KR20060027789A - 프롤릴 올리고펩티다제 억제 활성을 가지는 화합물 - Google Patents

프롤릴 올리고펩티다제 억제 활성을 가지는 화합물 Download PDF

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KR20060027789A
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Abstract

본 발명은 프롤릴 올리고펩티다제 억제제로 유용한, 구조식 (Ⅰ) 화합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 에스테르를 제공하며, 여기에서 구조식 X, R1, R2 및 R3은 청구항 1항에서 정의된 바와 같다.
Figure 112005034562919-PCT00023
구조식 (Ⅰ) 화합물들은 프롤릴 올리고펩티다제 저해제가 유효한 것으로 알려진, 예를 들면 알츠하이머 증후군 및 노인성 치매와 같은 신경퇴행성 질병의 치료와 같은 질병이나 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
프롤릴 올리고펩티다제 억제제, 알츠하이머 증후군, 노인성 치매, 신경퇴행성 질병, 프롤릴 엔도펩티다제

Description

프롤릴 올리고펩티다제 억제 활성을 가지는 화합물{COMPOUNDS HAVING PROLYL OLIGOPEPTIDASE INHIBITORY ACTIVITY}
본 발명은 신규의 프롤릴 올리고펩티다제 억제제들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르들 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
또한 프롤릴 엔도펩티다제로도 알려진, 프롤릴 올리고펩티다제(EC, 3.4.21.26)(POP)는 L-프롤린 잔기들의 C-터미날 사이드에서 펩타이드류의 가수분해를 촉진시키는 유일한 세린 프로테아제이다. 그것은 포유동물에 널리 분포되어 있으며 뇌를 포함하는 여러 장기들로부터 순수하게 분리될 수 있다.
효소는 학습 및 기억 기능에 관련된 프롤린-함유 뉴로펩타이드들의 분해에서 중요한 역할을 한다.(Wilk, S. Life Sci., 1983, 33, 2149-2157; O'Leary, R. M., O'Cpnnor, B., J. Neurochem., 1995, 65, 953-963). 프롤릴 올리고펩티다제를 억제하는 능력을 가지는 화합물들은 랫트에서 스코폴라민에 의하여 유도된 실험적 기억 상실을 방지하는데 효과적이며, 프롤릴 올리고펩티다제 억제제들은 기억 기능부전증을 경감시키는 기능을 가지는 것으로 추론되고 있다.(Yoshimoto, T., Kado, K., Matsubara, F., Koryama, N., Kaneto, H., Tsuru, D., J. Pharmacobio-Dyn., 1987, 10, 730-735).
최근에는 β-아밀로이드 단백질이 생체 및 실험관 실험에서 신경독성 작용을 나타내는 것이 발견되었으며, 알츠하이머 증후군의 병인(病因)에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 물질 P가 β-아밀로이드 단백질의 신경독 작용을 억제시킬 수 있다는 가설하에, 물질 P의 대사를 또한 저해하는 프롤릴 올리고펩티다제 억제제들이 알츠하이머 증후군의 치료에 효과적인 약물이 되는 것으로 발견되었다.(Kowall, N, W., Beal, M. F., Busciglio, J., Duffy, L. K., Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 7247-7251).
본 발명은 다음의 일반구조식(I)을 가지는 신규의 프롤릴 올리고펩티다제 억제제들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르들 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112005034562919-PCT00001
상기식에서,
X는 N 또는 C이며;
점선은 단일 또는 이중결합이며;
R1은 탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알킬 체인,
탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알케닐 체인,
3 내지 7원의 포화 또는 불포화의 치환되지 않거나 치환된 카보사이클 링,
3 내지 7원의 포화 또는 불포화의 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클 링,
앞에 정의된 치환되지 않거나 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링이 그룹 멤버로 조합된 앞에 정의된 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 이릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노, 여기에서 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹은 치환되지 않거나 또는 치환된다;
R2는
H,
탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알킬 체인,
탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알케닐 체인,
또는 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알키닐 체인이며;
R3는
H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클, 여기에서 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나 치환되며,
또는 R3는 COOR4, COR4, CR4(OR5)2또는 COCH2OR6, 여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 또는 저급알킬아미노, 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나 치환되며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 도는 아르알킬이며, R6는 저급아실 또는 할로겐이다.;
단, a) X가 N인 때에는, 접선이 단일결합이고 R2는 H가 아니며;
b) X가 C인 때에는, 점선은 이중결합이며 R2는 H이다.
본 발명은 또한 일반구조식 (I)의 화합물들의 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류에 관한 것이다. 약학적으로 허용되는 염류는 예를 들면, 약물의 분야에서 잘 알려진 유기산 또는 무기산들과의 산 부가염들이다. 이들 염류들은 클로라이드류, 브로마이드류, 설페이트류, 니트레이트류, 포스페이트류, 설포네이트류, 포메이트류, 타트레이트류, 말리에이트류, 사이트레이트류, 벤조에이트류, 살리실레이트류 및 아스코르베이트류 등이나 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 에스테르들은 약물분야에서 통상의 약학적으로 허용되는 산류들을 사용하여 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 이들 에스테르류들의 비제한적인 예로서는 지방족 또는 방향족 알콜류, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급부틸, 3급부틸 에스테르류를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로 적어도 하나의 일반구조식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르의 유효량을 함유하고, 여기에 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 일반구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류를, 예를 들면 알츠하이머 증후군 및 노인성 치매와 같은 신경변성 질병의 치료 및 학습과 기억능력을 개선시키는데 사용되는 프롤릴 올리고펩티다제 억제제로서 사용하는 용도를 제공하는 것이다. 이러한 방법에서는 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 이러한 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것이다. 상기 증상들에 사용되는 약물의 제조에 본 발명의 화합물들이 사용된다.
일반구조식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류는 다른 지시가 없는 한, 다음의 본 발명의 화합물들을 이른다.
본 발명은 기하학적 이성체, 예를 들면 Z 및 E 이성체들(시스 및 트랜스 이성체들) 및 광학이성체들, 예를 들면 투공이성체들 및 에난티오머들을 포함하는 일반구조식 (I)의 화합물들의 모든 가능한 이성질체들이 본 발명의 범위내에 포함된다. 더욱이, 본 발명은 그 발명의 범위내에 각각의 이성체들 및 그들의 혼합물들, 예를 들면 라세미 혼합물들이 포함된다. 각각의 이성체들은 상응하는 출발물질들의 이성체 형태들을 사용하여 얻어지든가 또는 얻어진 화합물들을 통상의 이성체의 분리방법에 의하여 분리될 수도 있다. 그 이성체 혼합물들로부터 예를 들면 에난티오머들의 분리에는 예를 들면 분별 결정법 등과 같은 통상의 광학이성체의 분리방법들이 사용될 수 있다.
앞에서 언급된 일반구조식(I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에서, 부호들은 다음의 의미를 가진다.
X는 N 또는 C를 나타낸다.
점선은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
R1의 정의에서, 직쇄 또는 분지상 알킬 체인은 탄소수 1 내지 10을 가진다. 이러한 그룹은 치환되지 않거나, 또는 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클(여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 아르알킬이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급 아실 또는 할로겐이다.)에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R1의 정의에서 직쇄 또는 분지상의 알케닐은 탄소원자 2 내지 10을 가진다. 이러한 그룹은 치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R1의 의미에서 카보사이클 링이거나, 또는 알킬 또는 알케닐 그룹에서 체인 수로서 조합된 중에서의 카보사이클 링은 링중에 탄소원자들만으로 된 포화 또는 불포화의 3 내지 7원의 링이다. 이러한 그룹은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R1의 정의에서, 또는 알킬 또는 알케닐 그룹에서 체인 멤버로서 조합된 헤테로사이클 링은 질소원자, 산소원자 및/또는 유황원자에서 선택된 1 내지 3의 복소원자(들)을 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 7원의 헤테로사이클 링이다. 헤테로사이클 그룹의 R1은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬이나 또는 앞의 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R1이 하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노 저급알킬, 저급알킬 아미노, 아릴아미노 또는 아릴 저급알킬 아미노인 때, 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 앞의 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R2의 정의중에서 직쇄 또는 분지상 알킬 체인은 탄소원자 1 내지 10을 가진다. 이러한 그룹은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 저급알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 할로겐, 카르복실 또는 저급아실에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R2의 정의중에서 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인은 탄소원자 2 내지 10을 가진다. 이러한 그룹은 치환되지 않거나 또는 앞의 R2의 정의에서 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R2의 정의중에서 직쇄 또는 분지상 알키닐 체인은 탄소원자 2 내지 10을 가진다. 이러한 그룹은 치환되지 않거나 또는 앞의 R2의 정의에서 알킬 그룹에 대한 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R3가 H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클인 때, 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 위의 R1의 정의에서 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
R3가 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6인 때에는, R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴 아미노, 또는 저급알킬아미노이고, 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나, 또는 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 내지 2의 치환체(들)로 치환될 수 있으며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급 아실 또는 할로겐이다.
앞에서 언급된 구조식(I)에서, 부호들은 앞에서 기술된 바와 같은 의미를 가진다. 단,
a) X가 N인 때, 점선은 단일결합이며, R2는 H가 아니며;
b) X가 C인 때, 점선은 이중결합이며, R2는 H이다.
본 발명의 화합물들은 필요하면, 문헌에 잘 알려진 방법을 사용하여 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류로 전환시킬 수 있다.
구조식(I)의 화합물의 가능한 서브그룹은 다음의 그룹을 가지는 화합물들이다.
X가 N이고;
점선이 단일결합을 나타내고;
R1은:
치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 COOR4, COR4, CR4(OR5)2, COCH2OR6, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클(여기에서 R4는 H, 저급알킬 저급 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 아르알킬이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 아르알킬이며, R6는 H, 저급알킬, 저급아실 또는 할로겐이다.)에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
치환되지 않거나, 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인,
치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링의 그룹 멤버로서 조합된 앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 알켈 또는 알케닐 그룹,
하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노(여기에서 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹은 저급알킬 또는 앞에서 알킬 그룹에서 정의된 그룹에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.;
R2는
치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 할로겐, 카복실 또는 저급 아실에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
앞의 R2의 정의에서 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인, 또는
치환되지 않거나, 또는 앞의 R2의 정의에서 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알키닐 체인;
R3는
H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클, 여기에서 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나 R1의 의미에서, 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환된다.,
또는 R3는 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, 여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 또는 저급알킬아미노, 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된다., R5는 저급 알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급아실 또는 할로겐이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에서,
R1이
치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 5를 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링의 그룹 멤버로서 조합된 앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노(여기에서 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹은 저급알킬 또는 앞에서 알킬 그룹에서 정의된 그룹에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.);
R2는
치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 할로겐, 카복실 또는 저급 아실에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 5을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인;
R3는
H, 시아노 또는 COR4(여기에서 R4는 H, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴이다.), 전술한 저급알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에서,
R1은
치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 3을 가지는 직쇄상 알킬 체인,
치환되지 않은 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
저급알콕시, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴 저급알킬아미노;
R2는 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4를 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인;
R3는
H, 시아노 또는 COR4(여기에서 R4는 H 또는 저급알킬이며, 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록시로 치환된다.).
구조식(I)의 또 다른 가능한 서브그룹은 다음의 화합물들이다.
X가 C;
점선은 이중결합을 나타내고;
R1이
치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클(여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 아르알킬이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 H, 저급 알킬, 저급 아실 또는 할로겐이다.)에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
치환되지 않거나 또는 상기의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인,
치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬이나 또는 상기의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬이나 또는 상기의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
그룹 멤버로서 앞에 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링이 조합된 앞에 정의된 비치환되거나 또는 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴 저급알콕시, 아미노, 아미노 저급알킬, 저급알킬 아미노, 아릴 아미노 또는 아릴 저급알킬 아미노인 때, 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 앞의 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.;
R2가 H이고;
R3는
H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬 아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클, 여기에서 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 위의 R1의 정의에서 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.,
또는, R3가 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, 여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 또는 저급알킬아미노이고, 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나, 또는 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 내지 2의 치환체(들)로 치환될 수 있으며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급 아실 또는 할로겐이다.
또 다른 가능한 서브그룹은 다음의 그룹을 가지는 화합물들이다.
R1이 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴 저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞에서 정의된 알킬그룹인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞에서 정의된 알킬그룹인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤티로사이클 링,
그룹 멤버로서 치환되지 않거나 또는 치환된 앞에서 정의된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링이 조합된 앞에 정의된 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노, 여기에서 언급된 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞의 알킬그룹인 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된다.;
R3는
H, 시아노 또는 COR4, 여기에서 R4는 H, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 또는 아릴이며, 여기에서 앞에 언급된 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된다.
또 다른 가능한 서브그룹은 다음의 그룹을 가지는 화합물들이다.
R1이
치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 저급알킬아미노,
아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지상 알킬,
3원 내지 7원의 포화 또는 불포화의 치환되지 않은 헤테로사이클 링,
저급알콕시, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노, 여기에서 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 저급알킬로 치환된다.;
R3는
H, 시아노, COR4, 여기에서 R4는 H 또는 저급알킬이며, 여기에서 언급된 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록시로 치환된다.
본 발명에서 사용된 여러 치환체들과 그룹들은 다음과 같이 정의된다.
“저급알킬”은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5를 가지는 직쇄 또는 분지상 포화 탄화수소 체인을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급부틸, 3급부틸, 펜틸, 등이나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
“저급알케닐“은 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5를 가지며 (하나) 이중결합(들)을 가지는 직쇄 또는 분지상 불포화 탄화수소 체인을 의미한다. 대표적인 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 등이나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
“저급알키닐”은 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5를 가지며, (하나) 삼중결합(들)을 가지는 직쇄 또는 분지상 불포화 탄화수소 체인을 의미한다. 대표적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 등이나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
“저급알콕시” 또는 “아릴저급알콕시에서의 ”저급알콕시“는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5를 가지는 알콕시그룹을 의미한다. 대표적인 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급부톡시, 3급부톡시 및 펜톡시, 페틸메톡시, 페닐에톡시, 등이며, 이들에 한정되는 것은 아니다.
“저급알킬아미노”는 알킬그룹(들)내에 탄소수 1 내지 7을 가지는 알킬 또는 디알킬아미노그룹을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노,부틸아미노, 펜틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 등이나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
“저급아실”은 탄소수 2 내지 7을 가지는 아실그룹을 의미한다. 대표적인 예로는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, 2급부타노일, 3급부타노일, 펜타노일, 등이나. 이들에 한정되는 것은 아니다.
“사이클로알킬”, “사이클로알케닐 그룹” 또는 “카보사이클 링”은 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 5 내지 7을 함유하는 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 페닐, 등이나. 이들에 한정되는 것은 아니다.
“헤티로사이클 링” 또는 “헤테로사이클”그룹은 질소원자, 산소원자 및/또는 유황원자에서 선택된 헤테로 원자(들) 1 내지 3을 포함하는 3 내지 7원, 바람직하게는 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시이클 링이다. 대표적인 예는 피롤, 피리딘, 피리미딘, 아제핀, 퓨란, 피란, 오세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 티아졸, 이미다졸, 테트라졸, 뜨는 그들의 상응하는 수화되거나 또는 부분적으로 수화된 유도체들, 등이나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
“아릴” 또는 “아르알킬”, 특히 “아릴저급알킬”그룹의 일부로서, 또는 “아릴옥시” 또는 “아릴아미노”의 일부로서의 “아릴”은 탄소수 6 내지 12를 가지는 방향족 그룹이며, 바람직하게는 페닐그룹과 같은 모노사이클 아릴그룹이다.
“할로겐 원자”는 염소, 브롬, 불소 또는 요드를 의미한다.
일반적으로, 구조식(I) 화합물들은 스킴 1 및 2에 따라서, 화합물들 1a 및 1b 및 일반구조식 2의 화합물들로부터 출발하여 합성될 수 있다.
화합물들 1a 및 1b는 Noteberg, D. et al.(J. Med. Chem. 2000, 43, 1705-1713)에 따라서 합성된다.
구조식 2의 화합물들은 R2 그룹들을 변경시키고 및/또는 보호기들 PG의 변경없이 예를 들면 다음의 문헌들에 기술된 공지의 합성방법들에 따라서 합성된다. Beausoleil, E. et al.(J. Org. Chem. 1996, 61, 9447-9454), Collando, I. et al. ( J. Org. Chem. 1995. 60, 5011-5015), Gershon, H. et al.(J. Org. Chem. 1961, 26, 2347-2350), Ho, T. L. et al. (J. Org. Chem. 1986, 51, 2405-2405), Ibrahim, H. H. et al. (J. Org. Chem. 1993, 58, 6438-6441), Overberger, C. G. et al. (Macromolecules, 1992, 5, 368-372), Pyne, S. G. et al.(Tetrahedron 1995, 51 5157-5168), Sanno, Y. et al.(Yakugaku Zasshi 1958, 78, 1113-1118), Van der Werf, A. et al. (Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3727-3730), Wei, L. et al. (Org. Lett. 2000, 2, 2595-2598), 및 Wistrand, L. G. et al. (Tetrahedron 1991, 47, 573-582).
스킴 1
Figure 112005034562919-PCT00002
스킴 2
Figure 112005034562919-PCT00003
스킴 1 및 2에서 반응들은 다음의 타입들에 따라사 행한다.:
a) 알데히드들과 그리나드 시약들과 같은 오가노메탈 시약들로부터 케톤들의 형성,
b) 카르복실산들과 아민들로부터 아마이드들의 형성, 및
c) 에스테르들과 카바메이트들과 같은 보호기 그룹들의 탈보호화.
모든 이들 반응들은 유기화학분야에서는 잘 알려져 있다.
구조식(I)의 화합물들과의 염을 형성시키기 위하여서는, 적당한 약학적으로 허용되는 산 또는 염기, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 또는 질산등과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 석시닌산, 글리콜산, 락트산,. 말레인산, 말로닌산, 타르타르산, 시트르산, 후마르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스코르브산, 및 아스파르트산 및 글루타민산과 같은 아미노산을 사용하여 염을 제조할 수 있으며, 적당한 무기 염기들 예를 들면 알칼리, 알칼리 토류금속 또는 암모니움의 하이드록사이드들 및 카보네이트들, 및 트리알킬아민류, 피리딘, 등과 같은 유기염기와의 염으로 제조된다.
구조식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 및 에스테르에서, X가 N이고 점선이 단일결합인 경우의 화합물들에서 치환체 R2의 존재, 및 X가 C이고 점선이 이중결합의 존재하는 화합물들이 증가된 억제작용을 가지는 것이 발결되었다.
본 발명의 신규 화합물들은 프롤릴 올리고펩티다제 억제제로의 치료에 상응하는 어떠한 증후군들의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면 경구, 비경구, 국소적 또는 직장내로, 이러한 투여에 유용하고, 본 발명의 화합물들을 치료적으로 유효한 양을 문헌에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제들과 함께 함유하는 약학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 약학적 제제의 제조는 문헌에 잘 알려져 있다.
이렇게 하여 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제 등과 같은 액제형태 등의 경구에 적합한 제제형태로 제형화 할 수 있다. 이러한 조성물들은 모두 공지의 제제기술 및 담체, 부형제 희석제들을 사용하여 제형화 된다. 본 발명의 화합물들은 활성성분을 함유하며, 통상의 약학적으로 허용되는 부형제들과 합하여 예를 들면 인퓨젼, 주사제 등, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀젼 또는 분산제등으로 하여 비경구적으로 투여될 수도 있다. 예를 들면 좌제와 같은 직장용 조성물은 활성성분과 함께 직장용에 적합한 담체물질들과 혼합하여 제조될 수 있다.
치료에 필요한 환자에게 주어질 치료용량은 환자의 체중, 나이, 칠된 특별한 조건 및 투여방법에 의하여 달라질 수 있으며, 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 경구의 용도로는 활성성분 일일 1 내지 3회 0.01mg 내지 5g, 바람직하게는 0.1mg 내지 500mg이 대부분의 경우에 있어서 적합하다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
일반 합성공정들
양이온 매스 스펙트럼은 ESI소스가 장착된 Finnegan MAT LCQ 쿼드러플 이온트랩 질량분석기로 얻어진다. 디커플드 13CNMR 스펙트럼은 Bruker Avance 500 스펙트로메터(125.8MHz for 13C) 또는 Bruker AM 400 스펙트로메터(100.6MHz for 13C)위에 기록하 거나 또는 CDCl3를 용매로 사용하여 케미칼 쉬프트들을 내부 스탠다드로서 테트라메틸실란에 상대적인 ppm으로 표현된다. CHN에 대한 연소분석은 EA1110 ThermoQuest CE Instruments 원소분석기로 측정한다. 모든 화학약품 및 용매들은 시판규격의 것을 사용하며, 필요하면 다음의 표준공정들에 의하여 정제된다. 일부의 중간체 생성물들 및 모든 최종생성물들은 적당한 용출제와 함께 플래쉬 크로마토그래피(30-60μm Silica gel for flash, J. T. Baker)에 의하여 정제될 수 있다.
공정 A:2-(1-하이드록시-알킬)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산들의 합성의 일반공정
무수 디에틸에테르 중의 2-포밀-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(1.0mmol)의 용액을 알킬 마그네슘 브로마이드(개시촉진제로 요드 결정을 사용하여 무수 디에틸 에테르중에서 상응하는 알킬 브로마이드(2-4mmol)과 마그네슘(2-4mmol)로부터 제조된)에 실온에서 가한다. 2시간후에 반응혼합물을 찬 포화 NH4Cl에 쏟아 붓는다. 용액을 염화수소산으로 산성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 건조하고 증발시킨다.
공정 B : 2-아실-사이클로펜트-2-엔-카르복실산들의 합성의 일반공정
디메틸설폭사이드(2-3mmol)을 디클로로메탄(4ml)중의 옥사릴 클로라이드(1.0-1.5mmol)의 용액에 -80℃에서 가한다. 15분 후에, 디클로로메탄(2ml)중의 2-(1-하이드록시-알킬)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(1.0mmol)을 가한다. 반응혼합물을 -80℃에서 1시간 반응시킨 다음 여기에 트리에틸아민(4-6mmol)을 가한다. 반응혼합물을 -80℃에서 5분간 더 교반한 다음, 방치하여 실온으로 가온한다. 유기층을 5% NaOH로 추출한다. 물층을 염화수소산으로 산성화시킨 다음, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 건조시키고 증발시킨다.
공정 C : 피발로일 클로라이드로 카르복실산에 아민을 커플링시키는 일반 공정
피발로일 클로라이드(1.0mmol)을 디클로로메탄 중의 상응하는 카르복실산(1.0mmol)과 트리에틸아민(1.1mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 1시간 후에 트리에틸아민 1.1mmol, 또는 아민이 HCl의 염이나, 또는 트리플루오로아세트산의 형태인 때에는 3.3mmol) 및 상응하는 아민(1.0-1.1mmol)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 3-20시간 방치하여 반응시킨다. 디클로로메탄층을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조하고 증발시킨다.
공정 D : 메틸 또는 에틸 에스테르 그룹을 가수분해시키는 공정
리티움 하이드록사이드(1.5-6.0mmol) 및 카르복실산 에스테르(1.0mmol)을 소량의 물-메탄올 용액에 용해시킨다. 반응이 완료된 후에 용매인 메탄올을 증발시키고, 물을 가한다. 물층을 디클로로메탄으로 세척한다. 물층을 다음에 염화수소산으로 산성화한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 건조하고 증발시킨다.
공정 E : Boc로 보호된 아민의 탈보호화
Boc-보호된 아민(1.0mmol)을 디클로로메탄(5-10ml)에 용해시키고, 트리풀루오로아세트산(2-4ml)을 0℃에서 가한다. 반응을 0℃에서 2시간동안 교반하여 진행시킨 다음, 용매를 증발시켜서 아민의 트리풀루오로사세트산 염으로 전환시킨다.
공정 F : O-아세틸 그룹의 가수분해
K2CO3(1.1mmol)을 물-메탄올 혼합용액(6ml)중의 O-아세틸 화합물(1.0mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응을 0℃에서 10분간 교반하고, 다음에 실온에서 50분간 교반한다. 메탄올 용매를 증발시킨다. 여기에 디클로로메탄과 포화 NaCl을 가한 다음 층들을 분리한다. 디클로로메탄 층을 포화 NaCl로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다.
공정 G : 카르복실산의 카르복실산 아마이드로의 전환
에틸 클로로포메이트(1.0mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 중의 상응하는 카르복실산(1.0mmol)과 트리에틸아민(1.0mmol)의 용액에 -10℃에서 가한다. 20분 후에 25% NH3(0.068ml)를 -10℃에서 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로메탄에 용해시킨다. 디클로로메탄 층을 포화 NaHCO3로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다.
공정 H : 카르복실산 아마이드의 시아노 그룹으로의 전환
트리풀루오로아세트산 무수물(1.5mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란중의 카르복실산 아마이드(1.0mmol)와 트리에틸아민(3mmol)의 용액에 가한다. 2-3시간 후에 물(10ml)을 가하고, 용매를 증방시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 디클로로메탄 용액을 30% 시트르산 용액, 포화 NaCl 용액 및 포화 NaHCO3용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 다음에 건조하고 증발시킨다.
출발물질들의 제조
L-프롤린 메틸에스테르 HCl 염
티오닐 클로라이드(16ml, 220mmol)을 메탄올(200ml)중의 L-프롤린(10g, 87mmol)의 용액에 가한다. 반응혼합물을 1시간 환류시킨 다음 용매를 증발시켜서 목적 물질 14g(86mmol)을 얻는다.
Boc-2(S)-(아세톡시아세틸)피롤리딘
에틸 클로로포메이트(3.14ml, 33mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(100ml)중의 Boc-L-프롤린(6.46g, 30mmol) 및 트리에틸아민(4.60ml, 33mmol)의 용액에 -20℃에서 가한다. 반응혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한다. 다음에, 디아조메탄의 디에틸에테 르 용액(Aldrich Technical Bulletin AL-180 방법에 따라서 N-메틸-N-니트로소-4-톨루엔설폰아마이드(6.4g, 30mmol)으로부터 제조된)을 반응혼합물에 -20℃에서 가한다. 반응혼합물을 -20℃에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 -20℃에서 교반하지 않고 하루밤 방치한다. 여기에 톨루엔(120ml)을 가하고, 유기상을 포화 NaHCO3 및 물로 차례로 세척한다. 유기상을 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 아세트산(30ml)에 용해시키고 용액을 100℃에서 10분간 교반한다. 반응혼합물을 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 포화 NaHCO3 및 물로 차례로 세척한다. 초산에틸 층을 건조시키고 증발시킨다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.94g(7.2mmol)을 얻는다.
생성 화합물들의 합성
실시예 1
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 메틸에스테르
디시이클로헥실카보디이미드(3.06g, 14.8mmol)을 아세토니트릴중의 사이클로펜트-2-엔-1,2-디카르복실산 1-메틸에스테르(1.68g, 9.9mmol), 벤질아민(1.62ml, 14.8mmol), 하이드록시벤조트리아졸(2.27g, 14.8mmol) 및 트리에틸아민(2.07ml, 14.8mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 30분후에 반응혼합물을 방치하여 실온으로 승 온시킨 다음, 실온에서 하루밤 방치한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액을 포화 NaHCO3 수용액, 포화 NaCl 수용액 및 30% 시트르 산으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조하고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.58g(9.9mmol)을 얻는다.
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산
2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 메틸에스테르(2.58g, 9.9mmol)의 메틸에스테르 그룹을 공정 D에 따라서 가수분해하여 표제 화합물 2.19g(8.9mmol)을 얻는다.
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(L-프롤린 메틸에스테르)아마이드
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(2.19g, 8.9mmol) 및 프롤린 메틸에스테르(1.48g, 8.9mmol)을 공정 C에 따라서 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.64g(7.4mmol)을 얻는다.
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 L-프롤린 아마이드
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(L-프롤론 메틸에스테르)아마이드(2.64g, 7.4mmol)을 공정 D의 방법에 따라서 가수분해하여 표제 화합물 2.32g(6.8mmol)을 얻는다.
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 L-프로릴아마이드 아마이드
공정 G의 방법에 따라서, 출발물질로서 2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(2.32g, 6.8mmol)를 사용하여 제조된다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 2.3g(6.8mmol)을 얻는다.
2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 2(S)-시아노피롤리딘 아마이드
공정 H의 방법에 따라서, 출발물질로서 2-(벤질카바모일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 2(S)-시아노피롤리딘 아마이드 2.3g(6.8mmol)를 사용하여 제조된다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제 및 투공이성체를 분리하여 표제 화합물의 투공이성체의 하나를 0.12g(0.37mmol)의 수득율로 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00004
실시예 2
2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘 아마이드
2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.86g, 3.5mmol) 및 2(S)-(아세톡시아세틸)피롤리딘 트리풀루오로아세트산 염(공정 E에 의하여 Boc-2(S)-(아세톡시아 세틸)피롤리딘(0.95g, 3.5mmol)로부터 제조된)을 공정 C에 의하여 커플링한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.82g(2.1mmol)을 얻는다.
2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 2(S)-(하이드록시아세틸)-피롤리딘 아마이드
공정 F의 방법으로 2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘 아마이드(0.82g, 2.1mmol)의 아세틸 그룹을 가수분해한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제 및 투공이성체들을 분리하여 표제 화합물의 더욱 활성인 투공이성체를 0.21g(0.58mmol)의 수득율로 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00005
실시예 3
2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드
2-벤질카바모일-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.46g, 1.9mmol)과 피롤리딘(0.16ml, 1.9mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물의 라세미체 0.39g(1.3mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00006
실시예 4
2-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산
출발물질들로서 2-포밀-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(2.1g, 15.0mmol)과 벤질브로마이드(7.2ml, 60mmol)을 사용하여 공정 A의 방법으로 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.80g(3.5mmol)을 얻는다.
2-벤질카보닐-사이클로펜트-2-엔-카르복실산
2-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.26g, 1.1mmol)을 공정 B의 방법에 의하여 산화시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.074g(0.32mmol)을 얻는다.
2-벤질카르보닐-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드
2-벤질카보닐-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.14g, 0.61mmol) 및 피롤리딘(0.051ml, 0.67mmol)을 공정 C의 방법에 의하여 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물의 라세미체 0.12g(0.42mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00007
실시예 5
2-(1-하이드록시-4-페닐-부틸)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산
공정 A의 방법으로 출발물질들로서 2-포밀-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(2.1g, 15mmol)과 1-브로모-3-페닐프로판(4.8g, 31.5mmol)을 사용하여 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.31g(5.0mmol)을 얻는다.
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산
2-(1-하이드록시-4-페닐-부틸)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(1.31g, 5.0mmol)을 공정 B의 방법으로 산화시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.39g(1.5mmol)을 얻는다.
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(L-프롤린 메틸에스테르)아마이드
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.58g, 2.3mmol)과 프롤린 메틸에스테르(0.37g, 2.3mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링시킨다. 수율 0.64g(1.7mmol).
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 L-프롤린 아마이드
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(L-프롤린 메틸에스테르)아마이드(0.64g, 1.7mmol)의 메틸에스테르 그룹을 공정 D의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 0.58g(1.6mmol)을 얻는다.
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 L-프로릴아마이드 아마이드
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 L-프롤린 아마이드(0.58g, 1.6mmol)을 출발물질로 사용하여 공정 G의 방법으로 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.50g(1.4mmol)을 얻는다.
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 2(S)-시아노피롤리딘 아마이드
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 L-프로릴아마이드 아마이드(0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 공정 H의 방법으로 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제 및 투공이성체들을 분리하여 표제 화합물의 더욱 활성인 투공이성체를 190mg(0.56mmol)를 얻었다.
Figure 112005034562919-PCT00008
실시예 6
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드
2-(4-페닐부타노일)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.23g, 0.89mmol) 및 피롤리딘(0.074ml. 0.89mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물의 라세미체 0.21g(0.69mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00009
실시예 7
(2S)-5-옥소-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]헥사노인산 메틸에스테르
(2S)-5-옥소-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]헥사노인산(3.45g, 12.3mmol)(Ho, T. L. et al.(J. Org. Chem. 1986, 51, 2405-2408에 의하여 제조된)을 무수 테트라하이드로퓨란중의 약간 과량의 디아조메탄(Aldrich Technical Bulletin AL-180방법으로 제조된)으로 0℃에서 메틸화시킨다. 반응혼합물을 4℃에서 하루밤 방치한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르에 용해시킨다. 디에틸에테르 상을 물 및 포화 NaHCO3로 세척한다. 디에틸에테르 상을 건조하고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.5g(5.1mmol)을 얻는다.
Boc-5(R)-메틸-L-프롤린 메틸에스테르
(2S)-5-옥소-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]헥사노인산 메틸에스테르 1.5g(5.1mmol) 및 디-tert-부틸-디카보네이트(3.1g, 14.0mmol)을 메탄올중에서 수소 4기압 하에 하룻밤 반응시킨다. 용액을 셀라이트로 여과하고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.90g(3.7mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르
4-페닐부타노일클로라이드(4-페닐부타노인산(0.73g, 4.4mmol)과 티오닐클로라이드(0.64ml, 8.9mmol)로부터 제조된)을 디클로로메탄중의 Boc-5(R)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르 트리풀루오로아세트산 염(Boc-5(R)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르(0.90g, 3.7mmol)로부터 공정 E의 방법에 의하여 제조된) 및 트리에틸아민(2.1ml, 15.0mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 그 후에 실온에서 3시간 교반한다. 디클로로메탄 상을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.74g(2.67mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤린
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르(0.74g, 2.6mmol)의 에틸에스테르 그룹을 공정 D의 방법에 의하여 가수분해시켜서 표제 화합물 0.67g(2.4mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤릴-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤린(0.67g, 2.4mmol) 및 피롤리딘(0.22ml, 2.7mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.53g(1.6mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00010
실시예 8
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤릴-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤린(0.23g, 0.84mmol) 및 2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘 트리풀루오로아세트산 염(Boc-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘으로부터 공정 E의 방법으로 제조된)을 공정 C의 방법으로 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.23g(0.54mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤릴-2(S)-(하이드록시아세틸)-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(R)-메틸-L-프롤릴-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘(0.23g, 0.54mmol)을 출발물질로 사용하여 공정 F의 방법으로 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.11g(0.29mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00011
실시예 9
Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린 메틸에스테르
합성공정에서 9-(9-페닐프로오레닐)보호 그룹을 트리틸 보호 그룹으로 대체하는 약간의 변형된 방법으로 Lubell, W. D. et al.(J. Org. Chem. 1996, 61, 9447-9454)의 방법으로 제조하였다. 주요한 투공이성체는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 분리되었다.
Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린
Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린 메틸에스테르(1.14g, 4.0mmol)의 메틸에스테르 그룹을 공정 D의 방법에 의하여 가수분해시킨다. 수율 0.88g(3.2mmol).
Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린-피롤리딘
Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린(0.88g, 3.2mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링시켜서 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.87g(2.7mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00012
실시예 10
아세틸-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-피롤리딘
아세틱 안하이드라이드(0.15ml, 1.5mmol)을 디클로로메탄중의 5(R)-tert-부틸-L-프롤린-피롤리딘 트리풀루오로아세트산 염(Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린-피롤리딘(0.25g, 0.77mmol)로부터 공정 E의 방법에 의하여 제조된) 및 트리에틸아민(0.40ml, 3.1mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응을 실온에서 3시간 교반한다. 디클로로메탄 용액을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.17g(0.65mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00013
실시예 11
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-피롤리딘
4-페닐부타노일클로라이드(4-4-페닐부타노인 산(0.39g, 2.4mmol) 및 티오닐클로라이드(0.21ml, 2.9mmol)로부터 제조된)를 디클로로메탄중의 5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-피롤리딘 트리풀루오로아세트산 염(Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린-피롤리딘(0.63g, 1.9mmol)로부터 공정 E의 방법으로 제조된) 및 트리에틸아민(0.89ml, 6.4mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 디클로로메탄 층을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.61g(1.6mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00014
실시예 12
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴 메틸에스테르
4-페닐부타노일클로라이드(4-페닐부타노인 산(0.76g, 4.6mmol) 및 티오닐클로라이드(0.50ml, 6.9mmol)로부터 제조된)을 디클로로메탄중의 5(R)-tert-부틸-L-프롤린 메틸에스테르 트리풀루오로아세트산(Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린 메틸에스테르(1.1g, 3.8mmol)로부터 공정 E의 방법으로 제조된) 및 트리에틸아민(2.1ml, 15.3mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응을 실온에서 4시간 교반한다. 디클로로메탄 층을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.73g(2.2mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤린
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴 메틸에스테르(0.68g, 2.1mmol)의 메틸에스테르 그룹을 공정 D의 방법으로 가수분해시킨다. 수율 0.58g(1.8mmol).
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤린(0.58g, 1.8mmol) 및 2(S)-(아세톡시아세 틸)-피롤리딘 트리풀루오로아세트산 염(Boc-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘(0.5g, 1.8mmol)로부터 공정 E의 방법에 의하여 제조된)을 공정 C의 방법에 의하여 커플링하여 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.30g(0.64mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-2(S)-(하이드록시아세틸)-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘(0.30g, 0.64mmol)을 출발물질로 사용하여 공정 F의 방법으로 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.26g(0.61mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00015
실시예 13
벤질카바모일-5(R)-tert-부틸-L-프롤릴-피롤리딘
벤질이소시아네이트(0.55ml, 4.5mmol)을 디메틸포름아마이드중의 5(R)-tert-부틸-L-프롤린 메틸에스테르 트리풀루오로아세트산 염(Boc-5(R)-tert-부틸-L-프롤린 메틸에스테르(1.46g, 4.5mmol)로부터 공정 E의 방법에 의하여 제조된) 및 트리에틸아 민(1.9ml, 13.5mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응은 실온에서 3시간 교반하여 행한다. 디메틸포름아마이드 층을 얼음물에 쏟아붓고 생성물을 디클로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.24g(3.5mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00016
실시예 14
Boc-5(S)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르
Collado, I. et al.(J. Org. Chem. 1995, 60, 5011-5015)의 방법으로 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 투공이성체들의 분리없이 정제한다. 이 공정은 주요 생성물로서 (2S,5S)투공이성체를 얻는다.
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르
4-페닐부타노일클로라이드(4-페닐부타노인산(1.42g, 8.6mmol) 및 티오닐클로라이드(0.93g, 13.0mmol)로부터 제조된)를 디클로로메탄중의 5(S)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르 트리풀루오로아세트산(Boc-5(S)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르(1.85g, 7.2mmol)로부터 공정 E의 방법에 의하여 제조된) 및 트리에틸아민(4.0ml, 28.7mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응은 실온에서 3시간 교반한다. 디클로로메탄 층을 30% 시트르산, 포화 NaCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.56g(5.1mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤린
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤린 에틸에스테르(1.54g, 5.1mmol)의 에스테르 그룹을 공정 D의 방법에 의하여 가수분해시켜서 표제 화합물 1.36g(4.9mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤릴-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤린(0.67g, 2.4mmol) 및 피롤리딘(0.20ml, 2.4mmol)을 공정 C의 방법에 의하여 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.64g(2.0mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00017
실시예 15
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤릴-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤린(0.69g, 2.5mmol) 및 2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘 트리풀루오로아세트산 염(Boc-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘(0.68g, 2.5mol)로부터 공정 E의 방법에 의하여 제조된)를 사용하여 공정 C의 방법에 의하여 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.26g(0.61mmol)을 얻는다.
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤릴-2(S)-(하이드록시아세틸)-피롤리딘
4-페닐부타노일-5(S)-메틸-L-프롤릴-2(S)-(아세톡시아세틸)-피롤리딘(0.26g, 0.61mmol)을 출발물질로 사용하여 공정 F의 방법으로 제조한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.15g(0.38mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00018
실시예 16
Boc-5(S)-tert-부틸-L-프롤린 에틸에스테르
무수 테트라하이드로퓨란(40ml)중의 CuBr·Me2S(4.11g, 20mmol)을 -80℃로 냉각시킨 다음, 여기에 1.5M tert-부틸리튬(13.3ml, 20mmol)을 가한다. 30분후에 BF3·Et2O(2.5ml, 20mmol)을 가하고, 20분간 더 지난 후에, 무수 테트라하이드로퓨란(10ml)중의 Boc-5-메톡시-L-프롤린 에틸에스테르(1.28g, 4.7mmol)(Collado, I. et al.(J. Org. Chem. 1995, 60, 5011-5015의 방법으로 제조된)을 가한다. 반응혼합물을 -80℃에서 15분간 교반한 방치하여 실온으로 승온시킨 다음, 여기에 25% NH3(12ml) 및 포화 NH4Cl(12l)의 혼합물을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 테트라하이드로퓨란 층을 분리하여 증발시키 잔류물을 디에틸에테르에 용해시킨다. 잔류하는 물층을 디에틸에테르로 추출한다. 두 디에틸에테르층을 합하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 다음 건조하고 증발시킨다. 투공이성체들의 분리없이 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.27g(4.2mmol)을 얻는다. 이 공정은 주요 생성물로서 (2S,5S)-투공이성체를 생성한다.
Boc-5(S)-tert-부틸-L-프롤린
Boc-5(S)-tert-부틸-L-프롤린 에틸에스테르(1.23g, 4.1mmol)의 에틸에스테르 그룹을 공정 D의 방법으로 반응시간을 연장하여 가수분해시킨다. 수율 0.62g(2.3mmol).
Boc-5(S)-tert-부틸-L-프롤릴-피롤리딘
Boc-5(S)-tert-부틸-L-프롤린(0.62g, 2.3mmol) 및 피롤리딘(0.19g, 2.3mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.43g(1.3mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00019
실시예 17
(±)-2-포밀-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드
(±)-2-포밀-사이클로펜트-2-엔-카르복실산(0.50g, 3.6mmol) 및 피롤리딘(0.30ml, 3.6mmol)을 공정 C의 방법으로 커플링시킨다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.50g(2.6mmol)을 얻는다.
2-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(10ml)중의 3-요도피리딘(0.29g, 1.4mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(1.7ml, 1.7mmol)중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 실온에서 가한다. 30분후에, 무수 테트라하이드로퓨란중의 (±)-2-포밀-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드(0.25g, 1.3mmol)가한 다음, 반응혼합물을 4시간동안 교반한다. 반응혼합물을 찬 포화 NH4Cl 수용액에 쏟아 붓고, 용액을 염화수소산으로 산성화시킨 다음, DCM으로 세척한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.17g(0.62mmol)을 얻는다.
2-니코티닐-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드
2-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-사이클로펜트-2-엔-카르복실산 피롤리딘 아마이드(0.17g, 0.62mmol)을 -20℃에서 공정 B의 방법으로 산화시킨다. 반응혼합물을 5% NaOH 수용액으로 세척한다. 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 55mg(0.20mmol)을 얻는다.
Figure 112005034562919-PCT00020
실험예
돼지뇌의 프롤릴 올리고펩티다제(POP) 활성에 대한 본 발명의 화합물들의 억제효과의 측정
돼지뇌의 POP 활성에 대한 본 발명의 화합물들의 억제효과는 Toide et al.(Toide, K, Iwamoto, Y., Fujiwara, T., Abe, H., J. Pharmacolol. exp. Ther., 1995, 274, 1370-1378)에 개술된 방법으로 측정하였다.
돼지 3마리의 소뇌와 대부분의 뇌간상부(brain stem)을 제거한 전체의 돼지뇌들을 사망시킨지 30분 이내에 호모나이징시키기 전에 액체질소에 넣어서 -80℃로 유지시킨다. 뇌들을 3배량의 빙냉 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.0)중에서 글라스-테플론 호모지네이터로 호모지네이징한다. 호모지네이트물을 4℃, 10000g에서 20분간 원심분리한다. 상등액을 수집하고, 사용할 때까지 -80℃에서 모아두고 저장한다. 상등액을 활성도 분석 바로 전에 얼음에서 녹인 다음 호모지나이제이션 완충액으로 1 : 2의 비율로 희석한다.(=효소제제).
마이크로플레이트 분석공정에서, 효소제제 10μl를 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.0) 460μl, DMSO에 용해시키고, 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액으로 30℃에서 30분간 희석시킨 용액 5μl로 전배양한다. 컨트롤은 효소제제 10μl 및 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액(pH7.0) 465μl를 함유한다. 반응은 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액(pH7.0)에 용해시킨 4mM Suc-Gly-Pro-AMC(AMC : 7-아미도-4-메틸쿠마린)의 25μl를 가하여 개시시킨다. 반응은 1M 소디움 아세테이트 완충액(pH 4.2) 500μl를 가하여 종료시킨다.
7-아미도-4-메틸쿠마린의 형성은 마이클로플레이트 풀루오레센 리더(microplae fluorescence reader)(360nm에서 여기되고 460nm에서 방출)로 형광학적으로 측정된 다. 분석혼합물에서 본 발명의 신규 화합물의 최종농도는 10-12 내지 10-4M로 변화시킨다.
프롤릴 올리고펩티다제 활성은 신규 화합물들의 여러 농도에서 다음의 식으로 계산된다. 신규 화합물의 억제강도를 나타내기 위하여 활성도(컨트롤의 %로)는 화합물 농도의 로그(log)에 대하여 프로트한다. IC50 값은 GraphPad Prism software를 사용하여 비선형 역행(non-linear regression)에 의하여 측정된다.
활성도(컨트롤의 %) = a/b x 100,
여기에서 a = 신규 화합물의 존재하에서의 형광강도,
b = 신규 화합물 없는데서의 형광강도(컨트롤).
표 1 : 돼지 뇌의 프롤릴 올리고펩타다제의 저해
Figure 112005034562919-PCT00021
신규의 화합물들은 돼지 뇌 프롤릴 올리고펩티다제에 대하여 높은 억제강도를 나타낸다. 그 결과를 위의 표 1에 나타내었다.
다른 프롤린 특이 프로테아제들에 대한 억제 활성에 대한 실험
본 발명의 신규 화합물들은 돼지에서 다른 프롤린 특이 펩티다제의 특이 기질들로부터 7-아미도-4-메틸쿠마린의 형성에 대한 억제활성의 특이성에 대하여 실험하였다.
신규 화합물들의 돼지 뇌의 디펩티딜 펩티다제 II에 대한 신규 화합물들의 억제효과의 측정
프롤릴 올리고펩티다제에서 신규 화합물들의 억제효과의 결정 방법에 따르고, 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.0)에 용해시킨 0.4mM H-Lys-Ala-AMC 25μl을 가하여 개시시키고, 혼합물을 30℃에서 30분간 배양한 다음, 7-아미도-4-메틸쿠마린의 형성을 측정하였다. 디펩티딜 펩티다제 II 억제는 신규 화합물의 존재하에(10-6M) 다음의 식에 의하여 계산한다.
억제 퍼센트(%) = (1-c/d) x 100,
여기에서, c = 신규 화합물 존재하의 형광강도,
d = 신규 화합물 없을 때의 형광강도(컨트롤).
본 발명의 신규 화합물들은 돼지 뇌의 디펩티딜 펩티다제 II에 대하여 어떠한 억제 효과도 나타내지 않았다.
돼지 뇌의 디펩티딜 펩티다제 IV에 대한 본 발명의 신규 화합물들의 억제효과에 대한 측정
프롤릴 올리고펩티다제에 대한 신규 화합물들의 억제효과에 대한 측정 공정에 따라서, 0.1M 소디움-포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.0)에 용해시킨 2mM H-Gly-Pro-AMC 25μl 로 개시하여, 7아미도-4-메틸쿠마린의 형성을 측정한다. 디펩티딜 펩티다제 IV 저해는 신규 화합물의 존재하에(10-6M), 앞에 기술된 공식에 의하여 계산한다.
본 발명의 신규 화합물들은 돼지 뇌 디펩티딜 펩티다제 IV에 대하여 어떠한 억제효과도 나타나지 않았다.
본 발명은 신규의 프롤릴 올리고펩티다제 억제제들, 그 약학적으로 허용되는 염류, 에스테르들, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 치료제를 제공한다. 또한, 본 발명에 의한 화합물들은 프롤릴 올리고펩티다제 저해제가 유효한 것으로 알려진, 예를 들면 알츠하이머 증후군 및 노인성 치매와 같은 신경퇴행성 질병의 치료와 같은 질병이나 증후군의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 다음의 일반구조식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 또는 에스테르,
    Figure 112005034562919-PCT00022
    상기식에서, X는 N 또는 C이며;
    점선은 단일 또는 이중결합이며;
    R1은
    치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 COOR4, COR4, CR4(OR5)2, COCH2OR6, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저그알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클(여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 아르알킬이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로 알킬, 사이클로알케닐,아릴 또는 아르알킬이며, R6는 H, 저급알킬, 저급아실 또는 할로겐이다.)에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)을 가지는 탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알킬 체인,
    치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞에 언급된 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 치환된 알케닐 체인,
    3 내지 7원의 포화 또는 불포화의 치환되지 않거나 또는 저급알킬 또는 앞의 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 카보사이클 링,
    3 내지 7원의 포화 또는 불포화의 치환되지 않거나 또는 저급알킬 또는 앞의 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 헤테로사이클 링,
    앞에 정의된 치환되지 않거나 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링이 그룹 멤버로 조합된 앞에 정의된 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
    하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노, (여기에서 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 앞의 알킬 그룹에서 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된다);
    R2는
    H,
    탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 하이드록시, 옥소, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 할로겐, 카르복실 또는 저급아실에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 알킬 체인,
    탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬, 또는 앞의 R2에서 알킬 그룹으로 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 알케닐 체인,
    탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상의 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬, 또는 앞의 R2에서 알킬 그룹으로 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 알키닐 체인이며;
    R3는
    H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클,(여기에서 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는, 앞의 R1에서 알킬 그룹으로 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된다.)
    또는 R3는 COOR4, COR4, CR4(OR5)2또는 COCH2OR6, (여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 또는 저급알킬아미노이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급아실 또는 할로겐이다.), 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된다.
    단, a) X가 N인 때에는, 접선이 단일결합이고 R2는 H가 아니며;
    b) X가 C인 때에는, 점선은 이중결합이며 R2는 H이다.
  2. 제 1항에 있어서, 다음에 규정된 화합물 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르,
    X가 N이고;
    점선이 단일결합을 나타내고;
    R1은
    치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 COOR4, COR4, CR4(OR5)2, COCH2OR6, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클(여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 아르알킬이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로 알킬, 사이클로알케닐,아릴 또는 아르알킬이며, R6는 H, 저급알킬, 저급아실 또는 할로겐이다.)에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
    치환되지 않거나, 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인,
    치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
    치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
    앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링의 그룹 멤버로서 조합된 앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
    하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노(여기에서 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹은 저급알킬 또는 앞에서 알킬 그룹에서 정의된 그룹에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.;
    R2는
    치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 할로겐, 카복실 또는 저급아실에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
    치환되지 않거나, 또는 저급알킬 또는 앞의 R2의 정의에서 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인, 또는
    치환되지 않거나, 또는 앞의 R2의 정의에서 알킬 그룹룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10을 가지는 직쇄 또는 분지상 알키닐 체인;
    R3는
    H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아 릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클, 여기에서 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나, 또는 앞의 R1에서 정의된 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된다.,
    또는 R3는 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, (여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 또는 저급알킬아미노, R5는 저급 알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급아실 또는 할로겐이다.), 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된다.
  3. 제 2항에 있어서, 다음에 규정된 화합물 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르,
    R1이
    치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 5를 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
    치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
    치환되지 않거나 또는 앞의 알킬 그룹에서 정의된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
    앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링의 그룹 멤버로서 조합된 앞에서 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
    하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노(여기에서 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹은 저급알킬 또는 앞에서 알킬 그룹에서 정의된 그룹에서 선 택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.);
    R2는
    치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 할로겐, 카복실 또는 저급 아실에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 5을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인;
    R3는
    H, 시아노 또는 COR4(여기에서 R4는 H, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴이다.), 전술한 저급알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환될 수 있다.
  4. 제 2 또는 3항에 있어서, 다음에 규정된 화합물 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르,
    R1은
    치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 저급알 킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 3을 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
    치환되지 않은 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
    저급알콕시, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴 저급알킬아미노;
    R2는 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4를 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬 체인;
    R3는
    H, 시아노 또는 COR4(여기에서 R4는 H 또는 저급알킬이며, 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록시로 치환된다.).
  5. 제 1항에 있어서, 다음에 규정된 화합물 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르,
    X가 C;
    점선은 이중결합을 나타내고;
    R1이
    치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 이릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클, (여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 아르알킬이며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급 아실 또는 할로겐이다.)에서 선택된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
    치환되지 않거나 또는 상기의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지상 알케닐 체인,
    치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬이나 또는 상기의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이 클 링,
    치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬이나 또는 상기의 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링,
    그룹 멤버로서 앞에 정의된 치환되지 않거나 또는 치환된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링이 조합된 앞에 정의된 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
    하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴 저급알콕시, 아미노, 아미노 저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노인 때, 전술한 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 앞의 알킬그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.;
    R2가 H이고;
    R3는
    H, 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬 아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클, 여기에서 전술한 알킬 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 위의 R1의 정의에서 알킬 그룹에서 정의된 1 내지 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.,
    또는, R3가 COOR4, COR4, CR4(OR5)2 또는 COCH2OR6, 여기에서 R4는 H, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이크로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 또는 저급알킬아미노이고, 여기에서 전술한 저급알킬은 치환되지 않거나, 또는 시아노, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 내지 2의 치환체(들)로 치환될 수 있으며, R5는 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 아르알킬이며, R6는 저급 아실 또는 할로겐이다.
  6. 제 5항에 있어서, 다음에 규정된 화합물 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르,
    R1이
    치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴 저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지상 알킬 체인,
    치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞에서 정의된 알킬그룹인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링,
    치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞에서 정의된 알킬그룹인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤티로사이클 링,
    그룹 멤버로서 치환되지 않거나 또는 치환된 앞에서 정의된 카보사이클 링 또는 헤테로사이클 링이 조합된 앞에 정의된 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹,
    하이드록시, 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 아미노, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노, 여기에서 언급된 알킬, 아릴 또는 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 저급알킬이나 앞의 알킬그룹인 1 내지 3의 치환체(들)로 치환된다.;
    R3는
    H, 시아노 또는 COR4, 여기에서 R4는 H, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 또는 아릴이며, 여기에서 앞에 언급된 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된다.
  7. 제 5 또는 6항에 있어서, 다음에 규정된 화합물 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르,
    R1이
    치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 아릴, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아릴저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클인 1 또는 2의 치환체(들)로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지상 알킬, 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화의 치환되지 않은 헤테로사이클 링, 저급알콕시, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노, 아릴아미노 또는 아릴저급알킬아미노, 여기에서 아미노 서브그룹들은 치환되지 않거나 또는 저급알킬로 치환된다.;
    R3는
    H, 시아노, COR4, 여기에서 R4는 H 또는 저급알킬이며, 여기에서 언급된 저급알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록시로 치환된다.
  8. 청구항 1 내지 8항의 적어도 하나의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르을 포함하고, 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 프롤릴 올리고펩티다제 억제제의 효능을 가지는 청구항 1 내지 7항의 일반구조식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  10. 청구항 1 내지 7항의 어느항의 구조식 (I) 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 프롤릴 올리고펩티다제 억제제의 제조에 사용하는 용도.
  11. 청구항 1 내지 7항의 어느항의 구조식 (I) 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 신경퇴행성 질병의 치료, 및/또는 학습 및 기억그능을 개선시키는 치료제이 제조에 사용하는 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 알츠하이머 증후군 또는 노인성 치매인 용도.
  13. 청구항 1의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 프롤릴 올리고펩티다제 억제제가 유효하다고 처방된 질병의 치료 또는 증후군의 개선 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 신경퇴행성 질병의 치료, 및/또는 학습 및 기억 능력을 개선시키는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 신경성 퇴행질병이 알츠하이머 증후군 또는 노인성 치매인 방법.
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