CN1279236A - 凝血酶抑制剂的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ化合物及其互变异构体和立体异构体(见右式),而且,HX可任选被甲基,乙基或羟基取代一次或两次,并涉及它们的制备方法和用途。

Description

凝血酶抑制剂的盐
本发明涉及凝血酶抑制剂的新型盐，其制备方法和在制备具有抗血栓形成效果的药物方面的用途。
本发明具体涉及通式Ⅰ或Ⅱ的新型化合物及其互变异构体和立体异构体，
Figure 0011803900041
其中n是0．5，1，2，及HX是
Figure 0011803900043
H2N(CH2)mSO3H
Figure 0011803900051
而且，HX可任选被甲基，乙基或经基取代一次或两次，其中m是0-4。
优选的HX定义如下：
Figure 0011803900052
特别优选的式Ⅰ活性物质具有R构型的环己基苯胺和S构型的脱氢脯氨酸。
HX=HOAc的凝血酶抑制剂Ⅰ的制备方法描述于WO96／25426，n=0的凝血酶抑制剂Ⅱ的制备方法描述于WO94／29336。它们的盐通常是非晶状的。这些物质的保存，尤其是在较高温度下的保存，会导致许多副产物的形成。
本发明的目的之一是寻找贮存稳定的活性物质形式。
通过将酸性盐滴定到等电点，经过沉淀或结晶，过滤或离心，然后干燥，可以得到活性物质的甜菜碱。通式Ⅰ和Ⅱ的盐是通过甜菜碱与HX反应得到的，或者将HX的碱金属盐与Ⅰ或Ⅱ的无机酸盐或C1-C4羧酸盐反应。合适的溶剂是水，C1-C6醇，C2-C6醚，C1-C6酯，甲苯，二甲苯，DMF，DMSO，THF，其中，水是非常优选的溶剂。通过过滤或离心，然后干燥，或通过溶液冻干或喷淋干燥来分离产物。
所有常用方法都适于生产晶体，例如，如下列文献所述：Houben-Weyl，I／1卷(Volume)，Georg Thieme出版社(Verlag)，Stuttgrt，1958，341；Rmpps Chemie-Lexikon，第8版(8th edition)，Franckh’sche Verlagshandlung，Stuttgart 1983，2244，这些文献在此引作参考。
一般Ⅰ或Ⅱ的生理上可接受的盐常常是非晶状固体。我们已经惊喜地发现，尤其是带有乙酰舒泛-K和糖精的盐是结晶很好的化合物。它们自然地从水中沉淀。然而，如果向固体中添加5-500wt％的少量水，Ⅰ或Ⅱ与HX化学计量混合也足以得到晶状物质。
盐的形成通常在反应容器中分批进行。但是，连续性生产也是可以的，例如在级联的搅拌容器中，或在挤出机中。该方法很稳定以致其还可以通过在适于该目的的仪器中，优选在用于制备药物活性物质的仪器中混合固体来进行。
结晶温度通常在-80-200℃，优选-20-150℃。
压力在1-2000bar范围。
样品的结晶性能已经根据Debye-Scherrer照片进行了评价。
通式Ⅰ和Ⅱ化合物的热分解性已经通过稳定性试验进行了研究。该试验是将化合物Ⅰ或Ⅱ存放在70℃大气压下10天，然后以7天为间隔用HPLC分析对每种情况的含量的相对减少进行测定。
我们已经惊喜地发现，通式Ⅰ和Ⅱ的盐比无机酸的和C1-C4羧酸的甜菜碱和盐稳定得多。这些盐的结晶性能尤其有助于活性物质稳定性。
通式Ⅰ或Ⅱ的新盐可以用于以下：-直接或间接地以凝血酶蛋白分解作用为基础的病理(pathomechanism)疾病，-以受体的凝血酶依赖性活化作用和信号传导作用为基础的病理疾病，-与体细胞基因表达的刺激作用(例如，通过PAI-1，PDGF(血小板衍生生长因子)，P-选择蛋白，ICAM-1，组织因子)或抑制作用(例如，在平滑肌细胞中无合成反应)有关的疾病，-以凝血酶的促分裂原作用为基础的疾病，-以上皮细胞(例如，血管内皮细胞)的收缩性和渗透性的凝血酶依赖性改变为基础的疾病，-凝血酶依赖性血栓栓塞症状，如深度静脉血栓形成，肺栓塞，心肌或脑梗塞，动脉纤维化，旁路闭塞，-播散式血管内凝固(DIC)，-再闭塞，以及减少与血栓溶解剂结合使用时的再灌注时间，所说血栓溶解剂包括链激酶，尿激酶，前尿激酶(prourokinase)，t-PA，APSAC，出自动物唾液腺的纤维蛋白溶血原激活酶，及所有这些物质的再结合体和突变形式，-PTCA之后出现的早期再闭塞和后期再狭窄，-平滑肌细胞的凝血酶依赖性增生，-活性凝血酶在CNS中的积累(例如在阿尔茨海默病中)，-肿瘤生长，以及为了防止肿瘤细胞的粘连和转移。
这些新化合物尤其可以用来治疗和预防凝血酶依赖性血栓栓塞症，如深度静脉血栓形成，肺栓塞，心肌或脑梗塞，及不稳定性心绞痛，还可用来治疗播散式血管内凝固(DIC)。它们还适合与血栓溶解剂相结合进行治疗，如链激酶，尿激酶，前尿激酶，t-PA，APSAC和其它纤维蛋白溶血原激活酶，以减少再灌注时间和延长再闭塞时间。
另一个优选的应用领域是在经皮透照(transluminal)冠状血管成形术(PTCA)之后预防凝血酶依赖性早期再闭塞和后期再狭窄，预防凝血酶介导的平滑肌细胞增生，预防活性凝血酶在CNS中的堆积(例如，在阿尔茨海默病中)，控制肿瘤生长，以及预防肿瘤细胞的粘连和转移。
新化合物还可用来给人工表面包膜，例如血液透析膜，用来疏通必要的系统和管线，以及用作血管外循环，斯坦特印膜和心瓣的氧化剂。
新化合物还可用于直接或间接地以激肽原酶，尤其是激肽释放酶蛋白分解作用为基础的病理疾病，例如炎症，如哮喘，胰腺炎，鼻炎，关节炎，荨麻疹及其它内部炎症。
本发明可用常用方式口服或胃肠外(皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内，直肠)给药。还可以通过鼻咽通道用喷气或喷雾方式给药。这些化合物尤其以口服。
剂量取决于患者的年龄，身体情况和体重，以及给药方式。每人的日活性物质剂量，对于口服给药，约为10-2000mg，而对于胃肠外给药，约为1-200mg。这个剂量可在一天内以2-4个单剂或一次给药。
新化合物可以常用固体或液体药物形式给药，例如，未包衣或(膜)包衣片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，栓剂，溶液，软膏，乳膏或喷雾剂。它们可以常规方式制成。为此目的，这些活性物质可与常用药物赋形剂混合制成，赋形剂如片剂粘合剂，膨胀剂，防腐剂，片剂崩解剂，流动性调整剂，增塑剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和／或推进气体(参见H．Sucker等人的《制药技术》(Pharmazeutische Technologie)，Thieme出版社，Stuttgart，1978)。以这种方式得到的给药剂型一般含有0．1-99wt％的活性物质。
对比实施例实施例1N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺(甜菜碱)
将90g(0．116mol)WO98／09950实施例3所述化合物N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺N-乙酰基-(S)-半胱氨酸盐，360g水和44．56g(浓度38％，0．464mol)盐酸在65℃加热2小时。冷却到室温后用乙酸乙酯萃取一次。分离各相，用105g 25％氨水溶液将pH调至8．2。沉淀产物，搅拌1小时后进行吸滤。用冰水洗涤，在真空炉中干燥，得到41．66g(0．091mol，79％)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺，为无色固体。Debye-Scherrer照片：非晶状
实施例2N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺富马酸盐
将3g(6．6mmol)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氢酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺加到30ml水中，并加入0．686g(6mmol)富马酸。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冻干，得到3．2g(5．6mmol，93％)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺富马酸盐，为无色粉末。Debye-Scherrer照片：非晶状
实施例3N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺乙酸盐
将3g(6．6mmol)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺加到30ml水中，并加入0．39g(6．5mmol)乙酸。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冻干，得到3．4g(6．5mmol，100％)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺乙酸盐，为无色粉末。Debye-Scherrer照片：非晶状
实施例实施例4N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺乙酰舒泛盐(acesulfarmate)
将3．5g(6．6mmol)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺盐酸盐的水溶液(15ml)和1．33g(6．6mmol)乙酰舒泛-K的水溶液(15ml)混合。约2．5小时后产物开始结晶。搅拌过夜后滤出产物，用5ml水洗涤一次，然后在70℃炉中干燥，得到1．4g(2．4mmol，37％)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺乙酰舒泛盐，为无色粉末。Debye-Scherrer照片：晶体
实施例5N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺糖精酸盐
将3g(6．6mmol)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺加到30ml水中，并力入1．2g(6．6mmol)糖精。1．5小时后吸滤出产物，用水洗涤，并在真空炉中干燥，得到2．5g(3．9mmol，59％)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺糖精酸盐，为无色粉末。Debye-Scherrer照片：晶体
实施例6N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺糖精酸酯
将2．9g(12mmol)糖精钠盐溶解于10ml水中，然后缓慢滴加6．36g(93％纯度，12mmol)溶解于30ml水中的N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环己基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺盐酸盐。将反应混合物搅拌4小时，吸滤，用水洗涤并在真空炉中干燥。得到6g(9．4mmol，78％)N-[(羟基羰基)亚甲基]-(R)-环已基丙氨酰-(S)-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-皮考啉基酰胺糖精酸酯，为无色粉末。Debye-Scherrer照片：晶状
实施例7稳定性试验
将各化合物存放在70℃1bar环境中。用HPLC％面积表示测量结果。表1化合物Ⅰ的盐存放在开口容器中的稳定性
  天数 乙酰舒泛盐，n=1 糖精酸盐，n=1 乙酸盐，n=1 富马酸盐，n=1
    0     100     100     100     100
    7     96．7     100     92．6     87．9
    14     88．4     101     87．2     87．1
表2化合物Ⅱ存放在封口容器中的稳定性
  天数  盐酸盐   糖精酸盐
    0     100     100
    7     99．3     100
    14     98．9     100

Claims (10)

1．式Ⅰ或Ⅱ化合物及其互变异构体和立体异构体，
Figure 0011803900021
Figure 0011803900022
(Ⅱ)其中n是0．5，1，2，及HX是
Figure 0011803900023
而且，HX可任选被甲基，乙基或羟基取代一次或两次，其中m是0-4。
2．如权利要求1所要求的化合物，为晶体形式。
3．权利要求1或2所要求的式Ⅰ化合物的制备方法，其中式Ⅰ或Ⅱ(n=0)的甜菜碱与n个HX反应。
4．权利要求1或2所要求的式Ⅰ化合物的制备方法，其中式Ⅰ或Ⅱ活性物质的无机酸盐或C1-C4羧酸盐与HX的碱金属盐反应。
5．如权利要求3所要求的方法，其中式Ⅰ或Ⅱ化合物在水中制备。
6．如权利要求4所要求的方法，其中式Ⅰ或Ⅱ化合物在水中制备。
7．如权利要求6所要求的方法，其中使用式Ⅰ或Ⅱ化合物的无机酸盐或C1-C4羧酸盐的化学计量的固体混合物和占水重量的5-500wt％的HX的碱金属盐。
8．含有权利要求1或2所要求的式Ⅰ或Ⅱ化合物及常用载体和赋形剂的药物。
9．权利要求1或2所要求的式Ⅰ或Ⅱ化合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的用途：-直接或间接地以凝血酶蛋白分解作用为基础的病理疾病，-以受体的凝血酶依赖性活化作用和信号传导作用为基础的病理疾病，-与体细胞基因表达的刺激作用或抑制作用有关的疾病，-以凝血酶的促分裂原作用为基础的疾病，-以上皮细胞的收缩性和渗透性的凝血酶依赖性改变为基础的疾病，-凝血酶依赖性血栓栓塞症状，-播散式血管内凝固，-再闭塞，以及减少与血栓溶解剂结合使用时的再灌注时间，-PTCA之后出现的早期再闭塞和后期再狭窄，-平滑肌细胞的凝血酶依赖性增生，-活性凝血酶在CNS中的积累，-肿瘤生长，以及为了防止肿瘤细胞的粘连和转移。
10．权利要求1或2所要求的式Ⅰ或Ⅱ化合物用于包裹表面。
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