CN104817511B - 一种丁烯二酸酐制备法匹拉韦关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，该发明以丁烯二酸酐为原料经胺解、氧化、缩合、肟化、合环五步反应合成法匹拉韦关键中间体。本发明方法反应温和，操作安全，原料廉价易得，产品纯度及收率较高，为获得法匹拉韦关键中间体提供了一种新方法。

Description

一种丁烯二酸酐制备法匹拉韦关键中间体的方法
技术领域
本发明属于化工、药物化学领域，具体涉及法匹拉韦中间体的合成方法。
背景技术
法匹拉韦由日本富山化学工业株式会社开发研究，具有抗病毒活性，产品代码为T-705。T-705为嘌呤类似物，是一种广谱RNA病毒抑制剂，能抑制A、B、C型流感病毒。T705进入细胞后通过磷酸酶改变磷酸结构，抑制病毒聚合酶活性。与利巴韦林不同，T705不干扰宿主细胞DNA或RNA的合成，也不影响IMP脱氢酶。小鼠试验显示T705对多种季节性流感包括对金刚烷胺和奥斯他韦产生抗性的病毒均有活性，同时高剂量也不引起细胞毒性，不产生药物抗性，体内具有较长半衰期，是一个非常具有潜力的抗病毒药物。其化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式C5H4FN3O2，分子量为157.10。法匹拉韦如下式所示：
美国专利US20130245264等公开了法匹拉韦的制备方法，以2,2-二乙氧基乙酸为原料，经过水解，酰化，肟化，合环，氯化，氟化，水解等反应合成法匹拉韦。该方法提供高安全性的制备方法并且进一步提供易于处理的T-705的关键中间体。该专利中酰化部分使用DCC，DIC作缩合剂都不能达到纯化的酰化物，使用EDCI作缩合剂，在这种条件下，不需要严格除水，且副产物容易除去，但是EDCI价格昂贵，此外，该反应合环条件严苛，还停留在实验室研究阶段，难以实现大型工业应用。
法匹拉韦关键中间体如下式所示：
以上文献报道的工艺都有难以工业化的问题，本发明提供的方法反应温和，操作安全，原材料价格低廉且易获得，产品纯度及收率较高，处理费用低，为对法匹拉韦关键中间体的获得提供了一种新的方法，该发明方法可以应用于大规模工业化生产。
发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明的目的是提供一种合成法匹拉韦关键中间体的改进方法。以克服现有技术中法匹拉韦生产方法存在的缺陷。使得产品收率明显提高，适合工业化生产。本发明公开了一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，本发明反应式如下：
包括以下步骤：
1）丁烯二酸酐与氨基乙腈盐酸盐在有机胺的作用下，进行反应，生成化合物2；
2）化合物2在臭氧的作用下氧化生成化合物3；
3）化合物3在乙醇溶液中，催化剂的作用下，进行缩醛反应，得到化合物4；
4）化合物4在金属醇盐作为碱的条件下与草酸酯反应得到化合物5；
5）化合物5在与盐酸羟胺反应生成肟，之后在催化剂的作用下进行合环反应，得到化合物6。
其中：所述的步骤1)中有机胺为三乙胺、三丁胺、三甲胺等，优选三乙胺。本反应使用的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等，可以组合使用这些溶剂，优选乙腈。
所述的步骤2）中溶剂为甲醇，二氯甲烷，可以单独使用也可组合使用这两种溶剂，还原剂：二甲硫醚和锌粉，优选二甲硫醚。氧化剂为O3，PCC，PDC，DMP和高锰酸钾等，优选O3。
所述的步骤3）中催化剂可以是浓硫酸、HCl、对甲
苯磺酸，优选浓硫酸。化合物3与甲醇的摩尔比为2.0~5.0，优选3.0。反应的温度为55~78℃，优选78℃，反应过程中需要不断除水。
所述的步骤4）中金属醇盐为甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠等，优选甲醇钠。草酸酯可以是草酸二甲酯和草酸二乙酯，优选草酸二甲酯。化合物4与甲醇钠的摩尔比为1：1.05~1.80。优选1.20~1.50。反应温度15~65℃，优选40-50℃。溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃，优选甲醇。
所述的步骤5）中催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸、氯化氢和硫酸，优选三氟乙酸。
综上所述，本发明具有以下优点：
（1）原材料使用较便宜的丁烯二酸酐，节省了使用EDCI的费用，其他原材料也较为便宜；
（2）反应条件温和，易于操作，更容易实现工业化生产；
（3）收率较高，成本较低，得到的产品的纯度较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
在250mL的三口烧瓶中加入10g丁烯二酸酐，9.5g氨基乙腈盐酸盐，50ml乙腈，调节温度0~10℃滴加三乙胺，滴毕加热回流2h。其后，将反应溶液冷却至室温，，并且之后将乙腈减压蒸出。其后将30ml乙酸乙酯与25ml水加入至残留物。在搅拌之后进行液体分离操作，并且之后将水层移除。向有机层，加入25ml饱和氯化钠水溶液，搅拌之后进行液体分离操作，并且之后将水层移除。减压条件下将有几层蒸出。得到12.8g油状物（化合物2），收率81%，HPLC 纯度99.21％。
实施例2：
在500ml三口瓶中，加入10g化合物2 , 20ml甲醇，160ml二氯甲烷，调节温度-78℃。向反应液中通入臭氧，5h后反应液中出现蓝色，之后移除臭氧发生器，向反应液中通入氮气，直至其变得澄清，并加入42ml二甲硫醚，将混合物加热至室温，将该溶液用盐水（2 ×200）洗涤并用硫酸镁干燥。之后过滤并蒸干溶剂，得到半缩醛，将其悬浮在30ml三氟乙酸与100二氯甲烷中，室温搅拌2h，之后蒸干溶剂，向残留物中加入150ml乙酸乙酯，用150ml 10%碳酸钾溶液与150ml盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并蒸干溶剂，得到4.1g化合物3,产率为56.3％，HPLC 纯度95.4％。
实施例3：
在100ml三口瓶中，加入4g化合物3, 15ml乙醇，0.2g浓硫酸，之后将混合物加热回流，期间不断补加乙醇保持体积不变，15h后停止反应，110℃减压蒸出化合物4，得到6.09g，产率97.2%，HPLC纯度99.3%。
实施例4
在100ml三口瓶中，加入0.84g钠，20ml甲醇，搅拌直至甲醇全部溶解，保持温度0~10℃的同时，将6g化合物4溶解在6ml甲醇中的溶液缓慢滴加至该溶液。随后将4.6g草酸二甲酯加入至该溶液，将反应液在40~50℃搅拌1h。得到化合物5的反应液。
实施例5
其后将实例4中反应液降温至0~10℃，将4.3g TFA滴加至反应液中，并且之后加入2.3g盐酸羟胺加入至混合物，在搅拌的同时，将所获得的混合物回流4h，其后将反应液冷却至室温，调节pH6~7，减压蒸出甲醇，其后将20ml乙酸乙酯和15ml水加入至残留物，并且之后将混合物搅拌并静置，将水层移除。向有机层加入15ml饱和食盐水，搅拌之后。进行液体分离操作，之后将水层移除。将有机层浓缩，得到8.4g化合物6，HPLC纯度67%，产率60.8%。
上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）丁烯二酸酐与氨基乙腈盐酸盐在有机胺的作用下反应得到化合物2；
（2）化合物2在O3的作用下氧化得到化合物3；
（3）化合物3在乙醇中，酸催化作用下，进行缩醛反应得到化合物4；
（4）化合物4在金属醇盐作为碱的条件下与草酸酯反应得到化合物5；
（5）化合物5与盐酸羟胺反应生成肟，之后在酸催化下进行合环反应，得到法匹拉韦关键中间体化合物6；
反应式如下图所示:
。
2.根据权利要求1所述一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中有机胺为三乙胺、三丁胺、三甲胺，溶剂为乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中金属醇盐为甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠。
4.根据权利要求1所述一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中草酸酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中化合物4与金属醇盐的摩尔比为1：1.05-1.80，反应温度为15-65 ℃，溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述一种法匹拉韦关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤（5）中酸催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸。
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