MXPA05007262A

MXPA05007262A - Compuestos que tienen actividad anhibidora de prolil oligopeptidasa.

Info

Publication number: MXPA05007262A
Application number: MXPA05007262A
Authority: MX
Inventors: Jaervinen Tomi
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2003-01-03
Filing date: 2004-01-02
Publication date: 2005-09-08
Also published as: ZA200505183B; EP1581489A2; NO20053726L; US20060229254A1; EA200501083A1; IS7963A; CN1747930A; HRP20050693A2; JP2006516557A; NO20053726D0; FI20030014A0; KR20060027789A; CA2511856A1; WO2004060862A3; WO2004060862A2; PL378329A1; EA010022B1; BRPI0406618A; AU2004203788A1; RS20050514A

Abstract

La invencion provee un compuesto de la formula (I), en la cual en la formula X, R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, util como un inhibidor de prolil oligopeptidasa. Los compuestos de la formula (I) se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales se indica que los inhibidores de prolil oligopeptidasa son efectivos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

Description

COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE PROLIL OLIGOPEPTIDASA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de prolil oligopeptidasa novedosos y a sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptable de los mismos, asi como a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como un medicamento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La prolil oligopeptidasa (EC, 3.4.21.26) (POP), también conocida como propil endopeptidasa, es la única serina proteasa que cataliza la hidrólisis de péptidos en el lado del extremo C terminal de los residuos de L-prolina. Está ampliamente distribuida en mamíferos y se puede purificar a partir de diversos órganos, incluyendo el cerebro. La enzima desempeña un papel importante en la degradación de neuropéptidos que contienen prolina relacionados con el aprendizaje y las funciones de memoria (Wilk, S., Life Sci., 1983, 33, 2149-2157; O'Leary, R. M. , O'Connor, B., J. Neuzochem. , 1995,65, 953-963). Los compuestos que pueden inhibir la prolil oligopeptidasa son efectivos para evitar la amnesia experimental inducida por escopolamina en ratas, lo que permite inferir que los inhibidores de prolil oligopeptidasa tienen funciones en el alivio de disfunciones de la memoria (Yoshimoto, T., Kado, K. , Matsubara, F. , Koryama, N . , Kaneto, H., Tsuru, D. , J. Phaxmacobio-Dyn . , 1987, 10, 730-735). En años recientes se ha descubierto que la proteina ß-amiloide presenta acción neurotóxica en experimentos in vivo e in vitro y que ésta puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. En vista de la hipótesis que la sustancia P puede suprimir la acción neurotóxica de la proteina ß-amiloide (Kowall, N. . , Beal, M. F. , Busciglio, J. , Duffy, L. K. , Yankner, B.A., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 7247-7251) , se especula que se descubrirán inhibidores de prolil oligopeptidasa que inhiban también el metabolismo de la sustancia P que serán un fármaco efectivo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de prolil oligopeptidasa novedosos que tienen la fórmula general (I) en la cual en la fórmula, X es N o C; la linea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble; Ri es : una cadena alquilo sustituida o no sustituida recta o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una cadena alquenilo no sustituida o sustituida recta o ramificada, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, un anillo carbociclico no sustituido o sustituido saturado o no saturado de 3 a 7 miembros, un anillo heterociclico no sustituido o sustituido saturado o no saturado de 3 a 7 miembros, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorpora como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino están sustituidos o no sustituidos; R2 es : H, una cadena alquilo sustituida o no sustituida recta o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una cadena alquenilo sustituida o no sustituida recta o ramificada, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o una cadena alquinilo sustituida o no sustituida, recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono; R3 es : H, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales dichos subgrupos alquilo están no sustituidos o sustituidos, o R3 es COOR4, COR4, CR4(OR5)2 o COCH2OR5, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos alquilo inferiores no están sustituidos o están sustituidos, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno; con la condición que, a) cuando X sea N, la linea punteada representa un enlace sencillo y R2 no es H; b) cuando X sea C, la linea punteada representa un doble enlace y í es H; c) el compuesto no es 5-etoxicarbonil-N-benciloxicarbonil-2- [ (2' - (S) -bencilcarbonilo) -1' -pirrolidinilcarbonil] pirrolidina o éster 5- (1-pirrolidinil-carbonil) 1- (fenilmetilico) del ácido 1, 2-pirrolidin-dicarboxilico . La presente invención también se refiere a las sales y ésteres de los compuestos de la fórmula (I) farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales ácidas de adición con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos son bien conocidas en el campo de compuestos farmacéuticos. Los ejemplos no limitativos de estas sales incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, en donde sea aplicable, se pueden preparar utilizando métodos conocidos empleando ácidos farmacéuticamente aceptables que sean convencionales en el campo de farmacia y que conserven las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos no limitativos de estos ésteres incluyen ésteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, isobutílico, sec-butílico y ter-butílico . Un objetivo adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene por lo menos un diluyente, vehículo, y/o excipiente farmacéuticamente, así como una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como el agente activo. Un objetivo incluso adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) como un inhibidor de prolil oligopeptidasa, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, y demencia senil, así como para mejorar las funciones de aprendizaje y memoria. Asimismo, se provee un método para el tratamiento de una enfermedad o para mejorar una condición en la cual están indicados los inhibidores de prolil oligopeptidasa como útiles, por ejemplo un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y/o para la mejora de las funciones de aprendizaje y memoria. En dicho método se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un individuo en necesidad de dicho tratamiento. También se provee el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento que será utilizado para la indicación anterior. Los compuestos de la fórmula (I) , así como las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, son referidos más adelante como los compuestos de la invención, a menos que se indique de otra manera. La invención incluye dentro de su campo todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo isómeros Z y E (isómeros cis y trans) , e isómeros ópticos, por ejemplo diastereómeros y enantiómeros . Asimismo, la invención incluye dentro de su campo tanto a isómeros individuales como a cualesquiera mezcla de los mismos, por ejemplo mezclas racémicas. Los isómeros individuales se pueden obtener utilizando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o estos se pueden separar después de la preparación del compuesto final de conformidad con métodos de separación convencionales. Para la separación de isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros, a partir de mezclas de los mismos se pueden utilizar los métodos de resolución convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la fórmula (I) antes mencionada, los símbolos tienen los siguientes significados: X representa N o C.

La linea punteada representa un enlace doble o sencillo . Una cadena alquilo ramificada o recta en el significado de Ri tiene 1 a 10 átomos de carbono. Dicho grupo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos independientemente COOR4, COR4, CR (OR5)2 o COCH2ORs, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en el cual R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o aralquilo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R5 es H, alquilo inferior, acilo inferior o halógeno; Una cadena alquenilo recta o ramificada en el significado de Ra tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Dicho grupo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo anterior. Un anillo carbociclico en el significado de Ri, o incorporado como un miembro de cadena en el grupo alquilo o alquenilo, es un anillo de 3 a 7 miembros saturado o no saturado con solamente átomos de carbono en el anillo. Dicho grupo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos independientemente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior. Un anillo heterocíclico en el significado de Rír o incorporado como un miembro de cadena en el grupo alquilo o alquenilo, es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre. El grupo Ri heterocíclico está sustituido o no está sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos independientemente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior . Cuando Ri es hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, dichos subgrupos alquilo arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior. Una cadena alquilo recta o ramificada en el significado de R2 tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Dicho grupo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente hidroxi, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halógeno, carboxilo o acilo inferior. Una cadena alquenilo recta o ramificada en el significado de R2 tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Dicho grupo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado anterior de R2. Una cadena alquinilo recta o ramificada en el significado de R2 tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Dicho grupo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significad de R2, anterior. Cuando R3 es H, ciano, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, dichos subgrupos alquilo están no sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de Rx, anterior. Cuando R3 es COOR4, COR4, CR4(OR5)2 o COCH2OR6, R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno. En la fórmula (I) antes mencionada, los símbolos tienen significados como los descritos con las condiciones que a) cuando X sea N, la linea punteada representa un enlace sencillo y R2 no es H; b) cuando X sea C, la linea punteada representa un doble enlace y R2 es H; c) el compuesto no es 5-etoxicarbonil-N-benciloxicarbonil-2- [ (2' - (S) -bencilcarbonilo) -1' -pirrolidinilcarbonil] pirrolidina o éster 5-(l-pirrolidinilcarbonil) -, 1- (fenilmetilico) del ácido 1,2-pirrolidindicarboxilico . Los compuestos de la invención se pueden convertir, si se desea, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Un posible subgrupo del compuesto de la fórmula (I) es un compuesto en el cual X es N; la linea punteada representa un enlace sencillo; Ri es : una cadena alquilo recta o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente COOR4, COR4, CR (OR5)2, COCH2OR6, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o aralquilo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es H, alquilo inferior, acilo inferior o halógeno, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo carbociclico, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido como los definidos anteriormente que incorporen como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, R2 es : una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halógeno, carboxilo o acilo inferior, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de R2, anterior, o una cadena alquinilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de í , anterior; R3 es: H, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales dichos subgrupos alquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de Ri, anterior, o R3 es COOR4, COR4, CR4(OR5)2 o COCH2OR6, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; por ej emplo en la cual ¾ es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorporen como un miembro del grupo un anillo carbocíclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior; R2 es: una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente hidroxi, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halógeno, carboxilo o acilo inferior, R3 es: H, ciano o COR4, en el cual R4 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o arilo, en los cuales dicho grupo alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, cicloalquilo o heterociclo; o en la cual Ri es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo heterocíclico no sustituido saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, alcoxi inferior, alquilamino inferior, arilamino 0 arilalquilamino inferior; R.2 es una cadena alquilo no sustituida recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es: H, ciano o COR4, en el cual R4 es H o alquilo inferior, en el cual dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con hidroxi. Otro posible subgrupo del compuesto de la fórmula (I) es un compuesto en el cual X es C; la linea punteada representa un doble enlace; Ri es : una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente COOR4, COR4, CR (OR)2, COCH2OR6, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o aralquilo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es H, alquilo inferior, acilo inferior o halógeno, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo carbociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior, o como se definen para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorpore como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior; R2 es H; R3 es: H, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en el cual dichos subgrupos alquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de ¾, anterior, o R3 es COOR4, COR4, CR (OR5)2 o COCH20R6, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno, o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable, por ej emplo en la cual ¾ es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo carbociclico saturado o no saturado de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorpora como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior; R3 es : H, ciano o COR4, en el cual R4 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o arilo, en los cuales el alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, cicloalquilo o heterociclo; o en la cual Ri es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo heterociclico no sustituido, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, alcoxi inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales los subgrupos amino no están sustituido o están sustituidos con alquilo inferior; R3 es: H, ciano o COR4, en el cual R4 es H o alquilo inferior, en el cual el alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con hidroxi. Los diversos sustituyentes y grupos utilizados en esta solicitud se definen de la siguiente manera. "Alquilo inferior" significa una cadena de hidrocarburo saturada recta o ramificada que tiene de 1 a 7, posiblemente 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, y similares. "Alquenilo inferior" significa una cadena de hidrocarburo no saturada, recta o ramificada, que tiene de 2 a 7, posiblemente 2 a 5 átomos de carbono, y que contiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y similares.

"Alquinilo inferior" significa una cadena de hidrocarburo no saturada, recta o ramificada que tiene de 2 a 7, posiblemente 2 a 5 átomos de carbono, y que contiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares. "Alcoxi inferior" como tal o en el grupo "arilalcoxi inferior", es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 7, posiblemente 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y pentoxi, fenilmetoxi, feniletoxi, y similares. "Alquilamino inferior" es un alquilamino o dialquilamino que tiene de 1 a 7 átomos de carbono en el grupo o grupos alquilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, pentilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, y similares . "Acilo inferior" es un grupo acilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, sec-butanoilo, ter-butanoilo, pentanoilo, y similares. Un "cicloalquilo", un "grupo cicloalquenilo" o n "anillo carbociclico" es un grupo de hidrocarburo cíclico saturado o no saturado que contiene de 3 a 7, posiblemente 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, cíclohexilo, fenilo, y similares . Un ""anillo heterocíclico" o un "grupo heterociclo" es un anillo heterocíclico de 3 a 7, posiblemente 5 a 7 átomos, saturado o no saturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o átomo de azufre. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrol, piridina, pirimidina, azepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, tiazol, imidazol, tetrazol, o sus derivados hidratados o parcialmente hidratados correspondientes, y similares . "Arilo" como tal o como parte de un "aralquilo", en especial un grupo "arilalquilo inferior", o como una parte de un "ariloxi" o "arilamino" es un grupo aromático con 6 a 12 átomos de carbono, y posiblemente es un grupo arilo monocíclico, tal como un grupo fenilo. "Atomo de halógeno" significa cloro, bromo, flúor, o yodo. En general, los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar partiendo de los compuestos la y Ib y los compuestos de la estructura general 2 de conformidad con los esquemas de reacción 1 y 2. los compuestos la y Ib se sintetizan de conformidad con Noteberg, D. et al. (J. Med. Chem. 2000, 43, 1705-1713) . Los compuestos de la estructura 2, con grupos R2 variables y con o sin grupos protectores PG variables, se sintetizan de conformidad con los métodos de síntesis conocidos descritos en la literatura, por ejemplo, por Beausoleil, E. et al. (J. Org. Chem 1996, 61, 9447-9454), Collado, I. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 5011-5015), Gershon, H. et al. (J. Org. Chem. 1961, 26, 2347-2350), Ho, T.L. et al. (J. Org. Chem. 1986, 51, 2405-2408), Ibrahim, H. H. et al. (J. Org. Chem .1993 , 58, 6438-6441), Overberger, C. G. et al. (Macromolecules 1972, 5, 368-372), Pyne, S. G. et al. (Tetrahedron 1995, 51, 5157-5168), Sanno, Y. et al. (Yakugaku Zasshi 1958, 78, 1113-1118), Van der Werf. A. et al. (Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3727-3730), Wei, L. et al. (Org. Lett. 2000, 2, 2595-2598), y Wistrad, L.-G. et al. (Tetrahedron, 1991,47, 573-582).

Las reacciones en los esquemas de reacción 1 y 2 pueden ser de los siguientes tipos: a) formación de cetonas a partir de aldehidos y reactivos de tipo organometal tales como los reactivos de Grignard, b) formación de amidas a partir de ácidos carboxilicos y amina, y c) desprotección de los grupos protectores tales como ásteres y carbamatos. Todas estas reacciones son bien conocidas en el campo de química orgánica . Para la formación de una sal con los compuestos de la fórmula (I) se puede utilizar cualquier base o ácido farmacéuticamente aceptable, apropiada, tal como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico o nítrico, o un ácido orgánico, tal como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, maleico, malónico, tartárico, cítrico, fumárico, metansulfónico, p-toluensulfónico, y ascórbico, así como sales con aminoácidos, tales como ácido aspártico y glutámico. Las bases inorgánicas apropiadas son, por ejemplo, los hidróxidos y carbonatos de metal alcalino, metal alcalino-térreo o amonio, así como bases orgánicas tales como aminas orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, piridina, etc. Se ha descubierto que la presencia del sustituyente R2 en los compuestos, en los cuales X es N y la línea punteada en la fórmula (I) representa un enlace sencillo, y la presencia del doble enlace representado por la linea punteada en la fórmula (I) en los compuestos, en los cuales X es C, dan como resultado una actividad inhibidora incrementada. Los compuestos novedosos de conformidad con la invención se pueden utilizar para tratar cualquier condición, que responda a un tratamiento con un inhibidor de prolil oligopeptidasa. El compuesto de conformidad con la invención se puede administrar por ejemplo por via oral, parenteral, tópica o rectal por medio de cualesquiera formulaciones farmacéuticas útiles para dicha administración, y que contengan dicho compuesto en cantidades farmacéuticamente aceptables y efectivas junto con vehículos, coadyuvantes o portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. La fabricación de dichas formulaciones farmacéuticas es bien conocida en la técnica . Por lo tanto, la composición farmacéutica puede estar en una forma de dosificación apropiada para uso oral, tal como tabletas, cápsulas, formas de dosificación líquidas, por ejemplo como suspensiones, emulsiones, jarabes, etc. Todas de dichas formulaciones se elaboran utilizando técnicas de formulación y vehículos, coadyuvantes y aditivos conocidos per se. Los compuestos de conformidad con la invención también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo para infusión e inyección, por ejemplo utilizando suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, o dispersiones que contengan al agente activo en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. Las formulaciones para uso rectal son por ejemplo supositorios que contienen al agente activo en combinación con sustancias de vehículo apropiadas para uso rectal . La dosis terapéutica que será administrada a un paciente en necesidad de tratamiento puede variar en función del peso corporal y edad del paciente, la condición particular que está siendo tratada, así como de la manera de administración, y el experto en la técnica puede determinarlas fácilmente. Típicamente una forma de dosificación para uso oral contiene 0.01 mg hasta 5 g, típicamente 0.1 mg hasta 500 mg de agente activo que será administrado 1 a 3 veces por día, será apropiada para la mayoría de los propósitos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación de la misma en ninguna manera.

Procedimientos generales de síntesis Los espectros de masa de ión positivo se adquieren con ESI-MS, utilizando un espectrómetro de masas con trampa iónica de cuadrupolo Finnegan AT LCQ equipado con una fuente de ESI. Los espectros de RMN 13C desacoplados se registran en un espectrómetro Bruker Avance 500 (125.8 MHz para 13C) o en un espectrómetro Bruker AM 400 (100.6 MHz para 13C) , se utiliza CDC13 como solvente y los corrimientos químicos se expresan en ppm con relación a tetrametilsilano como patrón se referencia interno. Los análisis de combustión para CHN se miden en un analizador de elementos EA1110 ThermoQuest CE Instruments. Todos los productos químicos y solventes son de calidad comercial y se purifican, si fuera necesario, siguiendo procedimientos estándar. Algunos productos intermediarios y todos los productos finales se purifican mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice de 30-60 µ?a para vaporización instantánea, J.T. Baker) con un eluyente adecuado .

Procedimiento A Procedimiento general para la síntesis de ácidos 2- (1-hidroxi-alquil) -ciclopent-2-en-carboxílicos Se agrega una solución de ácido 2-formil-ciclopent-2-en-carboxílico (1.0 mmoles) en éter dietílico anhidro al bromuro de alquilmagnesio (que se prepara a partir del bromuro de alquilo correspondiente (2-4 mmoles) y magnesio (2-4 mmoles) en éter dietílico anhidro utilizando un cristal de yodo como el iniciador) a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla de reacción se vierte en solución de NH4CI saturada fría. La solución se acidula con ácido clorhídrico y el producto se extrae con diclorometano . La capa de diclorometano se seca y se evapora.

Procedimiento B Procedimiento general para la síntesis de ácidos 2-acil-ciclopent-2-en-carboxílico Se agrega sulfóxido de dimetilo (2-3 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (1.0-1.5 mmoles) en diclorometano (4 mi) a -80°C. Después de 15 minutos se agrega una solución de ácido 2- (1-hidroxi-alquil) -ciclopent-2-en-carboxílico (1.0 mmoles) en diclorometano (2 mi) . La mezcla de reacción se deja reaccionar durante 1 hora a -80°C, después de lo cual se agrega trietilamina (4-6 mmoles) . La mezcla de reacción se agita 5 minutos adicionales a -80°C antes de dejar que caliente hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se extrae con NaOH al 5%. La fase acuosa se acidula con ácido clorhídrico y el producto se extrae con diclorometano. La fase de diclorometano se seca y se evapora.

Procedimiento C Procedimiento general para copular una amina a un ácido carboxílico con cloruro de pivaloilo Se agrega cloruro de pivaloilo (1.0 inmoles) a una solución del ácido carboxilico (1.0 mmoles) y trietilamina (1.1 mmoles) en diclorometano a 0°C. Después de 1 hora se agregan trietilamina (1.1 mmoles, o si la amina está en forma de una sal de HC1 o ácido trifluoroacético entonces 3.3 mmoles) y la amina (1.0-1.1 mmoles), después de lo cual se deja que la mezcla de reacción reaccione 3-20 horas a temperatura ambiente. La solución de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y NaHC03 saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora.

Procedimiento D Procedimiento para hidrolizar un grupo de éster metílico o etílico Se disuelve hidróxido de litio (1.5-6.0 mmoles) y éster de ácido carboxilico (1.0 mmoles) en un volumen pequeño de agua-metanol . Después que finaliza la reacción se evapora el solvente metanol y se agrega agua. La fase acuosa se lava con diclorometano. La fase acuosa se acidula después con ácido clorhídrico y el producto se extrae con diclorometano. La fase de diclorometano se seca y se evapora .

Procedimiento E Desprotección de una amina protegida con Boc Se disuelve la amina protegida con (1.0 mmoles) en diclorometano (5-10 mi) y se agrega ácido trifluoroacético (2-4 mi) a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 2 horas. El solvente se evapora, lo que produce la sal de ácido trifluoroacético de la amina.

Procedimiento F Hidrólisis de un grupo O-acetilo Se agrega K2CO3 (1.1 mmoles) a una solución del compuesto O-acetilo (1.0 mmoles) en agua-metanol (6 mi) a 0°C. La reacción se agita 10 minutos a 0°C y después 50 minutos a temperatura ambiente. Se evapora el solvente metanol. Se agregan diclorometano y NaCl saturado y se separan las fases. La fase de diclorometano se lava una vez con NaCl saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora .

Procedimiento G Conversión de un ácido carboxílico en una amida de ácido carboxílico Se agrega cloroformiato de etilo (1.0 mmoles) a una solución del ácido carboxílico (1.0 mmoles) y trietilamina (1.0 mmoles) en tetrahidrofurano a -10°C. Después de 20 minutos se agrega NH3 al 25% (0.068 mi) a -10 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en diclorometano. La fase de diclorometano se lava con NaHCÜ3 saturado. La fase de diclorometano después se seca y se evapora.

Procedimiento H Conversión de una amida de ácido carboxílico en un grupo ciano Se agrega anhídrido trifluoroacético (1.5 mmoles) a una solución de la amida de ácido carboxílico (1.0 mmoles) y trietilamina (3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro. Después de 2-3 horas se agrega agua (10 mi) y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en diclorometano. La solución de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y NaHCÜ3 saturado. La fase de diclorometano después se seca y se evapora.

PREPARACION DE MATERIAL DE PARTIDA Sal HC1 del éster metílico de L-Prolina Se agrega cloruro de tionilo (16 mi, 220 mmoles) a una solución de L-prolina (10 g, 87 mmoles) en metanol (200 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1 hora. El solvente se evapora, rendimiento 14 g (86 mmoles) .

Boc-2 (S) - (acetoxiacetil) pirrolidina Se agrega cloroformiato de etilo (3.14 ml, 33 mmoles) a una solución de Boc-L-prolina (6.46 g, 30 mmoles) y trietilamina (4.60 ml, 33 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -20 °C. La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 30 minutos. Después se agrega una solución de diazometano en éter dietilico (que se prepara de conformidad con el Boletín Técnico AL-180 de Aldrich a partir de N-metil-N-nitroso-4-toluensulfonamida (6.4 g, 30 mmoles)) a la mezcla de reacción a -20°C. La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 1 hora, después de lo cual la mezcla de reacción se deja reposar a -20 °C durante la noche. Se agrega tolueno (120 ml) , y la fase orgánica se lava con NaHC03 saturado y agua. La fase orgánica se seca y se evapora. El residuo se disuelve en ácido acético (30 ml) y la solución se agita a 100 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con NaHC03 saturado y agua. La fase de acetato de etilo se seca y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 1.94 g (7.2 mmoles).

SINTESIS DE LOS COMPUESTOS DE PRODUCTO EJEMPLO 1 Ester metílico del ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se agrega diciclohexilcarbodi-imida (3.06 g, 14.8 inmoles) a una solución de éster 1-metílico del ácido ciclopent-2-en-l, 2-dicarboxílico (1.68 g, 9.9 mmoles), bencilamina (1.62 mi, 14.8 mmoles), hidroxibenzotriazol (2.27 g, 14.8 mmoles) y trietilamina (2.07 mi, 14.8 mmoles) en acetonitrilo a 0°C. Después de 30 minutos se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se deja a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en diclorometano. La solución de diclorometano se lava con NaHC03 saturado, NaCl saturado y ácido cítrico al 30%. La fase de diclorometano se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 2.58 g (9.9 mmoles) .

Acido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico El grupo éster metílico de éster metílico del ácido 2-bencilcarbamoil-ciclopent-2-en-carboxílico (2.58 g, 9.9 mmoles) se hidroliza de conformidad con el procedimiento D. Rendimiento 2.19 g (8.9 mmoles) .

Amida del ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (éster metílico de L-prolina) Se copulan ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (2.19 q, 8.9 mmoles) y éster metílico de prolina (1.48 g, 8.9 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 2.64 g (7.4 mmoles) .

L-prolin-amida del ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se hidroliza el grupo éster metílico de la amida del ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent 2-en-carboxílico (éster metílico de L-prolina) amida (2.64 g, 7.4 mmoles) de conformidad con el procedimiento D. Rendimiento 2.32 g (6.8 mmoles) .

Amida L-prolilamida del ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se prepara de conformidad con el procedimiento G utilizando ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (2.32 g, 6.8 mmoles) como el material de partida. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 2.3 g (6.8 inmoles) . 2 (S) -cianopirrolidin-amida del ácido 2^ (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxilico Se prepara de conformidad con el procedimiento H utilizando la amida L-prolilamida de ácido 2- (bencilcarbamoil) -ciclopent-2-en-carboxilico (2.3 g, 6.8 mmoles) . La purificación y separación de los diastereomeros se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento de uno de los diastereomeros 0.12 g, (0.37 mmoles) . 13C RMN: d 25.22, 27.88, 30.00, 33.04, 43.43, 46.47, 46.76, 48.99, 118.73, 127.41, 127.64, 128.69, 137.80, 138.27, 139.45, 165.06, 173.96. Análisis (Ci9H2iN302- 0.3 H20) calculado C: 69.41, H: 6.62, N: 12.78; encontrado C: 69.51, H: 6.54, N: 12.58.

EJEMPLO 2 2 (S) - (acetoxiacetil) -pirrolidin-amida del ácido 2-bencilcarbamoil-ciclopent-2-en-carboxilico Se copulan ácido 2-bencilcarbamoil-ciclopent-2-en-carboxílico (0.86 g, 3.5 mmoles) y la sal de ácido trifluoroacético de 2 (S) - (acetoxiacetil) pirrolidina (que se prepara a partir de Boc-2 (S) - (acetoxiacetil) pirrolidina (0.95 g, 3.5 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.82 g (2.1 mmoles). 2 (S) - (hidroxiacetil) -pirrolidin-amida del ácido 2-bencilcarbamoil-ciclopent 2-en-carboxílico Se hidroliza el grupo acetilo de 2(S)- (acetoxiacetil) -pirrolidin-amida del ácido 2-bencil-carbamoil-ciclopent-2-en-carboxílico (0.82 g, 2.1 mmoles) de conformidad con el procedimiento F. La purificación y separación de los diastereómeros se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento del diastereómero más activo 0.21 g (0.58 mmoles). 13C RMN: S 25.15, 27.55, 28.51, 32.94, 43.47, 47.80, 49.00, 61.20, 67.06, 127.40, 127.64, 128.66, 138.24, 138.36, 139.11, 165.80, 174.21, 209.28. ESI-MS: m/z 357 (M+H)+. Análisis (C20H24N2O4 · 0.1 H20) calculado C: 67.06, H: 6.81, N: 7.82; encontrado C: 66.98, H: 6.86, N. 7.62.

EJEMPLO 3 Pirrolidin-amida del ácido 2-bencilcarbamoil-ciclopent-2-en-carboxílico Se copulan ácido 2-bencilcarbamoil-ciclopent-2-en-carboxilico (0.46 g, 1.9 mmoles) y pirrolidina (0.16 mi, 1.9 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento del producto racémico 0.39 g (1.3 mmoles). 13C RMN: 5 24.36, 26.13, 28.12, 32.75, 43.36, 45.93, 46.90, 49.50, 127.21, 127.64, 128.57, 137.55, 138.60, 140.05, 165.61, 173.22. ESI-MS: m/z 299 (M+H)+. Análisis (C18H22N2O2-0.2 H20) calculado C: 71.59, H: 7.48, N: 9.28; encontrado C: 71.43, H: 7.55, N: 9.19.

EJEMPLO 4 Acido 2- (l-hidroxi-2-fenil-etil) -ciclopent-2-en-carboxilico Se prepara de conformidad con el procedimiento A utilizando ácido 2-formil-ciclopent-2-en-carboxílico (2.1 g, 15.0 mmoles) y bromuro de bencilo(7.2 mi, 60 mmoles) como los materiales de partida. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.80 g (3.5 mmoles) .

Acido 2-bencilcarbonil-ciclopent-2-en-carboxílico Se oxida ácido 2- (l-hidroxi-2-fenil-etil) -ciclopent-2-en-carboxilico (0.26 g, 1.1 mmoles) de conformidad con el procedimiento B. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.074 g (0.32 mmoles).

Pirrolidin-amida del ácido 2-bencilcarbonil-ciclopent-2-en-carboxílico Se copulan ácido 2-benzoil-ciclopent-2-en-carboxílico (0.14 g, 0.61 mmoles) y pirrolidina (0.051 mi, 0.67 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento del producto racémico 0.12 g (0.42 mmoles) . 13C-RMN: 8 24.43, 26.11, 28.15, 33.79, 45.67, 45.84, 46.89, 47.92, 126.72, 128.52, 129.50, 134.88, 145.20, 146.72, 172.83, 195.46. ESI-MS: m/z 284 ( +H)+. Análisis (Ci8H2iN02) calculado C: 76.30, H: 7.47, N: 4.94; encontrado: C: 76.17, H: 7.69, N: 4.94.

EJEMPLO 5 Acido 2- (l-hidroxl-4-fenil-butil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se prepara de conformidad con el procedimiento A utilizando ácido 2-formil-ciclopent-2-en-carboxílico (2.1 g, 15 minóles) y l-bromo-3-fenilpropano (4.8 g, 31.5 mmoles) como los materiales de partida. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 1.31 g (5.0 mmoles).

Acido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se oxida ácido 2- (l-hidroxi-4-fenil-butil) -ciclopent-2-en-carboxílico (1.31 g, 5.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento B. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.39 g (1.5 mmoles).

(Ester metílico de L-prolina) amida del ácido 2- ( -fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se copulan ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (0.58 g, 2.3 mmoles) y éster metílico de prolina (0.37 g, 2.3 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. Rendimiento 0.64 g (1.7 mmoles).

L-prolin-amida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se idroliza el grupo éster metílico de (éster metílico de L-prolina) -amida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (0.64 g, 1.7 moles) de conformidad con el procedimiento D. Rendimiento 0.58 g (1.6 mmoles) .

Amida L-prolilamida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se prepara de conformidad con el procedimiento G utilizando L-prolin-amida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (0.58 g, 1.6 mmoles) como material de partida. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.50 g (1.4 mmoles ) . 2 (S) -cianopirrolidin-amida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se prepara de conformidad con el procedimiento H utilizando amida L-prolilamida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico (0.50 g, 1.4 mmoles) . La purificación y separación de los diastereómeros se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento del diastereómero más activo 190 mg (0.56 mmoles) . 13C RMN: d 24.74, 25.20, 27.41, 29.52, 33.16 34.62, 37.33, 45.97, 46.29, 47.00, 118.31, 125.41, 127.84 127.98, 141.10, 144.10, 145.86, 173.20, 197.84. ESI-MS: m/z 337.0 ( +H)+. Análisis (C2iH24 202- 0.1 H20) calculado C: 74.57, H 7.21, N: 8.28; encontrado C: 74.28, H: 7.53, N: 7.93.

EJEMPLO 6 Pirrolidin-amida del ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxílico Se copulan ácido 2- (4-fenilbutanoil) -ciclopent-2-en-carboxilico (0.23 g, 0.89 mmoles) y pirrolidina (0.074 mi, 0.89 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento del producto racémico 0.21 g (0.69 mmoles) . 13C RMN: d 24.45, 25.68, 26.15, 28.07, 33.56, 35.19, 37.99, 45.82, 46.89, 47.84, 125.84, 128.31, 128.53, 141.80, 145.27, 145.39, 172.92, 198.28. ESI-MS: m/z 312 (M+H)+. Análisis (C20H25NO2) calculado C: 77.14, H: 8.09, N: 4.50; encontrado C: 77.09, H: 8.30, N: 4.38.

EJEMPLO 7 Ester metílico del ácido (2S) -5-oxo-2- [N-(benciloxicarbonil) -amino] exanóico Se metila ácido (2S) -5-oxo-2- [N- (benciloxi-carbonil) -amino] hexanóico (3.45 g, 12.3 mmoles) (que se prepara de conformidad con Ho, T. L. et al. (J. Org. Chem. 1986, 51, 2405-2408)) con un exceso pequeño de diazometano (que se prepara de conformidad con el Boletín Técnico AL180 de Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro a 0°C. La mezcla de reacción se deja a 4°C durante la noche. Se evapora el solvente y el residuo se disuelve en éter dietílico. La fase de éter dietílico se lava con agua y NaHCC>3 saturado. La fase de éter dietílico se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 1.5 g (5.1 mmoles) .

Ester metílico de Boc-5 (R) -metil-L-prolina Se prepara haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S) -5-OXO-2- [N- (benciloxicarbonil) -amino] hexanóico 1.5 g (5.1 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (3.1 g, 14.0 mmoles) con Pd/C al 10% (0.28 g) en metanol bajo 4 atmósferas de presión de ¾ durante la noche. La solución se filtra a través de celita y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografia de vaporización instantánea, rendimiento 0.90 g (3.7 mmoles) .

Ester etílico de 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolina Se agrega cloruro de 4-fenilbutanoilo (que se prepara a partir de ácido 4-fenilbutanóico (0.73 g, 4.4 inmoles) y cloruro de tionilo (0.64 mi, 8.9 mmoles) ) a una solución de la sal de sal de ácido trifluoroacético del éster etílico de 5 (R) -metil-L-prolina (que se prepara a partir del éster etílico de Boc-5 (R) -metil-L-prolina (0.90 g, 3.7 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) y trietilamina (2.1 mi, 15.0 mmoles) en diclorometano a 0°C, después de lo cual ésta se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La fase de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y aHC03 saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.74 g (2.6 mmoles). 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolina Se hidroliza el grupo éster etílico del éster etílico de 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolina (0.74 g, 2.6 mmoles) de conformidad con el procedimiento D. Rendimiento 0.67 g (2.4 mmoles). 4-fenilbutanoil-5 (R) metil-L-prolil-pirrolidina Se copulan 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolina (0.67 g, 2.4 mmoles) y pirrolidina (0.22 mi, 2.7 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.53 g (1 .6 mmoles). 13C RMN: 8 20.51, 24.16, 26.21, 26.22, 26.99, 32.85, 32.89, 35.21, 46.02, 46.35, 54.28, 58.87, 125.80, 128.27, 128,52, 141.75, 170.69, 171.03. Análisis (C20H28N2O2- 0.3 H20) calculado C: 71.95, H: 8.63, N: 8.39; encontrado C: 72.14, H: 8.76, N: 8.34.

EJEMPLO 8 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolil-2 (S) - (acetoxiacetil) -pirrolidina Se copulan 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolina (0.23 g, 0.84 mmoles) y la sal de ácido trifluoroacético 2 (S) - (acetoxiacetil) pirrolidina (que se prepara a partir de Boc-2 (S) - (acetoxiacetil) -pirrolidina (0.23 g, 0.84 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.23 g (0.54 mmoles) . 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolil-2 (S) -(hidroxiacetil) -pirrolidina Se prepara de conformidad con el procedimiento F utilizando 4-fenilbutanoil-5 (R) -metil-L-prolil-2 (S) -(acetoxiacetil) -pirrolidina (0.23 g, 0.54 mmoles) como material de partida. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.11 g (0.29 mmoles) . 13C RMN: d 20.65, 25.34, 26.23, 26.82, 28.25, 32.84, 32.90, 35.23, 47.19, 54.30, 58.56, 61.27, 66.96, 125.88, 128.32, 128.50, 141.66, 171.21, 171.33, 209.05. ESI-MS: m/z 387 (M+H)+. Análisis (C22H3o 20 - 0.5 ¾0) calculado C: 66.81, H: 7.90, N: 7.08; encontrado C: 66.82, H: 7.83, N: 6.83.

EJEMPLO 9 Ester metílico de Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolina Se prepara de conformidad con Lubell, W. D. et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 9447-9454), con la pequeña modificación que el grupo protector 9- (9-fenilfluorenilo) se remplaza con el grupo protector tritilo en el procedimiento de síntesis. El diastereómero principal se aisla mediante cromatografía de vaporización instantánea.

Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolina Se hidroliza el grupo éster metílico del éster metílico de Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolina (1.14 g, 4.0 mmoles) de conformidad con el procedimiento D. Rendimiento 0.88 g (3.2 mmoles) .

Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina Se copulan Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolina (0-88 g, 3.2 mmoles) y pirrolidina (0.27 mi, 3.2 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.87 g (2.7 mmoles). 13C RMN: d 24.09, 26.35, 27.08, 27.59, 28.38, 28.85, 36.36, 45.96, 45.99, 61.00, 66.69, 79.60, 156.21, 171.15. ESI-MS: m/z 325 (M+H)+. Análisis (C18H32 203) calculado C: 66.63, H: 9.94, N: 8.63; encontrado C: 66.28, H: 9.95, N: 8.57.

EJEMPLO 10 Acetil-5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina Se agrega anhídrido acético (0.15 mi, 1.5 mmoles) a una solución de la sal de ácido trifluoroacético de 5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina (que se prepara a partir de Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina (0.25 g, 0.77 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) y trietilamina (0.40 mi, 3.1 mmoles) en diclorometano a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y NaHC03 saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.17 g (0.65 mmoles). 13C RMN: d 22.74, 23.17, 23.94, 24.08, 26.25, 26.29, 26.42, 27.61, 27.95, 28.12, 29.65, 36.62, 36.64, 45.97, 45.98, 46.01, 46.31, 60.78, 61.81, 65.64, 68.18, 170.30, 170.46, 172.00, 172.02 (todos excepto un carbono dan picos dobles) . ESI-MS: m/z 267 (M+H)+. Análisis (C15H26 2O2) calculado C: 67.63, H: 9.84, N: 10.52; encontrado C: 67.79, H: 10.16, N: 10.68.

EJEMPLO 11 4-fenilbutanoil-5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina Se agrega cloruro de 4-fenilbutanoilo (que se prepara a partir de ácido 4-fenilbutanóico (0.39 g, 2.4 mmoles) y cloruro de tionilo (0.21 mi, 2.9 mmoles)) a una solución de la sal de ácido trifluoroacético de 5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina (que se prepara a partir de Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina (0.63 g,1.9 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) y trietilamina (0.89 in] , 6.4 inmoles) en diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La fase de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y NaHC03 saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.61 g (1.6 mmoles) . 13C RMN: d 23.90, 24.09, 25.92, 26.18, 26.34, 26.78, 27.41, 27.68, 27.93, 28.12, 29.60, 29.71, 33.07, 33.88, 35.12, 35.27, 36.44, 36.62, 45.76, 45.97, 46.00, 46.17, 60.82, 60.99, 65.72, 67.04, 125.74, 125.86, 128.25, 128.30, 128.51, 128.62, 141.75, 142.03, 170.34, 170.53, 173.99, 174.26. ESI-MS: m/z 371 ( +H)+. ESI-MS: m/z 429 (M+H)+. Análisis (C25H36 204- 0.1 ¾0) calculado C: 69.77, H: 8.48, N: 6.51/ encontrado C: 69.62, H: 8.48, N: 6.73.

EJEMPLO 13 Bencilcarbamoil-5 (R) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina Se agrega isocianato de bencilo (0.55 mi, 4.5 mmoles) a una solución de la sal de ácido trifluoroacético del éster metílico de 5 (R) -ter-butil-L-prolina (que se prepara a partir de éster metílico de Boc-5 (R) -ter-butil-L-prolina (1.46 g, 4.5 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) y trietilamina (1.9 mi, 13.5 mmoles) en dimetilformamida a 0°C. La reacción se agita 3 hora a temperatura ambiente. La solución de dimetilformamida se vierte en hielo-agua y el producto se extrae con diclorometano. La fase de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y NaHC03 saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 1.24 g (3.5 mmoles). 13C R N: d 23.90, 26.34, 26.84, 27.54, 29.32, 36.46, 44.96, 46.16, 46.33, 62.56, 66.51, 127.07, 127.41, 128.54, 139.56, 160.29, 171.54. Análisis ( C21H31LN3O2 ) calculado C: 70.55, H: 8.74, N: 11.75; encontrado C: 70.72, H: 8.85, N: 12.08.

EJEMPLO 14 Ester etílico de Boc-5 (S) -metil-L-prolina Se prepara de conformidad con Collado, I. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 5011-5015) . La purificación sin separación de los diastereómeros se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea. Este procedimiento produce el diastereómero (2S,5S) como el producto principal. Éster etílico de 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolina Se agregan cloruro de 4-fenilbutanoilo (que se prepara a partir de ácido 4-fenilbutanóico (1.42 g, 8.6 mmoles) y cloruro de tionilo (0.93 mi, 13.0 mmoles) ) a una solución de la sal de ácido trifluoroacético del éster etílico de 5 (S) -metil-L-prolina (que se prepara a partir del éster etílico de Boc-5 (S) -metil-L-prolina (1.85 g, 7.2 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) y trietilamina (4.0 mi, 28.7 mmoles) en diclorometano a 0°C. La reacción se agita 3 horas a temperatura ambiente. La fase de diclorometano se lava con ácido cítrico al 30%, NaCl saturado y NaHC03 saturado. La fase de diclorometano se seca y se evapora. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 1.56 g (5.1 inmoles) 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolina Se hidroliza el grupo éster etílico del éster etílico de 4-fenilbutanoil-5 (S' ) -metil-L-prolina (1.54 g, 5.1 mmoles) de conformidad con el procedimiento D.

Rendimiento 1.36 g (4.9 mmoles). 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolil-pirrolidina Se copulan 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolina (0.67 g, 2.4 mmoles) y pirrolidina (0.20 mi, 2.4 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.64 g (2.0 mmoles). 13C RMN: d 21.72, 24.15, 26.25, 26.51, 26.54, 31.72, 32.99, 35.11, 45.87, 46.22, 53.72, 58.06, 125.76, 128.26, 128.64, 141.95, 170.53, 171.70. Análisis (C20H28N202- 0.2 H20) calculado C: 72.34, H: 8.62, N: 8.44; encontrado C: 72.08, H: 8.86, N: 8.55.

EJEMPLO 15 4-fenilbutanoil-5 (S' ) -metil-L-prolil-2 (S) - (acetoxiacetil) -pirrolidina Se prepara de conformidad con el procedimiento C utilizando 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolina (0.69 g, 2.5 mmoles) y la sal de ácido trifluoroacético de 2(S)-(acetoxiacetil) -pirrolidina (que se prepara a partir de Boc-2 (S) - (acetoxiacetil) -pirrolidina (0.68 g, 2.5 mmoles) de conformidad con el procedimiento E) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.26 g (0.61 mmoles). 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolil-2 (S) -(hidroxiacetil) -pirrolidina Se prepara de conformidad con el procedimiento F utilizando 4-fenilbutanoil-5 (S) -metil-L-prolil-2 (S) - (acetoxiacetil) -pirrolidina (0.26 g, 0.61 mmoles) como material de partida. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.15 g (0.38 mmoles) . 13C RMN : d 21.58, 25.34, 26.12, 26.44, 28.19, 31.60, 32.95, 35.14, 46.99, 53.81, 57.69, 60.94, 67.06, 125.83, 128.29, 128.55, 141.79, 171.01, 171.79, 209.19. ESI-MS: m/z 387 (M+H)+. Análisis (C22H3o 204- 0.4 H20) calculado C: 67.12, H: 7.89, N: 7.12; encontrado C: 67.19, H: 7.88, N: 6.95.

EJEMPLO 16 Ester etílico de Boc-5 (S) -tert-butil-L-prolina Se enfría CuBr-Me2S (4.11 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mi) a -80°C y se agrega ter-butil-litio 1.5 (13.3 mi, 20 mmoles) . Después de 30 minutos se agrega BF3'Et20 (2.5 mi, 20 mmoles) y después de 20 minutos adicionales se agrega una solución del éster etílico de Boc-5-metoxi-L-prolina (1.28 g, 4.7 mmoles) (que se prepara de conformidad con Collado, I. et al. (J. Org. Che . 1995, 60, 5011-5015)) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) . La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a -80°C, después de lo cual se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega una mezcla de NH3 al 25% (12 mi) y NHC1 saturado (12 mi) y la mezcla de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente. La capa de tetrahidrofurano se separa y se evapora. El residuo se disuelve en éter dietílico. La capa acuosa remanente se extrae con éter dietílico. Se combinan ambas capas de éter dietílico y se lavan con NaHC03 saturado, se secan y se evaporan. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea sin separación de los diastereómeros, rendimiento 1.27 g (4.2 mmoles). Este procedimiento produce el diastereómero (2S,5S) como el producto como el producto principal.

Boc-5 (S }-ter-butil-L-prolina Se hidroliza el grupo éster etílico del éster etílico de Boc-5 (S) -ter-butil-L-prolina (1.23 g, 4.1 mmoles) de conformidad con el procedimiento D con tiempo de reacción prolongado. Rendimiento 0.62 g (2.3 mmoles) .

Boc-5 (S) -ter-butil-L-prolil-pirrolidina Se copulan Boc-5 (S) -ter-butil-L-prolina (0.62 g, 2.3 mmoles) y pirrolidina (0.19 mi, 2.3 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.43 g (1.3 mmoles). 13C RMN: 6 24.19, 25.03, 26.33, 27.52, 28.24, 29.66, 36.89, 45.91, 46.06, 60.18, 66.25, 79.01, 155.79, 172.02. ESI-MS: m/z 325 (M+H)+. Análisis (Ci8H32 203) calculado C: 66.63, H: 9.94, N: 8.63; encontrado C: 66.77, H: 10.30, N: 8.75.

EJEMPLO 17 Pirrolidin-amida del ácido (±) -2-formil-ciclo-pent-2-en-carboxílico Se copulan ácido 2-formil-ciclopent-2-en-carboxílico (0.50 g, 3.6 mmoles) y pirrolidina (0.30 mi, 3.6 mmoles) de conformidad con el procedimiento C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.50 g (2.6 mmoles) .

Pirrolidin-amida del ácido 2- (hidroxi-piridin-3-il-metil) -ciclopent-2-en-carboxilico A una solución de 3-yodopiridina (0.29 g, 1.4 mmoles) en 10 mi de THF anhidro se agrega solución 1 M de bromuro de etilmagnesio en THF (1.7 mi, 1.7 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agrega una mezcla de pirrolidin-amida del ácido (±) -2-formil-ciclopent-2-en-carboxílico (0.25 g, 1.3 mmoles) en THF anhidro y la mezcla se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en solución de NH4C1 saturada fria y la solución se acidula con ácido clorhídrico y se lava con DCM. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 0.17 g (0.62 mmoles).

Pirrolidin-amida del ácido 2-nicotinoil-ciclo-pent-2-en-carboxílico Se oxida pirrolidin-amida del ácido 2-(hidroxi-piridin-3-il-metil) -ciclopent-2-en-carboxílico (0.17 g, 0.62 mmoles) de conformidad con el procedimiento B a -20°C. La mezcla de reacción se lava con NaOH al 5%. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea, rendimiento 55 mg (0.20 mmoles) . 13C RMN: S 24.42, 26.16, 27.77 , 33.95, 45.86, 46.90, 49.41, 123.21, 133.96, 136.61, 144-16, 148.14, 150.14, 152.56, 172.49, 191.93. ESI-MS: m/z 271 (M+H)+. Análisis (Ci6Hi8N202- 0.6 H20) calculado C: 68.36, H: 6.88, N: 9.96; encontrado C: 68.70, H: 6.90, N: 9.60.

Determinación del efecto inhibidor de compuestos novedosos sobre la actividad de prolil oligopeptidasa de cerebro de cerdo Se determina el efecto inhibidor de los compuestos novedosos sobre la actividad de POP de cerebro de cerdo con un método basado en el descrito por Toide et al. (Toide, K> Iwamoto, Y., Fuji ara. T . , Abe, H., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1995, 274, 1370-1378) para la enzima de rata. Se colocan los cerebros completos de cerdo, excluyendo el cerebelo y la mayoría del tallo cerebral, de tres cerdos, en nitrógeno líquido dentro de 30 minutos después del sacrificio y se almacenan a -80 °C hasta que se homogenizan. Los cerebros se homogenizan con un homogenizador de vidrio-teflón en 3 volúmenes (p/v) de solución amortiguadora de fosfato de sodio-potasio 0.1 M helada (pH 7.0) y los homogenizados se centrifugan durante 20 minutos a 4°C a 10,000 g. Los sobrenadantes se recolectan, se mezclan y se almacenan en alícuotas pequeñas a -80 °C hasta que se utilicen. El sobrenadante se descongela en hielo justo antes de la prueba de actividad y se diluye en una proporción de 1:2 con solución para homogenización (= preparación de enzima) . En el procedimiento de prueba en microplaca, se pre-incuban 10 µ? de preparación de enzima con 460 µ? de solución reguladora de fosfato de sodio-potasio 0.1 M (pH 7.0) y 5 µ? de una solución del compuesto novedoso disuelto en DMSO y diluido con solución reguladora de fosfato de sodio-potasio 0.1 M a 30 °C durante 30 minutos. Los controles contienen 10 µ? de preparación de enzima y 465 µ? de solución reguladora de fosfato de sodio-potasio 0.1 M (pH 7.0). La reacción se inicia agregando 25 µ? de Suc-Gly-Pro-AMC (AMC: 7-amido-4-metilcumarina) 4 mM disuelto en solución reguladora de fosfato de sodio-potasio 0.1 M (pH 7.0), y la mezcla se incuba a 30°C durante 60 minutos. La reacción se termina agregando 500 µ? de solución reguladora de acetato de sodio 1 M (pH 4.2). La formación de 7-amido-4-metilcumarina se determina mediante fluorometría con una lectora de fluorescencia de microplacas (excitación a 360 nm y emisión a 460 nm) . La concentración final de los compuestos de prueba varía de 10"12 M hasta 10-4 M.

Se calcula la actividad de prolil oligopeptidasa con la siguiente fórmula en presencia de diversas concentraciones de compuestos novedosos. Para revelar la potencia inhibidora del compuesto novedoso, se grafican las actividades (% de control) contra el logaritmo de la concentración del compuesto, y se determina el valor de CI50 mediante regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism.

Actividad (% de control) = a/b x 100, en la cual a = intensidad de fluorescencia en presencia de un compuesto novedoso b = intensidad de fluorescencia sin un compuesto novedoso (control) CUADRO 1 Inhibición de prolil oligopeptidasa de cerebro de cerdo Compuesto de ejemplo No. CI50 [nM] 1 0.38 2 0.32 3 9 4 7.7 5 0.21 6 1.3 7 0.71 CUADRO 1 (cont.) Los compuestos novedosos presentan potencia de inhibición alta contra prolil oligopeptidasa de cerebro de cerdo. Los resultados se presentan en forma resumida en el cuadro 1.

Actividad inhibidora contra otras proteasas específicas de prolina Se evalúan los compuestos novedosos respecto a la especificidad de la actividad inhibidora contra la formación de 7-amido-4-metilcumarina proveniente de substratos específicos de otras peptidasas específicas de prolina en el cerebro de cerdo.

Determinación del efecto inhibidor de compuestos novedosos sobre la actividad de dipeptidil peptidasa II de cerebro de cerdo Se determina la formación de 7-amido-4-metilcumarina siguiendo el procedimiento para la determinación del efecto inhibidor de compuestos novedosos sobre prolil oligopeptidasa, pero iniciando la reacción mediante adición de 25 µ? de H-Lys-Ala-AMC 0.4 mM disuelto en solución reguladora de fosfato de sodio-potasio 0.1 M (pH 7.0), e incubando la mezcla a 30°C durante 30 minutos. La inhibición de dipeptidil peptidasa II se calcula con la siguiente fórmula en presencia de un compuesto novedoso (10~6 M) .

Por ciento de inhibición (%) = (1- c/d) x 100, en la cual c = intensidad de fluorescencia en presencia de compuesto novedoso d = intensidad de fluorescencia sin compuesto novedoso (control) Los compuestos novedosos no presentan ningún efecto inhibidor contra dipeptidil peptidasa II de cerebro de cerdo.

Determinación del efecto inhibidor de compuestos novedosos sobre la actividad de dipeptidil peptidas IV de cerebro de cerdo Se determina la formación de 7-amido-4-metilcumarina siguiendo el procedimiento para la determinación del efecto inhibidor de compuestos novedosos sobre prolil oligopeptidasa, pero iniciando la reacción mediante adición de 25 µ? de H-Gly-Pro-AMC 2 mM disuelto en solución reguladora de fosfato de sodio-potasio 0.1 (pH 7.0). La inhibición de dipeptidil peptidasa IV se calcula con la fórmula antes descrita en presencia de un compuesto novedoso (10~6 M) . Los compuestos novedosos no presentan ningún efecto inhibidor contra dipeptidil peptidasa IV de cerebro de cerdo.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) (i) en la cual en la fórmula, X es N o C; la linea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble; Ri es : una cadena alquilo recta o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente COOR4, COR4, CR4(OR5)2, COCH2OR6, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o aralquilo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es H, alquilo inferior, acilo inferior o halógeno, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo carbociclico, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido como los definidos anteriormente que incorporen como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino están no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior, R2 es : H, una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halógeno, carboxilo o acilo inferior, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de R2, anterior, o una cadena alquinilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de R2, anterior; R3 es: H, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales dichos subgrupos alquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de ¾, anterior, o R3 es COOR4, COR4, CR4(OR5)2 o COCH2OR6, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición que: a) cuando X sea N, la línea punteada representa un enlace sencillo y R2 no es H; b) cuando X sea C, la línea punteada representa un doble enlace y R2 es H; c) el compuesto no es 5-etoxicarbonil-N-benciloxicarbonil-2- [ (2' - (S) -bencilcarbonilo) -1' -pirrolidinilcarbonil] irrolidina o éster 5- (1-pirrolidinil-carbonil) -, 1- (fenilmetilico) del ácido 1, 2-pirrolidin-dicarboxilico .

2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N; la linea punteada representa un enlace sencillo; Ri es : una cadena alquilo recta o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustxtuyentes siendo cada uno de manera independiente COOR4, COR4, CR4(OR5)2, COCH2OR6, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o aralquilo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es H, alquilo inferior, acilo inferior o halógeno, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustxtuyentes como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo carbociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido como los definidos anteriormente que incorporen como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior, R.2 es : una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halógeno, carboxilo o acilo inferior, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de R2, anterior, o una cadena alquinilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de R2, anterior; R3 es: H, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales dichos subgrupos alquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de Ri, anterior, o R3 es COOR4, COR4, CR (OR5)2 o COCH2OR6, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo carbociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 6 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorporen como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior; R2 es: una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente hidroxi, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halógeno, carboxilo o acilo inferior, R3 es : H, ciano o COR4, en el cual R4 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o arilo, en los cuales dicho grupo alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 6 2 sustituyentes siendo cada uno de ellos de manera independiente, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, cicloalquilo o heterociclo.

4. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque Ri es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo heterociclico no sustituido, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, alcoxi inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior; R2 es una cadena alquilo no sustituida recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es: H, ciano o COR4, en el cual R4 es H o alquilo inferior, en el cual dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con hidroxi.

5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es C; la línea punteada representa un doble enlace; Ri es : una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente COOR4, COR4, CR4(OR5)2, COCH2OR6, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o aralquilo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es H, alquilo inferior, acilo inferior o halógeno, una cadena alquenilo recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo anterior, un anillo carbocíclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior, o como se definen para el grupo alquilo anterior, un anillo heterocíclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorpore como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior; R2 es H; R3 es : H, ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, en el cual dichos subgrupos alquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos para el grupo alquilo, en el significado de Rlr anterior, o R3 es COOR4, COR4, CR4(OR5)2 o COC¾OR6, en los cuales R4 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, amino, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dicho alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente ciano, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, R5 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o aralquilo y R6 es acilo inferior o halógeno, o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.

6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ri es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo carbocíclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se definen para el grupo alquilo anterior, un anillo heterociclico saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior, un grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente que incorpora como un miembro del grupo un anillo carbociclico o un anillo heterociclico sustituido o no sustituido como los definidos anteriormente, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales dichos subgrupos alquilo, arilo o amino no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente alquilo inferior o como se define para el grupo alquilo anterior; R3 es: H, ciano o COR4, en el cual R4 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o arilo, en los cuales el alquilo . inferior no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, cicloalquilo o heterociclo.

7. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque Ri es una cadena alquilo recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono no sustituida o sustituida con 1 ó 2 sustituyentes siendo cada uno de manera independiente arilo, ariloxi, arilalcoxi inferior, alquilamino inferior, arilamino, arilalquilamino inferior, cicloalquilo o heterociclo, un anillo heterocíclico no sustituido, saturado o no saturado, de 3 a 7 miembros, alcoxi inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, arilamino o arilalquilamino inferior, en los cuales los subqrupos amino no están sustituido o están sustituidos con alquilo inferior; R3 es : H, ciano o COR4, en el cual R4 es H o alquilo inferior, en el cual el alquilo inferior no está sustituido o está sustituido con hidroxi.

8. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un diluyente, vehículo y/o o excipiente farmacéuticamente aceptable .

9.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un inhibidor de prolil oligopeptidasa .

10.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para uso como un inhibidor de prolil oligopeptidasa.

11.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y/o para la mejora de las funciones de aprendizaje y memoria.

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer o demencia senil.

13.- Un método para el tratamiento de una enfermedad o para mejorar una condición en las cuales los inhibidores de prolil oligopeptidasa están indicados como útiles, que comprende administrar a un individuo en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, el cual comprende tratar una enfermedad neurodegenerativa, y/o mejorar las funciones de aprendizaje y memoria.

15.- el método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer o demencia senil .