JP2006516557A - プロリルオリゴペプチダーゼ阻害活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、プロピルオリゴペプチダーゼインヒビターとして有効な、式（Ｉ）
【化１】
式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステルを提供する。式（Ｉ）の化合物は、たとえばアルツハイマー病または老人性痴呆などの神経変性疾患の処置のように、プロピルオリゴペプチダーゼインヒビターが効果を示す疾患または状態の処置に用いることができる。
【化１】
式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステルを提供する。式（Ｉ）の化合物は、たとえばアルツハイマー病または老人性痴呆などの神経変性疾患の処置のように、プロピルオリゴペプチダーゼインヒビターが効果を示す疾患または状態の処置に用いることができる。
Description
本発明は、新規なプロリルオリゴペプチダーゼインヒビター、およびそれらの薬学的に許容される塩およびそれらのエステル、ならびにそれらを含有する薬学的組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
プロリルオリゴペプチダーゼ（ＥＣ，３．４．２１．２６）（ＰＯＰ）は、プロリルエンドペプチダーゼとしても知られているが、Ｌ−プロリン残基のＣ−末端でペプチドの加水分解を触媒する唯一のセリンプロテアーゼである。哺乳動物において広範囲に分布しており、脳を含む種々の臓器から精製することができる。
学習機能および記憶機能に関するプロリン含有神経ペプチドの破壊において、酵素は重要な役割を果たす（Ｗｉｌｋ，Ｓ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９８３，３３，２１４９〜２１５７；Ｏ’Ｌｅａｒｙ，Ｒ．Ｍ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｂ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９５，６５，９５３〜９６３）。プロリルオリゴペプチダーゼを阻害可能な化合物は、ラットにおけるスコポラミンによって誘発される実験的記憶喪失を予防し、記憶プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターが機能障害の軽減において機能を有することを推測するのに有効である。（Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｋａｄｏ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｆ．，Ｋｏｒｙａｍａ，Ｎ．，Ｋａｎｅｔｏ，Ｈ．，Ｔｓｕｒｕ，Ｄ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．，１９８７，１０，７３０〜７３５）。
近年、β−アミロイドタンパク質が、インビトロおよびインビボ実験において神経毒性作用を示し、アルツハイマー病の病原論において重要な役割を果たす場合があることがわかっている。サブスタンスＰがβ−アミロイドタンパク質の神経毒性作用を抑制可能であるという仮説の観点において（Ｋｏｗａｌｌ，Ｎ．Ｗ．，Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．，Ｂｕｓｃｉｇｌｉｏ，Ｊ．，Ｄｕｆｆｙ，Ｌ．Ｋ．，Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９１，８８，７２４７〜７２５１）、サブスタンスＰの代謝も阻害するプロリルオリゴペプチダーゼインヒビターが、アルツハイマー病の処置のために効果的な薬物であることを発見したと考えられる。
本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なプロリルオリゴペプチダーゼインヒビターに関する：
式中、ＸはＮまたはＣであり；
点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は以下：
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル鎖、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、置換されていないかまたは置換された炭素環式環、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、置換されていないかまたは置換されたヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または置換されており、
Ｒ2は：
Ｈ、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル鎖、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であって、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または置換されており、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または置換されており、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンであり；
ただし、
ａ）ＸがＮである場合、前記点線は単結合を表し、Ｒ2はＨではなく；
ｂ）ＸがＣである場合、前記点線は二重結合を表し、Ｒ2はＨである。
点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は以下：
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル鎖、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、置換されていないかまたは置換された炭素環式環、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、置換されていないかまたは置換されたヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または置換されており、
Ｒ2は：
Ｈ、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル鎖、
直鎖または分枝の、置換されていないかまたは置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であって、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または置換されており、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または置換されており、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンであり；
ただし、
ａ）ＸがＮである場合、前記点線は単結合を表し、Ｒ2はＨではなく；
ｂ）ＸがＣである場合、前記点線は二重結合を表し、Ｒ2はＨである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩およびエステルにも関する。薬学的に許容される塩、たとえば、有機酸および無機酸との酸付加塩は、薬学の分野において周知である。これらの塩の非限定例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるエステルは、適用可能な場合、薬学分野において従来の、遊離形態の薬理学的性質を保持する、薬学的に許容される酸を用いて公知の方法によって調製されてもよい。これらのエステルの非限定例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのエステルが挙げられる。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、キャリア、および／または賦形剤と、活性薬剤としての治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物とを含有する薬学的組成物である。本発明のなおさらなる目的は、プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターとしての式（Ｉ）の化合物の使用、たとえば、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、および老人性痴呆の処置における使用、ならびに学習機能および記憶機能を改良するための使用に関する。さらに、プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターが有用であることを示す疾患の処置または状態の向上のための方法、たとえば、神経変性疾患の処置のための方法、および／または学習機能および記憶機能を向上させるための方法が提供される。このような方法において、本発明の化合物の治療的に有効な量が、このような処置の必要な患者に投与される。上述の適用のために使用される医薬の製造のための本発明の化合物の使用もまた提供される。
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩およびそれらのエステルは、他に言及されない限り、本発明の化合物として以下に示される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な立体異性体（幾何異性体、たとえばＺ異性体およびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、および光学異性体、たとえば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）をその範囲内に含む。さらに、本発明は、個々の異性体およびそれらの任意の混合物、たとえば、ラセミ混合物の両方をその範囲内に含む。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体形態を用いて得られてもよく、または最終化合物を調製した後に従来の分離方法にしたがって分離されてもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーをそれらの混合物から分離するために、従来の分割方法、たとえば、分別結晶法を使用してもよい。
上述の式（Ｉ）において、記号は以下の意味を有する：
ＸはＮまたはＣを表す。
ＸはＮまたはＣを表す。
点線は単結合または二重結合を表す。
Ｒ1における直鎖または分枝のアルキル鎖は、１〜１０個の炭素原子を有する。このような基は、置換されていないか、または各々独立して、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲンである。
Ｒ1における直鎖または分枝のアルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子を有する。このような基は、置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ1における炭素環式環、またはアルキルまたはアルケニル基における鎖のメンバーとして組み込まれるものは、環中に炭素原子のみを有する、飽和または不飽和の３〜７員環である。このような基は、置換されていないか、またはアルキル基について上に定義される１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ1におけるヘテロ環式環、またはアルキルまたはアルケニル基における鎖のメンバーとして組み込まれるものは、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の３〜７員環のヘテロ環式環である。ヘテロ環式基Ｒ1は、置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ1が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノである場合、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ2における直鎖または分枝のアルキル鎖は、１〜１０個の炭素原子を有する。このような基は、置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ2における直鎖または分枝のアルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子を有する。このような基は、置換されていないか、またはＲ2におけるアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ2の意味における直鎖または分枝のアルキニル鎖は、２〜１０個の炭素原子を有する。このような基は、置換されていないか、またはＲ2におけるアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ3が、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である場合、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または各々独立して、Ｒ1におけるアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ3が、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6である場合、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換されており、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである。
上述の式（Ｉ）において、記号は上に記載されるような意味を有する。ただし、
ａ）ＸがＮである場合、前記点線は単結合を表し、Ｒ2はＨではなく；
ｂ）ＸがＣである場合、前記点線は二重結合を表し、Ｒ2はＨである。
ａ）ＸがＮである場合、前記点線は単結合を表し、Ｒ2はＨではなく；
ｂ）ＸがＣである場合、前記点線は二重結合を表し、Ｒ2はＨである。
本発明の化合物は、所望な場合、当該技術分野で周知の方法を用いて、それらの薬学的に許容される塩またはエステル形態に変換されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の可能なサブグループは、
ＸはＮであり；
点線は単結合または単結合を表し；
Ｒ1は以下：
置換されていないか、または各々独立して、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲンであり、
置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ2は：
置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
置換されていないか、または上のＲ2において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
または、置換されていないか、または上のＲ2の意味において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であり、ここで、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または上のＲ1において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されており、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換されており、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステルであり；たとえば、
ＸはＮであり；
点線は単結合または単結合を表し；
Ｒ1は以下：
置換されていないか、または各々独立して、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲンであり、
置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ2は：
置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
置換されていないか、または上のＲ2において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
または、置換されていないか、または上のＲ2の意味において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であり、ここで、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または上のＲ1において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されており、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換されており、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステルであり；たとえば、
Ｒ1は、
置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、
置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して、低級アルキル、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ2は：
置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環またはアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換されているか；または
置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、
置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して、低級アルキル、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ2は：
置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環またはアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換されているか；または
Ｒ1は、
置換されていないか、または各々独立して、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、置換されていないヘテロ環式環、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり；
Ｒ2は、直鎖または分枝の、置換されていない、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであり、前記低級アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシで置換される。
置換されていないか、または各々独立して、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、置換されていないヘテロ環式環、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり；
Ｒ2は、直鎖または分枝の、置換されていない、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであり、前記低級アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシで置換される。
式（Ｉ）の化合物の別の可能なサブグループは、
ＸはＣであり；
前記点線は二重結合を表し；
Ｒ1は以下：
置換されていないか、または各々独立してＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲン、
置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
置換されていないか、または低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和の、ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であり、ここで、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または上のＲ1において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されている、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換され、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステル；たとえば
ＸはＣであり；
前記点線は二重結合を表し；
Ｒ1は以下：
置換されていないか、または各々独立してＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲン、
置換されていないか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
置換されていないか、または低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和の、ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であり、ここで、前記アルキルサブグループは、置換されていないか、または上のＲ1において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されている、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換され、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステル；たとえば
Ｒ1は、
置換されていないかまたは、各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和の炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和のヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して、低級アルキル、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環またはアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換される；または
置換されていないかまたは、各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和の炭素環式環、
置換されていないか、または各々独立して、低級アルキルであるか、またはアルキル基について上に定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和のヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、置換されていないか、または各々独立して、低級アルキル、またはアルキル基について上に定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環またはアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、置換されていないか、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換される；または
Ｒ1は、
置換されていないか、または各々独立して、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
３〜７員環の、飽和または不飽和の非置換のヘテロ環式環、
低級アルコキシ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、アミノサブグループは、置換されていないか、または低級アルキルで置換されている；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであって、前記低級アルキルは、置換されていないか、またはヒドロキシで置換されている。
置換されていないか、または各々独立して、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
３〜７員環の、飽和または不飽和の非置換のヘテロ環式環、
低級アルコキシ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり、ここで、アミノサブグループは、置換されていないか、または低級アルキルで置換されている；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であり、ここで、Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであって、前記低級アルキルは、置換されていないか、またはヒドロキシで置換されている。
本明細書中で用いられる種々の置換基および基は、以下のように定義される。
「低級アルキル」は、１〜７個、あるいは１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
「低級アルケニル」は、２〜７個、あるいは２〜５個の炭素原子を有し、二重結合を含有する、直鎖または分枝の不飽和炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。
「低級アルキニル」は、２〜７個、あるいは２〜５個の炭素原子を有し、三重結合を含有する、直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」は、それ自体または「アリール低級アルコキシ」グループにおいて、１〜７個、あるいは１〜５個の炭素原子を有する、アルコキシ基である。代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペントキシ、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ」は、アルキル基中に１〜７個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。
「低級アシル」は、２〜７個の炭素原子を有するアシル基である。代表例としては、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ペンタノイル等が挙げられる。
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル基」または「炭素環式環」は、３〜７個、あるいは５〜７個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の環状炭化水素基である。代表例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、フェニル等が挙げられる。
「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」基は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の、３〜７員環、可能ならば５〜７員環のヘテロ環式環である。代表例としては、限定されないが、ピロール、ピリジン、ピリミジン、アゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、チアゾール、イミダゾール、テトラゾール、またはそれらの対応する水和誘導体または部分水和誘導体等が挙げられる。
「アリール」は、それ自体または「アラルキル」の部分として、特に、「アリール低級アルキル」基、または「アリールオキシ」または「アリールアミノ」の部分として、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基、あるいはフェニル基のような単環式アリール基である。
「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
概して、式（Ｉ）の化合物は、化合物１ａおよび１ｂおよび一般構造２の化合物から出発して、スキーム１および２にしたがって合成することができる。
化合物１ａおよび１ｂは、Ｎｏｔｅｂｅｒｇ，Ｄ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、１７０５〜１７１３）にしたがって合成される。
構造２の化合物（Ｒ2基の変化、および保護基ＰＧの変化または無変化のもの）は、たとえば、Ｂｅａｕｓｏｌｅｉｌ，Ｅ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９９６、６１、９４４７〜９４５４）、Ｃｏｌｌａｄｏ，Ｉ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、５０１１〜５０１５）、Ｇｅｒｓｈｏｎ，Ｈ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１、２６、２３４７〜２３５０）、Ｈｏ，Ｔ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９８６、５１、２４０５〜２４０８）、Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｈ．Ｈ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６４３８〜６４４１）、Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｇ．ら（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９７２、５、３６８〜３７２）、Ｐｙｎｅ，Ｓ．Ｇ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５、５１、５１５７〜５１６８）、Ｓａｎｎｏ，Ｙ．ら（Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９５８、７８、１１１３〜１１１８）、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｒｆ，Ａ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２、３７２７〜３７３０）、Ｗｅｉ，Ｌ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、２５９５〜２５９８）、およびＷｉｓｔｒａｎｄ，Ｌ．−Ｇ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１、４７、５７３〜５８２）によって文献中に記載された既知の合成方法にしたがって合成される。
スキーム１
スキーム２
スキーム１および２における反応は、以下の型とできる：ａ）アルデヒドおよび有機金属試薬（たとえば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）からのケトンの形成、ｂ）カルボン酸およびアミンからのアミドの形成、および（ｃ）エステルおよびカルバミン酸塩のような保護基の脱保護。これらの反応は全て、有機化学の分野において周知である。
任意の好適な式（Ｉ）の化合物との塩を形成するために、薬学的に許容される酸または塩基、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸、または酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、およびアスコルビン酸、およびアスパラギン酸およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を使用することができる。無機塩基において好適なのは、たとえば、アルカリ金属、アルカリ土類金属または水酸化アンモニウムおよび炭酸塩であり、有機塩基として好適なのは、たとえば、トリアルキルアミン、ピリジン等である。
ＸがＮであり、式（Ｉ）における点線が単結合を表す場合、化合物における置換基Ｒ2の存在、およびＸがＣである場合、化合物における式（Ｉ）における点線によって表される二重結合の存在は、阻害活性を高めることがわかった。
本発明にしたがう新規化合物は、プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターを用いた処理に応答する、任意の状態を処置するために使用してもよい。本発明にしたがう化合物は、たとえば、投与に有用な任意の薬学的配合物として、経口、非経口、局所的、または直腸投与可能であり、また、薬学的に許容されかつ有効量の前記化合物と、当該技術分野で公知の薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルとを含有することができる。このような薬学的配合物の製造は、当該技術分野で周知である。
このように、薬学的組成物は、経口使用、たとえば、錠剤、カプセル、および懸濁液、エマルション、シロップなどの液体投薬形態に好適な投薬形態であればよい。このような配合物は全て、公知の配合技術およびキャリア、補助剤および添加物を用いて製造される。本発明にしたがう化合物はさらに、たとえば、活性薬剤と、従来の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせて含有する水性懸濁液または油性懸濁液、エマルション、または分散物を用いて、たとえば、注入および注射のために非経口で投与されてもよい。直腸使用のための配合物は、たとえば、活性薬剤と、直腸使用のために好適なキャリア基質とを組み合わせて含有する坐剤である。
処置の必要な患者に与えられる治療投薬量は、患者の体重および年齢、処置される特定の状態、および投与の方法に基づいて変動し、この投薬量は当業者によって容易に決定される。典型的に、０．０１ｍｇ〜５ｇ、典型的には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの活性薬剤を含む１日に１〜３回の経口使用のための投薬形態が、ほとんどの目的のために好適である。
以下の実施例は、いかなる様式においても本発明を限定することなく、本発明を説明する。
一般的な合成手順
陽イオンマススペクトルは、ＥＳＩ源を取り付けた、Ｆｉｎｎｅｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱ四重極イオントラップ質量分析器を用いたＥＳＩ−ＭＳで得られた。デカップル13Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００スペクトロメーター（13Ｃについて１２５．８ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ４００スペクトロメーター（13Ｃについて１００．６ＭＨｚ）で記録し、ＣＤＣｌ3を溶媒として使用し、化学シフトを、内部標準であるテトラメチルシランに対するｐｐｍで表した。ＣＨＮの燃焼分析を、ＥＡ１１１０ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ ＣＥ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ元素分析器で測定した。全ての化学物質および溶媒は、市販の品質であり、必要な場合、以下の標準的な手順によって精製した。いくつかの中間体生成物および全ての最終生成物を、好適な溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（フラッシュ用の３０〜６０μｍシリカゲル、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）によって精製した。
陽イオンマススペクトルは、ＥＳＩ源を取り付けた、Ｆｉｎｎｅｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱ四重極イオントラップ質量分析器を用いたＥＳＩ−ＭＳで得られた。デカップル13Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００スペクトロメーター（13Ｃについて１２５．８ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ４００スペクトロメーター（13Ｃについて１００．６ＭＨｚ）で記録し、ＣＤＣｌ3を溶媒として使用し、化学シフトを、内部標準であるテトラメチルシランに対するｐｐｍで表した。ＣＨＮの燃焼分析を、ＥＡ１１１０ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ ＣＥ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ元素分析器で測定した。全ての化学物質および溶媒は、市販の品質であり、必要な場合、以下の標準的な手順によって精製した。いくつかの中間体生成物および全ての最終生成物を、好適な溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（フラッシュ用の３０〜６０μｍシリカゲル、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）によって精製した。
手順Ａ：２−（１−ヒドロキシ−アルキル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸の合成のための一般手順
無水ジエチルエーテル中の２−ホルミル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルキルマグネシウムブロミド（開始剤としてヨウ素結晶を用いて、無水ジエチルエーテル中で、対応する臭化アルキル（２〜４ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（２〜４ｍｍｏｌ）から調製）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を冷飽和ＮＨ4Ｃｌに注いだ。溶液を塩酸で酸性にして、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、蒸発させた。
無水ジエチルエーテル中の２−ホルミル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルキルマグネシウムブロミド（開始剤としてヨウ素結晶を用いて、無水ジエチルエーテル中で、対応する臭化アルキル（２〜４ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（２〜４ｍｍｏｌ）から調製）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を冷飽和ＮＨ4Ｃｌに注いだ。溶液を塩酸で酸性にして、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、蒸発させた。
手順Ｂ：２−アシル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸の合成のための一般手順
ジメチルスルホキシド（２〜３ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に−８０℃で添加した。１５分後、２−（１−ヒドロキシ−アルキル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を−８０℃で１時間反応させ、その後、トリエチルアミン（４〜６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−８０℃でさらに５分間攪拌し、室温まで加温した。有機相を５％ＮａＯＨで抽出した。水相を塩酸で酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
ジメチルスルホキシド（２〜３ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に−８０℃で添加した。１５分後、２−（１−ヒドロキシ−アルキル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を−８０℃で１時間反応させ、その後、トリエチルアミン（４〜６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−８０℃でさらに５分間攪拌し、室温まで加温した。有機相を５％ＮａＯＨで抽出した。水相を塩酸で酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
手順Ｃ：カルボン酸および塩化ピバロイルとアミンのカップリングのための一般手順
塩化ピバロイル（１．０ｍｍｏｌ）を、カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。１時間後、トリエチルアミン（１．１ｍｍｌ、またはアミンがＨＣｌ塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態である場合には３．３ｍｍｏｌ）およびアミン（１．０〜１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を室温で３〜２０時間反応させた。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
塩化ピバロイル（１．０ｍｍｏｌ）を、カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。１時間後、トリエチルアミン（１．１ｍｍｌ、またはアミンがＨＣｌ塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態である場合には３．３ｍｍｏｌ）およびアミン（１．０〜１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を室温で３〜２０時間反応させた。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
手順Ｄ：メチルエステル基またはエチルエステル基を加水分解するための手順
水酸化リチウム（１．５〜６．０ｍｍｏｌ）およびカルボン酸エステル（１．０ｍｍｏｌ）を、少容量の水−メタノールに溶解した。反応が完結した後、溶媒のメタノールを蒸発させ、水を添加した。水相をジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸で酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
水酸化リチウム（１．５〜６．０ｍｍｏｌ）およびカルボン酸エステル（１．０ｍｍｏｌ）を、少容量の水−メタノールに溶解した。反応が完結した後、溶媒のメタノールを蒸発させ、水を添加した。水相をジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸で酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
手順Ｅ：Ｂｏｃ保護されたアミンの脱保護
Ｂｏｃ保護されたアミン（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５〜１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２〜４ｍｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、アミンのトリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｂｏｃ保護されたアミン（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５〜１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２〜４ｍｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、アミンのトリフルオロ酢酸塩を得た。
手順Ｆ：Ｏ−アセチル基の加水分解
Ｋ2ＣＯ3（１．１ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アセチル化合物（１．０ｍｍｏｌ）の水−メタノール（６ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１０分攪拌し、次いで、室温で５０分攪拌した。溶媒のメタノールを蒸発させた。ジクロロメタンおよび飽和ＮａＣｌを添加し、相を分離した。ジクロロメタン相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
Ｋ2ＣＯ3（１．１ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アセチル化合物（１．０ｍｍｏｌ）の水−メタノール（６ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１０分攪拌し、次いで、室温で５０分攪拌した。溶媒のメタノールを蒸発させた。ジクロロメタンおよび飽和ＮａＣｌを添加し、相を分離した。ジクロロメタン相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
手順Ｇ：カルボン酸のカルボン酸アミドへの変換
クロロギ酸エチル（１．０ｍｍｏｌ）を、カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に−１０℃で添加した。２０分後、２５％ＮＨ3（０．０６８ｍｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。次いで、ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
クロロギ酸エチル（１．０ｍｍｏｌ）を、カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に−１０℃で添加した。２０分後、２５％ＮＨ3（０．０６８ｍｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。次いで、ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
手順Ｈ：カルボン酸アミドのシアノ基への変換
トリフルオロ無水酢酸（１．５ｍｍｏｌ）を、カルボン酸アミド（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に添加した。２〜３時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。次いで、ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
トリフルオロ無水酢酸（１．５ｍｍｏｌ）を、カルボン酸アミド（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に添加した。２〜３時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。次いで、ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させた。
出発物質の調製
Ｌ−プロリンメチルエステルＨＣｌ塩
塩化チオニル（１６ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）を、Ｌ−プロリン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させ、１４ｇ（８６ｍｍｏｌ）を得た。
Ｌ−プロリンメチルエステルＨＣｌ塩
塩化チオニル（１６ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）を、Ｌ−プロリン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させ、１４ｇ（８６ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）ピロリジン
クロロギ酸エチル（３．１４ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（６．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で３０分攪拌した。次いで、ジアゾメタン（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−４−トルエンスルホンアミド（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）からＡｌｄｒｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＡＬ−１８０にしたがって調製）のジエチルエーテル溶液を反応混合物に−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、その後に、反応混合物を攪拌せずに−２０℃で一晩放置した。トルエン（１２０ｍｌ）を添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を１００℃で１０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．９４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を得た。
クロロギ酸エチル（３．１４ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（６．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で３０分攪拌した。次いで、ジアゾメタン（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−４−トルエンスルホンアミド（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）からＡｌｄｒｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＡＬ−１８０にしたがって調製）のジエチルエーテル溶液を反応混合物に−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、その後に、反応混合物を攪拌せずに−２０℃で一晩放置した。トルエン（１２０ｍｌ）を添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を１００℃で１０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．９４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を得た。
実施例１
（生成化合物の合成）
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸メチルエステル
ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、シクロペンタ−２−エン−１，２−ジカルボン酸１−メチルエステル（１．６８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．６２ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に０℃で添加した。３０分後、反応物を加温し、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌおよび３０％クエン酸で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．５８ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を得た。
（生成化合物の合成）
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸メチルエステル
ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、シクロペンタ−２−エン−１，２−ジカルボン酸１−メチルエステル（１．６８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．６２ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に０℃で添加した。３０分後、反応物を加温し、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌおよび３０％クエン酸で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．５８ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸メチルエステル（２．５８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量２．１９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）。
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸メチルエステル（２．５８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量２．１９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（Ｌ−プロリンメチルエステル）アミド
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびプロリンメチルエステル（１．４８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．６４ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびプロリンメチルエステル（１．４８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．６４ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸Ｌ−プロリンアミド
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（Ｌ−プロリンメチルエステル）アミド（２．６４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のメチルエステルを手順Ｄにしたがって加水分解した。収量２．３２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（Ｌ−プロリンメチルエステル）アミド（２．６４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のメチルエステルを手順Ｄにしたがって加水分解した。収量２．３２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸Ｌ−プロリルアミドアミド
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．３２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて手順Ｇにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．３２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて手順Ｇにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸２（Ｓ）−シアノピロリジンアミド
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸Ｌ−プロリルアミドアミド（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて手順Ｈにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ジアステレオマーの１つを０．１２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）得た。
２−（ベンジルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸Ｌ−プロリルアミドアミド（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて手順Ｈにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ジアステレオマーの１つを０．１２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）得た。
分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６９．４１、Ｈ：６．６２、Ｎ：１２．７８；実測値Ｃ：６９．５１、Ｈ：６．５４、Ｎ：１２．５８。
実施例２
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジンアミド
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．８６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）ピロリジン（０．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジンアミド
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．８６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）ピロリジン（０．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ２（Ｓ）−（ヒドロキシアセチル）−ピロリジンアミド
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジンアミド（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセチル基を、手順Ｆにしたがって加水分解した。ジアステレオマーのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、より活性なジアステレオマー０．２１ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジンアミド（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセチル基を、手順Ｆにしたがって加水分解した。ジアステレオマーのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、より活性なジアステレオマー０．２１ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６７．０６、Ｈ：６．８１、Ｎ：７．８２；実測値Ｃ：６６．９８、Ｈ：６．８６、Ｎ：７．６２。
分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６７．０６、Ｈ：６．８１、Ｎ：７．８２；実測値Ｃ：６６．９８、Ｈ：６．８６、Ｎ：７．６２。
実施例３
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ピロリジンアミド
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物０．３９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ピロリジンアミド
２−ベンジルカルバモイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物０．３９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７１．５９、Ｈ：７．４８、Ｎ：９．２８；実測値Ｃ：７１．４３、Ｈ：７．５５、Ｎ：９．１９。
分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７１．５９、Ｈ：７．４８、Ｎ：９．２８；実測値Ｃ：７１．４３、Ｈ：７．５５、Ｎ：９．１９。
実施例４
２−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−ホルミル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、手順Ａにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を得た。
２−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−ホルミル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、手順Ａにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンジルカルボニル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、手順Ｂにしたがって酸化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．０７４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
２−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、手順Ｂにしたがって酸化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．０７４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンジルカルボニル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸ピロリジンアミド
２−ベンゾイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物０．１２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
２−ベンゾイル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物０．１２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ18Ｈ21ＮＯ2）計算値Ｃ：７６．３０、Ｈ：７．４７、Ｎ：４．９４；実測値：Ｃ：７６．１７、Ｈ：７．６９、Ｎ：４．９４。
分析（Ｃ18Ｈ21ＮＯ2）計算値Ｃ：７６．３０、Ｈ：７．４７、Ｎ：４．９４；実測値：Ｃ：７６．１７、Ｈ：７．６９、Ｎ：４．９４。
実施例５
２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−ホルミル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（４．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ａにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．３１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を得た。
２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−ホルミル−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（４．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ａにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．３１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を得た。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸
２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を手順Ｂにしたがって酸化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．３９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得た。
２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を手順Ｂにしたがって酸化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．３９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得た。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（Ｌ−プロリンメチルエステル）アミド
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびプロリンメチルエステル（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。収量０．６４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびプロリンメチルエステル（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。収量０．６４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 Ｌ−プロリンアミド
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（Ｌ−プロリンメチルエステル）アミド（０．６４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．５８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（Ｌ−プロリンメチルエステル）アミド（０．６４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．５８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 Ｌ−プロリルアミドアミド
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 Ｌ−プロリンアミド（０．５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ｇにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．５０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を得た。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 Ｌ−プロリンアミド（０．５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ｇにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．５０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を得た。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ２（Ｓ）−シアノピロリジンアミド
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸Ｌ−プロリルアミドアミド（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｈにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製およびジアステレオマーの分離によって、より活性なジアステレオマー１９０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸Ｌ−プロリルアミドアミド（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｈにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製およびジアステレオマーの分離によって、より活性なジアステレオマー１９０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７４．５７、Ｈ：７．２１、Ｎ：８．２８；実測値Ｃ：７４．２８、Ｈ：７．５３、Ｎ：７．９３。
分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７４．５７、Ｈ：７．２１、Ｎ：８．２８；実測値Ｃ：７４．２８、Ｈ：７．５３、Ｎ：７．９３。
実施例６
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ピロリジンアミド
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０７４ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物０．２１ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を得た。
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸 ピロリジンアミド
２−（４−フェニルブタノイル）−シクロペンタ−２−エン−カルボン酸（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０７４ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ生成物０．２１ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ20Ｈ25ＮＯ2）計算系Ｃ：７７．１４、Ｈ：８．０９、Ｎ：４．５０；実測値Ｃ：７７．０９、Ｈ：８．３０、Ｎ：４．３８。
分析（Ｃ20Ｈ25ＮＯ2）計算系Ｃ：７７．１４、Ｈ：８．０９、Ｎ：４．５０；実測値Ｃ：７７．０９、Ｈ：８．３０、Ｎ：４．３８。
実施例７
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸（３．４５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ｈｏ、Ｔ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、２４０５〜２４０８）によって調製）を、無水テトラヒドロフラン中で０℃で、少量のジアゾメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＡＬ−１８０にしたがって調製）でメチル化した。反応混合物を４℃で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解した。ジエチルエーテル相を水および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジエチルエーテル相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を得た。
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸メチルエステル
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸（３．４５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ｈｏ、Ｔ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、２４０５〜２４０８）によって調製）を、無水テトラヒドロフラン中で０℃で、少量のジアゾメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＡＬ−１８０にしたがって調製）でメチル化した。反応混合物を４℃で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解した。ジエチルエーテル相を水および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジエチルエーテル相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸メチルエステル１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ）とをメタノール中、４ａｔｍのＨ2の圧力で一晩反応させて調製した。溶液をセライトでろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．９０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を得た。
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸メチルエステル１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ）とをメタノール中、４ａｔｍのＨ2の圧力で一晩反応させて調製した。溶液をセライトでろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．９０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（０．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．６４ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステルトリフルオロ酢酸塩（手順ＥにしたがってＢｏｃ−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（０．９０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から調製）およびトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で添加し、その後に、室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン相を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．７４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（０．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．６４ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステルトリフルオロ酢酸塩（手順ＥにしたがってＢｏｃ−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（０．９０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から調製）およびトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で添加し、その後に、室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン相を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．７４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（０．７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．６７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（０．７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．６７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．５３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．５３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を得た。
分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７１．９５、Ｈ：８．６３、Ｎ：８．３９；実測値Ｃ：７２．１４、Ｈ：８．７６、Ｎ：８．３４。
実施例８
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を、手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（ヒドロキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ｆにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ｆにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６６．８１、Ｈ：７．９０、Ｎ：７．０８；実測値Ｃ：６６．８２、Ｈ：７．８３、Ｎ：６．８３。
分析（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６６．８１、Ｈ：７．９０、Ｎ：７．０８；実測値Ｃ：６６．８２、Ｈ：７．８３、Ｎ：６．８３。
実施例９
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
合成手順において、９−（９−フェニルフルオレニル）保護基をトリチル保護基によって交換する小さな改変をしつつ、Ｌｕｂｅｌｌ、Ｗ．Ｄ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、９４４７〜９４５４）にしたがって、調製した。主要なジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
合成手順において、９−（９−フェニルフルオレニル）保護基をトリチル保護基によって交換する小さな改変をしつつ、Ｌｕｂｅｌｌ、Ｗ．Ｄ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、９４４７〜９４５４）にしたがって、調製した。主要なジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．８８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）。
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．８８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）。
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２７ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８７ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２７ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８７ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ18Ｈ32Ｎ2Ｏ3）計算値Ｃ：６６．６３、Ｈ：９．９４、Ｎ：８．６３；実測値Ｃ：６６．２８、Ｈ：９．９５、Ｎ：８．５７。
分析（Ｃ18Ｈ32Ｎ2Ｏ3）計算値Ｃ：６６．６３、Ｈ：９．９４、Ｎ：８．６３；実測値Ｃ：６６．２８、Ｈ：９．９５、Ｎ：８．５７。
実施例１０
アセチル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
無水酢酸（０．１５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（０．４０ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で添加した。反応物をその温度で３時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．１７ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を得た。
アセチル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
無水酢酸（０．１５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（０．４０ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で添加した。反応物をその温度で３時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．１７ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を得た。
（１個の炭素が二重線を与える以外は全て）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ2）計算値Ｃ：６７．６３、Ｈ：９．８４、Ｎ：１０．５２；実測値Ｃ：６７．７９、Ｈ：１０．１６、Ｎ：１０．６８。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ2）計算値Ｃ：６７．６３、Ｈ：９．８４、Ｎ：１０．５２；実測値Ｃ：６７．７９、Ｈ：１０．１６、Ｎ：１０．６８。
実施例１１
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（０．３９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２１ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で添加した。反応混合物をその温度で３時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．６１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（０．３９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２１ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で添加した。反応混合物をその温度で３時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．６１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７３．８４、Ｈ：９．２７、Ｎ：７．４９；実測値Ｃ：７３．９１、Ｈ：９．３５、Ｎ：７．１７。
分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７３．８４、Ｈ：９．２７、Ｎ：７．４９；実測値Ｃ：７３．９１、Ｈ：９．３５、Ｎ：７．１７。
実施例１２
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（０．７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．５０ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．７３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（０．７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．５０ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．７３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．５８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を手順Ｄにしたがって加水分解した。収量０．５８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を手順Ｃにしたがってカップリングした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．３０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を手順Ｃにしたがってカップリングした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．３０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（ヒドロキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ｆにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２６ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、手順Ｆにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２６ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６９．７７、Ｈ：８．４８、Ｎ：６．５１；実績値Ｃ：６９．６２、Ｈ：８．４８、Ｎ：６．７３。
分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６９．７７、Ｈ：８．４８、Ｎ：６．５１；実績値Ｃ：６９．６２、Ｈ：８．４８、Ｎ：６．７３。
実施例１３
ベンジルカルバモイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
ベンジルイソシアネート（０．５５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。ジメチルホルムアミド溶液を氷水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．２４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を得た。
ベンジルカルバモイル−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
ベンジルイソシアネート（０．５５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を、５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。ジメチルホルムアミド溶液を氷水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．２４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を得た。
分析（Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ2）計算値Ｃ：７０．５５、Ｈ：８．７４、Ｎ：１１．７５；実測値Ｃ：７０．７２、Ｈ：８．８５、Ｎ：１２．０８。
実施例１４
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル
Ｃｏｌｌａｄｏ、Ｉ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、５０１１〜５０１５）にしたがって調製した。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーで分離することなく精製した。この手順により、（２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを主生成物として得た。
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル
Ｃｏｌｌａｄｏ、Ｉ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、５０１１〜５０１５）にしたがって調製した。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーで分離することなく精製した。この手順により、（２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを主生成物として得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（１．４２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．９３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．８５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（４．０ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．５６ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイルクロリド（４−フェニルブタン酸（１．４２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．９３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）から調製）を、５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステルトリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．８５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）およびトリエチルアミン（４．０ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を３０％クエン酸、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．５６ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリン
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量１．３６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメチルエステル基を、手順Ｄにしたがって加水分解した。収量１．３６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を得た。
分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：７２．３４、Ｈ：８．６２、Ｎ：８．４４；実測値Ｃ：７２．０８、Ｈ：８．８６、Ｎ：８．５５。
実施例１５
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２６ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリン（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジントリフルオロ酢酸塩（Ｂｏｃ−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から手順Ｅにしたがって調製）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．２６ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（ヒドロキシアセチル）−ピロリジン
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる調製によって、０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
４−フェニルブタノイル−５（Ｓ）−メチル−Ｌ−プロリル−２（Ｓ）−（アセトキシアセチル）−ピロリジン（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆにしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる調製によって、０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６７．１２、Ｈ：７．８９、Ｎ：７．１２；実測値Ｃ：６７．１９、Ｈ：７．８８、Ｎ：６．９５。
分析（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６７．１２、Ｈ：７．８９、Ｎ：７．１２；実測値Ｃ：６７．１９、Ｈ：７．８８、Ｎ：６．９５。
実施例１６
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンエチルエステル
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のＣｕＢｒ・Ｍｅ2Ｓ（４．１１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−８０℃に冷却し、１．５Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（２．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２０分間、Ｂｏｃ−５−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．２８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）（Ｃｏｌｌａｄｏ、Ｉ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、５０１１〜５０１５）にしたがって調製）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を−８０℃で１５分間攪拌し、その後に、室温まで３時間加温した。２５％ＮＨ3（１２ｍｌ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ（１２ｍｌ）の混合物を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン層を分離し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。得られた水層をジエチルエーテルで抽出した。両方のジエチルエーテル層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ジアステレオマーを分離することなく、１．２７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を得た。この手順により、（２Ｓ，５Ｓ）−ジアステレオマーを主生成物として得た。
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンエチルエステル
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のＣｕＢｒ・Ｍｅ2Ｓ（４．１１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−８０℃に冷却し、１．５Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（２．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２０分間、Ｂｏｃ−５−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．２８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）（Ｃｏｌｌａｄｏ、Ｉ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、５０１１〜５０１５）にしたがって調製）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を−８０℃で１５分間攪拌し、その後に、室温まで３時間加温した。２５％ＮＨ3（１２ｍｌ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ（１２ｍｌ）の混合物を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン層を分離し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。得られた水層をジエチルエーテルで抽出した。両方のジエチルエーテル層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ジアステレオマーを分離することなく、１．２７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を得た。この手順により、（２Ｓ，５Ｓ）−ジアステレオマーを主生成物として得た。
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のエチルエステル基を手順Ｄにしたがって、時間を延長して加水分解した。収量０．６２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）。
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリンエチルエステル（１．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のエチルエステル基を手順Ｄにしたがって、時間を延長して加水分解した。収量０．６２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）。
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリル−ピロリジン
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１９ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．４３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂｏｃ−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１９ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．４３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ18Ｈ32Ｎ2Ｏ3）計算値Ｃ：６６．６３、Ｈ：９．９４、Ｎ：８．６３；実測値Ｃ：６６．７７、Ｈ：１０．３０、Ｎ：８．７５。
分析（Ｃ18Ｈ32Ｎ2Ｏ3）計算値Ｃ：６６．６３、Ｈ：９．９４、Ｎ：８．６３；実測値Ｃ：６６．７７、Ｈ：１０．３０、Ｎ：８．７５。
実施例１７
（±）−２−ホルミル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド
２−ホルミル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た。
（±）−２−ホルミル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド
２−ホルミル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を手順Ｃにしたがってカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド
３−ヨードピリジン（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、エチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を室温で添加した。３０分後に、無水ＴＨＦ中の（±）−２−ホルミル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、溶液を塩酸で酸性化し、ＤＣＭで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．１７ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を得た。
３−ヨードピリジン（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、エチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を室温で添加した。３０分後に、無水ＴＨＦ中の（±）−２−ホルミル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、溶液を塩酸で酸性化し、ＤＣＭで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．１７ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を得た。
２−ニコチノイル−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド
２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を−２０℃で手順Ｂにしたがって酸化した。反応混合物を５％ＮａＯＨで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロペンタ−２−エンカルボン酸ピロリジンアミド（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を−２０℃で手順Ｂにしたがって酸化した。反応混合物を５％ＮａＯＨで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）+
分析（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６８．３６、Ｈ：６．８８、Ｎ：９．９６；実測値Ｃ：６８．７０、Ｈ：６．９０、Ｎ：９．６０。
分析（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ：６８．３６、Ｈ：６．８８、Ｎ：９．９６；実測値Ｃ：６８．７０、Ｈ：６．９０、Ｎ：９．６０。
（ブタの脳のプロリルオリゴペプチダーゼ活性に対する、新規な化合物の阻害効果の決定）
ブタの脳のＰＯＰ活性に対する、新規な化合物の阻害効果を、ラット酵素についてＴｏｉｄｅらによって記載される方法に基づく方法で決定した（Ｔｏｉｄｅ，Ｋ，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｆｕｊｉｗａｒａ．Ｔ．，Ａｂｅ，Ｈ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，２７４，１３７０〜１３７８）。
ブタの脳のＰＯＰ活性に対する、新規な化合物の阻害効果を、ラット酵素についてＴｏｉｄｅらによって記載される方法に基づく方法で決定した（Ｔｏｉｄｅ，Ｋ，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｆｕｊｉｗａｒａ．Ｔ．，Ａｂｅ，Ｈ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，２７４，１３７０〜１３７８）。
３匹のブタの小脳および脳幹のほとんどを排除したブタの全脳を、殺生後３０分以内に液体窒素中に置いて、均質化するまで−８０℃で保存した。この脳を、３体積部（ｗ／ｖ）の氷冷０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）中で、ガラステフロン（登録商標）ホモジナイザーで均質化し、均質化物を１００００ｇ、４℃で２０分遠心分離した。上清を集め、プールし、使用するまで少量のアリコートで−８０℃で保存した。活性アッセイの直前に、上清を氷に入れ、均一バッファー（＝酵素調製物）を用いて１：２に希釈した。
マイクロプレートアッセイ手順において、酵素調製物１０μｌを０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）４６０μｌおよびＤＭＳＯに溶解した新規化合物５μｌを用いて前インキュベートし、０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファーを用いて３０℃で３０分希釈した。コントロールは、酵素調製物１０μｌおよび０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）４６５μｌを含有していた。０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）に溶解した４ｍＭ Ｓｕｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（ＡＭＣ：７−アミド−４−メチルクマリン）２５μｌを添加することによって反応を開始し、混合物を３０℃で６０分インキュベートした。１Ｍ酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ４．２）５００μｌを添加することによって、反応を停止させた。
７−アミド−４−メチルクマリンの形成を、マイクロプレート蛍光リーダー（３６０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）を用いて蛍光的に決定した。アッセイ化合物中の新規化合物の最終濃度は、１０-12Ｍ〜１０-4Ｍまで変動した。
種々の濃度の新規化合物の存在下で、プロリルオリゴペプチダーゼ活性を、以下の式で計算した。新規化合物の阻害強度を示すために、活性（コントロールの％）を化合物の濃度の対数に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、ＩＣ50値を非線形回帰によって決定した。
活性（コントロールの％）＝ａ／ｂ×１００、ここで
ａ＝新規化合物存在下での蛍光強度
ｂ＝新規化合物非存在下（コントロール）での蛍光強度
ａ＝新規化合物存在下での蛍光強度
ｂ＝新規化合物非存在下（コントロール）での蛍光強度
新規化合物は、ブタの脳のプロリルオリゴペプチダーゼに対して高い阻害能力を示す。結果を表１に示す。
他のプロリン特異的なプロテアーゼに対する阻害活性
ブタの脳における、他のプロリン特異的なペプチダーゼからの７−アミド−４−メチルクマリンの形成に対する、阻害活性の特異性について、新規化合物を試験した。
ブタの脳における、他のプロリン特異的なペプチダーゼからの７−アミド−４−メチルクマリンの形成に対する、阻害活性の特異性について、新規化合物を試験した。
ブタの脳のジペプチジルペプチダーゼＩＩ活性に対する新規化合物の阻害効果の決定
プロリルオリゴペプチダーゼに対する新規化合物の阻害効果を決定するための手順にしたがって、０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）に溶解した０．４ｍＭ Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−ＡＭＣ２５μｌを添加することによって反応を開始し、混合物を３０℃で３０分インキュベートし、７−アミド−４−メチルクマリンの形成を決定した。新規化合物（１０-6Ｍ）存在下で、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害を以下の式を用いて計算した。
プロリルオリゴペプチダーゼに対する新規化合物の阻害効果を決定するための手順にしたがって、０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）に溶解した０．４ｍＭ Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−ＡＭＣ２５μｌを添加することによって反応を開始し、混合物を３０℃で３０分インキュベートし、７−アミド−４−メチルクマリンの形成を決定した。新規化合物（１０-6Ｍ）存在下で、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害を以下の式を用いて計算した。
阻害割合（％）＝（１−ｃ／ｄ）×１００、ここで
ｃ＝新規化合物存在下での蛍光強度
ｄ＝新規化合物非存在下（コントロール）での蛍光強度
ｃ＝新規化合物存在下での蛍光強度
ｄ＝新規化合物非存在下（コントロール）での蛍光強度
新規化合物は、ブタの脳のジペプチジルペプチダーゼＩＩに対する阻害効果を何ら示さなかった。
ブタの脳のジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性に対する新規化合物の阻害効果の決定
プロリルオリゴペプチダーゼに対する新規化合物の阻害効果を決定するための手順にしたがって、０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）に溶解した２ｍＭ Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ２５μｌを添加することによって反応を開始し、７−アミド−４−メチルクマリンの形成を決定した。新規化合物存在下（１０-6Ｍ）、上に記載される式を用いて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害を計算した。
プロリルオリゴペプチダーゼに対する新規化合物の阻害効果を決定するための手順にしたがって、０．１Ｍナトリウム−カリウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．０）に溶解した２ｍＭ Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ２５μｌを添加することによって反応を開始し、７−アミド−４−メチルクマリンの形成を決定した。新規化合物存在下（１０-6Ｍ）、上に記載される式を用いて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害を計算した。
新規化合物は、ブタの脳のジペプチジルペプチダーゼＩＶに対する阻害効果を何ら示さなかった。
Claims (15)
- 式（Ｉ）
点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ1は：
非置換か、または各々独立して、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲン、
非置換か、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
非置換か、または各々独立して低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員の飽和または不飽和炭素環式環、
非置換か、または各々独立して低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員環の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、非置換か、または各々独立して、低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ2は：
Ｈ、
非置換か、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
非置換か、または上記Ｒ2において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
または、非置換か、または上記Ｒ2において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であって、前記アルキルサブグループは、非置換か、またはＲ1において、上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されており、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであって、前記低級アルキルは、非置換か、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜２個の置換基で置換され、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである；
ただし、
ａ）ＸがＮである場合、前記点線は単結合を表し、Ｒ2はＨではなく；
ｂ）ＸがＣである場合、前記点線は二重結合を表し、Ｒ2はＨである；
化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステル。 - ＸはＮであり；
点線は単結合または単結合を表し；
Ｒ1は：
非置換か、または各々独立して、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲンである、
非置換か、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
非置換か、または各々独立して低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基を有する、３〜７員の、飽和または不飽和炭素環式環、
非置換か、または各々独立して低級アルキルであるか、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基を有する、３〜７員の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる、上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、非置換か、または各々独立して、低級アルキル、またはアルキル基として上記に定義された１〜３個の置換基で置換されている、
Ｒ2は：
非置換か、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
非置換か、または上記Ｒ2において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
または、非置換か、または上記Ｒ2において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であって、前記アルキルサブグループが、非置換か、または上記Ｒ1において、アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換されており、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであって、前記低級アルキルは、非置換、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜２個の置換基で置換され、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである
請求項１記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステル。 - Ｒ1は、
非置換か、または各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、
非置換か、または上記アルキル基について定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員の、飽和または不飽和炭素環式環、
非置換か、または各々独立して、低級アルキルであるか、または上記アルキル基について定義された１または２個の置換基で置換された、３〜７員の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる、上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、非置換か、または低級アルキルか、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒ2は：
非置換か、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシルまたは低級アシルである１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環またはアリールであって、前記低級アルキルは、非置換か、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換されている
請求項２記載の化合物。 - Ｒ1は、
非置換か、または各々独立して、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜２個の置換基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、非置換ヘテロ環式環、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであり；
Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非置換アルキル鎖であり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であって、Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであり、前記低級アルキルは、非置換か、または、ヒドロキシで置換された
請求項２または３記載の化合物。 - ＸはＣであり；
前記点線は二重結合を表し；
Ｒ1は：
非置換か、または各々独立してＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2、ＣＯＣＨ2ＯＲ6、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１〜３個の置換基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、低級アルキル、低級アシルまたはハロゲンである、
非置換か、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル鎖、
非置換か、または各々独立して低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員の、飽和または不飽和炭素環式環、
非置換か、または各々独立して低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換された、３〜７員の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる、上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、非置換か、または各々独立して低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環であって、前記アルキルサブグループは、非置換か、または上記Ｒ1の意味において、アルキル基について定義された１〜３個の置換基で置換されている、
または、Ｒ3は、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＲ4（ＯＲ5）2またはＣＯＣＨ2ＯＲ6であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたは低級アルキルアミノであって、前記低級アルキルは、非置換か、または各々独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換され、Ｒ5は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ6は、低級アシルまたはハロゲンである
請求項１記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステル。 - Ｒ1は、
非置換、または各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である、１または２個の置換基で置換された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
非置換、または各々独立して、低級アルキル、または上記アルキル基について定義された１〜２個の置換基で置換された、３〜７員の、飽和または不飽和炭素環式環、
非置換、または各々独立して、低級アルキル、または上記アルキル基について定義された、１〜２個の置換基で置換された、３〜７員の、飽和または不飽和ヘテロ環式環、
グループメンバーとして上に定義された置換または非置換の炭素環式環またはヘテロ環式環を組み込んでいる、上に定義された置換または非置換のアルキルまたはアルケニル基、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アルキル、アリールまたはアミノサブグループは、非置換か、または各々独立して、低級アルキル、または上記アルキル基について定義された、１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であって、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環またはアリールであり、前記低級アルキルは、非置換か、または各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換される請求項５記載の化合物。 - Ｒ1は、
非置換か、または各々独立して、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、シクロアルキルまたはヘテロ環である１または２個の置換基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、
３〜７員環の、飽和または不飽和の、非置換ヘテロ環式環、
低級アルコキシ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール低級アルキルアミノであって、前記アミノサブグループは、非置換か、または低級アルキルで置換されており；
Ｒ3は：
Ｈ、シアノまたはＣＯＲ4であって、Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであり、前記低級アルキルは、非置換か、またはヒドロキシで置換された請求項５または６いずれか記載の化合物。 - 請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、および／または賦形剤からなる薬学的組成物。
- プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターとして使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
- プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターとして使用するための医薬の製造のための請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されるエステルまたはそれらの塩の使用。
- 神経変性疾患の処置、および／または学習および記憶機能を改良するための、医薬を製造するための請求項１〜７いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病または老人性痴呆である請求項１１記載の使用。
- 請求項１記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を、処置が必要な被検体に投与する工程を含む、プロリルオリゴペプチダーゼインヒビターが有用であることを示す疾患の処置または状態の向上のための方法。
- 神経変性疾患を処置する工程、および／または学習機能および記憶機能を向上させる工程を含む請求項１３記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病または老人性痴呆である請求項１４記載の方法。
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