JPS5821622A - 糖尿病治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な糖尿病治療用薬剤、更に詳細には、イン
シュリンと合成フェニルエステル系キモトリプシンイン
ヒビターとを含有する糖尿病治療用薬剤に関する。

インシュリンは糖尿病治績薬として、臨床において広く
使用されているものである。しかし、インシュリンはポ
リベデタイドであるため、軽口投与すると、消化液中の
各種蛋白分解−素によって不活性化され、その治療効果
が賽されない、従って、従来、インシュリンは皮下、静
脈内あるいは筋肉内注射によってのみ投与されていた。

しかしながら、注射による投与は、専門家によらなけれ
ばならないと共に％尚該治療には長期間投与を必要とす
るため、患者に与える肉体的、精神的苦痛が大きい等の
欠点があった。

近年、インシュリンを注射以外の方法で投与するための
研電が行われており、トリプシンインヒビターを配合し
て腸管から吸収させるようＫした坐剤（特開昭５３−１
５４１２号）、界面活性剤を配合して腸管吸収を促進さ
せたもの（％開明５３−１０７４０８号）等が報告され
ているが、これらは充分に満足できるものではなく、未
だ実用化されるＫいたっていない。

そこで、本発明者は、インシュリンを注射以外の投与方
法、例えば経口、直腸投与によって腸管から吸収させ、
血糖低下作用を発現させることのできる製剤を提供すべ
く、種々研究を行った結果、インシコ・リンを、中モト
リゾシンを特異的に阻害する物質と共に投与すれば、従
来軸告されている天然あるいは脅威トリプシンインヒビ
ターと併用したものに比較し、腸管からの吸収が極めて
良好で、優れた血糖低下作用を示すことを艶出し、本発
明を充放した。

従って、本発明は、インシュリンと脅威フェニルエステ
ル系の中モトリプシンインヒビター（以下［キモトリプ
シンインヒビター」と称する）とを含有する、腸管内で
のインシュリンの失活を防止し、効果的に腸管から吸収
せしめることのできる糖ｗｌｓ用治療薬剤を提供するも
のである。

本発明で使用するインシュリンとしては、特にその出来
は限定されず、腸管より吸収され血糖低下作用を示すも
のはいづれも使用でき、たとオば、ウシ、ブタ、クジ２
等に由来するもの、あるいは遺伝子操作によりインシュ
リン産生能を収得した微生物、細胞等により産生さｎた
インシュリン、合成インシュリン等が挙けらｎる。

また、本発明で用いられる中モトリプシンインヒピメー
としては、次の一般式（１）で表わされるものが挙げら
れる。

式中、 ａ；低級アル中ル基又は／及び低級アルコ中シ基で置換
されていてもよいインドール基；２又は４個の水素原子
で部分的に飽和されていてもよいナフチル基；低級アル
キル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基
、アシル基、アシルオキシ基、ハロゲン原子で置換され
てもよいフェニル基；シクロヘキシル基；インダン基又
はフリル基、Ａ８単結合、アルキレン基又はビニレン基
、Ｐ；単結合、アルキレン基、ビニレン基、酸素原子又
は窒素原子を介してベンゼン環と結合しているアルキレ
ン基であり、該アルキレン基はアミノ基、アルキルア建
ノ基、ペンゾイルオ中シアにノ基で置換されていてもよ
く、該窒素原子はアシル基で置換されていてもよい、 Ｒ，Ｆｉ同−又は異って、水素原子、低級アルキル基、
アシル基、アミノアルキル基、アンノアシルオキシアル
キル基、Ｒ１とＲ２が共同して隣接する窒素原子と共に
、他の窒素原子を含んでもよく、複素環な形成する、Ｒ
３は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、スクシ
ンイミド基、アンノアシルオキシアルキル基、アミノア
ル中ルオキシアルキル基又はアミノアルキルカルバモイ
ルアルキル基）、基−ＮＨ−Ｎルーレ−Ｎ、）Ｊ−Ｒ，
（ここでＲ４は低級アルキル基、モルホリノ低級アルキ
ル基、モルホリノカルざニル低級アルキル基、ピペリジ
ノカルボニル低級アルキル基、ピペラジノカルボニル低
級アルキル基又は低級アルキルアミノカルボニル低級ア
ルキル基を示す）又はルキレン基を示し、Ｒ５及びＲ，
Ｆｉ各々低級アルキル基を示すか、あるいは両者が共同
して隣接する彎素原子と共に、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基又はモルホリノ基を形成する） この化合物（Ｉ）は、更に次の群に分けることができる
。

（Ａ） 式中、 ＲＩＯ：低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換され
てもよいインドール基、２又 け４個の水素原子で部分的に飽和され ていてもよいナフチル基、低級アルキ ル基で置換されてもよいフェニル基又 はシクロヘキシル基、 Ａｌｚ単結合又はアルキレン基、 Ｐｌ；単結合又はビニレン基、 Ｑｌ：Ｐが単結合、、のときＦｉ−ｏ−アルキレン基又
は−ＮＨ−アルキレン基、Ｐがビ ニレン基のときは単結合、 Ｒ１，：低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、
モルホリノカルボニル低級ア ルキル基、ピペリジノカルボニル低級 アルキル基、ビイ２ゾノカルポ低級ア ルキルアル基又は低級アルキルアにノ カルボニル低級アルキル基、を示す。

（Ｂ１ 式中 Ｒｓｏ：低級アルキル基又＃ｉ／及びアルコキシ基で置
換されていてもよいインドール 基；２又は４個の水素原子で部分的に 飽和されていてもよいす７チル基又は インダン基、 八　二重結合、アルキレン基又はビニレン基、Ｑｌ；直
鎖又は分校アルキレン基、 Ｒれ及びＲａｘ　：各々低級アルキル基を示すか、ある
いけ両者が共同して隣接する窒素 原子と共に、ピロリジノ基、ピペリジ ノ基又はモルホリノ基を形成するを示 し、Ａ１＃′ｉ前記した意味を有する。

ｏ１ 式中、 Ｒ３０：１〜３個の低級アルキル基、アルコキシ基、ア
ルコキシカルボニルオキシ基、アシル基、アシルオキシ
基、ハロゲン 原子で置換されてもよいフェニル基； ２又は４個の水素原子で部分的に飽和 されていてもよいナフチル基；低級ア ルキル基、アルコキシ基で置換されて もよいインドール基：インダン基又は フリル基、 Ａ３：単結合、アルキレン基又はビニレン基、Ｒ３：単
結合、アルキレン基、酸素原子又は窒素原子を介してベ
ンゼン環と結合し ているアルキレン基であり、該アルキ レン基はアミノ基、アルキルアミノ基、ベンゾイルオキ
シアミノ基で置換され ていてもよく、該窒素原子はアシル基 で置換されていてもよい、 は同−又は異って、水素原子、低級ア ルキル基、アシル基、アミノアルキＡ 基、アミノアシルオキシアルキル基、 Ｒ８１とＲ１１１１が共同して隣接する窒素原子と共に
、他の窒素原子を含んでもよ く、複素環を形成する、”３１は水素原子、低級アルキ
ル基、アラルキル基、 スクシンイミド基、アミノアシルオキ シアルキル基、アミノアルキルオキシ アルキル基又はアミノアルキルカルバ モイルアルキル基） を示す。

これら化合物の製造方法及びキモトリプシン阻害活性は
、特願昭５４−５６６１２号明細書、特願昭５５−６０
３６２号明細書、特願昭５６−次のとおりである。

（璽）　　　　　　　　　　　　　　（ｌｉｔ）（１） （式中、Ｒ＝　Ａ　−Ｐ　、Ｑ及びＹは前記した意味を
有する） すなわち、本発明で使用するキモトリデシンインヒヒタ
ーは、常法に従い４−＃換フェノール＠　（Ｉｌｌとカ
ルメン酸類（Ｉｆ）をエステル化せしめることＫより容
易に製造される。

化合物（厘）と（Ｉｆ）のエステル化反応は、（■）式
の化合物の反応性誘導体、例えば酸ハロｙニド、駿無水
物、混合酸無水物、活性エステル、アシド等Ｋ（１）式
の化合物を反応させる方法、活性アンＶ法、酸化還元法
、あるいｉｊ　（１）及び（１）式の化合物をジシクロ
へキシルカルボシイミド等の脱水剤の存在下に反応させ
る方法等圧より有利におこなわれる・ ［ｈの中モトリゾシンインとビターは、いスレも毒性の
極めて低い化合物であシ、例えばその急性毒性値（ＬＤ
５゜値）は、マウスの静脈内投与にお−て、約３００〜
４００１Ｉｖ／ゆである。また、これら化合物のキモト
リノシンインヒビター活性は、その５０％阻害濃度で約
１０″″６〜１０−８モル濃度と極めて阻害活性の高い
化合物である。

次に、本発明の糖尿病治療用薬剤の薬理作用を試験した
結果を示す。

■、各各種上モトリゾシンインヒビターインシュリンの
併用による血糖低下作用； （測定方法） あらかじめ十二指場内に薬剤注入用カテーテルを植え込
み、−夜絶食させたウサｊｌ’（−Ｒ５羽）Ｋ薬剤をカ
テーテルを通して投与し、投与前及び投与後３０分に採
血した。採血した血液中の血糖値は、グルコースオキシ
ダーゼ法によシ測定した。

薬剤は、インシュリン２５０単位と下記キモトリプシン
インヒビター１００ｍ９を水２０ｍＫ溶解又はケン濁さ
せ、このものを２　ｗＪ／＃投与した。

（結果） 結果は、血糖値より下式に従って算出した置棚低下率で
示した。この結果は第１表の通りである。

以下余白 第１表 なお、キモトリジシンインヒビターとしては下記の化合
物を使用した。

１、　４−ＣＣ２−Ｃ４−Ｃモルホリノカルボニルメチ
ル）ビペラゾノ〕エチル〕オキシカルメ二ル〕フェニル
シクロへキシルカルボキシレート２塩酸塩 ２、４−（［２−（４−（モルホリノカルざニルメチル
）ピペラジノ〕エチル〕オキシカルボニル〕フェニル１
．２．３．４−テトラヒドロ−１−ナフトニート・２塩
酸塩 ３、　４−（（２−［４−（モルホリノカルざニルメチ
ル）ピペラジノ〕エチル〕オキシカルざエル〕フェニル
４−メチルベンゾエート中２ｔＪｌｌｌ塩 ４、　４−（（２−（４−（モルホリノカルボニルメチ
ル）ピペラジノ〕エチル〕オキシカルざニル〕フェニル
ナフチルー１−アセテート・２塩酸塩 ５、　４−（［２−［４−（モルホリノカルボニルメチ
ル）ピペツゾノ〕エチル〕オ中シカルメ二ル〕フェニル
５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート
・２堪酸塩−“ ６．４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）
オキシカルメニル〕フェニル５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセテート７　４−（２−（（２−ジ
エチルア建ノー１−メチルエチル）オキジカル′ボニル
〕エチニル〕フェニル５−）トキシー２゛−メチルイン
Ｐ−ルー３−アセテート　　　　　　　　　　　′８．
４−（（２−ジメチルアミノエチル）゛カル′パモイル
〕フェニル５−メト中ジインドール−３−アセテート ９、　４’−（２−（（２−ピペリジノエチル）オキシ
カルｌ二１ル゛〕エチニル°〕フｉ″＋−ｊゝ５−メー
トキシ−２−メチルインドール−６−アセテート１０、
４−　（２−（（２−ジメチルアミノ−１−メチル゛工
′チル）オ午ジカルボニル°−〕エチニル〕フェニル５
“−□メトキシー２−メチルイン゛・トー・ルー６−ア
セテート　　　　　　　　　　　　　ゞ・′１１．４−
（（２−ピペリゾツエ・チル）オ・中シカルビニル〕フ
ェニル５ニメトキシ−２−メチルインドール−３−アセ
テート　　・ １２．４−（（２−（１，５−ジアオハ１−ペンチルカ
ルボニ゛ルオキシ）エチル〕オキシカル？ニルメチル〕
−フェニル６−メドキシー２−メチルイン−：ｆ−に二
３−ア七′テート拳２塩酸塩１ｓ、；ａ−ｃｒ−２−＜
１．５−シアミノ−ｎ−ペンチルカル♂ニルオキシ）エ
チ元〕カルバモイルメチ、ル〕フェニル５−メトキシー
２−メチルインＰ−ルー３−アセテート−２塩酸塩 １４、４−（［２−（１，５−シア建ノーｎ−ペンール
、力４゛ボユ、オキシ）エチ□〕オキシカ、ボニルメチ
ル一つフェニル１．２．５．４−？）ｊヒドロ−１−ナ
フトニート・２塩酸塩 １５、４−［（２−（１，５−シアミノ−ｎ−ペノチル
カル♂ニルオ牟シ）エチル〕カルバモイルメチル〕フェ
ニル１．２．３．４−テトラヒートロー　１−す７トエ
ート　・　２塩・＃埴１（５，４−（（２−ジメチルア
ミノエチル）カル♂ｉイル〕フェニル５．６．７．８−
テトラヒドロー１−ナフトニート・塩酸塩 １７．４−（（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイ
ル〕フェニル５−メトキシ−２−メチルインドール−３
−アセテート・マレイン酸塩１８、４−　（（２−ジメ
チルアミノエチル）カルバモイル〕フェニル１．２．３
．４−テトラヒト０−１−ナフトニート・塩酸塩 以下余白 １、　　）リプシンインヒビターとの比較試験：（Ｉｌ
ｌｌｌ法） 上記１．と同様に処置したウサヤを用い、これに薬剤を
投与した。薬剤投与前、投与後３０分、９０分に採血し
、血液中の血糖値ｔｌｌｊ定した。薬剤はインシュリン
２５単位／ｋｇとキモトリプシンインヒビター２０ｗ／
＃又はトリジシンインヒビター１０．２０及び４０■／
ｊｌｔｌ、と同様にして投与しえ。

（結果） この結果を第１図に示す。

キモトリプシンインヒビターとして社、４−（（２−（
４−（２−（モルホリノ）エチルコピペラジノ）エチル
〕オキシカル猷ニル〕フェニル５−メトキシ−２−メチ
ルインドール−３−アセテート・３塩酸塩ｔ、）リゾシ
ンインヒビターとしてはりイペゾチン及びメシル酸ガペ
キサートを用いた。

■、用量反応試験： （測定方法） 一夜絶食させ九Ｖ−グル犬（一群３１ｉ）に薬剤を経口
投与し、投与前、投与後０．５．１．１．５．２．３．
４．５時間に採血し、血液中の血糖値をＩｌｌ定した。

血糖値の測定は■、と同様の方法によつ九、薬剤は以下
に示す配合比でゼラチン硬カプセルに充てんし腸溶被ｌ
［ｔ−施したものｔ使用した。

■キモトリジシンインヒビター用１量反応用薬剤；イン
シュリン２５単 シｙインヒビターｔ１０■／峠．２０ダ／峙。

４０■７ｋｌｌの割合で配合したもの。

■インシュリン用量反応用薬剤； キモトリプシンインヒビター２０ｑ／＃に対し、インシ
ュリンｌ　１　２．５単位／Ｊ，２５単位／＃、５０単
位／＃の割合で配合したもの。

崗、キモトリプシンインヒビターとしてはｌ。

で用いた化合物を使用−した。

（結果） この結果管路２１１及び第３図に示す。

以上の結果から明らか表如く、インシュリンとともにキ
モトリプシンインヒビターを投与すれば腸管内において
インシュリンが吸収され、明らかな血糖低下作用が認め
られた．そしてこの血糖低下作用は、インシュリンと公
知のトリジシンインヒビターを併用した場合に比べ５〜
１０倍優れたものであることが明らかである。

本発明の糖尿病治療用薬剤は、キモトリプシンインヒビ
ターの阻害活性の差によシ多少の変動はあるが、インシ
ュリン１単位に対しキモトリプシンインヒビターｔ−０
．０　０　１〜５０ｉｇｐの割合で組合せ使用すること
が好ましい。轟該薬剤の投与方法としては、インシュリ
ンとキモトリプシンインヒビターを腸管内に共存せしめ
うるすべての方法が使用できるが、４ｉＫ上記成分を配
合もしくはそれぞれ別個に腸溶錠、腸溶カプセル尋Ｏ膓
溶性経口剤として投与する方法又は層剤とし投与する方
法が好ましい。

上述の如くして得られた糖尿病治療用薬剤の投与量は、
患者の血糖値、投与方法尋によって適宜増減はあるが、
通常成人１回幽シ、インシュリンとして２０〜５０００
単位とするのが好ましく、特に５０〜２０００単位の範
囲で使用するのが好オしい。

次に実施例及び参考例を挙げ本発明を説明する。

実施例１ インタａ　ＩＪン４００単位にキモトリノシンインヒビ
ター３２０Ｗ９を混和しこれに適轟量の結晶セルロース
、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メルクを加
えたものをゼラチンカプセルに充填し、更に１該カブ＋
ルに腸溶皮を施してカプセル剤を製する。

実施例２ インシュリン３００単位にキモトリプシンインヒビター
１５０ダを混和し、これに適肖量の結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシゾロ
ビルセルロース、ステアリン酸マ〆ネシウムを加え九も
のｔ打錠し、更にこれに腸Ｓ度を施して錠剤を製する。

実施例５ インシュリン６２５単位にキモトリプシンインヒビター
５００ダを混和し、これに適轟量の結晶セル四−ス、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシゾロ
ビルセルロースを加ニー粒となし、該顆粒に腸溶皮會施
して馴粒剤ｔ１１！する。

実施例４ インフェリン５０単位にキモトリジシンインヒビター５
０ダを混和し、これに適轟量のウィテッデゾル１１１？
を加゛え坐剤を製する。

参考例１ ４−（（２−（４−（２−（％ルホリノ）エチル〕ピペ
ラジノ〕エチル〕オキシカルメニル〕フェニル５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−アセテート； （＋）　　モルポリ／エタノール６２５１ｉをベンゼン
２ノに溶解し、水冷攪拌下、内ｉ！５５℃以下に保ち、
塩化チオニル７５５ｇのペンゼｙｓｏｏ＊を滴下す石０
滴下終了後、４時間攪拌還流する。

冷却後、析出する結晶を分取すると、融点１８０〜１８
２℃のタロルエチル篭ルホリンー塩酸塩８７２．４　＃
　（収率９８．７−）が得られる。

得られたり四ルエチル毫ルホリｙ−塩酸塩２２３ＪＦ、
ピペラジンエタノール１３０，９．）リエチルア２ン３
３６ｍ１．ｍつ化ナトリウム３６１１ｔ−）ルエン１ｊ
Ｋ懸濁し、２時間攪拌下に還流する。冷却後、不溶物を
ｒ去し、溶媒を留去すれｄ油状物２０９Ｉｉが得られる
。

得られた油状物とトリエチルアｊン１６１Ｗｉｌを酢酸
エチル１ノに溶解し、とれＫｐ−エトキシカル？ニルオ
キシ安息香酸２４０ＩＩから常法に従って調製した酸ク
ロリド２６２Ｉの酢酸エチル３００ＷＬｌｉｌ［ｔ−氷
冷攪拌下に滴下し、室温で５時間攪拌する。析出物ＩＰ
去し２Ｎ−塩酸で酸性とし、塩酸層を分取後、酢酸エチ
ルで洗浄し、重炭酸す）　１３ウム水溶液で中和後、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥後
、換縮して析出する結晶を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサノ
から再結晶すると、融点８５〜８７℃の無色結晶として
、２−（４−（２−（モルホリノ）エチル）ピペラジノ
コエチル４−エトキシカルメニルオキシペンゾエート５
２９１１Ｃ収率７７．４１！　＞が得られる。

次いで、これを酢酸エチル１．８４に溶解し、ピロリジ
ン６４．６１１＋ｊｔ加え、室温にて６０分攪拌する。

−夜放置後、生ずる析出物をｆ取しエタノールよシ再結
晶すると、融点１７６〜１７８℃の無色結晶として、２
−（４−（２−（モルホリノ）エチル〕ピペラジノ〕エ
チル４−ヒドロキシベンゾニー）　　２０４ｇ（収ＩＩ
７２．６１６　）が得られる。

（１）　　（１）で得られた４−ヒドロキシベンゾエー
ト体２０４９．５−メトキシ−２−メチル−３−インド
ール酢酸１４８ｇ、ジシクロへキシルカルボシイミド１
３８Ｉ及び４−ジメチルアミノピリジン８．５１　ｔア
セトニトリル３！に溶解し、室温で４時間攪拌する。析
出する不湊物ｔＦ去稜、溶媒を留去し、２Ｈ−塩酸４５
０−に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。塩蒙層を重炭酸
ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。

このクロロホルム層を水洗、乾燥稜、溶媒を留去すると
暗鰺色油状物が得られる。これをアセトニトリルーエｊ
ノール（４：１）の混合溶媒５．５Ｈｃ溶解し、計算量
の塩酸／ジオキサン溶液を加え冷所に一夜放置して析出
する結晶をＰ取乾燥すれば、融点２３１〜２３３℃の淡
黄色結晶として、４−（（２−（４−（２−（モルホリ
ノ）エチル〕ピペラジノ〕エチル〕オキシカルボニル〕
フェニル　５−メトキシ−２−メチルインドール−３−
アセテート・６塩酸塩２９４ｐ（収率７７．７　％　）
が得られる。

参考例２ ４−（（２−（４−（モルホリノカルボニルメチル）ピ
ペラジノ〕エチル〕カルバモイル〕フェニル　５−１ト
＊シー２−メチルインドール−３−アセテート； （１）　　フェニル　４−（ベンジルオキシ）ペンプエ
−）　２５．４１７及びＮ−（２−アミノエチル）ピペ
ラジン２１．６１１をクロロホルムに溶解し、５時間加
熱量流する。反応終了後、減圧濃縮して得ら、れる残留
物を酢酸エチルに溶解し、４）Ｉ−塩酸１０５ｉ１にて
抽出する。塩酸層を分取し、水酸化ナトリウム１７＃を
冷却下に加え中和する。クロロホルムにて抽出し飽和食
塩水で洗浄後乾燥し溶媒留去すると結晶が析出する。仁
の結晶を酢酸エチル−エーテル混合溶媒よシ再結晶する
と、融点１１６〜１１８℃の無色結晶として、２−（Ｖ
ｐルベラジノエチル−４−（ベンジルオキシ）ベンズア
ミドｓ、ｓ　ｇ　（収率３０．ＯＳ）が得られる。

得られたペンノア５ド８．０Ｊ、炭酸カリクム３．４５
　ｐ及び曹つ化ナトリウム０．３７　Ｎ　Ｏエタノール
８０ＭＬｌ溶１１１ＫＭ　−（クロロアセチル）モルホ
リノ７．７２１を加え５時間加熱還流する。

反応後生ずる不溶物ＩＰ去し、溶媒を減圧留去して得ら
れる残留物に１Ｍ−塩酸９０ｍを加え溶解する。酢酸エ
チルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ル５００ｄｄて抽出する。抽出１［を乾燥後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムりｐマドを用い、クロロホルム−
メタノール（１０：１）にて精製すると、融点１４９〜
１５１℃の無色結晶として、２−（４−（モルホリノカ
ルボニルメチル）ピペラジノコエチル−４−（ベンジル
オキシ）ベンズアミド５．３ＩＩ（収率４８．１　％　
）が得られる。

得られた化合物５．２ＩＩをメ、タノール８（１＋ｊに
溶解し１０−パラジウム−炭素１１を加え、４０℃で３
時間接触量元し、以下常法に従って精製すると、油状物
として、ｘ−（２−（４−（４にルホリノカルボニルメ
チル）ピペラジノ〕エチル〕４−ヒト四キシベンズア？
）”４．１８ｇ（定量的）が得られる。

元素分析値：　０ｚｅＨｓｓｌ１４０４としてＯＨＮ 計算値■　６０．６２　７．５０　１４．８８実験値員
　６０．３４　７．４１　１４．７０（１）（１）”ｔ
’得ｂｔＬ九べｙ＜７１ド体４．．１８ｐ、５−メＦキ
シ−２−メチルインドール−３−酢酸５．６５１１及び
４−ジメチルアミノビ？ジン０．２Ｉのアセトニトリル
３０１Ｌ／溶液に、ジシクロへキシルヵルージ、イｆド
３．４３９を加え室温で２時間攪拌する。不溶物ｔＦ去
後、溶媒を減圧濃、１ｍ、して得られる残留物を酢酸エ
チルに溶解し、２Ｎ−塩酸２０ｍ１にて抽出する。塩酸
層を分取し、炭酸ナトリウムで中和後、酢酸エチルて抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られ
る油状物をアセトニトリルに溶解し、マレイン酸Ｌ７３
　ＩＩｔ−加えると、融点１５１〜１５３．５℃の無色
結晶として、４−（（２”−（４−（モルホリノカルボ
ニルメチル）ピペラジノ〕エチル〕カルバモイル〕フエ
；ル　５−メドキシー？−メチルインドール−６−アセ
テート・２マレイン酸塩５．２９　（収率８６．３９１
Ｇ　）が得られる。

参考例３ １−（ピロリシフカルボニルメチル）−４−（４−（１
，，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ
）シンナモイルコピペラジン：（１）１−（ピロリジノ
カルボニルメチル）ピペラジン１７．７　ｇ及びトリエ
チルアｉン８．４　ｄ　ｔりｐＣｌ　ホルム１４０ａ＃
ＫＩ解し、４−（エトキシカルボニルオキシ）シンナモ
イルクロリド１５．２．。

９を氷冷下に加え、室温にて一夜攪拌する０反応液を減
圧濃縮し、酢酸エチルを加え不溶物をｒ前後、１）Ｉ−
塩酸１４０１１４にて抽出する。酢酸エチルで洗浄後、
炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する
。クロルホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、
溶媒を留去して得られる結晶を、酢酸エチルから再結晶
すると、融点１２８〜１３０℃の結晶として、１−（４
−（エトキシカルボニルオキシ）シンナモイル）−４−
（ピロリジノカルボエルメチル）ピペラジン１３．４　
ｐ　（収率５４．０　ｍ！　）が得られる。これ會クロ
ロホルム１５０１１４Ｋ１１解し、ピロリジノ２．３０
　ｊ　を加え、室温にて１．５時間攪拌する０反応終了
後、溶＃＆を留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトを用い、クロロホルム−メタノール（１０：
１）にて精製すると、無色油状物として１−（４−ヒド
ロキシシンナモイル）−４−（ビ四すジノカルがエルメ
チル）ピペラジン　１１．１１　（定量的）が得られる
。

元素分析値”　ｏｘｅｉ！＊ｓｌｉ＋ｓｏｓとしてＯＨ
Ｍ 計算値（４）　６６．４５　７．３４　１２．２４実験
値（至）　６６．２４　７．２８　１２．０９（ｉｔ）
　　（＋）で得られた１−（４−ヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン
と１．２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイルクロ
リドを用い、以下参考例１−（■）と同様に処理すると
、融点２３７．５〜２４０．５℃の結晶として、１−〔
ピロリジノカルボエルメチル）−４−（４−（１，２，
３゜４−テトラヒｒロー１−ナフトイルオキシ）シンナ
モイルコピペラジン・塩酸塩（収率４９．５嚢）が得ら
れる。

参考例４ エチル　夏−ペンジルオキシカルボニル−〇−（β−イ
ンｒ−ルアセチル）−−−チロシネート：エチル　■−
ベンジルオキシカルがニルーＬ−チ四シネ−）　１７．
２　ＩＩ（５０ミリモル）及びβ−インドール酢＠１９
．２６ｐ（１１０電リモル）のジメチルホルムアミド５
０１１１１溶液にジシクロヘキシルカルボジイオド２２
．７　Ｊｉｌ　（１１０９９モル）を加え、室温で一夜
攪拌する。酢酸エチル４００ｄを加え、不溶物ｔＰ去し
た後、卿和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄
する。無水′ｖ＆酸ナトリＱムで乾燥し、減圧鎖線し、
シリカゾルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム−メタノール５０　：　１　）にて精製すると
、融点１０１．５〜１０５℃の無色結晶１３．３　Ｎ　
（収率５３．１１Ｇ）＃得られゐ。

元素分析値（ＯｓｓＨｓｓＭｓＯｓ　）計算値−：　ｏ
６９．５？、　Ｔ１５．６４．　Ｎ５．６０実Ｉｌｌ値
■：　０６９．４５．　ＩＩ５．６３．　Ｎ５．４１参
考例５ エチル　葺−ペンジルオキシカルｌニル−〇−（１−ナ
フチルアセチル）−Ｌ−チロシネート：エチル　Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシネート１．７２１
ｉ（５ミリモル）及ヒトリエチルア２ン１．４ｊ（１０
ミリモル）の酢酸エチル１２ｍ＋７溶液に１−ナフチル
アセチルクロリド２．０５ｇ（１０（リモル）の酢酸エ
チルＢｄｌｌｌ液を水冷下滴下する。水冷下３０分間攪
拌し、不溶物をＰ去し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルＡ
）Ｋて精製すると、融点８６〜８７℃の無色結晶１．４
４９（収率５６．２チ）が得られる。

元素分析値（０ｓｘＨ，ｔｔｅＮＯｅ　）計算値＠　：
　ｏ７２．７Ｂ　、　Ｈ５，７１、Ｍ２．７→実ＩＩＩ
値■：　ｏ７２．９９．ｎ５．７１．Ｍ２．５１参考例
６ 菖−（２−ジメチルアミンエチル）−）Ｉ−（ベンゾイ
ル）−ｐ−（ベンゾイルオ、キシ）ベンズアミド・塩酸
塩： Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−ｐ−ヒドロキシベ
ンズアミド４．０７１　（１９，５１９モル）及びトリ
エチルアミン５．６ｄ（４０ミリモル）のジメチルホル
ムアミド２５１溶液に、水冷下べｙジイルクロリド４．
６７ｄ、（４０１９モル）を滴下する。ｉｔ温で２時間
攪拌した後、不溶物ＩＰ去し母液Ｋ　Ｏ，５Ｍ塩酸５０
ＩＩＪを加え、酢賑エチル、にて洗浄する。水層を飽和
重災酸ナトリウム溶液に−て中和後、酢酸エチルにて抽
出する。飽和食塩水で洗浄螢、無水硫酸す）　＋７ウム
で乾燥し、減圧濃縮すると粗結晶が得られる。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｌＩ出１
１ｍ：クロロホルム−メタノール５：１）Ｋて精製する
と２．７０９の結晶が得られる。これイＶ ｔｐクロロホルム　０ｍＫ＠解し、等モルの環化水素を
會むジオキサン溶液を加えた後エーテルを加えると融点
１８５〜１８６℃の無色結晶２．８８　Ｎ（収率３５．
５１　）が得られる。

元素分析値（０＊ｉＨ＊ａＭｍＯａ・Ｈｏ１）計算値−
：　ｏ６６．３０　、　Ｈ５，５６、Ｍ６．１８実側値
■：　０６６．２４．Ｈ５，４２，Ｎ６．０８参考例７ ４−（２−ジメチルアミン−１−メチルエチル）オキシ
カル？ニル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチルイン
Ｐ−ルー３−アセテート；５−メトキシ−２−メチル−
３−インドール酢酸５９ｊＦ、２−ジメチルアミン−１
−メチルエチル　４−ヒドロキシベンゾエート５０ｊ、
ジシクロヘキシルカルボシイ２ド５６Ｉｉ及び４−ジメ
チルアミノビリジン３．３．９　ｔ−、アセトニトリル
５００ｄ１酢駿エチル５００−の混合溶媒に溶解し１、
室温にて４時間攪拌する。不溶物をｆ前後、溶媒を留去
して得られる残留物を酢酸エチルに溶がし１Ｎ−塩酸で
酸性にする。塩酸層を重訳酸ナトリウムにて中和し、ク
ロロホルムで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去する
と、黄色油状物が得られる。これを５００ｄのエタノー
ルに溶かし、シェラ酸２Ｑｊを加え、室温にて１時間攪
拌する。析出する結晶を、酢酸エチル−エタノールよシ
再結晶すると、融点１０６〜１０８℃の淡黄色結晶とし
て、４−（（２−ジメチルアミン−１−メチルエチル）
オキシカルメ二ル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチ
ルインドール−３−アセテート・シュウ酸塩４５１１（
収率３９．１　％　）が得られる。

参考例８ ４−（（２−（モルホリノ）エチル〕オキシヵルメニル
〕フェニル　５−メトキシ−２−／？ルインドールー３
−アセテート； ５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢１１５．
６８　ｐ、２−（モルホルノ）エチル４−ヒドロキシベ
ンゾエート２．８１１ｉ及び４−ジメチルアミンぎリジ
ン０．２１１１のアセトニトリル３０１溶１［Ｋ、ジシ
クロヘキシルカル？シイ２ド３．４７９を加え、童ＩＩ
Ｋて一夜攪拌する。不溶物ｔＦ去前後接媒を減圧留去し
て得らｈる残留物を酢酸エチルＫＩＩ悟し、これに’２
１−塩酸１０−を加える。塩識層を重炭酸ナトリウムに
て中和し、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒
を減圧留去すると、油状物が得られる。これｔアセトニ
トリル４０−に溶解し、計算量の塩酸／ジオキサン溶液
を加えると、融点１５７〜１６０℃の無色結晶として、
４−（（２−（モルホリノ）エチル〕オキシカル鯉ニル
〕フェニル　５−メトキシ−２−メチルインドール−３
−アセテート・塩酸塩４．３４ＩＩ（収率６７．２　％
　）が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、インシュリン及びインシュリンｉ種化舎物を
組み合せ投与した場合の血糖値の低下を示す図面である
。 ＃Ｉ！２図及び第３図はインシュリン及びキモトリジシ
ン製置を変化させた場合の血糖値の変化を示す図面であ
る。 以上 出−人興和株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　インシユリンと合成フェニルエステル系キモ
   トリプシンインヒビターとを含有する糖尿病治療用薬剤
   。 （２）　　合成ツエエルエステル系キモトリ！シンイン
   ヒビターが次の一般式（１）、 式中、 Ｒ＝低級アルキル基又は／及び低級アルコキシ基で置−
   換されていてもよいインドール基：２又は４傭の水素原
   子で部分的に飽和されていてもよいナフチル基；低級ア
   ルキル基、アルコ中シ基、アルコキシカルボニルオキシ
   基、アシル基、アシルオ命シ基、ノーａｌｌ’ン原子で
   置換されてもよいフェニル基；シクロヘキシル基；イン
   ダン基又はフリル基、Ａ：単結合、アルキレン基又はビ
   ニレン基、ＰｉｊｌＬ結合、アルキレン基、ビニレン基
   、酸素原子又＃ｉＳＳ原子を介してベンゼンＩｎ結合し
   ているアルキレン基であり、該アルキレジ基はアミノ基
   、アルキルアεノ基、ベンゾイルオキシアミノ基で置換
   されていてもよく、該窒素原子はアシル基で置換されて
   いてもよい、 Ｒ２は同−又は異って、水素原子、低級アルキル基、ア
   シル基、アミノアルキル基、アオノアシルオキシアルキ
   ル基、Ｒ１とＲ。 が共同して隣接する窒素原子と共に１他の音素原子を含
   んでもよく、複素環を形成する、Ｒ１５は水素原子、低
   級アルキル基、アラルキル基、スクシンイミド基、アン
   ノアシルオキシアル中ル基、ア建ノアル中ルオキシアル
   キル基又はアミノアル中ルカルパ毫イルアルキル基）、
   基−ＮＨ−Ｎルーレン−Ｈ”Ｍ−Ｒ、若しくは基−０−
   アルキレン゛＼−ノ −ｙ’ｌ−Ｒ，（ここでＲ４は低級アルキル基、（−ノ モルホリノ低級アルキル基、モルホリノカルボニル低級
   アルキル基、ピペリジノカルボニル低級アルキル基、ピ
   ペラジノカルざニル低級アルキル基又は低級アルキルア
   ミノカルざニル低級アルキル基を示す）又はルキレン基
   を示し、Ｒ６及びＲ６け各々低級アル中ル基を示すか、
   あるいは両者が共同して隣接する書素厚子と共に、ビロ
   リゾノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を形成する） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   糖尿病治療用薬剤。 （３１インシュリン１単位に対し、合成フェニルエステ
   ル系キモトリプシンインヒビターを０．１〜１０ダの比
   率で含有する特許請求の範囲第１ＪｊＩ記載の糖尿病治
   療用薬剤。 （４）経口投与形態又は直腸投与形態である特許請求の
   範囲第１項記載の糖尿病治療用薬剤。