JPS608225A - 腸管吸収医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な腸管吸収医薬組成物、更に詳細には、従
来、経口投与が不可能であったペプチド結合を有し、各
種消化管酵素により失活する生理活性物質（インシュリ
ンを除く）を経口投与可能にした腸管吸収医薬組成物に
関する。

近年、数多くの天然物質が医薬用途に使用されている。

しかし、これら天然物質の多くは、ペプチド結合を有す
るため、経口投与すると消化管酵素等によって、分解あ
るいは変性して失活し、全く効果が奏されなくなる。

一部に杜、大量投与して、若干の効果を得ているとの報
告があるが、高価な生理活性物質を大量に使用するため
経済的な不利益をまぬがれず、特殊な場合に限られてい
る。

従ってこれらは通常注射によって投与されているが、注
射による投与法は、専門家によらなければならないこと
、患者に苦痛を与えること等の欠点があり、投与方法の
改善が望まれていた。

斯かる実情において、最近特定の生理活性物質に天然の
トリプシンインヒビターあるいは界面活性剤を配合した
経口剤、全開が報告烙れているか、これらは殆んど吸収
されず、実用に供シ、得るものではなかった。

そこで本発明者らは、Ｗｌかる欠点を解決すべく、種々
研究を足ね、インシュリンに合成フェニルエステル系キ
モトリプシンインヒビターを配合すれば経口投与可能な
インシュリン製剤が得られることを見い出し先に特許出
願した（特開昭５．８−２１６２２号公報参照）。

本発明者は更に、当該キモトリプシンインヒビターとそ
の関連化合物が、種々の薬物の腸管吸収に及はす影Ｉｆ
！について研究を重ねた。

その結果、ペプチド結合を有する生理活性物質と合成キ
モトリプシンインヒビターを配合することにより、当該
住理活性物質が腸管吸収されること、すなわち経口投与
が可能となることを見い出し、本発明を完成した。

従って、本発明は、ペプチド結合を有し、各種消化管酵
素により失活する生理活性物質（インシュリンを除く）
並びに合成キモトリプシンインヒビターを含有する腸管
吸収医薬組成物を提供するものである。

本発明で用いる合成キモトリプシンインヒビターは、次
の一般式中で表わされるベンゾイルピペラジンエステル
系化合物が用いられる。

ｎｌ−Ａ−ｃｏｏＱｃｏ−ＮＮ−Ｒ２（１）（−） （式中、人は単結合、アルキレン基、ビニレン基、−〇
−アルキレン基又はメチレン基を示し、Ｒ１は低級アル
キル基、低級アルコキシ基、オキソ基、ニトロ基又はノ
・ロゲン原子でｆ＆換されていてもよく、また部分的に
飽和されていてもよい二環性炭素環残基；オキソ基を有
してもよいフルオレン残基；フルオレニリデン卑；アン
スラセン残基；低級アルキル基で置換されていてもよく
、また部分的に飽和されていてもよいフェナンスレン残
基；低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいベンゾフラン残基若しくはチアナフテン残基；
オキソ基、フェニル基で置換されていてもよく、まだ部
分的に飽和されていてもよいベンゾアジン残基若しくは
ベンゾアジン残基；フタルイミド残基；ベンゾシアシン
残基；低級アルキル基、フェニル基で置排されていても
よいイソオキサゾール残基；アルキレンジオキシベンセ
ン残基又はキサンチン残基を示し、Ｒ２は低級アルキル
基、シフ日アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ルアルキル基を示す） 式（１）の化合物の製造方法及びキモ）　ＩＪプシン阻
害活性は、特願昭５７−１０９１９２号明細書及び゛、
昭和５８年４月２８日出願明細書に記載の如くであるが
、代表的な製造方法は次のとおりである。

（［３（Ｉｌ） （式中の各記号は、前記した意味を有する）すなわち、
本発明−で使用するベンゾイルピペラジン系キモトリプ
シンインヒビター（１＞は、常法に従い、４−能換ビベ
ラシフカルボニルフェノール類（■）とカルボン酸類価
）をエステル化することにより製造できる、 エステル化反応はたとえば、（■）式の化合物の反応性
誘導体、例えば酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水物
、活性エステル又はアジド等に（ＩＩ）式の化合物を反
応させる方法、（■）及び゛（１）式の化合物をジシク
四へキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下反応させ
る方法等が有利な方法として採用される、 このよう処して得られた化合物（１）は、更に常法によ
り、例えは塩酸、硫酸、リン酸及び゛臭化水素酸等の無
機酸塩：酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ペン
センスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機酸塩に
導くことができる。

これらの合成キモトリプシンインヒビターは、遊離塩基
又は適当々酸付加塩の形で使用することができる。また
これらは、インヒビター活性の程度に応じて、それぞれ
単独で又は教程を組み合せて使用することができる、こ
れらの合成キモトリプシンインヒビターは、いずわも毒
性の極めて低い化合物であり、例えばその急性毒性値（
ＬＤ、０値）は、マウスの経口投与で約５〜１０ｔ１静
脈内投与で約３００〜４０　Ｑｙ／Ｋｐである（、また
これら化合物のキモトリプシンインヒビター活性は、そ
の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で約１０−６〜１０−８
モル濃度と極めて明害活性の高い化合物である。

本発明医薬組成物の有効成分である生理活性物質類は、
その分子量が約３，０００〜１０万の範、囲でその構造
中にペプチド結合を有し、消化管中の各種蚕自分解酵緊
により分解あるいは変性して失活し、経口投与によって
は吸収されないか、あるいは薬効が充分に発現されない
ものである。

このような生理活性物質の具体例としては、例えは、リ
ゾチーム、セアプローゼ、セラチオペプチダーゼ、プロ
ナーゼ、リパーゼ、エラスターゼ、エステラーゼ、スト
レプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プラスミン、プラスミ
、　ノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ヒ
アルロニダーゼ等の酵素類；カルシトニン、プロラクチ
ン、アドレノコルチコトロピン、チロトロピン、成長ホ
ルモン、性腺刺激ホルモン、オキシトシン、バンプレシ
ン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン
、グルカゴン、セクレチン、パンクレオジミン、サブス
タンスＰ１ゴナドトロピン等のペプチドホルモン類；免
疫グロブリン、フィブリノーゲン、アルブミン、血液凝
固因子等の血液成分：クレスチン、アプロチニン、イン
ターフェロン等の物質が例示できる。

これらは、天然よりの抽出精製したものの他に、それら
を化学的に修飾したもの、あるいは組織培養法、遺伝子
操作手法により生産能を有した微生物、細胞の培養法に
より製造したものも用いられる。

本発明の医薬組成物は、合成キモトリプシンインヒビタ
ーと生理活性物質類を、腸管内に共存せしめることので
きる剤型、例えば両者を配合したものに、又は各々別個
に腸溶被膜を施した錠剤、顆粒剤、カプセル剤とし、経
口膜力するのが好ましい。また、通常用いられている全
開基剤に配合して、直腸投与することもできる。これら
の剤型において製剤学的に用いられる種々の添加剤、例
えば、賦形剤、乳化剤等を添加することができる。

生理活性物質類の投与量は、一般に、経口投与されてい
る場合は、その投与量の０．０００ｆ〜１倍量、注射に
よって投与されている場合は、その投与量の０．５〜１
０倍量が好ましい。

また、合成キモトリプシンインヒビターの配合量は、上
記生理活性物質類の種類にかかわらず、一定にするのが
好甘しく、１日の投与量が２００〜２．０００　ｍｙに
なるようにするのが好ましい。

次に、本発明腸管吸収医薬組成物の効果を試験した結果
を示す。

各試験は、合成キモトリプシンインヒビターとして、１
−イソプロピル−４−〔４−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフトイルオキシ）ヘンゾイル〕ヒベラジン・メタ
ンスルポン酸塩（以下、検体と称する）を用いた、検体
と生理活性物質類を表１に示す量で投与して、その生理
活性物質の腸管からの吸収を調べた。

以下余白 表　１ 実験方法 ウィスター系ラット（体ｇ３００ｆ前後）一群４匹を用
い、ウレタン麻酔下に開腹し、表１に示す生理活性物質
及び検体を溶Ｗｆシた水溶液を幽門下２ｃｒｎの十二指
腸部位を結紮しながら、注射針を介して投与した。

投与一定時間後に、下人静脈より採佃して抑中の生理活
性物質の活性を測定し、た。

尚、生理活性物質が酵素の場合には、表■に示す基質を
各々使用した。

プラスミノーゲンの場合はストレプトキナーゼを加え、
基質Ｂｏａ　−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｌｙｓ　−ＭＣＡ
の水解活性より測定した。イムノクロプリンＧは、ＦＩ
ＴＣ結合人イムノグロブリンＧ（Ｃａｐｐｅｌ　Ｌａｂ
社製）を用い螢光法により測定シ、り。カルシトニンの
場合には、Ｓ、Ｄ系ラット（体重９０〜１ｏｏｒ）一群
５匹を用い、ベントハルビタール麻酔下に開腹し投与し
た。

膜力１時間及び２時間後に尾静脈より採血し、血清中の
カルシウム濃度を、カルシウム測定用試薬（ヤトロン社
製）を用いて測定した。

結果は、投与前の血清中のカルシウム濃度を１００とし
て、その低下率で示した。

結果を表■に示す。

尚、結果は、投与前値を差し引いて表示した。各実験例
結果中、上段は検体無添加の値を示す。

以下余白 実施例１ リゾチーム３００ｒｇにキモトリプシンインヒビター１
（］０哩を混和し、これに適当量の結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えたも
のを打錠し、更にこれに腸溶皮膜を施して錠剤を製造し
た。

実施例２ グロブリン５００ηにキモトリプシンインヒビター３０
０■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、カルボ
キシメチルセル算−スカルシウム、ヒドロキシプロピル
セルロースを加え、顆粒とし、該顆粒に腸溶皮膜を施し
て顆粒前１１を製造した。

実施例３ ウロキナーゼ１０万単位とキモトリプシンインヒビター
２００１１１１７を混和し、これに適当ｉ゛の結晶セル
ロース、タルク、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムを加えたものをゼラチンカプセルに充填し、更に該カ
プセルに腸溶皮膜を施してカプセル剤を製造し〃。

実施例４ カリクレイン５０単位とキモトリプシンインヒビター１
５０ｖｑを用い、実施例１と同様にして腸溶錠を製造し
た。

以上 手続補正書（自発） 昭和５８年７月２７日 ｌ　中・ｆ′１の表示 昭和５８年　ｌ侍　許　願力１１６０８９　号２　発明
の名称 腸管吸収医薬組成物 ；３　ン山止をすると ・１・１イ′１との関係　出願人 体　所　愛知県名古屋市中区錦３丁目６＠２９号名称興
和株式会社 代表者　三　輪　隆　康 ４、代ア１！人 明細書の「発明の詳細な説明」の梱 ７、補正の内容 （１）明細書中、第１１頁第２〜３杓、「その分子量が
約３０００〜１０万の範囲で」とあるを、 「例えば分子斂数百のペプチド類から百方前後の為分子
蛋白までのもの、好１しくけ分子量約５００〜３０万の
範囲のもので、」とｍｌ正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ペプチド結合を有し、各種消化管酵素により失活
   する生理活性物質（但し、インシュリンを除く）並びに
   合成キモトリプシンインヒビターを含有する腸管吸収医
   薬組成物。 ２、　合成キモトリズシンインヒビターが、次の一般式
   （１）で表わ烙れるベンゾイルピペラジン系キモトリプ
   シンインヒビターであ、Ｌ％許請求の範囲第１項記載の
   腸管吸収医薬組成物、ｎ、−Ａ−ｃｏｏ−Ｃ＞ｃｏ−Ｎ
   Ｎ−Ｒ２（１）（−） （式中、人は単結合、アルキレン基、とニレン基、−〇
   −アルキレン基又はメチン基を示し、ｎｉは低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、オキソ基、ニトロ基又はハロ
   ゲン原子で置換されていてもよく、また部分的に飽和さ
   れていてもよい二壌性炭素猿残基；オキソ基を有してい
   てもよいフルオレン残基；フルオレニリデン基；アンス
   ラセン残基；低級アルキル基で置換されていてもよく、
   また部分的に飽和されていてもよいフェナンスレン残基
   ；低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換てれていて
   もよいベンゾフラン残基若しくはチアナフテン残基；オ
   キソ基、フェニル基テ置換されていてもよく、また部分
   的に飽和されていてもよいベンゾピラン残基若しく杖ベ
   ンゾアジン残基；フタルイミド畏基；ベンゾジアゾン残
   基；低級アルキル基、フェニル基で置換されていてもよ
   いインオキサゾール残基；アルキレンジオキシベンセン
   残基又はキザンテン残基を示し、Ｒ２は低級アルキル基
   、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アル
   アルキル基を示す）