JPH09278737A - フェノール誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、医薬として有用なフェノール誘導
体、その塩及びその合成法を提供するものである。 【解決手段】 本発明は、一般式〔Ｉ−Ａ〕 【化２０】 （式中、Ｒ⁰は水素原子等を表し、Ｒ¹は低級アルキル基
を表し、Ｗは酸素原子等を表し、Ｒ²¹は置換基を有する
アルキル基を表し、Ｒ³は水素原子又は置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ²¹と
Ｒ³が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含
窒素複素環式基を形成する。）で示されるフェノール誘
導体、その薬理的に許容しうる塩及びその製法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なフェノール誘
導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の生活水準の向上及び食生活の西洋
化等に伴う、高カロリー・高コレステロールを多く含む
食生活への変化並びに全人口にしめる高齢層の割合の増
加等の原因によって、血管中のコレステロールの沈着量
に起因する動脈硬化、心筋梗塞等、虚血性心疾患の疾病
が増加し社会問題化している。

【０００３】これまでにも、血中のコレステロール量を
低下させる薬剤の開発が行われてきたが、消化管でのコ
レステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈
着を抑制するもの、あるいは動脈硬化病巣そのものを退
縮させる薬剤は未だ見いだされていない。

【０００４】ところで、動脈硬化発症の初期病変とし
て、単球／マクロファージ由来泡沫細胞の血管内皮下へ
の集積が認められている。泡沫細胞への脂質の蓄積は、
１）血中の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が血管内皮細胞
下で化学的修飾を受け、スカベンジャー受容体を介して
単球／マクロファージに取り込まれる、２）取り込まれ
た、酸化的変質を受けたＬＤＬ中のコレステロールエス
テルはライソゾーム内で加水分解され、生成された遊離
コレステロールは細胞質へ転送される、３）そこでアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）によって再エステル化を受け、脂肪滴
として蓄積し、粥状動脈硬化病変である泡沫細胞を形成
する。従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによ
りコレステロールの生体内への取り込み抑制、さらには
コレステロールエステルの生成を抑制することが可能で
ある。

【０００５】かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物と
しては、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平
２−９２９５０号公報に記載されているものの、これら
に示された化合物はＡＣＡＴ阻害作用は有するが、粥状
動脈硬化病変の形成に重要なマクロファージの泡沫化を
惹起するＬＤＬの酸化的変質については特に効果は示さ
れていない。

【０００６】ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な
役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質を受けたＬＤ
Ｌがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロフ
ァージが泡沫化したものである。このように酸化的変質
を受けたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因であり
粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることは
Ｄｉａｎｅ Ｗ．Ｍｏｒｅｌ等によって報告されてい
る。（ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲＯＳＩＳ、４巻 ３５
７−３６４頁、１９８４）。さらには、上記ＬＤＬの酸
化的変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起こるこ
とが、ＴＯＲＵＫＩＴＡ等の報告（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻、５９２８−５
９３１頁、１９８７）で明らかにされている。従って、
上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質
を抑制することは粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、
及びその退縮に極めて重要である。

【０００７】一方、脂質過酸化反応がいかなる機序で細
胞膜傷害、ひいては細胞死を導くかは完全には明らかに
されていないが、かかる細胞傷害過程に活性酸素の産生
亢進が重要な役割を担っている事は共通の認識として理
解されている。さらに、活性酸素は脂質の過酸化のみな
らず、酵素や蛋白質の変性及び核酸の障害などを引き起
こし、これらが様々な臓器障害の原因となることが知ら
れている。例えば心臓においては、冠動脈の閉塞によっ
て起こる心筋梗塞発作の初期では、心原性ショックや致
死性不整脈などの重篤な状態に陥るため、初期治療には
梗塞部位の血流再開のための再灌流療法（血栓溶解、経
皮的冠形成（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢ
Ｇ等））が施行される。しかし最近、血行再開によって
心筋組織障害の悪化が生じる虚血／再灌流障害と呼ばれ
る病態が注目されている。この発症機序の一つとして活
性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸
素ラジカルは再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に
伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によ
って心筋障害を来すことが問題とされてきた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性酸素を
消去し、抗酸化作用を有することにより、動脈硬化、心
筋梗塞、虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈の抑制等
に有効である新規なフェノール誘導体並びに該化合物を
有効成分とする医薬組成物を提供するものである。ま
た、本発明はこのような新規フェノール誘導体の製法を
も提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ⁰は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ¹は低級アルキル基を
表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁵、Ｒ⁵は水素原
子、低級アルキル基、アリール基、水酸基又は低級アル
コキシ基を表し、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって水素原
子又は置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ²とＲ³が互いに末端で結合して隣接する窒
素原子と共に含窒素複素環式基を形成する。）で示され
るフェノール誘導体及びその薬理的に許容しうる塩を有
効成分とする医薬組成物並びに一般式〔Ｉ−Ａ〕

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、Ｒ⁰は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ¹は低級アルキル基を
表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁵、Ｒ⁵は水素原
子、低級アルキル基、アリール基、水酸基又は低級アル
コキシ基を表し、Ｒ²¹は置換基を有するアルキル基を表
し、Ｒ³は水素原子又は置換基を有していてもよい低級
アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ²¹とＲ³が互いに末
端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基
を形成する。）で示されるフェノール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】フェノール誘導体〔Ｉ〕におい
て、アルキル基上の置換基としては、例えばアリール
基、含窒素複素環式基、アミノ基、水酸基等があげら
れ、またこれらの基は２つ以上アルキル基に置換してい
てもよい。

【００１５】また、アルキル基上の置換基であるアリー
ル基、含窒素複素環式基及びアミノ基並びにＲ
²（Ｒ²¹）とＲ³が互いに末端で結合して隣接する窒素原
子と共に形成する含窒素複素環式基はさらに１個以上の
基で置換されていてもよく、このような置換基として
は、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルコキシ基、ジアリール低級アルキル基、
ジアリール低級アルキリデン基、アリール基、低級アル
キル基、アリール低級アルキル基、ジアリール低級アル
コキシ基、等があげられる。

【００１６】このうち、アリール基としてはフェニル
基、ナフチル基等があげられるが、これらの基はさらに
ハロゲン原子、トリフルオロ低級アルキル基、低級アル
コキシ基等で置換されていてもよい。

【００１７】一方、含窒素複素環式基としてはピペラジ
ニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル
基等があげられる。

【００１８】フェノール誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上好
ましい化合物としては、Ｒ⁰が水素原子であり、Ｒ¹がメ
チル基であり、Ｗが酸素原子である化合物があげられ
る。他の好ましい化合物としては、Ｒ²がジアリール低
級アルキル基、ジアリール低級アルキル置換ピペラジニ
ル基で置換された低級アルキル基、アリール置換ピペラ
ジニル基で置換された低級アルキル基、Ｒ³が水素原子
であるか、Ｒ²とＲ³が互いに末端で結合して隣接する窒
素原子と共にジアリール低級アルキル置換ピペラジン環
を形成する化合物があげられ、より好ましい化合物とし
ては、Ｒ²がジフェニル低級アルキル基、ジフェニル低
級アルキル置換ピペラジニル基で置換された低級アルキ
ル基、ジ（フルオロフェニル）低級アルキル置換ピペラ
ジニル基で置換された低級アルキル基、ハロゲノフェニ
ル置換ピペラジニル基で置換された低級アルキル基、ト
リハロゲノフェニル置換ピペラジニル基で置換された低
級アルキル基、フェニル置換ピペラジニル基で置換され
た低級アルキル基、低級アルコキシフェニル置換ピペラ
ジニル基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ³が水
素原子である化合物があげられる。

【００１９】ＷがＮＲ⁵で表される場合のＲ⁵におけるア
リール基としてはフェニル基、ナフチル基等があげられ
るが、Ｗとしては酸素原子及び硫黄原子が好ましく、と
りわけ酸素原子が好ましい。

【００２０】本発明に係るフェノール誘導体〔Ｉ〕に
は、不斉炭素に基づく光学異性体が存在し得るが、本発
明はこれらの光学異性体およびその混合物をいずれをも
含むものである。

【００２１】本発明に係るフェノール誘導体〔Ｉ〕は、
遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬
用途に使用することができる。かかる薬理的に使用し得
る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の
如き無水酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩の如き有機酸塩などがあげられる。ま
た、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基性
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩又はカルシウム塩のごときアルカリ土類金属塩）とし
ても用いることができる。

【００２２】本発明に係るフェノール誘導体〔Ｉ〕及び
その薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩、付加物、
錯体、溶媒和物あるいは水和物などをいずれも含む。

【００２３】本発明に係るフェノール誘導体〔Ｉ〕もし
くはその塩は経口的にも非経口的にも投与することがで
き、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いることができる。

【００２４】投与量は、投与方法、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日当た
りの投与量は、経口投与の場合は５〜５０ｍｇ／ｋｇ、
非経口投与の場合は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが
好ましい。

【００２５】本発明の医薬組成物の有効成分であるフェ
ノール誘導体〔Ｉ〕のうち、Ｗが酸素原子又は硫黄原子
である化合物は、一般式〔ＩＩ〕

【００２６】

【化１０】

【００２７】（式中、Ｒ⁴は水酸基の保護基を表し、Ｒ⁰
及びＲ¹は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物又はその塩とホスゲン、トリホスゲン又はチオホスゲ
ンとを反応させ、次いで一般式〔ＩＩＩ〕

【００２８】

【化１１】

【００２９】（式中、Ｒ²及びＲ³は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物又はその塩と反応させ、得ら
れる一般式〔ＩＶ〕

【００３０】

【化１２】

【００３１】（式中、Ｗ’は酸素原子又は硫黄原子を表
し、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物の保護基を除去することによ
り製造することができる。

【００３２】化合物〔ＩＩ〕又はその塩とホスゲン、ト
リホスゲン又はチオホスゲンとの反応、及び引き続く化
合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応は、塩基の存在下、
適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。塩基
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン等を、また溶媒としては、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジ
クロロエタン等を好適に用いることができる。本反応
は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃で好適に進
行する。

【００３３】また、上記反応により生成した化合物の保
護基の除去は、保護基の種類に応じて常法に従って加水
分解、酸処理、還元等の通常の方法で実施することがで
きる。当該保護基としては、例えばメトキシメチル基の
如きアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、
アルキルカルボニル基、シリル基等があげられる。

【００３４】かくして得られた目的物は更に相互変換す
ることができる。例えば、目的物〔Ｉ〕において、Ｒ²
又はＲ³がカルボキシ低級アルコキシ基置換アリール基
で置換されたアルキル基の化合物は、Ｒ²又はＲ³が低級
アルコキシカルボニル低級アルコキシ置換アリール基で
置換されたアルキル基である対応化合物を加水分解する
ことにより得ることができる。

【００３５】上記各反応において、化合物〔ＩＩ〕又は
化合物〔ＩＩＩ〕は、そのまま、又はその塩のいずれの
形ででも使用することができ、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を
好適に用いることができる。

【００３６】また、本発明のフェノール誘導体〔Ｉ−
Ａ〕のうち、Ｗが酸素原子又は硫黄原子である化合物
は、上記と同様にして、化合物〔ＩＩ〕又はその塩とホ
スゲン、トリホスゲン又はチオホスゲンとを反応させ、
次いで一般式〔ＩＩＩ−Ａ〕

【００３７】

【化１３】

【００３８】（式中、Ｒ²¹及びＲ³は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物又はその塩と反応させ、得
られる一般式〔ＩＶ−Ａ〕

【００３９】

【化１４】

【００４０】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｗ’、Ｒ²¹、Ｒ³及び
Ｒ⁴は前記と同一意味を有する。）で示される化合物の
保護基を除去することにより製造することができる。

【００４１】またＷがＮＲ⁵であるフェノール誘導体
〔Ｉ〕は、Ｗが硫黄原子のフェノール誘導体〔Ｉ〕と一
般式

【００４２】

【化１５】

【００４３】（式中、Ｒ⁵は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させることにより製造す
ることができる。

【００４４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は一般
式〔Ｖ〕

【００４５】

【化１６】

【００４６】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹及びＲ⁴は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物をアジド化後還元する
ことにより製造することができる。

【００４７】また化合物〔ＩＩＩ〕（又は〔ＩＩＩ−
Ａ〕）は、例えば一般式〔ＶＩ〕

【００４８】

【化１７】

【００４９】（但し、Ｚはアミノ基の保護基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
と一般式〔ＶＩＩ〕

【００５０】

【化１８】

【００５１】（但し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ²は
前記と同一意味を有する。） （又は〔ＶＩＩ−Ａ〕）

【００５２】

【化１９】

【００５３】（但し、Ｙ及びＲ²¹は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を反応させた後、保護基を除
去して製することができる。

【００５４】本明細書中において、アルキル基としては
炭素数１〜２０、とりわけ炭素数１〜１０、なかでも炭
素数１〜６のものがあげられ、低級アルキル基として
は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のものがあ
げられ、低級アルコキシ基としては炭素数１〜６、好ま
しくは炭素数１〜４のものがあげられ、低級アルキリデ
ン基としては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４
のものがあげられる。

【００５５】また、炭素数１〜６のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数１〜６のアルコキシ基とし
てはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられ、炭素数
１〜６のアルキリデン基としてはメチリデン、エチリデ
ン、プロピリデン、ブチリデン、イソブチリデン基等が
あげられる。

【００５６】

【実施例】

実施例１ （１）ホスゲンのジクロロメタン溶液（２．９Ｍ）５．
１ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却
し、（２−アミノ−４−メトキシフェノキシ）メトキシ
メタン１．８ｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌのジク
ロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下した後、０℃まで昇温
し、溶媒を減圧留去する。残査にジクロロメタン３０ｍ
ｌを加え溶液とし、室温下２−（４−エトキシカルボニ
ルメトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩２．６ｇ及び
トリエチルアミン４．２ｍｌのジクロロメタン２０ｍｌ
溶液を滴下し、更に、１時間撹拌する。反応液を洗浄、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
９：１）で精製して｛２−〔３−〔２−（４−エトキシ
カルボニルメトキシフェニル）エチル〕ウレイド〕−４
−メトキシフェノキシ｝メトキシメタン３．２ｇを得
る。

【００５７】ｍ．ｐ．９９〜１０１℃ （２）本品３．１ｇのエタノール４０ｍｌ溶液に濃塩酸
２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を濃縮
後、水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）精製
し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結
晶して２−｛３−〔２−（４−エトキシカルボニルメト
キシフェニル）エチル〕ウレイド｝−４−メトキシフェ
ノール１．９ｇを得る。

【００５８】ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃ 実施例２〜２１ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第１表
及び第２表記載化合物を得る。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】実施例２２ 実施例１で得られた化合物２．０ｇのエタノール１０ｍ
ｌ溶液に８５％水酸化カリウム６８０ｍｇの水１０ｍｌ
溶液を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を、氷冷
下１０％塩酸でｐＨ＝３に調整し、析出晶をろ取、洗
浄、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶して
２−｛３−〔２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
エチル〕ウレイド｝−４−メトキシフェノール１．６ｇ
を得る。

【００６３】ｍ．ｐ．１５０〜１５２℃ 参考例１ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨウ化エチ
ルアミン１０．０ｇ、１−フェニルピペラジン５．３
ｇ、炭酸カリウム２２．６ｇ及びヘキサメチルホスホア
ミド４０ｍｌの混合物を室温で３日間撹拌する。反応液
に水を加えて析出晶をろ取し、洗浄後、乾燥して、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−２−（１−フェニルピペラ
ジン−４−イル）エチルアミン７．９ｇを得る。

【００６４】ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃ （２）本品７．０ｇを３３％臭化水素−酢酸溶液１００
ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌する。反応液に水を加
えて、エーテルで洗浄後、炭酸カリウムでアルカリ性に
してクロロホルムで抽出し、乾燥、溶媒留去して２−
（１−フェニルピペラジン−４−イル）エチルアミン
４．０ｇを油状物として得る。

【００６５】参考例２ （１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン３．７ｇ、臭化ジフェニルメタン２．５ｇ、炭酸カリ
ウム６．９ｇ及びヘキサメチルホスホアミド２０ｍｌの
混合物を４０〜５０℃で４時間撹拌する。冷後水を加え
てエーテル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、析出晶
にヘキサンを加えてろ取して、４−（ｔｅｒｔ −ブト
キシカルボニル）−１−ジフェニルメチルピペラジンを
２．５ｇ得る。

【００６６】ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃ （２）本品５．０ｇを２６％塩化水素−ジオキサン溶液
２０ｍｌに溶かし、室温で３０分間撹拌する。溶媒を留
去し、１０％炭酸カリウム水溶液を加えた後酢酸エチル
で抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、析出晶にヘ
キサンを加えてろ取し、１−ジフェニルメチルピペラジ
ン３．１ｇ得る。

【００６７】ｍ．ｐ．７３〜７５℃ 参考例３ （１）４−エトキシカルボニルピペリジン１５．７２ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に氷冷下、二炭酸
ジ −ｔｅｒｔ−ブチル２１．８３ｇのテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌ溶液を滴下した後、室温で１時間撹拌す
る。テトラヒドロフランを留去した後、水を加えて酢酸
エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルピ
ペリジン２４．３５ｇを油状物として得る。

【００６８】ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ：１７３５ｃｍ
^-1、１６９５ｃｍ^-1 （２）ブロモベンゼン９．４８ｇ、マグネシウム２．４
１ｇ及びテトラヒドロフラン４０ｍｌから調製したグリ
ニャール試薬に、氷冷下１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルピペリジン７．７２ｇの
トルエン３０ｍｌ溶液を滴下し、室温で３０分間、つい
で５０℃で１時間撹拌する。反応終了後、氷冷下に５％
塩酸１００ｍｌを滴下し、酢酸エチル抽出する。抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、析出晶を酢酸エチル−
メタノール混液から再結晶して４−ジフェニルヒドロキ
シメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジ
ン９．４１ｇを得る。

【００６９】ｍ．ｐ．１８５〜１８８℃ （３）本品５．００ｇに２６％塩化水素−ジオキサン溶
液５０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。反応後、溶媒
を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性にし、クロロホルム抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去して４−ジフェニルメチレンピ
ペリジン３．４６ｇを得る。

【００７０】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６８０ｃ
ｍ^-1、１５９５ｃｍ^-1 参考例４ 対応原料化合物を参考例３と同様に処理して４−ビス
（４−フルオロフェニル）メチレンピペリジンを得る。

【００７１】ｍ．ｐ．１１７〜１２１℃ 参考例５ （１）４，４’−ジフルオロベンゾフェノンのエタノー
ル２００ｍｌ溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム２．
１７ｇを加え、室温で４５分間撹拌する。反応後、氷冷
下に１０％塩酸３０ｍｌを滴下後、エタノールを留去
し、エーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をヘキサンから再結晶してビス（４−フル
オロフェニル）メタノールを１８．６７ｇを得る。

【００７２】ｍ．ｐ．４０〜４２℃ （２）本品１３．２１ｇ、チオニルクロライド２６．９
ｍｌ及びクロロホルム６０ｍｌの混合物を２時間加熱還
流後、溶媒及び過剰のチオニルクロライドを減圧留去す
る。残査をクロロホルム１００ｍｌに溶かし、氷冷下ピ
ペラジンのクロロホルム５００ｍｌ溶液に滴下する。終
夜加熱還流後、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝９：１）精製して、１−〔ビス（４−
フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン１６．２８ｇを
得る。

【００７３】ｍ．ｐ．８２〜８７℃ 参考例６ （１）２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン１
２．５ｇ、炭酸水素ナトリウム９．９ｇ、水２０ｍｌ及
びテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に氷冷下ベン
ジルオキシカルボニルクロライド１８．２８ｇを滴下す
る。同温で３０分間、室温で２時間撹拌した後、反応液
に酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて有機層を分取す
る。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、残査をヘキサ
ンで結晶化し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−
（４−メトキシフェニル）エチルアミン１７．７ｇを得
る。

【００７４】ｍ．ｐ．８８〜８９℃ （２）本品１７ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶
液に、氷冷下水素化ナトリウム（６２．５％）２．８３
ｇを加え、２０分間撹拌する。同温でヨウ化メチル１１
ｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）精製して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル−２−（４−メトキシフェニル）エチル
アミン１３．８ｇを油状物として得る。

【００７５】ＩＲ（Ｆｉｌｍ）υ_max：１７００、１６
１５、１５８５ｃｍ^-1 （３）本品１３．５ｇのメタノール１００ｍｌ溶液にパ
ラジウム−黒０．３ｇを加え、常温常圧で４時間接触還
元する。反応後触媒をろ去し、ろ液を濃縮することによ
りＮ−メチル−（４−メトキシフェニル）エチルアミン
６．９ｇを油状物として得る。

【００７６】参考例７ 対応原料化合物と２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルアミンを参考例６と同様に処理してＮ−メチル−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを得る。

【００７７】参考例８〜１９ 対応原料化合物とＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヨウ化エチルアミン等を参考例１と同様に処理して下記
第３表記載化合物を得る。

【００７８】

【表４】

【００７９】

【表５】

【００８０】参考例２０ （１）４−ピペリドン塩酸塩１５．３６ｇのテトラヒド
ロフラン１００ｍｌ懸濁液に二炭酸ジ −ｔｅｒｔ−ブ
チル２１．８ｇを加え、氷冷下トリエチルアミン１３．
９ｍｌを滴下する。室温で終夜撹拌後、テトラヒドロフ
ランを留去する。水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、析出晶にヘキサンを加えてろ取
することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリドン１４．５１ｇ得る。

【００８１】ｍ．ｐ．７２〜７４℃ （２）本品９．００ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ
溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１．７１ｇのメ
タノール２０ｍｌ溶液を滴下する。３０分間撹拌後、５
％塩酸３５ｍｌを滴下する。テトラヒドロフラン及びメ
タノールを留去後、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）で精製し、ヘキサンで結晶化することにより１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペ
リジン７．９３ｇ得る。

【００８２】ｍ．ｐ．６１〜６５℃ （３）６２％水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド
５０ｍｌ懸濁液に氷冷下、本品４．００ｇのジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１．５時間撹
拌する。再び氷冷し、臭化ジフェニルメタン５．４０ｇ
のジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で
終夜撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢
酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルメトキシピ
ペリジン４．１５ｇを油状物として得る。

【００８３】（４）本品４．０４ｇのジオキサン２５ｍ
ｌ溶液に２６％塩化水素−ジオキサン溶液２５ｍｌを加
え、室温で３０分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣に飽
和炭化水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、
クロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、４−ジフェニルメトキシピペリジン２．８６ｇ
を油状物として得る。

【００８４】参考例２１ （１）チラミン塩酸塩２５ｇ、炭酸水素ナトリウム３６
ｇ、水２００ｍｌ及び酢酸エチル２００ｍｌの混合物を
氷冷し、カルボベンゾイルクロライド２４．６ｇを滴下
する。室温で２０時間撹拌後、有機層を分離し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、ヘキサンで結晶化することによ
り４−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕フェノール３１ｇを得る。

【００８５】ｍ．ｐ．９４〜９７℃ （２）６２％水素化ナトリウム８５０ｍｇのジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌ懸濁液に氷冷下、４−〔２−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕フェノール５．
４ｇを少量ずつ加え、室温で３０分間撹拌する。ブロモ
酢酸エチル２．２ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌後、
水を加えエーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混液か
ら再結晶することによりＮ−ベンジルオキシカルボニル
−２−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）エ
チルアミン４．９ｇを得る。

【００８６】ｍ．ｐ．６９〜７１℃ （３）本品４．５ｇのエタノール５０ｍｌ溶液に１０％
パラジウム炭素５００ｍｇ及び濃塩酸１．１ｍｌを加
え、常温常圧で１．５時間接触還元する。反応後、触媒
をろ去し、ろ液を濃縮して、析出晶にエーテルを加えて
ろ取することにより２−（４−エトキシカルボニルメト
キシフェニル）エチルアミン塩酸塩２．８ｇを得る。

【００８７】ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃

【００８８】

【発明の効果】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕または
その薬理的に許容する塩は、優れた脂質過酸化抑制作
用、マクロファージ泡沫化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑
制作用、ＡＣＡＴ阻害作用、マウス抗酸化作用、再灌流
誘発不整脈抑制作用等を有することから、心筋梗塞や脳
梗塞などの虚血性疾患、動脈硬化、炎症などの予防また
は治療薬として有用である。また本発明の目的物は、毒
性も低く、医薬品化合物として使用する場合、高い安全
性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 273/02 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 273/02 277/08 9451−4Ｈ 277/08 279/18 9451−4Ｈ 279/18 335/18 7106−4Ｈ 335/18 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/70 211/70 295/14 295/14 Ａ (72)発明者 窪田 均 兵庫県川辺郡猪名川町白金３−39−６ (72)発明者 齋藤 敬子 埼玉県浦和市円正寺166番地２

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ−Ａ〕 【化１】 （式中、Ｒ⁰は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   コキシ基を表し、Ｒ¹は低級アルキル基を表し、Ｗは酸
   素原子、硫黄原子又はＮＲ⁵、Ｒ⁵は水素原子、低級アル
   キル基、アリール基、水酸基又は低級アルコキシ基を表
   し、Ｒ²¹は置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ³は水
   素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を
   表すか、あるいは、Ｒ²¹とＲ³が互いに末端で結合して
   隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成す
   る。）で示されるフェノール誘導体及びその薬理的に許
   容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁰が水素原子であり、Ｒ¹がメチル基で
   あり、Ｗが酸素原子である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ⁰は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   コキシ基を表し、Ｒ¹は低級アルキル基を表し、Ｒ⁴は水
   酸基の保護基を表す。）で示される化合物又はその塩と
   ホスゲン、トリホスゲン又はチオホスゲンとを反応さ
   せ、次いで一般式〔ＩＩＩ−Ａ〕 【化３】 （式中、Ｒ²¹は置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ³
   は水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル
   基を表すか、あるいは、Ｒ²¹とＲ³が互いに末端で結合
   して隣接する窒素原子と共に複素環式基を形成する。）
   で示される化合物と反応させ、得られる一般式〔ＩＶ−
   Ａ〕 【化４】 （式中、Ｗ’は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ⁰、
   Ｒ¹、Ｒ²¹、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同一意味を有する。）
   で示される化合物の保護基を除去することを特徴とする
   一般式 【化５】 （式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｗ’、Ｒ²¹及びＲ³は前記と同一意
   味を有する。）で示される化合物の製法。
4. 【請求項４】 一般式〔ＩＶ−Ａ〕 【化６】 （式中、Ｒ⁰は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   コキシ基を表し、Ｒ¹は低級アルキル基を表し、Ｗ’は
   酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ²¹は置換基を有するア
   ルキル基を表し、Ｒ³は水素原子又は置換基を有してい
   てもよい低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ²¹とＲ
   ³が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に複素
   環式基を形成し、Ｒ⁴は水酸基の保護基を表す。）で示
   される化合物。
5. 【請求項５】 一般式〔Ｉ〕 【化７】 （式中、Ｒ⁰は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   コキシ基を表し、Ｒ¹は低級アルキル基を表し、Ｗは酸
   素原子、硫黄原子又はＮＲ⁵、Ｒ⁵は水素原子、低級アル
   キル基、アリール基、水酸基又は低級アルコキシ基を表
   し、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって水素原子又は置換基
   を有していてもよいアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ
   ²とＲ³が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に
   含窒素複素環式基を形成する。）で示されるフェノール
   誘導体及びその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする
   医薬組成物。