JPS60208943A - プロテア−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＋：弗明はその最も広い＋２！１様においてプロテアー
ゼ阻告剤に関する。本＠明は一悪様において、哺乳動物
エラスチンおよびその他のタンパク質に対するプロテア
ーゼの分解作用により発病する病気状態を式Ｉの化合物
の有効量を投与することにより防止または処置するに有
用な成る新規な方法に関する。好適な方法はプロテアー
ゼエラスターゼおよびカチゾシンＧの阻害に関する。別
のｄｇにおいて、本発明は哺乳動物エラスチンおよびそ
の他のタンパク質に対するプロテアーゼの分解作用によ
り発病する病気状態の防止または処置に有用である式Ｉ
の化合物に関する。

エラスチンは結合組織の構成組織である弾性繊維組織の
機能性タンパク質構成成分である。弾性繊維は比較的エ
ラスチンに富んでおり、独特のゴム状性質を有する。さ
らに詳細にいえは、かなりの哺乳動物の項靭イσおよび
声帝靭蛍、推骨黄色靭ィｉｙ１大動脈並びに肺動脈は弾
性組織であると考えられる。耳および咽頭部に存在する
もののような弾性軟・「性組織は弾性繊維の特別の形の
ものである。ＪｊＩμ。気営支および皮ノーはまた工２
スチンをさＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、
）、１９８１年６月５日、５６６〜５７９貝を参照でき
る。

エラスターゼはエラスチンに対するその触媒的Ｙ８性に
より弾性繊維の分解および断片形成を生じさせるエラス
チン分解酵素である。エラスターゼは多くの源から産生
され、微生物、ヘビ拗並びにバンクレアーゼ、多形核白
血球および大食細胞を含む多くの哺乳動物の細胞および
組織に見い出すことかできる。正常に機能している哺乳
動物において、エラスターゼは損傷した細胞の回復およ
び成る傭の侵入バクテリアの消化に必須である。本ｘＡ
明は竹にセリンフ０ロチアーゼ（５ｅｒｉｎｅＰｒｏｔ
ｅａｓｅｓ　）として知られている一群のエラスターゼ
に関する。

過度のエラスチン分解は肺気腫、成人呼吸困難症候群、
関節炎、動脈硬化、成る傭の皮膚病およＭｅｄｉａｉｎ
ｓ、）３０６　：　９００〜’１０９　（１９８２年・
ンを参照できる。従って、エラスターゼをｍＷすること
により広範な種々の病気状態を軽減、消去または処置す
ることができる。

多くのエラスターゼ阻害剤が既知である。ペプチドクロ
ルメチルケトン化合物はエラスターゼの決定的阻害剤で
あることが証明されている。しかしながら、ペプチドク
ロルメチルケトン化合物をインビボで使用しようとする
場合に、考慮しなければならない問題がある。これらの
化合物は電子性であり、グルタチオンおよび種々のタン
パク質のチオール基のような良好な核体と反応できる。

これらの阻害剤によるいづれか長期間の処置の間に、こ
のような非特異性アルキル化が新しい抗原性汚染吻負の
導入および自己免疫応答を導くことがあり、および（ま
たは）既知のマスタード窒素前に類似した挙動を示すこ
とかある。アず−アミノｄｄ基を容性するペプチド（ア
→ｒペプチド）はもう一つの群の阻害剤である。アデペ
ゾチドのエラスターゼ阻害剤としての効果は大部分の場
合に、即座に生じるアシル化の速度およびまた脱アシル
化の速度に応じて変わる。従って、これらの化合′Ｊ／
／Ｊはエラスターゼのインビトロ性質の研死の道具とし
ては有用であるが、インビボ用途には依然としてほとん
ど不適である。

エラスターゼの阻害剤による成る群の病気の処置は１４
ｆｆ記したように既知である。

本発明は特に、入代ｌの化合物を提供する：Ｒ１１（２
ＣＨ（ＣＨ２）　ＣＲ３Ｒ。

〔式中ａ）　Ｒ１＆′ｉｔ−ブチルであり、そしてＲ２
は水系であるか、またはｂ）　ＲよおよびＲ２は一緒罠
なってシクロヘキシル基を形成しており：Ｒ３はＣＨ２
Ｃ○２Ｒ５であり、そしてＲ４はＣＨ２ＣＱ２Ｈである
か、またはＲ３とＲ４とは一緒になって下記の基を形ｔ
ａすることもでき、 Ｒ５は（ａ）水素または（ｂ）　１〜６１ｉｍ　（ｉと
６とを含む）の炭素原子を何するアルキルであり：そし
てｎはＲＩＲ２ＣＨ中の炭素の数を加えた場合に酩炭素
数が１８〜２２になるような正数を表わす〕。

１〜６１固（１と６とを含む）の炭素原子を有するアル
キルの例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルおよびこれらの異性体形がある。

不発明の方法を実施するのに有用な化合物は白血球エラ
スターゼおよびカテプシンＧの阻害剤である。エラスタ
ーゼはエラスチンの分解に含まれ、従って多くの病気状
ノーにオまれるので、エラスターゼの作用を阻害する化
合切はこのような４ｆ４気の管理、処置および防止に有
用である。エラスターゼはエラスチンの分解に加えて、
また重度に選択的な合ｔａ　物置であるメトキシスクシ
ニル−ａｌａ−２５４，４０２７（１９７９年）〕。こ
れはＭＳＮの加水分解がｐ−ニトロアニリンの放出を分
光光度計により測定することにより容易に定量できるこ
とから、エラスターゼ阻害の測定に有用である。

従って、エラスターゼ阻害の程度はＭＳＮの加水分Ｊ眸
のツＨ１止割合を測定することにより容易に測定できる
。従って、本発明の化合物は次のようにしてインビトロ
で試練できる：ヒト白血球エラスターゼによるメトキシ
スクシニル−ａｌａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｖａｌ−二トロ
アニリドの加水分Ｎ４程度を被験化合物の存在または不
存在下に分光光度計で追跡する。この酵素反応を２０チ
まで抑止した場合に陽性の阻害であるとする。仄いで■
Ｃ５ｏ値を決定する。

インビボにおける化合物の試験には次の方法を頁に記載
の方法にもとづくものであり、これにより結果を評価す
る。同系交配の雌のウィスターラット（２００〜２５０
ｇ）を一群６０匹の６＃に無作為に分ける。不完全フレ
ンドアゾユパント中の仔牛鼻中噛タイプＨコラーデ／の
皮肉注射により関節炎を一発させる。

投薬処置は経口で、−日一回、０．５−カルボキシメチ
ルセルロースに入れてゼロ日月から犠牲にするまで行ノ
工う： 第１群：被験化合物５０〜１００１ツタ／ｋｇ／日第２
９：フエニルプタゾン４０ｍ９７に９７日（陽性対照） 第５＃：１８量／容量チカルボキシメチルセルロース（
陰性対照） （１）後肢の身体的測定は（ａ）足底域にわたる膨潤；
（ｂ）＜るぶ口の厚さ；　（Ｃ）　＜るぷし関節の伸長
用能度について行なう。精米は系統的ｇ１１１′学的＃
ｆ１１Ｉｈする。

ＩＱＩ　ａＩＩ古め詔−蛍一輪本け７目日　１Ａ目日２
１日目および２８日目に犠牲にした５匹の動物の群で行
なう。６肢から６つの部分から標本をとり、病気の進行
の徴候について検査する。

油性リウマチ性閑さ炎の期間中に、多大の数のヒト中性
好性白血球が仮想関節に引きつけられ、ここでこれらの
局所的に生じた免役複合体および組祇破片の（１０食作
用を行なう。進行中は、酵素（主としてエラスターゼお
よびカテプシンＧ）が関節空隙中に放出される。エラス
ターゼはこの状態で滑液性軟骨およびコラ−ダンを分解
させる能力を有し、カテプシンＧとの相乗効果で関節破
壊にを与する。カテノシンＧはまた炎症症状を付随２５
７．８６１９頁（１９８２年）〕およびアン６９．２５
（１９８２年）〕を生じさせる。天然のエラスターゼ阻
害体（α１−ゾロティナーゼ阻害体におけるような巨大
分子）が正常な血清および滑液中にすでに存在しており
、沈降性関Ｉｋｌ′ｌ破壊をＲｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、
）、名」−１１４４９（１９８０年）〕。

本発明による外部からの、分子量のさらに小さい阻否剤
は天然のｌ５ｌｉ壱体かその分子寸法、゛酸化、電性相
反性またはリビド溶解化によって受答されない関ｌ１１
１空・隙内の微細環境中に入り込むことができ、カくシ
て後続のエラスターゼ放出による障害を抑止または防止
する。さらに、肺気１１社は、この場合に白血球から放
出されるエラスターゼのような酵素による肺組織の進行
性で非抑止的なタンパク質分解による％敵を有する病気
である。α１−アンチ７ｆｍｅｒ　、　Ｊ　、Ｍｅｄ　
、）、５７巻、４９５〜５０５１Ｍ（１９７４年）〕。

本発明の化合物はまた、肺組織の後続のタンパク質分解
を防止するのに使用できる。さらにまた、これらの化合
物のカテプシンＧ　ｌ５ｌｉ　％Ｆ　能力は、エラスタ
ーゼとカテゾシンＧとがエラスチン分解において、エラ
スターゼ単独ノ場（１９８１年）〕。同様の様相で、病
気状態がエラスターゼによるタンパク負の局所的分解に
関連している成人呼吸困難症候群、成る糧の皮膚病、老
化および成る種の炎症症状が本発明の化合物のようなエ
ラスターゼ阻害剤により処置できる。た８８４８頁（１
９８０年）参照〕。これらの化合物はまた、ゾロリルヒ
ドロオキシラーゼに関連するフリプロシス（ｆｒｉｂｒ
ｏｓｉｓ　）、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼに関連する
コレステロール過剰血症、炎症性皮屑病寺のようなその
他の酵素関与病気の処置に市川であることもできる。こ
れらの化合物はさらにまた、細側保映剤でもある。本発
明かこれらの例に制限されず、当業者はいづれかその他
のプロテアーゼ関連疾病または症状にこれらの方法を容
易に適用できる。

本発明の方法は燻々の方法で笑話でき、不発明による化
合物は多くの投与形で投与できる。好適な投与方法は阻
害剤の作用か局限化されるような方法である。従って、
たとえば関部炎の場合に、本発明の化合物は被患関如内
に直接に注射でき、または気ｊ厘の場合に、本発明の化
合物はエアゾールまたはその他の過当な噴霧手段を用い
て吸入させることができる。いずれの場合も、化合物は
いずれか都合の良い方法で投与できる。本発明の化合物
は錠剤、カプセル、ビル、粉末または顆粒のような単位
投与形で投与できる。これらはまた理系のような形で直
腸または腟に投与できる。これらはまた、点眼剤の形で
、または調剤技術で既知の形を用いて、腹腔内、皮下ま
たは肋肉内に導入することもできる。炎症性皮屑病の処
置には、本発明の化合物はまた、軟膏、クリーム、デル
等の形で局所的に投与できる。泗はれた投与粧路に関係
なく、本発明の化合物は調剤技術で既知の都合の良い方
法により医業として許容されうる投与形に製剤化できる
。

１幼であって非毒性量の化合物を処置に使用する。不発
明の化合物によるエラスターゼ耐暑の投与計画は１乳動
物の種類、年令、体厘、性別および医療状態、特定の病
気およびその重肩度、投与経路遍でに使用する特定の化
合物を含む種々の因子により選択する。通常の技術を竹
する医師および獣医師は症状の進行を防止または軽減す
るための化合物の有効量を容易に決定し、指図できるで
あろう。このような処置において、医師または獣医師は
最初に比較的低い投与量を使用し、次いで最大応答が得
られるまで投与量を増加することができる。

不発明の化合物を製造するための一般的方法を次の反応
経路Ａに示す。この方法は米国特許第５．８１８，０８
０号および米国竹許出ｊｇｌ　ｓｅｒｉａ１ｍ５６０．
５４５の化合物の製造に使用されている一般的方法と同
様の方法である（これらの特許および特許出願をここに
引用して組入れる）。

反応経路Ａ φ３Ｐ＋Ｅｒ（ＣＨ２）ｎｃＯ２Ｈ→φ３Ｐ（ＣＨ２）
ｎＣｏ２ＨＲ１ｃｏＲ２Ｂｒ　ヴイチッグ ■ Ｈ＋ ｎ　Ｉ Ｖ　ＶＩ Ｕｋｉ２ｕ（Ｊ２Ｍ 上記各式において、Ｒ１はｔ−ブチルであるか、または
Ｒ２と一鮪になってシクロヘキシルヲ形成しているか； Ｒ２はＨであるか、またはＲ１と一緒になって上り己の
とおりの基を形成している。

本発明は次間からさらに光分に明白になるであろうニー
これらの■は説明の目的で示されているだけであって、
本発明をその梢押または範囲のどちらの点でも制限しよ
うとするものではなく、多くの物質および方法の両方に
おける修正は本明細誉の記載から当栗者にとって明白で
あろう。これらの例において、温度は摂氏度（’Ｏ）で
示し、および物質の霊は別の意味が記載されていないか
きり、ダラム（ｇ）およびミリリットル（ｍｌ）で示す
。

本発明の操作を下記の代表例によりさらに説明する。

例　１ １５．１３−ジメチルテトラデカノールｔ−ブチル（Ｃ
Ｈ２）□２０Ｈ 乾燥エチルエーテル８００＋ｄ中に騰濁したりチウムア
ルミニウム水素化物７．２ｇにエーテル２００ｍｔ中の
メチル１５．１５−ジメチルテトラゾカッエート５１．
６Ｊ／の浴液を輩素雰囲気下にづ＾拌しなから滴下して
加える。４時間速流および攪拌した後に、混合物をエタ
ノールで、次いで水で分解し、次に４ｔＨＣｚで酸性に
する。佃出恢に、エーテル盾な分離採取し、水で２回洗
浄し、無水炭酸カリウ那点：１２６〜１２５°１０．５
關。

メルク（Ｍｅｒｃｋ　）シリカゲルを用いるＴ、ＬＣ（
スケリソルブ（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　）　Ｂ　／　
ｄＨｉ＆エチル９０：１０（容量による））：Ｒｆ：約
０．６赤外スペクトル（ＣＨＣＪ、Ｓ）　二約１６４０
ｃｍ　”（ヒドロキシル）、約２８’６０ｃｆ’、　２
９４０ＣＩ１１−１（アルカン）。

ｎｍｒ（’ＣＤＣｊ３）　（δ＋　ｐｐＩｎ　）　’　
０．８７　（ｓ　、　ｔ”Ｈｕ　入１．２−１．７　（
ｍ、　メチレン、５．６　ｓ　（ｔ、　−ａｍ２ｏ−）
元累分釘二Ｃ１６Ｈ３４０について、 計算値二〇　７９．２６　；　Ｈ１４，１４実測値：　
ｃ　７９．２９　；　Ｈ１５，９４゜例　２ １３．１５−ジメチルテトラゾカナル ｔ−ブチル（ＣＨ２）□□ＣＨＯ 例１からのアルコール化合物２４．２　ｇおよびビリジ
ニウムジクロメー）　４１．４　ｇを塩化メチレン７０
〇−中で一夜にわたり攪拌する。この懸濁液を濾過し、
濾液を減圧で嫂給し、次いでフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓ
ｉｌ　）の思いカラムに通して痕跡−のクロミウム塩を
除去する。溶出液を蒸発させ、残買物を蒸留して、生成
物１７．４ｇを水様白色油状物として得る；沸点＝１１
６〜１１８°／　ｏ、４１１Ｉ！０赤外スペクトル（Ｃ
ＨＣ）３）：約１７２０ｃＩＩＬ−１（カルボニル）、
豹２８６０ＧＩｎ−”、　２９５０Ｇ７１１−１（アル
カン）。

ｎｍｒ（ＣＤＣｊ３）　（δ　＋　ｐｐｍ　）　：　０
．８　７　（ｓ、ｔ、−Ｂｕ　）、１．１５〜１．５（
Ｉｎ、アルカン）、２．４５　（ｔ。

−ＣＨ２ＣＨＯ）。

元素分析”　１６Ｈ３２０について、 ｉｔ算咀：　Ｃ７９，９５；　Ｈ１５，４２実ρり値：
　ｃ　７９．５４　；　Ｈ１６，５６゜例　６ １９．１９−ジメチルエイゴス−６−エン哨ｔ−ブチル
（ＣＨ＋ｈｌＣ主和Ｈ（ＣＨ２）、Ｃｏ。Ｈ鉱油中の５
０％ＮａＨの固体層濁液６．６ｇをｆｌｊ、燥テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）で屋素雰囲気下ｉＫ６回洗浄濾過
する。残存する湿った固形物にジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）　１００　ｍを加え、上−滴数を攪拌し、水
素の発生が止むまで６０°に０．５時間加温する。混合
物を２０〜２５°に冷却し、ＤＭＳＯ１００ｍｊ中の６
−トリフェニルホスホニウムヘキサン酸プロミド２７．
４　ＩＩの溶液を攪拌しながら滴下して加える。混合物
をＴＨＦ　２００　ｍｌで催眠し、次いで０〜５°に冷
却させる。ＴＨＦ　１００−中の例２の生成物１７．０
．９の溶液を攪拌しながら急速に添加する。混合物を一
夜にわたり攪拌し、この量水冷浴を室温までゆっくり温
める。。

反応混合物を水で分解し、榔眺酸で強ば性にし、仄いで
スケリソルプＢで２回抽出する。これらの抽出液を果め
、櫂蝋酸で充分に（４回）洗浄する（トリフェニルホス
フィンオキシトが不溶ａ　油状物としてもはや分離され
なくなるまで）。次いで乾燥させ、浴剤を蒸発させ、生
成物２１．９．ｌｉ’を黄色油状物として得る。この生
地物は梢製することｌよ〈次の工程で使用する。

例　４ メチル１９．１９−ジメチルエイゴス−６−エノエート ｔ−ブチ／ｌ／　（ＣＨ２）１１Ｃ止℃Ｈ（ＣＨ２）４
ＣＯ２Ｍｅ例６からの油状物を塩化メチレン１−を含有
するメタノール４００ｍ１に溶解し、溶液を６時間放置
する。浴剤を減圧で蒸発させ、残留物をエーテル中に取
り入れ、積重炭酸ナトリウムで洗浄する。

乾燥後に、浴剤を蒸発させ、残留物を２回蒸留して生成
物９．２ｇを水様白色油状物として得る：沸点：１６２
〜１６７°１０．１朋。

メルクシリカゾルを用いるＴＬＣ（スケリソルプＢ／口
「ばエチル９０：１０（容量による）　）　：　Ｒｆ　
：約０．７　ｍ”　外ス＜　り）　ル（ＣＨＣｊ３）　
：約１７５０ｃＩｎ−１（カルボニル）、２８６０ＧＩ
ｒＬ−”、２９４０ＣＩ１１−”（アルカン）。

ｎｍｒ（ＣＤＣ）３）　〔δｓ　ｐｐｍ　〕　’　０．
８　７　（ｓ　、　ｔ−Ｂｕ　入１．１５〜２．５　（
ｍ、　アルキレン）、５．６８＜Ｂ。

ＣＨ３０−）、５．２５〜５．５　（ｍ、ビニル）。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ４４０２について、計算値：　０
７　Ｂ、５７　；　Ｈ１２，５８実測値：　ｃ　７７．
８７　；　ｍ　１２．６６゜例　５ ４−メチル１９．１９−ジメチルエイコサノエート ｔ−ブチル（ＣＨ２）１７ＣＯ２Ｍｅ 例４からの不能オｌエステル８．９ｇを°ｒＨＦ中で室
温において２　ｐｓｉ水素下に触媒としてカーボン上５
％パラジウムを用艷て水軍添加する。濾過後に、浴剤を
蒸発させ、残留物を蒸留して生成物７．４５ｇを水様白
色油状物として得る：沸点：１６７〜１７０°１０．２
５１１１＋、この生成物は放置すると結晶化する。

赤外スペクトル（ＣＨＣｊ３）　：約１７４０ｃｍ−１
（カルボニル）、２８６０ｆｉ−”、２９６Ｑ（：Ｉｎ
−よ（アルカン）。

ｎｍｒ（ＣＤＣｚ３）　（δ＊ｐｐｍ）　：　０．８７
　（ｓ、ｔ、−Ｂｕ）、１．１５〜１．４　（ｍ’、　
アルキレン）、２．３０（ｔ。

−ＣＨ２ＣＯ）　、５．５９　（Ｓ　、ＣＨ３０−）。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ４６０２について、計算直：Ｃ７
７，９０；　ＨＩ３．０８実測埴：ｃ７８．０４；　Ｈ
Ｉ３．５７例　６ １．１−ビス（アリル）１９．１９−ジメチルエイコサ
ノール ？１ ｔ−プｆｋ　（ＣＨ２）　、７Ｃ（ＣＨ，’ＣＨ＝ＣＨ
２）　２乾燥ＴＨＦ　２５　Ｏｍｌ中のマグネシウム片
１．１１　ｇの攪拌した懸濁液にアリルプロミド０．５
ｍ、エーテル９１Ｍアリルマグネシウムプロミド０．５
１ｎｔおよび触媒量のヨウ素を窒素雰囲気下に加える。

反応が開始された時点で、Ｔ）ＩＦ　５０−中のアリル
プロミド５．５５　ｇおよび例５からの生成物７．０５
　ｇの溶液を還流下に滴下して加える。混合物を１時間
、攪拌還流させ、冷却し、メタノールで分解し、次いで
エーテルで稀釈する。このｍＷを塩化アンモニウムの飽
和浴液でよく［株］伊し、乾腑さぜ、次いで溶剤を蒸発
させて、生地物ソ、６６ｇを黄色油状物として得る。生
成物はさらに４ｎＡすることン工く使用する。

メルクシリカゲルを用いるＴＬＣ［スケリソルブＢ／師
酸エチル９０：１０（容量による）Ｊ：Ｒｆ：約０．５
゜ 例　７ ３−（１８，１８−ジメチルノナデシル）−６−ヒドロ
キシグルタルば ｔ−ブチル（ＣＨ２）１７ｃ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２塩化
メチレン／匪酸エチル１　：　Ｉ　ＭＪ量による）混合
物５００ｍ１に溶解した例６の生成物ソ、６Ｉの一６０
°〜−７０°に冷却した溶液中に、宵色が消えるまで（
約０．５時間）、オゾンを泡立てて通す。

氷相ｒ＄／、１００−を１度に加え、溶液を７７°の内
部温度に加熱し、この間に塩化メチレンの大部分を留去
する。水２０ｍ、１０チ（厘嵐／４電）硫酸４０ゴ、氷
酢酸６０−および６０チ過酸化水素４０ｍの浴液を加え
、仄いで内部温度が８５°に達するまで丹び攪拌し蒸苗
する。２時間還流させた俊に、浴液をＧ却させ、減圧下
にほとんど１１ｊ、燥するまでストリッピング処理し、
水で稀釈し、次いでエーテルで２回抽出する。エーテル
抽出液を果め、４Ｉｉｉ誠猷で６回洸伊し、次いで槽水
ば化ナトリウムで２同抽出する。これらの抽出液を來め
、デンプン−ヨウ素試戚で過鍍化物が残留しなくなるｆ
で偉厘Ｘｌ１ｉＣばナトリウムを加える。次いで稀詭醒
で酸性にし、エーテルで抽出する。エーテル抽出数を４
４６誠酸で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させて、生成
物６．１９を白色粉末として生成する。

メルクシリカゾルを用いるＴＬＣ〔トルエン／酢酸エチ
ル／酢ば５０：４８：２（容量による）〕：Ｒｆ：約０
．６゜ 赤外スペクトル（ＣＨＣｊｊり　：約１７２０１ｍ−”
、１７５０ＧＩＩＬ−１にショルダーを伴なう（カルボ
キシル）、２Ｂ２Ｏ３ｍ−’、２９４　ＱＬｒＩＬ−”
　（アルカン）、べら口ｎｃｍ”ｃヒドロキシル）。

ｎｍｒ（ＣＤＣ）３）　〔δｙ　ｐｐｍ　）　’　Ｏ−
８８（ｓ、ｔ−Ｂｕ　入１．１５〜１．７．（ｍ、アル
キレン）、３．’２７　（広いｓ　、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
）。

７Ｃｍ分析：　Ｃ２６Ｈ５００５について、計算１１：
ｃ７０．５４；　Ｈｌｌ、５９夷測櫃：Ｃ７０，３１；
　Ｈｌｌ、４５゜例　８ ５−（１８，１８−ジメチルノナデシル）−６−ヒドロ
キシ無水ダルタル醒 ６０係（容量／容量）アセトン−塩化メチレン２０〇−
中に溶解した例７からの生成物５．９９　ｇにジシクロ
へキシルカルボジイミド２．０５　ｇを加える。−夜装
置した後に、ジシクロヘキシル尿素の沈殿を濾去し、濾
液を蒸発乾燥させる。残留物をエーテルに溶解し、櫂Ａ
ｃ　ＯＨとともに２時間攪拌し、エーテル層を分離採取
し、濾過してジシ（ロヘキシル尿素を除去し、次いで蒸
発させる。炊゛留物を０℃でアセトニトリル４０−から
結晶化させ、生成物２．９６　、Ｖを白色プリズム状物
として得る。

メルクシリカダルを用いるＴＬｃ＜＝ｐｇエチル）：Ｒ
ｆ：約０．９゜ 赤外スペクトル（ＣＩ（ＣＡＢ）　：約１７６０ＧＩＩ
Ｌ−”、１８２０ｃｍ−”　（無水物）、２ｄ５０ｃＩ
ＩＬ−”、　２９２０ＣＩ７１−五（アルカン）、３５
２０ｃＩｎ−”（ヒドロキシル）。

ｎｍｒ（ＣＤＣ）３ン　〔δ　ｔ　ｐｐｍ　）　’　０
．８　８　（Ｓ　Ｊ　ｔ−Ｂｕ　）、１．１５−１．８
　（ｍ、アルキレン）、２．７２−２．９０（ｍ　、−
ＣＨ２ＣＯ−）。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ４８０４について、計算匝：ｃ７
５．５４；　Ｈｌｌ、５９実測値：Ｃ７３，７１；　Ｈ
ｌｌ、６４゜例　９ ３−（１Ｂ、１Ｂ−ジメチルノナデシル）−６−ヒトロ
キシーグルタル戚モノメチルエステルｔ−ゾチｋ　（Ｃ
Ｈ２）１７ＣＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ０Ｈ２Ｃｏ２）ｔ メタノール１２５−中の酸無水物（例８）０．５’　０
１　Ｉｉおよび４−ジメチルアミノピリミジン０．１２
４．９の浴液を２時間速流させ、次いで至蟲で一夜にわ
たり放置する。浴剤を減圧で照発させ、残留物をエーテ
ル中に取り入れ、侑Ｈ（Ｊで洗伊し、次いで１６故を乾
燥させ、−縮し、仄いでスケリソルプＢで稀釈する。冷
却すると、生成物が白色のからみ合った針秋物として得
られる；　０．４７　ｇ。

赤外スヘク）　ル（ＣＨＣｊ３）　：約１７００ｃｍ−
”、１７４０ｃＩＩＬ−１にショルダー（カルボニル）
２８５０ｃｒｎ−”、２９２０鑵−１（アルカン）、６
５００α−１（ヒドロキシル）。

ｎｍｒ（ＣＤＣ）３）　〔δ　＋　Ｉ）ｐｍ　）　’　
ｏ、ａ　６　（Ｓ　、　ｔ−Ｂｕ）、１．０５−１．７
５　（アルキレン）、２．６７　ＣＢ、。

−ＣＨ２ＣＯ−）　、５−７２　（ｓ　、ＣＨ３０−）
元素分析：Ｃ２フＨ５２０５として、 計算値：　Ｃ７１，００；　Ｈｌｌ、４４実測値：　Ｃ
７１，０５；　Ｈｌｌ、２９゜例１０ ！１−（１５−シクロヘキシルペンタデシル）−６−ヒ
トロキシーグルタルばモノメチルエステルＲ ６，１６−シメチルテトラデカ ノールの代りに５−フェニルペンタノールを使用におけ
る指定プロミドの代りに１１ −トリフェニルウンデカン鍍プロミドを使用し、例２〜
４の処理を相対モル量の反 ない、メチル６−フェニル−ヘキサデクー１１−エノエ
ートを得る。この生成物を水床４モルによりＴＨＦ中で
８０°において６Ｑ　ｐｓｉ下に触媒としてカーボン上
５％パラジウムを用いて水素添加して、蹟中二ム結合お
よびフェニル環を飽和させ、メチル１６−シクロヘキシ を水様白色のＩ％ｉｏｍ点油状物として得”る。この生
成物を例６〜９のとおりに反応させて、標題の化合物を
白色粉末として得る。

手続補正書（６幻 昭和６０年３　月ンＯ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１９８６　号 ２、発明の名称 プロテアーゼ阻害剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出噸人 ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　年　月　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 ８、補正の内容　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％ 〔式中ａ）Ｒ４はｔ−ブチルでありそしてＲ２は水素で
   あるか、またはｂ）　Ｒ１とＲ２とは一紹になってシク
   ロヘキシル基を表わし； Ｒ３はＣＨ２ＣＯ２Ｒ５であり、そしてＲ４はＣＨ，Ｃ
   ｏ２Ｈであるか、または Ｒ３とＲ４と一緒になって次の基を衣わすこともでき、 Ｒ６はａ）水系またはｂ）　１〜６個（１と６とを／ｌ
   −すｐ）０１暑妥−８エか右イス丁ル永ル弔九ｎ　ム１
   イｎはＲＩＲ２ＣＨ中の炭素の数を加えた場合に、総炭
   素数が１８〜２２になるような正数を表わす〕で示され
   る化合物。 （２）式 ％式％） （式中Ｒ１、Ｒ２およびｎは特ｌｌｆ請氷の範囲第１項
   に定糀のとおりである）で示される狩Ｉ￥ｆｍｌ求の範
   囲第１ＪＪ４の化合物。 （３）　５−　（１８、１８−ジメチルノナデシル）−
   ６−ヒドロキシグルタルばである狩奸ｄ青水の範囲第２
   項の化合物。 （４）式 で示される特許請求の範囲第１項の化合物。 （５１５−（１８、１８−ジメチルノナデシル）−６−
   ヒ、ドロキシ無水グルタル酸である％　請求の範囲第４
   項の化合物。 （６）式 ％式％ 〔式中Ｒ５は１〜６個（１と６とを言む）の炭素原子を
   有するアルキルである〕でボされる崎許請釆の範囲第Ｉ
   ＪＪ４の化合物。 （力　５−（１８，１８−ジメチルノナデシル）−６−
   ヒドロキシグルタル戚モノメチルエステルである竹１・
   請求の範囲第６項の化合物。 （８）式 ％式％ 〔式中Ｒ５は１〜６個（１と６を含む）の炭素原子を有
   するアルキへである〕 で示される特許請求の範囲第６項の化合物。 （９１５−（１５−シクロヘキシルペンタデシル）−６
   −ヒドロキシグルタルばモノメチルエステルである特許
   請求の範囲第８項の化合物。