WO2012063931A1 - ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体 - Google Patents

ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体 Download PDF

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中村　剛希
邑上　健
寛之 内藤
花木　直幸
渡辺　克之
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富士フイルム株式会社
富山化学工業株式会社
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    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazino useful as an intermediate for the production of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide (hereinafter referred to as T-705) effective for treatment such as prevention and treatment of influenza virus infection.
  • T-705 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
  • the present invention relates to a [2,3-d] isoxazole derivative and a production method thereof.
  • the present invention also relates to a method for producing a pyrazinecarbonitrile derivative and a pyrazinecarboxamide derivative using a pyrazino [2,3-d] isoxazole derivative.
  • T-705 is a compound useful for the treatment such as prevention and treatment of viral infections, particularly influenza virus infections.
  • T-705 is known to be produced from, for example, 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarbonitrile (hereinafter referred to as T-705A) (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 2 describes that T-705A can be efficiently isolated as a salt with various amines.
  • T-705A As a method for producing T-705A, for example, (1) a method of reacting 3,6-difluoro-2-pyrazinecarbonitrile with benzyl alcohol and then debenzylating, (2) 3,6-difluoro-2- A method of subjecting pyrazinecarbonitrile to a reaction with water, (3) a method of reacting 3,6-difluoro-2-pyrazinecarbonitrile with a carboxylate, and then generating it by hydrolysis are known (patents) References 1, 2).
  • An object of the present invention is to provide a production intermediate such as T-705 and a production method thereof, which are excellent in safety and easy to handle, and further provide a safe and simple production method such as T-705. is there.
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group or a sulfamoyloxy group
  • Y represents —C ( ⁇ O) R or —CN
  • R represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl
  • a sulfamoyloxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, an aryl group and an amino group may have a substituent.
  • Pyrazino [2,3-d] isoxazole derivatives.
  • X is a fluorine atom or a chlorine atom
  • Y is —C ( ⁇ O) R
  • R is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, or an n-butoxy group.
  • the pyrazino [2,3-d] isoxazole derivative according to [1].
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group or a sulfamoyloxy group
  • Y represents —C ( ⁇ O) R or —CN; wherein R represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl
  • R represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl
  • a sulfamoyloxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, an aryl group and an amino group may have a substituent.
  • a pyrazino [2,3-d] isoxazole derivative obtained by treating with a base is represented by the following general formula (III)
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group or a sulfamoyloxy group
  • Y represents —C ( ⁇ O) R or —CN
  • R represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl
  • a sulfamoyloxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, an aryl group and an amino group may have a substituent.
  • the pyrazino [2,3-d] isoxazole derivative is treated with a base to give the following general formula (III)
  • the method includes the steps of producing a compound represented by “wherein X has the same meaning as described above”, and adding water to the compound represented by the general formula (III): Formula (IV)
  • X is a fluorine atom
  • Y is —C ( ⁇ O) R (R is an alkoxy group, and the alkoxy group may have a substituent) [7] or [7] 8].
  • X is a fluorine atom
  • Y is —C ( ⁇ O) R (R is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, or an n-butoxy group). 7] or the production method according to [8].
  • R 1 represents an alkyl group
  • R 3 represents —CH 2 CN
  • R represents an alkoxy group
  • M represents H, Li, K, or Na
  • the alkoxy group and the alkyl group may have a substituent ”.
  • R 2 represents an alkyl group or an aryl group; the alkyl group or aryl group may have a substituent, and is represented by pyrazino [2,3-d] isoxazo-
  • J-5 is characterized by reacting a sulfur derivative with a fluorinating agent in the presence of 2,4-dinitrochlorobenzene or 2,4-dinitrofluorobenzene:
  • R 2 represents an alkyl group or an aryl group; the alkyl group or aryl group may have a substituent, and is represented by pyrazino [2,3-d] isoxazo- A method for producing a ruline derivative.
  • J-1 The following general formula (J-1)
  • R 2 represents an alkyl group or an aryl group; and the alkyl group or aryl group may have a substituent.
  • the compound of general formula (I-1), the compound of general formula (III), the compound of general formula (IV), the compound of general formula (J-2), and the compound of general formula (J-3) there are tautomers.
  • the present invention encompasses these tautomers.
  • the present invention can use hydrates, solvates, and all crystal forms.
  • the compound described in this specification may form the salt.
  • the salt in that case include a salt that is generally known in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl or carboxyl group.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.
  • salts in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • T-705 and the like can be produced safely and easily.
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group or a sulfamoyloxy group.
  • X represents a halogen atom
  • examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • X represents a sulfamoyloxy group
  • the nitrogen atom of the sulfamoyloxy group is substituted with a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group or an alkylene group which may be via a hetero atom. May be.
  • the number of carbon atoms of the substituent on the nitrogen atom is preferably 0 to 10, more preferably 2 to 8, and most preferably 2 to 6. These may further have one or more substituents, and preferred substituents are those listed in Substituent Group A described later.
  • substituents are those listed in Substituent Group A described later.
  • the sulfamoyloxy group which may have a substituent include sulfamoyloxy group, N, N-dimethylsulfamoyloxy group, N, N-diethylsulfamoyloxy group, morpholinosulfonyloxy Groups and the like.
  • X is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a hydroxyl group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, and most preferably a fluorine atom.
  • Y represents —C ( ⁇ O) R or —CN.
  • R represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, an aryl group or an amino group.
  • R represents an alkoxy group, a linear, branched, or cyclic alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms is preferable.
  • the number of carbon atoms is more preferably 1-8, and most preferably 1-6.
  • These groups may further have one or more substituents, and the substituents listed in Substituent Group A are preferable.
  • examples thereof include an oxy group, an n-amyloxy group, a neopentyloxy group, an n-hexyloxy group, a cyclohexyloxy group, a benzyloxy group, and a 2-ethylhexyloxy group.
  • R represents an aryloxy group
  • an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms is preferable, 6 to 10 is more preferable, and 6 to 8 is most preferable.
  • These groups may further have one or more substituents, and the substituents listed in Substituent Group A are preferable.
  • the aryloxy group which may have a substituent include phenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 4-dimethylaminophenoxy group, 3-methylphenoxy group, 2,6-dimethylphenoxy group, 4-t -Amylphenoxy group etc. are mentioned.
  • R represents an alkyl group
  • a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable.
  • the number of carbon atoms is more preferably 1-8, and most preferably 1-6.
  • These groups may further have one or more substituents, and the substituents listed in Substituent Group A are preferable.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, isobutyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-ethylpropyl, etc. Is mentioned.
  • R represents an aryl group
  • the carbon number is preferably 6 to 12, more preferably 6 to 10, and most preferably 6 to 8.
  • These groups may further have one or more substituents, and the substituents listed in Substituent Group A are preferable.
  • the aryl group which may have a substituent include a phenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 3,4-dimethylphenyl group, and a 4-fluorophenyl group.
  • R represents an amino group
  • the amino group may be substituted with a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, or an alkylene group which may be interposed via a hetero atom.
  • the number of carbon atoms of the substituent on the amino group is preferably 0 to 10, more preferably 2 to 8, and most preferably 2 to 6.
  • These substituents may further have one or more substituents, and the substituents listed in the substituent group A are preferable.
  • amino group which may have a substituent examples include an amino group, N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group, N, N-diisopropylamino group, N, N-dipropylamino group, Examples thereof include a morpholino group, a piperidino group, a 4-methylpiperazino group, a pyrrolidino group, and an N-methyl-N-phenylamino group.
  • Y is preferably —C ( ⁇ O) R (R is an alkoxy group).
  • Substituent group A alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms A group, a halogen atom, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 10 carbon atoms, a carbamoyl group having 1 to 10 carbon atoms, A sulfamoyl group having 0 to 10 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, a heterocyclic group, a cyano group, and a nitro group.
  • alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl. Etc.
  • alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, and octynyl group.
  • Examples of the acylamino group having 1 to 12 carbon atoms include acetylamino group, propionylamino group, benzoylamino group, and naphthoylamino group.
  • Examples of the alkylsulfonylamino group having 1 to 10 carbon atoms include a methanesulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, and a toluenesulfonylamino group.
  • Examples of the carbamoyl group having 1 to 10 carbon atoms include carbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group and morpholinocarbonyl group.
  • Examples of the sulfamoyl group having 0 to 10 carbon atoms include a sulfamoyl group, an N, N-dimethylsulfamoyl group, an N, N-diethylsulfamoyl group and a morpholinosulfonyl group.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, 2-methoxyethoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group And t-butoxycarbonyl group.
  • Examples of the acyloxy group having 2 to 12 carbon atoms include acetyloxy group, propionyloxy group, benzoyloxy group and naphthoyloxy group.
  • Examples of heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, imidazolinyl , Imidazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, furyl group, pyranyl group, thienyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, isoxazolyl group, morpholinyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadia
  • alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms examples include What was mentioned about this substituent by description of general formula (I) is mentioned.
  • the substituent of the substituent group A may be further substituted with one or more substituents selected from the substituent group A.
  • X in the general formula (I) is a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, and Y is —C ( ⁇ O) R (R is an alkoxy group or An amino group, an alkoxy group and an amino group may have a substituent), X is a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, and Y is —C ( ⁇ O) R (R is an alkoxy group).
  • Group and an alkoxy group may have a substituent
  • X is a fluorine atom
  • Y is —C ( ⁇ O) R (where R is an alkoxy group, and an alkoxy group is a substituent).
  • X may be a fluorine atom
  • Y may be —C ( ⁇ O) R (where R is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, or an n— Most preferred is a butoxy group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group; the alkyl group may have a substituent.
  • R 1 represents an alkyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable. The number of carbon atoms is more preferably 1-8, and most preferably 1-6.
  • R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the compound of general formula (I) and the compound of general formula (II) can be synthesized, for example, by the following scheme.
  • the definitions and preferred ranges of R and R 1 are the same as those described for general formula (I) or general formula (II), respectively, and M represents H, Li, K, or Na.
  • Acetate ester (A) is hydrolyzed to obtain carboxylic acid (B).
  • various solvents can be used as the solvent, but usually a mixed solvent of water or an organic solvent miscible with water can be used.
  • various inorganic bases and organic bases can be used as the base, metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, and potassium hydroxide are preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably 0 to 80 ° C.
  • carboxylic acid (B) is reacted with aminoacetonitrile in the basic to neutral range to convert it to amide (C).
  • condensing agent carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, carbonyldiimidazole, N, N'-disuccinimidyl carbonate and the like Agent, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, chloro-N, N, N ′, N′-tetramethylformamidinium hexafluorophospho A cationic dehydration condensing agent such as a gate can be used.
  • reaction temperature varies depending on the condensing agent used, it is generally preferably from ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, chloroform, methylene chloride, 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and N-ethylpyrrolidone, esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate, Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane, tetrahydrofuran and the like, and these may be used as a mixture.
  • a reaction in a two-phase system of an organic solvent and water is also preferably used.
  • the condensation reaction from amide (C) to amide (D) can be carried out by reaction with oxalic acid diester or the like in a solvent such as tetrahydrofuran or toluene using a metal alkoxide as a base.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C, more preferably 10 to 40 ° C.
  • the product usually precipitates from within the reaction system as a salt.
  • the salt may be collected by filtration and used in the next reaction, or may be used as it is in the next reaction without any special operation. Further, the crystal collected by filtration may be neutralized and used for the next reaction.
  • Conversion of amide (D) to isoxazole is achieved by first forming an oxime by reaction with hydroxylamine and then carrying out a ring-closing reaction with an acid or base catalyst.
  • hydroxylamine a 50% aqueous solution of hydroxylamine can be used, or hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, etc. can be used.
  • solvent dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, water and the like are preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably room temperature to 80 ° C.
  • 5-hydroxypyrazino [2,3-d] isoxazole (general formula (I-1a)) can be produced by treating the compound of general formula (II-1) with an acid.
  • the acid used include protonic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, camphor-sulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, and iron chloride.
  • Protonic acid is preferable, hydrogen chloride, sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid are more preferable, and p-toluenesulfonic acid is particularly preferable.
  • the amount of the acid used as the catalyst is preferably 0.0001 to 1000 times mol of the compound of the general formula (II-1), more preferably 0.001 to 100 times mol, and most preferably 0.01 to 10 times mol. .
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether Ethers such as tellurium, ketones such as acetone, 2-butanone, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl
  • amides such as acetamide, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Preferred solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, carboxylic acids, esters, sulfoxides, carboxylic acids, alcohols, esters are more preferred, and acetic acid is further preferred. preferable.
  • the solvent may also serve as the acid catalyst.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) relative to the compound of general formula (II-1).
  • the reaction temperature varies depending on the acid catalyst and solvent used, but is preferably 200 ° C. or lower, more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 24 hours, and particularly preferably 5 minutes to 5 hours. In this reaction, it is particularly preferred that R of the compound of the general formula (II-1) is an alkoxy group.
  • Conversion of the compound of general formula (I-1a) to 5-chloropyrazino [2,3-d] isoxazole can be carried out in various ways with or without the use of a solvent.
  • the chlorinating agent can be selected from phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride and the like.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, sulfolane, N-methylpyrrolidone, ethyl acetate or a mixed solvent thereof is preferable, and triethylamine, pyridine, triethylamine hydrochloride, etc. if necessary May be added.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 130 ° C, and more preferably from 50 to 110 ° C.
  • fluorinating agents In the reaction of converting the compound of general formula (I-2) to 5-fluoropyrazino [2,3-d] isoxazole (general formula (I-3)), various fluorinations are used as fluorinating agents.
  • Reagents can be used. Preferred examples include potassium fluoride, cesium fluoride, tetra-n-butylammonium fluoride, tetramethylammonium fluoride, and tetraphenylphosphonium fluoride. Of these, potassium fluoride and cesium fluoride are preferred, and the spray-dried one is particularly preferred for potassium fluoride.
  • the addition amount of the fluorinating agent is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1.1 to 5 times mol, most preferably 1.1 to 3 times mol based on the reaction substrate.
  • a dehydrating fluorinating agent such as 2,2-difluoro-1,3-dimethylimidazoline (DFI) or 1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-diethylaminopropane (Ishikawa reagent) You can also.
  • aprotic solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone and tetrahydrofuran are preferable, and acetonitrile, N, N- Dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, and dimethylsulfoxide are more preferable, and acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethylsulfoxide are more preferable.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 20 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) relative to the compound of general formula (I-2) IV.
  • the most preferable amount is 1 to 3 times (v / w).
  • the upper limit of the reaction temperature varies depending on the boiling point of the solvent, it is usually preferably 0 to 130 ° C, more preferably room temperature to 110 ° C, and most preferably 50 to 100 ° C.
  • the concentration of water in the reaction system is preferably low, more preferably 0.01 to 1000 ppm, still more preferably 0.01 to 500 ppm, and most preferably 0.01 to 300 ppm.
  • various dehydration operations may be performed before the reaction.
  • a high boiling point solvent dimethyl sulfoxide, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, etc.
  • azeotropic dehydration using toluene or xylene is also preferably used.
  • it is also preferably used to reduce the water content in the system by distilling off the high-boiling solvent under reduced pressure.
  • molecular sieves or the like can be added for the purpose of reducing moisture in the system.
  • the molecular sieve is preferably dehydrated and dried at a high temperature.
  • cationic systems such as tetra-n-butylammonium chloride, tetra-n-butylammonium bromide, tetraphenylphosphonium chloride, tetramethylammonium chloride, trimethylbenzylammonium bromide, 18-crown-6,
  • Nonionic phase transfer catalysts such as polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 1000, and tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine can also be preferably used.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 10 minutes to 10 hours, and most preferably 15 minutes to 5 hours.
  • the addition amount of 2,4-dinitrochlorobenzene and 2,4-dinitrofluorobenzene is preferably 0.001 to 10 times mol, more preferably 0.01 to 1 times mol of the compound of the general formula (J-4), 0 A molar ratio of 0.01 to 0.2 times is most preferable.
  • a fluorine anion source is obtained. It is also possible to convert to a compound of the general formula (I-3) by substituting with potassium bromide or tetrabutylammonium fluoride. That is, a pyrazino [2,3-d] isoxazole derivative having a group that can be substituted by a fluorine atom at the 5-position or a group that can be easily derived into such a group is also important as an intermediate for the production of T-705A. .
  • nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether Ethers such as tellurium, ketones such as acetone, 2-butanone, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl
  • amides such as acetamide, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like.
  • Preferable solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, esters and sulfoxides.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) relative to the compound of general formula (I).
  • the reaction temperature is preferably 200 ° C. or lower, more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 24 hours, and particularly preferably 5 minutes to 5 hours.
  • R 2 represents an alkyl group or an aryl group; the alkyl group and the aryl group may have a substituent.
  • R 2 in the compound of the general formula (J-5) When R 2 represents an alkyl group, a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable. The number of carbon atoms is more preferably 1-8, and most preferably 1-6. These groups may further have a substituent, and as the substituent, those listed in Substituent Group A are preferable.
  • R 2 represents an aryl group
  • the carbon number is preferably 6 to 12, more preferably 6 to 10, and most preferably 6 to 8.
  • These groups may further have a substituent, and as the substituent, those listed in Substituent Group A are preferable.
  • the aryl group which may have a substituent include phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 3-methylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 4-t -Amylphenyl group and the like can be mentioned.
  • R 2 in the compounds of the general formulas (J-0) to (J-4) is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, Particularly preferred are n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and t-butyl group.
  • the hydroxyl group of the oxime can take an isomeric structure of anti and syn, but in the present invention, either one may be a mixture.
  • the compound of the general formula (J-0) can be synthesized by a known method.
  • maleic anhydride and alcohol can be reacted to synthesize a maleic acid monoester, followed by derivatization into an acid chloride using a chlorinating agent such as thionyl chloride, and then reaction with ammonia to convert it to an amide.
  • the maleic acid monoester can be reacted with, for example, methanesulfonyl chloride or chloroformic acid ester to be converted into a mixed acid anhydride, and subsequently reacted with ammonia to be converted into an amide form.
  • a salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate may be used.
  • maleic anhydride is reacted with ammonia to synthesize maleic acid monoamide, which is then reacted with alcohol in the presence of an acid catalyst such as concentrated sulfuric acid for esterification to obtain a compound of the general formula (J-0).
  • an acid catalyst such as concentrated sulfuric acid for esterification to obtain a compound of the general formula (J-0).
  • the compound of the general formula (J-0) may be any cis-trans isomer.
  • Conversion of the compound of general formula (J-0) to the compound of general formula (J-1) can be achieved by conjugate addition of hydroxylamine.
  • hydroxylamine a 50% aqueous solution of hydroxylamine, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate or the like can be used.
  • hydroxylamine hydrochloride or sulfate it is preferable to add various organic bases or inorganic bases.
  • the base that can be used include triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate and the like.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 10 times mol of hydroxylamine, more preferably 0.5 to 2 times mol, and most preferably 1 to 1.2 times mol.
  • the amount of hydroxylamine used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 1 to 2 moles, and most preferably 1 to 1.2 moles of the compound of general formula (J-0).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • nitriles such as water and acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol Ethers such as rudimethyl ether, ketones such as acetone, 2-butanone, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, esters, and sulfoxides, and aromatic hydrocarbons, alcohols, and esters are more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) relative to the compound of general formula (J-0), The amount of 1 to 3 times (v / w) is most preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, it is preferably 0 to 130 ° C, more preferably room temperature to 100 ° C, and particularly preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 10 hours, more preferably 10 minutes to 5 hours, and particularly preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the compound of the general formula (J-1) may be isolated and subjected to the next step, or may be directly subjected to the next step without isolation.
  • Conversion of the compound of general formula (J-1) to the compound of general formula (J-2) can be achieved by reacting with glyoxal in the presence of an acid or a base.
  • glyoxal an inexpensive 40% aqueous solution is preferably used, but as the glyoxal equivalent, for example, an acetal form or an adduct of sulfite ion can be used.
  • the amount of glyoxal used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and most preferably 1 to 3 times mol of the compound of general formula (J-1).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • nitriles such as water and acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol Ethers such as rudimethyl ether, ketones such as acetone, 2-butanone, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include water, nitriles, ethers, ketones, alcohols and amides, with water, ethers and alcohols being more preferred and water being most preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 20 times (v / w) relative to the compound of general formula (J-1), The amount of 1 to 10 times (v / w) is most preferable.
  • an acid or a base for the purpose of improving the yield.
  • acids used include proton acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor-sulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, and iron chloride.
  • proton acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor-sulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, and iron chloride.
  • Protic acid is preferable, and hydrogen chloride, sulfuric acid, and acetic acid are more preferable.
  • inorganic bases or organic bases can be used as the base to be used.
  • inorganic base sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, sodium monohydrogen phosphate and the like are preferable.
  • organic base triethylamine, N, N-diisopropyl Ethylamine, pyridine, picoline and the like are preferable.
  • the amount of the acid or base used is preferably 0.01 to 100 times mol, more preferably 0.1 to 10 times mol, and most preferably 1 to 5 times mol of the compound of general formula (J-1).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, it is preferably 0 to 130 ° C, more preferably room temperature to 100 ° C, and particularly preferably 40 to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 10 hours, more preferably 10 minutes to 5 hours, and particularly preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Conversion of the compound of general formula (J-2) to the compound of general formula (J-3) can be achieved by reacting with a nitrite in the presence of an acid.
  • a nitrite ethyl nitrite, n-propyl nitrite, isopropyl nitrite, n-butyl nitrite, isobutyl nitrite, t-butyl nitrite, isoamyl nitrite and the like can be used.
  • isoamyl nitrite is preferable from the viewpoint of availability.
  • the compound of the general formula (J-3) can also be obtained by adding an aqueous sodium nitrite solution to the mixture of the compound of the general formula (J-2) and the acid.
  • the amount of nitrite or sodium nitrite to be used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and most preferably 1 to 3 times mol of the compound of general formula (J-2).
  • acids used include proton acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor-sulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, and iron chloride.
  • proton acids more preferred are hydrogen chloride, sulfuric acid and acetic acid, and most preferred is hydrogen chloride.
  • hydrogen chloride can be generated in the system by adding an acid chloride such as acetyl chloride to alcohols such as ethanol.
  • the amount of the acid used is preferably 0.01 to 100 times mol, more preferably 0.1 to 10 times mol, and most preferably 1 to 5 times mol of the compound of general formula (J-2).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • water nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glyco- Ethers such as rudimethyl ether, ketones such as acetone, 2-butanone, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N -Examples include amides such as dimethylacetamide, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Also good.
  • Preferable solvents include water, ethers, alcohols, amides and carboxylic acids. Ethers, alcohols and carboxylic acids are more preferable
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) with respect to the compound of general formula (J-2), The amount of 1 to 5 times (v / w) is most preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, it is preferably 0 to 130 ° C, more preferably room temperature to 100 ° C, particularly preferably room temperature to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 10 hours, more preferably 10 minutes to 5 hours, and particularly preferably 30 minutes to 3 hours.
  • chlorination and isoxazole cyclization of the pyrazine ring may be performed simultaneously, or these two reactions are stepwise performed. You may go to In this reaction, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, pyrocatealkylphosphotrichloride, dichlorotriphenylphosphorane, oxalyl chloride, etc. can be used alone or in combination of two or more as reagents. .
  • phosphorus oxychloride and thionyl chloride are more preferable in terms of yield and cost, and phosphorus oxychloride is particularly preferable.
  • the amount of these reagents to be used is preferably 1 to 20-fold mol, more preferably 2 to 10-fold mol, and most preferably 2 to 5-fold mol of the compound of general formula (J-3).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether Ethers such as tellurium, ketones such as acetone and 2-butanone, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazo Examples include ureas such as lizinone, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, and these may be used in combination.
  • Preferable solvents include nitriles, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, ureas and esters, and aromatic hydrocarbons and amides are more preferable. In order to increase the reaction rate, it is preferable to add dimethylformamide.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) relative to the compound of general formula (J-3), The amount of 1 to 5 times (v / w) is most preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, it is preferably 0 to 130 ° C, more preferably room temperature to 100 ° C, and particularly preferably 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 20 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours, and particularly preferably 1 to 5 hours.
  • inorganic bases include potassium fluoride, cesium fluoride, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium monohydrogen phosphate, boric acid Sodium and the like are preferable.
  • organic base triethylamine, ethyl (diisopropyl) amine, pyridine, picoline and the like are preferable.
  • Sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, and sodium monohydrogen phosphate are more preferable.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 100 times mol, more preferably 0.5 to 30 times mol, and most preferably 1 to 10 times mol of the compound of general formula (I).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • water nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol Ethers such as dimethyl ether, acetone, ketones such as 2-butanone, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran
  • ethylene glycol Ethers such as dimethyl ether
  • acetone ketones
  • ketones such as 2-butanone
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol
  • the solvent water alone or a mixed solution of water and an organic solvent (alcohols, nitriles, ethers, sulfoxides) miscible with water is preferably used. It is also preferable to react in a two-phase system with water using a solvent that is not miscible with water, such as aromatic hydrocarbons, esters, ethers, etc., and a solvent that is immiscible with water is mixed. It can also be used. More preferable solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, esters, and water, and a two-layer system of aromatic hydrocarbons and water is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) relative to the compound of general formula (I).
  • the reaction temperature is preferably 200 ° C. or lower, more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 24 hours, and particularly preferably 5 minutes to 5 hours.
  • the above-mentioned cationic phase transfer catalyst and nonionic phase transfer catalyst can be used.
  • X in the compound of the general formula (I) is a fluorine atom
  • Y is —C ( ⁇ O) R (R is an alkoxy group, and the alkoxy group may have a substituent). Is particularly preferred.
  • T-705A and T-705 can be produced safely and simply by using the compound of the general formula (I) of the present invention as an intermediate.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • t is a triple line
  • q is a quadruple line
  • quint is 5 lines
  • sep is 7 lines
  • h is 9 lines
  • dd is 4 lines which are not evenly spaced
  • m is a multiple line
  • “br” is a wide line.
  • Synthesis Example 1 Synthesis of (B-1) 11.3 L of water and 1090 g of sodium hydroxide were added to and dissolved in a 30 L glass reaction vessel. To this, 4000 g of (A-1) (Tokyo Kasei Reagent) was added and stirred at an internal temperature of 70 ° C. for 30 minutes. To the reaction solution, 2270 g of sodium chloride was added and dissolved, and the reaction mixture was cooled to 0 ° C. or lower. After 2270 mL of concentrated hydrochloric acid was added little by little, 11.3 L of ethyl acetate was added, and the aqueous layer was discarded after liquid separation.
  • A-1 Tokyo Kasei Reagent
  • Synthesis Example 2 Synthesis of (C-1) (B-1) 1.48 kg (10.0 mol) was dissolved in 7.40 L of acetonitrile, and 1.10 kg (5.25 mol) of aminoacetonitrile sulfate was added. While maintaining the internal temperature at 5 ° C. or lower, 1.91 kg (10.0 mol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added. While maintaining the internal temperature at 0 to 6 ° C., 2.07 kg (20.0 mol) of triethylamine was added dropwise over 90 minutes. The resulting reaction mixture was left overnight at room temperature. After adding 3.00 L of water to the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Synthesis Example 4 Synthesis of (F-1) 1.51 kg (5.40 mol) of (E-1) was dissolved in 3.90 L of acetic acid, and 213 g (1.12 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added. The reaction was carried out at an internal temperature of 77-80 ° C. for 2 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, and 8.00 L of water was added and stirred for 20 minutes. The precipitate was collected by filtration, washed with water until the pH of the filtrate reached 5 or higher, and dried at 40 ° C. overnight to obtain 615 g of (F-1) pale yellow solid. Yield 58.4%.
  • Synthesis Example 7 Synthesis of (H-1) After mixing 1.80 g (31.0 mmol) of potassium fluoride and 22.0 mL of dimethyl sulfoxide, 15.0 mL of toluene was added and stirred. Toluene was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 80 ° C. and 70 mmHg, 1.07 g (5.00 mmol) of (G-1) was added, and the mixture was reacted at an internal temperature of 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the operation of adding 300 mL of ethyl acetate and 200 mL of water, stirring and allowing to stand to remove the aqueous layer was repeated twice.
  • Synthesis Example 8 Synthesis of T-705A (H-1) To 200 mg (1.01 mmol), tetrahydrofuran (3.00 mL), water (3.00 mL), and sodium hydroxide (55.0 mg, 1.38 mmol) were added. Heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, ion exchange resin DOWEX (registered trademark) 50W ⁇ 2-200 (H) was added, and filtration and concentration were performed to obtain 126 mg of T-705A as a yellow solid. Yield 89.7%.
  • DOWEX registered trademark
  • T-705 can be produced using T-705A synthesized by the method of the present invention by the method of treating with the basic aqueous solution described in Patent Document 1 Production Example 4 or Patent Document 2 Production Example 1. is there.
  • Synthesis Example 15 Synthesis of (A-7) (G-1) 2.14 g (10.0 mmol) and cyclohexyl alcohol 10.0 g were mixed, and diisopropylethylamine 2.00 mL (10.0 mmol), 4-dimethyl 0.210 g of aminopyridine was added and reacted at an internal temperature of 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, 100 mL of ethyl acetate and 50.0 mL of hydrochloric acid (1 mol / L) were added, and the operation of stirring and allowing to stand to remove the aqueous layer was repeated twice.
  • Synthesis Example 20 Synthesis of (A-12) 0.630 g (10.8 mmol) of potassium fluoride and 14.4 mL of dimethyl sulfoxide were mixed, and the solvent was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 80 ° C. and 3 to 5 hPa. 15.0 mL of dry dimethyl sulfoxide and 0.820 g (3.60 mmol) of (A-1a) were added and reacted at an internal temperature of 90 ° C. for 4 hours. According to high performance liquid chromatography-analysis, the production rate was 97.0%. (Diphenyl ether was used as an internal standard.)
  • Synthesis Example 21 Synthesis of (A-13) After mixing 3.50 g (60.0 mmol) of potassium fluoride and 250 mL of dimethyl sulfoxide, the solvent was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 130 ° C and 21 mmHg. 80.0 mL of dry dimethyl sulfoxide and 4.83 g (20.0 mmol) of (A-2) were added and reacted at an internal temperature of 90 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the operation of adding 100 mL of toluene and 100 mL of water, stirring and allowing to stand to remove the aqueous layer was repeated twice.
  • Synthesis Example 22 Synthesis of (A-14) 0.360 g (6.20 mmol) of potassium fluoride and 8.00 mL of dimethyl sulfoxide were mixed, and then 14.0 mL of toluene was added and stirred. Toluene was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 80 ° C. and 70 mmHg, 0.510 g (2.00 mmol) of (A-3) was added, and the mixture was reacted at an internal temperature of 80 ° C. for 2 hours and at an internal temperature of 90 ° C. for 1.5 hours. .
  • Synthesis Example 23 Synthesis of (A-15) In a nitrogen atmosphere, 4.68 mL of dimethyl sulfoxide and 10.0 mL of toluene were added to 203 mg (3.51 mmol) of potassium fluoride, heated to 70 ° C., and toluene was added under reduced pressure. Was distilled off. Furthermore, 0.300 g (1.17 mmol) of (A-4) was added and reacted at 80 ° C. for 2 hours with stirring. As a result of HPLC analysis of the reaction solution, the production rate was 84.0%. (Diphenyl ether was used as an internal standard.)
  • Synthesis Example 24 Synthesis of (A-16) In the same manner as in Synthesis Example 22, potassium fluoride 0.230 g (4.00 mmol), dimethyl sulfoxide 6.00 mL, (A-5) 0.400 g (1.50 mmol) ) To obtain 0.190 g of a white solid (A-16). Yield 50.1%.
  • Synthesis Example 25 Synthesis of (A-17) After mixing 0.620 g (10.7 mmol) of potassium fluoride and 14.4 mL of dimethyl sulfoxide, 14.0 mL of toluene was added and stirred. Toluene was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 80 ° C. and 70 mmHg, 0.510 g of (A-6) was added, and the mixture was reacted at an internal temperature of 80 ° C. for 2 hours and at an internal temperature of 90 ° C. for 2 hours. According to high performance liquid chromatography-analysis, the production rate was 89.0%. (Diphenyl ether was used as an internal standard.)
  • Synthesis Example 27 Synthesis of (A-19) In the same manner as in Synthesis Example 25, 0.590 g (10.0 mmol) of potassium fluoride, 12.0 mL of dimethyl sulfoxide, 0.760 g (3.00 mmol) of (A-10) ) For 4 hours at 80 ° C., the yield was 65.0%.
  • Synthesis Example 28 Synthesis of (A-20) In the same manner as in Synthesis Example 25, 0.520 g (9.00 mmol) of potassium fluoride, 12.0 mL of dimethyl sulfoxide, 0.76 g (3.00 mmol) of (A-11) ) For 4 hours at 80 ° C., the yield was 81.0%.
  • Synthesis Example 30 Synthesis of T-705A (A-15) To 0.500 g (2.22 mmol), 2.00 mL of toluene, 1.00 mL of water, and 0.224 g (2.66 mmol) of sodium bicarbonate were added and stirred. The reaction was carried out at 80 ° C. for 3 hours and at 100 ° C. for 5 hours. When the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, the yield was 92.0%.
  • Synthesis Example 32 Synthesis of (A-23) (F-1) 6.66 g (34.0 mmol), acetonitrile 50.0 mL, diisopropylethylamine 6.80 mL (41.0 mmol) mixed, ice-cooled, diethyl 5.10 mL (41.0 mmol) of carbamic acid chloride and 0.370 g (3.00 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added and allowed to react at room temperature overnight. After concentration, 100 mL of ethyl acetate and 100 mL of hydrochloric acid (1 mol / L) were added, and the operation of stirring and allowing to stand to remove the aqueous layer was repeated twice.
  • Synthesis Example 35 Synthesis of (A-21) to 0.510 g (2.00 mmol) of (A-10), 2.00 mL of toluene, 1.00 mL of water, 0.340 g (4.00 mmol) of sodium bicarbonate, tetrabutyl 0.130 g (0.400 mmol) of ammonium bromide was added, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 2 hours with stirring. When the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, the production rate was 13.0%.
  • Synthesis Example 39 Synthesis of (T-705A) Under a nitrogen atmosphere, dimethylsulfoxide (10.0 mL) and N, N-dimethylformamide (15.0 mL) were added to potassium fluoride (460 mg, 7.91 mmol). , N-dimethylformamide was distilled off. Further, 0.460 g (2.61 mmol) of (A-22) was added and reacted at 80 ° C. for 3 hours with stirring. After cooling to room temperature, 50.0 mL of ethyl acetate and 30.0 mL of water were added and stirred and allowed to stand.
  • Synthesis Example 42 Synthesis of (A-29) 40% glyoxal aqueous solution 56.0 g (0.386 mol), tetrahydrofuran 125 mL, water 125 mL, potassium carbonate 13.3 g (0.0955 mol) were added and cooled to 12 ° C. . (A-27) 33.7 g (0.191 mol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 3 hours. After adding 11.6 g of acetic acid, the reaction solution was concentrated to 80.0 g, and 30.0 mL of saturated brine was added and stirred.
  • Synthesis Example 43 Synthesis of (A-31) (A-29) To a mixture of 5.00 g (0.0252 mol) and ethanol 65.0 mL, ethanol 30.0 mL, acetyl chloride 1.60 mL (22. 5 mmol) was added and stirred. After adding 3.70 mL (27.5 mmol) of isoamyl nitrite and stirring at room temperature for 4 hours, 0.500 mL (3.72 mmol) of isoamyl nitrite was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Synthesis Example 45 Synthesis of isopropyl- (Z) -4-amino-4-oxo-2-butenoate 196 g (2.00 mol) of maleic anhydride was added to 123 g (2.05 mol) of 2-propanol and 800 mL of ethyl acetate. Dissolved in. Triethylamine 300 mL (2.15 mol) was added dropwise at an internal temperature of 10 ° C. or less over 1.5 hours, followed by stirring for 1 hour. To the reaction mixture, 193 mL (2.03 mol) of ethyl chloroformate was added dropwise over 2 hours at an internal temperature of ⁇ 5 ° C. or lower.
  • Synthesis Example 46 Synthesis of (A-28) 13.9 g (0.210 mol) of a 50% aqueous hydroxylamine solution was dissolved in 200 mL of 2-propanol. While maintaining the internal temperature at 3.5 to 6 ° C. in an ice bath, 31.4 g (0.200 mol) of isopropyl- (Z) -4-amino-4-oxo-2-butenoate was added over 15 minutes. 20.0 mL of 2-propanol was added. The resulting reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and then allowed to stand in a refrigerator. The precipitated solid was separated by filtration, washed with cold 2-propanol, and then dried under reduced pressure at room temperature.
  • Synthesis Example 47 Synthesis of (A-28) 9.43 g (60.0 mmol) of isopropyl- (E) -4-amino-4-oxo-2-butenoate was dissolved in 28.3 mL of tetrahydrofuran, and the mixture was heated to 42 ° C. Warmed in the set water bath. 4.16 g (63.0 mmol) of 50% hydroxylamine aqueous solution was added dropwise over 20 minutes, and the resulting reaction solution was stirred at 42 ° C. for 1 hour. After adding 9.40 mL of water, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. It was confirmed by 1 H-NMR that the raw material disappeared and (A-28) was contained in the obtained solution.
  • Synthesis Example 48 Synthesis of (A-30) 3.72 g (25.0 mmol) of 39% glyoxal aqueous solution was dissolved in 30.0 mL of 2-propanol. The internal temperature was set to 41 ° C. in a hot water bath, and 2.38 g (12.5 mmol) of (A-28) was dissolved in 2.00 mL of water and 4.00 mL of 2-propanol and added dropwise. At this time, the reaction solution was added dropwise together with a 1 mol / L sodium carbonate aqueous solution so as to maintain the pH of the reaction solution at 8.9 to 9.1. The obtained reaction mixture was reacted at an internal temperature of 41 ° C. for 2 hours.
  • Synthesis Example 49 Synthesis of (A-30) 12.22 g (77.8 mmol) of isopropyl- (E) -4-amino-4-oxo-2-butenoate was dissolved in 19.8 mL of THF, and the temperature was 15 to 20 ° C. Cooled in a water bath. 5.14 g (77.8 mmol) of 50% hydroxylamine aqueous solution was added dropwise over 1 minute, and the resulting reaction solution was stirred at 27-30 ° C. for 3 hours. It was confirmed by 1 H-NMR that the raw material disappeared and (A-28) was contained in the obtained solution. Sodium hydrogen carbonate 0.118 g was dissolved in water 18.3 mL.
  • a 40% aqueous solution of glyoxal (20.31 g, 140.0 mmol) and the above THF solution of (A-28) were added dropwise over 60 minutes.
  • the reaction solution was added dropwise together with a 50% aqueous sodium hydroxide solution so that the pH of the reaction solution was maintained at 8.2 to 8.4 (simultaneous addition of three solutions).
  • the obtained reaction mixture was reacted at an internal temperature of 50 ° C. for 1 hour.
  • a 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise so as to maintain the pH of the reaction solution at 8.4.
  • THF was distilled off under reduced pressure, and 5.0 g of sodium chloride was added.
  • Synthesis Example 50 Synthesis of (A-32) Under a nitrogen atmosphere, 20.0 mL of isopropyl alcohol was added to 4.60 g (21.7 mmol) of (A-30), and the mixture was cooled to 5 ° C while stirring. Further, 2.86 mL (40.3 mmol) of acetyl chloride was added dropwise while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. The temperature was raised to 40 ° C., and 5.41 mL (40.3 mmol) of isoamyl nitrite was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour 30 minutes, and then cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Synthesis Example 51 Synthesis of (A-2) In a nitrogen atmosphere, a mixture of (A-32) 25.0 g (0.104 mol), N, N-dimethylformamide 62.5 mL, and toluene 62.5 mL was stirred. The internal temperature was kept at 15 ° C. or lower, and 47.3 mL (0.510 mol) of phosphorus oxychloride was added dropwise. After completion of dropping, the temperature was raised to 70 ° C. and stirred for 7 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, and this reaction mixture was slowly added dropwise to a mixed solution of 62.5 mL of toluene and 300 mL of 10% brine at an internal temperature of 10 ° C. or lower.
  • the organic layer was washed twice with 100 mL of 10% brine, and further with 100 mL of 10% aqueous sodium bicarbonate and 100 mL of 10% brine.
  • the organic layer was concentrated, and 7.50 mL of isopropyl alcohol and 150 mL of hexane were added to the residue.
  • Synthesis Example 52 Synthesis of (A-13) 0.219 g (2.00 mmol) of tetramethylammonium chloride, 2.32 g (40.0 mmol) of potassium fluoride, 9.70 mL of dry dimethyl sulfoxide, and 38.6 mL of dry toluene were mixed. After that, toluene was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 120 ° C. After cooling to room temperature, 0.203 g (1.00 mmol) of 2,4-dinitrochlorobenzene and 4.83 g (20.0 mmol) of (A-2) were added and reacted at an internal temperature of 90 ° C. for 2 hours.
  • Synthesis Example 53 Synthesis of T-705A dicyclohexylamine salt To the solution of (A-13) obtained in Synthesis Example 52, 14.5 mL of water and 3.36 g (40.0 mmol) of sodium bicarbonate were added, and the external temperature was 100 ° C. The reaction was performed for 4 hours. The organic layer was removed, 3.43 mL (60.0 mmol) of acetic acid was added to the aqueous layer, and the mixture was refluxed under reduced pressure at an external temperature of 70 ° C. and 100 mmHg for 1.5 hours. After cooling to room temperature, 5.00 mL of water, 9.60 mL of acetone, and 3.30 mL of 28% aqueous ammonia were added.
  • Synthesis Example 54 Synthesis of T-705 10.0-mL (15.6 mmol) of T-705A dicyclohexylamine salt in 10.0 mL of toluene and an aqueous sodium hydroxide solution (0.656 g of sodium hydroxide dissolved in 20.0 mL of water) And stirred at room temperature for 30 minutes. After standing for 10 minutes, the upper layer was removed. Toluene 10.0 mL was added to the lower layer, and the upper layer was removed by stirring and leaving for 10 minutes.
  • the solid on Nutsche was washed with 5.00 mL of water, and hydrochloric acid was added to the mixed solution of the filtrate and the washing solution at an internal temperature of 35 to 45 ° C. to adjust the pH to 3 to 4. After cooling to 0-5 ° C. and stirring for 1 hour, the precipitated solid was filtered and washed with 5.00 mL of water and 5.00 mL of isopropyl alcohol to obtain 2.06 g of a white solid (T-705). Yield 84.0%.
  • the present invention is useful for the production of T-705 useful for treatment such as prevention and treatment of influenza virus infection.

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Abstract

　本発明の課題は、６-フルオロ-３-ヒドロキシ-２-ピラジンカルボキサミドなどのピラジンカルボキサミド誘導体の製造中間体として有用な化合物を提供することである。本発明によれば、一般式（Ｉ） 「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体が提供される。

Description

ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有効な６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド（以下、Ｔ－７０５とする。）の製造中間体などとして有用な、ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体およびその製造方法に関する。また本発明は、ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体を用いるピラジンカルボニトリル誘導体およびピラジンカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。
Ｔ－７０５は、ウイルス感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用な化合物である。Ｔ－７０５は、たとえば、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリル（以下、Ｔ－７０５Ａとする。）から製造されることが知られている（特許文献１、２）。また特許文献２には、Ｔ－７０５Ａが、種々のアミンとの塩として効率的に単離可能であることが記されている。
Ｔ－７０５Ａの製造方法として、例えば、（１）３，６－ジフルオロ－２－ピラジンカルボニトリルをベンジルアルコールと反応させた後、脱ベンジル化する方法、（２）３，６－ジフルオロ－２－ピラジンカルボニトリルを水との反応に付す方法、（３）３，６－ジフルオロ－２－ピラジンカルボニトリルとカルボン酸塩を反応させたのち、加水分解により生成させる方法などが知られている（特許文献１、２）。
しかし、３，６－ジフルオロ－２－ピラジンカルボニトリルは皮膚刺激性が高い上に、低分子量の液体で気化しやすいため、設備対応および慎重な取り扱いを要するという製造上の課題があった。
また、３位にカルボニル基を有するピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾールの合成に関しては非特許文献１、２に記載された例が知られているが、本発明のピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾールは同様の方法で合成することはできない。
国際公開第０１／６０８３４号パンフレット 国際公開第０９／４１４７３号パンフレット
Journal of Organic Chemistry, 1972,vol.37,# 15 p.2498-2502 Journal of Organic Chemistry, 1988,vol.53,# 9 p.2052-2055
本発明の課題は、安全性に優れ取り扱いの容易な、Ｔ-７０５などの製造中間体およびその製造方法を提供し、さらには、Ｔ-７０５などの安全で簡便な製造方法を提供することである。
すなわち、本発明は以下の［１］～［１５］を提供するものである。
［１］下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
［２］Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
［３］Ｘが水酸基、塩素原子またはフッ素原子であることを特徴とする［１］または［２］に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
［４］Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
［５］Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ-ブトキシ基）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
［６］下記一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
「式中、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；Ｒ1は水素原子またはアルキル基を表す；前記アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるイソオキサゾ-ル誘導体を酸で処理することを特徴とする下記一般式（Ｉ-１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
「式中、Ｙは前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体の製造方法。
［７］下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体を塩基で処理することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表されるピラジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
［８］下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体を塩基で処理して下記一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物を製造する工程、および、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に水を付加させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物の製造方法。
［９］Ｘがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
［１０］Ｘがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ-ブトキシ基）であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
［１１］下記一般式（Ｃ-２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
「式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ3は-ＣＨ2ＣＮ、下記一般式（Ｃ-２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
または下記一般式（Ｃ-２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
を表す；ここでＲはアルコキシ基を表し、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す；前記アルコキシ基およびアルキル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
［１２］下記一般式（Ｊ-３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物を塩素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ-４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
「式中、Ｒ2は前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体の製造方法。
［１３］下記一般式（Ｊ-４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体を２，４-ジニトロクロロベンゼンまたは２，４-ジニトロフルオロベンゼンの存在下でフッ素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ-５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体の製造方法。
［１４］下記一般式（Ｊ-１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
［１５］下記一般式（Ｊ-２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
「式中、Ｒ4は-ＣＨ2ＣＯＯＲ2、または下記一般式（J-２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
を表す；ここでＲ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
なお、一般式（Ｉ-１）の化合物、一般式（ＩＩＩ）の化合物、一般式（ＩＶ）の化合物、一般式（Ｊ-２）の化合物、及び、一般式（Ｊ-３）の化合物には互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体を包含する。また、本発明は、水和物、溶媒和物、及びすべての結晶形を使用することができる。
また、本明細書中に記載された化合物は、塩を形成していてもよい。
その場合の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明により、安全で簡便にＴ-７０５などを製造することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表す。Ｘがハロゲン原子を表す場合、例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。Ｘがスルファモイルオキシ基を表す場合、スルファモイルオキシ基の窒素原子は、水酸基、アミノ基、アルキル基、アリ-ル基、複素環基またはヘテロ原子を介していてもよいアルキレン基で置換されていてもよい。窒素原子上の置換基の炭素数は０～１０が好ましく、２～８がより好ましく、２～６が最も好ましい。これらはさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、後述する置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいスルファモイルオキシ基の例としては、スルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ-ジエチルスルファモイルオキシ基、モルホリノスルホニルオキシ基などが挙げられる。
Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または水酸基であることが好ましく、フッ素原子、塩素原子または水酸基であることがより好ましく、フッ素原子であることが最も好ましい。
Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す。ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す。Ｒがアルコキシ基を表す場合、炭素数が、１～１０の直鎖、分岐、または環状のアルコキシ基が好ましい。炭素数は１～８がより好ましく、１～６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアルコキシ基の例としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、２-メトキシエトキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、イソアミルオキシ基、ｎ-アミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、２-エチルヘキシルオキシ基などが挙げられる。
Ｒがアリ-ルオキシ基を表す場合、炭素数が６～１２のアリ-ルオキシ基が好ましく、６～１０がより好ましく、６～８が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリ-ルオキシ基の例としてはフェノキシ基、４-メトキシフェノキシ基、４-ジメチルアミノフェノキシ基、３-メチルフェノキシ基、２，６-ジメチルフェノキシ基、４-ｔ-アミルフェノキシ基などが挙げられる。
Ｒがアルキル基を表す場合、炭素数が１～１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１～８がより好ましく、１～６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｔ-ブチル基、イソブチル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-エチルプロピル基などが挙げられる。
Ｒがアリ-ル基を表す場合、炭素数が６～１２が好ましく、６～１０がより好ましく、６～８が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリ-ル基の例としてはフェニル基、４-クロロフェニル基、４-メトキシフェニル基、３，４-ジメチルフェニル基、４-フルオロフェニル基などが挙げられる。
Ｒがアミノ基を表す場合、アミノ基は水酸基、アミノ基、アルキル基、アリ-ル基、複素環基またはヘテロ原子を介していてもよいアルキレン基で置換されていてもよい。アミノ基上の置換基の炭素数は０～１０が好ましく、２～８がより好ましく、２～６が最も好ましい。これらの置換基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアミノ基の例としてはアミノ基、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、４-メチルピペラジノ基、ピロリジノ基、Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ基などが挙げられる。
Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基）であることが好ましい。
置換基群Ａ：炭素数１～１０のアルキル基、炭素数２～１０のアルケニル基、炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数６～１０のアリ-ルオキシ基、ハロゲン原子、炭素数６～１０のアリ-ル基、水酸基、アミノ基、炭素数１～１０のアシルアミノ基、炭素数１～１０のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１～１０のカルバモイル基、炭素数０～１０のスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２～１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２～１２のアシルオキシ基、複素環基、シアノ基、ニトロ基。
炭素数２～１０のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３-ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基およびオクテニル基などが挙げられる。
炭素数２～１０のアルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基およびオクチニル基などが挙げられる。
炭素数１～１２のアシルアミノ基の例としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基およびナフトイルアミノ基などが挙げられる。
炭素数１～１０のアルキルスルホニルアミノ基の例としてはメタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基およびトルエンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
炭素数１～１０のカルバモイル基の例としては、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ-ジエチルカルバモイル基およびモルホリノカルボニル基などが挙げられる。
炭素数０～１０のスルファモイル基の例としては、スルファモイル基、Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ-ジエチルスルファモイル基およびモルホリノスルホニル基などが挙げられる。
炭素数２～１０のアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、２-メトキシエトキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基およびｔ-ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
炭素数２～１２のアシルオキシ基の例としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基およびナフトイルオキシ基などが挙げられる。
複素環基の例としては、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、フリル基、ピラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基、ピロ-ル-１-イル基、ピロリン-１-イル基、ピロリジン-１-イル基、ピペリジン-１-イル基、ピペラジン-１-イル基、イミダゾ-ル-１-イル基、ピラゾ-ル-１-イル基、テトラゾ-ル-１-イル基、イミダゾリン-１-イル基、イミダゾリジン-１-イル基、ピラゾリン-１-イル基、ピラゾリジン-１-イル基、モルホリン-４-イル基、チオモルホリン-４-イル基、インドリル基、インドリニル基、２-オキソインドリニル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、ジヒドロキノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キヌクリジニル基、ピロロピリジル基、２，３-ジヒドロベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾ-１，３-ジオキソリル基、ベンゾ-１,４-ジオキサニル基、２，３-ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、２，３-ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾモルホロニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インド-ル-１-イル基、インドリン-１-イル基、イソインド-ル-２-イル基、ベンズイミダゾ-ル-１-イル基、ベンゾトリアゾ-ル-１-イル基、ベンゾトリアゾ-ル-２-イル基、インダゾ-ル-１-イル基、ベンゾモルホリン-４-イル基、チアントレニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基およびフェノキサジニル基などが挙げられる。
炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数６～１０のアリ-ルオキシ基、ハロゲン原子、炭素数６～１０のアリ-ル基およびアミノ基の例としては、一般式（Ｉ）の説明で該置換基について挙げたものが挙げられる。
置換基群Ａの置換基は更に置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｔ-７０５ＡおよびＴ-７０５の製造中間体としての有用性から、一般式（Ｉ）のＸがフッ素原子、塩素原子または水酸基であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることが好ましく、Ｘがフッ素原子、塩素原子または水酸基であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることがより好ましく、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることがさらに好ましく、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ-ブトキシ基）であることが最も好ましい。
次に、一般式（ＩＩ）、一般式（Ｉ-１）、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）で表される化合物について説明する。
一般式（ＩＩ）、一般式（Ｉ-１）、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）においてＸおよびＹの定義および好ましい範囲は一般式(Ｉ)について述べたものと同じである。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ1は水素原子またはアルキル基を表す；アルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ1がアルキル基を表す場合、炭素数が１～１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１～８がより好ましく、１～６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｔ-ブチル基、イソブチル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-エチルプロピル基などが挙げられる。Ｒ1としてはメチル基およびエチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば以下のスキ-ムで合成できる。下記式中、ＲおよびＲ1の定義および好ましい範囲は、それぞれ一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）について述べたものと同じであり、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
酢酸エステル（Ａ）を加水分解し、カルボン酸（Ｂ）を得る。この反応においては、溶媒として種々の溶媒を用いることができるが、通常、水あるいは水と水に対して混和しうる有機溶媒の混合溶媒を用いることができる。塩基としても種々の無機塩基や有機塩基を用いることができるが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物が好ましい。反応温度としては-２０～１００℃が好ましく用いられるが、０～８０℃で行うことがより好ましい。
得られたカルボン酸（Ｂ）を塩基性～中性の範囲でアミノアセトニトリルと反応させアミド（Ｃ）へと変換する。この際の縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾ-ル、炭酸Ｎ，Ｎ’-ジスクシンイミジルなどの活性化剤、ヨウ化-２-クロロ-１-メチルピリジニウム、塩化-２-クロロ-１，３-ジメチルイミダゾリニウム、クロロ-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホナ-トなどのカチオン系脱水縮合剤を用いることができる。また、クロロ炭酸エステル、塩化メタンスルホニルなどの酸ハライドと反応させ混合酸無水物を形成しアミノアセトニトリルと反応させる方法などが利用できる。反応温度は使用する縮合剤によっても異なるが一般に-２０℃～室温が好ましい。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-エチルピロリドンなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホラン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、有機溶媒と水の二相系での反応も好ましく用いられる。
アミド（Ｃ）からアミド（Ｄ）への縮合反応は塩基として金属アルコキシドを用い、テトラヒドロフランやトルエンなどの溶媒中、シュウ酸ジエステルなどとの反応によって行うことができる。反応温度は０～６０℃が好ましく、１０～４０℃がより好ましい。生成物は通常、塩として反応系内から析出する。この塩を濾取して次の反応に用いてもよいし、特別な操作を行わずにそのまま次の反応に用いてもよい。また、濾取した結晶を中和して次の反応に用いてもよい。
アミド（Ｄ）からイソオキサゾ-ル（一般式（ＩＩ-１））への変換は、最初にヒドロキシルアミンとの反応によってオキシムを形成したのち、酸または塩基の触媒により、閉環反応を行うことにより達成できる。ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンの５０％水溶液を用いることも、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩などいずれも用いることができる。溶媒としてはジメチルスルホキシド、メタノ-ル、エタノ-ル、水などが好ましく用いられる。反応温度は０～１００℃が好ましく、室温～８０℃がより好ましい。
一般式（ＩＩ-１）の化合物を酸で処理することにより５-ヒドロキシピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル（一般式（Ｉ-１ａ））を製造することができる。用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファ-スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。プロトン酸が好ましく、塩化水素、硫酸、ｐ-トルエンスルホン酸がより好ましく、ｐ-トルエンスルホン酸が特に好ましい。触媒として用いられる酸の量は、一般式（ＩＩ-１）の化合物の０．０００１～１０００倍モルが好ましく、０．００１～１００倍モルがより好ましく、０．０１～１０倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、メタノ-ル、エタノ-ル、２-プロパノ-ルなどのアルコ-ル類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エ-テル類、アルコ-ル類、カルボン酸類、エステル類、スルホキシド類が挙げられ、カルボン酸類、アルコ-ル類、エステル類がより好ましく、酢酸がさらに好ましい。溶媒が酸触媒を兼ねてもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（ＩＩ-１）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～１５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
反応温度は用いる酸触媒や溶媒によって異なるが、２００℃以下が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間～５０時間が好ましく、５分間～２４時間がより好ましく、５分間～５時間が特に好ましい。
この反応においては、一般式（ＩＩ-１）の化合物のＲがアルコキシ基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ-１ａ）の化合物から５-クロロピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル（一般式（Ｉ-２））への変換は、溶媒を用いて、あるいは溶媒を用いずに種々の塩素化剤によって達成できる。塩素化剤としては塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リンなどから選択することができる。溶媒を用いる場合、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ-メチルピロリドン、酢酸エチルやこれらの混合溶媒が好ましく、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン塩酸塩などを添加してもよい。反応温度は室温～１３０℃が好ましく用いられ、通常５０～１１０℃がより好ましい。
一般式（Ｉ-２） の化合物から５-フルオロピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル（一般式（Ｉ-３））へと変換する反応においては、フッ素化剤として種々のフッ素化試薬を用いることができる。好ましい例としてはフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラフェニルホスホニウムが挙げられる。中でもフッ化カリウムとフッ化セシウムが好ましく、フッ化カリウムについてはスプレ-ドライのものが特に好ましい。フッ素化剤の添加量は反応基質に対して１～１０倍モルが好ましく、１．１～５倍モルがより好ましく、１．１～３倍モルが最も好ましい。２，２-ジフルオロ-１，３-ジメチルイミダゾリン（ＤＦＩ）や１，１，２，３，３，３-ヘキサフルオロ-１-ジエチルアミノプロパン（石川試薬）などの脱水的フッ素化剤を添加することもできる。溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-エチルピロリドン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒が好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシドがより好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドがさらに好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ-２） の化合物に対して０．５～２０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１～１０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましく、１～３倍量（ｖ／ｗ）が最も好ましい。反応温度は溶媒の沸点により上限が変わるが、通常０～１３０℃が好ましく、室温～１１０℃がより好ましく、５０～１００℃が最も好ましい。反応系内の水分の濃度は、低いことが好ましく、０．０１～１０００ｐｐｍであることがより好ましく、０．０１～５００ｐｐｍであることがさらに好ましく、０．０１～３００ｐｐｍであることが最も好ましい。反応系内の水分を低減させるために、反応前に各種の脱水操作を施してもよい。例えば、加熱（８０～５００℃）、減圧吸引（０．００１～１００ｔoｒｒ）で使用するフッ素化試薬を乾燥することも好ましい。さらに、高沸点溶媒（ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドなど）を用いる場合はトルエンやキシレンを用いて共沸脱水することも好ましく用いられる。また、高沸点溶媒を減圧下留去して系内の水分低減を行うことも好ましく用いられる。また、系内の水分を低減させる目的でモレキュラ-・シ-ブスなどを添加することもできる。この際、モレキュラ-・シ-ブスは高温で脱水乾燥したものが好ましい。反応を促進する目的で、塩化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウムなどのカチオン系、１８-クラウン-６、ポリエチレングリコ-ル４００、ポリエチレングリコ-ル１０００、トリス（２-（２-メトキシエトキシ）エチル）アミンなどのノニオン系相間移動触媒も好ましく使用することができる。反応時間は５分～５０時間が好ましく、１０分～１０時間がより好ましく、１５分～５時間が最も好ましい。
なお、後述する下記一般式（Ｊ-４）の化合物から、一般式（Ｊ-５）の化合物を合成する際には、反応混合物中に２，４-ジニトロクロロベンゼンまたは２，４-ジニトロフルオロベンゼンを添加することが好ましい。これらの添加剤を使用することにより、フッ素化反応で生成する黒色のタ-ル成分量を低減することができ、化合物（Ｊ-５）の化合物や、さらにはその後工程の化合物の品質を向上することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
２，４-ジニトロクロロベンゼンおよび２，４-ジニトロフルオロベンゼンの添加量は一般式（Ｊ-４）の化合物の０．００１～１０倍モルが好ましく、０．０１～１倍モルがより好ましく、０．０１～０．２倍モルが最も好ましい。
また、２，２-ジフルオロ-１，３-ジメチルイミダゾリン（ＤＦＩ）をアセトニトリル中で一般式（Ｉ-１ａ）の化合物に作用させる方法により一般式(Ｉ-２) の化合物を経ずに一般式(Ｉ-３) の化合物へと変換することも可能である。
また、一般式（Ｉ-１ａ）の化合物を塩基の存在化でスルファモイルクロリドと反応させるなどの方法で５位をスルファモイルオキシ基などの離脱基に変換した後に、フッ素アニオン源としてフッ化カリウムやフッ化テトラブチルアンモニウムなどを用いて置換することによって、一般式（Ｉ-３）の化合物へと変換することも可能である。
すなわち、５位にフッ素原子によって置換可能な基またはそのような基へと容易に誘導できる基を有するピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体もＴ-７０５Ａ製造の中間体として重要である。
一般式（Ｉ）において、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒがアミノ基である場合には、一般式（Ｉ）においてＲがアルコキシ基の化合物をアミンと反応させる方法により合成することもできる。この際に適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）を加えることが好ましい。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、メタノ-ル、エタノ-ル、２-プロパノ-ルなどのアルコ-ル類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エ-テル類、アルコ-ル類、エステル類、スルホキシド類が挙げられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～１５倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。反応温度は２００℃以下が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間～５０時間が好ましく、５分間～２４時間がより好ましく、５分間～５時間が特に好ましい。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち以下の一般式（Ｊ-４）で表される化合物は、例えば以下のスキ-ムで合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
一般式（Ｊ-０）～（Ｊ-４）の化合物において、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；アルキル基およびアリ-ル基は置換基を有していてもよい。なお、上述の一般式（Ｊ-５）の化合物におけるＲ2も同様である。
Ｒ2がアルキル基を表す場合、炭素数が１～１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１～８がより好ましく、１～６が最も好ましい。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、２-メトキシエチル基、ｔ-ブチル基、イソブチル基、ｎ-ブチル基、イソアミル基、ｎ-アミル基、ネオペンチル基、ｎ-ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、２-エチルヘキシル基などが挙げられる。
Ｒ2がアリ-ル基を表す場合、炭素数が６～１２が好ましく、６～１０がより好ましく、６～８が最も好ましい。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリ-ル基の例としてはフェニル基、４-メトキシフェニル基、４-ジメチルアミノフェニル基、３-メチルフェニル基、２，６-ジメチルフェニル基、４-ｔ-アミルフェニル基などが挙げられる。
本発明において一般式（Ｊ-０）～（Ｊ-４）の化合物のＲ2は炭素数１～６のアルキル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔ-ブチル基が特に好ましい。
一般式（Ｊ-３）の化合物において、オキシムの水酸基はアンチとシンの異性体構造を取りうるが本発明ではどちらか一方でも、混合物であってもよい。
一般式（Ｊ-０）の化合物は公知の方法で合成できる。例えば無水マレイン酸とアルコ-ルを反応させマレイン酸モノエステルを合成し、続けて塩化チオニル等のクロル化剤を用いて酸クロリド体へ誘導した後に、アンモニアと反応させアミド体へ変換できる。または前記のマレイン酸モノエステルを例えばメタンスルホニルクロリドやクロル蟻酸エステルと反応させ混合酸無水物へ誘導し、続けてアンモニアと反応させアミド体へ変換することもできる。この際、アンモニアの他に炭酸アンモニウムや酢酸アンモニウム等の塩を使用してもよい。また別の方法として、無水マレイン酸をアンモニアと反応させマレイン酸モノアミドを合成し、続けて濃硫酸等の酸触媒存在下アルコ-ルと反応させエステル化し一般式（Ｊ-０）の化合物を得ることができる。
本発明において、一般式（Ｊ-０）の化合物はシス-トランスのいずれの異性体でもよい。
一般式（Ｊ-０）の化合物から一般式（Ｊ-１）の化合物への変換は、ヒドロキシルアミンを共役付加させることによって達成できる。
使用するヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンの５０％水溶液やヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩などを用いることができる。
ヒドロキシルアミンの塩酸塩や硫酸塩を用いる際には各種有機塩基または無機塩基を添加することが好ましい。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム等が使用できる。塩基の使用量はヒドロキシルアミンの０．１～１０倍モルが好ましく、０．５～２倍モルがより好ましく、１～１．２倍モルが最も好ましい。
ヒドロキシルアミンの使用量は一般式（Ｊ-０）の化合物の１～１０倍モルが好ましく、１～２倍モルがより好ましく、１～１．２倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、メタノ-ル、エタノ-ル、２-プロパノ-ルなどのアルコ-ル類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エ-テル類、アルコ-ル類、エステル類、スルホキシド類が挙げられ、芳香族炭化水素類、アルコ-ル類、エステル類がより好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ-０）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１～３倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０～１３０℃が好ましく、室温～１００℃がより好ましく、室温～５０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間～１０時間が好ましく、１０分間～５時間がより好ましく、１０分間～１時間が特に好ましい。
一般式（Ｊ-１）の化合物は単離して次工程に供してもよいし、単離することなく、そのまま次工程に供してもよい。
一般式（Ｊ-１）の化合物から一般式（Ｊ-２）の化合物への変換は、酸または塩基の存在下にてグリオキサ-ルと反応させることによって達成できる。グリオキサ-ルは安価な４０％水溶液を用いることが好ましいが、グリオキサ-ル等価体として例えばアセタ-ル体や亜硫酸イオンの付加体等を用いることもできる。
グリオキサ-ルの使用量は一般式（Ｊ-１）の化合物の１～１０倍モルが好ましく、１～５倍モルがより好ましく、１～３倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、メタノ-ル、エタノ-ル、２-プロパノ-ルなどのアルコ-ル類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水、ニトリル類、エ-テル類、ケトン類、アルコ-ル類、アミド類が挙げられ、水、エ-テル、アルコ-ル類がより好ましく、水が最も好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ-１）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～２０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１～１０倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
本反応では収率を向上させる目的で酸または塩基を添加することが好ましい。用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファ-スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。プロトン酸が好ましく、塩化水素、硫酸、酢酸がより好ましい。
用いられる塩基としては各種無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウムなどが好ましく、有機塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリンなどが好ましい。
酸または塩基の使用量は一般式（Ｊ-１）の化合物の０．０１～１００倍モルが好ましく、０．１～１０倍モルがより好ましく、１～５倍モルが最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０～１３０℃が好ましく、室温～１００℃がより好ましく、４０～８０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間～１０時間が好ましく、１０分間～５時間がより好ましく、３０分間～２時間が特に好ましい。
一般式（Ｊ-２）の化合物から一般式（Ｊ-３）の化合物への変換は、酸存在下、亜硝酸エステルと反応させることによって達成できる。亜硝酸エステルとしては亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ-プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｎ-ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔ-ブチル、亜硝酸イソアミル等が利用できる。特に入手性の点で亜硝酸イソアミルが好ましい。
また、一般式（Ｊ-２）の化合物と酸の混合物に亜硝酸ナトリウム水溶液を添加することによっても一般式（Ｊ-３）の化合物を得ることができる。
亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムの使用量は一般式（Ｊ-２）の化合物の１～１０倍モルが好ましく、１～５倍モルがより好ましく、１～３倍モルが最も好ましい。
用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファ-スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。ここで好ましいものはプロトン酸であり、塩化水素、硫酸、酢酸がより好ましく、塩化水素が最も好ましい。塩化水素を用いる場合、エタノ-ルなどのアルコ-ル類に塩化アセチルなどの酸塩化物を加えることにより、系内で塩化水素を発生させて使用することもできる。酸の使用量は一般式（Ｊ-２）の化合物の０．０１～１００倍モルが好ましく、０．１～１０倍モルがより好ましく、１～５倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、メタノ-ル、エタノ-ル、２-プロパノ-ルなどのアルコ-ル類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水、エ-テル類、アルコ-ル類、アミド類、カルボン酸類が挙げられ、エ-テル類、アルコ-ル類、カルボン酸類がより好ましく、アルコ-ル類が特に好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ-２）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１～５倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０～１３０℃が好ましく、室温～１００℃がより好ましく、室温～７０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間～１０時間が好ましく、１０分間～５時間がより好ましく、３０分間～３時間が特に好ましい。
一般式（Ｊ-３）の化合物から一般式（Ｊ-４）の化合物への変換は、ピラジン環の塩素化とイソオキサゾ-ル環化を同時に行ってもよいし、これら２つの反応をステップワイズに行ってもよい。
本反応には試薬としてオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、ピロカテキルホスホ三塩化物、ジクロロトリフェニルホスホラン、塩化オキサリルなどを単独または２種以上組み合わせて用いることができる。このうち、オキシ塩化リン、塩化チオニルが収率およびコストの点でより好ましく、オキシ塩化リンが特に好ましい。これらの試薬の使用量は一般式（Ｊ-３）の化合物の１～２０倍モルが好ましく、２～１０倍モルがより好ましく、２～５倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどのアミド類、１，３-ジメチル-２-イミダゾリジノンなどの尿素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ニトリル類、芳香族炭化水素類、エ-テル類、アミド類、尿素類、エステル類が挙げられ、芳香族炭化水素類、アミド類がより好ましい。反応速度を高めるためにジメチルホルムアミドを添加することが好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ-３）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１～５倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０～１３０℃が好ましく、室温～１００℃がより好ましく、５０～８０℃が特に好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間～２０時間が好ましく、３０分間～１０時間がより好ましく、１～５時間が特に好ましい。
次に、一般式（Ｉ）の化合物を用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する反応について説明する。この反応においては、塩基として各種無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としてはフッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなどが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン、エチル（ジイソプロピル）アミン、ピリジン、ピコリンなどが好ましい。炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウムが、さらに好ましい。
用いられる塩基の量は、一般式（Ｉ）の化合物の０．１～１００倍モルが好ましく、０．５～３０倍モルがより好ましく、１～１０倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ-ルジメチルエ-テルなどのエ-テル類、アセトン、２-ブタノンなどのケトン類、メタノ-ル、エタノ-ル、２-プロパノ-ルなどのアルコ-ル類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。溶媒は水単独または水と混和しうる有機溶媒（アルコ-ル類、ニトリル類、エ-テル類、スルホキシド類）と水の混合液を用いることが好ましい。また、芳香族炭化水素類、エステル類、エ-テル類など水と自由に混和しない溶媒を用いて水との二相系で反応することも好ましく、水と混和する溶媒と混和しない溶媒を混合して用いることもできる。より好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エ-テル類、アルコ-ル類、エステル類、水が挙げられ、芳香族炭化水素類と水の２層系がさらに好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物に対して、１～５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１～１５倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
反応温度は２００℃以下が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間～５０時間が好ましく、５分間～２４時間がより好ましく、５分間～５時間が特に好ましい。
これらの反応においては前述のカチオン系相間移動触媒、ノニオン系相間移動触媒を用いることもできる。
この反応においては一般式（Ｉ）の化合物のＸがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることが特に好ましい。
一般式（ＩＩＩ）の化合物に対して、新実験化学講座、第１４巻、第１１５１～１１５４頁（社団法人　日本化学会編　１９７７年）に記載の方法に準じて、（１）酸性条件下、（２）過酸の存在下あるいは不存在下、塩基性条件下、または（３）中性条件下、で水を付加させることにより、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。この反応においては、Ｘがフッ素原子であることが特に好ましい。
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物を中間体として用いることによって、Ｔ-７０５ＡおよびＴ-７０５を安全で簡便に製造できることを具体的な実施例を交えて示す。なお、以下の実施例のＮＭＲスペクトルデ-タにおいて、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」は３重線、「q」は４重線、「quint」は5重線、「sep」は７重線、「h」は９重線、「dd」は等間隔でない４重線、「m」は多重線、「br」は幅広い線を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
合成例１：（Ｂ-１）の合成
３０Ｌガラス製反応容器に水１１．３Ｌと水酸化ナトリウム１０９０ｇを添加、溶解した。これに（Ａ-１）（東京化成試薬）４０００ｇを添加、内温７０℃で３０分間撹拌した。反応液に塩化ナトリウム２２７０ｇを添加、溶解して、反応混合物を０℃以下に冷却した。濃塩酸２２７０ｍＬを少しずつ加えた後、酢酸エチル１１．３Ｌを添加、分液後に水層を廃棄した。得られた有機層に飽和食塩水１１．３Ｌを添加、分液後に水層を廃棄した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン５．００Ｌを加え、トルエン溶液を減圧濃縮した。再度トルエン５．００Ｌを添加して減圧濃縮した結果、淡黄色のオイル（Ｂ-１）３２００ｇを得た。収率９５．１％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ値：9.09(br,1H), 4.97(s,1H), 3.64-3.77(m,4H), 1.28(t,J=7.1Hz,6H)
合成例２：（Ｃ-１）の合成
（Ｂ-１）１．４８ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）をアセトニトリル７．４０Ｌに溶解し、アミノアセトニトリル硫酸塩１．１０ｋｇ（５．２５ｍｏｌ）を添加した。内温を５℃以下に維持しながら１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９１ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）を添加した。内温を０～６℃に維持しながらトリエチルアミン２．０７ｋｇ（２０．０ｍｏｌ）を９０分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物に水３．００Ｌを加えた後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル７．４０Ｌを加えて１０分間撹拌した後で静置して、水層を除去した。有機層を冷却した後、内温を６℃以下に維持しながら１．００ｍｏｌ／Ｌ塩酸約２．００Ｌを加えて水層のｐＨを５に調整した。さらに水１．００Ｌを加えて撹拌した後で静置して、水層を除去した。有機層に飽和食塩水３．００Ｌを加えて撹拌した後で静置して、水層を除去した。得られた有機層は溶媒を減圧留去して、トルエン２．００Ｌを加えて減圧留去し、さらにトルエン１．００Ｌを加えて減圧留去することで、薄褐色オイル（Ｃ-１）１．１１ｋｇを得た。収率５９．７％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.27(6H, t, J=7.2Hz), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 3.69(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(1H, s), 4.23(1H, s), 4.86(1H, s), 6.80-7.10(1H, br)
合成例３：（Ｅ-１）の合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１０．４Ｌにｔｅｒｔ-ブトキシカリウム１．４４ｋｇ（１２．８ｍｏｌ）を溶解した後、内温を１０℃以下に保ったまま、（Ｃ-１） ２．０８ｋｇ（１１．２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．０８Ｌに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。続いてシュウ酸ジメチル １．５８ｋｇ（１３．４ｍｏｌ）を加えて、４０℃で２時間撹拌した。更にメタノ-ル１６．０Ｌを加えてから、濃縮し、（Ｄ-１）のメタノ-ル溶液を得た。そのまま次の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.15(6H,t,J=7.2Hz), 3.52-3.58(4H,m), 3.60(3H,s), 4.75(1H,s), 7.88(1H,br)
窒素雰囲気下、得られた（Ｄ-１）のメタノ-ル溶液に、トリフルオロ酢酸 ０．９７９Ｌ（１３．２ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ったまま、滴下し、ヒドロキシルアミン塩酸塩　０．８１５ｋｇ（１１．７ｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、５時間加熱還流を行った。室温まで冷却、減圧下で、メタノ-ルを留去した後に、酢酸エチル１０．４Ｌと２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌを加え、撹拌後、分液操作を行い、水層を除去した。残った有機層に２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌと炭酸水素ナトリウム０．２６０ｋｇを加え、撹拌後、分液操作を行って、水層を除去した。再度、有機層に、２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌを加え、撹拌後、分液操作を行い、水層を除去した。有機層を濃縮して、褐色オイル（Ｅ-１） ３．１４ｋｇ(純度４９．０％)を得た。（Ｃ-１）からの収率４７．９％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.32(6H,t,J=6.8Hz), 3.50-3.80(m,4H), 3.98(3H,s), 4.93(1H,s), 5.82(2H,br), 9.29(1H,br)
合成例４：（Ｆ-１）の合成
（Ｅ-１）１．５５ｋｇ（５．４０ｍｏｌ）を酢酸３．９０Ｌに溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物２１３ｇ（１．１２ｍｏｌ）を加えて、内温７７～８０℃で２時間反応させた。得られた反応混合物を室温に冷却して、水８．００Ｌを添加して２０分間撹拌した。析出物を濾取して、ろ液のｐＨが５以上になるまで水洗した後、４０℃で一晩乾燥させることで、（Ｆ-１）の淡黄色固体６１５ｇを得た。収率５８.４％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：3.99(3H, s), 8.26(1H, s), 12.75-13.00(1H, br)
なお、（Ｆ-１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
合成例５　（Ｇ-１）の合成
（Ｆ-１）１５６ｇ（０．８００ｍｏｌ）とオキシ塩化リン３７３ｍＬ（４．００ｍｏｌ）を混合し、トリエチルアミン塩酸塩１１０ｇ（０．８００ｍｏｌ）を加えて、内温８５℃で４時間反応させた後、室温まで冷却した。トルエン８００ｍＬと水１６００ｍＬの混合液を氷冷して、これに反応混合物を１時間かけて内温２５～３０℃を維持しながら添加した。さらに内温２２～２３℃で１時間撹拌した後で静置した。水層を除去し、有機層に飽和食塩水８００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を４回繰り返した。この４回目の水層のｐＨは６であった。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて撹拌し、硫酸ナトリウムを除去してから溶媒を減圧留去することで、薄褐色固体（Ｇ-１）１５２ｇを得た。収率８８．９％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：4.14(3H, s), 8.65(1H, s)
なお、（Ｇ-１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
合成例６：（Ｈ-１）の合成
窒素雰囲気下、（Ｆ-１）２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４０．０ｍＬの混合液を撹拌し、２，２-ジフルオロ-１，３-ジメチルイミダゾリジン１．８８ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、８０～９０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））にて、分離精製した。この結果、白色固体（Ｈ-１）０．９００ｇを得た。収率４４．４％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.53(1H, d, J=6.6Hz), 4.14(3H, s)
19F-NMR(CDCl3) δ値：-78.74 (1F, d, J=6.6Hz)
なお、（Ｈ-１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
合成例７：（Ｈ-１）の合成
フッ化カリウム１．８０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド２２．０ｍＬを混合した後、トルエン１５．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ｇ-１）１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて内温８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍＬと水２００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水５０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、褐色固体（Ｈ-１）０．８３０ｇと（Ｇ-１）０．０３ｇの混合物を得た。収率８４.０　％。
（混合物の成分比はＮＭＲスペクトル積分値より計算した）
合成例８：Ｔ-７０５Ａの合成
（Ｈ-１）２００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン３．００ｍＬ、水３．００ｍＬ、水酸化ナトリウム５５．０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０Ｗ×２-２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、Ｔ-７０５Ａ　１２６ｍｇを黄色固体として得た。収率８９．７％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：8.22(1H, d, J=8.1Hz), 13.85(1H,br)
19F-NMR(DMSO-d6) δ値：-94.13(1H, br)
特許文献１製造例４または特許文献２製造例１に記載された塩基性水溶液で処理する方法などにより、本発明の方法によって合成されたＴ-７０５Ａを用いてＴ-７０５を製造できることは明らかである。
さらに、本発明のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ルの合成例などについて詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
合成例９：（Ａ-１ａ）の合成
（Ｇ-１）１０．７ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）とエチルアルコ-ル５０．０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１７．４ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン０．６１０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２．５時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-１ａ）７．３９ｇを得た。収率６４．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 4.60(2H, q, J=7.0Hz), 1.51(3H, t, J=7.0Hz)
合成例１０：（Ａ-２）の合成
（Ｇ-１）４２．７ｇ（０．２００ｍｏｌ）とイソプロピルアルコ-ル５００ｍＬを混合し、トリエチルアミン４２．０ｍＬ（０．３００ｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-２）４１．６ｇを得た。収率８６．０％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.63(1H, s), 5.45(1H, quint, J=6.0Hz), 1.49(6H, s)
合成例１１：（Ａ-３）の合成
（Ｇ-１）３２．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と１-ブチルアルコ-ル１５０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン５２．３ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン１．８３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温９０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-３）２５．１ｇを得た。収率６５.４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.63(1H, s), 4.55(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
合成例１２：（Ａ-４）の合成
（Ａ-１ａ）１．００ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）をイソブチルアルコ-ル１０．０ｍＬに溶解し、４-ジメチルアミノピリジン　１０７ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、濃縮を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を行い、淡黄色オイルとして、（Ａ-４）０．７８０ｇを得た。収率６９．４％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.07(6H,d,J=6.8Hz), 2.19(1H,h,J=6.7Hz), 4.32(2H,d,J=6.6Hz), 8.63(1H,s)
合成例１３：（Ａ-５）の合成
（Ｇ-１）１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）とネオペンチルアルコ-ル５．００ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温１００℃で５時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３０．０ｍＬと水２０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-５）０．７５０ｇを得た。収率５５．６％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.63(1H, d, J=6.6Hz), 4.23(2H, s), 1.09(9H, s)
合成例１４：（Ａ-６）の合成
（Ａ-１ａ）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と１-ヘキシルアルコ-ル１０．０ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン３．４８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン０．１２０ｇを加えて、内温８０℃で３．５時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-６）２．３０ｇを得た。収率８１.０％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.63(1H, s), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.90(2H, m), 1.31-1.53(6H, m), 0.91(3H, t, J=7.2Hz)
合成例１５：（Ａ-７）の合成
（Ｇ-１）２．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアルコ-ル１０．０ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン２．００ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン０．２１０ｇを加えて、内温１００℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル１００ｍＬと塩酸（１mol/L）５０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水２０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-７）１．３０ｇを得た。収率４６.１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 5.19-5.28(1H, m), 1.31-2.08(10H, m)
合成例１６：（Ａ-８）の合成
（Ａ-１ａ）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とベンジルアルコ-ル２．０８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を混合し、ジイソプロピルエチルアミン２０．０ｍＬを加えて、内温８０℃で１時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣を再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）することで、白色固体（Ａ-８）０．７８０ｇを得た。収率２６．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 7.32-7.57(5H, m), 5.57(2H, s)
合成例１７：（Ａ-９）の合成
（Ｇ-１）０．４３０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）とエチルアルコ-ル４．００ｍＬを混合し、ベンジルアミン０．２２０ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で1時間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ-９）０．４９０ｇを得た。収率８４．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.64(1H, s), 7.31-7.42(5H, m), 4.77(2H, d, J=6.0Hz)
合成例１８：（Ａ-１０）の合成
（Ｇ-１）６．４１ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）とジエチルアミン１６．０ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で４５分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ-１０）６．３３ｇを得た。収率８２．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.60(1H, s), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz)
合成例１９：（Ａ-１１）の合成
（Ｇ-１） ２．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とメチルアルコ-ル１５．０ｍＬを混合し、ピロリジン０．８６０ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ-１１）２．２７ｇを得た。収率８９．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.61(1H, s), 3.72-3.81(4H, m), 1.98-2.05(4H, m)
合成例２０：（Ａ-１２）の合成
フッ化カリウム０．６３０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１４．４ｍＬを混合した後、外温８０℃、３～５ｈＰａで溶媒を減圧留去した。乾燥ジメチルスルホキシド１５．０ｍＬ、（Ａ-１ａ）０．８２０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で４時間反応させた。高速液体クロマトグラフィ-分析によれば、生成率は９７．０％であった。（内部標準としてジフェニルエ-テルを使用した。）
合成例２１：（Ａ-１３）の合成
フッ化カリウム３．５０ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド２５０ｍＬを混合した後、外温１３０℃、２１ｍｍＨｇで溶媒を減圧留去した。乾燥ジメチルスルホキシド８０．０ｍＬ、（Ａ-２）４．８３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で４時間反応させた。室温まで冷却した後、トルエン１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水１００ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、固体３．９７ｇ（Ａ-１３）を得た。収率８８.２％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.50(1H, d, J=6.4Hz), 5.46(1H, quintet, J=6.4Hz), 1.49(6H, d, J=6.4Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.16 (1F, d, J=6.4Hz)
合成例２２：（Ａ-１４）の合成
フッ化カリウム０．３６０ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．００ｍＬを混合した後、トルエン１４．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ａ-３）０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて内温８０℃で２時間、内温９０℃で１．５時間反応させた。室温まで冷却した後、トルエン３０．０ｍＬと水２０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を３回繰り返した。有機層に飽和食塩水２０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝4：１）することで、白色固体（Ａ-１４）０．４００ｇを得た。収率８３．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51(1H, d, J=6.4Hz), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.02(1F, d, J=6.4Hz)
合成例２３：（Ａ-１５）の合成
窒素雰囲気下、フッ化カリウム２０３ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド４．６８ｍＬ、トルエン１０．０ｍＬを加え、７０℃まで加熱して、減圧下でトルエンを留去した。更に（Ａ-４） ０．３００ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら８０℃で２時間反応させた。反応溶液のＨＰＬＣ分析の結果、生成率は８４．０％であった。（内部標準としてジフェニルエ-テルを使用した。）
合成例２４：（Ａ-１６）の合成
合成例２２と同様の操作により、フッ化カリウム０．２３０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド６.００ｍＬ、（Ａ-５）０．４００ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）から白色固体（Ａ-１６）０．１９０ｇを得た。収率５０.１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51(1H, d, J=6.6Hz), 4.22(2H, s), 1.09(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.11(1F, d, J=6.6Hz)
合成例２５：（Ａ-１７）の合成
フッ化カリウム０．６２０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１４．４ｍＬを混合した後、トルエン１４．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ａ-６）０．５１０ｇを加えて内温８０℃で２時間、内温９０℃で２時間反応させた。高速液体クロマトグラフィ-分析によれば、生成率は８９．０％であった。（内部標準としてジフェニルエ-テルを使用した。）
合成例２６：（Ａ-１８）の合成
合成例２２と同様の操作により、フッ化カリウム０．４７０ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１１．０ｍＬ、（Ａ-７）０．７６０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）から白色固体（Ａ-１８）０．３１０ｇを得た。収率４３．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.49(1H, d, J=6.6Hz), 5.20-5.27(1H, m), 1.99-2.07(2H, m), 1.33-1.90(8H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.21(1F, d, J=6.6Hz)
合成例２７：（Ａ-１９）の合成
合成例２５と同様の操作により、フッ化カリウム０．５９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１２．０ｍＬ、（Ａ-１０）０．７６０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させたところ、生成率は６５.０％であった。
合成例２８：（Ａ-２０）の合成
合成例２５と同様の操作により、フッ化カリウム０．５２０ｇ（９．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１２．０ｍＬ、（Ａ-１１）０．７６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させたところ、生成率は８１．０％であった。
合成例２９：（Ａ-２１）の合成
（Ｇ-１）１００ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン１．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム２０．０ｍｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ×２-２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、（Ａ-２１）７０．０ｍｇを黄色固体として得た。収率９５．９％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：8.44(1H,s), 13.85(1H,br)
合成例３０：Ｔ-７０５Ａの合成
（Ａ-１５）０．５００ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）へ、トルエン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム０．２２４ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間、１００℃で５時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィ-分析すると、生成率は９２．０％であった。
合成例３１：（Ａ-２２）の合成
（Ｆ-１）１．３６ｇ（７．００ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０．０ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン１．４９ｍＬ（９．００ｍｍｏｌ）を混合した溶液を氷冷し、ジメチルカルバミン酸クロライド０．８６０ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。酢酸エチル１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ-２２）０．７４０ｇを得た。収率３５．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.57(1H, s), 4.10(3H, s), 3.17(6H, s)
合成例３２：（Ａ-２３）の合成
（Ｆ-１）６．６６ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０．０ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン６．８０ｍＬ（４１．０ｍｍｏｌ）を混合した溶液を氷冷し、ジエチルカルバミン酸クロライド５．１０ｍＬ（４１．０ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン０．３７０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。濃縮した後、酢酸エチル１００ｍＬと塩酸（１mol/L）１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色液体（Ａ-２３）９．９７ｇを得た。収率８８．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.56(1H, s), 4.11(3H, s), 3.59(4H, q, J=7.2Hz), 1.31(6H, t, J=7.2Hz)
合成例３３：（Ａ-２４）の合成
（Ａ-２３）１．６５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）と１-ブチルアルコ-ル５．００ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色液体（Ａ-２４）１．４７ｇを得た。収率７９.０％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.55(1H, s), 4.52(2H, t, J=6.8Hz), 3.57(4H, q, J=7.2Hz), 1.80-1.88(2H, m), 1.48-1.57(2H, m), 1.30(6H, t, J=7.2Hz), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
合成例３４：（Ａ-２５）の合成
（Ａ-２２）１．５１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン１０．０ｍＬ、水１０．０ｍＬ、水酸化ナトリウム０．２７０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ×２-２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、（Ａ-２５）０．６１０ｇを黄色固体として得た。収率５０．０％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：8.04(1H, s), 2.88(3H, s)
合成例３５：（Ａ-２１）の合成
（Ａ-１０）０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）へ、トルエン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム０．３４０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．１３０ｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、１００℃で２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィ-分析すると、生成率は１３．０％であった。
合成例３６：Ｔ-７０５Ａの合成
（Ａ-１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド０．７５０ｍＬ、水０．１２０ｍＬ、酢酸カリウム１１４ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィ-分析によると生成率は５７．０％であった。
合成例３７：Ｔ-７０５Ａの合成
（Ａ-１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム３７．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で1時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィ-分析によると生成率は９４．９％であった。
合成例３８：Ｔ-７０５Ａの合成
（Ａ-１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へ、イソプロピルアルコ-ル２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム３７．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィ-分析によると生成率は８５．６％であった。
合成例３９：（Ｔ-７０５Ａ）の合成
窒素雰囲気下、フッ化カリウム４６０ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１５．０ｍＬを加え、８０℃、８０ｍｍＨｇでＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドを留去した。更に（Ａ-２２） ０．４６０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却後、酢酸エチル５０．０ｍＬ、水３０．０ｍＬを加えて攪拌し、静置した。分液後、得られた有機層を水３０．０ｍＬ、更に飽和食塩水３０．０ｍＬで洗浄し、溶媒をエバポレ-タ-で留去した。残渣にジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、水１．０ｍＬ、水酸化ナトリウム０．１２０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら、８０℃で３０分反応させた。室温まで冷却後、ジシクロヘキシルアミン０．４８ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ）を加え、更に濃塩酸で、ｐＨ＝９にしてから、アセトン２．０ｍＬ，水３．０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、Ｔ-７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩を淡褐色固体として０．２５ｇ得た。
合成例４０：（Ａ-２６）の合成
（Ｇ-１） ５．００ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）と１-プロパノ-ル２３．０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン８．００ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン０．２５０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で７０分間および９０℃で１１０分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-することで、淡黄色固体（Ａ-２６）３．５０ｇを得た。収率６１．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.64(1H, s), 4.51(2H, q, J=6.8Hz), 1.85-1.94(2H, m) , 1.08(3H, t, J=7.2Hz)
（Ａ-１ａ）～（Ａ-２０）、（Ａ-２２）～（Ａ-２４）および（Ａ-２６）は、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に取り扱うことができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
合成例４１：（Ａ-２７）の合成
窒素雰囲気下、エタノ-ル３００ｍＬにエチル-（Ｚ）-４-アミノ-４-オキソ-２-ブテノエ-ト５４ｇ（０．３７７ｍｏｌ）を溶解し、内温を１５～２５℃に保ちながら、５０％ヒドロキシルアミン水溶液２６．２ｇ（０．３９６ｍｏｌ）を滴下した。２０℃で４時間３０分撹拌した後に、反応液を-２０℃まで冷却し、析出した固体をろ過した。得られた固体を冷却した酢酸エチル５０．０ｍＬで洗浄し、白色固体（Ａ-２７）４２．４ｇを得た。収率６３．８％。
1H- NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,t,J=7.2Hz), 2.40(1H,dd,J=7.6,15.6Hz), 2.59(1H,dd,J=6.0,16.0Hz), 3.63(1H,dd,J=6.0,7.6Hz), 4.05(2H,q,J=6.8Hz), 5.80(1H,br),7.12(1H,br),7.31(1H,br),7.51(1H,br)
合成例４２：（Ａ-２９）の合成
４０％グリオキサ-ル水溶液５６．０ｇ（０．３８６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ、水 １２５ｍＬ、炭酸カリウム１３．３ｇ（０．０９５５ｍｏｌ）を加え、１２℃まで冷却した。（Ａ-２７）３３．７ｇ（０．１９１ｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。酢酸１１．６ｇを加えた後、反応液を８０．０ｇまで濃縮し、飽和食塩水３０．０ｍＬを加えて撹拌した。析出した固体をろ過し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄、乾燥を行い、淡桃色固体（Ａ-２９）１４．０ｇを得た。収率３６．７％。
1H- NMR(DMSO-d6)δ値： 1.16(3H,t,J=6.8Hz), 3.69(2H,s), 4.06(2H,q,J=7.2Hz), 7.24(1H,d,J=6.0Hz), 7.54(1H,d,J=5.6Hz), 12.3(1H,br)
合成例４３：（Ａ-３１）の合成
（Ａ-２９）５．００ｇ（０．０２５２ｍｏｌ）とエタノ-ル６５．０ｍＬの混合物に、エタノ-ル３０．０ｍＬに塩化アセチル１．６０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を添加し撹拌した。亜硝酸イソアミル３．７０ｍＬ（２７．５ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した後に、亜硝酸イソアミルを０．５００ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）添加し、さらに室温で３．５時間撹拌した。該反応液に、エタノ-ル５．００ｍＬに塩化アセチル０．５００ｍＬ（７．０４ｍｍｏｌ）を加えた溶液と亜硝酸イソアミル０．５００ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩放置した。続けてエタノ-ル２０．０ｍＬに塩化アセチル１．６０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液と亜硝酸イソアミル１．５０ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。アセトニトリルを加え氷冷し、析出した固体をろ過した。白色固体（Ａ-３１）４．１０ｇを得た。収率７１．５％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：13.0(1H,br),12.4(1H,br),7.66(1H,d,J=6.0Hz),7.29(1H,d,J=6.0Hz), 4.20(2H,q,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz)
合成例４４：（Ａ-１ａ）の合成
　トルエン１２．０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１２．０ｍＬを氷冷し、オキシ塩化リン４．６０ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ａ-３１）２．２７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４．５時間撹拌した。室温に冷却して酢酸エチルと水を加えて撹拌後静置した。水層を除去し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で分離した結果、白色固体（Ａ-１ａ）１．６０ｇを得た。収率７０.３％。
合成例４５：イソプロピル-（Ｚ）-４-アミノ-４-オキソ-２-ブテノエ-トの合成
無水マレイン酸 １９６ｇ（２．００ｍｏｌ）を２-プロパノ-ル１２３ｇ（２．０５ｍｏｌ）、酢酸エチル８００ｍＬに溶解した。内温１０℃以下でトリエチルアミン３００ｍＬ（２．１５ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し後、１時間撹拌した。反応混合物に内温-５℃以下でクロロギ酸エチル１９３ｍＬ（２．０３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。３０分撹拌した後、得られた反応混合物を２８％アンモニア水３００ｍＬ（２．１６ｍｏｌ）、氷２５０ｇの水溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩放置した。酢酸エチル４００ｍＬを加えて撹拌後、分液操作を行って、水層を除去した。これを三回繰り返した。得られた有機層を合わせて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶した結果、白色固体としてイソプロピル-（Ｚ）-４-アミノ-４-オキソ-２-ブテノエ-ト５０．５ｇを得た。収率１６．１％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.20(6H,d,J=6.0Hz), 4.94(1H,sep,J=6.4Hz), 6.15(1H,d,J=11.6Hz), 6.26(1H,d,J=12.0Hz), 7.18(1H,br), 7.57(1H,br)
合成例４６：（Ａ-２８）の合成
５０％ヒドロキシルアミン水溶液１３．９ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を２-プロパノ-ル２００ｍＬに溶解した。氷浴で内温を３．５～６℃に維持しながら１５分かけてイソプロピル-（Ｚ）-４-アミノ-４-オキソ-２-ブテノエ-ト３１．４ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、２-プロパノ-ル２０．０ｍＬを添加した。得られた反応液を室温で３時間撹拌した後、冷蔵庫で静置した。析出した固体を濾別し、固体を冷２-プロパノ-ルで洗浄した後、室温で減圧乾燥した。白色固体（Ａ-２８）２２．３ｇを得た。収率５８．６％
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.18(6H, d, J=6.4Hz), 2.36(1H, dd, J=8.0, 16.0Hz), 2.55(1H, dd, J=6.0, 16.0Hz), 3.61(1H, t, J=6.8Hz), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 5.70-5.90(1H, br), 7.00-7.18(1H, br), 7.20-7.35(1H, br), 7.46(1H, s)
合成例４７：（Ａ-２８）の合成
イソプロピル-（Ｅ）-４-アミノ-４-オキソ-２-ブテノエ-ト９．４３ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２８．３ｍＬに溶解し、４２℃に設定した水浴で加温した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液４．１６ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、得られた反応液を４２℃で１時間撹拌した。水９．４０ｍＬを加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液中には原料が消失し（Ａ-２８）が含まれていることを1H-NMRで確認した。
1H-NMR(D2O) δ値：1.26(6H, d, J=6.4Hz), 2.68(1H, dd, J=6.8, 16.4Hz), 2.77(1H, dd, J=7.2, 16.0Hz), 3.96(1H, t, J=6.8Hz), 5.01(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz)
合成例４８：（Ａ-３０）の合成
３９％グリオキサ-ル水溶液３．７２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を２-プロパノ-ル３０．０ｍＬに溶解した。湯浴で内温４１℃に設定し、（Ａ-２８）２．３８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を水２．００ｍＬと２-プロパノ-ル４．００ｍＬに溶解して滴下した。この際、反応液のｐＨを８．９～９．１に維持するように１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液と合わせて滴下した。得られた反応混合物を内温４１℃で２時間反応させた。内温２０℃に冷却した後、酢酸を添加してｐＨを６．０に調整した。溶媒を減圧留去してから飽和食塩水を加え、生じた固体を濾別し、冷飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。薄褐色固体（Ａ-３０）２．８９ｇを得た。収率６２．３％（純度５７．２％）
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.17(6H, d, J=6.0Hz), 3.66(2H, s), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 7.24(1H, d, J=5.6Hz), 7.53(1H, d, J=5.6Hz), 12.00-12.50(1H, br)
合成例４９：（Ａ-３０）の合成
イソプロピル-（Ｅ）-４-アミノ-４-オキソ-２-ブテノエ-ト１２．２２ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１９．８ｍＬに溶解し、１５～２０℃に水浴で冷却した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液５．１４ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、得られた反応液を２７～３０℃で３時間攪拌した。得られた溶液中には原料が消失し（Ａ-２８）が含まれていることを1H-NMRで確認した。
炭酸水素ナトリウム０．１１８ｇを水１８．３ｍＬに溶解させた。４０％グリオキサ-ル水溶液２０．３１ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）、前記の（Ａ-２８）のＴＨＦ溶液を６０分かけて滴下した。この際、反応液のｐＨを８．２～８．４に維持するように５０%水酸化ナトリウム水溶液と合わせて滴下した（３液同時滴下）。得られた反応混合物を内温５０℃で１時間反応させた。この際、反応液のｐＨを８．４に維持するように５０%水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。ＴＨＦを減圧下留去し、食塩５．０ｇを加えた。内温４０～５０℃で濃塩酸を滴下し、ｐＨを３．０に調整した。１時間かけて５℃に冷却し、ろ過した。ヌッチェ上の固体を５℃以下の水１０ｍＬで２回洗浄した。乾燥し、薄褐色固体（Ａ-３０）１０．８０ｇを得た（純度９０％）。Ａ-２８からの収率５８．９％
合成例５０：（Ａ-３２）の合成
窒素雰囲気下、（Ａ-３０）４．６０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコ-ル２０．０ｍＬを加え、撹拌しながら、５℃まで冷却した。更に塩化アセチル ２．８６ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら滴下した。４０℃まで昇温し、亜硝酸イソアミル ５．４１ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２５℃で１時間３０分撹拌を行った後に、-１０℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、トルエン５．００ｍＬで２回洗浄し乾燥した。薄黄色固体（Ａ-３２）４．５９ｇを得た。収率８７．９%。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.22(6H,d,J=6.0Hz), 5.01(1H,sep,J=6.4Hz), 7.28(1H,d,J=5.6Hz), 7.65(1H,d,J=5.6Hz), 12.4(1H,br), 13.0(1H,br)
合成例５１：（Ａ-２）の合成
窒素雰囲気下、（Ａ-３２）２５．０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド６２．５ｍＬ、トルエン６２．５ｍＬの混合液を撹拌しながら、内温を１５℃以下に保ち、オキシ塩化リン ４７．３ｍＬ（０．５１０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、７０℃まで昇温し、７時間撹拌した。室温まで放冷し、この反応混合物をトルエン６２．５ｍＬ、１０％食塩水３００ｍＬの混合液中に内温１０℃以下で、ゆっくりと滴下した。分液操作後、有機層を１０％食塩水１００ｍＬで２回、更に１０%重曹水１００ｍＬ、１０％食塩水１００ｍＬで洗浄した。この有機層を濃縮し、残渣にイソプロピルアルコ-ル７．５０ｍＬ、ヘキサン１５０ｍＬを加えた。析出した固体をろ過し、更にイソプロピルアルコ-ル／ヘキサン＝５／９５（体積比）の混合溶媒 １５．０ｍＬで２回洗浄し、淡桃色固体（Ａ-２）１２．６ｇ（純度９８．３％）を得た。収率４９．３％。
合成例５２：（Ａ-１３）の合成
テトラメチルアンモニウムクロリド０．２１９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム２．３２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルスルホキシド９．７０ｍＬ、乾燥トルエン３８．６ｍＬを混合した後、外温１２０℃でトルエンを減圧留去した。室温に冷却してから２，４-ジニトロクロロベンゼン０．２０３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、（Ａ-２）４．８３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した後、水０．１８０ｍＬを加えて２．５時間撹拌し、さらに水０．１８０ｍＬを加えて１時間撹拌した。反応液にトルエン１４．５ｍＬ、水１４．２ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、有機層に飽和重曹水１４．５ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去した。（Ａ-１３）の淡黄色溶液が得られ、黒色のタ-ル成分は見られなかった。この溶液をこのまま次の工程に使用した。
合成例５３：Ｔ-７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩の合成
前記合成例５２で得られた（Ａ-１３）の溶液に水１４．５ｍＬ、重曹３．３６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で４時間反応させた。有機層を除去し、水層へ酢酸３．４３ｍＬ（６０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温７０℃、１００ｍｍＨｇで減圧還流を１．５時間行った。室温に冷却した後、水５．００ｍＬ、アセトン９．６０ｍＬ、２８％アンモニア水３．３０ｍＬを加えた。ジシクロヘキシルアミン３．７８ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。水９．６０ｍＬを加え、内温５℃で１時間撹拌し、固体をろ過した。ヌッチェ上の固体を、水１０．０ｍＬ、アセトン５．００ｍＬと水５．００ｍＬの混合液、１０℃以下のアセトン１０．０ｍＬで順に洗浄した。乾燥後、淡褐色固体のＴ-７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩５．３７ｇを得た。収率８３．０％、ＨＰＬＣ純度９９．０％。
合成例５４：Ｔ-７０５の合成
Ｔ-７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩５．００ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）にトルエン１０．０ｍＬ、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．６５６ｇを水２０．０ｍＬに溶かしたもの）を加え、室温で３０分間撹拌した。１０分間静置した後、上層を除去した。下層にトルエン１０．０ｍＬを加えて１０分間撹拌・静置して上層を除去した。下層に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．５９３ｇを水５．００ｍＬに溶かしたもの）を加えた後、内温１５～２０℃を保ちながら４０．０％ｖ／ｗ過酸化水素２．６８ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で３０分撹拌した後、塩酸でpHを６．５～８．０にし、４０℃に加温して固体を完溶させた。活性炭素（白鷺Ａ）０．２５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌した後、ろ過した。ヌッチェ上の固体を水５．００ｍＬで洗い、ろ液と洗浄液を混合した溶液へ内温３５～４５℃で塩酸を加え、ｐＨを３～４に調整した。０～５℃に冷やして１時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、水５．００ｍＬ、イソプロピルアルコ-ル５．００ｍＬで洗浄し、白色固体（Ｔ-７０５）２．０６ｇを得た。収率８４．０％。
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用なＴ-７０５の製造などに有用である。

Claims (15)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
  2. Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
  3. Ｘが水酸基、塩素原子またはフッ素原子であることを特徴とする請求項１または２に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
  4. Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
  5. Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ-ブトキシ基）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体。
  6. 下記一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     「式中、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；Ｒ1は水素原子またはアルキル基を表す；前記アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるイソオキサゾ-ル誘導体を酸で処理することを特徴とする下記一般式（Ｉ-１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     「式中、Ｙは前記と同様の意味を有する」
    で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体の製造方法。
  7. 下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体を塩基で処理することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表されるピラジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
  8. 下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは-ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリ-ルオキシ基、アルキル基、アリ-ル基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体を塩基で処理して下記一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物を製造する工程、および、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に水を付加させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物の製造方法。
  9. Ｘがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
  10. Ｘがフッ素原子であり、Ｙが-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ-ブトキシ基）であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
  11. 下記一般式（Ｃ-２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     「式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ3は-ＣＨ2ＣＮ、下記一般式（Ｃ-２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     または下記一般式（Ｃ-２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     を表す；ここでＲはアルコキシ基を表し、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す；前記アルコキシ基およびアルキル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
  12. 下記一般式（Ｊ-３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物を塩素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ-４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     「式中、Ｒ2は前記と同様の意味を有する」
    で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体の製造方法。
  13. 下記一般式（Ｊ-４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体を２，４-ジニトロクロロベンゼンまたは２，４-ジニトロフルオロベンゼンの存在下でフッ素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ-５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３-ｄ〕イソオキサゾ-ル誘導体の製造方法。
  14. 下記一般式（Ｊ-１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     「式中、Ｒ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
  15. 下記一般式（Ｊ-２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     「式中、Ｒ4は-ＣＨ2ＣＯＯＲ2、または下記一般式（J-２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     を表す；ここでＲ2はアルキル基またはアリ-ル基を表す；前記アルキル基またはアリ-ル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
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