CN1747930A - 具有脯氨酰基寡肽酶抑制活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或酯，其中，X、R1、R2和R3如权利要求1定义，其可用作脯氨酰基寡肽酶抑制剂。式(I)化合物可用于治疗脯氨酰基寡肽酶抑制剂被证实有效的疾病，例如，用于治疗神经变性性疾病，如早老性痴呆和老年性痴呆。

Description

具有脯氨酰基寡肽酶抑制活性的化合物
发明领域
本发明涉及新的脯氨酰基寡肽酶抑制剂、其可药用盐和酯，以及包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
发明背景
脯氨酰基寡肽酶(EC，3.4.21.26)(POP)，也称之为脯氨酰基内肽酶，是唯一一种在L-脯氨酸残基的C末端侧催化肽水解的丝氨酸蛋白酶。其广泛分布于哺乳动物中，可由包括大脑在内的各个器官纯化得到。
这种酶在分解与学习和记忆功能相关的含脯氨酸的神经肽中起着重要作用(Wilk，S.，Life Sci.， 1983，33，2149-2157；O′Leary，R.M.，O′Connor，B.，J.Neurochem.， 1995，65，953-963)。能够抑制脯氨酰基寡肽酶的化合物可有效地用于预防由东茛菪碱引起的大鼠实验性健忘症，由此推断出脯氨酰基寡肽酶抑制剂具有缓解记忆机能不良的作用(Yoshimoto，T.，Kado，K.，Matsubara，F.，Koryama，N.，Kaneto，H.，Tsuru，D.，J.Pharmacobio-Dyn.，1987，10，730-735)。
近年来，已经发现，β-淀粉样蛋白在体外和体内实验中显示出神经毒作用，并且发现其可能在早老性痴呆的发病机制中起重要作用。鉴于P物质可抑制β-淀粉样蛋白的神经毒作用的推测(Kowall，N.W.，Beal，M.F.，Busciglio，J.，Duffy，L.K.，Yankner，B.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1991，88，7247-7251)，推测那些也能抑制P物质代谢的脯氨酰基寡肽酶抑制剂将会成为用于治疗早老性痴呆的有效药物。
发明概述
本发明涉及具有通式(I)的新的脯氨酰基寡肽酶抑制剂：
Figure A20048000346800121
其中，在式中，X为N或C；
虚线表示单或双键；
R1为：
具有1-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的烷基链，
具有2-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的链烯基链，
3-7元饱和或不饱和的取代或未取代的碳环，
3-7元饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团为取代或未取代的；
R2为：
H，
具有1-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的烷基链，
具有2-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的链烯基链，或
具有2-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的链炔基链；
R3为：
H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团为取代或未取代的，
或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基为取代或未取代的，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素；
条件是
a)当X为N时，虚线表示单键且R2不为H；
b)当X为C时，虚线表示双键且R2为H。
本发明也涉及式(I)化合物的可药用盐和酯。可药用盐，如与有机酸和无机酸的酸加成盐在药物领域中是公知的。这些盐的非限定性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。当应用可药用酯时，其可通过公知的方法，采用药物领域中常规采用的并且保留游离形式的药理学性质的可药用酸来制备。这些酯的非限定性实例包括脂族醇或芳族醇的酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基酯。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含至少一种可药用稀释剂、载体和/或赋形剂，以及作为活性试剂的治疗有效量的式(I)化合物。本发明的另一个目的是式(I)化合物作为脯氨酰基寡肽酶抑制剂，例如用于治疗神经变性性疾病，如早老性痴呆和老年性痴呆，以及用于改善学习和记忆功能的用途。此外，本发明提供了一种治疗那些脯氨酰基寡肽酶抑制剂被证实有用的疾病或改善其状况的方法，例如用于治疗神经变性性疾病和/或用于改善学习和记忆功能。在该方法中，向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明还提供了本发明化合物在生产用于上述适应症的药物中的用途。
除非另有说明，式(I)化合物及其可药用盐和酯以下被称为本发明的化合物。
本发明包括式(I)化合物所有可能的立体异构体，包括几何异构体，例如Z和E异构体(顺和反式异构体)，和旋光异构体，如非对映异构体和对映异构体。此外，本发明包括单独的异构体和其任意的混合物，如外消旋混合物。单独的异构体可采用相应的原料的异构体形式获得，或者它们可在制得最终化合物后按照常规分离方法分离得到。对于从其混合物中分离旋光异构体如对映异构体来说，可采用常规的拆分方法，如分级结晶法。
发明详述
在上述式(I)中，符号具有下述含义：
X表示N或C。
虚线表示单或双键。
在R1的定义中，直链或支链烷基链具有1-10个碳原子。该基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素。
在R1的定义中，直链或支链链烯基链具有2-10个碳原子。该基团被如上对烷基定义的1-3个取代基取代或是未取代的。
在R1的定义中，或者在烷基或链烯基中作为链成员引入的碳环为饱和或不饱和3-7元环，在环中仅具有碳原子。该基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些。
在R1的定义中，或者在烷基或链烯基中作为链成员引入的杂环为饱和或不饱和3-7元杂环，包含1-3个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。杂环基团R1被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些。
当R1为羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基时，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些。
在R2的定义中，直链或支链烷基链具有1-10个碳原子。该基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基。
在R2的定义中，直链或支链链烯基链具有2-10个碳原子。该基团被如上关于R2含义中的烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的。
在R2的定义中，直链或支链链炔基链具有2-10个碳原子。该基团被如上关于R2含义中的烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的。
当R3为H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基时，所述的烷基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R1含义中的烷基所定义。
当R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6时，其中R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素。
在上式(I)中，符号具有所述的含义，条件是
a)当X为N时，虚线表示单键且R2不为H；
b)当X为C时，虚线表示双键且R2为H。
如果需要，采用现有技术中公知的方法，可将本发明的化合物转化成其可药用盐或酯。
式(I)化合物可能的亚族为以下的化合物，其中
X为N；
虚线表示单键；
R1为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被如上关于烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R2含义中的烷基所定义，
或具有2-10个碳原子的直链或支链链炔基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R2含义中的烷基所定义；
R3为：
H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R1含义中的烷基所定义，
或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素，或其可药用盐或酯；例如
其中
R1为
具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为
具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H、低级烷基、环烷基、环烯基、杂环基或芳基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、环烷基或杂环基；或
其中
R1为
具有1-3个碳原子的直链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的未取代杂环，
低级烷氧基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基；
R2为具有1-4个碳原子的直链或支链未取代的烷基链；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H或低级烷基，其中，所述的低级烷基被羟基取代或是未取代的。
式(I)化合物的另一个可能的亚族为如下的化合物，其中
X为C；
虚线表示双键；
R1为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被如上关于烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为H；
R3为：
H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R1含义中的烷基所定义，
或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素，或其可药用盐或酯；例如
其中
R1为具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H、低级烷基、环烷基、环烯基、杂环基或芳基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、环烷基或杂环基；或
其中
R1为
具有1-3个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的未取代杂环，
低级烷氧基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，氨基亚基团被低级烷基取代或是未取代的；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H或低级烷基，其中，所述的低级烷基被羟基取代或是未取代的。
用于本申请中的各种取代基和基团定义如下。
“低级烷基”是指直链或支链饱和烃链，具有1-7个，可能1-5个碳原子。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
“低级链烯基”是指直链或支链不饱和烃链，具有2-7个，可能2-5个碳原子，并包含1个或多个双键。代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
“低级链炔基”是指直链或支链不饱和烃链，具有2-7个，可能2-5个碳原子，并包含1个或多个三键。代表性实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
“低级烷氧基”本身或在“芳基低级烷氧基”中的“低级烷氧基”为具有1-7个，可能1-5个碳原子的烷氧基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和戊氧基、苯基甲氧基、苯基乙氧基等。
“低级烷基氨基”为烷基或二烷基氨基，烷基中具有1-7个碳原子。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。“低级酰基”为具有2-7个碳原子的酰基。代表性实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、戊酰基等。
“环烷基”、“环烯基”或“碳环”为饱和或不饱和环烃基，包含3-7个，可能5-7个碳原子。代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、苯基等。
“杂环”或“杂环基”为饱和或不饱和3-7元，可能5-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。代表性实例包括但不限于吡咯、吡啶、嘧啶、吖庚因、呋喃、吡喃、氧杂环庚三烯、噻吩、噻喃、硫杂环庚三烯、噻唑、咪唑、四唑，或它们相应的水合衍生物或部分水合的衍生物等。
“芳基”本身或作为“芳烷基”的一部分的“芳基”，特别是“芳基低级烷基”、“芳氧基”或“芳基氨基”的一部分的“芳基”为具有6-12个碳原子的芳族基团，并且可能为单环芳基基团，如苯基。
“卤原子”是指氯、溴、氟或碘。
通常，式(I)化合物可按照反应路线1和2由化合物1a和1b和结构通式2的化合物合成。
化合物1a和1b按照下述文献合成：N_teberg，D.等J.Med.Chem.2000，43，1705-1713)。
结构式2的化合物具有改变的R2基团，并具有或不具有变化的保护基团PG，其可按照例如下述文献所述的公知合成方法合成：Beausoleil，E.等(J.Org.Chem  1996，61，9447-9454)，Collado，I.等(J.Org.Chem. 1995，60，5011-5015)，Gershon，H.等(J.Org.Chem. 1961，26，2347-2350)，Ho，T.L.等(J.Org.Chem. 1986，51，2405-2408)，Ibrahim，H.H.等(J.Org.Chem. 1993，58，6438-6441)，Overberger，C.G.等(Macromolecules  1972，5，368-372)，Pyne，S.G.等(Tetrahedron  1995，51，5157-5168)，Sanno，Y.等(YakugakuZasshi  1958，78，1113-1118)，Van der Werf，A.等(Tetrahedron Lett. 1991，32，3727-3730)，Wei，L.等(Org.Lett. 2000，2，2595-2598)和Wistrand，L.-G.等(Tetrahedron  1991，47，573-582)。
反应路线1
Figure A20048000346800231
反应路线2
Figure A20048000346800232
在反应路线1和2中的反应可为下述类型：a)由醛和有机金属试剂如格利雅试剂形成酮的反应，b)由甲酸和胺反应形成酰胺，和c)保护基团如酯和氨基甲酸酯的脱保护反应。这些反应均是有机化学领域中公知的。
为与式(I)化合物形成盐，可采用任一种适宜的可药用酸或碱，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，或者有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和抗坏血酸，以及与氨基酸如天门冬氨酸和谷氨酸形成盐。适宜的无机碱例如为碱金属、碱土金属或铵的氢氧化物和碳酸盐，以及有机碱，如有机胺，例如三烷基胺、吡啶等。
业已发现，在其中X为N且式(I)中的虚线表示单键的化合物中存在取代基R2，以及在其中X为C的化合物中存在式(I)中的虚线表示的双键，会使抑制活性增加。
本发明的新化合物可用于治疗那些可用脯氨酰基寡肽酶抑制剂治疗的疾病。本发明的化合物例如可通过口服、非肠道、局部或直肠给药，可以采用任一种用于所述给药方式的药物制剂，所述制剂包含可药用且有效量的所述化合物，以及现有技术中公知的可药用载体、助剂和赋形剂。这种药物制剂的制备方法是现有技术中公知的。
因此，药物组合物可为适用于口服的剂型，如片剂、胶囊、液体剂型，如混悬液、乳液、糖浆等。所有这些制剂均采用本领域技术人员公知的制剂技术以及载体、助剂和添加剂制备。本发明的化合物也可非肠道给药，例如用于输液和注射，例如采用水或油混悬液、乳液或分散液，其包含活性成分和常规可药用赋形剂。直肠使用的制剂例如为栓剂，共包含活性成分和适用于直肠使用的载体物质。
向需要治疗的患者进行治疗的剂量根据下述因素变化：患者的体重和年龄、具体治疗的疾病以及给药方式，所述剂量是本领域技术人员易于确定的。通常，对于大多数目的而言，适宜的口服使用剂量包含包含0.01mg-5g，通常0.1mg-500mg的活性成分，每天给药1-3次。
以下实施例用于说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。一般合成过程
阳离子质谱用ESI-MS获得，采用备有ESI源的Finnegan MAT LCQ四极离子捕集质谱仪。去耦13C NMR光谱记录于Bruker Avance 500光谱仪(125.8MHz，13C)或Bruker AM 400光谱仪(100.6MHz，13C)，CDCl3用作溶剂，化学位移以ppm表示，采用四甲基硅烷作为内标。对CHN的燃烧分析在EA1110ThermoQuest CE仪器元素分析仪上进行。所有的化学物质和溶剂均为商品级质量，如果需要可按照标准过程纯化。某些中间体产物和所有终产物均采用快速色谱法(30-60μm快速硅胶，J.T.Baker)纯化，采用适宜的洗脱剂。
过程A：合成2-(1-羟基-烷基)-环戊-2-烯-甲酸的一般过程
在室温下，将2-甲酰基-环戊-2-烯-甲酸(1.0mmol)的无水乙醚溶液加至烷基溴化镁(由相应的烷基溴化物(2-4mmol)和镁(2-4mmol)在无水乙醚中制备，采用结晶碘作为引发剂)。2小时后，将反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl中。将溶液用盐酸酸化，将产物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层干燥并蒸发。
过程B：合成2-酰基-环戊-2-烯-甲酸的一般过程
在-80℃下，将二甲亚砜(2-3mmol)加至草酰氯(1.0-1.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。15分钟后，加入2-(1-羟基-烷基)-环戊-2-烯-甲酸(1.0mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应混合物在-80℃下反应1小时，此后加入三乙胺(4-6mmol)。将反应混合物在-80℃下搅拌5分钟，此后升温至室温。将有机相用5％NaOH萃取。将水相用盐酸酸化，然后将产物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相干燥并蒸发。
过程C：用新戊酰氯使胺与羧酸偶联的一般过程
在0℃下，将新戊酰氯(1.0mmol)加至羧酸(1.0mmol)和三乙胺(1.1mmol)的二氯甲烷溶液中。1小时后，加入三乙胺(1.1mmol，或者如果胺为HCl或三氟乙酸盐的形式，则为3.3mmol)和胺(1.0-1.1mmol)，此后，将反应混合物在室温下反应3-20小时。将二氯甲烷溶液用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。
过程D：水解甲酯或乙酯基团的过程
将氢氧化锂(1.5-6.0mmol)和羧酸酯(1.0mmol)溶解于少量水-甲醇中。在反应完成后，蒸出甲醇溶剂，加入水。将水相用二氯甲烷洗涤。然后，用盐酸酸化水相，将产物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相干燥并蒸发。
过程E：Boc保护的胺的脱保护
在0℃下，将Boc保护的胺(1.0mmol)溶解于二氯甲烷(5-10ml)中，加入三氟乙酸(2-4ml)。反应在0℃下搅拌2小时。蒸出溶剂，得到胺的三氟乙酸盐。
过程F：O-乙酰基基团的水解
在0℃下，将K2CO3(1.1mmol)加至O-乙酰基化合物(1.0mmol)的水-甲醇(6ml)溶液中。将反应物再在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌50分钟。蒸出甲醇溶剂。加入二氯甲烷和饱和NaCl，进行相分离。将二氯甲烷相再用饱和NaCl洗涤一次。将二氯甲烷相干燥并蒸发。
过程G：将羧酸转化成羧酸酰胺
在-10℃下，将氯代甲酸乙酯(1.0mmol)加至甲酸(1.0mmol)和三乙胺(1.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中。20分钟后，在-10℃下，加入25％NH3(0.068ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷。将二氯甲烷相用饱和NaHCO3洗涤。然后，将二氯甲烷相干燥并蒸发。
过程H：将羧酸酰胺转化成氰基
将三氟乙酸酐(1.5mmol)加至羧酸酰胺(1.0mmol)和三乙胺(3mmol)的无水四氢呋喃溶液中。2-3小时后，加入水(10ml)，蒸出溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。然后，将二氯甲烷相干燥并蒸发。
原料制备
L-脯氨酸甲酯HCl盐
在0℃下，将亚硫酰氯(16ml，220mmol)加至L-脯氨酸(10g，87mmol)的甲醇(200ml)溶液中。将反应混合物回流1小时。蒸出溶剂，得到14g(86mmol)。
Boc-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷
在-20℃下，将氯代甲酸乙酯(3.14ml，33mmol)加至Boc-L-脯氨酸(6.46g，30mmol)和三乙胺(4.60ml，33mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟。然后，在-20℃下，将重氮甲烷的乙醚溶液(按照下述方法制备：Aldrich Technical Bulletin AL-180，采用N-甲基-N-亚硝基-4-甲苯磺酰胺(6.4g，30mmol)制备)加至反应混合物中。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，此后，将反应混合物在-20℃下静置过夜。加入甲苯(120ml)，将有机相用饱和NaHCO3和水洗涤。将有机相干燥并蒸发。将残余物溶解于乙酸(30ml)并将溶液在100℃下搅拌100分钟。将反应混合物蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯并将溶液用饱和NaHCO3和水洗涤。将乙酸乙酯相干燥并蒸发。将产物采用快速色谱法纯化，得到1.94g(7.2mmol)。
合成产物化合物
实施例1
2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸甲酯
在0℃下，将二环己基碳二亚胺(3.06g，14.8mmol)加至环戊-2-烯-1，2-二甲酸1-甲酯(1.68g，9.9mmol)、苄基胺(1.62ml，14.8mmol)、羟基苯并三唑(2.27g，14.8mmol)和三乙胺(2.07ml，14.8mmol)的乙腈溶液中。30分钟后，将反应物升温至室温，将其在室温下过夜放置。蒸出溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用饱和NaHCO3、饱和NaCl和30％柠檬酸洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到2.58g(9.9mmol)。
2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸
将2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸甲酯(2.58g，9.9mmol)的甲酯基团按照过程D水解，得到2.19g(8.9mmol)。
2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸(L-脯氨酸甲酯)酰胺
按照过程C，将2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸(2.19g，8.9mmol)和脯氨酸甲酯(1.48g，8.9mmol)偶联。采用快速色谱法纯化，得到2.64g(7.4mmol)。
2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸L-脯氨酸酰胺
将2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸(L-脯氨酸甲酯)酰胺(2.64g，7.4mmol)的甲酯基团按照过程D水解，得到2.32g(6.8mmol)。
2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸L-脯氨酰基酰胺酰胺
标题化合物按照过程G制备，采用2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯甲酸(2.32g，6.8mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到2.3g(6.8mmol)。
2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯-甲酸2(S)-氰基吡咯烷酰胺
标题化合物按照过程H制备，采用2-(苄基氨基甲酰基)-环戊-2-烯甲酸L-脯氨酰基酰胺酰胺(2.3g，6.8mmol)。采用快速色谱法纯化和分离非对映异构体，得到非对映异构体之一0.12g，(0.37mmol)。
13C NMR：δ25.22，27.88，30.00，33.04，43.43，46.47，46.76，48.99，118.73，127.41，127.64，128.69，137.80，138.27，139.45，165.06，173.96。
分析(C19H21N3O2·0.3H2O)
计算值C：69.41，H：6.62，N：12.78；
实测值C：69.51，H：6.54，N：12.58。
实施例2
2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷酰胺
按照过程C，将2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸(0.86g，3.5mmol)和2(S)-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷三氟乙酸盐(由Boc-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷(0.95g，3.5mmol)按照过程E制备)偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.82g(2.1mmol)。
2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸2(S)-(羟基乙酰基)-吡咯烷酰胺
将2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷酰胺(0.82g，2.1mmol)的乙酰基按照过程F水解。采用快速色谱法纯化和分离非对映异构体，得到更活泼的非对映异构体0.21g(0.58mmol)。
13C NMR：δ25.15，27.55，28.51，32.94，43.47，47.80，49.00，61.20，67.06，127.40，127.64，128.66，138.24，138.36，139.11，165.80，174.21，209.28。
ESI-MS：m/z 357(M+H)+。
分析(C20H24N2O4·0.1H2O)
计算值C：67.06，H：6.81，N：7.82；
实测值C：66.98，H：6.86，N：7.62。
实施例3
2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸吡咯烷酰胺
将2-苄基氨基甲酰基-环戊-2-烯-甲酸(0.46g，1.9mmol)和吡咯烷(0.16ml，1.9mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到外消旋产物0.39g(1.3mmol)。
13C NMR：δ24.36，26.13，28.12，32.75，43.36，45.93，46.90，49.50，127.21，127.64，128.57，137.55，138.60，140.05，165.61，173.22。
ESI-MS：m/z 299(M+H)+。
分析值(C19H22N2O2·0.2H2O)
计算值C：71.59，H：7.48，N：9.28；
实测值C：71.43，H：7.55，N：9.19。
实施例4
2-(1-羟基-2-苯基-乙基)-环戊-2-烯-甲酸
标题化合物按照过程A制备，采用2-甲酰基-环戊-2-烯-甲酸(2.1g，15.0mmol)和苄基溴(7.2ml，60mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到0.80g(3.5mmol)。
2-苄基羰基-环戊-2-烯-甲酸
将2-(1-羟基-2-苯基-乙基)-环戊-2-烯-甲酸(0.26g，1.1mmol)按照过程B氧化。采用快速色谱法纯化，得到0.074g(0.32mmol)。
2-苄基羰基-环戊-2-烯-甲酸吡咯烷酰胺
将2-苯甲酰基-环戊-2-烯-甲酸(0.14g，0.61mmol)和吡咯烷(0.051ml，0.67mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到外消旋产物0.12g(0.42mmol)。
13C NMR：δ24.43，26.11，28.15，33.79，45.67，45.84，46.89，47.92，126.72，128.52，129.50，134.88，145.20，146.72，172.83，195.46。
ESI-MS：m/z 284(M+H)+。
分析(C18H21NO2)
计算值C：76.30，H：7.47，N：4.94；
实测值C：76.17，H：7.69，N：4.94。
实施例5
2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-环戊-2-烯-甲酸
标题化合物按照过程A制备，采用2-甲酰基-环戊-2-烯-甲酸(2.1g，15mmol)和1-溴-3-苯基丙烷(4.8g，31.5mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到1.31g(5.0mmol)。
2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸
将2-(1-羟基-4-苯基-丁基)-环戊-2-烯-甲酸(1.31g，5.0mmol)按照过程B氧化。采用快速色谱法纯化，得到0.39g(1.5mmol)。
2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸(L-脯氨酸甲酯)酰胺
将2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸(0.58g，2.3mmol)和脯氨酸甲酯(0.37g，2.3mmol)按照过程C偶联，得到0.64g(1.7mmol)。
2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸L-脯氨酸酰胺
将2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸(L-脯氨酸甲酯)酰胺(0.64g，1.7mmol)的甲酯基团按照过程D水解，得到0.58g(1.6mmol)。
2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸L-脯氨酰基酰胺酰胺
标题化合物按照过程G制备，采用2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸L-脯氨酸酰胺(0.58g，1.6mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到0.50g(1.4mmol)。
2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸2(S)-氰基吡咯烷酰胺
标题化合物按照过程H制备，采用2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸L-脯氨酰基酰胺酰胺(0.50g，1.4mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化和分离非对映异构体，得到更活泼的非对映异构体190mg(0.56mmol)。
13C NMR：δ24.74，25.20，27.41，29.52，33.16，34.62，37.33，45.97，46.29，47.00，118.31，125.41，127.84，127.98，141.10，144.10，145.86，173.20，197.84。
ESI-MS：m/z 337.0(M+H)+。
分析值(C21H24N2O2·0.1H2O)
计算值C：74.57，H：7.21，N：8.28；
实测值C：74.28，H：7.53，N：7.93。
实施例6
2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸吡咯烷酰胺
将2-(4-苯基丁酰基)-环戊-2-烯-甲酸(0.23g，0.89mmol)和吡咯烷(0.074ml，0.89mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到外消旋产物0.21g(0.69mmol)。
13C NMR：δ24.45，25.68，26.15，28.07，33.56，35.19，37.99，45.82，46.89，47.84，125.84，128.31，128.53，141.80，145.27，145.39，172.92，198.28。
ESI-MS：m/z 312(M+H)+。
分析(C20H25NO2)
计算值C：77.14，H：8.09，N：4.50；
实测值C：77.09，H：8.30，N：4.38。
实施例7
(2S)-5-氧代-2-[N-(苄氧基羰基）-氨基]己酸甲酯
将(2S)-5-氧代-2-[N-(苄氧基羰基)-氨基]己酸(3.45g，12.3mmol)(按照下述方法制备：Ho，T.L.等(J.Org.Chem.1986，51，2405-2408))采用稍过量的重氮甲烷(按照下述方法制备：Aldrich Technical Bulletin AL-180)甲基化，反应在无水四氢呋喃中在0℃下进行。将反应混合物在4℃下放置过夜。蒸出溶剂并将残余物溶解于乙醚。将乙醚相用水和饱和NaHCO3洗涤。将乙醚相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到1.5g(5.1mmol)。
Boc-5(R)-甲基-L-脯氨酸甲酯
其制备过程如下：使(2S)-5-氧代-2-[N-(苄氧基羰基)-氨基]己酸甲酯1.5g(5.1mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(3.1g，14.0mmol)与10％Pd/C(0.28g)在甲醇中在4atm氢气压下反应过夜。将溶液用硅藻土过滤并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到0.90g(3.7mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酸乙酯
在0℃下，将4-苯基丁酰氯(由4-苯基丁酸(0.73g，4.4mmol)和亚硫酰氯(0.64ml，8.9mmol)制备)加至5(R)-甲基-L-脯氨酸乙酯三氟乙酸盐(由Boc-5(R)-甲基-L-脯氨酸乙酯(0.90g，3.7mmol)按照过程E制备)和三乙胺(2.1ml，15.0mmol)的二氯甲烷溶液中，此后在室温下搅拌3小时。将二氯甲烷相用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到0.74g(2.6mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酸
将4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酸乙酯(0.74g，2.6mmol)的乙酯基团按照过程D水解，得到0.67g(2.4mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酰基-吡咯烷
将4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酸(0.67g，2.4mmol)和吡咯烷(0.22ml，2.7mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.53g(1.6mmol)。
13C NMR：δ20.51，24.16，26.21，26.22，26.99，32.85，32.89，35.21，46.02，46.35，54.28，58.87，125.80，128.27，128.52，141.75，170.69，171.03。
分析(C20H20N2O2·0.3H2O)
计算值C：71.95，H：8.63，N：8.39；
实测值C：72.14，H：8.76，N：8.34。
实施例8
4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酰基-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷
将4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酸(0.23g，0.84mmol)和2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷三氟乙酸盐(由Boc-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷(0.23g，0.84mmol)按照过程E制备)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.23g(0.54mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酰基-2(S)-(羟基乙酰基)-吡咯烷
标题化合物按照过程F制备，采用4-苯基丁酰基-5(R)-甲基-L-脯氨酰基-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷(0.23g，0.54mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到0.11g(0.29mmol)。
13C NMR：δ20.65，25.34，26.23，26.82，28.25，32.84，32.90，35.23，47.19，54.30，58.56，61.27，66.96，125.88，128.32，128.50，141.66，171.21，171.33，209.05。
ESI-MS：m/z 387(M+H)+。
分析(C22H30N2O4·0.5H2O)
计算值C：66.81，H：7.90，N：7.08；
实测值C：66.82，H：7.83，N：6.83。
实施例9Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯
按照下述方法制备：Lubell，W.D.等(J.Org Chem.1996，61，9447-9454)，进行小的改进，即在合成过程中将9-(9-苯基芴基)保护基团用三苯甲基保护基团代替。采用快速色谱法分离主要的非对映异构体。
Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸
将Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯(1.14g，4.0mmol)的甲酯基团按照过程D水解，得到0.88g(3.2mmol)。
Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷
将Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸(0.88g，3.2mmol)和吡咯烷(0.27ml，3.2mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.87g(2.7mmol)。
13C NMR：δ24.09，26.35，27.08，27.59，28.38，28.85，36.36，45.96，45.99，61.00，66.69，79.60，156.21，171.15。
ESI-MS：m/z 325(M+H)+。
分析(C18H32N2O3)
计算值C：66.63，H：9.94，N：8.63；
实测值C：66.28，H：9.95，N：8.57。
实施例10
乙酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷
在0℃下，将乙酸酐(0.15ml，1.5mmol)加至5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷三氟乙酸盐(由Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷(0.25g，0.77mmol)按照过程E制备)和三乙胺(0.40ml，3.1mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。将二氯甲烷溶液用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到0.17g(0.65mmol)。
13C NMR：δ22.74，23.17，23.94，24.08，26.25，26.29，26.42，27.61，27.95，28.12，29.65，36.62，36.64，45.97，45.98，46.01，46.31，60.78，61.81，65.64，68.18，170.30，170.46，172.00，172.02(除一个碳给出双峰外)。
ESI-MS：m/z 267(M+H)+。
分析(C15H26N2O2)
计算值C：67.63，H：9.84，N：10.52；
实测值C：67.79，H：10.16，N：10.68。
实施例11
4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷
在0℃下，将4-苯基丁酰氯(由4-苯基丁酸(0.39g，2.4mmol)和亚硫酰氯(0.21ml，2.9mmol)制备)加至5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷三氟乙酸盐(由Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷(0.63g，1.9mmol)按照过程E制备)和三乙胺(0.89ml，6.4mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将二氯甲烷相用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到0.61g(1.6mmol)。
13C NMR：δ23.90，24.09，25.92，26.18，26.34，26.78，27.41，27.68，27.93，28.12，29.60，29.71，33.07，33.88，35.12，35.27，36.44，36.62，45.76，45.97，46.00，46.17，60.82，60.99，65.72，67.04，125.74，125.86，128.25，128.30，128.51，128.62，141.75，142.03，170.34，170.53，173.99，174.26。
ESI-MS：m/z 371(M+H)+。
分析(C23H34NxO2·0.2H2O)
计算值C：73.84，H：9.27，N：7.49；
实测值C：73.91，H：9.35，N：7.17。
实施例12
4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯
在0℃下，将4-苯基丁酰氯(由4-苯基丁酸(0.76g，4.6mm0l)和亚硫酰氯(0.50ml，6.9mmol)制备)加至5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯三氟乙酸盐(由Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯(1.1g，3.8mmol)按照过程E制备)和三乙胺(2.1ml，15.3mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应物在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷溶液用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到0.73g(2.2mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸
4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯(0.68g，2.1mmol)的甲酯基团按照过程D水解，得到0.58g(1.8mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷
将4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸(0.58g，1.8mmol)和2(S)-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷三氟乙酸盐(由Boc-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷(0.50g，1.8mmol)按照过程E制备)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.30g(0.64mmol)。
4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-2(S)-(羟基乙酰基)-吡咯烷
标题化合物按照过程F制备，采用4-苯基丁酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷(0.30g，0.64mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到0.26g(0.61mmol)。
13C NMR：δ25.37，25.42，25.82，26.06，26.76，27.15，27.57，27.82，28.06，28.07，29.15，29.43，33.01，33.79，34.97，35.24，36.43，36.53，46.50，46.79，60.44，60.63，61.24，61.30，65.83，66.90，66.97，67.08，125.77，125.91，128.26，128.33，128.49，128.65，141.64，141.97，170.78，171.01，173.74，174.39，208.42，209.31。
ESI-MS：m/z 429(M+H)+。
分析(C25H36N2O4·0.1H2O)
计算值C：69.77，H：8.48，N：6.51；
实测值C：69.62，H：8.48，N：6.73。
实施例13
苄基氨基甲酰基-5(R)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷
在0℃下，将苄基异氰酸酯(0.55ml，4.5mmol)加至5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯三氟乙酸盐(由Boc-5(R)-叔丁基-L-脯氨酸甲酯(1.46g，4.5mmol)按照过程E制备)和三乙胺(1.9ml，13.5mmol)的二甲基甲酰胺溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。将二甲基甲酰胺溶液倒入冰-水中，将产物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到1.24g(3.5mmol)。
13C NMR：δ23.90，26.34，26.84，27.54，29.32，36.46，44.96，46.16，46.33，62.56，66.51，127.07，127.41，128.54，139.56，160.29，171.54。
分析(C21H31N3O2)
计算值C：70.55，H：8.74，N：11.75；
实测值C：70.72，H：8.85，N：12.08。
实施例14
Boc-5(S)-甲基-L-脯氨酸乙酯
按照下述方法制备：Collado，I.等(J.Org.Chem.1995，60，5011-5015)。采用快速色谱法纯化，不对非对映异构体进行分离。该过程得到(2S，5S)非对映异构体作为主要产物。
4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酸乙酯
在0℃下，将4-苯基丁酰氯(由4-苯基丁酸(1.42g，8.6mmol)和亚硫酰氯(0.93ml，13.0mmol)制备)加至5(S)-甲基-L-脯氨酸乙酯三氟乙酸盐(由Boc-5(S)-甲基-L-脯氨酸乙酯(1.85g，7.2mmol)按照过程E制备)和三乙胺(4.0ml，28.7mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。将二氯甲烷相用30％柠檬酸、饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤。将二氯甲烷相干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，得到1.56g(5.1mmol)。
4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酸
将4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酸乙酯(1.54g，5.1mmol)的乙酯基团按照过程D水解，得到1.36g(4.9mmol)。
4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酰基-吡咯烷
将4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酸(0.67g，2.4mmol)和吡咯烷(0.20ml，2.4mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.64g(2.0mmol)。
13C NMR：δ21.72，24.15，26.25，26.51，26.54，31.72，32.99，35.11，45.87，46.22，53.72，58.06，125.76，128.26，128.64，141.95，170.53，171.70。
分析(C20H28N2O2·0.2H2O)
计算值C：72.34，H：8.62，N：8.44；
实测值C：72.08，H：8.86，N：8.55。
实施例15
4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酰基-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷
标题化合物按照过程C制备，采用4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酸(0.69g，2.5mmol)和2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷三氟乙酸盐(由Boc-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷(0.68g，2.5mmol)按照过程E制备)。采用快速色谱法纯化，得到0.26g(0.61mmol)。
4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酰基-2(S)-(羟基乙酰基)-吡咯烷
标题化合物按照过程F制备，采用4-苯基丁酰基-5(S)-甲基-L-脯氨酰基-2(S)-(乙酰氧基乙酰基)-吡咯烷(0.26g，0.61mmol)作为原料。采用快速色谱法纯化，得到0.15g(0.38mmol)。
13C NMR：δ21.58，25.34，26.12，26.44，28.19，31.60，32.95，35.14，46.99，53.81，57.69，60.94，67.06，125.83，128.29，128.55，141.79，171.01，171.79，209.19。
ESI-MS：m/z 387(M+H)+。
分析(C22H30N2O4·0.4H2O)
计算值C：67.12，H：7.89，N：7.12；
实测值C：67.19，H：7.88，N：6.95。
实施例16
Boc-5(S)-叔丁基-L-脯氨酸乙酯
将无水四氢呋喃(40ml)中的CuBr·Me2S(4.11g，20mmol)冷却至-80℃，加入1.5M叔丁基锂(13.3ml，20mmol)。30分钟后，加入BF3·Et2O(2.5ml，20mmol)，20分钟后，加入Boc-5-甲氧基-L-脯氨酸乙酯(1.28g，4.7mmol)(按照下述方法制备：Collado，I.等(J.Org.Chem.1995，60，5011-5015))的无水四氢呋喃(10ml)溶液。将反应混合物在-80℃下搅拌15分钟，此后，在3小时内将其升至室温。加入25％
NH3(12ml)和饱和NH4Cl(12ml)的混合物，将反应物在室温下搅拌1小时。分离出四氢呋喃层，蒸发。将残余物溶解于乙醚中。将剩余的水层用乙醚萃取。合并乙醚层，用饱和NaHCO3洗涤，干燥并蒸发。采用快速色谱法纯化，不分离非对映异构体，得到1.27g(4.2mmol)。该过程得到(2S，5S)-非对映异构体作为主要产物。
Boc-5(S)-叔丁基-L-脯氨酸
Boc-5(S)-叔丁基-L-脯氨酸乙酯(1.23g，4.1mmol)的乙酯基团按照过程D水解并延长反应时间，得到0.62g(2.3mmol)。
Boc-5(S)-叔丁基-L-脯氨酰基-吡咯烷
将Boc-5(S)-叔丁基-L-脯氨酸(0.62g，2.3mmol)和吡咯烷(0.19ml，2.3mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.43g(1.3mmol)。
13C NMR：δ24.19，25.03，26.33，27.52，28.24，29.66，36.89，45.91，46.06，60.18，66.25，79.01，155.79，172.02。
ESI-MS：m/z 325(M+H)+。
分析(C18H32N2O3)
计算值C：66.63，H：9.94，N：8.63；
实测值C：66.77，H：10.30，N：8.75。
实施例17
(±)-2-甲酰基-环戊-2-烯甲酸吡咯烷酰胺
将2-甲酰基-环戊-2-烯甲酸(0.50g，3.6mmol)和吡咯烷(0.30ml，3.6mmol)按照过程C偶联。采用快速色谱法纯化，得到0.50g(2.6mmol)。
2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-环戊-2-烯甲酸吡咯烷酰胺
在室温下，向3-碘吡啶(0.29g，1.4mmol)的10ml无水THF溶液中加入1M乙基溴化镁的THF(1.7ml，1.7mmol)溶液。30分钟后，加入(±)-2-甲酰基-环戊-2-烯甲酸吡咯烷酰胺(0.25g，1.3mmol)的无水THF溶液，将混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl中，将溶液用盐酸酸化，再用DCM洗涤。采用快速色谱法纯化，得到0.17g(0.62mmol)。
2-烟酰基-环戊-2-烯甲酸吡咯烷酰胺
将2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-环戊-2-烯甲酸吡咯烷酰胺(0.17g，0.62mmol)按照过程B在-20℃下氧化。将反应混合物用5％NaOH洗涤。采用快速色谱法纯化，得到55mg(0.20mmol)。
13C NMR：δ24.42，26.16，27.77，33.95，45.86，46.90，49.41，123.21，133.96，136.61，144.16，148.14，150.14，152.56，172.49，191.93。
ESI-MS：m/z 271(M+H)+。
分析(C16H18N2O2·0.6H2O)
计算值C：68.36，H：6.88，N：9.96；
实测值C：68.70，H：6.90，N：9.60。
测定新化合物对猪大脑脯氨酰基寡肽酶活性的抑制作用
新化合物对猪大脑POP活性的抑制作用采用Toide等所述的方法对大鼠酶进行测量：(Toide，K，Iwamoto，Y.，Fujiwara.T.，Abe，H.，J.Pharmacol.Exp.Ther.， 1995，274，1370-1378)。
在处死后30分钟内，将三个除去了小脑和大部分脑干的猪脑置于液氮中，在-80℃下贮藏，直至均化。将猪脑用玻璃-特氟隆均化器在3体积(w/v)冰冷的0.1M磷酸钠-钾缓冲液(pH7.0)中均化，将匀浆在4℃和10000g下离心20分钟。收集上清液，合并并以小的等分试样贮藏于-80℃备用。在临进行活性实验前将上清液融化，并以1∶2的比例采用均化缓冲液稀释(＝酶制剂)。
在微量反应板实验中，在30℃下，将10μl酶制剂与460μl0.1M磷酸钠-钾缓冲液(pH7.0)和5μl溶解于DMSO并用0.1M磷酸钠-钾缓冲液稀释的新化合物的溶液一起预培养中30分钟。对照组包含10μl酶制剂和465μl0.1M磷酸钠-钾缓冲液(pH7.0)。通过加入溶解于0.1M磷酸钠-钾缓冲液(pH7.0)中的25μl4mM Suc-Gly-Pro-AMC(AMC：7-酰氨基-4-甲基香豆素)引发反应，将混合物在30℃下培养60分钟。加入500μl的1M乙酸钠缓冲液(pH4.2)使反应停止。
通过荧光分析法用微量反应板荧光读数器(在360nm下激发，在460nm下发射)测定7-酰氨基-4-甲基香豆素的形成。新化合物在试验混合物中的最终浓度为10-12M至10-4M。
采用下式计算在各种浓度新化合物存在下的脯氨酰基寡肽酶活性。为显示新化合物的抑制效力，绘制活性(％对照)与化合物浓度的对数值的关系曲线，用GraphPad Prism软件通过非线性回归法确定IC50值。
活性(％对照)＝a/b×100，其中
a＝存在新化合物时的荧光强度
b＝不存在新化合物时的荧光强度(对照)
表1：猪脑脯氨酰基寡肽酶的抑制作用
  实施例编号的化合物   IC50[nM]
  1   0.38
  2   0.32
  3   9
  4   7.7
  5   0.21
  6   1.3
  7   0.71
  8   0.15
  9   2.2
  11   1.6
  12   0.24
  14   1.4
  15   0.17
  16   9.2
新化合物显示出对猪脑脯氨酰基寡肽酶很高的抑制功效。结果如表1所述。
对其它脯氨酸特异性蛋白酶的抑制活性
测试了新化合物针对由猪脑中其它脯氨酸特异性肽酶的特异性底物形成7-酰氨基-4-甲基香豆素的抑制活性的特异性。
测定新化合物对猪脑的二肽肽酶II活性的抑制效果
按照测定新化合物对脯氨酰基寡肽酶抑制作用的过程，但通过加入溶解于0.1M磷酸钠-钾缓冲液(pH7.0)中的25μl 0.4mM H-Lys-Ala-AMC引发反应，将混合物在30℃下培养30分钟，测定7-酰氨基-4-甲基香豆素的形成。二肽肽酶II在新化合物(10-6M)存在下的抑制作用按照下式计算。
百分抑制率(％)＝(1-c/d)×100，其中
c＝存在新化合物时的荧光强度
d＝不存在新化合物时的荧光强度(对照)
新化合物对猪脑二肽肽酶II未显示出任何抑制效果。
测定新化合物对猪脑的二肽肽酶IV活性的抑制效果
按照测定新化合物对脯氨酰基寡肽酶抑制作用的过程，但通过加入溶解于0.1M磷酸钠-钾缓冲液(pH7.0)中的25μl2mM H-Gly-Pro-AMC引发反应，测定7-酰氨基-4-甲基香豆素的形成。二肽肽酶IV在新化合物(10-6M)存在下的抑制作用采用上式计算。
新化合物对猪脑二肽肽酶未显示出任何抑制效果。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
式中，X为N或C；
虚线表示单或双键；
R1为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其可被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被如上关于烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为：
H，
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R2含义中的烷基所定义，
或具有2-10个碳原子的直链或支链链炔基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R2含义中的烷基所定义；
R3为：
H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R1含义中的烷基所定义，
或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素；
条件是
a)当X为N时，虚线表示单键且R2不为H；
b)当X为C时，虚线表示双键且R2为H；
或其可药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X为N；
虚线表示单键；
R1为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被如上关于烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R2含义中的烷基所定义，
或具有2-10个碳原子的直链或支链链炔基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R2含义中的烷基所定义；
R3为：
H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R1含义中的烷基所定义，
或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素；
或其可药用盐或酯。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R1为
具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为
具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H、低级烷基、环烷基、环烯基、杂环基或芳基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、环烷基或杂环基。
4.根据权利要求2或3任一项的化合物，其中
R1为具有1-3个碳原子的直链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的未取代杂环，
低级烷氧基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基；
R2为具有1-4个碳原子的直链或支链未取代的烷基链；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H或低级烷基，其中，所述的低级烷基被羟基取代或是未取代的。
5.根据权利要求1的化合物，其中
X为C；
虚线表示双键；
R1为：
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基链，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素，
具有2-10个碳原子的直链或支链链烯基链，其被如上关于烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R2为H；
R3为：
H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于R1含义中的烷基所定义，
或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素，或其可药用盐或酯。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R1为具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的碳环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
3-7元饱和或不饱和的杂环，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，
掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，
羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H、低级烷基、环烷基、环烯基、杂环基或芳基，其中，所述的低级烷基被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、环烷基或杂环基。
7.根据权利要求5或6任一项的化合物，其中
R1为
具有1-3个碳原子的直链或支链烷基链，其被1或2个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，
3-7元饱和或不饱和的未取代杂环，
低级烷氧基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，氨基亚基团被低级烷基取代或是未取代的；
R3为：
H、氰基或COR4，其中，R4为H或低级烷基，其中，所述的低级烷基被羟基取代或是未取代的。
8.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物以及可药用稀释剂、载体和/或赋形剂。
9.用作脯氨酰基寡肽酶抑制剂的权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物。
10.权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物或其可药用酯或盐在生产用作脯氨酰基寡肽酶抑制剂的药物中的用途。
11.权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物在生产用于治疗神经变性性疾病和/或改善学习和记忆功能的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中，神经变性性疾病为早老性痴呆或老年性痴呆。
13.一种治疗那些脯氨酰基寡肽酶抑制剂被证实有用的疾病或改善其状况的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的至少一种权利要求1的式(I)化合物。
14.根据权利要求13的方法，包括治疗神经变性性疾病和/或改善学习和记忆功能。
15.根据权利要求14的方法，其中，神经变性性疾病为早老性痴呆或老年性痴呆。
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