CN1107839A - 甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

式I的新甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化 物能抑制凝血酶诱导的血小板凝集和血浆中的纤维 蛋白原凝集。这些化合物可从相应的酸和相应的胺H2NCH2O起始来制备。式I中A、E、G、L、M、R和Q的含义在说明书中给出。

Description

本发明涉及下式的新甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化合物和生理相容性盐：
其中
E是氢;
G是H、低级烷基或（任选通过低级亚烷基键接的）COOH、COO-低级烷基、低级烷酰基、OH、低级烷酰氧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONHCH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、（NHSO2或NHSO3）-低级烷基、NH-低级烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-（3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基）、NH-[2-低级（烷氧基或烯氧基）-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-（芳基或低级烷基）、NHCOCH2Cl、NHCO-低级亚烷基-O-（低级烷基或芳基）、NHCOCH2[芳基、杂芳基或-N（Het）]、NHCOC（NOH）-低级亚烷基-COOH、NHSO2 -N（Het）、NHCO-（芳基、杂芳基或杂环基）、NHPO3（R10，R20）、杂芳基或CO-N（Het）基团;
R10和R20是H、低级烷基或苯基;
M是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基或（芳基、杂芳基或环烷基）-低级烷基;
L是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;或者
M和L与它们所连的原子一起形成-N（Het）基团;或者
E和G共同形成亚甲基或羰基;
M是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基、（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基或羧基低级烷基;
L是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;
A是H、烷基、低级芳烷基或下式基团：
-C（O）R2（A1）
-S（O）2N（R3，R4）（A2）
或者，若基团Q含有羟基并且/或者E和G共同为CH2或CO，则A也可以是下式基团：
-S（O）2R5（A3）
或者，若E和G共同为CH2或CO，则A也可以是下式基团：
-S（O）2R5（A3）;
R2是任选通过低级亚烷基键接的低级烷基、芳基、杂芳基或环烷基、通过低级亚烷基键接的低级烷氧羰基或通过低级亚烷基键接的-（O或S）-（芳基、杂芳基或环烷基），其中R2中存在的低级亚烷基可以在键接R2的羰基的α位上被羟基、氨基或低级烷酰氨基取代;或者
R2是通过低级亚烷基键接的卤素、羧基、低级烷氧基、氨基、单低级烷基氨基或二低级烷基氨基、或-N（Het）基团;或者
R2是-OR22或-NHR22基团;
R22是低级烷基或任选通过低级亚烷基键接的芳基、杂芳基或环烷基;或者在低级烷基部分被芳基、低级烷氧羰基或COOH取代的低级芳烷基;
R3和R4各自独立地是氢、烷基或芳基低级烷基、或与它们所连的N原子一起形成-N（Het）基团;
R5是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基;
-N（Het）是任选夹杂有O、S、NH或N-低级烷基的N键接-N（CH2）4-9'，该基团任选被低级烷基、OH、氧、COOH、COO-低级烷基、CH2OOH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代;
Q是式Q1或Q2的基团：
T是CH2或O;
R6和R7中有一个是氢或低级烷氧羰基，另一个是氢、低级烷氧羰基或羟基;
R是氢或低级烷基。
另外，本发明还涉及制备上述化合物的方法、含有这些化合物的药物制剂、以及这些化合物在制备药物制剂中的应用。
式Ⅰ化合物的生理可用盐的实例有：与生理相容性无机酸所成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐或磷酸盐;或与有机酸所成的盐，如甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐或水杨酸盐。带游离羧基的式Ⅰ化合物还可以与生理相容性碱成盐。这类盐的例子有碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和烷基铵盐，如钠盐、钾盐、钙盐或四甲铵盐。式Ⅰ化合物还可以以两性离子形式存在。
式Ⅰ化合物可以溶剂化，尤其是水化。水化可以在制备过程中进行，也可能由于原为无水的式Ⅰ化合物具有吸湿性而逐渐发生。
式Ⅰ化合物至少含有两个不对称C原子，因此可以作为非对映体混合物存在，也可以作为光学纯化合物存在。
在本发明的范围内，术语“低级”指含1-6个碳原子，优选1-4个C原子的基团。例如，低级烷基无论是单独用还是用在组合词中，都是指含有1-6个C原子，优选1-6个C原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基和戊基。低级烷基是优选的烷基。亚甲基是低级亚烷基的例子。
芳基指任选带有一个或更多个取代基的苯基和1-萘基或2-萘基这样一类基团，取代基的例子有卤素（如氯）、或低级烷基或烷氧基（如CH3、叔丁基、OH、OCH3）、苯基、CF3、OCF3、环戊基、CN、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2或四唑基。
杂芳基是由一个或二个环组成的含一个或更多个N和/或O原子的五员至十员芳基，其实例有2-、3-或4-吡啶基及其N-氧化物形式、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、噁二唑基、喹啉基或咪唑基。它们可以被氧、低级烷基（如CH3）、卤素（如氯）或氨基等取代。
环烷基含有3-8个C原子，其例子有环丙基、环戊基和环已基。
杂环基指五至十员非芳族部分饱和或完全饱和基团，例如四氢喹啉基或四氢哒嗪基，这些基团含有一个或两个环和至少一个杂原子（例如一个或二个N原子），并任选被一个或更多个取代基如低级烷基（如甲基）取代。
任选夹杂有杂原子的四至九亚甲基亚氨基N（Het）的例子有六氢氮杂
Figure 941091503_IMG14
代、吗啉代和甲基哌嗪基。
本发明化合物的例子有下式的化合物：
Figure 941091503_IMG15
其中
G1是H、低级烷基或（任选通过低级亚烷基键接的）COOH、COO-低级烷基、低级烷酰基、OH、低级烷酰氧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONHCH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、（NHSO2或NHSO3）-低级烷基、NH-低级烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-（3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基）、NH-[2-低级（烷氧基或烯氧基）-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-（芳基或低级烷基）、NHCOCH2Cl、NHCO-低级亚烷基-O-（低级烷基或芳基）、NHCOCH2[芳基、杂芳基或-N（Het）]、NHCOC（NOH）-低级亚烷基-COOH、NHSO2-N（Het）、NHCO-（芳基、杂芳基或杂环基）、NHPO3（R10，R20）、杂芳基或CO-N（Het）基团;
R10和R20是H、低级烷基或苯基;
M1是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基或（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基;
L1是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;或者
M1和L1与它们所连的原子一起形成-N（Het）基团;
A10是H、烷基、低级芳烷基或下式的基团：
-C（O）R2（A1），
-S（O）2N（R3，R4）（A2）
或者，若基团Q含有羟基，则A10也可以是下式基团：
SO2（R5） （A3）;
R、R2至R5、-N（Het）和Q具有上述含义。
本发明化合物的另一些例子是下式化合物：
其中
W是亚甲基或羰基;
M2是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基、（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基、或羧基低级烷基;
L2是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;
A11是H、烷基、低级芳烷基或下式的基团：
-C（O）R2（A1）
-S（O）2N（R3，R4）（A2）
或
-S（O）2R5（A3）;
R、R2至R5和Q具有上述含义。
式Ⅰa化合物中，优选的是如下化合物：其中L1是氢，G1是任选通过低级亚烷基键接的COOH、COO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基或NHCO（芳基或杂芳基）。进一步优选的是如下化合物：其中M1是低级烷基或环烷基，并且/或者A10是下式基团：
-C（O）-R2（A1）
其中R2是R22、-OR22或-NHR22基团，R22是低级烷基或任选通过低级亚烷基键接的芳基、杂芳基或环烷基，或者R2是通过低级亚烷基键接的低级烷氧羰基、或通过低级亚烷基键接的（O或S）-（芳基或杂芳基），其中存在于R2中的低级亚烷基在键接R2的羰基的α位可被OH或低级烷酰氨基取代。
进一步优选的化合物Ⅰa是如下化合物：其中A10是-S（O）2芳基，Q含有OH基团，或者A10是吗啉代磺酰基。
在式Ⅰa化合物中，进一步优选的是如下化合物：其中L1是氢，G1是（任选通过低级亚烷基键接的）NHCO-低级亚烷基-O-（低级烷基或芳基）、NHCOCH2[芳基、杂芳基或-N（Het）]、NHCOC（NOH）-低级亚烷基-COOH、NHSO2-N（Het）、NHCO-杂环基或任选夹杂有O或S的CON（CH2）4-9，该基团任选被低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代。进一步优选的是如下化合物：其中A10是H、低级烷基、低级芳烷基或下式基团：
-C（O）-R2（A1）
其中R2是通过低级亚烷基键接的卤素、羧基、低级烷氧基、氨基、或单低级烷基氨基或二低级烷基氨基，或通过低级亚烷基键接的-N（Het）基团;或者
R2是-NHR22基团，其中R22是低级烷基部分被芳基、低级烷氧羰基或COOH取代的低级芳烷基。
下列化合物是式Ⅰa化合物的例子：
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]丙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰基氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰基氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰基氨基丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯;
[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰基氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰基氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸;
3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰基氨基丙酰基]丁氨基]丙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-环己基甲氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-环己基甲氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苄基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-丁基）脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基脲基）丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苄基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-正丁基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基）脲基）丙酰基]正丁氨基]丙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-戊酰基氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-己酰基氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（4-氯吡啶-2-基羰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苯甲酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-己酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（4-氯吡啶-2-基羰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苯甲酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄基羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-叔丁氧羰氨基-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（3-吲哚-3-基丙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-4-[（S）-2-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基羰基]-1-[环丙基-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基]-4-羟基丁酸甲酯;
（S）-2-[（S）-2-乙酰氨基-3-吲哚-3-基丙酰氨基]-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）吡啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-苯氧基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
2-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙基氨基甲酸苄酯;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺。
化合物Ⅰa的另一些例子是：
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-[2-（6-氧-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基羰氨基）乙基]琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌嗪-3-基甲基]-N1-[2-（3-氨基吡嗪-2-基羰氨基）乙基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-甲氧基乙酰氨基乙基）-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N-1-环丙基-N1-（2-吗啉-4-基乙酰氨基乙基）-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-（4-甲基哌嗪-1-基乙酰氨基）乙基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基-N1-环丙基-N1-[2-（3-甲氧基丙酰氨基）乙基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-咪唑-1-基乙酰氨基乙基）-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（E）-和（Z）-4-[2-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙基氨基甲酰基]-4-羟基亚氨基丁酸;
（S）-N1-（2-氨基乙基）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-（4-甲基哌嗪-1-基磺酰氨基）乙基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-（2-吗啉-4-基磺酰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（3-甲氧基丙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-甲氧基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（4-甲基哌嗪-1-基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-N1-环丙基-N1-（2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（R）-2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-[2-（4-羟基哌啶-1-基）乙酰氨基]-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（2-咪唑-1-基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-[2-（2-氧哌啶-1-基）乙酰氨基]-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（3-二甲氨基丙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（2-二甲氨基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（2，6-二甲基吗啉-4-基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-丁氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-丁氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸;
[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸;
（S）-3-氨基-N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-4-六氢氮杂 -1-基-4-氧丁酰胺;
（S）-N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-4-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG18
-1-基-3-苄氧羰氨基-4-氧丁酰胺;
[[（S）-3[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-二苯甲基脲基）丙酰基[环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-环己基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
（S）-N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-4-六氢氮杂 -1-基-3-（3-苄基脲基）-4-氧丁酰胺;
（S）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG20
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸甲酯;
（R）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG21
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸甲酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-二苯基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-环己基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸;
（S）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG22
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸;
（R）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG23
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸;
[[（S）-2-苄氧羰氨基-3-[（S）-1-（乙氧羰氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-2-苄氧羰氨基-3-[4-（乙氧羰氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（2-氯乙酰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（2-氯乙酰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸。
化合物Ⅰb的例子有：
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环戊基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺;
[3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-4-丁磺酰基-2-氧哌嗪-1-基]乙酸;
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-2，6-二氧-4-丁基哌嗪-2-基]乙酰胺。
化合物Ⅰb的另一些例子是：
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环丙基-3，6-二氧-1-（3-苯基丙基）哌嗪-2-基]乙酰胺;
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺;
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（2S，5S）-5-羟基甲基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺;
（2S，5R）-和（2S，5S）-（5-苄基-3，6-二氧-4-丙基哌嗪-2-基）乙酸（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基酰胺;
（S）-[2-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-4-环丙基-3，6-二氧哌嗪-1-基]乙酸乙酯;
[（S）-2-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-4-环丙基-3，6-二氧哌嗪-1-基]乙酸;
（R）-和（S）-（2，4-二甲基-1-萘-2-基磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基酰胺。
下列化合物是优选的式Ⅰ化合物：
[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-戊酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）-2-嘧啶-2-基甲硫烷基（sulphanyl）乙酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基羟亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（萘-2-基磺酰氨基）-N1-[2-（吡嗪-2-基羰氨基）乙基]琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-[2-（6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基羰氨基乙基]琥珀酰胺;
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环丙基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺。
下列化合物也是优选的：
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苯基丙氨基）丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苯基丙氨基）丙酰基]环丙氨基]丙酸;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸。
本发明化合物以本身已知的方法制备：
a）使式Ⅱ的酸与式Ⅲ的胺或其盐反应，并任选地对存在于基团G1、M1和A10（Ⅱ中）及Q（Ⅲ中）中的官能团进行中间保护，
Figure 941091503_IMG24
或者
b）使式X的胺与能引入任选羟基化的脒基-C（NR7）NHR6的试剂反应：
其中Q3是下式基团
Figure 941091503_IMG26
或者
c）使式XX的胺与能引入基团A10的试剂反应
Figure 941091503_IMG27
或者
d）使式XXX或式Ⅰa1的氨基酸环化为式Ⅰb化合物
Figure 941091503_IMG28
Figure 941091503_IMG29
或者
e）如要制备M2为羧基低级烷基的式Ⅰb羧酸，裂解相应的低级烷基酯;
f）如果需要，对存在于所得式Ⅰ化合物中的活泼基团进行官能团修饰;
g）如果需要，将式Ⅰ化合物转化为生理相容性盐，或者将式Ⅰ化合物的盐转化为游离酸或碱。
方便的是，在室温下，在碱（如4-乙基吗啉、三乙胺、乙基二异丙基胺（Hünig碱）或1，8-二氮杂双环（5.4.0）十一-7-烯（DBU））存在下，使酸Ⅱ在溶剂（如二甲基甲酰胺（DMF）或二氯甲烷）中与式Ⅲ化合物的盐（如三氟乙酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、盐酸盐或氢碘酸盐）和苯并三唑-1-基氧三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐（BOP）反应。存在于化合物Ⅱ和Ⅲ中的需要进行中间保护的官能团，例如COOH、NH2和OH，可以以低级烷基OCO基团、苄基OCO或叠氮基、或苄氧基的形式加以保护。受护羧基如COOCH3或COOC2H5裂解为COOH的反应，可以用氢氧化钠在乙醇中进行。苄基OCONH或N3基团转化为游离氨基的反应，可以用催化（Pd/C）氢化法在乙醇中进行。
按照制备R6和R7（基团Q中）为氢的式Ⅰ化合物的方法变式b），可以在碱如三乙胺存在下使相应的式X化合物与甲脒磺酸或3，5-二甲基-1-吡唑甲脒硝酸盐在溶剂（如DMF或甲醇）中反应，方便的是在最高为50℃的温度下进行。
为制备R6或R7（基团Q中）为OH的化合物Ⅰ，可以在冷却下使化合物X在溶剂如二氯甲烷中与溴化氰反应，然后在胺如三乙胺存在下与羟胺盐酸盐反应。
变式（c）可以如下进行：在碱如乙基吗啉存在下，使胺XX在溶剂中与式ClC（O）OR2或ClC（O）R2化合物反应，例如与氯甲酸环己基甲基酯反应。如果胺XX在溶剂如乙腈中与碳酸氢钠和活化氨基甲酸酯（如苄基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯）反应，则得到A10为-C（O）NHR22基团的式Ⅰa氨基甲酸酯。如果在碱如Hünig碱和BOP存在下，胺Ⅱ在溶剂如二氯甲烷中与羧酸如嘧啶-2-硫代乙酸反应，则得到A10代表-C（O）R2基团的式Ⅰa化合物，其中R2（例如）是通过低级亚烷基键接的-（O或S）-（芳基、杂芳基或环烷基）。
环化反应d）可以在碱如4-乙基吗啉和BOP存在下，在溶剂如DMF中进行。
低级烷基羧酸酯裂解为M2为羧基低级烷基的相应式Ⅰb羧酸的反应e），可以在溶剂如乙醇水溶液中利用Cl型离子交换剂进行。
可以提出的变式f）中的官能团修饰反应如下：
1.使酯基如乙氧羰基皂化，例如利用碱如LiOH水溶液在THF中皂化;
2.Z保护的氨基（例如存在于基团G中的该基团）中Z基团（苄氧羰基）的脱除;
3.使2中得到的游离氨基转化为NHC（O）-（芳基或杂芳基）基团或NHSO2（Het）基团，例如分别与式G-COOH的羧酸或ClSO2-N（Het）反应。
以上使用的起始原料可以按本身已知的方式制备，例如按下列反应式制备：
反应式1
Figure 941091503_IMG30
反应式2
脱除基团A10为苄氧羰基的式Ⅰa化合物中的Z基团，可以得到胺XX。
化合物XXX描述于EP-A-468231。这些化合物可以象式Ⅰa化合物那样进行制备。
方法变式e）中的酯类起始原料可以如下制备：
反应式3
Figure 941091503_IMG32
另外，后面的许多实施例都介绍了有关某些起始原料和中间体制备的详细资料。
式Ⅰ化合物，其溶剂化物及其盐，不仅抑制凝血酶诱导的血小板凝集，而且抑制凝血酶诱导的血浆中纤维蛋白原的凝固。所述化合物不仅影响血小板诱导的血液凝固，而且影响血浆血液凝固。因此，这些化合物尤其能防止透明凝血酶和富血小板凝血酶的形成，因而可用于控制或预防各种疾病，例如血栓形成、中风、心肌梗塞、发炎和动脉硬化。另外，这些化合物对肿瘤细胞有作用，能防止形成转移。因此，这些化合物也可以作为抗肿瘤剂使用。
为了得到特异性尽可能高的化合物，同时避免可能的副作用，希望上述化合物对凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶的抑制作用有差别。同测试过的其他丝氨酸蛋白酶一样，以胰蛋白酶抑制程度与凝血酶抑制程度的比例作为某化合物特异性的一般量度（下表中的q），因为胰蛋白酶作为最不具有特异性的丝氨酸蛋白酶易受最多种类抑制剂的抑制。为使凝血酶和胰蛋白酶的抑制程度不论使用什么底物都可直接比较，测定不依赖于底物和酶浓度的抑制常数Ki作为抑制程度的量度。
可以用特异性生色肽底物来测定对上述蛋白酶催化活性的抑制作用。如下所述测定上述胍类化合物对凝血酶和胰蛋白酶酰胺水解活性的抑制作用。
这些测定于室温下在微量滴定板上进行。为此，在滴定板的每个小孔中使150μl缓冲液（50mM  Tris、100mM  NaCl、0.1%聚乙二醇;pH7.8）与50μl溶于DMSO中的抑制剂混合，并用缓冲液稀释，再加入25μl人凝血酶（终浓度为0.5nM）。保温10分钟后，加入生色底物S-2238（H-D-Phe-Pip-Arg-对硝基苯胺，Kabivitrum，终浓度为10或50μM）启动反应，并用分光光度法在动力学微量滴定板读数仪上跟踪底物水解反应5分钟。画出抑制曲线后，按文献所述方法（Biochem.J.55：170-171，1955）确定Ki值。胰蛋白酶的抑制用类似的方法进行，但使用终浓度为200和750μM的底物S-2251（H-D-Val-Leu-Lys-对硝基苯胺）。
由下表可明显看出结果：
Figure 941091503_IMG34
Figure 941091503_IMG35
式Ⅰ化合物具有低毒性。例如，表中列举的实施例产物在给小鼠静脉注射时的LD50为125-500mg/kg。
如前面所提到的，含有式Ⅰ化合物、其溶剂化物或盐的药物同样是本发明的目的，这些药物的制备方法也是本发明的目的，该方法包括：将一种或更多种所述化合物、其溶剂化物或盐，需要时还有有治疗作用的物质，制成格林剂型。这些药物可以以糖衣药丸、软硬明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮剂形式肠胃内给药，或者直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者以喷剂形式给药，但也可以进行肠胃外给药，例如以注射液形式给药。
为生产片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊，可以把活性物质与药学上惰性的无机或有机赋形剂混合。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊的赋形剂。适合于软明胶胶囊的赋形剂有：例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇，但是，根据活性物质的本性，在软明胶胶囊的场合通常不需赋形剂。适于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂有：例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖;适于注射液的赋形剂有：例如水、醇、多元醇、甘油和植物油;适于栓剂的赋形剂有天然油和硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇。药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、包衣剂或抗氧剂。
为了控制或预防前面提到的各种疾病，活性物质的剂量可以在很宽的限度内变化，当然应适合每个具体病例的具体要求。一般来说，在口服或肠胃外（如静脉或皮下）服用时，适于成人的剂量应为每天约0.1-20mg/kg，优选约0.5-4mg/kg，但需要时也可以超过或减少所给出的上限。
实施例1
1.A）将3.6g（S）-3-苄氧羰氨基-N-环丙基-N-乙氧羰基甲基琥珀酰胺酸叔丁酯溶于36ml二氯甲烷中，于0℃下用4M盐酸的乙酸乙酯溶液处理，并搅拌5小时。蒸发溶液，无色残余物溶于36ml DMF，用5.1ml 4-乙基吗啉、3.55g苯并三唑-1-基氧三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐（BOP）和2.02g（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐（EP-A-468231：实施例60Ac）处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，残余物在RP-18上用水-乙腈梯度进行色谱分离。蒸发各产物级分，并用水-乙醇在离子交换剂（Cl-型）上过滤。蒸发后分离出2.9g[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶531.4（M+H）+。
1.B）起始原料的制备：
在8.0gN-Z-L-天冬氨酸β-叔丁酯在80ml二氯甲烷中的溶液中，依次加入5.0g N-（二甲氨基丙基）-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.3g 4-二甲氨基吡啶和3.7g N-环丙基甘氨酸乙酯，混合物在室温下搅拌17小时。然后把反应混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥，蒸发，残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯（3∶1）进行色谱分离。得到8.4g无色油状的（S）-3-苄氧羰氨基-N-环丙基-N-乙氧羰甲基琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（FAB）∶449.2（M+）。
实施例2
2.A按类似于实施例1的方法制备下列化合物：
a）3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶545.4（M+H）+;
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶547.5（M+H）+;
c）3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶561.4（M+H）+;
2.B）起始原料的制备：
按类似于实施例1.B）的方法制备下列中间体，但分别使用N-环丙基-β-丙氨酸乙酯、N-丁基甘氨酸乙酯和N-丁基-β-丙氨酸乙酯代替N-环丙基甘氨酸乙酯：
a）（S）-3-苄基羰氨基-N-环丙基-N-（2-乙氧羰基乙基）琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（FAB）：463.3（M+H）+;
b）（S）-3-苄基羰氨基-N-丁基-N-乙氧羰基甲基琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（离子束）∶465.4（M+H）+;
c）（S）-3-苄基羰氨基-N-丁基-N-（2-乙氧羰基乙基）琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（FAB）∶479.3（M+H）+。
实施例3
将1.5g[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐（实施例1）溶于15ml THF中，用7.9ml 1N氢氧化锂溶液处理，并于室温下搅拌90分钟。然后将溶液用7.9ml 1N盐酸处理，然后蒸发。残余物在RP-18上用水-乙腈梯度进行色谱分离。得到0.63g无色[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）：503.5（M+H）+。
实施例4
按类似于实施例3的方法，但从实施例2的酯产物起始，制得下列酸：
a）3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸，MS（离子束）∶517.4（M+H）+;
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸，MS（离子束）∶519.4（M+H）+;
c）3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]丙酸，MS（离子束）∶533.5（M+H）+。
实施例5
按类似于实施例1的方法制备下列化合物，但用外消旋2-氨甲基-4-吗啉甲脒二盐酸盐代替（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐：
a）由（S）-3-苄氧羰氨基-N-环丙基-N-乙氧羰甲基琥珀酰胺酸叔丁酯制备[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶533.4（M+H）+;
b）由（S）-3-苄氧羰氨基-N-丁基-N-乙氧羰甲基琥珀酰胺酸叔丁酯制备[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸乙酯盐酸盐（1∶），MS（离子束）∶549.4（M+H）+;
c）由（S）-3-苄氧羰氨基-N-环丙基-N-（2-乙氧羰基乙基）琥珀酰胺酸叔丁酯制备3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶547.5（M+H）+;
d）由（S）-3-苄氧羰氨基-N-丁基-N-（2-乙氧羰基乙基）琥珀酰胺酸叔丁酯制备3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶563.5（M+H）+。
实施例6
按类似于实施例3的方法，但从实施例5的酯起始，制得下列酸：
a）[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸（1∶1），MS（离子束）∶505.0（M+H）+;
b）[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸（1∶1），MS（离子束）∶521.1（M+H）+;
c）3-[[（S）-3[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸（1∶1），MS（离子束）∶519.4（M+H）+;
d）3-[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]丙酸（1∶1），MS（离子束）∶535.4（M+H）+。
实施例7
7.A）将4.4g实施例1.A）产物溶解于44ml乙醇中，用7.7ml1N盐酸和0.44g Pd/C处理，在室温下氢化1小时。溶液经过滤和蒸发后，得到3.4g无色[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯二盐酸盐，MS（离子束）：397.4（M+H）+。
7.B）按类似于实施例7.A）的方法，但从实施例2.A）的产物起始，得到下列胺：
7.B）a）3-[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基]哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯二盐酸盐;
7.B）b）3-[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]丁氨基]乙酸乙酯二盐酸盐;
7.B）c）3-[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯二盐酸盐，MS（离子束）：427.4（M+H）+。
7.C）按类似于实施例7.A）的方法，但分别由实施例3和4c）的产物起始，制得下列胺：
7.C）a）[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸盐酸盐，MS（离子束）∶369.4（M+H）+;
7.C）b）3-[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]丁氨基]丙酸盐酸盐，MS（离子束）∶399.4（M+H）+。
7.D）在1.7g实施例7.A）的胺产物在18ml DMF中的溶液中，加入2.4ml 4-乙基吗啉和0.73g氯甲酸环己基甲基酯，在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，用1N盐酸处理，再次蒸发，残余物在RP-18上用乙腈-水梯度进行色谱分离。产物级分经蒸发后，得到1.6g[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-环己基甲氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶537.6（M+H）+。
实施例8
按类似于实施例3的方法，但从实施例7.D）的酯起始，制得下列酸：
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-环己基甲氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶509.5（M+H）+。
实施例9
9.A）产物的制备：
9.A）a）将1.7g实施例7.A）的胺产物溶解于17ml乙腈和17ml水中。向其中依次加入0.6g碳酸氢钠和1.35g苄基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，混合物在室温下搅拌17小时。蒸发反应混合物，残余物在RP-18柱上用乙腈-水梯度进行纯化。分离出0.6g无色[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苄基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶530.5（M+H）+。
9.A）b）以类似的方式但使用相应的活化氨基甲酸酯，制得下列化合物：
9.A）b）1）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶520.5（M+H）+。
9.A）b）2）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-丁基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）：496.6（M+H）+。
9.B）起始原料的制备
9.B）a）在6.4g苄胺在150ml乙腈中的溶液中，于5℃下分许多小份加入18.4g碳酸N，N′-二琥珀酰亚胺基酯，5分钟内加完。反应混合物在室温下搅拌，然后蒸发。残余物用乙酸乙酯吸收，并用水洗涤。将有机相干燥并浓缩，残余物用二氯甲烷-己烷重结晶。分离出11.3g无色苄基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，MS（FAB）∶133（M-HO-Succ）。
9.B）b）以类似方式制备下列活化氨基甲酸酯，但用相应的胺代替苄胺：
9.B）b）1）呋喃-2-基甲基氨基甲酸2，5-二氧四氢吡咯-1-基酯，MS（FAB）∶123（M-HO-Succ）;
9.B）b）2）吡啶-3-基甲基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，MS（FAB）：151（M-Succ）;
9.B）b）3）丁基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，MS（FAB）∶214（M）。
实施例10
按类似于实施例9的方法，但从7.B）c）节的胺起始，并使用9.B）1）节的活化酯，制得下列酯：
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基脲基）丙酰基]丁氨基]丙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）：550.4（M+H）+。
实施例11
将2.5g实施例7.C）a）的产物溶解于25ml乙腈和25ml水中。向其中依次加入1.0g碳酸氢钠和2.3g苄基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，混合物于室温下搅拌5小时。蒸发反应混合物，残余物在RP-18柱上用乙腈-水梯度进行纯化。分离出0.8g无色[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苄基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶502.4（M+H）+。
实施例12
按类似于实施例3的方法，但从实施例9.A）b）1）、9.A）b）2）和10的酯起始，制得下列酸：
a）[[（S）-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶492.5（M+H）+;
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-正丁基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶468.4（M+H）+;
c）[[（S）-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-呋喃-2-基甲基）脲基）丙酰基]正丁氨基]丙酸，MS（离子束）∶522.4（M+H）+。
实施例13
A）按类似于实施例1的方法制备下列化合物：
a）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-戊酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶481.5（M+H）+;
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-己酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶495.6（M+H）+;
c）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（4-氯吡啶-2-基羰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶536.5（M+H）+;
d）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苯甲酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶501.6（M+H）+;
e）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS（离子束）∶515.5（M+H）+。
B）起始原料的制备：
a）用19.0g对甲苯磺酸单水合物，处理16.6g（S）-2-（2-叔丁氧甲酰氨基）-N-环丙基-N-[（乙氧羰基）甲基]琥珀酰胺酸叔丁酯（类似于实施例1B的产物制备）在170ml二噁烷中的溶液，并在室温下搅拌30小时。然后将溶液在冷却下用17.8ml吡啶处理，接着用9.6ml戊酰氯处理，再在室温下搅拌过夜。为进行后处理，将反应混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用稀氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯（2∶1）进行色谱分离后，分离出4.8g无色（S）-N-环丙基-N-乙氧羰甲基-3-戊酰氨基琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（离子束）：399.4（M+H）+。
b）以类似的方式但用相应的酰氯代替戊酰氯，制得下列叔丁酯：
b）1）（S）-N-环丙基-N-乙氧羰甲基-3-己酰氨基琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（FAB）∶413（M+H）+;
b）2）[[（S）-3-叔丁氧羰基-2-（4-氯吡啶-2-基羰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯，MS（FAB）∶213（M+H）+;
b）3）（S）-3-苯甲酰氨基-N-环丙基-N-乙氧羰甲基琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（FAB）∶419（M+H）+;
b）4）（S）-2-苄基羰氨基-N-环丙基-N-乙氧羰甲基琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（离子束）∶433.1（M+H）+。
实施例14
按类似于实施例3的方法，但从实施例13A）的酯起始，制得下列酸：
a）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-戊酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶453.4（M+H）+;
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-己酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶467.4（M+H）+;
c）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（4-氯吡啶-2-基羰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶508.5（M+H）+;
d）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苯甲酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶473.6（M+H）+;
e）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄基羰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶487.4（M+H）+。
实施例15
取N-[N4-[[（S）-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-（萘-2-基磺酰基）-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基甘氨酸（可由N-Boc-L-天冬氨酸-β-叔丁酯和N-环丙基甘氨酸乙酯，通过（S）-3-（1-叔丁氧甲酰氨基）-N-环丙基-N-[（乙氧羰基）甲基]琥珀酰胺酸叔丁酯和（S）-N-环丙基-N-[（乙氧羰基）甲基]-3-（萘-2-基磺酰氨基）琥珀酰胺酸叔丁酯来制备）在30ml    DMF中的溶液，用1.7ml    4-乙基吗啉和1.2g    BOP处理，并在室温下搅拌过夜。然后蒸发反应混合物，用1N盐酸处理，并再次蒸发。残余物在RP-18上用乙腈-水梯度进行色谱分离。浓缩含产物级分，得到0.7g  N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环丙基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺盐酸盐，MS（离子束）∶541.5（M+H）+。
实施例16
按与实施例15类似的方法，由（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-环戊基-2-（萘-2-基磺酰氨基）琥珀酰胺（可由N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯和N-环戊基甘氨酸乙酯，通过（S）-3-（1-叔丁氧甲酰氨基）-N-环戊基-N-[（乙氧羰基）甲基]琥珀酰胺酸叔丁酯和（S）-N-环戊基-N-[（乙氧羰基）甲基]-3-（萘-2-基磺酰氨基）琥珀酰胺酸叔丁酯来制备），制得N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环戊基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺盐酸盐，MS（离子束）∶569.4（M+H）+。
实施例17
A）产物的制备：
将0.8g（RS）-（4-叔丁氧羰甲基-1-丁基磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸溶于15ml DMF中，依次用1.3ml 4-乙基吗啉、0.92g BOP和0.72g（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发，残余物在RP-18上用水-乙腈梯度进行色谱分离。蒸发产物级分并用水-乙醇在离子交换剂（Cl-型）上过滤。蒸发后分离出无色[3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-4-丁基磺酰基-2-氧哌嗪-1-基]乙酸（1∶1），MS（离子束）∶475.6（M+H）+。
B）起始原料的制备
a）将15.0g    2-哌嗪-3-酮乙酸乙酯溶于150ml吡啶中，在室温下用12.5ml    1-丁磺酰氯处理。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后蒸发。残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷进行色谱分离后，得到23.1g无色（RS）-（1-丁磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸乙酯，MS（FAB）∶261（M-OEt）。
b）于-15℃下，在2.0g    a）中制得的物质在20ml    DMF中的溶液中，依次加入520mg氢化钠分散液（60%）和1.9ml溴乙酸叔丁酯在30ml    DMF中的溶液。反应混合物在室温下搅拌，然后用水处理，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷进行色谱分离，分离出1.8g无色（RS）-3-乙氧羰基-2-氧-4-丁磺酰基哌嗪-1-基乙酸叔丁酯，MS（FAB）∶375（M-OEt）。
c）将1.7g b）中制得的物质溶解于17ml THF中，用12ml 1N氢氧化锂溶液处理，并于室温下搅拌2小时。然后加入10ml乙酸，并蒸发反应混合物。残余物用乙酸乙酯吸收，用冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液洗涤，并用水洗涤。将有机相干燥并蒸发。得到0.8g（RS）-（4-叔丁氧羰甲基-1-丁磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸，MS（离子束）∶391.3（M-H）-。
实施例18
将1.3g[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸乙酯盐酸盐（实施例2.A）b））溶解于13ml乙醇和13ml 1N盐酸中，用0.13gPd/C处理，于室温下氢化90分钟。将反应混合物过滤，蒸发滤液，残余物在RP-18上用乙腈-水梯度进行色谱分离，得到0.4gN-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-2，6-二氧-4-丁基哌嗪-2-基]乙酰胺盐酸盐，MS（离子束）∶367.4（M+H）+。
实施例19
将4.1g环丙基-2-（吡嗪-2-基羰氨基）乙胺盐酸盐（1∶2）、4.98g    Z-Asp（OtBu）-OH和7.37g    BOP溶解于100ml二氯甲烷中，搅拌下用10.06ml  Hünig碱处理。室温下搅拌2小时后，混合物用乙醚吸收，并用水洗涤。蒸发乙酸乙酯相，残余物在硅胶上进行色谱分离后，得到7.06g（S）-2-苄氧羰氨基-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺酸叔丁酯，MS（ISP）∶512（M+H）。
从7.06g（S）-2-苄氧羰氨基-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺酸叔丁酯中取5.92g溶解于100ml盐酸（乙酸乙酯溶液）中，反应混合物于室温下搅拌。蒸发掉乙酸乙酯后，将残余物溶解于70ml二氯甲烷中，并向其中加入3.96ml    Hünig碱和2.52g二碳酸二叔丁酯，混合物于室温下搅拌。浓缩该混合物，将残余物溶解于70ml二氯甲烷中，并在搅拌下向其中依次加入2.75g（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐、10.27ml    Hunig碱和5.31g    BOP，混合物在室温下搅拌。蒸发残余物在硅胶上用乙酸乙酯/丙酮/水/冰乙酸6∶2∶1∶1进行色谱分离。得到3.17g纯的（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-叔丁氧羰氨基-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶560.5（M+H）。
起始原料的制备：
在室温和搅拌下，用4.36g二碳酸二叔丁酯、3.08ml三乙胺和100mg二甲氨基吡啶，处理5g    2-环丙氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐（1∶1）（可由Z-甘氨酸和环丙胺通过苄氧羰氨基乙酸环丙酰胺来制备）。室温下搅拌20小时后，混合物用乙醚吸收，乙醚相用1N盐酸和水洗涤。浓缩乙醚相。将所得的油状物溶解于100ml甲醇中，用200ml    Pd/C（10%）处理并氢化。过滤出催化剂后浓缩甲醇溶液。将残余物溶解于100ml二氯甲烷中，用2.34g吡嗪甲酸、9.5ml    Hunig碱和8.44g    BOP处理该溶液。室温下搅拌后，混合物用乙醚吸收，乙醚相用水洗涤。残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷1∶1进行色谱分离。将所得的油状物溶于40ml乙醚中，用30ml    5N盐酸（二噁烷溶液）处理。搅拌后加入乙醚，滤出所分离的晶体。得到4.1g白色结晶状的环丙基-2-（吡嗪-2-基羰氨基）乙胺盐酸盐（1∶2），MS（EI）∶207（M+H）。
实施例20
将300mg（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-叔丁氧羰氨基-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2）溶解于2ml二噁烷中，该溶液用5.4ml4N盐酸（二噁烷溶液）处理。将该混合物搅拌2小时，然后蒸发二噁烷。将残余物置于12ml二氯甲烷中，搅拌下用76ml嘧啶-2-硫代乙酸、0.46ml    Hunig碱和206mg    BOP处理。混合物于室温下搅拌，然后浓缩。残余物在硅胶上用乙酸乙酯-丙酮-水-冰乙酸4∶2∶1∶1进行色谱分离。得到167gm（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）-2-嘧啶-2-基甲硫烷基乙酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶612.5（M+H）。
实施例21
按类似于实施例20的方法，但用相应的羧酸代替嘧啶硫代乙酸，制得下列化合物：
a）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（3-吲哚-3-基丙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶631.5（M+H）;
b）（S）-4-[（S）-2-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基羰基]-1-[环丙基-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基]-4-羟基丁酸甲酯乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶604.5（M+H）;
c）（S）-2-[（S）-2-乙酰氨基-3-吲哚-3-基丙酰氨基]-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶688.6（M+H）;
d）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-苯氧基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶594.5（M+H）。
实施例22
将354mg（S）-3-[（S）-3-[环丙基-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）氨基甲酰基]-3-（萘-2-基磺酰氨基）丙酰氨基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（由2-环丙氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐通过（S）-3-[（S）-3-[（2-氨基乙基）环丙基氨基甲酰基]-3-（萘-2-基磺酰氨基）丙酰氨基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐制备）溶解于3ml二氯甲烷中，该溶液用5ml    5N盐酸（二    烷溶液）处理。搅拌1小时后浓缩该溶液，使残余物与水共沸，然后与乙酸乙酯共沸。残余物在3ml二氯甲烷中搅拌，在冰冷却下向其中加入53mg溴化氰，然后向其中滴加0.14ml三乙胺在14ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌后，加入70mg盐酸羟胺，并再加入0.14ml三乙胺。将混合物搅拌20小时，然后浓缩，在硅胶上用乙酸乙酯/丙酮/水/冰乙酸6∶2∶1∶1进行柱色谱分离。得到60mg（S）-N4-[（S）-1-（氨基羟亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（萘-2-基磺酰氨基）-N1-[2-（吡嗪-2-基羰氨基）乙基]琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶666.3（M+H）。
实施例23
将1.0g（S）-N1-[3-（苄氧羰氨基）乙基]-N1-环丙基-2-（吗啉磺酰基）氨基琥珀酰胺酸苄基酯溶解于10ml    THF中，加入3.4ml    1N    LiOH溶液。搅拌1小时后，溶液用3.4ml    1N盐酸处理。然后溶液用乙酸乙酯吸收，并用水洗涤。蒸发乙酸乙酯后，得到997mg游离酸，将其溶于10ml二氯甲烷中，然后用1ml    N-乙基吗啉、360mg（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐和715mg    BOP处理。混合物在室温下搅拌，然后浓缩。残余物在硅胶上用乙酸乙酯/丙酮/水/冰乙酸6∶2∶1∶1进行色谱分离，得到740mg    2-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙基氨基甲酸苄酯，MS（ISP）∶637.5（M+H）。
起始原料的制备：
将5.0g    2-环丙氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐（1∶1）、5.97g    BOC-Asp（OBzl）-OH和7.16g    Huing碱置于120ml二氯甲烷中，该溶液用8.57g    BOP处理。室温下搅拌2小时后，溶液用乙醚吸收，乙醚相用1N盐酸、水、碳酸氢盐溶液洗涤，再用水洗涤。蒸发残余物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷1∶2进行色谱分离，得到9.6g中间体，从中取1.76g溶于19ml    THF中，该溶液用6ml    4N盐酸（二噁烷溶液）处理。室温下搅拌后将混合物蒸发。得到2.29g油状物，从中取1.54g溶解于18ml二氯甲烷中，向其中加入1.2g吗啉N-磺酰氯和2.2ml    Hunig碱。将混合物搅拌20小时，用乙酸乙酯吸收，用1N盐酸和水洗涤。干燥并蒸发后，残余物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷1∶1进行柱色谱分离。得到920mg（S）-N1-[3-（苄氧羰氨基）乙基]-N1-环丙基-2-（吗啉代磺酰基）氨基琥珀酰胺酸苄酯，MS（FAB）∶589.1（M+H）。
实施例24
将325mg    2-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙基]乙基氨基甲酸苄酯溶解于10ml甲醇中。加入35mg    Pd/C（10%）后，混合物于室温下氢化，然后滤掉催化剂。蒸发后，将残余物溶解于4ml二氯甲烷中，搅拌下向其中加入48mg吡嗪甲酸、0.24ml    N-乙基吗啉和178mg    BOP。室温下搅拌后，浓缩混合物，残余物在硅胶上用乙酸乙酯/丙酮/水/冰乙酸6∶2∶1∶1进行色谱分离。得到181mg（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶609.5（M+H）。
实施例25
如果用2，3-二氢-3-氧哒嗪-6-甲酸代替实施例24中所用的吡嗪甲酸，则得到（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-[2-（6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基羰氨基乙基]琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶625.4（M+H）。
实施例26
如果使用下列酸代替实施例24所用的吡嗪甲酸：
a）6-氧-1，4，5，6-四氢哒嗪甲酸;
b）3-氨基吡嗪-2-甲酸;
c）甲氧基乙酸;
d）吗啉代乙酸;
e）4-甲基哌嗪-1-乙酸;
f）3-甲氧基丙酸;
g）1-咪唑基乙酸;或
h）2-羟氨基戊二酸，
则得到下列产物：
a）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-[2-（6-氧-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基羰氨基）乙基]琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶627.6（M+H）;
b）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-[2-（3-氨基吡嗪-2-基羰氨基）乙基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶624.6（M+H）;
c）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-甲氧基乙酰氨基乙基）-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶575.5（M+H）;
d）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-吗啉-4-基乙酰氨基乙基）-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶630.6（M+H）和316.2（M+2H）;
e）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-（4-甲基哌嗪-1-基乙酰氨基）乙基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶643.6（M+H）;
f）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-（3-甲氧基丙酰氨基）乙基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶589.6（M+H）;
g）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-咪唑-1-基乙酰氨基乙基）-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）：611.6（M）;
h）（E）-和（Z）-4-[2-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙基氨基甲酰基]-4-羟亚氨基丁酸乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶646.5（M+H）。
实施例27
将2.77g    2-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙基氨基甲酸苄酯（实施例23）溶解于90ml甲醇中。加入2.13ml    2N盐酸和300mg    Pd/C（10%）后，混合物在室温下氢化1.5小时，然后滤掉催化剂并蒸发滤液。残余物用乙醚分散，滤掉白色结晶。得到2.44g结晶状（S）-N1-（2-氨基乙基）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺盐酸盐（1∶2），MS（ISP）∶503.4（M+H）。
实施例28
于室温下，将330mg（S）-N1-（2-氨基乙基）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺盐酸盐与162mg    4-甲基哌嗪-1-基磺酰氯和0.49ml  Hunig碱一起，在8ml二氯甲烷中搅拌20小时。反应混合物在硅胶上用乙酸乙酯/丙酮/冰乙酸/水2∶2∶2∶1进行色谱分离。得到149.1mg纯的结晶状（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-（4-甲基哌嗪-1-基磺酰氨基）乙基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶665.6（M+H）和333.7（M+2H）。
实施例29
按类似于实施例28的方法，但用吗啉代磺酰氯代替4-甲基哌嗪-1-基磺酰氯，制得（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌嗪-3-基甲基-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-（2-吗啉-4-基磺酰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶1），MS（ISP）∶652.5（M+H）。
实施例30
按类似于实施例20的方法，但分别用下列羧酸代替嘧啶硫代乙酸：
a）3-甲氧基丙酸;
b）吗啉代乙酸;
c）甲氧基乙酸;
d）4-甲基哌嗪-1-乙酸;
e）（L）-苯丙氨酸;
f）（D）-苯丙氨酸;
g）4-羟基哌啶-1-乙酸;
h）1-咪唑基乙酸;
i）2-哌啶酮-1-乙酸;
j）3-二甲氨基丙酸;
k）二甲氨基乙酸;
l）2，6-二甲基吗啉-4-乙酸，
制得下列化合物：
a）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（3-甲氧基丙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶546.5（M+H）;
b）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶3），MS（EI）∶587.3（M+H）;
c）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-甲氧基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶2），MS（ISP）∶532.6（M+H）;
d）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（4-甲基哌嗪-1-基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺乙酸盐（1∶3），MS（ISP）∶600.6（M+H）;
e）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-2-氨基-3-苯基丙酰氨基）-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶2），MS（ISP）∶607.5（M+H）;
f）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（R）-2-氨基-3-苯基丙酰氨基）-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶2），MS（ISP）∶607.5（M+H）和304.6（M+2H）;
g）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-[2-（4-羟基哌啶-1-基）乙酰氨基]-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶2），MS（ISP）∶601.6（M+H）;
h）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（2-咪唑-1-基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶2），MS（ISP）∶568.5（M+H）;
i）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-[2-（2-氧哌啶-1-基）乙酰氨基]-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶2），MS（ISP）∶599.5（M+H）;
j）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（3-二甲氨基丙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶3），MS（ISP）∶559.6（M+H）;
k）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（2-二甲氨基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶3），MS（ISP）∶545.6（M+H）;
l）（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（2，6-二甲基吗啉-4-基乙酰氨基）-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺盐酸盐（1∶2）（对吗啉环的C2和C6来说R∶S＝1∶1），MS∶615.4（M+H）。
实施例31
将3.0g实施例7.B）a）产物在63ml乙醇和7ml水中的溶液，用0.95ml肉桂醛和1.6ml 4-乙基吗啉处理，并在室温下搅拌20分钟。在该溶液中加入0.3g Pd/C催化剂，反应混合物在正常条件下氢化6小时。然后滤掉催化剂，蒸发滤液，残余物在RP-18上用水-乙腈梯度进行色谱分离。蒸发产物级分并用水-乙醇在离子交换剂（Cl-型）上过滤。蒸发后分离出无色3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苯基丙氨基）丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯盐酸盐（1∶2），MS（离子束）∶529.6（M+H）+。
实施例32
按类似于实施例31的方法制备下列产物：
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-丁氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯盐酸盐（1∶2），MS（离子束）∶467.6（M+H）+。
实施例33
按类似于实施例3的方法，但终产物用水-乙醇在离子交换剂（Cl-型）上再过滤一次，制得下列产物：
a）3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苯基丙氨基）丙酰基]环丙氨基]丙酸盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶501.7（M+H）+;
b）3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-丁氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶439.6（M+H）+。
实施例34
在3.4g实施例3产物在34ml乙醇和6.8ml 1N盐酸中的溶液中，加入0.34g钯/碳催化剂，使反应混合物氢化2小时。然后滤掉催化剂并蒸发滤液，从而分离出无色[[（S）-2-氨基-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]丙氨基]乙酸盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶369.4（M+H）+。
实施例35
按类似于实施例34的方法，由实施例37的产物制备下列化合物：
（S）-3-氨基-N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-4-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG36
-1-基-4-氧丁酰胺盐酸盐（1∶2），MS（离子束）∶353.4（M+H）+。
实施例36
将2.1g实施例7.A）的产物溶解于45ml乙醇和5ml水中，用0.7g肉桂醛和1.1ml 4-乙基吗啉处理，并于室温下搅拌15分钟。然后加入0.2g Pd/C催化剂，混合物在正常条件下氢化6小时。滤掉催化剂，蒸发滤液，残余物在RP-18上用水-乙腈梯度进行色谱分离。蒸发产物级分，残余物在离子交换剂（Dowex，Cl-型）上过滤。蒸发后分离出0.5g N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环丙基-3，6-二氧-1-（3-苯基丙基）哌嗪-2-基]乙酰胺盐酸盐（1∶1），MS（ISP）∶469.5（M+H）+。
实施例37
按类似于实施例1的方法制备下列化合物：
（S）-N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-4-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG37
-1-基-3-苄氧羰氨基-4-氧丁酰胺盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶487.5（M+H）+。
起始原料的制备：
按类似于实施例1.B）的方法，但用六亚甲基亚胺代替N-环丙基甘氨酸乙酯，制得下列中间体：
（S）-4-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG38
-1-基-3-苄氧羰氨基-4-氧丁酸叔丁酯，MS（离子束）∶405.2（M+H）+。
实施例38
按类似于实施例9的方法，但使用相应的活化氨基甲酸酯，制得下列化合物：
a）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-二苯甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶606.6（M+H）+。
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-环己基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶536.5（M+H）+。
起始原料的制备：
按类似于实施例9.B）b）的方法制得下列活化氨基甲酸酯：
二苯甲基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，MS（FAB）∶209（M-羟基琥珀酰亚胺）;
环己基甲基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，MS（FAB）∶115（M-羟基琥珀酰亚胺）。
实施例39
按类似于实施例9的方法，但从实施例35的胺起始，并使用相应的活化氨基甲酸酯，制得下列化合物：
a）（S）-N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-4-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG39
-1-基-3-（3-苄基脲基）-4-氧丁酰胺盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶486.4（M+H）+;
b）（S）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG40
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶558.5（M+H）+;
c）（R）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG41
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶558.5（M+H）+。
起始原料的制备：
按类似于实施例9.B）b）的方法制得下列活化氨基甲酸酯：
苄基氨基甲酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯，MS（FAB）∶133（M-羟基琥珀酰亚胺）;
（R）-2-（2，5-二氧吡咯烷-1-基氧羰氨基）-3-苯基丙酸甲酯，MS（FAB）∶133（M-羟基琥珀酰亚胺）;
（S）-2-（2，5-二氧吡咯烷-1-基氧羰氨基）-3-苯基丙酸甲酯，MS（FAB）∶162（M-H2NCOO-琥珀酰亚胺）。
实施例40
按类似于实施例3的方法，但使用实施例38和实施例39b）和c）的产物，制得下列产物：
a）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-二苯甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶578.3（M+H）+;
b）[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-环己基甲基脲基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶508.5（M+H）+;
c）（S）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG42
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸，MS（离子束）：544.5（M+H）+;
d）（R）-2-[3-[（S）-1-[（S）-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-2-六氢氮杂
Figure 941091503_IMG43
-1-基-2-氧乙基]脲基]-3-苯基丙酸，MS（离子束）∶544.6（M+H）+。
实施例41
按类似于实施例1的方法，但用（S）-（3-氨甲基哌啶-1-基）亚氨基甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐代替（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐，制得[[（S）-2-苄氧羰氨基-3-[（S）-1-（乙氧羰氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（离子束）∶575.5（M+H）+。
实施例42
按类似于实施例41的方法，但用（RS）-（2-氨甲基吗啉-4-基）亚氨基甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐代替（S）-（3-氨甲基哌啶-1-基）亚氨基甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐，制得[[（S）-2-苄氧羰氨基-3-[4-（乙氧羰氨基亚氨基甲基）吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]丙酰基]环丙氨基]乙酸（吗啉环中R∶S＝1∶1），MS（离子束）∶577.5（M+H）+。
实施例43
按类似于实施例15的方法，但分别从下列化合物起始：
a）[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基磺酰氨基丙酰氨基]乙酸;
b）（S）-2-[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基磺酰氨基丙酰氨基]-3-羟基丙酸;
制得下列产物：
a）N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-1-萘-1-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶501.4（M+H）+;
b）N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（2S，5S）-5-羟甲基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶531.4（M+H）+。
起始原料的制备：
1.从N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯和甘氨酸乙酯或丝氨酸甲酯起始，通过1.a）或1.b）、2.a）或2.b）及3.a）或3.b），分别制得4.a）和4.b）：
1.a）（S）-3-（1-叔丁氧基甲酰氨基）-N-[（2-乙氧羰基）甲基]琥珀酰胺酸叔丁酯;
1.b）（S）-3-（1-叔丁氧基甲酰氨基）-N-[1-（2-羟基-1-甲氧羰基）乙基]琥珀酰胺酸叔丁酯;
2.a）（S）-N-[（乙氧羰基）甲基]-3-（萘基-2-基磺酰氨基）琥珀酰胺酸叔丁酯;
2.b）（S）-N-[1-（2-羟基-1-甲氧羰基）乙基]-3-（萘-2-基磺酰氨基）琥珀酰胺酸叔丁酯;
3.a）[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基磺酰氨基丙酰氨基乙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（ISP）∶547.4（M+H）+;
3.b）（S）-2-[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基磺酰氨基丙酰氨基]-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐（1∶1），MS（ISP）∶563.4（M+H）+;
4.a）[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基磺酰氨基丙酰氨基乙酸，MS（ISP）∶519.4（M+H）+;
4.b）（S）-2-[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基磺酰氨基丙酰氨基]-3-羟基丙酸，MS（ISP）∶549.3（M+H）+。
实施例44
按类似于实施例1.A）的方法，由（2S，5R）和（2S，5S）-（5-苄基-3，6-二氧-4-丙基哌嗪-2-基）乙酸叔丁酯的（1∶1）混合物制得（2S，5R）-和（2S，5S）-（5-苄基-3，6-二氧-4-丙基哌嗪-2-基）乙酸（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基酰胺盐酸盐（1∶1）的（1∶1）混合物，MS（离子束）∶443.6（M+H）+。
起始原料的制备
由N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯和外消旋N-丙基苯丙氨酸甲酯起始，通过（S）-2-叔丁氧羰氨基-N-[（R）-和[（S）-1-甲氧羰基-2-苯基乙基]-N-丙基琥珀酰胺酸叔丁酯(MS（ISP）：493.5（M+H）+），制得（2S，5R）-和（2S，5S）-（5-苄基-3，6-二氧-4-丙基哌嗪-2-基）乙酸叔丁酯，MS（FAB）：360（M+）。
实施例45
按类似于实施例1，A）的方法，由（S）-（4-环丙基-1-乙氧羰基甲基-3，6-二氧哌嗪-2-基）乙酸叔丁酯，制得（S）-[2-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-4-环丙基-3，6-二氧哌嗪-1-基]乙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（离子束）∶437.5（M+H）+。
起始原料的制备：
a）将0.67g实施例7.A）产物溶解于7ml    DMF中，用0.5ml4-乙基吗啉处理，于80℃下搅拌过夜。蒸发反应混合物，残余物在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇（99∶1）进行色谱分离，从而得到0.43g无色（S）-（4-环丙基-3，6-二氧哌嗪-2-基）乙酸叔丁酯，MS（离子束）∶269.3（M+H）+。
b）在3.45g a）中得到的产物在50ml DMF中的溶液中，加入1.9g氢化钠分散液（80%），然后于3-10℃下滴加7.1ml溴乙酸乙酯。反应混合物于室温下搅拌4小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶1）进行色谱分离后，得到1.6g黄色树脂状的（S）-（4-环丙基-1-乙氧羰基甲基-3，6-二氧哌嗪-2-基）乙酸叔丁酯，MS（离子束）∶355.4（M+H）+。
实施例46
按类似于实施例3的方法，由实施例45的产物制得[（S）-2-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌嗪-3-基甲基氨基甲酰基甲基]-4-环丙基-3，6-二氧哌嗪-1-基]乙酸，MS（离子束）∶409.5（M+H）+。
实施例47
取6.5g（RS）-（2，4-二甲基-1-萘-2-基磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸在65ml DMF中的溶液，依次用7.64g BOP、6.5ml 4-乙基吗啉和4.35g（S）-1-脒基-3-（氨甲基）哌啶二盐酸盐处理，并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物在RP-18上用水-乙腈梯度进行色谱分离。蒸发产物级分，残余物在离子交换剂（Dowex，Cl-型）上过滤。蒸发后分离出（R）-和（S）-（2，4-二甲基-1-萘-2-基磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基酰胺盐酸盐（1∶1）的（1∶1）混合物，MS（离子束）∶515.6（M+H）+。
起始原料的制备：
a）取10g 2-吡嗪-3-酮乙酸乙酯在100ml二噁烷中的溶液，用6.8ml 4-乙基吗啉和12.9g二碳酸二叔丁酯在50ml二噁烷中的溶液处理，并于室温下搅拌6小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶1）纯化。得到15.4g（RS）-2-乙氧羰基甲基-3-氧哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS（离子束）：287.3（M+H）+。
b）取15.0g a）中制得的化合物在200ml DMF中的溶液，用7.9g氢化钠分散液（80%）处理。然后于3-10℃下滴加16.3ml甲基碘，反应混合物于室温下搅拌4小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶1）进行色谱分离。得到11.4g（RS）-2-乙氧羰甲基-2，4-二甲基-3-氧哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS（FAB）：314（M+）。
c）取b）的产物在乙腈中的溶液，用对甲苯磺酸单水合物处理。蒸发后，用β-萘基磺酰氯处理残余物在二噁烷中的溶液。得到（RS）-（2，4-二甲基-1-萘-2-基磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸乙酯，MS（FAB）：405（M+H）+。
d）按实施例3的方法由c）的产物制得（RS）-（2，4-二甲基-1-萘-2-基磺酰基-3-氧哌嗪-2-基）乙酸，MS（离子束）：375.4（M-H）-。
实施例48
取2.35g实施例7.A）的胺产物在25ml DMF中的溶液，用3.2ml 4-乙基吗啉和0.5ml氯乙酰氯处理，并于室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物。残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度进行色谱分离。产物级分蒸发后得到0.5g[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（2-氯乙酰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（ISP）∶473.4（M+H）+。
实施例49
按类似于实施例3的方法，由实施例48的产物制得[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基]哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（2-氯乙酰氨基）丙酰基]环丙氨基]乙酸，MS（ISP）∶445.4（M+H）+。
实施例50
将0.9g 7.A）的胺产物和0.5g碳酸氢钠溶解于9ml THF和9ml水中，用0.82g吗啉N-磺酰氯在8ml THF中的溶液和1.9ml 1N氢氧化钠溶液处理，于室温下搅拌48小时。用1N盐酸将反应混合物调为酸性，蒸发，残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度进行色谱分离。产物级分蒸发后得到0.2g无色3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯盐酸盐（1∶1），MS（ISP）∶560.5（M+H）+。
实施例51
按类似于实施例3的方法，由实施例50的产物制得3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸，MS（离子束）∶532.5（M+H）+。
式Ⅰ化合物、其溶剂化物或盐，可以以本身已知的方式作为生产药物制剂的活性成分使用，例如生产具有下列组成的片剂和胶囊剂：
实施例A
                        每片
活性成分        200mg
微晶纤微素    155mg
玉米淀粉      25mg
滑石        25mg
羟丙基甲基纤维素      20mg
                                    425mg
实施例B
每胶囊
活性成分        100.0mg
玉米淀粉    20.0mg
乳糖    95.0mg
滑石    4.5mg
硬脂酸镁    0.5mg
220.0mg

Claims (22)

1、下式的甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化物和生理相容性盐：
其中
E是氢；
G是H、低级烷基或(任选通过低级亚烷基键接的)COOH、COO-低级烷基、低级烷酰基、OH、低级烷酰氧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONHCH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低级烷基、NH-低级烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-(3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基)、NH-[2-低级(烷氧基或烯氧基)-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-(芳基或低级烷基)、NHCOCH2Cl、NHCO-低级亚烷基-O-(低级烷基或芳基)、NHCOCH2[芳基、杂芳基或-N(Het)]、NHCOC(NOH)-低级亚烷基-COOH、NHSO2-N(Het)、NHCO-(芳基、杂芳基或杂环基)、NHPO3(R10，R20)、杂芳基或CO-N(Het)基团；
R10和R20是H、低级烷基或苯基；
M是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基或(芳基、杂芳基或环烷基)-低级烷基；
L是H、低级烷基、芳基、环烷基或(芳基或环烷基)低级烷基；或者
M和L与它们所连的原子一起形成-N(Het)基团；或者
E和G共同形成亚甲基或羰基；
M是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基、(芳基、杂芳基或环烷基)低级烷基或羧基低级烷基；
L是H、低级烷基、芳基、环烷基或(芳基或环烷基)低级烷基；
A是H、烷基、低级芳烷基或下式基团：
-C(O)R2(A1)
-S(O)2N(R3，R4) (A2)
或者，若基团Q含有羟基并且/或者E和G共同为CH2或CO，则A也可以是下式基团：
-S(O)2R5(A3)
或者，若E和G共同为CH2或CO，则A也可以是下式基团：
-S(O)2R5(A3)；
R2是任选通过低级亚烷基键接的低级烷基、芳基、杂芳基或环烷基、通过低级亚烷基键接的低级烷氧羰基或通过低级亚烷基键接的-(O或S)-(芳基、杂芳基或环烷基)，其中R2中存在的低级亚烷基可以在键接R2的羰基的α位上被羟基、氨基或低级烷酰氨基取代；或者
R2是通过低级亚烷基键接的卤素、羧基、低级烷氧基、氨基、单低级烷基氨基或二低级烷基氨基、或-N(Het)基团；或者
R2是-OR22或-NHR22基团；
R22是低级烷基或任选通过低级亚烷基键接的芳基、杂芳基或环烷基，或者在低级烷基部分被芳基、低级烷氧羰基或COOH取代的低级芳烷基；
R3和R4各自独立地是氢、烷基或芳基低级烷基，或与它们所连的N原子一起形成-N(Het)基团；
R5是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；
-N(Het)是任选夹杂有O、S、NH或N-低级烷基的N-键接-N(CH2)4-9，该基团任选被低级烷基、OH、氧、COOH、COO-低级烷基、CH2OOH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代；
Q是式Q1或Q2的基团：
Figure 941091503_IMG3
T是CH2或O；
R6和R7中有一个是氢或低级烷氧羰基，另一个是氢、低级烷氧羰基或羟基；
R是氢或低级烷基。
2、根据权利要求1的甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化物和生理相容性盐，其中
E是氢;
G是H、低级烷基或（任选通过低级亚烷基键接的）COOH、COO-低级烷基、低级烷酰基、OH、低级烷酰氧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONHCH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、（NHSO2或NHSO3）-低级烷基、NH-低级烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-（3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基）、NH-[2-低级（烷氧基或烯氧基）-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-（芳基或低级烷基）、NHCOCH2Cl、NHCOCH2O-芳基、NHCOCH2-芳基、NHCO-（芳基或杂芳基）、NHPO3（R10，R20）、杂芳基或任选夹杂有O或S的CON（CH2）4-9。该基团任选被低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代;
R10和R20是H、低级烷基或苯基;
M是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基或（芳基、杂芳基或环烷基）-低级烷基;
L是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;或者
M和L与它们所连的原子一起形成任选夹杂有O或S的N（CH2）4-9基团，该基团任选被低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代;或者
E和G共同形成亚甲基或羰基;
M是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基、（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基或羧基低级烷基;
L是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;
A是下式基团：
-C（O）R2（A1）
-S（O）2N（R3，R4）（A2）
或者，若基团Q含有羟基，则A也可以是下式基团：
-S（O）2R5（A3）
或者，若E和G共同为CH2或CO，则A也可以是H、烷基或下式基团：
-S（O）2R5（A3）;
R2是R22、-OR22或-NHR22基团;
R22是低级烷基或任选通过低级亚烷基键接的芳基、杂芳基或环烷基;或者
R2是通过低级亚烷基键接的低级烷氧羰基、或通过低级亚烷基键接的-（O或S）-（芳基、杂芳基或环烷基），其中R2中存在的低级亚烷基可以在键接R2的羰基的α位上被羟基、氨基或低级烷酰氨基取代;
R3和R4各自独立地是氢、烷基或芳基低级烷基，或与它们所连的N原子一起形成任选夹杂有O或S的-N（CH2）4-9，
R5是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基;
Q是式Q1或Q2的基团：
Figure 941091503_IMG4
T是CH2或O;
R6和R7中有一个是氢或低级烷氧羰基，另一个是氢、低级烷氧羰基或羟基;
R是氢。
3、根据权利要求1并具有下式的甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化物和生理相容性盐：
Figure 941091503_IMG5
其中
G1是H、低级烷基或（任选通过低级亚烷基键接的）COOH、COO-低级烷基、低级烷酰基、OH、低级烷酰氧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONHCH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H（NHSO2或NHSO3）-低级烷基、NH-低级烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-（3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基）、NH-[2-低级（烷氧基或烯氧基）-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-（芳基或低级烷基）、NHCOCH2Cl、NHCO-低级亚烷基-O-（低级烷基或芳基）、NHCOCH2[芳基、杂芳基或-N（Het）]、NHCOC（NOH）-低级亚烷基-COOH、NHSO2N-（Het）、NHCO-（芳基、杂芳基或杂环基）、NHPO3（R10，R20）、杂芳基或CO-N（Het）基团;
R10和R20是H、低级烷基或苯基;
M1是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基或（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基;
L1是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;或者
M1和L1与它们所连的原子一起形成-N（Het）基团;
A10是H、烷基、低级芳烷基或下式的基团：
-C（O）R2（A1）
-S（O）2N（R3，R4） （A2）
或者，若基团Q含有羟基，则A10也可以是下式基团：
-SO2（R5） （A3）;
R、R2至R5、-N（Het）和Q具有与权利要求1中相同的含义。
4、根据权利要求1并具有下式的甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化物和生理相容性盐：
其中
W是亚甲基或羰基;
M2是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基、（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基、或羧基低级烷基;
L2是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;
A11是H、烷基、低级芳烷基或下式的基团：
-C（O）R2（A1）
-S（O）2N（R3，R4）（A2）
或
-S（O）2R5（A3）
R、R2至R5和Q具有与权利要求1中相同的含义。
5、根据权利要求1的甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化物和生理相容性盐，其中
G1是H、低级烷基或（任选通过低级亚烷基键接的）COOH、COO-低级烷基、低级烷酰基、OH、低级烷酰氧基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONHCH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、（NHSO2或NHSO3）-低级烷基、NH-低级烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-（3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基）、NH-[2-低级（烷氧基或烯氧基）-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-（芳基或低级烷基）、NHCOCH2Cl、NHCOCH2-芳基、NHCO-（芳基或杂芳基）、NHPO3（R10，R20）、杂芳基或任选夹杂有O或S的CON（CH2）4-9，该基团可被低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代;
R10和R20是H、低级烷基或苯基;
M1是H、低级烷基或烯基、芳基、杂芳基、环烷基或（芳基、杂芳基或环烷基）低级烷基;
L1是H、低级烷基、芳基、环烷基或（芳基或环烷基）低级烷基;或者
M1和L1与它们所连的原子一起形成任选夹杂有O或S的N（CH2）4-9基团，该基团任选被低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代;
A10是下式的基团：
-C（O）R2（A1），
-S（O）2N（R3，R4）（A2）
或者，若基团Q含有羟基，则A10也可以是下式基团：
-SO2（R5） （A3）;
R是氢;
R2至R5和Q具有与权利要求3中相同的含义。
6、根据权利要求4的甲酰胺类化合物及其水合物或溶剂化物和生理相容性盐，其中
R是氢;
A11是H、烷基或下式基团：
-C（O）R2（A1），
-S（O）2N（R3，R4） （A2）
或-S（O）2（R5） （A3）;
L2、M2、W、R2至R5和Q具有与权利要求4中相同的含义。
7、根据权利要求3的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中L1是氢，G1是（任选通过低级亚烷基键接的）NHCO-低级亚烷基-O-（低级烷基或芳基）、NHCOCH2[芳基、杂芳基或-N（Het）]、NHCOC（NOH）-低级亚烷基-COOH、NHSO2-N（Het）、NHCO-杂环基或任选夹杂有O或S的CON（CH2）4-9，该基团任选被低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基中的至多2个取代基取代。
8、根据权利要求3的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中L1是氢，G1是任选通过低级亚烷基键接的COOH、COO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基或NHCO（芳基或杂芳基）。
9、根据权利要求3、7或8的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中M1是低级烷基或环烷基。
10、根据权利要求3或权利要求7-9中任一项的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中A10是H、低级烷基、低级芳烷基或下式基团：
-C（O）-R2（A1）
其中R2是通过低级亚烷基键接的卤素、羧基、低级烷氧基、氨基、或单低级烷基氨基或二低级烷基氨基，或通过低级亚烷基键接的-N（Het）基团;或者
R2是-NHR22基团，其中R22是低级烷基部分被芳基、低级烷氧羰基或COOH取代的低级芳烷基。
11、根据权利要求3或权利要求7-10中任一项的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中A10是下式基团：
-C（O）-R2（A1）
其中R2是R22、-OR22或-NHR22基团，R22是低级烷基或任选通过低级亚烷基键接的芳基、杂芳基或环烷基，或者R2是通过低级亚烷基键接的低级烷氧羰基、或通过低级亚烷基键接的-（O或S）-（芳基或杂芳基），其中存在于R2中的低级亚烷基在键接R2的羰基的α位可被OH或低级烷酰氨基取代。
12、根据权利要求3、8或9的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中A10是吗啉代磺酰基。
13、根据权利要求3、8或9的式Ⅰa甲酰胺类化合物，其中A10含有-S（O）2芳基，Q含有羟基。
14、根据权利要求4的式Ⅰb甲酰胺类化合物，其中L2是氢，M2是低级烷基、环烷基或羧基低级烷基。
15、根据权利要求4或14的式Ⅰb甲酰胺类化合物，其中A11是氢、低级烷磺酰基或芳基磺酰基。
16、根据权利要求1-15中任一项的甲酰胺类化合物，其中Q是式Q1的基团，其中R6和R7中有一个是氢，另一个是氢或羟基。
17、根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基乙酰氨基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）琥珀酰胺;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苯基丙氨基）丙酰基]环丙氨基]丙酸乙酯;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-（3-苯基丙氨基）丙酰基]环丙氨基]丙酸;
3-[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吗啉-4-基磺酰氨基丙酰基]环丙氨基]丙酸。
18、根据权利要求2的化合物，该化合物选自：
[[（S）-3-[4-（氨基亚氨基甲基）吗啉-3-基甲基氨基甲酰基]-2-苄氧羰氨基丙酰基]丁氨基]乙酸;
[[（S）-3-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-戊酰氨基丙酰基]环丙氨基]乙酸;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-（2-吡嗪-2-基羰氨基乙基）-2-嘧啶-2-基甲硫烷基（sulphanyl）乙酰氨基琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基羟亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-（萘-2-基磺酰氨基）-N1-[2-（吡嗪-2-基羰氨基）乙基]琥珀酰胺;
（S）-N4-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-吗啉-4-基磺酰氨基-N1-[2-（6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基羰氨基乙基]琥珀酰胺;
N-[（S）-1-（氨基亚氨基甲基）哌啶-3-基甲基]-2-[（S）-4-环丙基-1-萘-2-基磺酰基-3，6-二氧哌嗪-2-基]乙酰胺。
19、根据权利要求1-18中任一项的化合物，该化合物用作药物，尤其是用作凝血酶诱导的血小板凝集的抑制剂或血浆中纤维蛋白原凝集的抑制剂。
20、一种制备根据权利要求1-18中任一项的化合物的方法，该方法包括：
a）使式Ⅱ的酸与式Ⅲ的胺或其盐反应，并任选地对存在于基团G1、M1和A10（Ⅱ中）及Q（Ⅲ中）的官能团进行中间保护，
Figure 941091503_IMG7
或者
b）使式X的胺与能引入任选羟基化的脒基-C（NR7）NHR6的试剂反应：
Figure 941091503_IMG8
其中Q3是下式基团
Figure 941091503_IMG9
或者
c）使式XX的胺与能引入基团A10的试剂反应
Figure 941091503_IMG10
或者
d）使式XXX或式Ⅰa1的氨基酸环化为式Ⅰb化合物
Figure 941091503_IMG11
或者
e）如要制备M2为羧基低级烷基的式Ⅰb羧酸，裂解相应的低级烷基酯;
f）如果需要，对存在于所得式Ⅰ化合物中的活泼基团进行官能团修饰;
g）如果需要，将式Ⅰ化合物转化为生理相容性盐，或者将式Ⅰ化合物的盐转化为游离酸或碱。
21、药物制剂，该药物制剂含有根据权利要求1-18中任一项的化合物作为活性成分。
22、根据权利要求1-18中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防由凝血酶诱导的血小板凝集或血浆中纤维蛋白原凝集所引起的疾病。
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