JP2526084B2

JP2526084B2 - 新規なチアゾリジン誘導体

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Publication number: JP2526084B2
Application number: JP63038675A
Authority: JP
Inventors: 正明戸田; 修一大内田; 博之大野
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-23
Filing date: 1988-02-23
Publication date: 1996-08-21
Anticipated expiration: 2011-08-21
Also published as: JPS646263A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（prolyl end
opeptidase）阻害活性を有する下記一般式で表される新
規なチアゾリジン誘導体（式中、すべての記号の意味は後記のとおりである。）
に関する。

従来の技術最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深
い係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきている
が、これらの多くはプロリンを含む神経ペプチドである
とされている。

これらプロリンを含む神経ペプチドを実験的健忘症ラ
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
（Science 211,601（1981）参照）。

一方、これらの神経ペプチドホルモンは、脳内在性の
ペプチダーゼで代謝されることが推定されており、特に
プロリルエンドペプチダーゼ（Prolyl endopeptidase;E
C,3.4.21.26）が代謝に深く係わっているであろうと考
えられている（J.Biochem 94,1179（1983）参照）。

これらの事から、プロリルエンドペプチダーゼを阻害
することにより、神経立物質の代謝を抑制し、健忘症の
予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研究
の指針が向けられている（蛋白質・核酸・酵素 25
（６）,513（1980）；日本農芸化学学会誌58（11）,1
147（1984）;J.Neurochem.,41,69（1983）；同42,237
（1984）参照）。

これらの目的で合成されている化合物は、いくつかあ
るが、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−
プロリル−クロロメタンおよびＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル−プロリナールが、プロリルエン
ドペプチダーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる（J.Neurochem.,41,69（1983）参照）。

また最近、（ｉ）一般式〔式中、Ａはアミノ酸化学におけるアミノ基の保護基、
Ｘはアミノ酸残基を表わす。〕で表わされるプロリナー
ル誘導体（特開昭60−188317号参照）、（ii）一般式〔式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒは低級アルキルエス
テル基、−CH₂OH基又はアルデヒド基を示す。〕で表わ
されるＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭61−37764
号参照；補正により、ｎ＝５の化合物も開示されてい
る）および（iii）一般式〔式中、Ａはメチル基又はベジルオキシ基を表わし、Ｒ
は一つの式中では同じ意味を有することを条件にイソプ
ロピル基又はイソブチル基を表わし、ｎは２又は３を表
わす。〕で表わされる化合物（特開昭61−183297号参
照）が上記の目的に有用であることが開示されている。

さらに最近になって、プロリナール骨格を有する抗健
忘症剤の特許出願が５件公開された。。

（iv）一般式（式中、Ｒは−CH₃, またはの基を表わす。）で示される化合物（特開昭61−238775号参照）、（ｖ）一般式〔式中、R³は低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロ
キシメチル基またはホルミル基を示し、 R¹は水素原子または低級アルキル基を示し、 R²はフェニル基または次式の基（ここで、R⁴は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
コキシ基を表わし、R⁵は水素原子または低級アルキル基
を表わし、ｎは０または１を表わし、Ａは酸素原子、メ
チレン基、ヒドロキシメチレン基、フェニルメチレン基
またはカルボニル基を表わす）を表わすかまたはR¹とR²がいっしょになって芳香環置換
もしくは無置換ベンジリデン基を示す。〕で表わされる、Ｎ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６
−238776号参照）、（vi）一般式（式中、ｎは０〜２の数を示し、 R¹は炭素数５から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、又は−CH₃基を示し、 R³は低級アルキルエステル基、−CH₂OH基、またはアル
デヒド基を示す。）で表わされる化合物（特開昭61−238799号参照）。

（vii）一般式（式中、ｎは１以上の整数を表わし、R₁は炭素数５から
25までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表わ
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでよ
く、R₃は、次式−COOR₄（式中、R₄は低級アルキル基を
表わす。）の低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチ
ル基、またはホルミル基を表わし、R₂はメチル基、フェ
ニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、イミダ
ゾリル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミノ基、ヒ
ドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール基、メチ
ルチオ基、またはグァニジノ基等を表わし、これらの各
基は置換されていても良く、R₅は水素原子を表わし、あ
るいはｎが３の数を表わすときは、R₂とR₅は一緒になっ
て、炭素と窒素の間の一重結合を表わすこともでき
る。）で表わされる化合物（特開昭62−84058号参照）。

（viii）一般式（式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、R¹は水素原子を表わし、R²は水素原子、炭素
数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフ
ェニル基基、インドリル基、イミダゾリル基またはメチ
ルチオ基を表わし、またはR¹とR²が一緒になって炭素・
窒素間の結合を表わし、R³は低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表わす。）を有
するジペプチド誘導体（特開昭62−148467号参照）。

またさらに本発明者らは、本出願に先だって抗健忘症
作用を有するプロリナール誘導体の出願を行なってい
る。すなわち、（ix）一般式〔式中、Ａは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケニ
レン基、または炭素数３〜７飽和炭化水素環を表わし、Ｒは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜８
のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を
表わし、Ｂはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし、
Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１個か
ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
複素環を表わす。〕で示されるプロリナール誘導体である（特開平１−1569
57号参照）。

従来技術との比較一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、先に述べた
（Ａ）〜（Ｈ）の一般式で示される化合物および文献
（J.Nerochem.,41）に示されている化合物とは異なり、
基本骨格として、チアゾリジン環を必須とする新規な構
造を有する化合物である。

また、本発明者らは、先の出願（一般式（Ｊ）で示さ
れる化合物）に於いて、特にＤで示される基につき、い
くつかの修飾を行なった結果、ベンゼン環を他の芳香環
（複素環や飽和している環も含む；例えばナフタレン、
フルオレン、フラン環）に置き換えた化合物においても
プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されること
を確認している。

一般式（Ｊ）で示される化合物のＤ以外の部分を修飾
した化合物である本発明化合物のうち、Ｄがベンゼン環
である化合物に十分な活性が認められれば、Ｄが他の環
に置き変った化合物でも活性が維持されるであろうこと
は、予想に難しくない。

発明の開示本発明は、一般式〔式中、Ｒは一般式Ｃ−Ｅ−Ｄ−Ｂ−Ａ− （式中、Ａが単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または式で示される基または炭素数４〜７の飽和炭化水素環、一
部または全部が飽和していてもよい単環のヘテロ原子１
個または２個を含む３〜７員の芳香族複素環を表わし、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし、Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし、Ｄは単結合、酸素原子、カルボニル基、または一般式で示される基を表わし、 R¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、フェニルまた
はベンジル基を表わし、Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されいる炭素数１〜８のアル
キレンを表わし、Ｇは一部または全部が飽和していてもよい、単環、二環
もしくは三環の炭素数15以下の芳香族環、または一部ま
たは全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三環
の炭素および異項原子数15以下の芳香族複素環を表わ
し、Ｄで表わされる芳香族環および複素環は１〜３個の
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で
置換されていてもよい。）で示される基を表わす。ただ
し、ＡとＢは同時に単結合を表わさない。〕で示される
新規なチアゾリジン誘導体に関する。

一般式（Ｉ）中、ＡおよびＢが表わす「炭素数１〜６
のアルキレン」とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レンおよびこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｅが表わす「炭素数１〜８のアルキ
レン」とは、上記の基にヘプタメチレンおよびオクタメ
チレンおよびこれらの異性体を加えたものをいう。

一般式（Ｉ）中、Ｙが表わす「炭素数１〜４のアルキ
レン」とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよび
テトラメチレンおよびこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｙが表わす「炭素数２〜４のアルケ
ニレン」とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンお
よびブタジエニレンおよびこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中に、Ａが表わす「炭素数２〜６のアル
ケニレン」とは、上記の基にペンテニレン、ペンタジエ
ニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレンおよびヘキサ
トリエニレンおよびこれらの異性体を加えたものをい
う。

一般式（Ｉ）中、Ａが表わす「炭素数４〜７の飽和炭
化水素環」とは、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサンおよびシクロヘプタンをいう。

一般式（Ｉ）中、Ａが表わす一部または全部が飽和し
ていてもよい単環のヘテロ原子１個または２個を含む３
〜７員の芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオ
フェン、プロール、オキサゾール、イソオキサゾール、
チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン環およびこれらの一部または全部が飽和
している環が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ａとして特に好ましい複素環は、ピ
ペリジン、ピロリジンおよびチアゾリジン環である。

一般式（Ｉ）中、R¹が表わす「炭素数１〜４のアルキ
ル」とは、メチル、エチル、プロピルおよびブチルおよ
びこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｇが表わす一部または全部が飽和し
ていてもよい、単環、二環もしくは三環の炭素数15以下
の芳香族環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｇが表わす一部または全部が飽和し
ていてもよい単環、二環もしくは三環の炭素および異項
原子数15以下の芳香複素環のうちヘテロ原子が１個また
は２個であるものが好ましい。

これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、
プロール、オキサゾール、イオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラ
ザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリ
ン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾー
ル、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジ
ン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナン
トリジン、キサンテン、フェナジン、フェノチアジン環
およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙げ
られる。

一般式（Ｉ）中のＧとして特に好ましい環は、ベンゼ
ン、ナフタレン、フルオレン、ピリジン、フラン、イソ
キノリン、およびアクリジン環およびこれらの一部分が
飽和している環である。

これらの環のうち、さらに置換基で置換された環とし
ては、置換ベンゼン環が好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｇ中の「炭素数１〜６のアルキル」
とは上記の基にペンチルおよびヘキシルおよびこれらの
異性体を加えたものをいう。さらに、Ｇ中の「炭素数１
〜６のアルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、プトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ
およびこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｇ中の「ハロゲン原子」とは、塩素
原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子をいう。

特許請求の範囲を含む本明細書において、立体配置
（不斉炭素、二重結合等）により生ずる立体異性体およ
び炭素鎖の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべて
本発明に含まれる。

例えば、本発明でいうアルキレンおよびアルケニレン
基は、直鎖はもとより分枝鎖を有するものをも含むこと
は容易に当業者に理解される。

Ａで示される環およびＧ中の環が隣接した基に結合す
る位置はいずれの場所でもよい。

本発明化合物の製造方法本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、一般式〔式中、R^hは一般式Ｇ−Ｅ−D^h−Ｂ−Ａ− （式中、Ａは単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または式で示される基または炭素数４〜７の飽和炭化水素環、一
部または全部が飽和していてもよい単環のヘテロ原子１
個または２個を含む３〜７員の芳香族複素環を表わし、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし、Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし、 D^hは単結合、酸素原子、カルボニル基、または一般式で示される基またはヒドロキシメチレン基を表わし、 R¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、フェニルまた
はベジル基を表わし、Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されいる炭素数１〜８のアル
キレンを表わし、Ｇは一部または全部が飽和していてもよい単環、二環も
しくは三環の炭素数15以下の芳香族環、または一部また
は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三環の
炭素および異項原子数15以下の芳香族複素環を表わし、
Ｄで表わされる芳香族環および複素環は１〜３個の炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換
されていてもよい。）で示される基を表わす。

ただし、D^hが水酸基を表わす場合、Ｂは単結合でな
く、Ａは単環の複素環ではない。）で示される基を表わ
す。〕で示されるアルコールをマイルドな条件で酸化すること
により製造することができる。

マイルドな条件での酸化反応は公知であり、例えば、
不活性有機溶媒（DMSO、塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリ
ジン等）を用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化イオ
ウ−ピリジ錯体、三酸化クロム−ピリジン錯体、ｔ−ブ
チルクロロホルメート、オキサリルクロライド等）を用
いて、０℃から50℃の温度で行なわれる。

一般式（II）で示されるアルコールは、一般式（式中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜６のアルキル
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸またはそのエステルを還元するこ
とにより、製造することができる。

還元反応は公知であり、例えば有機溶媒（THF、メタ
ノール、エタノール等）中、還元剤（リチウムボロハイ
ドライド等）を用いて、−40℃から20℃の温度で行なわ
れる。

一般式（III）で示されるカルボン酸またはそのエス
テルは、一般式（式中、Ｒ′は前記と同じ意味を表わす。）で示される
チアゾリジンと一般式Ｒ−COOH （Ｖ）（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸を反応させることにより製造でき
る。

カルボン酸と二級アミンとからアミド結合を形成させ
る反応は公知であり、例えば、混合酸無水物法（例え
ば、不活性有機溶媒（THF、塩化メチレン、クロロホル
ム、エチルエーテル等）中、酸ハライド（ピバロイル
クロライド等）または酸誘導体（エチルクロロホルメ
ート、イソブチルクロロホルメート等）を用いて、三
級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルフォリン等）の存在下、０℃から50℃の温度で行なわ
れる。）酸ハライド法（例えば、不活性有機溶媒（上記と同
じ。）中、酸ハライド（オキサリルクロライド等）を用
いて、得られた酸ハライドを三級アミン（トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン等）の存在
下、０℃から50℃の温度で反応させることにより行なわ
れる。） DCC等の縮合剤を用いる方法（例えば、不活性有機
溶媒（THF、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエー
テル等）中、三級アミン（トリエチルアミン等）を用い
るか、または用いないで、または他の活性化剤（１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等）を用いるか、または用
いないで、縮合剤（DCC、ジイソプロピルカルボジイミ
ド、１−〔３−（N,N−ジエチルアミノ）プロピル〕−
３−エチルカルボジイミド等）を用いて、０℃から50℃
の温度で行なわれる。）等の方法により行なわれる。

一般式（IV）および（Ｖ）で示される化合物は、それ
自身公知であるか、または公知の方法により製造するこ
とができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマ
トグフィー、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なてもよい。

発明化合物の薬理活性一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよ
うに、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有し、例
えば実験室の実験では、次に示されるような結果を得
た。

in vitroの系におけるプロリルエンドペプチダーゼ阻
害活性本発明化合物は後述する実験系において、次表１に示
される活性を示した。

in vitroの系におけるプロリルエンドペプチダーゼ阻害
活性は、以下の実験系により求めた。

20mMトリス塩酸緩衝液（pH7.5;10mM EDTAおよび10mM
メルカプトエタノールを含む。）935μｌ、本発明化合
物のDMSO溶液10μｌおよびウシの脳より精製したプロリ
ルエンドペプチダーゼのトリス塩酸緩衝液溶液（0.13単
位/ml;J.Biochem.,94,1179（1983）の方法により得
た。）15μｌの混合液を37℃で15分間プレインキュベー
トした。これに5mM N−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド（40％ジオキサ
ン水溶液）40μｌを加え、１分間、同温度でインキュベ
ートしたのち、405nmにおける吸光度（a₁）を測定し
た。さらにこの反応液を37℃で30分間インキュベートし
た後の405nmにおける吸光度（a₂）を測定した。

同時に、上記の系で本発明化合物溶液をDMSOに代えた
実験を行ない、同様に吸光度b₁およびb₂を測定した。

阻害率を次式により計算し、50％阻害に必要な濃度（IC₅₀）を求めた
（蛋白質・核酸・酵素25（６）,513,（1980）参照）。

毒性一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。

医薬品への適応ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエン
ドペプチダーゼを阻害することは、前述したように脳内
の神経伝達物質や記憶に関与していると考えられている
物質（いずれもペプチド）の代謝を防ぐため、健忘症の
予防および／または治療に有用である。

本発明化合物は、in vitro系における実験結果でも明
らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を
有するため、健忘症の予防および／または治療に有用で
あることが期待される。

本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常全身的
または局所的に、または経口でまたは非経口で投与され
る。

投与量は、年齢、体重、病状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人一人あたり、１回
に1mg〜500mgの範囲で、１日１回から数回経口投与され
るか、または成人一人あたり、１回に1mg〜100mgの範囲
で１日１回〜数日非経口投与（好ましくは、静脈内投
与）される。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動
するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固
体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投
与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、酸剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤
（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシロルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と混合
して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以
外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム
等）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシウム等）、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤
（ラクトース等）を含有していてよい。

錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸溶性物
質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で
被膜してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。

経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

このような液体組成物においては、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含まれ
る。

これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、
懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。

経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤（亜硫酸ナトリウム等）や等脹性を与えるた
めの緩衝剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ク
エン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造に
は、例えば米国特許第2,868,691号、同3,095,355号明細
書記載の方法を用いることができる。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希
釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性
の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油、エタノールポリソルベート80（商品
登録）等）と混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グル
タミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有し
ていもよい。

これらは、通常、濾過（バクテリア保留ファルター
等）、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
か、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法に
より固体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の
注射用希釈剤を加えて使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための
坐剤、膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例以下、参考例および実施例により本発明を詳述する
が、本発明は、これらに限定されものではない。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている
カッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合に
は、IRは、液膜法で測定している。

参考例１３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カルバモイル〕プロ
ピンオン酸エチルエステルの合成４−メチルベンジルアミン（0.93ml）を塩化メチレン
（5ml）に溶解し、これにトリエチルアミン（1.3ml）を
加えた。０℃に冷却した溶液にエチルスクシニルクロラ
イド（0.86ml）の塩化メチレン（2ml）溶液を滴下し、
同温度でかくはんしながら少しずつ室温まで昇温した。
さらに室温で１時間30分間かくはん後、塩化メチレンを
加え、分液した。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、下記物
性値を有する標題化合物（1.59g）を得た。

TLC:Rf0.43（EtOAc:ヘキサン＝1:1）。

参考例２３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カルバモイル〕プロピオン酸の合成参考例１で合成したアルコール（1.59g）、エタノー
ル（20ml）および2N水酸化ナトリウム水溶液（13ml）の
混合物を室温で１時間かくはんした。減圧濃縮したの
ち、酢酸エチルを加え、さらに塩酸で酸性に調整し、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥したのち、減圧濃縮した。残留
粗結晶を混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝5:95）で洗
浄し、下記の物性値を有する標題化合物（1.12g）を得
た。

TLC:Rf0.09（EtOAc:ヘキサン＝8:2）。

参考例３（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カル
バモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−カルボン
酸メチルエステルの合成参考例２で合成したカルボン酸（300mg）を塩化メチ
レン（2ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.21ml）を
加えて、０℃に冷却した。この溶液にピバロイルクロラ
イド（0.17ml）を滴下し、同温度で20分間かくはんし、
（4R）−チアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル
塩酸塩（323mg）の塩化メチレン（1.5ml）溶液およびト
リエチルアミン（0.5ml）を滴下し、その後さらに同温
度にて10分間、室温で１時間かくはんした。反応後、塩
酸、次いで酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥したのち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝8:2）で精
製し、下記物性値を有する標題化合物（233mg）を得
た。

TLC:Rf0.23（EtOAc:ヘキサン＝8:2）。

参考例４４（Ｒ）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カ
ルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−オール
の合成参考例３で合成したメチルエステル（233mg）をTHF
（2.5ml）に溶解し、リチウムボロハイドライドのTHF溶
液（2M;0.67ml）を滴下した。室温で２時間かくはん
後、酢酸を加えて反応を止め、しばらくかくはんした後
減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、1N塩酸を少
しずつ加えてかくはんした。有機層を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（97mg）を得た。

TLC:Rf0.19（EtOAc）。

実施例１４（Ｒ）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カ
ルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール
の合成参考例４で合成したアルコール（97mg）をDMSO（2m
l）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（0.25ml）
を加えた。次いで、三酸化イオウーピリジン錯体（144m
g）のDMSO（1ml）溶液を加え、室温で20分間かくはんし
た。反応後、反応液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルを加
えて分液した。有機層を塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製し、下記物性値
を有する標題化合物（41mg）を得た。

TLC:Rf0.50（酢酸エチル）； IR:ν1720,1650〜1600,1530〜1500,1410,790,740cm^-1。

実施例１（ａ）〜１（pp）参考例3,4および実施例１と同様の操作により、下表I
Iに示される物性値を有する化合物を得た。

ただし、実施例番号１（ｆ）,1（ｇ）,1（ｋ）,1
（１）,1（ｏ）,1（ｑ）,1（ｖ）,1（ｗ）および１
（ｙ）で示される化合物は、参考例３の手順に代えて、
DCC法（前述）を用いた。

また、実施例番号１（ｊ）,1（ｋ）,1（ｌ）,1
（ｍ）,1（ｙ）,1（ll）および１（mm）で示される化合
物は、参考例４の手順（還元）において、Ｒ中のオキソ
基は水酸基に変換されている（R^hで表わす。）。

製剤例以下の各成分を、常法により混合し、打錠して、一錠
中に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。

・（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カ
ルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール
……5g ・繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤） ……0.2g ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1g ・微結晶セルロース ……4.7g

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１１Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１１２１７２１７

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、Ｒは一般式Ｇ−Ｅ−Ｄ−Ｂ−Ａ− （式中、Ａは単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または式で示される基または炭素数４〜７の飽和炭化水素環、ま
たは一部または全部が飽和していてもよい単環のヘテロ
原子１個または２個を含む３〜７員の芳香族複素環を表
わし、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし、Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし、Ｄは単結合、酸素原子、カルボニル基、または一般式で示される基を表わし、 R¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、フェニルまた
はベンジル基を表わし、Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数１〜８のア
ルキレンを表わし、Ｇは一部または全部が飽和していてもよい、単環、二環
もしくは三環の炭素数15以下の芳香族環または一部また
は全部が飽和していてもよい単環、二巻もしくは三環の
炭素および異項原子数15以下の芳香族複素環を表わし、
Ｄで表わされる芳香族環または複素環は１〜３個の炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換
されていてもよい。）示される基を表わす。ただし、Ａ
とＢは同時に単結合を表わさない。〕で示されるチアゾリジン誘導体。
【請求項２】Ｇが置換基で置換されていてもよいフェニ
ル、ナフチル、テトラヒドロキノリルまたはフルオレニ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】Ａが炭素数１〜６のアルキレンまたは炭素
数４〜７の飽和炭化水素環であり、Ｄが単結合である特
許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
【請求項４】化合物が、（4R）−３−（４−フェニルブチル）チアゾリジン−４
−アール、（4R）−３−（10−フェニルデカノイル）チアゾリジン
−４−アール、（4R）−３−（２−イソプロピル−７−フェニルヘプタ
ノイル）チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔２−（４−フェニルブチル）シクロヘキ
サンカルボニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔７−（４−クロロフェニル）−２−イソ
プロピルヘプタノイル〕チアゾリジン−４−アールまたは（4R）−３−〔３−（４−ブチルフェニル）プロピオニ
ル〕チアゾリジン−４−アールである特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
の化合物。
【請求項５】Ａが一般式（式中、Ｙは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
わす。）で示される基であり、Ｄが単結合または酸素原
子である特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
物。
【請求項６】化合物が、（4R）−３−〔４−（５−フェニルペンチル）シンナモ
イル〕チアゾリジン−４−アールまたは（4R）−３−〔４−（４−フェニルブトキシ）シンナモ
イル〕チアゾリジン−４−アールである特許請求の範囲第１項、第２項または第５項記載
の化合物。
【請求項７】Ａが炭素数１〜６のアルキレン基であり、
Ｄが酸素原子である特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。
【請求項８】化合物が、（4R）−３−（４−ベンジルオキシブチリル）チアゾリ
ジン−４−アールである特許請求の範囲第１項、第２項または第７項記載
の化合物。
【請求項９】Ａが炭素数１〜６のアルキレンまたは炭素
数４〜７の飽和炭化水素環であり、Ｄがカルボニル基で
ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
【請求項１０】化合物が、（4R）−３−（４−オキソ−４−フェニルブチリル）チ
アゾリジン−４−アール、（4R）−３−（４−オキソ−７−フェニルヘプタノイ
ル）チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔２−（３−フェニルプロピオニル）シク
ロペンタンカルボニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔６−（１−ナフチル）−４−オキソヘキ
サノイル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔６−（４−クロロフェニル）−４−オキ
ソヘキサノイル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔４−オキソ−６−（４−メチルフェニ
ル）ヘキサノイル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔６−（２−ナフチル）−４−オキソヘキ
サノイル〕チアゾリジン−４−アール、または（4R）−３−〔４−（1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−２−イル）−４−オキソブチリル〕チアゾリジン−４
−アールである特許請求の範囲第１項、第２項または第９項記載
の化合物。
【請求項１１】Ａがピロリジン環、ピペリジン環または
チアゾリジン環であり、Ｄがカルボニル基である特許請
求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
【請求項１２】化合物が、（4R）−３−〔１−（３−フェニルプロピオニル）ピペ
リジン−２−カルボニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔１−（４−フェニルブチリル）ピロリジ
ン−２−カルボニル〕チアゾリジン−４−アール、または（4R）−３−〔３−（４−フェニルブチリル）チアゾリ
ジン−４−カルボニル〕チアゾリジン−４−アールである特許請求の範囲第１項、第２項または第11項記載
の化合物。
【請求項１３】Ａが炭素数１〜６のアルキレンであり、
Ｄが一般式（式中、R¹は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
わす。）で示される基である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の化合物。
【請求項１４】化合物が、（4R）−３−〔２−（４−フェニルブチリルアミノ）−
３−メチルブチリル〕チアゾリジン−４−アールである特許請求の範囲第１項、第２項または第13項記載
の化合物。
【請求項１５】Ａが炭素数１〜６のアルキレンまたは炭
素数３〜７の飽和炭化水素環であり、Ｄが一般式（式中、R¹は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
わす。）で示される基である特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。
【請求項１６】化合物が、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カル
バモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−（Ｎ−ベジル−Ｎ−メチルカルバモ
イル）プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルカル
バモイル）プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）カ
ルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アー
ル、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−クロロベンジル）カル
バモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）シク
ロペンタンカルボニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）シクロペンタカルボニル〕チアゾリジン−４−
アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（１−ナフチル）メチルカル
バモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ
−フェニルカルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン
−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ
−フェニルカルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン
−４−アール、（4R）−３−〔（2R）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェ
ニルカルバモイル）シクロペンタンカルボニル〕チアゾ
リジン−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ
−メチルカルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−
４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベ
ンジル）カルバモイル〕プロピオニル〕チアオリジン−
４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（２−ナフチル）メチルカル
バモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチ
ル）メチルカルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン
−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−メチルカルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン
−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチ
ル）メチルカルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン
−４−アール、（4R）−３−〔３−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）プロ
ピオニル〕チアゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（４−トリフルオロメチルベ
ンジル）カルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−
４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフル
オロメチルベンジル）カルバモイル〕プロピオニル〕チ
アゾリジン−４−アール、（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（2,4−ジクロロベンジル）
カルバモイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アー
ル、または（4R）−３−〔３−〔Ｎ−（９−フルオレニル）カルバ
モイル〕プロピオニル〕チアゾリジン−４−アールである特許請求の範囲第１項または第15項記載の化合
物。