CN103347884A - 吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物 - Google Patents

吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103347884A
CN103347884A CN2011800538165A CN201180053816A CN103347884A CN 103347884 A CN103347884 A CN 103347884A CN 2011800538165 A CN2011800538165 A CN 2011800538165A CN 201180053816 A CN201180053816 A CN 201180053816A CN 103347884 A CN103347884 A CN 103347884A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
expression
alkyl
aryl
afterwards
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800538165A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103347884B (zh
Inventor
中村刚希
邑上健
内藤宽之
花木直幸
渡边克之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Fujifilm Corp
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd, Fujifilm Corp filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CN103347884A publication Critical patent/CN103347884A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103347884B publication Critical patent/CN103347884B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明的目的是提供可作为吡嗪甲酰胺衍生物如6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的生产中间体使用的化合物。本发明提供由通式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure DDA00003158363100011
唑衍生物(其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN(其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基))。式(I)

Description

吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物
技术领域
本发明涉及可用作可用于流感病毒感染的防治如预防和治疗的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(在下文中称为“T-705”)的生产中间体等的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000012
唑衍生物，以及用于制备它的方法。此外，本发明涉及使用吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000013
唑衍生物制备吡嗪腈衍生物和吡嗪甲酰胺衍生物的方法。
背景技术
T-705是可用于病毒感染，特别是流感病毒感染的预防、治疗等的化合物。已知的是T-705由例如6-氟-3-羟基-2-吡嗪腈(在下文中称为T-705A)制备(专利文献1和2)。专利文献2描述T-705A可以以盐的形式与各种胺有效地分离。
T-705A的已知的制备方法的实例包括：(1)包括使3，6-二氟-2-吡嗪腈与苄醇反应并且之后将反应产物脱苄基的方法；(2)包括使3，6-二氟-2-吡嗪腈与水反应的方法；和(3)包括使3，6-二氟-2-吡嗪腈与羧酸盐反应并且之后通过水解产生T-705A的方法(专利文献1和2)。
然而，因为3，6-二氟-2-吡嗪腈具有高皮肤刺激性，并且归因于低分子量液体而容易地蒸发，因此它的生产问题在于它需要特殊的设备和小心的处理。
此外，关于在3位具有羰基的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000014
唑的合成，已知在非专利文献1和2中描述的实例。然而，本发明的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000015
唑不能通过这种合成方法合成。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公布WO01/60834
专利文献2：国际公布WO09/41473
非专利文献
非专利文献1：有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1972，第37卷，第15期，第2498-2502页
非专利文献2：有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1988，第53卷，第9期，第2052-2055页
发明概述
由本发明解决的问题
本发明的目的是提供高安全性的并且易于处理的T-705的生产中间体和用于制备它的方法，并且进一步提供用于安全地并且容易地制备T-705等的方法。
用于解决问题的方式
因此，本发明提供以下[1]至[15]。
[1]一种由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000021
唑衍生物：
[化学式1]
式(I)
Figure BDA00003158363000022
其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。
[2]根据[1]的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，其中Y表示-C(＝O)R，其中R表示烷氧基或氨基，并且所述烷氧基和氨基可以任选地被取代。
[3]根据[1]或[2]的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000024
唑衍生物，其中X表示羟基、氯原子或氟原子。
[4]根据[1]的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000025
唑衍生物，其中X表示氟原子或氯原子，并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基。
[5]根据[1]的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000026
唑衍生物，其中X表示氟原子或氯原子，并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
[6]一种用于制备由下式(I-1)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000031
唑衍生物的方法：
[化学式3]
式(I-1)
Figure BDA00003158363000032
其中Y具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括用酸处理由下式(II)表示的异
Figure BDA00003158363000033
唑衍生物：
[化学式2]
式(II)
Figure BDA00003158363000034
其中Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；并且R1表示氢原子或烷基；其中所述烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。
[7]一种用于制备由下式(III)表示的吡嗪腈衍生物的方法：
[化学式5]
式(III)
Figure BDA00003158363000035
其中X具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000036
唑衍生物：
[化学式4]
式(I)
Figure BDA00003158363000037
其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。
[8]一种用于制备由下式(IV)表示的化合物的方法：
[化学式8]
式(IV)
Figure BDA00003158363000041
其中X具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括：
用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000042
唑衍生物：
[化学式6]
式(I)
Figure BDA00003158363000043
其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代，
从而制备由下式(III)表示的化合物的步骤：
[化学式7]
式(III)
Figure BDA00003158363000044
其中X具有与上述相同的含义，以及
将水加入至所述由式(III)表示的化合物中的步骤。
[9]根据[7]或[8]的制备方法，其中X表示氟原子并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基。
[10]根据[7]或[8]的制备方法，其中X表示氟原子并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
[11]一种由下式(C-2)表示的化合物：
[化学式9]
式(C-2)
Figure BDA00003158363000051
其中R1表示烷基，R3表示-CH2CN、下式(C-2a)：
[化学式10]
式(C-2a)
Figure BDA00003158363000052
或下式(C-2b)：
[化学式11]
式(C-2b)
其中R表示烷氧基，M表示H、Li、K或Na；其中所述烷氧基和烷基可以任选地被取代。
[12]一种用于制备由下式(J-4)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000054
唑衍生物的方法：
[化学式13]
式(J-4)
Figure BDA00003158363000055
其中R2具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括使由下式(J-3)表示的化合物与氯化剂反应：
[化学式12]
式(J-3)
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
[13]一种用于制备由下式(J-5)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000062
唑衍生物的方法：
[化学式15]
式(J-5)
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代，
所述方法包括使由下式(J-4)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000064
唑衍生物与氟化剂在2，4-二硝基氯苯或2，4-二硝基氟苯的存在下反应：
[化学式14]
式(J-4)
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
[14]一种由下式(J-1)表示的化合物：
[化学式16]
式(J-1)
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
[15]一种由下式(J-2a)表示的化合物：
[化学式17]
式(J-2a)
Figure BDA00003158363000071
其中R4表示-CH2COOR2，或下式(J-2b)：
[化学式18]
式(J-2b)
Figure BDA00003158363000072
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
式(I-1)的化合物、式(III)的化合物、式(IV)的化合物、式(J-2)的化合物和式(J-3)的化合物可以以互变异构体形式存在。本发明包括这些互变异构体。此外，在本发明中可以使用水合物，溶剂化物和全部晶形。
此外，本文描述的化合物可以形成盐。
在这种情况下的盐可以包括，例如，通常已知的以碱性基团如氨基生成或者以酸性基团如羟基或羧基生成的盐。
以碱性基团生成的盐可以包括，例如，与矿物酸如盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸生成的盐；与有机羧酸如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和三氟乙酸的盐；和与磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、
Figure BDA00003158363000073
磺酸和萘磺酸的盐。
以酸性基团生成的盐可以包括，例如，与碱金属如钠和钾生成的盐；与碱土金属如钙和镁的盐；铵盐；和与含氮有机碱如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、和N，N’-二苄基乙二胺生成的盐。
在上述盐中，优选的盐包括药用盐。
发明效果
根据本发明，可以安全地并且容易地制备T-705等。
用于实施本发明的方式
将描述由式(I)表示的化合物。
在由式(I)表示的化合物中，X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基。当X表示卤素原子时，卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。当X表示氨磺酰氧基时，氨磺酰氧基的氮原子可以被羟基、氨基、烷基、芳基、杂环基或夹有或不夹有杂原子的亚烷基取代。氮原子上的取代基优选含有0至10，更优选2至8，并且最优选2至6个碳原子。这种基团还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，如后面所描述的取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的氨磺酰氧基的实例包括氨磺酰氧基、N，N-二甲基氨磺酰氧基、N，N-二乙基氨磺酰氧基和吗啉代磺酰氧基。
X优选表示氟原子、氯原子、溴原子或羟基，更优选氟原子、氯原子或羟基，并且最优选氟原子。
Y表示-C(＝O)R或-CN。在本文中，R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基。当R表示烷氧基时，它优选为含有1至10个碳原子的直链的、支链的或环状烷氧基。烷氧基更优选含有1至8，并且最优选1至6个碳原子。烷氧基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-甲氧基乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、环己氧基、苄氧基和2-乙基己氧基。
当R表示芳氧基时，含有6至12个碳原子的芳氧基是优选的，含有6至10个碳原子的芳氧基是更优选的，并且含有6至8个碳原子的芳氧基是最优选的。芳氧基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的芳氧基的实例包括苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-二甲基氨基苯氧基、3-甲基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基和4-叔戊基苯氧基。
当R表示烷基时，它优选为含有1至10个碳原子的直链的、支链的或环状烷基。烷基更优选含有1至8，并且最优选1至6个碳原子。烷基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、正戊基、环戊基、环己基和1-乙基丙基。
当R表示芳基时，它优选为含有优选6至12，更优选6至10，并且最优选6至8个碳原子的芳基。芳基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的芳基的实例包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基和4-氟苯基。
当R表示氨基时，氨基可以被羟基、氨基、烷基、芳基、杂环基或夹有或不夹有杂原子的亚烷基取代。氨基上的取代基优选含有0至10，更优选2至8，并且最优选2至6个碳原子。取代基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的氨基的实例包括氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丙基氨基、吗啉代基、哌啶子基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基和N-甲基-N-苯基氨基。
Y优选表示-C(＝O)R，其中R是烷氧基。
取代基组A：含有1至10个碳原子的烷基、含有2至10个碳原子的烯基、含有2至10个碳原子的炔基、含有1至10个碳原子的烷氧基、含有6至10个碳原子的芳氧基、卤素原子、含有6至10个碳原子的芳基、羟基、氨基、含有1至10个碳原子的酰基氨基、含有1至10个碳原子的烷基磺酰氨基、含有1至10个碳原子的氨基甲酰基、含有0至10个碳原子的氨磺酰基、羧基、含有2至10个碳原子的烷氧基羰基、含有2至12个碳原子的酰基氧基、杂环基、氰基和硝基。
含有2至10个碳原子的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。
含有2至10个碳原子的炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基。
含有1至12个碳原子的酰基氨基的实例包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基氨基和萘甲酰基氨基。
含有1至10个碳原子的烷基磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基、苯磺酰氨基和甲苯磺酰氨基。
含有1至10个碳原子的氨基甲酰基的实例包括氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基和吗啉代羰基。
含有0至10个碳原子的氨磺酰基的实例包括氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和吗啉代磺酰基。
含有2至10个碳原子的烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
含有2至12个碳原子的酰氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基和萘甲酰氧基。
杂环基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四氢吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、唑基、
Figure BDA00003158363000102
二唑基、异
Figure BDA00003158363000103
唑基、吗啉基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、噻
Figure BDA00003158363000104
烷基、吡咯-1-基、吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、四唑-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、吡唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吲哚基、二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹嗪基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹
Figure BDA00003158363000105
啉基、二氢喹
Figure BDA00003158363000106
啉基、喹唑啉基、肉啉基、奎宁环基、吡咯并吡啶基、2，3-二氢苯并吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、色满基、异色满基、苯并-1，3-二氧戊环基、苯并-1，4-二
Figure BDA00003158363000107
烷基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基、苯并吗啉基、苯并吗啉酮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚-1-基、吲哚啉-1-基、异吲哚-2-基、苯并咪唑-1-基、苯并三唑-1-基、苯并三唑-2-基、吲唑-1-基、苯并吗啉-4-基、噻蒽基、呫吨基、吩
Figure BDA00003158363000108
噻基(phenoxathiinylgroup)、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩
Figure BDA00003158363000109
嗪基。
含有1至10个碳原子的烷基、含有1至10个碳原子的烷氧基、含有6至10个碳原子的芳氧基、卤素原子、含有6至10个碳原子的芳基和氨基的实例包括关于式(I)的描述中的取代基所述的那些。
取代基组A中包括的取代基可以进一步被选自取代基组A的一个或多个取代基取代。
出于本化合物作为T-705A和T-705的生产中间体的可用性的观点，优选的是，在该式(I)中，X是氟原子、氯原子或羟基并且Y是-C(＝O)R，其中R表示烷氧基或氨基，其中烷氧基和氨基可以被取代；更优选的是X是氟原子、氯原子或羟基并且Y是-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基；还优选的是X是氟原子并且Y是-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基；并且最优选的是X是氟原子并且Y是-C(＝O)R，其中R表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
接下来，将描述由式(II)，式(I-1)，式(III)和式(IV)表示的化合物。
在式(II)、式(I-1)、式(III)和式(IV)中X和Y的定义和优选范围与对于式(I)所描述的那些相同。
在式(II)中，R1表示氢原子或烷基，其中烷基可以任选地被取代。当R1表示烷基时，它优选为含有1至10个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基。该烷基含有更优选1至8，并且最优选1至6个碳原子。该烷基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、正戊基、环戊基、环己基和1-乙基丙基。R1优选是甲基或乙基。
由式(I)表示的化合物和由式(II)表示的化合物可以通过下面描述的方案合成。在如下所示的式中，R和R1的定义和优选范围与对于式(I)或式(II)所描述的那些相同，并且M表示H、Li、K或Na。
[化学式19]
Figure BDA00003158363000121
将乙酸酯(A)水解以获得羧酸(B)。在该反应中，可以使用各种类型的溶剂作为溶剂。通常，可以使用水，或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。作为碱，可以使用各种类型的无机碱或有机碱。金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，是优选的。优选采用-20至100℃的反应温度。反应温度更优选为0至80℃。
使所获得的羧酸(B)与氨基乙腈在碱性至中性的范围内反应，以便将其转化为酰胺(C)。在该反应的过程中使用的缩合剂的实例包括：碳二亚胺类如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；活化剂如羰基二咪唑或N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；和阳离子脱水缩合剂如碘化2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA00003158363000122
氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉
Figure BDA00003158363000123
或六氟膦酸氯-N，N，N’，N’-四甲基甲脒
Figure BDA00003158363000124
此外，可以应用包括使所获得的化合物与酰基卤如氯代碳酸酯或甲磺酰氯反应以获得混合酸酐，并且之后使其与乙腈反应的方法。依赖于所使用的缩合剂，反应温度不同。通常，它优选为-20℃至室温。对本文可以使用的溶剂没有特别地限定，只要它不影响反应即可，并且其实例包括：腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；卤化烃如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N-乙基吡咯烷酮；酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；亚砜如二甲亚砜；环丁砜；和四氢呋喃。可以组合使用这些溶剂。此外，反应也优选在有机溶剂和水的两相体系中进行。
从酰胺(C)至酰胺(D)的缩合反应可以通过使用金属醇盐作为碱，在溶剂如四氢呋喃或甲苯中使酰胺(C)与草酸二酯等反应进行。反应温度优选为0至60℃，并且更优选10至40℃。反应产物通常以盐的形式从反应体系沉淀。该盐可以通过过滤收集并且可以之后在随后的反应中使用，或者它可以在不进行特殊操作的情况下直接在随后的反应中使用。另外，可以将所过滤的结晶中和并且之后可以将所获得的产物在随后的反应中使用。
酰胺(D)至异唑(式(II-1))的转化可以首先通过使酰胺(D)与羟胺反应以形成肟并且用催化剂如酸或碱在其上进行闭环反应而实现。作为羟胺，可以使用50％羟胺的水溶液、羟胺盐酸盐和羟胺硫酸盐中的任一种。作为溶剂，优选使用二甲亚砜、甲醇、乙醇、水等。反应温度优选为0至100℃，并且更优选为室温至80℃。
将由式(II-1)表示的化合物用酸处理，以便产生5-羟基吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000132
唑(式(I-1a))。这里使用的酸的实例包括：质子酸如氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸；和路易斯酸如氯化铝、氯化锌或氯化铁。本文优选使用的酸是质子酸。在这些中，氯化氢、硫酸和对甲苯磺酸是更优选的，并且对甲苯磺酸是特别优选的。作为催化剂使用的酸的量优选为由式(II-1)表示的化合物的摩尔量的0.0001至1000倍，更优选0.001至100倍，并且最优选0.01至10倍。
对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二
Figure BDA00003158363000133
烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；醇如甲醇、乙醇或2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；羧酸如乙酸、丙酸或三氟乙酸；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。优选的溶剂的实例包括芳族烃、醚、醇、羧酸、酯和亚砜。在这些中，羧酸、醇和酯是更优选的，并且乙酸是进一步优选的。这种溶剂也可以充当酸催化剂。
对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以由式(II-1)表示的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，并且更优选1至15倍(v/w)的量使用溶剂。
依赖于所使用的酸催化剂和溶剂，反应温度不同。它优选为200℃以下，并且更优选0至150℃。对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至50小时，更优选5分钟至24小时，并且特别优选5分钟至5小时。
在该反应中，式(II-1)的化合物中的R特别优选为烷氧基。
式(I-1a)的化合物至5-氯吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000141
唑(式(I-2))的转化可以使用各种类型的氯化剂，在有或没有溶剂的情况下下实现。氯化剂可以选自磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷等。当使用溶剂时，溶剂的优选实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯，以及它们的混合溶剂。根据需要，可以加入三乙胺、吡啶、三乙胺盐酸盐等。反应温度优选为室温至130℃，并且通常，它更优选为50至110℃。
在将式(I-2)的化合物转化为5-氟吡嗪并[2，3-d]异唑(式(I-3))的反应中，可以使用各种类型的氟化试剂作为氟化剂。氟化试剂的优选实例包括氟化钾、氟化铯、氟化四-正丁基铵、氟化四甲基铵和氟化四苯基在这些中，氟化钾和氟化铯是优选的。关于氟化钾，喷雾干燥的氟化钾是特别优选的。以反应基质(substrate)的摩尔量的优选1至10倍，更优选1.1至5倍，并且最优选1.1至3倍的量加入氟化剂。也可以加入脱水氟化剂如2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑啉(DFI)或1，1，2，3，3，3-六氟-1-二乙基氨基丙烷(石川试剂)。溶剂的优选实例包括非质子溶剂，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或四氢呋喃。在这些中，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜和二甲亚砜是更优选的，并且乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜是进一步优选的。对所使用的溶剂的量没有特别地限定，并且其优选为式(I-2)的化合物的量的0.5至20倍(v/w)，更优选1至10倍(v/w)，并且最优选1至3倍(v/w)。反应温度的上限依赖于溶剂的沸点变化。通常，它优选为0至130℃，更优选室温至110℃，并且最优选50至100℃。优选的是反应体系中水含量的浓度低。水含量的浓度为更优选0.01至1000ppm，再优选0.01至500ppm，并且最优选0.01至300ppm。为了减少反应体系中的水含量，在反应之前可以进行各种类型的脱水操作。例如，优选的是将所要使用的氟化试剂通过加热(80℃至500℃)和真空抽吸(0.001至100托)干燥。此外，当使用高沸点溶剂(二甲亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等)时，优选使用甲苯或二甲苯进行共沸脱水。此外，还优选的是在减压下蒸出高沸点溶剂，以便减少体系中的水含量。此外，为了减少体系中的水含量的目的，可以加入分子筛等。在该操作中，在高温脱水并干燥的分子筛是优选的。为了促进反应的目的，可以优选使用阳离子相转移催化剂如氯化四-正丁基铵、溴化四-正丁基铵、氯化四苯基
Figure BDA00003158363000151
氯化四甲基铵或溴化三甲基苄基铵，以及非离子相转移催化剂如18-冠醚-6、聚乙二醇400、聚乙二醇1000或三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺。反应时间优选为5分钟至50小时，更优选10分钟至10小时，并且最优选15分钟至5小时。
当由如后面描述的式(J-4)的化合物合成式(J-5)的化合物时，优选将2，4-二硝基氯苯或2，4-二硝基氟苯加入至反应混合物中。使用这些添加剂，可以减少作为氟化反应的结果产生的黑焦油组分的量，并且因此，可以提高式(J-5)的化合物，或者进一步地，在随后的过程中获得的化合物的量。
[化学式20]
Figure BDA00003158363000152
以式(J-4)的化合物的摩尔量的优选0.001至10倍，更优选0.01至1倍，并且最优选0.01至0.2倍的量加入2，4-二硝基氯苯或2，4-二硝基氟苯。
此外，可以根据使2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑啉(DFI)作用于乙腈中的式(I-1a)的化合物的方法，在不以式(I-2)的化合物为中介的情况下将式(I-1a)的化合物转化为式(I-3)的化合物。
此外，也可以通过以下方式将式(I-1a)的化合物转化为式(I-3)的化合物：将式(I-1a)的化合物的5位处的基团根据使式(I-1a)的化合物与氨磺酰氯在碱的存在下反应的方法转化为离去基团如氨磺酰氧基，并且之后通过使用作为氟阴离子源的氟化钾、氟化四丁基铵等取代5位处的基团。
换言之，在其5位上具有可被氟原子取代的基团或者可以容易地被诱导为这种基团的基团的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000161
唑衍生物作为T-705A的生产中间体也是重要的。
当在式(I)中Y是-C(＝O)R并且R是氨基时，该化合物可以通过使其中R是烷氧基的由式(I)表示的化合物与胺反应的方法合成。在该反应中，优选的是加入合适的碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠)。对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；醇如甲醇、乙醇或2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及亚砜如二甲亚砜。可以组合使用这些溶剂。优选的溶剂的实例包括芳族烃、醚、醇、酯和亚砜。对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以式(I)的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，并且更优选1至15倍(v/w)的量使用溶剂。反应温度优选为200℃以下，并且更优选0至150℃。对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至50小时，更优选5分钟至24小时，并且特别优选5分钟至5小时。
在由式(I)表示的化合物中，如下所示的由式(J-4)表示的化合物可以通过例如以下方案合成。
[化学式21]
Figure BDA00003158363000163
在式(J-0)至(J-4)的化合物中，R2表示烷基或芳基。烷基和芳基可以任选地被取代。应当注意的是这同样适用于上述式(J-5)的化合物中的R2。
当R2表示烷基时，它优选为含有1至10个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基。烷基含有更优选1至8，并且最优选1至6个碳原子。烷基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲氧基乙基、叔丁基、异丁基、正丁基、异戊基、正戊基、新戊基、正己基、环己基、苄基和2-乙基己基。
当R2表示芳基时，它优选为含有优选6至12，更优选6至10，并且最优选6至8个碳原子的芳基。芳基还可以具有一个或多个取代基。作为这种取代基，取代基组A中列出的那些是优选的。可以任选地被取代的芳基的实例包括苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基和4-叔-氨基苯基。
在本发明中，式(J-0)至(J-4)的化合物中的R2优选为含有1至6个碳原子的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基是特别优选的。
在式(J-3)的化合物中，肟的羟基可以采取反和顺异构体结构。在本发明中，它可以是一种同分异构体或者是其混合物。
式(J-0)的化合物可以通过已知方法合成。例如，使马来酸酐与醇反应以合成马来酸单酯，其之后使用氯化剂如亚硫酰氯被诱导为酰氯，之后使酰氯与氨反应，以便将其转化为酰胺主体。备选地，使上述马来酸单酯与，例如，甲磺酰氯或氯甲酸酯反应，以便将其诱导为混合酸酐，并且之后使混合酸酐与氨反应，以便将其转化为酰胺主体。在这些反应的过程中，除氨之外还可以使用盐如碳酸铵或乙酸铵。此外，作为备选的方法，使马来酸酐与氨反应以合成马来酸单酰胺，并且之后使其在酸催化剂如浓硫酸的存在下与醇反应以将其酯化，以便获得式(J-0)的化合物。
在本发明中，式(J-0)的化合物可以是顺式或者反式异构体。
可以通过羟胺的共轭加成实现式(J-0)的化合物至式(J-1)的化合物的转化。
作为羟胺，可以使用50％羟胺水溶液、羟胺盐酸盐、羟胺硫酸盐等。
当使用羟胺盐酸盐或羟胺硫酸盐时，优选加入各种类型的有机碱或无机碱。本文可以使用的碱的实例包括三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠和磷酸钠。以羟胺的摩尔量的优选0.1至10倍，更优选0.5至2倍，并且最优选1至1.2倍的量使用碱。
以式(J-0)的化合物的摩尔量的优选1至10倍，更优选1至2倍，并且最优选1至1.2倍的量使用羟胺。
对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：水；腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二
Figure BDA00003158363000181
烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；醇如甲醇、乙醇或2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；和亚砜如二甲亚砜。可以组合使用这些溶剂。优选的溶剂的实例包括芳族烃、醚、醇、酯和亚砜。在这些中，芳族烃、醇和酯是更优选的。
对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以式(J-0)的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，更优选1至10倍(v/w)，并且最优选1至3倍(v/w)的量使用溶剂。
依赖于所使用的溶剂，反应温度不同。它优选为0至130℃，更优选室温至100℃，并且特别优选室温至50℃。
对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至10小时，更优选10分钟至5小时，并且特别优选10分钟至1小时。
可以将式(J-1)的化合物分离并且可以之后对其进行随后的工序。另外，可以在不分离的情况下对其进行随后的工序。
式(J-1)的化合物至式(J-2)的化合物的转化可以通过使式(J-1)的化合物与乙二醛在酸或碱的存在下反应实现。作为乙二醛，优选使用廉价的40％乙二醛水溶液。也可以将例如，缩醛体或亚硫酸根离子加合物以与乙二醛等价的产物形式使用。
以式(J-1)的化合物的摩尔量的优选1至10倍，更优选1至5倍，并且最优选1至3倍的量使用乙二醛。
对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：水；腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；醇如甲醇、乙醇或2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；和亚砜如二甲亚砜。可以组合使用这些溶剂。优选的溶剂的实例包括水、腈、醚、酮、醇和酰胺。在这些中，水、醚和醇是更优选的，并且水是最优选的。
对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以式(J-1)的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，更优选1至20倍(v/w)，并且最优选1至10倍(v/w)的量使用溶剂。
为了提高产率的目的，优选的是在本反应中加入酸或碱。这里使用的酸的实例包括：质子酸如氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸；和路易斯酸如氯化铝、氯化锌或氯化铁。在这些中，质子酸是优选的，并且氯化氢、硫酸和乙酸是更优选的。
作为碱，可以使用各种类型的无机碱或有机碱。优选的无机碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾和磷酸一氢钠。优选的有机碱的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和皮考啉。
以式(J-1)的化合物的摩尔量的优选0.01至100倍，更优选0.1至10倍，并且最优选1至5倍的量使用酸或碱。
反应温度依赖于所使用的溶剂而不同。它优选为0至130℃，更优选室温至100℃，并且特别优选40至80℃。
对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至10小时，更优选10分钟至5小时，并且特别优选30分钟至2小时。
式(J-2)的化合物至式(J-3)的化合物的转化可以通过使得式(J-2)的化合物与亚硝酸酯在酸的存在下反应实现。作为亚硝酸酯，可以使用亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等。在这些中，在易得性方面，亚硝酸异戊酯是特别优选的。
此外，式(J-3)的化合物也可以通过将亚硝酸钠水溶液加入至式(J-2)的化合物和酸的混合物获得。
以式(J-2)的化合物的摩尔量的优选1至10倍，更优选1至5倍，并且最优选1至3倍的量使用亚硝酸酯或亚硝酸钠。
这里使用的酸的实例包括：质子酸如氯化氢、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸；和路易斯酸如氯化铝、氯化锌或氯化铁。这里优选使用的酸是质子酸。在这些中，氯化氢、硫酸和乙酸是更优选的，并且氯化氢是最优选的。当使用氯化氢时，可以将酰氯如乙酰氯加入至醇如乙醇以便在体系中生成氯化氢。以式(J-2)的化合物的摩尔量的优选0.01至100倍，更优选0.1至10倍，并且最优选1至5倍的量使用酸。
对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：水；腈如乙腈；芳族烃如苯，甲苯或二甲苯；醚如二
Figure BDA00003158363000201
烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；醇如甲醇、乙醇或2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；羧酸如乙酸、丙酸或三氟乙酸；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；和亚砜如二甲亚砜。可以组合使用这些溶剂。优选的溶剂的实例包括水、醚、醇、酰胺和羧酸。在这些中，醚、醇和羧酸是更优选的，并且醇是特别优选的。
对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以式(J-2)的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，更优选1至10倍(v/w)，并且最优选1至5倍(v/w)的量使用溶剂。
依赖于所使用的溶剂，反应温度不同。它优选为0至130℃，更优选室温至100℃，并且特别优选室温至70℃。
对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至10小时，更优选10分钟至5小时，并且特别优选30分钟至3小时。
为了将式(J-3)的化合物转化为式(J-4)的化合物，吡嗪环的氯化和异
Figure BDA00003158363000202
唑环的形成可以同时进行，或者这两个反应可以分步进行。
在本反应中，磷酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、焦儿茶酚基二氧磷基三氯化物(pyrocatechyl phosphotrichloride)、二氯三苯基膦烷和草酰氯单独地或者以两种以上的组合被用作一种或多种试剂。在这些中，在产率和成本方面，磷酰氯和亚硫酰氯是更优选的，并且磷酰氯是特别优选的。以式(J-3)的化合物的摩尔量的优选1至20倍，更优选2至10倍，并且最优选2至5倍的量使用该试剂。
对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二
Figure BDA00003158363000203
烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；和酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯。可以组合使用这些溶剂。优选的溶剂的实例包括腈、芳族烃、醚、酰胺、脲和酯。在这些中，芳族烃和酰胺是更优选的。为了增加反应速率的目的，优选加入二甲基甲酰胺。
对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以式(J-3)的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，更优选1至10倍(v/w)，并且最优选1至5倍(v/w)的量使用溶剂。
依赖于所使用的溶剂，反应温度不同。它优选为0至130℃，更优选室温至100℃，并且特别优选50至80℃。对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至20小时，更优选30分钟至10小时，并且特别优选1至5小时。
接下来，将描述使用式(I)的化合物制备式(III)的化合物的反应。在该反应中，作为碱，可以使用各种类型的无机碱或有机碱。优选的无机碱的实例包括氟化钾、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠和硼酸钠。优选的有机碱的实例包括三乙胺、乙基(二异丙基)胺、吡啶和皮考啉。更优选的碱包括碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾和磷酸一氢钠。
以式(I)的化合物的摩尔量的优选0.1至100倍，更优选0.5至30倍，并且最优选1至10倍的量使用碱。
对本文所使用的溶剂的类型没有特别地限定，只要它不影响反应即可。溶剂的实例包括：水；腈如乙腈；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二
Figure BDA00003158363000211
烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；酮如丙酮或2-丁酮；醇如甲醇、乙醇或2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；和亚砜如二甲亚砜。可以组合使用这些溶剂。作为这种溶剂，单独使用水，或使用水和可与水混溶的有机溶剂(醇、腈、醚或亚砜)的混合溶液是优选的。此外，还优选的是，使用与水不混溶的溶剂，如芳烃、酯或醚，并且反应在这种不混溶溶剂和水的两相体系中进行。此外，可以将可与水混溶的溶剂以及与水不混溶的溶剂混合，并且之后可以使用这样混合的溶剂。更优选的溶剂的实例包括芳族烃、醚、醇、酯和水。芳族烃和水的两相体系是更优选的。对所使用的溶剂的量没有特别地限定。以式(I)的化合物的量的优选1至50倍(v/w)，并且更优选1至15倍(v/w)的量使用溶剂。
反应温度优选为200℃以下，并且更优选0至150℃。对反应时间没有特别地限定。它优选为5分钟至50小时，更优选5分钟至24小时，并且特别优选5分钟至5小时。
在这种反应中，也可以使用上述阳离子相转移催化剂或非离子相转移催化剂。
在该反应中，特别优选的是式(I)的化合物中的X是氟原子并且Y是-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基。
根据Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学课程(New ExperimentalChemistry Course))，第14卷，第1151-1154页(由日本化学会(the ChemicalSociety of Japan)编辑，1977)中描述的方法，(1)在酸性条件下，(2)在碱性条件下，在存在或不存在过酸(hyperacid)的情况下，或(3)在中性条件下，将水加入至式(III)的化合物，从而获得式(IV)的化合物。在该反应中，特别优选的是X是氟原子。
实施例
在下文中，将在以下具体实施例中描述使用本发明的式(I)的化合物作为中间体安全地并容易地制备T-705A和T-705的方法。应当注意的是，在以下实施例中的NMR光谱数据中，“s”表示单重态，“d”表示双重态，“t”表示三重态，“q”表示四重态，“quint”表示五重态，“sep”表示七重态，“h”表示九重态，“dd”表示具有不相等距离的四重态，“m”表示多重态，并且“br”表示宽线。
[化学式22]
合成例1：(B-1)的合成
将11.3L的水和1090g的氢氧化钠加入至由玻璃制成的30L反应容器中，并且将它们溶解在其中。向所获得的溶液加入4000g的(A-1)(TokyoChemical Industry Co.，Ltd.的试剂)，并且之后将所获得的混合物在70℃的内部温度搅拌30分钟。其后，将2270g的氯化钠加入至反应溶液并且溶解在其中，并且之后将所获得的反应混合物冷却至0℃以下。将2270mL的浓盐酸缓慢地加入至反应混合物，并且之后将11.3L的乙酸乙酯加入至混合物。在液体分离完成之后，将水层弃除。将11.3L的饱和盐水加入至所获得的有机层，并且在液体分离完成之后，将水层弃除。将所获得的有机层在减压下浓缩。向这样获得的残留物加入5.00L的甲苯，并且之后将甲苯溶液在减压下浓缩。将5.00L的甲苯再次加入至所得物中，之后真空浓缩。作为结果，获得3200g的浅黄色油(B-1)。产率：95.1％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值：9.09(br，1H)，4.97(s，1H)，3.64-3.77(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，6H)
合成例2：(C-1)的合成
将1.48kg(10.0mol)的(B-1)溶解在7.40L的乙腈中，并且之后将1.10kg(5.25mol)的氨基乙腈硫酸盐加入至所获得的溶液。在将内部温度保持在5℃以下的同时，将1.91kg(10.0mol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐加入至混合物。在将内部温度保持在0℃至6℃的同时，将2.07kg(20.0mol)的三乙胺在90分钟期间滴加至混合物。将所获得的反应混合物留置在室温过夜。将3.00L的水加入至反应混合物，并且之后将溶剂在减压下蒸出。将7.40L的乙酸乙酯加入至残留物，并且之后将所获得的混合物搅拌10分钟。其后，将反应溶液静置，并且之后将水层移除。将有机层冷却。随后，在将内部温度保持在6℃以下的同时，向其中加入约2.00L的1.00mol/L盐酸，以使得将水层的pH调节为pH5。此外，向其中加入1.00L的水，并且之后将混合物搅拌并静置，以便移除水层。将3.00L的饱和盐水加入至有机层，并且之后将所获得的混合物搅拌并静置，以便移除水层。将溶剂在减压下从所获得的有机层蒸出，并且之后将2.00L的甲苯加入至残留物，之后真空蒸馏。此外，将1.00L的甲苯加入至所得物中，之后真空蒸馏，以便获得1.11kg的浅棕色油(C-1)。产率：59.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.27(6H，t，J＝7.2Hz)，3.65(2H，q，J＝7.2Hz)，3.69(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(1H，s)，4.23(1H，s)，4.86(1H，s)，6.80-7.10(1H，br)
合成例3：(E-1)的合成
在氮气氛下，将1.44kg(12.8mol)的叔丁醇钾溶解在10.4L的四氢呋喃中。其后，在将内部温度保持在10℃以下的同时，将2.08kg(11.2mol)的(C-1)溶解在2.08L的四氢呋喃中的溶液在1小时期间滴加至该溶液。随后，将1.58kg(13.4mol)的草酸二甲酯加入至该溶液，并且之后将所获得的混合物在40℃搅拌2小时。其后，将16.0L的甲醇进一步加入至反应溶液，之后浓缩，以便获得(D-1)的甲醇溶液。将这样获得的溶液在随后的反应中直接使用。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.15(6H，t，J＝7.2Hz)，3.52-3.58(4H，m)，3.60(3H，s)，4.75(1H，s)，7.88(1H，br)
在氮气氛下，在将内部温度保持在10℃以下的同时，将0.979L(13.2mol)的三氟乙酸滴加至所获得的(D-1)的甲醇溶液，并且之后将0.815kg(11.7mol)的羟胺盐酸盐加入至混合物。在搅拌的同时，将所获得的混合物加热回流5小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且之后将甲醇在减压下蒸出。其后，将10.4L的乙酸乙酯和8.30L的20.0％氯化钠水溶液加入至残留物。在搅拌之后，进行液体分离操作，并且之后将水层移除。向留下的有机层加入8.30L的20.0％氯化钠水溶液和0.260kg的碳酸氢钠。在搅拌之后，进行液体分离操作，并且之后将水层移除。向有机层再次加入8.30L的20.0％氯化钠水溶液。在搅拌之后，进行液体分离操作，并且之后将水层移除。将有机层浓缩，以便获得3.14kg(纯度：49.0％)的棕色油(E-1)。得自(C-1)的产率：47.9％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.32(6H，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.80(m，4H)，3.98(3H，s)，4.93(1H，s)，5.82(2H，br)，9.29(1H，br)
合成例4：(F-1)的合成
将1.55kg(5.40mol)的(E-1)溶解在3.90L的乙酸中，并且之后将213g(1.12mol)的对甲苯磺酸一水合物加入至该溶液。使所获得的混合物在77℃至80℃的内部温度反应2小时。其后，将所获得的反应混合物冷却至室温，并且之后将8.00L的水加入至混合物，之后搅拌20分钟。其后，将沉淀物通过过滤收集，并且之后将其用水洗涤直至滤液的pH变为pH5以上。其后，将所得物在40℃干燥过夜，以便获得615g的浅黄色固体(F-1)。产率：58.4％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：3.99(3H，s)，8.26(1H，s)，12.75-13.00(1H，br)
应当注意的是，因为(F-1)是固体并且具有低挥发性和低皮肤刺激性，因此它可以在随后的反应中安全地并且容易地使用。
合成例5：(G-1)的合成
将156g(0.800mol)的(F-1)与373mL(4.00mol)的磷酰氯混合，并且之后将110g(0.800mol)的三乙胺盐酸盐加入至混合物。将所获得的混合物在85℃的内部温度反应4小时。其后，将反应溶液冷却至室温。将800mL的甲苯和1600mL的水的混合溶液在冰上冷却，并且之后将上面获得的反应混合物在1小时期间加入至混合溶液，同时将内部温度保持在25℃至30℃。将反应混合物在22℃至23℃的内部温度进一步搅拌1小时，并且将其静置。将水层移除，并且将800mL的饱和盐水加入至有机层。其后，将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复地进行四次。在第4次操作中，水层的pH为pH6。将无水硫酸钠加入至所获得的有机层，之后搅拌。在移除硫酸钠之后，将溶剂在减压下蒸出，以便获得152g的浅棕色固体(G-1)。产率：88.9％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：4.14(3H，s)，8.65(1H，s)
应当注意的是，因为(G-1)为固体并且具有低挥发性和低皮肤刺激性，因此它可以在随后的反应中安全地并且容易地使用。
合成例6：(H-1)的合成
在氮气氛下，将2.00g(10.3mmol)的(F-1)和40.0mL的乙腈的混合溶液搅拌，并且之后向其中滴加1.88mL(15.4mmol)的2，2-二氟-1，3-二甲基四氢咪唑。在滴加完成之后，将所获得的混合物在80至90℃的温度搅拌3小时。其后，将反应溶液在减压下浓缩，并且之后将所获得的残留物通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))分离并且提纯。作为结果，获得0.900g的白色固体(H-1)。产率：44.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.53(1H，d，J＝6.6Hz)，4.14(3H，s)
19F-NMR(CDCl3)δ值：-78.74(1F，d，J＝6.6Hz)
应当注意的是，因为(H-1)是固体并且具有低挥发性和低皮肤刺激性，因此它可以在随后的反应中安全地并且容易地使用。
合成例7：(H-1)的合成
将1.80g(31.0mmol)的氟化钾与22.0mL的二甲亚砜混合，并且之后将15.0mL的甲苯加入至混合物，之后搅拌。其后，将甲苯在80℃的外部温度在70mmHg在减压下蒸出，并且将1.07g(5.00mmol)的(G-1)加入至残留物，之后在80℃的内部温度反应3小时。其后，将反应产物冷却至室温，并且之后向其中加入300mL的乙酸乙酯和200mL的水。将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复进行两次。随后，将50.0mL的饱和盐水加入至有机层，并且之后将所获得的混合物搅拌并静置，以便移除水层。将所得物在硫酸镁上干燥并且之后将其过滤。将滤液浓缩，以便获得0.830g的棕色固体(H-1)和0.03g的(G-1)的混合物。产率：84.0％。
(混合物中的成分比基于NMR光谱的积分值计算)。
合成例8：T-705A的合成
将3.00mL的四氢呋喃、3.00mL的水和55.0mg(1.38mmol)的氢氧化钠加入至200mg(1.01mmol)的(H-1)，并且在搅拌的同时将所获得的混合物在80℃加热3小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入离子交换树脂DOWEX(注册商标)50W×2-200(H)。其后，将所得物过滤并浓缩，以便获得126mg的T-705A，为黄色固体的形式。产率：89.7％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，13.85(1H，br)
19F-NMR(DMSO-d6)δ值：-94.13(1H，br)
显然的是，根据专利文献1的制备实施例4或专利文献2的制备实施例1等中描述的用碱性水溶液处理T-705A的方法，可以使用通过本发明的方法合成的T-705A制备T-705。
此外，下面将详细描述合成本发明的吡嗪并[2，3-d]异
Figure BDA00003158363000271
唑衍生物的实施例等。
[化学式23]
Figure BDA00003158363000281
[化学式24]
Figure BDA00003158363000291
[化学式25]
Figure BDA00003158363000292
合成例9：(A-1a)的合成
将10.7g(50.0mmol)的(G-1)与50.0mL的乙醇混合，并且之后将17.4mL(100mmol)的二异丙基乙胺和0.610g(5.00mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入至混合物。使所获得的混合物在80℃的内部温度反应2.5小时，并且之后将其冷却至室温。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得7.39g的白色固体(A-1a)。产率：64.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.62(1H，s)，4.60(2H，q，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)
合成例10：(A-2)的合成
将42.7g(0.200mol)的(G-1)与500mL的异丙醇混合，并且之后将42.0mL(0.300mol)的三乙胺加入至混合物。使所获得的混合物在80℃的内部温度反应2小时，并且之后将其冷却至室温。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得41.6g的白色固体(A-2)。产率：86.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.63(1H，s)，5.45(1H，quint，J＝6.0Hz)，1.49(6H，s)
合成例11：(A-3)的合成
将32.0g(150mmol)的(G-1)与150mL的1-丁醇混合，并且之后将52.3mL(300mmol)的二异丙基乙胺和1.83g(15.0mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入至混合物。使所获得的混合物在90℃的内部温度反应2小时，并且之后将其冷却至室温。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得25.1g的白色固体(A-3)。产率：65.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.63(1H，s)，4.55(2H，t，J＝6.8Hz)，1.81-1.89(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)
合成例12：(A-4)的合成
将1.00g(4.39mmol)的(A-1a)溶解在10.0mL的异丁醇中，并且之后将107mg(0.878mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入至溶液。将所获得的混合物在100℃加热下搅拌5小时。其后，将反应溶液冷却至室温并且之后浓缩。将残留物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，以便获得0.780g的(A-4)，其为浅黄色油的形式。产率：69.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，2.19(1H，h，J＝6.7Hz)，4.32(2H，d，J＝6.6Hz)，8.63(1H，s)
合成例13：(A-5)的合成
将1.07g(5.00mmol)的(G-1)与5.00g的新戊醇混合，并且之后将1.70mL(10.0mmol)的二异丙基乙胺加入至混合物。使所获得的混合物在100℃的内部温度反应5小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且之后向其中加入30.0mL的乙酸乙酯和20.0mL的水。将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复进行两次。将有机层浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得0.750g的白色固体(A-5)。产率：55.6％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.63(1H，d，J＝6.6Hz)，4.23(2H，s)，1.09(9H，s)
合成例14：(A-6)的合成
将2.28g(10.0mmol)的(A-1a)与10.0g的1-己醇混合，并且之后将3.48mL(20.0mmol)的二异丙基乙胺和0.120g的4-二甲基氨基吡啶加入至混合物。使所获得的混合物在80℃的内部温度反应3.5小时。其后，将反应溶液冷却至室温。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得2.30g的白色固体(A-6)。产率：81.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.63(1H，s)，4.54(2H，t，J＝6.8Hz)，1.81-1.90(2H，m)，1.31-1.53(6H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)
合成例15：(A-7)的合成
将2.14g(10.0mmol)的(G-1)与10.0g的环己醇混合，并且之后将2.00mL(10.0mmol)的二异丙基乙胺和0.210g的4-二甲基氨基吡啶加入至混合物。使所获得的混合物在100℃的内部温度反应1小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且之后向其中加入100mL的乙酸乙酯和50.0mL的盐酸(1mol/L)。将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复进行两次。随后，将20.0mL的饱和盐水加入至有机层，并且之后将所获得的混合物搅拌并静置，以便移除水层。将所得物在硫酸镁上干燥并且之后将其过滤。将滤液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得1.30g的白色固体(A-7)。产率：46.1％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.62(1H，s)，5.19-5.28(1H，m)，1.31-2.08(10H，m)
合成例16：(A-8)的合成
将2.28g(10.0mmol)的(A-1a)与2.08mL(20.0mmol)的苄醇混合，并且之后将20.0mL的二异丙基乙胺加入至混合物。使所获得的混合物在80℃的内部温度反应1小时。其后，将反应溶液冷却至室温。将反应溶液浓缩，并且之后将残留物再结晶(己烷/乙酸乙酯)，以便获得0.780g的白色固体(A-8)。产率：26.9％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.62(1H，s)，7.32-7.57(5H，m)，5.57(2H，s)
合成例17：(A-9)的合成
将0.430g(2.00mmol)的(G-1)与4.00mL的乙醇混合，并且之后将0.220mL(2.00mmol)的苄醇加入至混合物。使所获得的混合物在室温反应1小时。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得0.490g的黄色固体(A-9)。产率：84.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.64(1H，s)，7.31-7.42(5H，m)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz)
合成例18：(A-10)的合成
将6.41g(30.0mmol)的(G-1)与16.0mL(150mmol)的二乙胺混合，并且之后使所获得的混合物在50℃反应45分钟。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得6.33g的黄色固体(A-10)。产率：82.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.60(1H，s)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.47(2H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)
合成例19：(A-11)的合成
将2.14g(10.0mmol)的(G-1)与15.0mL的甲醇混合，并且之后将0.860mL(10.5mmol)的吡咯烷加入至混合物。使所获得的混合物在室温反应40分钟。其后，将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得2.27g的黄色固体(A-11)。产率：89.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.61(1H，s)，3.72-3.81(4H，m)，1.98-2.05(4H，m)
合成例20：(A-12)的合成
将0.630g(10.8mmol)的氟化钾与14.4mL的二甲亚砜混合，并且之后将溶剂在80℃的外部温度在3至5hPa在减压下蒸出。其后，将15.0mL的干燥二甲亚砜和0.820g(3.60mmol)的(A-1a)加入至残留物，并且之后使所获得的混合物在90℃的内部温度反应4小时。根据高效液相色谱分析，测得产率为97.0％。(使用二苯醚作为内标)。
合成例21：(A-13)的合成
将3.50g(60.0mmol)的氟化钾与250mL的二甲亚砜混合，并且之后将溶剂在130℃的外部温度在21mmHg在减压下蒸出。其后，将80.0mL的干燥二甲亚砜和4.83g(20.0mmol)的(A-2)加入至残留物，并且之后使所获得的混合物在90℃的内部温度反应4小时。将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入100mL的甲苯和100mL的水。将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复进行两次。随后，将100mL的饱和盐水加入至所获得的有机层，并且之后将所获得的混合物搅拌并静置，以便移除水层。将所得物在硫酸镁上干燥并且之后将其过滤。将滤液浓缩，以便获得3.97g的固体(A-13)。产率：88.2％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.50(1H，d，J＝6.4Hz)，5.46(1H，quintet，J＝6.4Hz)，1.49(6H，d，J＝6.4Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ值：-79.16(1F，d，J＝6.4Hz)
合成例22：(A-14)的合成
将0.360g(6.20mmol)的氟化钾与8.00mL的二甲亚砜混合，并且将14.0mL的甲苯加入至混合物，之后搅拌。其后，将甲苯在80℃的外部温度在70mmHg在减压下蒸出。随后，将0.510g(2.00mmol)的(A-3)加入至残留物，并且之后使所获得的混合物在80℃的内部温度反应2小时并且在90℃的内部温度反应1.5小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入30.0mL的甲苯和20.0mL的水。将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复地进行三次。随后，将20.0mL的饱和盐水加入至有机层，并且之后将所获得的混合物搅拌并静置，以便移除水层。将所得物在硫酸镁上干燥并且之后将其过滤。将滤液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得0.400g的白色固体(A-14)。产率：83.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.51(1H，d，J＝6.4Hz)，4.54(2H，t，J＝6.8Hz)，1.81-1.89(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ值：-79.02(1F，d，J＝6.4Hz)
合成例23：(A-15)的合成
在氮气氛下，将4.68mL的二甲亚砜和10.0mL的甲苯加入至203mg(3.51mmol)的氟化钾，并且之后将所获得的混合物加热至70℃。其后，将甲苯在减压下蒸出。此外，将0.300g(1.17mmol)的(A-4)加入至残留物，并且在搅拌的同时，使所获得的混合物在80℃反应2小时。作为反应溶液的HPLC分析的结果，测得产率为84.0％。(使用二苯醚作为内标)。
合成例24：(A-16)的合成
由0.230g(4.00mmol)的氟化钾、6.00mL的二甲亚砜和0.400g(1.50mmol)的(A-5)通过与合成例22中使用的那些相同的操作获得0.190g的白色固体(A-16)。产率：50.1％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.51(1H，d，J＝6.6Hz)，4.22(2H，s)，1.09(9H，s)
19F-NMR(CDCl3)δ值：-79.11(1F，d，J＝6.6Hz)
合成例25：(A-17)的合成
将0.620g(10.7mmol)的氟化钾与14.4mL的二甲亚砜混合，并且之后将14.0mL的甲苯加入至混合物，之后搅拌。其后，将甲苯在80℃的外部温度在70mmHg在减压下蒸出。将0.510g的(A-6)加入至残留物，并且之后使所获得的混合物在80℃的内部温度反应2小时，并且在90℃的内部温度反应2小时。根据高效液相色谱分析，测得产率为89.0％。(使用二苯醚作为内标)。
合成例26：(A-18)的合成
由0.470g(8.10mmol)的氟化钾、11.0mL的二甲亚砜和0.760g(2.70mmol)的(A-7)通过与合成例22中使用的那些相同的操作获得0.310g的白色固体(A-18)。产率：43.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.49(1H，d，J＝6.6Hz)，5.20-5.27(1H，m)，1.99-2.07(2H，m)，1.33-1.90(8H，m)
19F-NMR(CDCl3)δ值：-79.21(1F，d，J＝6.6Hz)
合成例27：(A-19)的合成
通过与合成例25中使用的那些相同的操作，使0.590g(10.0mmol)的氟化钾、12.0mL的二甲亚砜和0.760g(3.00mmol)的(A-10)在80℃反应4小时。作为结果，测得产率为65.0％。
合成例28：(A-20)的合成
通过与合成例25中使用的那些相同的操作，使0.520g(9.00mmol)的氟化钾、12.0mL的二甲亚砜和0.76g(3.00mmol)的(A-11)在80℃反应4小时。作为结果，测得产率为81.0％。
合成例29：(A-21)的合成
将1.00mL的四氢呋喃、1.00mL的水和20.0mg(0.491mmol)的氢氧化钠加入至100mg(0.468mmol)的(G-1)，并且在搅拌的同时，将所获得的混合物在80℃加热1小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入离子交换树脂DOWEX(注册商标)50W×2-200(H)。其后，将所得物过滤并浓缩，以便获得70.0mg的(A-21)，其为黄色固体的形式。产率：95.9％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：8.44(1H，s)，13.85(1H，br)
合成例30：T-705A的合成
将2.00mL的甲苯、1.00mL的水和0.224g(2.66mmol)的碳酸氢钠加入至0.500g(2.22mmol)的(A-15)，并且在搅拌的同时，使所获得的混合物在80℃反应3小时，并且在100℃反应5小时。作为反应溶液的高效液相色谱分析的结果，测得产率为92.0％。
合成例31：(A-22)的合成
将1.36g(7.00mmol)的(F-1)、20.0mL的乙腈和1.49mL(9.00mmol)的二异丙基乙胺的混合溶液在冰上冷却，并且之后将0.860mL(8.00mmol)的二甲基氨基甲酰氯加入至溶液。使所获得的混合物在室温反应1小时。其后，将100mL的乙酸乙酯和100mL的水加入至反应溶液。将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复进行两次。随后，将有机层在硫酸镁上干燥并且之后浓缩。之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得0.740g的白色固体(A-22)。产率：35.1％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.57(1H，s)，4.10(3H，s)，3.17(6H，s)
合成例32：(A-23)的合成
将6.66g(34.0mmol)的(F-1)、50.0mL的乙腈和6.80mL(41.0mmol)的二异丙基乙胺的混合溶液在冰上冷却，并且之后将5.10mL(41.0mmol)的二甲基氨基甲酰氯和0.370g(3.00mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入至该溶液。使所获得的混合物在室温反应过夜。其后，将反应溶液浓缩，并且之后将100mL的乙酸乙酯和100mL的稀释盐酸(1mol/L)加入至该浓缩物。之后，将反应混合物搅拌并且之后静置，并且将水层移除。将该操作重复进行两次。随后，将有机层在硫酸镁上干燥并且之后浓缩。之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得9.97g的黄色液体(A-23)。产率：88.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.56(1H，s)，4.11(3H，s)，3.59(4H，q，J＝7.2Hz)，1.31(6H，t，J＝7.2Hz)
合成例33：(A-24)的合成
将1.65g(5.00mmol)的(A-23)与5.00mL的1-丁醇混合，并且之后将1.70mL(10.0mmol)的二异丙基乙胺加入至混合物。使所获得的混合物在80℃的内部温度反应2小时。其后，将反应溶液冷却至室温。将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，以便获得1.47g的黄色液体(A-24)。产率：79.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.55(1H，s)，4.52(2H，t，J＝6.8Hz)，3.57(4H，q，J＝7.2Hz)，1.80-1.88(2H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.30(6H，t，J＝7.2Hz)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)
合成例34：(A-25)的合成
将10.0mL的四氢呋喃、10.0mL的水和0.270g(6.75mmol)的氢氧化钠加入至1.51g(5.00mmol)的(A-22)，并且在搅拌的同时，将所获得的混合物在80℃加热40分钟。其后，将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入离子交换树脂DOWEX(注册商标)50W×2-200(H)。将所得物过滤并浓缩，以便获得0.610g的(A-25)，其为黄色固体的形式。产率：50.0％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：8.04(1H，s)，2.88(3H，s)
合成例35：(A-21)的合成
将2.00mL的甲苯、1.00mL的水和0.340g(4.00mmol)的碳酸氢钠加入至0.510g(2.00mmol)的(A-10)，并且在搅拌的同时，使所获得的混合物在100℃反应2小时。作为反应溶液的高效液相色谱分析的结果，测得产率为13.0％。
合成例36：T-705A的合成
将0.750mL的N，N-二甲基甲酰胺、0.120mL的水和114mg(1.16mmol)的乙酸钾加入至185mg(0.773mmol)的(A-14)。在搅拌的同时，将所获得的混合物在80℃加热3小时，并且之后将其冷却至室温。作为反应混合物的HPLC分析的结果，测得产率为57.0％。
合成例37：T-705A的合成
将2.00mL的四氢呋喃、1.00mL的水和37.0mg(0.930mmol)的氢氧化钠加入至185mg(0.773mmol)的(A-14)。在搅拌的同时，将所获得的混合物在80℃加热1小时，并且之后将其冷却至室温。作为反应混合物的HPLC分析的结果，测得产率为94.9％。
合成例38：T-705A的合成
将2.00mL的异丙醇、1.00mL的水和37.0mg(0.930mmol)的氢氧化钠加入至185mg(0.773mmol)的(A-14)。在搅拌的同时，将所获得的混合物在80℃加热1小时，并且之后将其冷却至室温。作为反应混合物的HPLC分析的结果，测得产率为85.6％。
合成例39：(T-705A)的合成
在氮气氛下，将10.0mL的二甲亚砜和15.0mL的N，N-二甲基甲酰胺加入至460mg(7.91mmol)的氟化钾，并且将N，N-二甲基甲酰胺蒸出。此外，向其中加入0.460g(2.61mmol)的(A-22)，并且在搅拌的同时，使所获得的混合物在80℃反应3小时。将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入50.0mL的乙酸乙酯和30.0mL的水。将反应混合物搅拌并且之后静置。在液体分离之后，将所获得的有机层用30mL的水洗涤，并且之后用30mL的饱和盐水洗涤，并且将溶剂通过蒸发器蒸出。将2.0mL的二甲亚砜、1.0mL的水和0.120g(3.00mmol)的氢氧化钠加入至残留物，并且在搅拌的同时，使所得的混合物在80℃反应3小时。将反应溶液冷却至室温，并且向其中加入0.48mL(2.41mmol)的二环己基胺。在通过浓盐酸将溶液的pH调节至pH＝9之后，向其中加入2.0mL的丙酮和3.0mL的水。将沉淀的晶体过滤，以便获得0.25g的T-705A的二环己基胺盐，其为浅棕色固体的形式。
合成例40：(A-26)的合成
将5.00g(23.4mmol)的(G-1)与23.0mL的1-丙醇混合，并且其后，将8.00mL(46.8mmol)的二异丙基乙胺和0.250g(2.00mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入至混合物。使所获得的混合物在80℃反应70分钟，并且在90℃反应110分钟。其后，将反应溶液浓缩，并且之后对残留物进行硅胶色谱，以便获得3.50g的浅黄色固体(A-26)。产率：61.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ值：8.64(1H，s)，4.51(2H，q，J＝6.8Hz)，1.85-1.94(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz)
因为化合物(A-1a)至(A-20)、(A-22)至(A-24)和(A-26)具有低挥发性和低皮肤刺激性，因此可以安全地并且容易地处理它们。
[化学式26]
合成例41：(A-27)的合成
在氮气氛下，将54g(0.377mol)的乙基-(Z)-4-氨基-4-氧代-2-丁烯酸酯溶解在300mL的乙醇中，并且在将内部温度保持在15至25℃的同时，将26.2g(0.396mol)的50％羟胺水溶液滴加至溶液。将所获得的混合物在20℃搅拌4.5小时，并且之后将反应溶液冷却至-20℃。将沉淀固体过滤。将这样获得的固体用50.0mL的冷却的乙酸乙酯洗涤，以便获得42.4g的白色固体(A-27)。产率：63.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40(1H，dd，J＝7.6，15.6Hz)，2.59(1H，dd，J＝6.0，16.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，4.05(2H，q，J＝6.8Hz)，5.80(1H，br)，7.12(1H，br)，7.31(1H，br)，7.51(1H，br)
合成例42：(A-29)的合成
将56.0g(0.386mol)的40％乙二醛水溶液、125mL的四氢呋喃、125mL的水和13.3g(0.0955mol)的碳酸钾混合，并且之后将所获得的混合物冷却至12℃。之后，将33.7g(0.191mol)的(A-27)加入至反应溶液，并且之后将所获得的混合物在20℃搅拌3小时。其后，将11.6g的乙酸加入至反应溶液，并且之后将所获得的混合物浓缩至80.0g。将30.0mL的饱和盐水加入至浓缩物，并且之后将所获得的混合物搅拌。将沉淀固体过滤，并且将滤液用30mL的饱和盐水洗涤并且之后干燥，以便获得14.0g的浅粉色固体(A-29)。产率：36.7％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.16(3H，t，J＝6.8Hz)，3.69(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝6.0Hz)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，12.3(1H，br)
合成例43：(A-31)的合成
将通过将1.60mL(22.5mmol)的乙酰氯加入至30.0mL的乙醇制备的溶液加入至5.00g(0.0252mol)的(A-29)和65.0mL的乙醇的混合物，并且之后将这样获得的混合物搅拌。其后，将3.70mL(27.5mmol)的亚硝酸异戊酯加入至反应溶液，并且之后将所获得的混合物在室温搅拌4小时。其后，将0.500mL(3.72mmol)的亚硝酸异戊酯加入至反应溶液，并且将所获得的混合物在室温进一步搅拌3.5小时。向该反应溶液，加入通过将0.500mL(7.04mmol)的乙酰氯加入至5.00mL的乙醇制备的溶液，和0.500mL(3.72mmol)的亚硝酸异戊酯，并且将这样获得的混合物留置过夜。随后，将通过将1.60mL(22.5mmol)的乙酰氯加入至20.0mL的乙醇制备的溶液，以及1.50mL(11.1mmol)的亚硝酸异戊酯加入至该反应溶液，并且之后将这样获得的混合物在35℃搅拌。其后，将溶剂在减压下浓缩。将乙腈加入至所得物，并且之后将所获得的混合物在冰上冷却。将沉淀固体过滤，以便获得4.10g的白色固体(A-31)。产率：71.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：13.0(1H，br)，12.4(1H，br)，7.66(1H，d，J＝6.0Hz)，7.29(1H，d，J＝6.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)
合成例44：(A-1a)的合成
将12.0mL的甲苯和12.0mL的二甲基甲酰胺在冰上冷却，并且之后向其中加入4.60mL(49.3mmol)的磷酰氯。其后，将2.27g(10.0mmol)的(A-31)加入至混合物，并且之后将这样获得的混合物在70℃搅拌4.5小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且之后向其中加入乙酸乙酯和水。将所获得的混合物搅拌并且之后静置。其后，将水层移除，并且将有机层在减压下浓缩。将所获得的残留物通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1)分离。作为结果，获得1.60g的白色固体(A-1a)。产率：70.3％。
合成例45：异丙基-(Z)-4-氨基-4-氧代-2-丁烯酸酯的合成
将196g(2.00mol)的马来酸酐溶解在123g(2.05mol)的2-丙醇和800mL的乙酸乙酯中。其后，将300mL(2.15mol)的三乙胺在10℃以下的内部温度在1.5小时期间滴加至该溶液，并且之后将所获得的混合物搅拌1小时。其后，将193mL(2.03mol)的氯甲酸乙酯在-5℃以下的内部温度在2小时期间滴加至反应混合物。在将混合物搅拌30分钟之后，将所获得的反应混合物滴加至含有300mL(2.16mol)的28％氨水和250g的冰的水溶液。将所获得的反应混合物在室温留置过夜。其后，将400mL的乙酸乙酯加入至反应产物，之后搅拌。其后对反应溶液进行液体分离操作，以便移除水层。将该操作重复三次。收集所获得的有机层并且之后将其浓缩。从己烷/乙酸乙酯中进行再结晶，以便获得50.5g的异丙基-(Z)-4-氨基-4-氧代-2-丁烯酸酯，其为白色固体的形式。产率：16.1％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.20(6H，d，J＝6.0Hz)，4.94(1H，sep，J＝6.4Hz)，6.15(1H，d，J＝11.6Hz)，6.26(1H，d，J＝12.0Hz)，7.18(1H，br)，7.57(1H，br)
合成例46：(A-28)的合成
将13.9g(0.210mol)的50％羟胺水溶液溶解在200mL的2-丙醇中。在将内部温度在冰浴中保持在3.5至6℃的同时，将31.4g(0.200mol)的异丙基-(Z)-4-氨基-4-氧代-2-丁烯酸酯在15分钟期间加入至该溶液，并且向其中进一步加入20.0mL的2-丙醇。将所获得的反应溶液在室温搅拌3小时，并且之后将其在冰箱中静置。通过过滤收集沉淀固体，并且之后将其用冷2-丙醇洗涤。将所得物在减压下在室温干燥，以便获得22.3g的白色固体(A-28)。产率：58.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.18(6H，d，J＝6.4Hz)，2.36(1H，dd，J＝8.0，16.0Hz)，2.55(1H，dd，J＝6.0，16.0Hz)，3.61(1H，t，J＝6.8Hz)，4.87(1H，sep，J＝6.4，6.4Hz)，5.70-5.90(1H，br)，7.00-7.18(1H，br)，7.20-7.35(1H，br)，7.46(1H，s)
合成例47：(A-28)的合成
将9.43g(60.0mmol)的异丙基-(E)-4-氨基-4-氧代-2-丁烯酸酯溶解在28.3mL的四氢呋喃中，并且之后将所获得的溶液在设定为42℃的水浴中加热。将4.16g(63.0mmol)的50％羟胺水溶液在20分钟期间滴加至该溶液，并且之后将所获得的反应溶液在42℃搅拌1小时。其后，将9.40mL的水加入至反应溶液，并且之后将四氢呋喃在减压下蒸出。通过1H-NMR证实的是，原材料从所获得的溶液消失并且在其中含有(A-28)。
1H-NMR(D2O)δ值：1.26(6H，d，J＝6.4Hz)，2.68(1H，dd，J＝6.8，16.4Hz)，2.77(1H，dd，J＝7.2，16.0Hz)，3.96(1H，t，J＝6.8Hz)，5.01(1H，sep，J＝6.4，6.4Hz)
合成例48：(A-30)的合成
将3.72g(25.0mmol)的39％乙二醛水溶液溶解在30.0mL的2-丙醇中。在热水浴中将内部温度设定为41℃。其后，将2.38g(12.5mmol)的(A-28)溶解在2.00mL的水和4.00mL的2-丙醇中，并且之后将所获得的溶液滴加至以上获得的溶液。在该操作的过程中，与上述溶液一起，1mol/L碳酸钠水溶液也被滴加至其中，以使得可以将反应溶液的pH保持在pH8.9至9.1。使所获得的反应混合物在41℃的内部温度反应2小时。将内部温度降低至20℃，并且将乙酸加入至反应产物，以便将pH调节为pH6.0。将溶剂在减压下蒸出，并且之后将饱和盐水加入至残留物。将所产生的固体通过过滤收集，并且之后将其用冷饱和盐水洗涤，之后干燥，以便获得2.89g的浅棕色固体(A-30)。产率：62.3％(纯度：57.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，3.66(2H，s)，4.87(1H，sep，J＝6.4，6.4Hz)，7.24(1H，d，J＝5.6Hz)，7.53(1H，d，J＝5.6Hz)，12.00-12.50(1H，br)
合成例49：(A-30)的合成
将12.22g(77.8mmol)的异丙基-(E)-4-氨基-4-氧代-2-丁烯酸酯溶解在19.8mL的THF中，并且将所获得的溶液在水浴中冷却到15至20℃。将5.14g(77.8mmol)的50％羟胺水溶液在1分钟期间滴加至该溶液，并且之后将所获得的反应溶液在27至30℃搅拌3小时。通过1H-NMR证实的是原材料从所获得的溶液消失并且其中含有(A-28)。
将0.118g的碳酸氢钠溶解在18.3mL的水中。将20.31g(140.0mmol)的40％乙二醛水溶液和(A-28)的上述THF溶液在60分钟期间滴加至其中。在该操作的过程中，与上述溶液一起，50％氢氧化钠水溶液也被滴加至其中，以使得可以将反应溶液的pH保持在pH8.2至8.4(同时滴加三种溶液)。使所获得的反应混合物在50℃的内部温度反应1小时。在该操作的过程中，将50％氢氧化钠水溶液滴加至其中，以使得可以将反应溶液的pH保持在pH8.4。将THF在减压下蒸出，并且之后将5.0g的盐水加入至残留物。将浓盐酸在40至50℃的内部温度加入，以便将pH调节为pH3.0。将溶液在1小时期间冷却至5℃，并且过滤。将网上的固体用10mL的5℃以下的水洗涤两次，之后干燥，以便获得10.80g的浅棕色固体(A-30)(纯度：90％)。得自A-28的产率：58.9％
合成例50：(A-32)的合成
在氮气氛下，将20.0mL的异丙醇加入至4.60g(21.7mmol)的(A-30)，并且在搅拌的同时，将所获得的混合物冷却至5℃。此外，将2.86mL(40.3mmol)的乙酰氯滴加至反应溶液，同时将内部温度保持在10℃以下。将反应混合物的温度增加至40℃，并且之后向其中滴加5.41mL(40.3mmol)的亚硝酸异戊酯。在滴加完成之后，将所获得的混合物在25℃搅拌1.5小时，并且之后将其冷却至-10℃。将沉淀固体过滤，并且之后将其用5.00mL的甲苯洗涤两次。将所得物干燥，以便获得4.59g的浅黄色固体(A-32)。产率：87.9％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，5.01(1H，sep，J＝6.4Hz)，7.28(1H，d，J＝5.6Hz)，7.65(1H，d，J＝5.6Hz)，12.4(1H，br)，13.0(1H，br)
合成例51：(A-2)的合成
在氮气氛下，在搅拌25.0g(0.104mol)的(A-32)、62.5mL的N，N-二甲基甲酰胺和62.5mL的甲苯的混合溶液的同时，将内部温度保持在15℃以下，并且将47.3mL(0.510mol)的磷酰氯滴加至混合溶液。在完成滴加之后，将反应溶液的温度增加至70℃，并且之后将反应溶液搅拌7小时。其后，将反应溶液冷却至室温，并且之后，将这样获得的反应混合物在10℃以下的内部温度缓慢地滴加至62.5mL的甲苯和300mL的10％盐水的混合溶液。在液体分离操作完成之后，将有机层用100mL的10％盐水洗涤两次，并且之后用100mL的10％碳酸氢钠溶液洗涤并用100mL的10％盐水洗涤。将该有机层浓缩，并且之后将7.50mL的异丙醇和150mL的己烷加入至残留物。将沉淀固体过滤，并且之后将其用15.0mL的异丙醇/己烷＝5/95(体积比)的混合溶剂洗涤两次，以便获得12.6g的浅粉色固体(A-2)(纯度：98.3％)。产率：49.3％。
合成例52：(A-13)的合成
将0.219g(2.00mmol)的氯化四甲基铵、2.32g(40.0mmol)的氟化钾、9.70mL的干燥二甲亚砜和38.6mL的干燥甲苯混合。其后，将甲苯在减压下在120℃的外部温度蒸出。在将混合物冷却至室温之后，将0.203g(1.00mmol)的2，4-二硝基氯苯和4.83g(20.0mmol)的(A-2)加入至反应溶液，并且之后使所获得的混合物在90℃的内部温度反应2小时。在将混合物冷却至室温之后，将0.180mL的水加入至反应溶液，并且之后将所获得的混合物搅拌2.5小时。其后，将0.180mL的水进一步加入至反应溶液，并且之后将所获得的混合物搅拌1小时。其后，将14.5mL的甲苯和14.2mL的水加入至反应溶液，并且将所获得的混合物搅拌并且之后静置，以便移除水层。之后，将14.5mL的饱和碳酸氢钠溶液加入至有机层，并且将所获得的混合物搅拌并且之后静置，以便移除水层。作为结果，获得(A-13)的浅黄色溶液，并且未发现黑焦油组分。将该溶液在随后的过程中直接使用。
合成例53：T-705A的二环己基胺盐的合成
将14.5mL的水和3.36g(40.0mmol)的碳酸氢钠加入至在上述合成例52中获得的(A-13)的溶液，并且之后使所获得的混合物在100℃的外部温度反应4小时。其后，将有机层移除，并且之后将3.43mL(60.0mmol)的乙酸加入至水层。将所获得的混合物在减压下在70℃的外部温度下在100mmHg回流1.5小时。将混合物冷却至室温，并且其后，将5.00mL的水、9.60L的丙酮和3.30mL的28％氨水加入至反应溶液。之后，将3.78mL(19.0mmol)的二环己基胺在10分钟期间滴加至混合溶液，并且之后将所获得的混合物在室温搅拌1小时。其后，将9.60mL的水加入至反应溶液，之后将所获得的混合物在5℃的内部温度搅拌1小时，并且之后将固体过滤。将吸滤器(Nutsche)上的固体相继地用10.0mL的水、5.00mL的丙酮和5.00mL的水的混合溶液以及10.0mL的10℃以下的丙酮洗涤。将所得物干燥，以便获得5.37g的T-705A的二环己基胺盐，其为浅棕色固体的形式。产率：83.0％；和HPLC纯度：99.0％。
合成例54：T-705的合成
将10.0mL的甲苯和氢氧化钠水溶液(通过将0.656g的氢氧化钠溶解在20.0mL的水中制备)加入至5.00g(15.6mmol)的T-705A的二环己基胺盐，并且之后将所获得的混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液静置10分钟，并且之后将上层移除。将10.0mL的甲苯加入至下层，并且之后将其搅拌并静置10分钟。其后，将上层移除。将氢氧化钠水溶液(通过将0.593g的氢氧化钠溶解在5.00mL的水中制备)加入至下层。随后，在将内部温度保持在15至20℃的同时，将2.68mL(31.5mmol)的40.0％v/w过氧化氢滴加至混合物。将所获得的混合物在25℃搅拌30分钟，并且通过盐酸将溶液的pH调节至pH6.5至8.0。其后，将混合物加热至40℃，以使得将固体完全溶解在溶液中。其后，将0.250g的活性碳(SHIRASAGIA)加入至反应溶液，并且之后将所获得的混合物在40℃搅拌30分钟，之后过滤。将吸滤器(Nutsche)上的固体用5.00mL的水洗涤，并且之后将盐酸在35至45℃的内部温度加入至滤液和洗涤溶液的混合溶液，以使得将其pH调节至pH3至4。将混合溶液冷却到0至5℃，并且之后将其搅拌1小时。其后，将沉淀固体过滤，并且之后将其用5.00mL的水和5.00mL的异丙醇洗涤，以便获得2.06g的白色固体(T-705)。产率：84.0％。
工业实用性
本发明可用于T-705的制备，所述T-705可用于流感病毒感染等的防治如预防和治疗。

Claims (15)

1.一种由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物：
[化学式1]
式(I)
Figure FDA00003158362900012
其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。
2.根据权利要求1所述的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900013
唑衍生物，其中Y表示-C(＝O)R，其中R表示烷氧基或氨基，并且所述烷氧基和氨基可以任选地被取代。
3.根据权利要求1或2所述的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，其中X表示羟基、氯原子或氟原子。
4.根据权利要求1所述的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900015
唑衍生物，其中X表示氟原子或氯原子，并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基。
5.根据权利要求1所述的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900016
唑衍生物，其中X表示氟原子或氯原子，并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
6.一种用于制备由下式(I-1)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900017
唑衍生物的方法：
[化学式3]
式(I-1)
其中Y具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括用酸处理由下式(II)表示的异
Figure FDA00003158362900019
唑衍生物：
[化学式2]
式(II)
Figure FDA00003158362900021
其中Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；并且R1表示氢原子或烷基；其中所述烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。
7.一种用于制备由下式(III)表示的吡嗪腈衍生物的方法：
[化学式5]
式(III)
Figure FDA00003158362900022
其中X具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物：
[化学式4]
式(I)
Figure FDA00003158362900024
其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。
8.一种用于制备由下式(IV)表示的化合物的方法：
[化学式8]
式(IV)
Figure FDA00003158362900025
其中X具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括：
用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900031
唑衍生物：
[化学式6]
式(I)
Figure FDA00003158362900032
其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代，
从而制备由下式(III)表示的化合物的步骤：
[化学式7]
式(III)
Figure FDA00003158362900033
其中X具有与上述相同的含义，以及
将水加入至所述由式(III)表示的化合物中的步骤。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中X表示氟原子并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中X表示氟原子并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
11.一种由下式(C-2)表示的化合物：
[化学式9]
式(C-2)
Figure FDA00003158362900034
其中R1表示烷基，R3表示-CH2CN、下式(C-2a)：
[化学式10]
式(C-2a)
Figure FDA00003158362900041
或下式(C-2b)：
[化学式11]
式(C-2b)
Figure FDA00003158362900042
其中R表示烷氧基，M表示H、Li、K或Na；其中所述烷氧基和烷基可以任选地被取代。
12.一种用于制备由下式(J-4)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900043
唑衍生物的方法：
[化学式13]
式(J-4)
Figure FDA00003158362900044
其中R2具有与下述那些相同的含义，
所述方法包括使由下式(J-3)表示的化合物与氯化剂反应：
[化学式12]
式(J-3)
Figure FDA00003158362900045
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
13.一种用于制备由下式(J-5)表示的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物的方法：
[化学式15]
式(J-5)
Figure FDA00003158362900051
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代，
所述方法包括使由下式(J-4)表示的吡嗪并[2，3-d]异
Figure FDA00003158362900052
唑衍生物与氟化剂在2，4-二硝基氯苯或2，4-二硝基氟苯的存在下反应：
[化学式14]
式(J-4)
Figure FDA00003158362900053
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
14.一种由下式(J-1)表示的化合物：
[化学式16]
式(J-1)
Figure FDA00003158362900054
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
15.一种由下式(J-2a)表示的化合物：
[化学式17]
式(J-2a)
Figure FDA00003158362900055
其中R4表示-CH2COOR2，或下式(J-2b)：
[化学式18]
式(J-2b)
其中R2表示烷基或芳基；其中所述烷基和芳基可以任选地被取代。
CN201180053816.5A 2010-11-12 2011-11-11 吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物 Active CN103347884B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-253414 2010-11-12
JP2010253414 2010-11-12
JP2010-256510 2010-11-17
JP2010256510 2010-11-17
JP2011-025760 2011-02-09
JP2011025760 2011-02-09
PCT/JP2011/076029 WO2012063931A1 (ja) 2010-11-12 2011-11-11 ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103347884A true CN103347884A (zh) 2013-10-09
CN103347884B CN103347884B (zh) 2015-12-02

Family

ID=46051068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180053816.5A Active CN103347884B (zh) 2010-11-12 2011-11-11 吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8901302B2 (zh)
EP (1) EP2639235B1 (zh)
JP (1) JP5787727B2 (zh)
KR (1) KR101902857B1 (zh)
CN (1) CN103347884B (zh)
AU (1) AU2011327111B2 (zh)
BR (1) BR112013011418B1 (zh)
CA (1) CA2816687C (zh)
ES (1) ES2535341T3 (zh)
HK (1) HK1185882A1 (zh)
IL (1) IL226228A (zh)
MX (1) MX2013005179A (zh)
NZ (1) NZ611498A (zh)
RU (1) RU2570802C2 (zh)
SG (1) SG190772A1 (zh)
TW (1) TWI486350B (zh)
WO (1) WO2012063931A1 (zh)
ZA (1) ZA201304074B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817511A (zh) * 2015-04-27 2015-08-05 济南大学 一种丁烯二酸酐制备法匹拉韦关键中间体的方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN114478404A (zh) * 2022-03-17 2022-05-13 浙江海正药业股份有限公司 一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107839A (zh) * 1993-09-07 1995-09-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 甲酰胺类化合物
CN1418220A (zh) * 2000-02-16 2003-05-14 富山化学工业株式会社 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体
WO2009041473A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ282939B6 (cs) * 1992-03-04 1997-11-12 Lonza A.G. Mikrobiologický způsob hydroxylace dusíkatých heterocyklických karboxylových kyselin
CZ301763B6 (cs) * 1998-08-20 2010-06-16 Toyama Chemical Co., Ltd. Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu
JP5364327B2 (ja) * 2008-09-26 2013-12-11 富士フイルム株式会社 ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107839A (zh) * 1993-09-07 1995-09-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 甲酰胺类化合物
CN1418220A (zh) * 2000-02-16 2003-05-14 富山化学工业株式会社 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体
WO2009041473A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEREK D. CHAPMAN: "The Synthesis of Some Quinoxaline Ring Systems", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 37, no. 15, 31 December 1972 (1972-12-31) *
R. O. CLINTON 等: "The Rearangement of Benzisoxazole-3-carboxylates", 《J. AM. CHEM. SOC.》, vol. 74, 5 May 1952 (1952-05-05) *
WAYNE J. THOMPSON 等: "An Efficient Synthesis of Arylpyrazines and Bipyridines", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 53, no. 9, 31 December 1988 (1988-12-31), pages 2052 - 2055 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817511A (zh) * 2015-04-27 2015-08-05 济南大学 一种丁烯二酸酐制备法匹拉韦关键中间体的方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN114478404A (zh) * 2022-03-17 2022-05-13 浙江海正药业股份有限公司 一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013011418A2 (pt) 2016-07-19
US20150051396A1 (en) 2015-02-19
KR20140082588A (ko) 2014-07-02
MX2013005179A (es) 2013-07-05
BR112013011418B1 (pt) 2021-03-16
US20130245264A1 (en) 2013-09-19
EP2639235A1 (en) 2013-09-18
CA2816687C (en) 2018-11-27
HK1185882A1 (zh) 2014-02-28
KR101902857B1 (ko) 2018-10-01
NZ611498A (en) 2014-05-30
EP2639235A4 (en) 2014-07-30
CN103347884B (zh) 2015-12-02
IL226228A0 (en) 2013-07-31
ZA201304074B (en) 2014-08-27
ES2535341T3 (es) 2015-05-08
TW201226412A (en) 2012-07-01
BR112013011418A8 (pt) 2018-08-14
US8901302B2 (en) 2014-12-02
JP2012180336A (ja) 2012-09-20
CA2816687A1 (en) 2012-05-18
RU2570802C2 (ru) 2015-12-10
IL226228A (en) 2017-11-30
WO2012063931A1 (ja) 2012-05-18
SG190772A1 (en) 2013-08-30
RU2013126415A (ru) 2014-12-20
AU2011327111B2 (en) 2015-04-23
AU2011327111A1 (en) 2013-05-02
TWI486350B (zh) 2015-06-01
EP2639235B1 (en) 2015-04-08
US9181203B2 (en) 2015-11-10
JP5787727B2 (ja) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110354128A (zh) 嘧啶fgfr4抑制剂
CN102603692B (zh) 一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及其制备方法和应用
CN101538221A (zh) 一种磷酸奥司他韦的制备方法
CN103347884B (zh) 吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物
CN103113293B (zh) 多取代喹啉衍生物及其制备方法
CN109651199A (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法
CN105884698B (zh) 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN109020856B (zh) 硫脲聚醚桥连手性分子钳及其制备和应用
CN106946880B (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN111233666A (zh) 一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及应用
CN111533706A (zh) 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法
Dioury et al. Synthesis of a new tricyclic tetraazatriacetic acid as ligand for gadolinium (III)
Sakamoto et al. 3, 3-Dimethoxypropylsulfonyl Group: A new versatile protecting and activating group for amine synthesis
CN112574247B (zh) 一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法
CN109608407A (zh) 一种二苯并七元含氮杂环化合物的合成方法
CN110172062B (zh) 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN100357269C (zh) 2,2－二氟－n－邻溴甲基苯基亚胺酰氯及其合成方法
CN108424394B (zh) 一种含氮杂环药物中间体的合成方法
CN106588841B (zh) 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
CN108409673B (zh) 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法
WO2023143158A1 (zh) 苯酚衍生物、及其晶型与制备方法
CN110903341B (zh) 黄体酮骈吡嗪酰胺化合物及其制备方法与抗癌应用
CN107488144A (zh) 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用
CN107129512A (zh) 一种含硒原子的荧光探针及其制备方法与应用
CN106279158B (zh) 一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1185882

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1185882

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201019

Address after: Tokyo Capital of Japan

Patentee after: FUJIFILM Corp.

Patentee after: TOYAMA CHEMICAL Co.,Ltd.

Patentee after: TOYAMA CHEMICAL Co.,Ltd.

Address before: Tokyo Capital of Japan

Patentee before: FUJIFILM Corp.

Patentee before: TOYAMA CHEMICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right