TWI486350B - 吡并［２，３－ｄ］異唑衍生物 - Google Patents

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Takeshi Murakami
Hiroyuki Naitou
Naoyuki Hanaki
Katsuyuki Watanabe
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Fujifilm Corp
Toyama Chemical Co Ltd
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Description

吡 并[2,3-d]異 唑衍生物
本發明係關於吡并[2,3-d]異唑衍生物及其製造方法，該吡并[2,3-d]異唑衍生物在做為6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺(以下，稱為T-705)之製造中間體等上有用，該T-705在流感病毒感染症之預防及治療等處置上有效。又，本發明係關於使用吡并[2,3-d]異唑衍生物製造吡甲腈衍生物及吡甲醯胺衍生物之方法。
T-705為病毒感染症，尤其是流感病毒感染症之預防及治療等處置上有用的化合物。已知T-705係從例如6-氟-3-羥基-2-吡甲腈(以下稱為T-705A)製造(專利文獻1、2)。又，在專利文獻2中記載T-705A可以與各種胺之鹽之形式有效率地單離。
就T-705A之製造方法而言，已知例如(1)使3,6-二氟-2-吡甲腈與苯甲醇反應後，進行脫苯甲基化之方法；(2)使3,6-二氟-2-吡甲腈與水反應之方法；(3)使3,6-二氟-2-吡甲腈與羧酸鹽反應後，藉由水解生成之方法等(專利文獻1、2)。
但是，由於3,6-二氟-2-吡甲腈除了皮膚刺激性高之外，又為低分子量液體，容易氣化，而有所謂需要對應的設備及慎重操作等製造上之問題。
又，關於在3位具有羰基之吡并[2,3-d]異唑之合成，雖然已知在非專利文獻1、2中記載之例子，但本發明之吡并[2,3-d]異唑無法用同様之方法合成。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1　國際公開第01/60834號小冊子
專利文獻2　國際公開第09/41473號小冊子
非專利文獻
非專利文獻1　Journal of Organic Chemistry,1972,vol.37,#15 p.2498-2502
非專利文獻2　Journal of Organic Chemistry,1988,vol.53,#9 p.2052-2055
本發明之課題為提供安全性優異，容易操作之T-705等之製造中間體及其製造方法，再者，提供T-705等之安全且簡便之製造方法。
亦即，本發明係提供以下之[1]~[15]。
[1]一種下述通式(I)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物，
通式(I)
「式中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；前述胺磺醯氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」。
[2]如[1]記載之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中Y為-C(=O)R(R為烷氧基或胺基，烷氧基及胺基可具有取代基)。
[3]如[1]或[2]記載之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中X為羥基、氯原子或氟原子。
[4]如[1]記載之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中X為氟原子或氯原子，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)。
[5]如[1]記載之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中X為氟原子或氯原子，Y為-C(=O)R(R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或正丁氧基)。
[6]一種下述通式(I-1)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物之製造方法，
「式中，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；R1 表示氫原子或烷基；前述烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」，其特徵為將上述通式(II)所示之異唑衍生物用酸處理，
「式中，Y具有與上述相同之意義」。
[7]一種下述通式(III)所示之吡甲腈衍生物之製造方法
「式中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；前述胺磺醯氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」，其特徵為將上述通式(I)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物用鹼處理，
「式中，X具有與前述相同之意義」。
[8]一種下述通式(IV)所示之化合物之製造方法
「式中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；前述胺磺醯氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」，其特徵為包含將上述通式(I)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物用鹼處理，製造下述通式(III)所示之化合物 之步驟，以及將水加成至通式(III)所示之化合物之步驟，
「式中，X具有與前述相同之意義」，
「式中，X具有與前述相同之意義」。
[9]如[7]或[8]記載之製造方法，其中X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)。
[10]如[7]或[8]記載之製造方法，其中X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或正丁氧基)。
[11]一種下述通式(C-2)所示之化合物
「式中，R1 表示烷基，R3 表示-CH2 CN、下述通式(C-2a)
或下述通式(C-2b)
通式(C-2b)
其中，R表示烷氧基，M表示H、Li、K或Na；前述烷氧基及烷基可具有取代基」。
[12]一種下述通式(J-4)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物之製造方法
通式(J-4)
「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」，其特徵為使下述通式(J-3)
通式(J-3)
「式中，R2 具有與前述相同之意義」所示之化合物與氯化劑反應。
[13]一種下述通式(J-5)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物之製造方法
通式(J-5)
「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」，其特徵為使下述通式(J-4)
通式(J-4)
「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物於2,4-二硝基氯苯或2,4-二硝基氟苯存在下與氟化劑反應。
[14]一種下述通式(J-1)所示之化合物：
通式(J-1)
「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」。
[15]一種下述通式(J-2a)所示之化合物
通式(J-2a)
「式中，R4 表示-CH2 COOR2 、或下述通式(J-2b)
通式(J-2b)
其中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」。
再者，在通式(I-1)之化合物、通式(III)之化合物、通式(IV)之化合物、通式(J-2)之化合物及通式(J-3)之化合物中存在互變異構物。本發明包含此等互變異構物。又，在本發明中可使用水合物、溶劑合物及所有結晶形。
又，在本說明書中所記載之化合物可形成鹽。
就該情況之鹽而言，可列舉通常所知之於胺基等鹼性基或者於羥基或羧基等酸性基之處所形成之鹽。
就於鹼性基處所形成之鹽而言，可列舉如：與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等礦酸所形成之鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天門冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸所形成之鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸所形成之鹽。
就於酸性基處所形成之鹽而言，可列舉如：與鈉及鉀等鹼金屬所形成之鹽；與鈣及鎂等鹼土類金屬所形成之鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙基胺、二環己基胺、普魯卡因、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺及N,N’-二苯甲基伸乙二胺等含氮有機鹼所形成之鹽等。
在上述鹽之中，就較佳之鹽而言，可列舉藥理學上所容許之鹽。
藉由本發明，可安全且簡便地製造T-705等。
 [用於實施發明之態樣]
說明通式(I)所示之化合物。
在通式(I)所示之化合物中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基。在X表示鹵素原子之情況，可列舉如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在X表示胺磺醯氧基之情況，胺磺醯氧基之氮原子可經羥基、胺基、烷基、芳基、雜環基或可插有雜原子之伸烷基取代。氮原子上之取代基之碳數係以0~10為較佳，以2~8為更佳，以2~6為最佳。此等可進一步具有1個以上之取代基，該取代基係以在後述取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之胺磺醯氧基之例子而言，可列舉胺磺醯氧基、N,N-二甲基胺磺醯氧基、N,N-二乙基胺磺醯氧基、N-嗎啉基磺醯氧基等。
X係以氟原子、氯原子、溴原子、或羥基為較佳，以氟原子、氯原子或羥基為更佳，以氟原子為最佳。
Y表示-C(=O)R或-CN。其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基。在R表示烷氧基之情況，以碳數為1~10之直鏈、分枝、或環狀之烷氧基為較佳。碳數係以1~8為更佳，以1~6為最佳。此等基可進一步具有1個以上之取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之烷氧基之例子而言，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲氧基乙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、環己氧基、苯甲氧基、2-乙基己氧基等。
在R表示芳氧基之情況，以碳數為6~12之芳氧基為較佳，碳數以6~10為更佳，以6~8為最佳。此等基可進一步具有1個以上取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之芳氧基之例子而言，可列舉苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-二甲基胺基苯氧基、3-甲基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、4-第三戊基苯氧基等。
R表示烷基之情況，以碳數為1~10之直鏈、分枝或環狀烷基為較佳。碳數係以1~8為更佳，以1~6為最佳。此等基可進一步具有1個以上之取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就烷基之例子而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、異丁基、正丁基、正戊基、環戊基、環己基、1-乙基丙基等。
在R表示芳基之情況，以碳數6~12為較佳，以6~10為更佳，以6~8為最佳。此等基可進一步具有1個以上之取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之芳基之例子而言，可列舉苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、4-氟苯基等。
在R表示胺基之情況，胺基可經羥基、胺基、烷基、芳基、雜環基或可插入雜原子之伸烷基取代。胺基上之取代基之碳數以0~10為較佳，以2~8為更佳，以2~6為最佳。此等取代基可進一步具有1個以上之取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之胺基之例子而言，可列舉胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N,N-二異丙基胺基、N,N-二丙基胺基、N-嗎啉基、N-哌啶基、4-甲基-N-哌基、N-吡咯啶基、N-甲基-N-苯基胺基等。
以Y係-C(=O)R(R為烷氧基)為較佳。
取代基群A：碳數1~10之烷基、碳數2~10之烯基、碳數2~10之炔基、碳數1~10之烷氧基、碳數6~10之芳氧基、鹵素原子、碳數6~10之芳基、羥基、胺基、碳數1~10之醯基胺基、碳數1~10之烷磺醯胺基、碳數1~10之胺甲醯基、碳數0~10之胺磺醯基、羧基、碳數2~10之烷氧羰基、碳數2~12之醯氧基、雜環基、氰基、硝基。
就碳數2~10之烯基之例子而言，可列舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基及辛烯基等。
就碳數2~10之炔基之例子而言，可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基及辛炔基等。
就碳數1~12之醯基胺基之例子而言，可列舉乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲醯胺基及萘甲醯胺基等。
就碳數1~10之烷磺醯胺基之例子而言，可列舉甲磺醯胺基、苯磺醯胺基及甲苯磺醯胺基等。
就碳數1~10之胺甲醯基之例子而言，可列舉胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基及N-嗎啉基羰基等。
就碳數0~10之胺磺醯基之例子而言，可列舉胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基及N-嗎啉基磺醯基等。
就碳數2~10之烷氧羰基之例子而言，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基及第三丁氧基羰基等。
就碳數2~12之醯氧基之例子而言，可列舉乙醯氧基、丙醯氧基、苯甲醯氧基及萘甲醯氧基等。
就雜環基之例子而言，可列舉吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嗒基、吡基、嘧啶基、四唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、呋喃基、哌喃基、噻吩基、唑基、二唑基、異唑基、嗎啉基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫嗎啉基、噻烷基(thioxanyl)、吡咯-1-基、吡咯啉-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、四唑-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑啶-1-基、吡唑啉-1-基、吡唑啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、吲哚基、吲哚啉基、2-側氧基吲哚啉基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹基、異喹啉基、呔基、啶基、喹啉基、二氫喹啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、奎寧環基(quinuclidinyl)、吡咯并吡啶基、2,3-二氫苯并吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色滿烯基(chromenyl)、色滿基(chromanyl)、異色滿基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、苯并-1,4-二烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻吩基、苯并嗎啉基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚-1-基、吲哚啉-1-基、異吲哚-2-基、苯并咪唑-1-基、苯并三唑-1-基、苯并三唑-2-基、吲唑-1-基、苯并嗎啉-4-基、噻嗯基、氧雜蒽基、啡噻基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啶基(perimidinyl)、啡啉基、啡基、啡噻基及啡基等。
就碳數1~10之烷基、碳數1~10之烷氧基、碳數6~10之芳氧基、鹵素原子、碳數6~10之芳基及胺基之例子而言，可列舉在通式(I)之說明中針對該取代基所列舉者。
取代基群A之取代基可進一步經選自取代基群A之1個以上取代基取代。
從做為T-705A及T-705之製造中間體之有用性而言，以式(I)之X為氟原子、氯原子或羥基，Y為-C(=O)R(R為烷氧基或胺基，烷氧基及胺基可具有取代基)為較佳；以X為氟原子、氯原子或羥基，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)為更佳；以X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)為進一步更佳；以X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或正丁氧基)為最佳。
接著，說明通式(II)、通式(I-1)、通式(III)及通式(IV)所示之化合物。
在通式(II)、通式(I-1)、通式(III)及通式(IV)中X及Y之定義之較佳範圍係與針對通式(I)所述者相同。
在通式(II)中，R1 表示氫原子或烷基；烷基可具有取代基。在R1 表示烷基之情況，以碳數1~10之直鏈、分枝、或環狀烷基為較佳。碳數以1~8為更佳，以1~6為最佳。此等基可進一步具有1個以上之取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就烷基之例子而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、異丁基、正丁基、正戊基、環戊基、環己基、1-乙基丙基等。R1 係以甲基及乙基為較佳。
通式(I)之化合物及通式(II)之化合物，例如可按照以下之反應式來合成。下述式中，R及R1 之定義及較佳範圍分別與針對通式(I)或通式(II)所述者相同，M表示H、Li、K或Na。
水解乙酸酯(A)，得到羧酸(B)。在該反應中，雖可使用各種溶劑做為溶劑，但通常可使用水、或水與能和水混和之有機溶劑之混合溶劑。就鹼而言，雖可使用各種無機鹼或有機鹼，但以氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等金屬氫氧化物為較佳。就反應溫度而言，雖以-20~100℃為較佳，但以0~80℃為更佳。
使所得到之羧酸(B)在鹼性~中性之範圍中與胺基乙腈反應，變換為醯胺(C)。就此時之縮合劑而言，可使用二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺類；羰基二咪唑、碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯等活化劑；碘化-2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化-2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽等陽離子系脫水縮合劑。又，可利用與氯碳酸酯、甲磺醯氯等酸鹵化物反應，形成混合酸酐，然後與胺基乙腈反應之方法等。反應溫度雖然隨著所使用之縮合劑而異，但一般以-20℃~室溫為較佳。就所使用之溶劑而言，只要不會影響反應，將無特殊限定，可列舉如乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮等醯胺類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類；環丁碸；四氫呋喃等；可將此等混合使用。又，以使用在有機溶劑與水之二相系統中之反應為較佳。
從醯胺(C)轉變成醯胺(D)之縮合反應，可藉由使用烷醇金屬鹽做為鹼，在四氫呋喃或甲苯等溶劑中，與草酸二酯等反應而進行。反應溫度以0~60℃為較佳，以10~40℃為更佳。生成物通常以鹽之形式從反應系統內析出。濾取該鹽並用於接下來之反應，可在未進行特別的操作下以其原樣用於接下來之反應。又，可中和所濾取之結晶並用於接下來之反應。
從醯胺(D)變換成異唑(通式(II-1))，可藉由最初與羥胺之反應形成肟後，藉由酸或鹼觸媒進行閉環反應而達成。關於羥胺，使用羥胺之50%水溶液，亦可使用羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽等任一者。就溶劑而言，以使用二甲基亞碸、甲醇、乙醇、水等為較佳。反應溫度以0~100℃為較佳，以室溫~80℃為更佳。
藉由將通式(II-1)之化合物用酸處理，可製造5-羥基吡并[2,3-d]異唑(通式(I-1a))。就所用之酸而言，可列舉氯化氫、硫酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等質子酸；氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵等路易士酸。以質子酸為較佳；以氯化氫、硫酸、對-甲苯磺酸為更佳；以對-甲苯磺酸為特佳。做為觸媒使用之酸之量，以為通式(II-1)之化合物之0.0001~1000倍莫耳為較佳，以0.001~100倍莫耳為更佳，以0.01~10倍莫耳為最佳。
就所使用之溶劑而言，只要為不影響反應者，將無特殊限定，不過，可列舉如乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸、丙酸、三氟乙酸等羧酸類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類等，可將此等溶劑混合使用。就較佳之溶劑而言，可列舉芳香族烴類、醚類、醇類、羧酸類、酯類、亞碸類；以羧酸類、醇類、酯類為較佳，以乙酸為更佳。溶劑可兼做酸觸媒。
溶劑之使用量雖無特殊限定，相對於通式(II-1)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~15倍量(v/w)為更佳。
反應溫度隨著所用之酸觸媒及溶劑而異，以200℃以下為較佳，以0~150℃為更佳。反應時間雖無特殊限定，不過以5分鐘~50小時為較佳，以5分鐘~24小時為更佳，以5分鐘~5小時為特佳。
在該反應中，通式(II-1)之化合物之R係以烷氧基為特佳。
從通式(I-1a)之化合物變換為5-氯吡并[2,3-d]異唑(通式(I-2))，可在使用溶劑或不使用溶劑下，藉由各種氯化劑來達成。就氯化劑而言，可從磷醯氯、五氯化磷、三氯化磷等中選擇。在使用溶劑之情況，以N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、環丁碸、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯及此等之混合溶劑為較佳，視需要可添加三乙基胺、吡啶、三乙基胺鹽酸鹽等。反應溫度，以使用室溫~130℃為較佳，通常以50~110℃為更佳。
在從通式(I-2)之化合物變換成5-氟吡[2,3-d]異唑(通式(I-3))之反應中，可使用各種氟化試藥做為氟化劑。就較佳例而言，可列舉氟化鉀、氟化銫、氟化四正丁基銨、氟化四甲基銨、氟化四苯基鏻。其中以氟化鉀及氟化銫為較佳；就氟化鉀而言，以經噴霧乾燥者為特佳。氟化劑之添加量，相對於反應基質而言，以1~10倍莫耳為較佳，以1.1~5倍莫耳為更佳，以1.1~3倍莫耳為最佳。可添加2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑啉(DFI)或1,1,2,3,3,3-六氟-1-二乙基胺基丙烷(石川試藥)等脫水的氟化劑。就溶劑而言，以乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、環丁碸、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮、四氫呋喃等非質子性溶劑為較佳；以乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、環丁碸、二甲基亞碸為更佳；以乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸為進一步更佳。溶劑之使用量雖無特殊限定，不過相對於通式(I-2)之化合物，以0.5~20倍量(v/w)為較佳，以1~10倍量(v/w)為更佳，以1~3倍量(v/w)為最佳。反應溫度，雖然隨著溶劑之沸點，上限可變化，不過通常以0~130℃為較佳，以室溫~110℃為更佳，以50~100℃為最佳。反應系統內之水分之濃度，以低為較佳，以0.01~1000ppm為更佳，以0.01~500ppm為進一步更佳，以0.01~300ppm為最佳。為了減低反應系統內之水分，於反應前施行各種脫水操作。亦以藉由例如加熱(80~500℃)、減壓吸引(0.001~100torr)將所使用之氟化試藥乾燥為較佳。再者，在使用高沸點溶劑(二甲基亞碸、環丁碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺等)之情況，亦以使用甲苯或二甲苯進行共沸脫水為較佳。又，以於減壓下餾去高沸點溶劑，進行系統內之水分減低為較佳。又，就減低系統內之水分之目的而言，可添加分子篩等。此時，對於分子篩，以於高溫下進行脫水乾燥為較佳。就促進反應之目的而言，亦以使用氯化四正丁基銨、溴化四正丁基銨、氯化四苯基鏻、氯化四甲基銨、溴化三甲基苯甲基銨等陽離子系；18-Crown-6、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、參(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺等非離子系相間移動觸媒為較佳。反應時間以5分鐘~50小時為較佳，以10分鐘~10小時為更佳，以15分鐘~5小時為最佳。
再者，後述之從下述通式(J-4)之化合物合成通式(J-5)之化合物之時，以在反應混合物中添加2,4-二硝基氯苯或2,4-二硝基氟苯為較佳。藉由使用此等添加劑，可減低由氟化反應所生成之黒色焦油成分量，且可提高化合物(J-5)之化合物及隨後步驟之化合物之品質。
2,4-二硝基氯苯及2,4-二硝基氟苯之添加量係以通式(J-4)之化合物之0.001~10倍莫耳為較佳，以0.01~1倍莫耳為更佳，以0.01~0.2倍莫耳為最佳。
又，可藉由使2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑啉(DFI)在乙腈中作用於通式(I-1a)之化合物之方法，在不經由通式(I-2)之化合物下變換成通式(I-3)之化合物。
又，藉由於鹼存在下使通式(I-1a)之化合物與胺磺醯氯反應等之方法，使5位變換成胺磺醯氧基等脫離基後，藉由使用氟化鉀及氟化四丁基銨等做為氟陰離子源進行置換，亦可變換成通式(I-3)之化合物。
亦即，在5位具有可被氟原子置換之基或者可容易衍生成此等基之基之吡并[2,3-d]異唑衍生物在做為T-705A製造之中間體上亦頗重要。
在通式(I)中，於Y為-C(=O)R，R為胺基之情況，可藉由使通式(I)中R為烷氧基之化合物與胺反應之方法來合成。此時，以加入適當的鹼(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)為較佳。就所使用之溶劑而言，只要為不影響反應者將無特殊限定，可列舉如乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類等；可將此等混合使用。就較佳的溶劑而言，可列舉芳香族烴類、醚類、醇類、酯類、亞碸類。溶劑之使用量，雖無特殊限定，不過相對於通式(I)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~15倍量(v/w)為更佳。反應溫度係以200℃以下為較佳，以0~150℃為更佳。反應時間無特殊限定，以5分鐘~50小時為較佳，以5分鐘~24小時為更佳，以5分鐘~5小時為特佳。
又，在通式(I)所示之化合物之中，以下之通式(J-4)所示之化合物，例如可按照以下之反應式來合成。
在通式(J-0)~(J-4)之化合物中，R2 表示烷基或芳基；烷基及芳基可具有取代基。再者，在上述通式(J-5)之化合物中之R2 亦為同様。
在R2 表示烷基之情況，以碳數1~10之直鏈、分枝、或環狀烷基為較佳。碳數以1~8為更佳，以1~6為最佳。此等基可進一步具有取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之烷基之例子而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲氧基乙基、第三丁基、異丁基、正丁基、異戊基、正戊基、新戊基、正己基、環己基、苯甲基、2-乙基己基等。
在R2 表示芳基之情況，以碳數係6~12為較佳，以6~10為更佳，以6~8為最佳。此等基可進一步具有取代基，就取代基而言，以在取代基群A中所列舉者為較佳。就可具有取代基之芳基之例子而言，可列舉苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基胺基苯基、3-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、4-第三戊基苯基等。
在本發明中通式(J-0)~(J-4)之化合物之R2 以為碳數1~6之烷基為較佳，以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基為特佳。
在通式(J-3)之化合物中，肟之羥基雖可採取異側(anti)及同側(syn)之異構物構造，但在本發明中可為任一者，亦可為混合物。
通式(J-0)之化合物可用習知之方法合成。例如使馬來酸酐與醇反應合成馬來酸單酯，繼而使用亞硫醯氯等氯化劑衍生成酸氯化物後，與氨反應，可變換成醯胺化合物。或者使前述之馬來酸單酯與例如甲磺醯氯或氯甲酸酯反應，衍生成混合酸酐，繼而，可與氨反應變換成醯胺化合物。此時，除了氨之外，可使用碳酸銨或乙酸銨等鹽。又，就其他方法而言，使馬來酸酐與氨反應，合成馬來酸單醯胺，繼而於濃硫酸等酸觸媒存在下與醇反應進行酯化，可得到通式(J-0)之化合物。
在本發明中，通式(J-0)之化合物可為順式-反式異構體之任一種。
從通式(J-0)之化合物變換為通式(J-1)之化合物，可藉由共軛加成羥胺而達成。
就所使用之羥胺而言，可使用羥胺之50%水溶液或羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽等。
在使用羥胺之鹽酸鹽或硫酸鹽之時，以添加各種有機鹼或無機鹼為較佳。就鹼而言，可使用例如三乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉等。鹼之使用量以係羥胺之0.1~10倍莫耳為較佳，以0.5~2倍莫耳為更佳，以1~1.2倍莫耳為最佳。
羥胺之使用量，以係通式(J-0)之化合物之1~10倍莫耳為較佳，以1~2倍莫耳為更佳，以1~1.2倍莫耳為最佳。
就所使用之溶劑而言，雖然只要為不影響反應者，將無特殊限定，但可列舉如水；乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類等；可將此等混合使用。就較佳之溶劑而言，可列舉芳香族烴類、醚類、醇類、酯類、亞碸類；以芳香族烴類、醇類、酯類為更佳。
溶劑之使用量，雖無特殊限定，但相對於通式(J-0)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~10倍量(v/w)為更佳，以1~3倍量(v/w)為最佳。
反應溫度，雖然隨所用之溶劑而異，但以0~130℃為較佳，以室溫~100℃為更佳，以室溫~50℃為特佳。
反應時間雖無特殊限定，但以5分鐘~10小時為較佳，以10分鐘~5小時為更佳，以10分鐘~1小時為特佳。
通式(J-1)之化合物可單離後供應於接下來之步驟，也可不單離，以其原樣供應至接下來之步驟。
從通式(J-1)之化合物變換成通式(J-2)之化合物，可藉由於酸或鹼存在下，與乙二醛反應而達成。乙二醛雖然以使用便宜的40%水溶液為較佳，但也可以使用乙二醛等價物，例如縮醛或亞硫酸離子之加成物等。
乙二醛之使用量以為通式(J-1)之化合物之1~10倍莫耳為較佳，以1~5倍莫耳為更佳，以1~3倍莫耳為最佳。
就所使用之溶劑而言，只要為不影響反應者，將無特殊限定，可列舉如水、乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類等；此等可混合使用。就較佳之溶劑而言，可列舉水、腈類、醚類、酮類、醇類、醯胺類；以水、醚、醇類為更佳，以水為最佳。
溶劑之使用量雖無特殊限定，但相對於通式(J-1)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~20倍量(v/w)為更佳，以1~10倍量(v/w)為最佳。
在本反應中，就提高產率之目的而言，以添加酸或鹼為較佳。就所使用之酸而言，可列舉氯化氫、硫酸、乙酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等質子酸，或者氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵等路易士酸。以質子酸為較佳，以氯化氫、硫酸、乙酸為更佳。
就所使用之鹼而言，可使用各種無機鹼或有機鹼。就無機鹼而言，以碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、磷酸一氫鈉等為較佳；就有機鹼而言，以三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶等為較佳。
酸或鹼之使用量以為通式(J-1)之化合物之0.01~100倍莫耳為較佳，以0.1~10倍莫耳為更佳，以1~5倍莫耳為最佳。
反應溫度雖隨所使用之溶劑而異，不過以0~130℃為較佳，以室溫~100℃為更佳，以40~80℃為特佳。
反應時間雖無特殊限定，不過以5分鐘~10小時為較佳，以10分鐘~5小時為更佳，以30分鐘~2小時為特佳。
從通式(J-2)之化合物變換為通式(J-3)之化合物，可藉由於酸存在下，與亞硝酸酯反應而達成。就亞硝酸酯而言，可利用亞硝酸乙酯、亞硝酸正丙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯等。尤其就可獲得性之點而言，以亞硝酸異戊酯為較佳。
又，藉由在通式(J-2)之化合物與酸之混合物中添加亞硝酸鈉水溶液，亦可得到通式(J-3)之化合物。
亞硝酸酯或亞硝酸鈉之使用量以為通式(J-2)之化合物之1~10倍莫耳為較佳，以1~5倍莫耳為更佳，以1~3倍莫耳為最佳。
就所使用之酸而言，可列舉氯化氫、硫酸、乙酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等質子酸；或者氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵等路易士酸。其中較佳者為質子酸，以氯化氫、硫酸、乙酸為更佳，以氯化氫為最佳。在使用氯化氫之情況，可藉由在乙醇等醇類中加入乙醯氯等酸氯化物，使得系統內產生氯化氫而加以使用。酸之使用量以為通式(J-2)之化合物之0.01~100倍莫耳為較佳，以0.1~10倍莫耳為更佳，以1~5倍莫耳為最佳。
就所使用之溶劑而言，只要為不影響反應者，將無特殊限定，可列舉如水、乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸、丙酸、三氟乙酸等羧酸類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類等；此等可混合使用。就較佳的溶劑而言，可列舉水、醚類、醇類、醯胺類、羧酸類，以醚類、醇類、羧酸類為較佳，以醇類為特佳。
溶劑之使用量雖無特殊限定，不過相對於通式(J-2)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~10倍量(v/w)為更佳，以1~5倍量(v/w)為最佳。
反應溫度雖隨所使用之溶劑而異，不過以0~130℃為較佳，以室溫~100℃為更佳，以室溫~70℃為特佳。
反應時間雖無特殊限定，不過以5分鐘~10小時為較佳，以10分鐘~5小時為更佳，以30分鐘~3小時為特佳。
就從通式(J-3)之化合物變換為通式(J-4)之化合物而言，可同時進行吡環之氯化及異唑環化，亦可逐步進行該二反應。
在本反應中，就試藥而言，可單獨使用氧氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷、三氯化磷、焦兒茶酚基磷醯三氯化物、二氯三苯基磷烷、草醯氯等或將其2種以上組合使用。其中，就產率及成本之觀點而言，以氧氯化磷、亞硫醯氯為更佳，以氧氯化磷為特佳。此等試藥之使用量以為通式(J-3)之化合物之1~20倍莫耳為較佳，以2~10倍莫耳為更佳，以2~5倍莫耳為最佳。
就所使用之溶劑而言，只要為不影響反應者，將無特殊限定，可列舉如乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；1,3-二甲基-2-咪唑啶酮等尿素類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類等；此等可混合使用。就較佳溶劑而言，可列舉腈類、芳香族烴類、醚類、醯胺類、尿素類、酯類，以芳香族烴類、醯胺類為更佳。為了提高反應速度，以添加二甲基甲醯胺為較佳。
溶劑之使用量雖無特殊限定，但相對於通式(J-3)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~10倍量(v/w)為更佳，以1~5倍量(v/w)為最佳。
反應溫度雖隨所使用之溶劑而異，但以0~130℃為較佳，以室溫~100℃為更佳，以50~80℃為特佳。反應時間雖無特殊限定，但以5分鐘~20小時為較佳，以30分鐘~10小時為更佳，以1~5小時為特佳。
接著說明使用通式(I)之化合物，製造通式(III)之化合物之反應。在該反應中，就鹼而言，可使用各種無機鹼或有機鹼。就無機鹼而言，以氟化鉀、氟化銫、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸一氫鈉、硼酸鈉等為較佳。就有機鹼而言，以三乙基胺、乙基(二異丙基)胺、吡啶、甲基吡啶等為較佳。以碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸一氫鈉為更佳。
所用鹼之量以為通式(I)之化合物之0.1~100倍莫耳為較佳，以0.5~30倍莫耳為更佳，以1~10倍莫耳為最佳。
就所使用之溶劑而言，只要為不影響反應者，將無特殊限定，可列舉如水；乙腈等腈類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；二甲基亞碸等亞碸類等；此等可混合使用。溶劑，以使用單獨的水，或者可與水混和之有機溶劑(醇類、腈類、醚類、亞碸類)與水之混合液為較佳。又，亦以使用芳香族烴類、酯類、醚類等不會與水自由地混和之溶劑而在其與水之二相系統中反應為較佳，亦可將能與水混和之溶劑和不會與水混和之溶劑混合使用。就更佳溶劑而言，可列舉芳香族烴類、醚類、醇類、酯類、水；以芳香族烴類與水之2層系統為進一步更佳。雖然溶劑之使用量無特殊限定，但相對於通式(I)之化合物，以1~50倍量(v/w)為較佳，以1~15倍量(v/w)為更佳。
反應溫度以200℃以下為較佳，以0~150℃為更佳。反應時間雖無特殊限定，但以5分鐘~50小時為較佳，以5分鐘~24小時為更佳，以5分鐘~5小時為特佳。
在此等反應中，可使用前述陽離子系相間移動觸媒、非離子系相間移動觸媒。
在該反應中，以通式(I)之化合物中X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)為特佳。
藉由依照在新實驗化學講座、第14巻、第1151~1154頁(社團法人日本化學會編，1977年)中記載之方法，(1)於酸性條件下，(2)存在或不存在過酸下，於鹼性條件下，或(3)於中性條件下，將水加成至通式(III)之化合物，可得到通式(IV)之化合物。在該反應中，以X為氟原子為特佳。
實施例
以下，列舉具體的實施例，展現藉由使用本發明之通式(I)之化合物做為中間體，可安全且簡便地製造T-705A及T-705。再者，在以下之實施例之NMR光譜數據中，「s」表示1重線、「d」表示2重線、「t」表示3重線、「q」表示4重線、「quint」表示5重線、「sep」表示7重線、「h」表示9重線、「dd」表示非等間隔之4重線、「m」表示多重線、「br」表示寬幅線。
合成例1：(B-1)之合成
在30L玻璃製反應容器中添加11.3L水及1090g氫氧化鈉，使之溶解。在其中添加4000g之(A-1)(東京化成試藥)，於內溫70℃攪拌30分鐘。在反應液中添加2270g之氯化鈉，使之溶解，將反應混合物冷卻至0℃以下。以每次少量添加之方式加入2270mL濃鹽酸後，添加11.3L乙酸乙酯，分液後廢棄水層。在所得到之有機層中添加11.3L之飽和食鹽水，於分液後廢棄水層。將所得到之有機層減壓濃縮。在所得到之残渣中加入5.00L之甲苯，將甲苯溶液減壓濃縮。再度添加5.00L之甲苯並減壓濃縮，結果得到3200g之淡黃色油(B-1)。產率95.1%。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ值：9.09(br,1H),4.97(s,1H),3.64-3.77(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,6H)
合成例2：(C-1)之合成
將1.48kg(10.0莫耳)之(B-1)溶於7.40L之乙腈，添加1.10kg(5.25莫耳)之胺基乙腈硫酸鹽。將內溫維持於5℃以下，同時添加1.91kg(10.0莫耳)之1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。將內溫維持於0~6℃，同時經90分鐘滴入2.07kg(20.0莫耳)之三乙基胺。將所得到之反應混合物放置於室溫一晚。在反應混合物中加入3.00L之水後，減壓餾去溶劑。加入7.40L乙酸乙酯，攪拌10分鐘後静置，然後除去水層。將有機層冷却後，將內溫維持於6℃以下，同時加入約2.00L之1.00莫耳/L鹽酸，並將水層之pH調整至5。繼而加入1.00L之水並攪拌後，静置，除去水層。在有機層中加入3.00L之飽和食鹽水並攪拌後，静置，除去水層。對於所得到之有機層，減壓餾去溶劑，加入2.00L之甲苯並予以減壓餾去，再次加入1.00L之甲苯並予以減壓餾去，藉此得到1.11kg之薄褐色油(C-1)。產率59.7%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：1.27(6H,t,J=7.2Hz),3.65(2H,q,J=7.2Hz),3.69(2H,q,J=7.2Hz),4.22(1H,s),4.23(1H,s),4.86(1H,s),6.80-7.10(1H,br)
合成例3：(E-1)之合成
氮氣氛圍下，將1.44kg(12.8莫耳)之第三丁醇鉀溶解於10.4L之四氫呋喃後，將內溫保持於10℃以下，經1小時滴入2.08kg(11.2莫耳)(C-1)溶於2.08L四氫呋喃之溶液。接著加入1.58kg(13.4莫耳)之草酸二甲酯，於40℃攪拌2小時。進一步加入16.0L甲醇後，進行濃縮，得到(D-1)之甲醇溶液。以其原樣用於接下來之反應。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.15(6H,t,J=7.2Hz),3.52-3.58(4H,m),3.60(3H,s),4.75(1H,s),7.88(1H,br)
在氮氣氛圍下，在所得到之(D-1)之甲醇溶液中，於將內溫保持於10℃以下滴入0.979L(13.2莫耳)之三氟乙酸，並添加0.815kg(11.7莫耳)之羥胺鹽酸鹽。於攪拌下，進行5小時加熱回流。冷卻至室溫，於減壓下，餾去甲醇後，加入10.4L之乙酸乙酯及8.30L之20.0%氯化鈉水溶液，攪拌後，進行分液操作，除去水層。在残留之有機層中加入8.30L之20.0%氯化鈉水溶液及0.260kg之碳酸氫鈉，攪拌後，進行分液操作，並除去水層。在有機層中，再次加入8.30L之20.0%氯化鈉水溶液，攪拌後，進行分液操作，並除去水層。將有機層濃縮，得到3.14kg(純度49.0%)之褐色油(E-1)。從(C-1)算起之產率為47.9%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：1.32(6H,t,J=6.8Hz),3.50-3.80(m,4H),3.98(3H,s),4.93(1H,s),5.82(2H,br),9.29(1H,br)
合成例4：(F-1)之合成
將1.55kg(5.40莫耳)之(E-1)溶於3.90L之乙酸，加入213g(1.12莫耳)之對-甲苯磺酸一水合物，使該等於內溫77~80℃反應2小時。將得到之反應混合物冷卻至室溫，添加8.00L之水並攪拌20分鐘。藉由濾取析出物，水洗直至濾液之pH成為5以上後，於40℃乾燥一夜，得到615g之(F-1)之淡黃色固體。產率58.4%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：3.99(3H,s),8.26(1H,s),12.75-13.00(1H,br)
再者，由於(F-1)為固體，而且揮發性、皮膚刺激性均低，所以可安全且簡便地用於接下來之反應。
合成例5：(G-1)之合成
將156g(0.800莫耳)之(F-1)與373mL(4.00莫耳)之氧氯化磷混合，加入110g(0.800莫耳)之三乙基胺鹽酸鹽，於內溫85℃反應4小時後，冷卻至室溫。將800mL甲苯與1600mL水之混合液冰冷，在將內溫維持於25~30℃下，在其中經1小時添加反應混合物。在內溫22~23℃攪拌1小時後，静置。除去水層，重複進行「在有機層中加入800mL飽和食鹽水，攪拌‧静置並除去水層」之操作4次。其第4次得到之水層之pH為6。藉由在所得到之有機層中加入無水硫酸鈉，攪拌，除去硫酸鈉後減壓餾去溶劑，得到152g之薄褐色固體(G-1)。產率88.9%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：4.14(3H,s),8.65(1H,s)
再者，(G-1)由於為固體，而且揮發性、皮膚刺激性均低，可安全且簡便地使用於接下來之反應。
合成例6：(H-1)之合成
在氮氣氛圍下，攪拌2.00g(10.3毫莫耳)之(F-1)與40.0mL乙腈之混合液，滴入1.88mL(15.4毫莫耳)之2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑啶。滴入終了後，於80~90℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，將所得到之残渣用矽膠層析(溶離液：己烷/乙酸乙酯=2/1(體積比))分離精製。其結果，得到0.900g之白色固體(H-1)。產率44.4%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.53(1H,d,J=6.6Hz),4.14(3H,s)
19 F-NMR(CDCl3 )δ值：-78.74(1F,d,J=6.6Hz)
再者，由於(H-1)為固體，而且揮發性、皮膚刺激性均低，所以可安全且簡便地用於接下來之反應。
合成例7：(H-1)之合成
將1.80g(31.0毫莫耳)之氟化鉀與22.0mL之二甲基亞碸混合後，加入15.0mL甲苯並攪拌。在外溫80℃、70mmHg下減壓餾去甲苯，加入1.07g(5.00毫莫耳)之(G-1)，使該等於內溫80℃反應3小時。冷卻至室溫後，重複進行「加入300mL之乙酸乙酯及200mL之水，攪拌‧静置並除去水層」之操作2次。在有機層中加入50.0mL之飽和食鹽水，攪拌‧静置並除去水層，用硫酸鎂使之乾燥並過濾。濃縮濾液後，得到呈褐色固體之0.830g(H-1)與0.03g(G-1)之混合物。產率84.0%。
(混合物之成分比從NMR光譜積分值計算而得)
合成例8：T-705A之合成
對於200mg(1.01毫莫耳)之(H-1)，加入3.00mL之四氫呋喃、3.00mL之水、55.0mg(1.38毫莫耳)之氫氧化鈉，於攪拌下，於80℃加熱3小時。冷卻至室溫後，加入離子交換樹脂DOWEX(註冊商標)50W×2-200(H)，進行過濾、濃縮，得到126mg之呈黃色固體之T-705A。產率89.7%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：8.22(1H,d,J=8.1Hz),13.85(1H,br)
19 F-NMR(DMSO-d6 )δ值：-94.13(1H,br)
藉由在專利文獻1製造例4或專利文獻2製造例1中所記載之用鹼性水溶液處理之方法等，顯然可使用藉由本發明之方法所合成之T-705A製造T-705。
然後，詳細地說明本發明之吡并[2,3-d]異唑之合成例等。
合成例9：(A-1a)之合成
將10.7g(50.0毫莫耳)之(G-1)與50.0mL之乙醇混合，加入17.4mL(100毫莫耳)之二異丙基乙基胺、0.610g(5.00毫莫耳)之4-二甲基胺基吡啶，於內溫80℃反應2.5小時後，冷卻至室溫。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到7.39g之白色固體(A-1a)。產率64.8%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.62(1H,s),4.60(2H,q,J=7.0Hz),1.51(3H,t,J=7.0Hz)
合成例10：(A-2)之合成
將42.7g(0.200莫耳)之(G-1)與500mL之異丙醇混合，加入42.0mL(0.300莫耳)之三乙基胺，使該等於內溫80℃反應2小時後，冷卻至室溫。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到41.6g之白色固體(A-2)。產率86.0%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.63(1H,s),5.45(1H,quint,J=6.0Hz),1.49(6H,s)
合成例11：(A-3)之合成
將32.0g(150毫莫耳)之(G-1)與150mL之1-丁醇混合，加入52.3mL(300毫莫耳)之二異丙基乙基胺、1.83g(15.0毫莫耳)之4-二甲基胺基吡啶，使該等於內溫90℃反應2小時後，冷卻至室溫。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到25.1g之白色固體(A-3)。產率65.4%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.63(1H,s),4.55(2H,t,J=6.8Hz),1.81-1.89(2H,m),1.47-1.57(2H,m),1.00(3H,t,J=7.2Hz)
合成例12：(A-4)之合成
將1.00g(4.39毫莫耳)之(A-1a)溶於10.0mL之異丁醇，加入107mg(0.878毫莫耳)之4-二甲基胺基吡啶，於100℃加熱攪拌5小時。冷卻至室溫後，進行濃縮，將残渣用矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，得到0.780g之呈淡黃色油之(A-4)。產率69.4%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：1.07(6H,d,J=6.8Hz),2.19(1H,h,J=6.7Hz),4.32(2H,d,J=6.6Hz),8.63(1H,s)
合成例13：(A-5)之合成
將1.07g(5.00毫莫耳)之(G-1)與5.00g之新戊醇混合，加入1.70mL(10.0毫莫耳)之二異丙基乙基胺，使其於內溫100℃反應5小時。冷卻至室溫後，重複進行「加入30.0mL之乙酸乙酯及20.0mL之水，攪拌‧静置並除去水層」之操作2次。將有機層濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到0.750g之白色固體(A-5)。產率55.6%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.63(1H,d,J=6.6Hz),4.23(2H,s),1.09(9H,s)
合成例14：(A-6)之合成
將2.28g(10.0毫莫耳)之(A-1a)與10.0g之1-己醇混合，加入3.48mL(20.0毫莫耳)之二異丙基乙基胺、0.120g之4-二甲基胺基吡啶，使該等於內溫80℃反應3.5小時後，冷卻至室溫。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到2.30g之白色固體(A-6)。產率81.0%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.63(1H,s),4.54(2H,t,J=6.8Hz),1.81-1.90(2H,m),1.31-1.53(6H,m),0.91(3H,t,J=7.2Hz)
合成例15：(A-7)之合成
將2.14g(10.0毫莫耳)之(G-1)與10.0g之環己醇混合，加入2.00mL(10.0毫莫耳)之二異丙基乙基胺、0.210g之4-二甲基胺基吡啶，使該等於內溫100℃反應1小時。冷卻至室溫後，重複進行「加入100mL之乙酸乙酯及(1莫耳/L)50.0mL之鹽酸，攪拌‧静置，並除去水層」之操作2次。在有機層中加入20.0mL之飽和食鹽水，攪拌‧静置，除去水層，用硫酸鎂使之乾燥並過濾。將濾液濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到1.30g之白色固體(A-7)。產率46.1%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.62(1H,s),5.19-5.28(1H,m),1.31-2.08(10H,m)
合成例16：(A-8)之合成
將2.28g(10.0毫莫耳)之(A-1a)與2.08mL(20.0毫莫耳)之苯甲醇混合，加入20.0mL之二異丙基乙基胺，使其於內溫80℃反應1小時後，冷卻至室溫。濃縮後，藉由將残渣再結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到0.780g之白色固體(A-8)。產率26.9%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.62(1H,s),7.32-7.57(5H,m),5.57(2H,s)
合成例17：(A-9)之合成
將0.430g(2.00毫莫耳)之(G-1)與4.00mL之乙醇混合，加入0.220mL(2.00毫莫耳)之苯甲胺，使其於室溫反應1小時。濃縮後，藉由將残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到0.490g之黃色固體(A-9)。產率84.8%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.64(1H,s),7.31-7.42(5H,m),4.77(2H,d,J=6.0Hz)
合成例18：(A-10)之合成
將6.41g(30.0毫莫耳)之(G-1)與16.0mL(150毫莫耳)之二乙基胺混合，於50℃使其反應45分鐘。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到6.33g之黃色固體(A-10)。產率82.7%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.60(1H,s),3.67(2H,t,J=7.2Hz),3.47(2H,t,J=7.2Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.26(3H,t,J=7.2Hz)
合成例19：(A-11)之合成
將2.14g(10.0毫莫耳)之(G-1)與15.0mL之甲醇混合，加入0.860mL(10.5毫莫耳)之吡咯啶，使其於室溫反應40分鐘。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到2.27g之黃色固體(A-11)。產率89.7%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.61(1H,s),3.72-3.81(4H,m),1.98-2.05(4H,m)
合成例20：(A-12)之合成
將0.630g(10.8毫莫耳)之氟化鉀與14.4mL之二甲基亞碸混合後，於外溫80℃、3~5hPa下減壓餾去溶劑。加入15.0mL之乾燥二甲基亞碸、0.820g(3.60毫莫耳)之(A-1a)，使其於內溫90℃反應4小時。若藉由高速液體層析分析，產率為97.0%。(使用二苯醚做為內部標準)。
合成例21：(A-13)之合成
將3.50g(60.0毫莫耳)之氟化鉀與250mL之二甲基亞碸混合後，於外溫130℃、21mmHg下減壓餾去溶劑。加入80.0mL之乾燥二甲基亞碸、4.83g(20.0毫莫耳)之(A-2)，使其於內溫90℃反應4小時。冷卻至室溫後，重複進行「加入100mL之甲苯與100mL之水，攪拌‧静置並除去水層」之操作2次。在有機層中加入100mL之飽和食鹽水，攪拌‧静置並除去水層，用硫酸鎂使之乾燥並過濾。將濾液濃縮後，得到3.97g固體(A-13)。產率88.2%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.50(1H,d,J=6.4Hz),5.46(1H,quintet,J=6.4Hz),1.49(6H,d,J=6.4Hz)
19 F-NMR(CDCl3 )δ值：-79.16(1F,d,J=6.4Hz)
合成例22：(A-14)之合成
將0.360g(6.20毫莫耳)之氟化鉀與8.00mL之二甲基亞碸混合後，加入14.0mL之甲苯並攪拌。於外溫80℃、70mmHg下減壓餾去甲苯，加入0.510g(2.00毫莫耳)之(A-3)，使其於內溫80℃反應2小時，於內溫90℃反應1.5小時。冷卻至室溫後，重複進行「加入30.0mL之甲苯及20.0mL之水，攪拌‧静置並除去水層」之操作3次。在有機層中加入20.0mL之飽和食鹽水，攪拌‧静置並除去水層，用硫酸鎂使之乾燥並過濾。濃縮濾液後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到0.400g之白色固體(A-14)。產率83.7%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.51(1H,d,J=6.4Hz),4.54(2H,t,J=6.8Hz),1.81-1.89(2H,m),1.47-1.57(2H,m),1.00(3H,t,J=7.2Hz)
19 F-NMR(CDCl3 )δ值：-79.02(1F,d,J=6.4Hz)
合成例23：(A-15)之合成
於氮氣氛圍下，在203mg(3.51毫莫耳)之氟化鉀中加入4.68mL之二甲基亞碸、10.0mL之甲苯，加熱至70℃，於減壓下餾去甲苯。然後加入0.300g(1.17毫莫耳)之(A-4)，於攪拌下，使其於80℃反應2小時。反應溶液之HPLC分析之結果，產率為84.0%。(使用二苯醚做為內部標準)
合成例24：(A-16)之合成
藉由與合成例22同様之操作，從0.230g(4.00毫莫耳)之氟化鉀、6.00mL之二甲基亞碸、0.400g(1.50毫莫耳)之(A-5)，得到0.190g之白色固體(A-16)。產率50.1%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.51(1H,d,J=6.6Hz),4.22(2H,s),1.09(9H,s)
19 F-NMR(CDCl3 )δ值：-79.11(1F,d,J=6.6Hz)
合成例25：(A-17)之合成
將0.620g(10.7毫莫耳)之氟化鉀與14.4mL之二甲基亞碸混合後、加入14.0mL之甲苯並攪拌。於外溫80℃、70mmHg下減壓餾去甲苯，加入0.510g之(A-6)，於使之於內溫80℃反應2小時，於內溫90℃反應2小時。若藉由高速液體層析分析，生成率為89.0%。(使用二苯醚做為內部標準)
合成例26：(A-18)之合成
藉由與合成例22同様之操作，從0.470g(8.10毫莫耳)之氟化鉀、11.0mL之二甲基亞碸、0.760g(2.70毫莫耳)之(A-7)，得到0.310g之白色固體(A-18)。產率43.4%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.49(1H,d,J=6.6Hz),5.20-5.27(1H,m),1.99-2.07(2H,m),1.33-1.90(8H,m)
19 F-NMR(CDCl3 )δ值：-79.21(1F,d,J=6.6Hz)
合成例27：(A-19)之合成
藉由與合成例25同様之操作，使0.590g(10.0毫莫耳)之氟化鉀、12.0mL之二甲基亞碸、0.760g(3.00毫莫耳)之(A-10)於80℃反應4小時，生成率為65.0%。
合成例28：(A-20)之合成
藉由與合成例25同様之操作，使0.520g(9.00毫莫耳)之氟化鉀、12.0mL之二甲基亞碸、0.76g(3.00毫莫耳)之(A-11)於80℃反應4小時，生成率為81.0%。
合成例29：(A-21)之合成
於100mg(0.468毫莫耳)之(G-1)中，加入1.00mL之四氫呋喃、1.00mL之水、20.0mg(0.491毫莫耳)之氫氧化鈉，在攪拌下，於80℃加熱1小時。於冷卻至室溫後，加入離子交換樹脂DOWEX(登録商標)50W×2-200(H)，進行過濾、濃縮，得到70.0mg之呈黃色固體之(A-21)。產率95.9%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：8.44(1H,s),13.85(1H,br)
合成例30：T-705A之合成
於0.500g(2.22毫莫耳)之(A-15)中，加入2.00mL之甲苯、1.00mL之水、0.224g(2.66毫莫耳)之碳酸氫鈉，在攪拌下，使之於80℃反應3小時、於100℃反應5小時。令反應液進行高速液體層析分析，生成率為92.0%。
合成例31：(A-22)之合成
將1.36g(7.00毫莫耳)之(F-1)與20.0mL之乙腈、1.49mL(9.00毫莫耳)之二異丙基乙基胺混合而成之溶液冰冷，加入0.860mL(8.00毫莫耳)之二甲基胺甲酸氯化物，使之於室溫反應1小時。重複進行「加入100mL之乙酸乙酯及100mL之水，攪拌‧静置並除去水層」之操作2次。將有機層用硫酸鎂乾燥後，濃縮，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到0.740g之白色固體(A-22)。產率35.1%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.57(1H,s),4.10(3H,s),3.17(6H,s)
合成例32：(A-23)之合成
將6.66g(34.0毫莫耳)之(F-1)與50.0mL之乙腈、6.80mL(41.0毫莫耳)之二異丙基乙基胺混合而成之溶液用冰冷卻，加入5.10mL(41.0毫莫耳)之二乙基胺甲酸氯化物、0.370g(3.00毫莫耳)之4-二甲基胺基吡啶，使之於室溫反應整夜。濃縮後，重複進行「加入100mL之乙酸乙酯及100mL之鹽酸(1莫耳/L)，攪拌‧静置並除去水層」之操作2次。將有機層用硫酸鎂乾燥後，濃縮，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到9.97g之黃色液體(A-23)。產率88.4%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.56(1H,s),4.11(3H,s),3.59(4H,q,J=7.2Hz),1.31(6H,t,J=7.2Hz)
合成例33：(A-24)之合成
將1.65g(5.00毫莫耳)之(A-23)與5.00mL之1-丁醇混合，加入1.70mL(10.0毫莫耳)之二異丙基乙基胺，使之於內溫80℃反應2小時後，冷卻至室溫。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)，得到1.47g之黃色液體(A-24)。產率79.0%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.55(1H,s),4.52(2H,t,J=6.8Hz),3.57(4H,q,J=7.2Hz),1.80-1.88(2H,m),1.48-1.57(2H,m),1.30(6H,t,J=7.2Hz),1.00(3H,t,J=7.2Hz)
合成例34：(A-25)之合成
在1.51g(5.00毫莫耳)之(A-22)中，加入10.0mL之四氫呋喃、10.0mL之水、0.270g(6.75毫莫耳)之氫氧化鈉，在攪拌下，於80℃加熱40分鐘。於冷卻至室溫後，加入離子交換樹脂DOWEX(註冊商標)50W×2-200(H)、進行過濾、濃縮，得到0.610g之呈黃色固體之(A-25)。產率50.0%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：8.04(1H,s),2.88(3H,s)
合成例35：(A-21)之合成
在0.510g(2.00毫莫耳)之(A-10)中，加入2.00mL之甲苯、1.00mL之水、0.340g(4.00毫莫耳)之碳酸氫鈉、0.130g(0.400毫莫耳)之溴化四丁基銨，在攪拌下，使之於100℃反應2小時。令反應液進行高速液體層析分析，生成率為13.0%。
合成例36：T-705A之合成
在185mg(0.773毫莫耳)之(A-14)中，加入0.750mL之N,N-二甲基甲醯胺、0.120mL之水、114mg(1.16毫莫耳)之乙酸鉀，在攪拌下，使之於80℃加熱3小時後，冷卻至室溫。根據反應混合物之高速液體層析分析，生成率為57.0%。
合成例37：T-705A之合成
在185mg(0.773毫莫耳)之(A-14)中，加入2.00mL之四氫呋喃、1.00mL之水、37.0mg(0.930毫莫耳)之氫氧化鈉，在攪拌下，使之於80℃加熱1小時後，冷卻至室溫。根據反應混合物之高速液體層析分析，生成率為94.9%。
合成例38：T-705A之合成
在185mg(0.773毫莫耳)之(A-14)中，加入2.00mL之異丙醇、1.00mL之水、37.0mg(0.930毫莫耳)之氫氧化鈉，在攪拌下，使之於80℃加熱1小時後，冷卻至室溫。根據反應混合物之高速液體層析分析，生成率為85.6%。
合成例39：(T-705A)之合成
在氮氣氛圍下，於460mg(7.91毫莫耳)之氟化鉀中，加入10.0mL之二甲基亞碸、15.0mL之N,N-二甲基甲醯胺，於80℃、80mmHg下餾去N,N-二甲基甲醯胺。然後加入0.460g(2.61毫莫耳)之(A-22)，在攪拌下使之於80℃反應3小時。冷卻至室溫後，加入50.0mL之乙酸乙酯、30.0mL之水，攪拌，静置。分液後，將所得到之有機層用30.0mL之水洗淨，然後用30.0mL之飽和食鹽水洗淨，用蒸發器餾去溶劑。在残渣中加入2.0mL之二甲基亞碸、1.0mL之水、0.120g(3.00毫莫耳)之氫氧化鈉，在攪拌下，使之於80℃反應30分鐘。冷卻至室溫後，加入0.48mL(2.41毫莫耳)之二環己基胺，然後用濃鹽酸調至pH=9後，加入2.0mL之丙酮，3.0mL之水。過濾析出之結晶，得到0.25g之呈淡褐色固體之T-705A二環己基胺鹽。
合成例40：(A-26)之合成
將5.00g(23.4毫莫耳)之(G-1)與23.0mL之1-丙醇混合，加入8.00mL(46.8毫莫耳)之二異丙基乙基胺、0.250g(2.00毫莫耳)之4-二甲基胺基吡啶，使之於80℃反應70分鐘及於90℃反應110分鐘。濃縮後，藉由令残渣進行矽膠層析，得到3.50g之淡黃色固體(A-26)。產率61.8%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ值：8.64(1H,s),4.51(2H,q,J=6.8Hz),1.85-1.94(2H,m),1.08(3H,t,J=7.2Hz)
(A-1a)~(A-20)、(A-22)~(A-24)及(A-26)，由於揮發性、皮膚刺激性均低，可安全且簡便地處理。
合成例41：(A-27)之合成
在氮氣氛圍下，將54g(0.377莫耳)之(Z)-4-胺基-4-側氧基-2-丁烯酸乙酯溶解於300mL之乙醇，在將內溫保持15~25℃下，滴入26.2g(0.396莫耳)之50%羥胺水溶液。於20℃攪拌4小時30分鐘後，將反應液冷卻至-20℃，過濾析出之固體。冷卻所得到之固體並用50.0mL之乙酸乙酯洗淨，得到42.4g之白色固體(A-27)。產率63.8%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.40(1H,dd,J=7.6,15.6Hz),2.59(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),3.63(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),4.05(2H,q,J=6.8Hz),5.80(1H,br),7.12(1H,br),7.31(1H,br),7.51(1H,br)
合成例42：(A-29)之合成
加入56.0g(0.386莫耳)之40%乙二醛水溶液、125mL之四氫呋喃、125mL之水、13.3g(0.0955莫耳)之碳酸鉀，冷卻至12℃。加入33.7g(0.191莫耳)之(A-27)，於20℃攪拌3小時。加入11.6g之乙酸後，將反應液濃縮至80.0g，加入30.0mL之飽和食鹽水並攪拌。過濾析出之固體，用30mL之飽和食鹽水洗淨，進行乾燥，得到14.0g之淡桃色固體(A-29)。產率36.7%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.16(3H,t,J=6.8Hz),3.69(2H,s),4.06(2H,q,J=7.2Hz),7.24(1H,d,J=6.0Hz),7.54(1H,d,J=5.6Hz),12.3(1H,br)
合成例43：(A-31)之合成
在5.00g(0.0252莫耳)之(A-29)與65.0mL之乙醇之混合物中，添加1.60mL(22.5毫莫耳)之乙醯氯溶於30.0mL之乙醇所得之溶液並攪拌。加入3.70mL(27.5毫莫耳)之亞硝酸異戊酯並於室溫攪拌4小時後，添加0.500mL(3.72毫莫耳)之亞硝酸異戊酯，然後於室溫攪拌3.5小時。在該反應液中，添加0.500mL(7.04毫莫耳)之乙醯氯溶於5.00mL之乙醇所得之溶液及0.500mL(3.72毫莫耳)之亞硝酸異戊酯，放置一晚。繼而添加1.60mL(22.5毫莫耳)之乙醯氯溶於20.0mL之乙醇所得之溶液及1.50mL(11.1毫莫耳)之亞硝酸異戊酯，於35℃攪拌後，將溶劑減壓濃縮。加入乙腈並用冰冷卻，過濾析出之固體。得到4.10g之白色固體(A-31)。產率71.5%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：13.0(1H,br),12.4(1H,br),7.66(1H,d,J=6.0Hz),7.29(1H,d,J=6.0Hz),4.20(2H,q,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz)
合成例44：(A-1a)之合成
將12.0ml之甲苯、12.0mL之二甲基甲醯胺以冰冷卻，加入4.60mL(49.3毫莫耳)之氧氯化磷後，添加2.27g(10.0毫莫耳)之(A-31)，並於70℃攪拌4.5小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水並攪拌後静置。除去水層，將有機層減壓濃縮。所得到之残渣以矽膠層析(溶離液：己烷/乙酸乙酯=9/1)進行分離之結果，得到1.60g之白色固體(A-1a)。產率70.3%。
合成例45：(Z)-4-胺基-4-側氧基-2-丁烯酸異丙酯之合成
將196g(2.00莫耳)之馬來酸酐溶於123g(2.05莫耳)之2-丙醇、800mL之乙酸乙酯中。在內溫10℃以下，經1.5小時滴入300mL(2.15莫耳)之三乙基胺後，攪拌1小時。在反應混合物中，於內溫-5℃以下經2小時滴入193mL(2.03莫耳)之氯甲酸乙酯。攪拌30分鐘後，將所得到之反應混合物滴入300mL(2.16莫耳)之28%氨水、250g冰之水溶液中。將所得到之反應混合物放置於室溫一晚。加入400mL之乙酸乙酯並攪拌後，進行分液操作，然後除去水層。重複進行此操作3次。將所得到之有機層合併及濃縮，用己烷/乙酸乙酯再結晶，結果得到50.5g呈白色固體之(Z)-4-胺基-4-側氧基-2-丁烯酸異丙酯。產率16.1%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.20(6H,d,J=6.0Hz),4.94(1H,sep,J=6.4Hz),6.15(1H,d,J=11.6Hz),6.26(1H,d,J=12.0Hz),7.18(1H,br),7.57(1H,br)
合成例46：(A-28)之合成
將13.9g(0.210莫耳)之50%羥胺水溶液溶於200mL之2-丙醇中。用冰使內溫維持3.5~6℃，同時經15分鐘添加31.4g(0.200莫耳)之(Z)-4-胺基-4-側氧基-2-丁烯酸異丙酯，然後添加20.0mL之2-丙醇。將所得之反應液於室溫攪拌3小時後，在冷藏庫中静置。濾出析出的固體，用冷2-丙醇洗淨固體後，於室溫減壓乾燥。得到22.3g之白色固體(A-28)。產率58.6%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.18(6H,d,J=6.4Hz),2.36(1H,dd,J=8.0,16.0Hz),2.55(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),3.61(1H,t,J=6.8Hz),4.87(1H,sep,J=6.4,6.4Hz),5.70-5.90(1H,br),7.00-7.18(1H,br),7.20-7.35(1H,br),7.46(1H,s)
合成例47：(A-28)之合成
將9.43g(60.0毫莫耳)之(E)-4-胺基-4-側氧基-2-丁烯酸異丙酯溶於28.3mL之四氫呋喃中，在設定成42℃之水浴中加溫。經20分鐘滴入4.16g(63.0毫莫耳)之50%羥胺水溶液，將所得到之反應液於42℃攪拌1小時。加入9.40mL之水後，減壓餾去四氫呋喃。用1 H-NMR確認在所得到之溶液中原料消失且包含(A-28)。
1 H-NMR(D2 O)δ值：1.26(6H,d,J=6.4Hz),2.68(1H,dd,J=6.8,16.4Hz),2.77(1H,dd,J=7.2,16.0Hz),3.96(1H,t,J=6.8Hz),5.01(1H,sep,J=6.4,6.4Hz)
合成例48：(A-30)之合成
將3.72g(25.0毫莫耳)之39%乙二醛水溶液溶於30.0mL之2-丙醇中。用熱水浴設定成內溫41℃，將2.38g(12.5毫莫耳)之(A-28)溶於2.00mL之水及4.00mL之2-丙醇中並滴入。此時，以使反應液之pH維持在8.9~9.1之方式與1莫耳/L碳酸鈉水溶液合併並滴入。使所得到之反應混合物於內溫41℃反應2小時。冷卻至內溫20℃後，添加乙酸並將pH調整至6.0。在減壓餾去溶劑下加入飽和食鹽水，濾除生成之固體，用冷飽和食鹽水洗淨後，進行乾燥。得到2.89g之薄褐色固體(A-30)。產率62.3%(純度57.2%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.17(6H,d,J=6.0Hz),3.66(2H,s),4.87(1H,sep,J=6.4,6.4Hz),7.24(1H,d,J=5.6Hz),7.53(1H,d,J=5.6Hz),12.00-12.50(1H,br)
合成例49：(A-30)之合成
將12.22g(77.8毫莫耳)之(E)-4-胺基-4-側氧基-2-丁烯酸異丙酯溶於19.8mL之THF，用水浴冷却至15~20℃。經1分鐘滴入5.14g(77.8毫莫耳)之50%羥胺水溶液，將所得到之反應液於27~30℃攪拌3小時。用1 H-NMR確認在所得到之溶液中原料消失且包含(A-28)。
將0.118g之碳酸氫鈉溶於18.3mL之水。經60分鐘滴入20.31g(140.0毫莫耳)之40%乙二醛水溶液、前述(A-28)之THF溶液。此時，以使反應液之pH維持於8.2~8.4之方式與50%氫氧化鈉水溶液合併並滴入(3液同時滴下)。將所得到之反應混合物於內溫50℃反應1小時。此時，以使反應液之pH維持於8.4之方式滴入50%氫氧化鈉水溶液。將THF於減壓下餾去，加入5.0g之食鹽。於內溫40~50℃滴入濃鹽酸，將pH調整至3.0。經1小時冷卻至5℃，過濾。將吸引過濾器(Nutsche)上之固體用10mL之5℃以下之水洗淨2次。乾燥，得到10.80g之薄褐色固體(A-30)(純度90%)。從A-28算起之產率58.9%。
合成例50：(A-32)之合成
在氮氣氛圍下，於4.60g(21.7毫莫耳)之(A-30)中加入20.0mL之異丙醇，在攪拌下，冷卻至5℃。然後以使內溫保持於10℃以下之方式滴入2.86mL(40.3毫莫耳)之乙醯氯。升溫至40℃，滴入5.41mL(40.3毫莫耳)之亞硝酸異戊酯。滴入終了後，於25℃進行1小時30分鐘攪拌後，冷卻至-10℃。過濾析出之固體，用5.00mL之甲苯洗淨2次並乾燥。得到4.59g之薄黃色固體(A-32)。產率87.9%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ值：1.22(6H,d,J=6.0Hz),5.01(1H,sep,J=6.4Hz),7.28(1H,d,J=5.6Hz),7.65(1H,d,J=5.6Hz),12.4(1H,br),13.0(1H,br)
合成例51：(A-2)之合成
在氮氣氛圍下，於攪拌25.0g(0.104莫耳)之(A-32)、62.5mL之N,N-二甲基甲醯胺、62.5mL之甲苯之混合液下，將內溫保持於15℃以下，滴入47.3mL(0.510莫耳)之氧氯化磷。滴入終了後，升溫至70℃，並攪拌7小時。放冷至室溫，將該反應混合物於內溫10℃以下緩慢滴入62.5mL之甲苯與300mL之10%食鹽水之混合液中。分液操作後，將有機層用100mL之10%食鹽水洗淨2次，然後用100mL之10%碳酸氫鈉水溶液、100mL之10%食鹽水洗淨。將該有機層濃縮，在残渣中加入7.50mL之異丙醇及150mL之己烷。過濾析出之固體，然後用15.0mL之異丙醇/己烷=5/95(體積比)之混合溶劑洗淨2次，得到12.6g之淡桃色固體(A-2)(純度98.3%)。產率49.3%。
合成例52：(A-13)之合成
將0.219g(2.00毫莫耳)之氯化四甲基銨、2.32g(40.0毫莫耳)之氟化鉀、9.70mL之乾燥二甲基亞碸、38.6mL之乾燥甲苯混合後，於外溫120℃減壓餾去甲苯。冷卻至室溫後加入0.203g(1.00毫莫耳)之2,4-二硝基氯苯、4.83g(20.0毫莫耳)之(A-2)並於內溫90℃反應2小時。冷卻至室溫後，加入0.180mL之水並攪拌2.5小時，然後加入0.180mL之水並攪拌1小時。在反應液中加入14.5mL之甲苯、14.2mL之水，攪拌‧静置，然後除去水層，在有機層中加入14.5mL之飽和碳酸氫納水溶液，攪拌‧静置然後除去水層。得到(A-13)之淡黃色溶液，未見到黒色焦油成分。將該溶液以其原樣用於下一步驟。
合成例53：T-705A二環己基胺鹽之合成
在前述合成例52中所得到之(A-13)之溶液中加入14.5mL之水、3.36g(40.0毫莫耳)之碳酸氫鈉，使之於外溫100℃反應4小時。除去有機層，在水層中加入3.43mL(60.0毫莫耳)之乙酸，於外溫70℃、100mmHg下進行1.5小時之減壓回流。冷卻至室溫後，加入5.00mL之水、9.60mL之丙酮、3.30mL之28%氨水。經10分鐘滴入3.78mL(19.0毫莫耳)之二環己基胺，於室溫攪拌1小時。加入9.60mL之水。於內溫5℃攪拌1小時，過濾固體。將吸引過濾器(Nutsche)上之固體用10.0mL之水、5.00mL之丙酮與5.00mL之水之混合液、10.0mL之10℃以下之丙酮依序洗淨。乾燥後，得到5.37g之呈淡褐色固體之T-705A二環己基胺鹽。產率83.0%，HPLC純度99.0%。
合成例54：T-705之合成
在5.00g(15.6毫莫耳)之T-705A二環己基胺鹽中加入10.0mL之甲苯、氫氧化鈉水溶液(0.656g之氫氧化鈉溶於20.0mL之水而成者)，並於室溫攪拌30分鐘。静置10分鐘後，除去上層。在下層中加入10.0mL之甲苯，攪拌‧静置10分鐘，並除去上層。在下層中加入氫氧化鈉水溶液(0.593g之氫氧化鈉溶於5.00mL之水而成者)後，將內溫保持於15~20℃，同時滴入2.68mL(31.5毫莫耳)之40.0%v/w過氧化氫。於25℃攪拌30分鐘後，用鹽酸將pH調整至6.5~8.0，加溫至40℃以使固體完全溶解。加入0.250g之活性碳(白鷺A)，於40℃攪拌30分後，過濾。將吸引過濾器(Nutsche)上之固體用5.00mL之水洗淨，在濾液與洗淨液混合而成之溶液中於內溫35~45℃加入鹽酸，將pH調整至3~4。冷卻至0~5℃並攪拌1小時後，將析出之固體過濾，用5.00mL之水及5.00mL之異丙醇洗淨，得到2.06g之白色固體(T-705)。產率84.0%。
[產業上之可利用性]
本發明在T-705之製造等上有用，該T-705在流感病毒感染症之預防及治療等處置上有用。

Claims (15)

  1. 一種下述通式(I)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物， 「式中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；前述胺磺醯氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」。
  2. 如申請專利範圍第1項之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中Y為-C(=O)R(R為烷氧基或胺基，烷氧基及胺基可具有取代基)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中X為羥基、氯原子或氟原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中X為氟原子或氯原子，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)。
  5. 如申請專利範圍第1項之吡并[2,3-d]異唑衍生物，其中X為氟原子或氯原子，Y為-C(=O)R(R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或正丁氧基)。
  6. 一種下述通式(I-1)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物之製造方法，通式(II) 「式中，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；R1 表示氫原子或烷基；前述烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」，其特徵為將上述通式(II)所示之異唑衍生物用酸處理， 「式中，Y具有與上述相同之意義」。
  7. 一種下述通式(III)所示之吡甲腈衍生物之製造方法， 「式中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；前述胺磺醯氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」，其特徵為將上述通式(I)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物用鹼處理，通式(III) 「式中，X具有與前述相同之意義」。
  8. 一種下述通式(IV)所示之化合物之製造方法， 「式中，X表示鹵素原子、羥基或胺磺醯氧基，Y表示-C(=O)R或-CN；其中R表示氫原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或胺基；該胺磺醯氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基及胺基可具有取代基」，其特徵為包含將上述通式(I)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物用鹼處理，而製造下述通式(III)所示之化合物之步驟，以及將水加成至通式(III)所示之化合物之步驟， 「式中，X具有與前述相同之意義」， 「式中，X具有與前述相同之意義」。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之製造方法，其中X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為烷氧基，烷氧基可具有取代基)。
  10. 如申請專利範圍第7或8項之製造方法，其中X為氟原子，Y為-C(=O)R(R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或正丁氧基)。
  11. 一種下述通式(C-2)所示之化合物， 「式中，R1 表示烷基，R3 表示-CH2 CN、下述通式(C-2a)或下述通式(C-2b)， 其中，R表示烷氧基，M表示H、Li、K或Na；前述烷氧基及烷基可具有取代基」。
  12. 一種下述通式(J-4)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物之製造方法， 「式中，R2 表示烷基或芳基；該烷基或芳基可具有取代基」，其特徵為使下述通式(J-3)所示之化合物與氯化劑 反應， 「式中，R2 具有與前述相同之意義」。
  13. 一種下述通式(J-5)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物之製造方法， 「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」，其特徵為使下述通式(J-4)所示之吡并[2,3-d]異唑衍生物於2,4-二硝基氯苯或2,4-二硝基氟苯存在下與氟化劑反應， 「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」。
  14. 一種下述通式(J-1)所示之化合物， 「式中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」。
  15. 一種下述通式(J-2a)所示之化合物， 「式中，R4 表示-CH2 COOR2 、或下述通式(J-2b) 其中，R2 表示烷基或芳基；前述烷基或芳基可具有取代基」。
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