传递方法也适用于本发明。
本发明化合物的调配物是通过将具有所需纯度的化合物与生理学上可接受的载剂、赋形剂、稳定剂等混合来制备以供储存或投药且可以缓释或定时释放调配物提供。用于治疗用途的可接受的载剂或稀释剂在医药领域内众所周知且描述于例如雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)(A·R·格纳诺(A.R.Gennaro)编，1985)。这些物质在所使用的剂量和浓度下对接受者来说是无毒的且包括诸如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其它有机酸盐等缓冲液；诸如抗坏血酸等抗氧化剂；诸如聚精氨酸等低分子量(小于约10个残基)肽；诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白等蛋白质；诸如聚乙烯吡咯烷酮等亲水聚合物；诸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸等氨基酸；单糖、二糖和包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精的其它碳水化合物；诸如EDTA等螯合剂；诸如甘露醇或山梨醇等糖醇；诸如钠等抗衡离子；和/或诸如吐温(Tween)、泊洛尼克(Pluronics)或聚乙二醇等非离子型表面活性剂。
欲用于治疗性投药的本发明化合物的剂量调配物必须是无菌的。无菌性易于通过经诸如0.2微米膜等无菌膜过滤或由其它常规方法实现。调配物通常将以冻干形式或作为水溶液储存。本发明制剂的pH值通常将介于3与11之间、更优选5到9且最优选7到8之间。应了解使用某些上述赋形剂、载剂或稳定剂将导致环状多肽盐的形成。虽然优选投药途径是通过注射，但同样也可预期使用诸如栓剂、植入小球或小圆筒、气雾剂、口服剂量调配物(诸如片剂、胶囊和含片)和局部调配物(诸如软膏、滴剂和皮肤贴片)等各种剂型的其它投药方法，诸如静脉内(推注和/或输注)、皮下、肌肉内、经结肠、经直肠、经鼻或腹膜内。理想的是将本发明的无菌物并入诸如植入物等成形物件中，这些植入物可使用诸如可生物降解聚合物或合成硅酮(例如硅橡胶(Silastic)、硅酮橡胶或其它可购得的聚合物)等惰性物质。
本发明化合物也可以诸如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡等脂质体传递系统的形式投与。脂质体可由各种诸如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱等脂质形成。
本发明化合物也可通过使用与化合物分子偶合的抗体、抗体片段、生长因子、激素或其它靶向部分来传递。本发明化合物也可与作为可靶向的药物载剂的合适聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚或聚氧化乙烯-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明化合物还可与一类适用于实现药物控释的可生物降解聚合物偶合，这些聚合物为例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸盐和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。聚合物和半渗透性聚合物基质可形成诸如阀门、支架、管、假体等成形物件。
B.给药
通常将约0.5至500mg本发明化合物或本发明化合物的混合物与公认的医药实践所需的生理学上可接受的媒剂、载剂、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、香料等混合。这些组合物中活性成分的量使得获得指示范围内的合适剂量。
预期典型剂量将在约0.001mg/kg到约1000mg/kg、优选约0.01mg/kg到约100mg/kg且更优选约0.10mg/kg到约20mg/kg范围内。有利的是，本发明化合物可每日投与一次或若干次，且其它给药方案也可适用。
III.方法
A.化合物制备
可使式I化合物转化为各种有机和无机酸的盐。盐的一些实例包括(但不限于)盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯氧基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、葡糖酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、龙胆酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、α-羟基己酸盐、苯甲酸盐、葡糖醛酸盐、酮戊二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、硫酸盐和反式肉桂酸盐。所属领域的技术人员应认识到其它酸也可用于利用本发明方法制备式I化合物的盐。然后可使第一种盐转化为诸如马来酸盐等第二种盐。
许多方法适用于制备上述盐且为所属领域的技术人员所知。举例来说，式I化合物与1当量或1当量以上的所需酸在盐不可溶的溶剂或溶剂混合物中或在溶剂可通过蒸发、蒸馏或冷冻干燥移除的溶剂中反应。或者，可使式I化合物穿过离子交换树脂以形成所需盐或可利用相同的通用方法使产物的一种盐形式转化为另一种盐形式。
本发明提供一种式I化合物的改良合成，其中所述改良是相对于美国专利第6,844,367号中所公开的程序。式I化合物的马来酸盐的制备也描述如下。
在一个实施例中，式I化合物的马来酸盐由如下结构表示：
Figure A20078003995700191
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
其包含在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。
在另一个实施例中，反应条件包含19℃与25℃之间的温度。在一个实施例中，溶剂混合物是甲醇与水的混合物。在另一个实施例中，溶剂混合物是乙醇与水的混合物。在另一个实施例中，溶剂混合物是甲醇、乙醇和水的混合物。在另一个实施例中，乙醇与水的溶剂混合物的比率为约2∶1到约8∶1。在另一个实施例中，乙醇与水的溶剂混合物的比率为约3.5∶1到约4.5∶1。在另一个实施例中，乙醇与水的溶剂混合物的比率为约1∶1到0∶1。
在另一个实施例中，所述方法进一步包含回收马来酸盐。在一个实施例中，从比率为约1∶1到0∶1的乙醇与水的溶剂混合物中回收马来酸盐。
在另一个实施例中，以至少65％的产率得到式I化合物的马来酸盐。在一个优选实施例中，以至少75％的产率得到式I化合物的马来酸盐。在另一个优选实施例中，以至少85％的产率得到式I化合物的马来酸盐。在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式I化合物制备式I化合物的马来酸盐的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
其包含(1)与不为马来酸的有机或无机酸形成式I化合物的盐，和(2)使式I化合物的盐转化为式I化合物的马来酸盐。盐的一些实例包括(但不限于)盐酸盐、乳酸盐、乙酸盐、苯氧基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、葡糖酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、龙胆酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯甲酸盐、葡糖醛酸盐、α-羟基己酸盐、酮戊二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、硫酸盐、焦谷氨酸盐和反式肉桂酸盐。所属领域的技术人员应认识到其它酸也可用于利用本发明方法制备式I化合物的盐。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
其包含在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。式I化合物是通过在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物
或其盐接触以形成式I化合物来制备。在一个优选实施例中，式F化合物的盐是盐酸盐。在另一个优选实施例中，反应条件包含亲核加成反应条件。在另一个实施例中，反应条件包含非质子性溶剂。在一个优选实施例中，非质子性溶剂选自由四氢呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷和其混合物组成的群组。在另一个优选实施例中，非质子性溶剂是四氢呋喃。在另一个实施例中，反应条件包含小于或等于10℃的温度。在另一个实施例中，通过使二甲胺与烷基锂接触制备LiN(CH3)2。如本文中所使用，术语“烷基”是指具有1到8个碳原子的烃基。在另一个实施例中，烷基锂是正丁基锂、叔丁基锂或己基锂。在一个优选实施例中，烷基锂是己基锂。在另一个实施例中，以至少75％的产率得到式I化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A20078003995700212
其包含在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。式I化合物是通过在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物
或其盐接触以形成式I化合物来制备。式F化合物或其盐是通过在反应条件下使式D化合物：
Figure A20078003995700222
与式E化合物接触：
以形成式F化合物或其盐来制备。在另一个实施例中，反应条件包含选自由四氢呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷和其混合物组成的群组的溶剂。在一个优选实施例中，反应条件包含四氢呋喃作为溶剂。在另一个实施例中，方法是在19℃与30℃之间执行。在另一个实施例中，以至少71％的产率得到式F化合物。在另一个实施例中，以至少74％的产率得到式F化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A20078003995700231
其包含在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。式I化合物是通过在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物：
Figure A20078003995700232
或其盐接触以形成式I化合物来制备。式F化合物是通过在反应条件下使式D化合物：
Figure A20078003995700233
与式E化合物接触：
Figure A20078003995700234
以形成式F化合物或其盐来制备。式D化合物是通过将式C化合物：
Figure A20078003995700241
暴露于反应条件下以形成式D化合物来制备。在另一个实施例中，反应条件包含在存在催化剂的情况下的氢气。在另一个实施例中，催化剂是硫化的5％铂/碳。在另一个实施例中，反应条件包含19℃与28℃之间的温度和20psi到40psi、优选30psi的氢气压。在一个实施例中，反应条件包含选自由二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯组成的群组的溶剂。在另一个实施例中，条件包含二氯甲烷作为溶剂。在另一个实施例中，以至少80％的产率得到式D化合物。在另一个实施例中，以至少85％的产率得到式D化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A20078003995700242
其包含在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。式I化合物是通过在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物：
Figure A20078003995700243
或其盐接触以形成式I化合物来制备。式F化合物或其盐是通过在反应条件下使式D化合物：
Figure A20078003995700251
与式E化合物接触：
Figure A20078003995700252
以形成式F化合物或其盐来制备。式D化合物是通过将式C化合物：
Figure A20078003995700253
暴露于反应条件下以形成式D化合物来制备，其中式C化合物是通过在反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700254
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700255
以形成式C化合物来制备。在另一个实施例中，反应条件包含19℃到28℃之间的温度。在另一个实施例中，反应条件包含乙腈作为溶剂。在另一个实施例中，反应条件可进一步含有少量其它非质子性溶剂。在一个实施例中，反应条件包含三氯氧磷和吡啶。在一个优选实施例中，反应条件包含约1到1.9当量三氯氧磷，其中当量以式A化合物计。在一个优选实施例中，三氯氧磷的量小于1.5当量。在另一个优选实施例中，三氯氧磷的量为1.2当量。在另一个实施例中，以至少84％的产率得到式C化合物。在另一个实施例中，以至少88％的产率得到式C化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A20078003995700261
其包含：
a)在反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700262
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700263
以形成式C化合物：
Figure A20078003995700271
b)将式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
c)在反应条件下使式D化合物与式E化合物接触：
Figure A20078003995700273
以形成式F化合物：
Figure A20078003995700274
或其盐；
d)在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物或其盐接触以形成式I化合物；和
e)在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成式I化合物的马来酸盐。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模制备式I化合物的马来酸盐的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的方法：
Figure A20078003995700281
其包含：
a)在包含乙腈作为溶剂的反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700282
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700283
以形成式C化合物：
Figure A20078003995700284
b)将式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
Figure A20078003995700291
c)在反应条件下使式D化合物与式E化合物接触：
以形成式F化合物：
Figure A20078003995700293
或其盐；和
d)在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物或其盐接触以形成式I化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式A化合物制备式I化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式C化合物的方法：
Figure A20078003995700294
其是通过在包含乙腈作为溶剂的反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700301
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700302
以形成式C化合物来进行。在另一个实施例中，反应条件包含19℃到28℃之间的温度。在另一个实施例中，反应条件进一步包含三氯氧磷和吡啶。在一个优选实施例中，反应条件包含约1到1.9当量三氯氧磷，其中当量以式A化合物计。在一个优选实施例中，三氯氧磷的量小于1.5当量。在另一个优选实施例中，三氯氧磷的量为1.2当量。在另一个实施例中，以至少84％的产率得到式C化合物。在另一个实施例中，以至少88％的产率得到式C化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式A化合物制备式C化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式D化合物的方法：
Figure A20078003995700303
其是通过将式C化合物：
Figure A20078003995700311
暴露于反应条件下以形成式D化合物来进行。在另一个实施例中，反应条件包含在存在催化剂的情况下的氢气。在另一个实施例中，催化剂是硫化的5％铂/碳。在另一个实施例中，反应条件包含19℃与28℃之间的温度和20psi到40psi、优选30psi的氢气压。在一个实施例中，反应条件包含选自由二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯组成的群组的溶剂。在另一个实施例中，条件包含二氯甲烷作为溶剂。在另一个实施例中，以至少80％的产率得到式D化合物。在另一个实施例中，以至少85％的产率得到式D化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式C化合物制备式D化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式D化合物的方法：
其包含：
a)在包含乙腈作为溶剂的反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700313
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700321
以形成式C化合物：
Figure A20078003995700322
和
b)将式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式A化合物制备式D化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式F化合物或其盐的方法：
Figure A20078003995700323
其是通过在反应条件下使式D化合物
Figure A20078003995700324
与式E化合物接触
Figure A20078003995700331
以形成式F化合物或其盐来进行。在另一个实施例中，反应条件包含选自由四氢呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷和其混合物组成的群组的溶剂。在一个优选实施例中，反应条件包含四氢呋喃作为溶剂。在另一个实施例中，方法是在19℃与30℃之间执行。在另一个实施例中，以至少71％的产率得到式F化合物。在另一个实施例中，以至少74％的产率得到式F化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式D化合物制备式F化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式F化合物或其盐的方法：
Figure A20078003995700332
其包含：
a)在包含乙腈作为溶剂的反应条件下使式A化合物：
Figure A20078003995700333
与式B化合物接触：
Figure A20078003995700334
以形成式C化合物：
Figure A20078003995700341
b)将式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
Figure A20078003995700342
和
c)在反应条件下使式D化合物与式E化合物接触：
Figure A20078003995700343
以形成式F化合物或其盐。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式A化合物制备式F化合物或其盐的方法。
在另一个实施例中，本发明提供一种制备式I化合物的方法：
Figure A20078003995700344
其是通过在反应条件下使LiN(CH3)2与式F化合物：
或其盐接触以形成式I化合物来进行。在一个优选实施例中，反应条件包含亲核加成反应条件。在另一个实施例中，反应条件包含非质子性溶剂。在一个优选实施例中，非质子性溶剂选自由四氢呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷和其混合物组成的群组。在另一个优选实施例中，非质子性溶剂是四氢呋喃。在另一个实施例中，反应条件包含小于10℃的温度。在另一个实施例中，LiN(CH3)2是通过使二甲胺与烷基锂接触来制备。在另一个实施例中，烷基锂是正丁基锂、叔丁基锂或己基锂。在一个优选实施例中，烷基锂是己基锂。在另一个实施例中，以至少75％的产率得到式I化合物。
在另一个实施例中，本发明提供一种以千克规模由式F化合物或其盐制备式I化合物的方法。
B.合成式I化合物
美国专利第6,844,367号(′367专利)中报导由式A化合物起始合成式I化合物。本发明提供一种改良合成，其中所述改良使用较温和的条件和/或较高产率。较温和的条件包括较低的温度、较少量的试剂或副产物等。
下表比较′367专利中所述的制备式I化合物和中间体的程序与本发明的方法。请注意，表1-3中列出的精确条件和产率取自′367专利的实例259，这一实例描述一种制备与式F化合物类似的化合物N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨甲酰基]-4，5-二甲氧基苯基}4-氰基苯基)甲酰胺的程序。′367专利的实例262陈述根据实例259中所述的程序制备式F化合物。
部分a)制备式C化合物：
表1
  反应条件  美国专利第6,844,367号  本发明方案
  A的量  10mmol(1当量)  25kg(1当量)
  B的量  14mmol(1.4当量)  16.3kg(1当量)
  溶剂  无水吡啶(50mL)  无水吡啶(30kg，3当量)
  POCl3  20mmol(2当量)  23.3kg(1.2当量)
  另一种溶剂  -  乙腈(87.5kg)
  温度  0℃到室温  19℃到28℃
  时间  0.5hr  1hr
  产率  80％  88.2％
制备式C化合物包括使式A化合物的羧酸与式B化合物的伯胺偶合。这一偶合是通过利用三氯氧磷使羧酸转化为酰氯来进行。如表1中所示，′367专利使用1.4当量式B化合物和2当量三氯氧磷，而本发明方案使用1当量式B化合物和1.2当量三氯氧磷。另外，在本发明方案中，溶剂包含乙腈与吡啶的混合物。这显著降低有毒和腐蚀性三氯氧磷和吡啶的量。将氨基起始物质与酸起始物质的比率从1.4∶1降低到1∶1同样消除对移除大量过量起始物质的需要，从而简化分离过程。如上所证明，本发明较温和的反应条件使产率88.2％对比′367专利中所报导的80％得到明显提高。
部分b)制备式D化合物：
Figure A20078003995700362
表2
  反应条件   美国专利第6,844,367号   本发明方案
  C的量   0.83mmol(1当量)   33kg(1当量)
  还原剂   SnCl2·2H2O(4mmol，4.8当量)   H2，5％Pt/C(硫化，0.33kg)
  溶剂   EtOAc(10mL)   CH2Cl2(578kg)
  温度   回流温度   19℃到31℃
  时间   1hr   30-60hr
  产率   78％   89.5％
制备式D化合物包括还原式C化合物的硝基。如表2中所示，′367专利使用4.8当量SnCl2·2H2O作为还原剂。使用SnCl2·2H2O(请注意，需要至少4.0当量SnCl2·2H2O来完成这一还原)会产生大量SnCl4副产物，SnCl4可能很难从反应混合物中移除且通常在分离所需产物式D中引起重大问题。本发明方案在1wt％(其中wt％以式C化合物的量计)的硫化5％Pt/C作为催化剂的情况下使用氢气氢化。有限量的催化剂可通过经硅藻土床过滤容易地移除，仅在溶剂中留下产物。这显著简化分离过程，尤其对诸如上百克规模或千克规模制备等大规模制备来说。同样，′367专利使用乙酸乙酯作为溶剂且反应是在回流温度(77℃)下进行，而本发明方案使用二氯甲烷作为溶剂且反应是在19-28℃下进行。因此，本发明方案纵然使用较温和的反应条件也使产率89.5％对比′367专利中所报导的78％得到明显提高。
部分c)制备式F化合物：
Figure A20078003995700371
表3
  反应条件  美国专利第6,844,367号   本发明方案
  D的量  0.57mmol(1当量)   26.4kg(1当量)
  E的量  0.85mmol(1.5当量)   17.2kg(1.1当量)
  溶剂  CH2Cl2(10mL)   THF(548kg)
  吡啶  3mL   2.9kg
  温度  室温   19℃到30℃
  时间  立即   2hr
  产物   F  F的盐酸盐
  产率   70％  74.8％
制备式F化合物包括使式D化合物的伯胺与式E化合物的酰氯偶合。如表3中所示，美国专利6,844,367使用1.5当量式E化合物，而本发明方案使用1.1当量式E化合物。′367专利使用二氯甲烷作为溶剂，而本发明方案使用四氢呋喃作为溶剂。因此，本发明方案使用较少量的式E化合物且使产率74.8％对比′367专利中所报导的70％得到提高。
部分d)制备式I化合物：
Figure A20078003995700381
表4(′367专利下所列的条件取自实例263，这一实例描述一种类似化合物N-(5-氯(2-吡啶基))-(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]-羰基氨基}苯基)甲酰胺的制备。′367专利的实例266陈述根据实例263中所述的程序制备式I化合物。)
  反应条件   美国专利第6,844,367号   本发明方案
  F的量   在0℃下通过通HCl气体在MeOH(5mL)和EtOAC(5mL)中使100mg转化为甲氧基酰亚胺酯中间体的盐酸盐。   31.5kg(1当量)盐酸盐
  二甲胺的量   0.76mL   161kg(5当量)，2M于THF中
  溶剂   无水MeOH(10mL)   THF(349kg)
  己基锂   -   97.2kg(4.5当量，2.3M)
  温度   回流温度   -3℃到10℃
  时间   1hr   1hr
  产率   -   76.7％
制备式I化合物包括使式F化合物的腈转化为脒基。如表4中所示，′367专利使用两步方法，其中首先使式F化合物的腈经由与甲醇和强腐蚀性HCl气体反应转化为甲氧基酰亚胺酯中间体。接着是与二甲胺在甲醇中在回流(65℃)下反应以得到式I化合物的第二步。本发明方案使用一步法，其中在-3℃到10℃下在四氢呋喃中将二甲胺的阴离子加成到式F化合物的盐酸盐的腈上得到产率为76.7％的式I化合物。因此，本发明方案使用条件较温和的一步法。
C.预防和治疗以不想要的血栓形成为特征的疾病病状
本发明所制备的化合物和/或盐可用于通过向哺乳动物投与治疗有效量的式I化合物的马来酸盐来预防或治疗哺乳动物的以不想要的血栓形成为特征的病状。式I化合物的马来酸盐可单独使用或与医药学上可接受的赋形剂结合使用以预防以不想要的血栓形成为特征的病状的发作。预防性治疗可通过降低医药治疗和其相关精神和体力消耗以及由于避免患者的长期治疗而引起的直接金钱节省而对处于疾病风险中的患者提供实质性益处。对于未能足够早检测到病状以预防发作的患者，本发明化合物和/或盐可单独使用或与医药学上可接受的赋形剂结合使用来治疗病状。
本发明的优选化合物和/或盐的特征在于其抑制血栓形成的能力，同时对凝固参数、血小板和血小板功能的典型量度具有可接受的影响且伴有可接受程度的与其使用相关的流血并发症。以不想要的血栓形成为特征的病状将包括涉及动脉和静脉血管系。
就冠状动脉血管系统来说，异常血栓形成是已确定的动脉粥样硬化斑块破裂的特征，而已确定的动脉粥样硬化斑块破裂是急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的主要病因；异常血栓形成也是由溶解血栓疗法或经皮冠状动脉成形术(PTCA)产生的阻塞性冠状动脉血栓形成的特征。
就静脉血管系统来说，异常血栓形成是通常在静脉血管系统中罹患血栓形成从而导致流向感染肢的血流减少且倾向于肺栓塞的下肢或腹部区域经历大手术的患者中所观察到的病状的特征。异常血栓形成更是弥散性血管内凝血病的特征，所述弥散性血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒感染和癌症、其中存在凝血因子和全身凝血的快速消耗从而导致在整个微血管系统中形成危急生命的血栓块从而导致大面积器官衰竭的病状期间发生在两种血管系统中。
认为如本文中所揭示般选择和使用的本发明化合物适用于预防或治疗以不想要的血栓形成为特征的病状，诸如(a)治疗或预防任何血栓形成介导的急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶解血栓疗法后或冠状动脉血管成形术后发生的阻塞性冠状动脉血栓，(b)治疗或预防任何血栓形成介导的脑血管综合征，包括栓塞中风、血栓形成中风或短暂性缺血性发作，(c)治疗或预防任何发生在静脉系统中的血栓形成性综合征，包括自发发生或在恶性肿瘤、手术或外伤的情况下发生的深静脉血栓形成或肺栓塞，(d)治疗或预防任何凝血病，包括弥散性血管内凝血(包括脓毒性休克或其它感染、手术、妊娠、外伤或恶性肿瘤的情况且无论是否与多器官衰竭相关)、血栓形成血小板减少性紫癜、血栓闭塞性血管炎或与肝素诱发性血小板减少相关的血栓形成疾病，(e)治疗或预防与体外循环(例如肾透析、心肺旁路或其它加氧程序、去血浆法)相关的血栓形成并发症，(f)治疗或预防与仪器(例如心脏或其它血管内导管插入、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或心瓣膜)相关的血栓形成并发症，和(g)治疗或预防涉及假肢器官匹配的血栓形成并发症。
因此，预防或治疗哺乳动物的以不想要的血栓形成为特征的病状的方法包含向哺乳动物投与治疗有效量的本发明化合物。可利用本发明化合物治疗的疾病状态包括(但不限于)急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶解血栓疗法后或冠状动脉血管成形术后发生的阻塞性冠状动脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓塞中风、血栓形成中风、短暂性缺血性发作、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、弥散性血管内凝血、血栓形成血小板减少性紫癜、血栓闭塞性血管炎、与肝素诱发性血小板减少相关的血栓形成疾病、与体外循环相关的血栓形成并发症、与仪器相关的血栓形成并发症、与假肢器官匹配相关的血栓形成并发症、由溶解血栓疗法或经皮冠状动脉成形术产生的阻塞性冠状动脉血栓形成、静脉血管系统中的血栓形成、弥散性血管内凝血病、其中存在凝血因子和全身凝血的快速消耗从而导致在整个微血管系统中形成危急生命的血栓块从而导致大面积器官衰竭的病状、出血性中风、肾透析、血液加氧和心导管插入。
每当需要抑制血液凝固以便防止储存的全血凝固和防止其它供测试或储存的生物样品凝固，也可使用式I化合物的马来酸盐。因此，可将本发明的凝固抑制剂加入储存的全血和任何介质中或与之接触，所述任何介质含有或怀疑含有血浆凝血因子且例如当使哺乳动物的血液与选自由血管移植物、支架、矫形外科假体、心脏假体和体外循环系统组成的群组的物质接触时，希望血液凝固得到抑制。
除适用于人类治疗外，这些化合物还适用于包括哺乳动物、啮齿动物等的伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
D.投药
通常将治疗性液体调配物放入具有无菌存取口的容器中，例如具有可由皮下注射针穿孔的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
治疗有效剂量可由活体外或活体内方法确定。对于本发明的每一特定化合物和/或盐来说，可个别作决定来确定所需的最佳剂量。治疗有效剂量的范围将受投药途径、治疗目标和患者的病状影响。对于通过皮下注射针注射，可假定剂量被传递到体液中。对于其它投药途径，每一化合物的吸收效率必须由药理学中众所周知的方法个别确定。因此，可能有必要由治疗专家根据需要滴定剂量和更改投药途径来获得最佳治疗效果。有效剂量含量，即实现所需结果所必需的剂量含量的确定将由所属领域的技术人员容易地确定。化合物的施用通常以较低剂量含量开始，其中不断增加剂量含量直到实现想要的效果。
可并入片剂、胶囊、含片等的典型佐剂是诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘合剂；和诸如微晶纤维素等赋形剂；如玉米淀粉或海藻酸等崩解剂；诸如硬脂酸镁等润滑剂；诸如蔗糖或乳糖等甜味剂；或调味剂。当剂型是胶囊时，除含有以上物质外，其还可含有诸如水、生理食盐水或脂肪油等液体载剂。可使用各种类型的其它物质作为剂量单位的实体形态的包衣或改性剂。可根据常规医药实践调配注射用无菌组合物。举例来说，可能需要活性化合物溶解或悬浮于诸如油或合成脂肪媒剂(如油酸乙酯)等媒剂中或脂质体中。可根据公认医药实践并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
E.组合疗法
本发明化合物也可与其它治疗剂或诊断剂组合使用。在某些优选实施例中，本发明化合物可与根据公认医学实践通常针对这些病状开处方的其它化合物共投与，所述其它化合物为诸如抗凝剂、溶栓剂或其它抗血栓剂，包括血小板凝集抑制剂、组织型纤溶酶原活化剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、阿司匹林(aspirin)或华法林。本发明化合物可以协同作用的方式用于预防成功的溶解血栓疗法后的再阻塞和/或减少再灌注的时间。这些化合物也可使欲使用的溶栓剂的剂量减小，且因此使潜在的出血副作用最小化。本发明化合物可通常在诸如灵长类动物、人类、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠等哺乳动物内活体内使用或活体外使用。
IV.实例
除非另作说明，否则整个说明书中所使用的缩写具有以下含义：
A％   ＝  总面积百分比
aq.   ＝  水溶液
cm    ＝  厘米
d     ＝  双重峰
EDTA  ＝  乙二胺四乙酸
eq.   ＝  当量
EtOH  ＝  乙醇
g     ＝  克
HPLC  ＝  高效液相色谱
hr    ＝  小时
Hz    ＝  赫兹
IR    ＝  红外
J     ＝  偶合常数
kg    ＝  千克
L     ＝  升
LOD   ＝  检测极限
M     ＝  摩尔浓度
m     ＝  多重峰
Me    ＝  甲基
MeO   ＝  甲氧基
MeOH  ＝  甲醇
mg    ＝  毫克
min.  ＝  分钟
mL    ＝  毫升
mm    ＝  毫米
MTBE  ＝  甲基叔丁基醚
N     ＝  当量浓度
nM    ＝  纳摩尔浓度
NMR   ＝  核磁共振
s     ＝  单重峰
TDS   ＝  总溶解固体
THF   ＝  四氢呋喃
μM   ＝  微摩尔浓度
实例1：制备式I化合物的马来酸盐
克规模制备
在1500mL的配备有冷凝器的三颈圆底烧瓶中，装入游离碱式I化合物(25g；1当量)，且边搅拌边加入9∶1 EtOH/水(500mL)。将所得浆液加热到70℃。逐滴加入溶液形式(100mL 9∶1 EtOH/水)的马来酸(12.77g；2当量)，且在加入50mL后，溶液变得格外清澈。马来酸溶液的加入完成后，将温度保持在80℃下达5分钟。使容器缓慢冷却到45℃，然后加入400mL MTBE。将溶液再搅拌12hr。过滤所得沉淀并在真空下干燥。回收式I化合物的马来酸盐，产率为45％(14.2g)。
千克规模制备
将式I化合物(24.6kg)装入760L GLMS反应器(反应器A)中。加入马来酸(12.7kg，2.0当量)、乙醇(445kg，18.1份)和高纯度水(140kg，5.7份)。将反应混合物调节到22℃(19-25℃)并在这一温度下搅拌约1hr，然后通过精细过滤器转移到经调试的780L哈氏合金(Hastelloy)反应器(反应器B)中。再用乙醇(约45kg)冲洗反应器A的泵和管线，经由精细过滤器流入反应器B中。在真空下在温乙二醇浴(用于加热反应器夹套)的最高温度为45℃下浓缩滤液直到剩余约140L(5.7份体积)。取样反应器B的内含物进行过程中的NMR(in-process NMR)，NMR显示乙醇∶式I化合物的马来酸盐的摩尔比为26。将高纯度水(49kg，2.0份)装入反应器B中，且在真空下继续浓缩直到达成约140L(5.7份体积)的釜体积。过程中的NMR指示乙醇∶式I化合物的马来酸盐的摩尔比为14。再装入高纯度水(49kg，2.0份)，且在真空下继续浓缩以获得约140L的釜体积。过程中的NMR显示乙醇∶式I化合物的马来酸盐的摩尔比为5。将反应器B内含物的温度调节到22℃(19-25℃)，且目测证实形成浆液。将反应混合物在22℃(19-25℃)下搅拌约2小时，然后在配备有滤布的30″离心机上过滤。用两部分高纯度水(每部分约30kg)冲洗反应器B的泵和管线，经由精细过滤器流入30″离心机。取样滤饼进行过程中的HPLC，HPLC显示产物的纯度为99.1A％，最大的杂质为0.26A％，且因此不必重结晶。在真空下在温乙二醇浴(用于加热干燥器夹套)的最高温度为40℃下干燥滤饼(33.1kg)。约30.5小时后，过程中的LOD分析指示溶剂含量为0％。排出干燥产物(26.4kg)且储存在2-8℃下。最终产物的产率比预期稍高，为85％(预期为50-80％)。根据如由HPLC所测量的水解脒内含物的存在率测量马来酸盐的纯度，且发现纯度＞99％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.0(s，3H)，3.2(s，3H)，3.82(s，3H)，7.2(d，1H，J＝9.0Hz)，7.42(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.95-8.15(m，2H)，8.12(m)，8.18(m，1H)，8.42(s，1H)，9.0(s，1H)，11.0(s，1H)，11.2(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：3300，1685，1600，1515，1380，1270，1200，1100，1050，880，800，710。
实例2：制备式I化合物
Figure A20078003995700441
克规模制备
制备式F-1化合物(455g，1.0当量)于THF(4.67kg，10.3份)中的浆液且调节到＜10℃。如下制备二甲基酰胺锂：将己基锂(2.3N/己烷，2.45L，5.5当量)加入二甲胺溶液(2N/THF，2.8L，5.5当量)中，同时维持＜10℃。将二甲基酰胺锂溶液装入含有式F-1化合物的浆液中，同时保持釜温度＜10℃。由过程中的HPLC监测反应进展，HPLC证实式F-1的量＜1.0A％。制备NaHCO3(490g，1.1份，5.7当量)和Na2CO3(490g，1.1份，4.5当量)于去离子水(6.6kg，14.51份)中的缓冲溶液，且将上述反应混合物转移到这一水溶液中，同时维持＜5℃。产物沉淀析出，且经12小时的时间将所得浆液调节到20℃。过滤固体，且用3.5kg(7.7份)去离子水洗涤所得湿滤饼。利用粗烧结玻璃布氏过滤器(bench filter)滤出固体，并用冷(0-5℃)无水乙醇(628g，1.4份)冲洗。在30-35℃下干燥产物。获得458g(产率73％)干燥产物。
千克规模制备
在780L哈氏合金反应器(反应器A)中制备式F-1化合物(31.5kg，1.0当量)于THF(251kg，8.0份)中的浆液并调节到0℃(-3到3℃)。将2M于THF中的二甲胺(161.0kg，5.0当量)和THF(63kg，2份)装入1900L GLMS反应器(反应器B)中并在最大搅拌下调节到0℃(-3到3℃)。将己基锂(2.3M，97.2kg，4.5当量)缓慢装入反应器B中，同时维持10℃的最大温度。用THF(3.2kg)冲洗泵和管线，流入反应器B。将反应器B内含物调节到0℃(-3到3℃)，然后转移到反应器A中，同时保持反应器A的温度≤10℃。用THF(31.4kg，1.0份)冲洗反应器B的泵和管线。将反应器A内含物调节到0℃(-3到3℃)并在这一温度下搅拌直到如由HPLC确认反应已完成(1-2小时)。搅拌约1小时后，过程中的HPLC分析指示剩余0A％起始物质(过程中的标准：最大1A％)。将反应器A内含物调节到-5℃(-8至-3℃)。执行用水对反应器B的过程中的清洗。将两个先前制备的水溶液[于水(236kg，7.5份)中的NaHCO3(35.0kg，1.1份)和于水(236kg，7.5份)中的Na2CO3(35.0kg，1.1份)]装入反应器B中且调节到-3℃(0到6℃)。将反应器A内含物通过隔热管线转移到反应器B中，同时维持反应器B的温度在-8℃到最大5℃下。用冷[-5℃(-8至-3℃)]THF(31.4kg，1.0份)冲洗反应器A的泵和管线。将反应器B内含物调节到22℃(19-25℃)并搅拌约3hr。目测证实形成浆液，且在配备有滤布的30″离心机上过滤反应器B内含物。用饮用水(63kg，2份)冲洗反应器B的泵和管线，流入配备有滤布的30″离心机上。将湿滤饼(66.5kg)重新转移到反应器B中且在22℃(19-25℃)下用饮用水(1005kg，32份)进行浆液洗涤达约1小时。将产物在30″离心机(在过程中的清洗后且配备有滤布)上过滤，且用饮用水(63kg，2份)冲洗反应器B的管线和泵。取样水冲洗液进行TDS测试，发现TDS为0.46％。再用冷[0℃(-3到3℃)]乙醇(44kg，1.39份)冲洗反应器B的泵、管线和湿滤饼。在真空下在水浴(用于加热干燥器夹套)的最高温度为35℃下干燥湿滤饼。过程中的LOD在干燥约24小时后为0％，且排出产物(24.8kg)，产率为76.7％。HPLC显示纯度为98％，其中脱氯杂质为1.14％。
实例3：制备式F-1化合物
步骤1：合成2-硝基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(C)
Figure A20078003995700451
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(A)(25.0kg，1.0当量)、2-氨基-5-氯吡啶(B)(16.3kg，1.0当量)和乙腈(87.5kg，3.5份)装入380L GLMS反应器中。将反应混合物调节到22℃(19-25℃)且加入无水吡啶(30.0kg，3.0当量)。用乙腈(22.5kg，0.9份)冲洗泵和管线，且将反应器内含物调节到19-22℃的温度。将三氯氧磷(23.3kg，1.20当量)经由计量泵装入反应器内含物中，同时维持25℃(22-28℃)的温度。用乙腈(12.5kg，0.5份)冲洗计量泵和管线，同时保持温度在25℃(22-28℃)下。在加入约1/3POCl3后，反应混合物通常从浆液变成澄清溶液。加入结束时，其变得混浊。加入完成后，将反应混合物在25℃(22-28℃)下搅拌约1小时，此时HPLC分析证实反应完成。将溶液冷却至15℃(12-18℃)，且缓慢装入饮用水(156.3kg，6.25份)，同时保持反应温度在12℃与30℃之间。然后将反应混合物调节到22℃(19-25℃)并搅拌约5hr直到放热停止。目测证实形成浆液，且在配备有滤布的加压吸滤器(pressure nutsche)上过滤反应器的内含物。用两部分饮用水(62.5kg，每部分2.5份)洗涤反应器、泵和管线，流入加压吸滤器上。滤液的pH值为7。在真空下在水浴(用于加热干燥器夹套)的最高温度为50℃下干燥产物(41.8kg)。约12小时后，过程中的LOD分析指示溶剂含量为0.72％。排出干燥产物(C)(34.4kg)，产率为88.2％且根据HPLC，纯度为99.1％。
步骤2：合成2-氨基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(D)
向780L哈氏合金反应器中装入化合物C(33kg，1.0当量)、5％铂/碳(硫化，0.33kg，0.010份)和二氯甲烷(578kg，17.5份)。开始搅拌，且将反应器内含物调节到22℃(19-25℃)。用约30psi氢气加压反应器，且将反应混合物平缓加热到28℃(25-31℃)。在约30psi下在28℃(25至31℃；最大31℃)下执行反应器内含物的氢化直到根据HPLC反应已完成。16.5小时后，在证实起始物质消失(0.472A％)后，认为反应完成。使反应器的内含物经由于8″斯巴克过滤器(sparkler filter)中制备的经调节的硅藻土垫(经20-55kg二氯甲烷调节的0.2-0.5kg硅藻土)循环以移除铂催化剂。用两部分二氯甲烷(83kg，每部分2.5份)冲洗反应器和硅藻土床。将滤液转移到570L GLMS反应器中并在其中在大气压下浓缩到约132L(4份体积)。装入乙醇(69kg，2.1份)且在大气压下继续浓缩到约99L(3份体积)。过程中的NMR指示二氯甲烷含量为39％。再装入乙醇(69kg，2.1份)且再继续浓缩到约99L(3份体积)。过程中的NMR指示二氯甲烷含量为5％。然后将反应混合物调节到3℃(0到6℃)，搅拌约1小时，且在配备有滤布的夹套加压吸滤器上过滤所得浆液。用冷[3℃(0-6℃)]乙醇(26kg，0.8份)冲洗反应器、泵和管线。在真空下在水浴(用于加热干燥器夹套)的最高温度为50℃下在40-50℃下干燥湿滤饼(36.6kg)。12.5小时后的LOD分析指示溶剂含量为0.1％。排出干燥产物(D)(26.4kg)，产率为89.5％。HPLC显示纯度为98.4A％，其中脱氯杂质为0.083％。
步骤3：合成N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(4-氰基-苯甲酰基-氨基)-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(F-1)
向780L哈氏合金反应器中装入4-氰基苯甲酰氯(E)(17.2kg，1.1当量)和THF(92kg，3.5份)。在22℃(19-25℃)下搅拌反应器内含物直到所有固体都溶解。将所得溶液转移到较低接受器中，且用THF(26kg，1份)冲洗反应器。将化合物D(26.4kg，1当量)、THF(396kg，15份)和吡啶(2.90kg，0.4当量)装入干净的反应器中。用THF(34kg，1.3份)冲洗泵和管线。将4-氰基苯甲酰氯/THF溶液经由计量泵装入反应器中，同时保持温度≤30℃且用THF(约10kg)冲洗。将所得黄色浆液在22℃(19-25℃)下搅拌约2小时。2小时后获取的过程中的HPLC显示式D化合物的含量为0％，指示反应完成。在配备有滤布的加压吸滤器上过滤浆液。用三部分乙醇(每部分约15kg)冲洗反应器、泵、管线和湿滤饼。排出湿滤饼(65.4kg)，且将其重新转移到反应器中以在22℃(19-25℃)下在乙醇(317kg，12份)中经历浆液洗涤约1小时。在加压吸滤器上过滤浆液，且用两部分乙醇(每部分约15kg)和两部分THF(每部分约15kg)冲洗反应器、泵、管线和湿滤饼。在真空下在温乙二醇浴(用于加热干燥器夹套)的最高温度为40℃下干燥湿滤饼。干燥14.5小时后，LOD为0.75％。碾磨干燥物质(筛网为0.125″)以得到31.8kg产物，将产物在真空下再干燥10.5小时。干燥后，LOD为1.8％，且排出产物(31.5kg)，产率为74.8％(预期为60-90％)。HPLC显示纯度为100％。

Claims (30)

1.一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A2007800399570002C1
其包含在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使所述式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成所述式I化合物的马来酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述温度介于19℃与25℃之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂混合物为乙醇与水的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述乙醇与水的溶剂混合物的比率为约2∶1到约8∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含回收所述马来酸盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物的马来酸盐是以至少65％的产率提供。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是通过在条件下使LiN(CH3)2与式F化合物：
Figure A2007800399570002C2
或其盐接触以形成所述式I化合物来制备。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述反应条件包含非质子性溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述非质子性溶剂选自由四氢呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷和其混合物组成的群组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述非质子性溶剂为四氢呋喃。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述接触是在反应条件下进行以便以至少75％的产率得到所述式I化合物。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述LiN(CH3)2是通过在反应条件下使二甲胺与烷基锂接触来制备。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述式F化合物或其盐是通过在反应条件下使式D化合物：
Figure A2007800399570003C1
与式E化合物接触：
Figure A2007800399570003C2
以形成所述式F化合物或其盐来制备。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述反应条件包含四氢呋喃作为溶剂。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述接触是在反应条件下进行以便以至少70％的产率得到所述式F化合物或其盐。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述式D化合物是通过将式C化合物：
暴露于反应条件下以形成所述式D化合物来制备。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述反应条件包含在存在催化剂的情况下的氢气。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述催化剂为硫化的5％铂/碳。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述反应条件包含19℃与28℃之间的温度。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述反应条件包含选自由二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯组成的群组的溶剂。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述条件包含二氯甲烷作为溶剂。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述式D化合物是以至少80％的产率得到。
23.根据权利要求16所述的方法，其中所述式C化合物是通过在反应条件下使式A化合物：
Figure A2007800399570004C1
与式B化合物接触：
以形成所述式C化合物来制备。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述反应条件包含19℃到28℃之间的温度。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述反应条件包含乙腈作为溶剂。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述反应条件包含三氯氧磷和吡啶。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述接触是在反应条件下进行以便以至少84％的产率得到所述式C化合物。
28.一种制备式I化合物的马来酸盐的方法：
Figure A2007800399570004C3
其包含：
a)在反应条件下使式A化合物：
Figure A2007800399570004C4
与式B化合物接触：
Figure A2007800399570005C1
以形成式C化合物：
Figure A2007800399570005C2
b)将所述式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
Figure A2007800399570005C3
c)在反应条件下使所述式D化合物与式E化合物接触：
Figure A2007800399570005C4
以形成式F化合物：
Figure A2007800399570005C5
或其盐；
d)在反应条件下使LiN(CH3)2与所述式F化合物或其盐接触以形成所述式I化合物；和
e)在10℃与40℃之间的温度下在反应条件下使所述式I化合物与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成所述式I化合物的马来酸盐。
29.一种制备式I化合物的方法：
Figure A2007800399570006C1
其包含：
a)在包含乙腈作为溶剂的反应条件下使式A化合物：
与式B化合物接触：
Figure A2007800399570006C3
以形成式C化合物：
b)将所述式C化合物暴露于反应条件下以形成式D化合物：
Figure A2007800399570006C5
c)在反应条件下使所述式D化合物与式E化合物接触：
Figure A2007800399570006C6
以形成式F化合物：
Figure A2007800399570007C1
或其盐；和
d)在反应条件下使LiN(CH3)2与所述式F化合物或其盐接触以形成所述式I化合物。
30.根据权利要求1、28或29中任一权利要求所述的方法，其中所述式I化合物或所述式I化合物的马来酸盐是以千克规模制备。
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