KR20140082588A - 피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체 - Google Patents

피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140082588A
KR20140082588A KR1020137013626A KR20137013626A KR20140082588A KR 20140082588 A KR20140082588 A KR 20140082588A KR 1020137013626 A KR1020137013626 A KR 1020137013626A KR 20137013626 A KR20137013626 A KR 20137013626A KR 20140082588 A KR20140082588 A KR 20140082588A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
added
alkyl group
mmol
Prior art date
Application number
KR1020137013626A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101902857B1 (ko
Inventor
코우키 나카무라
타케시 무라카미
히로유키 나이토
나오유키 하나키
카츠유키 와타나베
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤, 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20140082588A publication Critical patent/KR20140082588A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101902857B1 publication Critical patent/KR101902857B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명의 과제는 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 등의 피라진카르복사미드 유도체의 제조 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 일반식(I)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 제공한다.
Figure pct00044

[식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]

Description

피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체{PYRAZINO[2,3-D]ISOOXAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료 등의 처치에 유효한 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드(이하, T-705라고 함)의 제조 중간체 등으로서 유용한 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 사용하는 피라진카르보니트릴 유도체 및 피라진카르복사미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
T-705는 바이러스 감염증, 특히 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료 등의 처치에 유용한 화합물이다. T-705는, 예를 들면 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르보니트릴(이하, T-705A라고 함)로부터 제조되는 것이 알려져 있다(특허문헌 1, 2). 또한, 특허문헌 2에는 T-705A가 각종 아민과의 염으로서 효율적으로 단리가능인 것이 기재되어 있다.
T-705A의 제조 방법으로서, 예를 들면 (1) 3,6-디플루오로-2-피라진카르보니트릴을 벤질알콜과 반응시킨 후 탈벤질화하는 방법, (2) 3,6-디플루오로-2-피라진카르보니트릴을 물과의 반응에 첨가하는 방법, (3) 3,6-디플루오로-2-피라진카르보니트릴과 카르복실산염을 반응시킨 후 가수분해에 의해 생성되는 방법 등이 알려져 있다(특허문헌 1, 2).
그러나, 3,6-디플루오로-2-피라진카르보니트릴은 피부 자극성이 높고, 또한 저분자량의 액체로 기화하기 쉽기 때문에 설비 대응 및 신중한 취급을 필요로 하는 제조상의 과제가 있다.
또한, 3 위치에 카르보닐기를 갖는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸의 합성에 관해서는 비특허문헌 1, 2에 기재된 예가 알려져 있지만, 본 발명의 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸은 동일한 방법으로 합성할 수 없다.
국제공개 제01/60834호 팸플릿 국제공개 제09/41473호 팸플릿
Journal of Organic Chemistry, 1972, vol.37, #15 p.2498-2502 Journal of Organic Chemistry, 1988, vol.53, #9 p.2052-2055
본 발명의 과제는 안전성이 우수하고 취급이 용이한 T-705 등의 제조 중간체 및 그 제조 방법을 제공하고, 또한 T-705 등의 안전하고 간편한 제조 방법을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 [1]∼[15]를 제공하는 것이다.
[1] 하기 일반식(I)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
Figure pct00001
[식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
[2] 상기 [1]에 있어서, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 알콕시기 또는 아미노기, 알콕시기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 X는 수산기, 염소원자 또는 불소원자인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
[4] 상기 [1]에 있어서, 상기 X는 불소원자 또는 염소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
[5] 상기 [1]에 있어서, 상기 X는 불소원자 또는 염소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 n-부톡시기]인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
[6] 하기 일반식(II)으로 표현되는 이소옥사졸 유도체를 산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I-1)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체의 제조 방법.
Figure pct00002
[식 중, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; R1은 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다; 상기 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00003
[식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
[7] 하기 일반식(I)으로 표현되는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(III)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라진카르보니트릴 유도체의 제조 방법.
Figure pct00004
[식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00005
[식 중, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
[8] 하기 일반식(I)으로 표현되는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 염기로 처리하여 하기 일반식(III)으로 표현되는 화합물을 제조하는 공정, 및 일반식(III)으로 표현되는 화합물에 물을 부가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(IV)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
Figure pct00006
[식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00007
[식 중, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
Figure pct00008
[식 중, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
[9] 상기 [7] 또는 [8]에 있어서, 상기 X는 불소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R(R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다)인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
[10] 상기 [7] 또는 [8]에 있어서, 상기 X는 불소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R(R은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 n-부톡시기)인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
[11] 하기 일반식(C-2)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure pct00009
[식 중, R1은 알킬기를 나타내고, R3은 -CH2CN, 하기 일반식(C-2a) 또는 하기 일반식(C-2b)을 나타낸다; 여기서, R은 알콕시기를 나타내고, M은 H, Li, K 또는 Na를 나타낸다; 상기 알콕시기 및 알킬기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00010
Figure pct00011
[12] 하기 일반식(J-3)으로 표현되는 화합물을 염소화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(J-4)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체의 제조 방법.
Figure pct00012
[식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00013
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
[13] 하기 일반식(J-4)으로 표현되는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 2,4-디니트로클로로벤젠 또는 2,4-디니트로플루오로벤젠의 존재 하에서 불소화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(J-5)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체의 제조 방법.
Figure pct00014
[식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00015
[식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
[14] 하기 일반식(J-1)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure pct00016
[식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
[15] 하기 일반식(J-2a)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
Figure pct00017
[식 중, R4는 -CH2COOR2, 또는 하기 일반식(J-2b)을 나타낸다; 여기서, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
Figure pct00018
또한, 일반식(I-1)의 화합물, 일반식(III)의 화합물, 일반식(IV)의 화합물, 일반식(J-2)의 화합물 및 일반식(J-3)의 화합물에는 호변이성체가 존재한다. 본 발명은 이들 호변이성체를 포함한다. 또한, 본 발명은 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서 중에 기재된 화합물은 염을 형성하고 있어도 좋다.
그 경우의 염으로서는 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 또는 히드록실 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산(鑛酸)의 염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 주석산, 아스파라긴산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산의 염; 및 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 메시틸렌 술폰산 및 나프탈렌 술폰산 등의 술폰산의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소 함유 유기 염기의 염 등을 들 수 있다.
상술한 염 중에서, 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명에 의해, 안전하고 간편하게 T-705 등을 제조할 수 있다.
일반식(I)으로 표현되는 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(I)으로 표현되는 화합물에 있어서, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타낸다. X가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 들 수 있다. X가 술파모일옥시기를 나타내는 경우, 술파모일옥시기의 질소원자는 수산기, 아미노기, 알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 헤테로 원자를 개재하고 있어도 좋은 알킬렌기로 치환되어 있어도 좋다. 질소원자 상의 치환기의 탄소수는 0∼10개가 바람직하고, 2∼8개가 보다 바람직하고, 2∼6개가 가장 바람직하다. 이들은 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 후술하는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 술파모일옥시기의 예로서는 술파모일옥시기, N,N-디메틸술파모일옥시기, N,N-디에틸술파모일옥시기, 모르폴리노술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
X는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 수산기인 것이 바람직하고, 불소원자, 염소원자 또는 수산기인 것이 보다 바람직하고, 불소원자인 것이 가장 바람직하다.
Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다. 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다. R가 알콕시기를 나타내는 경우, 탄소수가 1∼10개인 직쇄, 분기 또는 환상의 알콕시기가 바람직하다. 탄소수는 1∼8개가 보다 바람직하고, 1∼6개가 가장 바람직하다. 이들의 기는 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 알콕시기의 예로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 2-메톡시에톡시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 이소아밀옥시기, n-아밀옥시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 시클로헥실옥시기, 벤질옥시기, 2-에틸헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R이 아릴옥시기를 나타내는 경우, 탄소수가 6∼12개인 아릴옥시기가 바람직하고, 6∼10개가 보다 바람직하고, 6∼8개가 가장 바람직하다. 이들의 기는 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴옥시기의 예로서는 페녹시기, 4-메톡시페녹시기, 4-디메틸아미노페녹시기, 3-메틸페녹시기, 2,6-디메틸페녹시기, 4-t-아밀페녹시기 등을 들 수 있다.
R이 알킬기를 나타내는 경우, 탄소수가 1∼10개인 직쇄, 분기 또는 환상의 알킬기가 바람직하다. 탄소수는 1∼8개가 보다 바람직하고, 1∼6개가 가장 바람직하다. 이들의 기는 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 이소부틸기, n-부틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1-에틸프로필기 등을 들 수 있다.
R이 아릴기를 나타내는 경우, 탄소수는 6∼12개가 바람직하고, 6∼10개가 보다 바람직하고, 6∼8개가 가장 바람직하다. 이들의 기는 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기의 예로서는 페닐기, 4-클로로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
R이 아미노기를 나타내는 경우, 아미노기는 수산기, 아미노기, 알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 헤테로 원자를 개재하고 있어도 좋은 알킬렌기로 치환되어 있어도 좋다. 아미노기 상의 치환기의 탄소수는 0∼10개가 바람직하고, 2∼8개가 보다 바람직하고, 2∼6개가 가장 바람직하다. 이들의 치환기는 또한 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기의 예로서는 아미노기, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디이소프로필아미노기, N,N-디프로필아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 4-메틸피페라지노기, 피롤리디노기, N-메틸-N-페닐아미노기 등을 들 수 있다.
Y가 -C(=O)R(R은 알콕시기)인 것이 바람직하다.
치환기군 A: 탄소수 1∼10개의 알킬기, 탄소수 2∼10개의 알케닐기, 탄소수 2∼10개의 알키닐기, 탄소수 1∼10개의 알콕시기, 탄소수 6∼10개의 아릴옥시기, 할로겐 원자, 탄소수 6∼10개의 아릴기, 수산기, 아미노기, 탄소수 1∼10개의 아실 아미노기, 탄소수 1∼10개의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 1∼10개의 카르바모일기, 탄소수 0∼10개의 술파모일기, 카르복실기, 탄소수 2∼10개의 알콕시카르보닐기, 탄소수 2∼12개의 아실옥시기, 복소환기, 시아노기, 니트로기.
탄소수 2∼10개의 알케닐기의 예로서는 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기 및 옥테닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼10개의 알키닐기의 예로서는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 헵티닐기 및 옥티닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼12개의 아실아미노기의 예로서는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 벤조일아미노기 및 나프토일아미노기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼10개의 알킬술포닐아미노기의 예로서는 메탄술포닐아미노기, 벤젠술포닐아미노기 및 톨루엔술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼10개의 카르바모일기의 예로서는 카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기 및 모르폴리노카르보닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 0∼10개의 술파모일기의 예로서는 술파모일기, N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기 및 모르폴리노술포닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼10개의 알콕시카르보닐기의 예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 2-메톡시에톡시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기 및 t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼12개의 아실옥시기의 예로서는 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 벤조일옥시기 및 나프토일옥시기 등을 들 수 있다.
복소환기의 예로서는 피롤릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라디닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피리다디닐기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 테트라졸릴기, 이미다졸릴기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피라졸리디닐기, 푸릴기, 피라닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 모르폴리닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 티오모르폴리닐기, 티오옥사닐기, 피롤-1-일기, 피롤린-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 이미다졸-1-일기, 피라졸-1-일기, 테트라졸-1-일기, 이미다졸린-1-일기, 이미다졸리딘-1-일기, 피라졸린-1-일기, 피라졸리딘-1-일기, 모르폴린-4-일기, 티오포르폴린-4-일기, 인드릴기, 인드리닐기, 2-옥소인드리닐기, 이소인드릴기, 인드리디닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈트리아졸릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 퀴놀리디닐기, 이소퀴놀릴기, 프탈라디닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 디히드로퀴녹살리닐기, 퀴노졸리닐기, 신놀리닐기, 퀴누클리디닐기, 피롤로피리딜기, 2,3-디히드로벤조피롤릴기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 클로메닐기, 클로마닐기, 이소클로마닐기, 벤조-1,3-디옥솔기, 벤조-1,4-디옥사닐기, 2,3-디히드로벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 2,3-디히드로벤조티에닐기, 벤조모르폴리닐기, 벤조모르폴로닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 인돌-1-일기, 인돌-1-일기, 이소인돌-2-일기, 벤즈이미다졸-1-일기, 벤조트리아졸-1-일기, 벤조트리아졸-2-일기, 인다졸-1-일기, 벤조모르폴린-4-일기, 티안트레닐기, 크산데닐기, 페녹사티이닐기, 카르바졸릴기, β-카르볼리닐기, 페난트리디닐기, 아크리디닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나디닐기, 페노티아디닐기 및 페녹사디닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼10개의 알킬기, 탄소수 1∼10개의 알콕시기, 탄소수 6∼10개의 아릴옥시기, 할로겐 원자, 탄소수 6∼10개의 아릴기 및 아미노기의 예로서는 일반식(I)의 설명에서 상기 치환기에 대해서 든 것을 들 수 있다.
치환기군 A의 치환기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 더 치환되어 있어도 좋다.
T-705A 및 T-705의 제조 중간체로서의 유용성으로부터, 일반식(I)의 X는 불소원자, 염소원자 또는 수산기이고 Y는 -C(=O)R(R은 알콕시기 또는 아미노기, 알콕시기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다)인 것이 바람직하고, X는 불소원자, 염소원자 또는 수산기이고 Y는 -C(=O)R(R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다)인 것이 보다 바람직하고, X는 불소원자이고 Y는 -C(=O)R(R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다)인 것이 더욱 바람직하고, X는 불소원자이고 Y는 -C(=O)R(R은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 n-부톡시기)인 것이 가장 바람직하다.
이어서, 일반식(II), 일반식(I-1), 일반식(III) 및 일반식(IV)으로 표현되는 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(II), 일반식(I-1), 일반식(III) 및 일반식(IV)에 있어서 X 및 Y의 정의 및 바람직한 범위는 일반식(I)에 대해서 설명한 것과 동일하다.
일반식(II)에 있어서, R1은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; 알킬기는 치환기를 갖고 있어도 좋다. R1이 알킬기를 나타내는 경우, 탄소수가 1∼10개인 직쇄, 분기 또는 환상의 알킬기가 바람직하다. 탄소수는 1∼8개가 보다 바람직하고, 1∼6개가 가장 바람직하다. 이들의 기는 1개 이상의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 이소부틸기, n-부틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1-에틸프로필기 등을 들 수 있다. R1로서는 메틸기 및 에틸기가 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 및 일반식(II)의 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴으로 합성할 수 있다. 하기 식 중, R 및 R1의 정의 및 바람직한 범위는 각각 일반식(I) 또는 일반식(II)에 대해서 설명한 것과 동일하고, M은 H, Li, K 또는 Na를 나타낸다.
Figure pct00019
아세트산 에스테르(A)를 가수분해하여 카르복실산(B)을 얻는다. 이 반응에 있어서는 용매로서 각종 용매를 사용할 수 있지만, 통상 물 또는 물과 물에 대하여 혼화할 수 있는 유기 용매의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 염기로서도 각종 무기 염기나 유기 염기를 사용할 수 있지만, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물이 바람직하다. 반응 온도로서는 -20∼100℃가 바람직하게 사용되지만, 0∼80℃에서 행하는 것이 보다 바람직하다.
얻어지는 카르복실산(B)을 염기성∼중성의 범위에서 아미노아세토니트릴과 반응시켜 아미드(C)로 변환한다. 이 때의 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 카르보디이미드류, 카르보닐디이미다졸, 탄산 N,N'-디숙신이미딜 등의 활성화제, 요오드화-2-클로로-1-메틸피리디늄, 염화-2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄헥사플루오로포스포나토 등의 양이온계 탈수 축합제를 사용할 수 있다. 또한, 클로로탄산에스테르, 염화메탄술포닐 등의 산할라이드와 반응시켜 혼합 산무수물을 형성하고 아미노아세토니트릴과 반응시키는 방법 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 축합제에 따라서 다르지만 일반적으로 -20℃∼실온이 바람직하다. 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈 등의 아미드류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 부틸 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 술포란, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 또한, 유기 용매와 물의 2상계에서의 반응도 바람직하게 사용할 수 있다.
아미드(C)로부터 아미드(D)로의 축합 반응은 염기로서 금속 알콕시드를 사용하고, 테트라히드로푸란이나 톨루엔 등의 용매 중 옥살산 디에스테르 등과의 반응에 의해 행할 수 있다. 반응 온도는 0∼60℃가 바람직하고, 10∼40℃가 보다 바람직하다. 생성물은 통상 염으로서 반응계내에서 석출한다. 이 염을 여과 채취하여 다음 반응에 사용해도 좋고, 특별한 조작을 행하지 않고 그대로 다음 반응에 사용해도 좋다. 또한, 여과 채취한 결정을 중화하여 다음 반응에 사용해도 좋다.
아미드(D)로부터 이소옥사졸(일반식(II-1))로의 변환은 최초에 히드록실아민과의 반응에 의해 옥심을 형성한 후 산 또는 염기의 촉매에 의해 폐환 반응을 행함으로써 달성할 수 있다. 히드록실아민은 히드록실아민의 50% 수용액을 사용하는 것도, 히드록실아민 염산염, 히드록실아민 황산염 등 모두 사용할 수 있다. 용매로서는 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 물 등이 바람직하게 사용된다. 반응 온도는 0∼100℃가 바람직하고, 실온∼80℃가 보다 바람직하다.
일반식(II-1)의 화합물을 산으로 처리함으로써 5-히드록시피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸(일반식(I-1a))을 제조할 수 있다. 사용되는 산으로서는 염화수소, 황산, p-톨루엔 술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산 등의 프로톤산이나 염화알루미늄, 염화아연, 염화철 등의 루이스산을 들 수 있다. 프로톤산이 바람직하고, 염화수소, 황산, p-톨루엔 술폰산이 보다 바람직하고, p-톨루엔 술폰산이 특히 바람직하다. 촉매로서 사용되는 산의 양은 일반식(II-1)의 화합물의 0.0001∼1000배몰이 바람직하고, 0.001∼100배몰이 보다 바람직하고, 0.01∼10배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 바람직한 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 카르복실산류, 에스테르류, 술폭시드류를 들 수 있고, 카르복실산류, 알콜류, 에스테르류가 보다 바람직하고, 아세트산이 더욱 바람직하다. 용매가 산촉매를 겸해도 좋다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(II-1)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼15배량(v/w)이 보다 바람직하다.
반응 온도는 사용하는 산촉매나 용매에 따라 다르지만, 200℃ 이하가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼50시간이 바람직하고, 5분간∼24시간이 보다 바람직하고, 5분간∼5시간이 특히 바람직하다.
이 반응에 있어서는 일반식(II-1)의 화합물의 R이 알콕시기인 것이 특히 바람직하다.
일반식(I-1a)의 화합물로부터 5-클로로피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸(일반식(I-2))로의 변환은 용매를 사용하고, 또는 용매를 사용하지 않고 각종 염소화제에 의해 달성할 수 있다. 염소화제로서는 염화 포스포릴, 5염화 인, 3염화 인 등으로부터 선택될 수 있다. 용매를 사용하는 경우, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 술포란, N-메틸피롤리돈, 아세트산 에틸이나 이들의 혼합 용매가 바람직하고, 필요에 따라서 트리에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민 염산염 등을 첨가해도 좋다. 반응 온도는 실온∼130℃가 바람직하게 사용할 수 있고, 통상 50∼110℃가 보다 바람직하다.
일반식(I-2)의 화합물로부터 5-플루오로피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸(일반식(I-3))로 변환하는 반응에 있어서는 불소화제로서 각종 불소화 시약을 사용할 수 있다. 바람직한 예로서는 불화 칼륨, 불화 세슘, 불화 테트라-n-부틸암모늄, 불화 테트라메틸암모늄, 불화 테트라페닐포스포늄을 들 수 있다. 그 중에서도, 불화 칼륨과 불화 세슘이 바람직하고, 불화 칼륨에 대해서는 스프레이-드라이의 경우가 특히 바람직하다. 불소화제의 첨가량은 반응 기질에 대하여 1∼10배몰이 바람직하고, 1.1∼5배몰이 보다 바람직하고, 1.1∼3배몰이 가장 바람직하다. 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸린(DFI)이나 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-디에틸아미노프로판(이시카와 시약) 등의 탈수적 불소화제를 첨가할 수도 있다. 용매로서는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 술포란, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 용매가 바람직하고, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 술포란, 디메틸술폭시드가 보다 바람직하고, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드가 더욱 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(I-2)의 화합물에 대하여 0.5∼20배량(v/w)이 바람직하고, 1∼10배량(v/w)이 보다 바람직하고, 1∼3배량(v/w)이 가장 바람직하다. 반응 온도는 용매의 비점에 따라 상한이 변경되지만, 통상 0∼130℃가 바람직하고, 실온∼110℃가 보다 바람직하고, 50∼100℃가 가장 바람직하다. 반응계내의 수분의 농도는 낮은 것이 바람직하고, 0.01∼1000ppm인 것이 보다 바람직하고, 0.01∼500ppm인 것이 더욱 바람직하고, 0.01∼300ppm인 것이 가장 바람직하다. 반응계내의 수분을 저감시키기 위해서, 반응 전에 각종 탈수 조작을 행해도 좋다. 예를 들면, 가열(80∼500℃), 감압 흡인(0.001∼100torr)으로 사용하는 불소화 시약을 건조하는 것도 바람직하다. 또한, 고비점 용매(디메틸술폭시드, 술포란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등)를 사용하는 경우에는 톨루엔이나 크실렌을 사용하여 공비 탈수한 것도 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 고비점 용매를 감압 하 증류 제거하여 계내의 수분 저감을 행하는 것도 바람직하게 사용된다. 또한, 계내의 수분을 저감시킬 목적으로 몰레큘러 시브 등을 첨가할 수도 있다. 이 때에, 몰레큘러 시브는 고온에서 탈수 건조한 것이 바람직하다. 반응을 촉진할 목적으로 염화 테트라-n-부틸암모늄, 브롬화 테트라-n-부틸암모늄, 염화 테트라페닐포스포늄, 염화 테트라메틸암모늄, 브롬화 트리메틸벤질암모늄 등의 양이온계, 18-크라운-6, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 1000, 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 등의 비이온계 상간 이동 촉매도 바람직하게 사용할 수 있다. 반응 시간은 5분∼50시간이 바람직하고, 10분∼10시간이 보다 바람직하고, 15분∼5시간이 가장 바람직하다.
또한, 후술하는 하기 일반식(J-4)의 화합물로부터 일반식(J-5)의 화합물을 합성할 때에는 반응 혼합물 중에 2,4-디니트로클로로벤젠 또는 2,4-디니트로플루오로벤젠을 첨가하는 것이 바람직하다. 이들 첨가제를 사용함으로써, 불소화 반응으로 생성하는 흑색의 타르 성분량을 저감할 수 있고, 화합물(J-5)의 화합물이나 또는 그 후 공정의 화합물의 품질을 향상시킬 수 있다.
Figure pct00020
2,4-디니트로클로로벤젠 및 2,4-디니트로플루오로벤젠의 첨가량은 일반식(J-4)의 화합물의 0.001∼10배몰이 바람직하고, 0.01∼1배몰이 보다 바람직하고, 0.01∼0.2배몰이 가장 바람직하다.
또한, 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸린(DFI)을 아세토니트릴 중에서 일반식(I-1a)의 화합물에 작용시키는 방법에 의해 일반식(I- 2)의 화합물을 거치지 않고 일반식(I- 3)의 화합물로 변환하는 것도 가능하다.
또한, 일반식(I-1a)의 화합물을 염기의 존재화에서 술파모일클로라이드와 반응시키는 등의 방법으로 5 위치를 술파모일옥시기 등의 이탈기로 변환한 후에, 불소 음이온원으로서 불화 칼륨이나 불화 테트라부틸암모늄 등을 사용하여 치환함으로써 일반식(I-3)의 화합물로 변환하는 것도 가능하다.
즉, 5 위치에 불소원자에 의해 치환가능한 기 또는 그러한 기로 용이하게 유도할 수 있는 기를 갖는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체도 T-705A 제조의 중간체로서 중요하다.
일반식(I)에 있어서, Y가 -C(=O)R이고 R이 아미노기인 경우에는 일반식(I)에 있어서 R은 알콕시기의 화합물을 아민과 반응시키는 방법에 의해 합성할 수도 있다. 이 때에 적당한 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등)를 첨가하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 바람직한 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 에스테르류, 술폭시드류를 들 수 있다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(I)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼15배량(v/w)이 보다 바람직하다. 반응 온도는 200℃ 이하가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼50시간이 바람직하고, 5분간∼24시간이 보다 바람직하고, 5분간∼5시간이 특히 바람직하다.
또한, 일반식(I)으로 표현되는 화합물 중 이하의 일반식(J-4)으로 표현되는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴으로 합성할 수 있다.
Figure pct00021
일반식(J-0)∼(J-4)의 화합물에 있어서, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고; 알킬기 및 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다. 또한, 상술의 일반식(J-5)의 화합물에 있어서의 R2도 동일하다.
R2가 알킬기를 나타내는 경우, 탄소수가 1∼10개인 직쇄, 분기 또는 환상의 알킬기가 바람직하다. 탄소수는 1∼8개가 보다 바람직하고, 1∼6개가 가장 바람직하다. 이들 기는 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 2-메톡시에틸기, t-부틸기, 이소부틸기, n-부틸기, 이소아밀기, n-아밀기, 네오펜틸기, n-헥실기, 시클로헥실기, 벤질기, 2-에틸헥실기 등을 들 수 있다.
R2가 아릴기를 나타내는 경우, 탄소수는 6∼12개가 바람직하고, 6∼10개가 보다 바람직하고, 6∼8개가 가장 바람직하다. 이들 기는 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 치환기군 A에 든 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기의 예로서는 페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 3-메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 4-t-아밀페닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 일반식(J-0)∼(J-4)의 화합물의 R2는 탄소수 1∼6개의 알킬기인 것이 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기가 특히 바람직하다.
일반식(J-3)의 화합물에 있어서, 옥심의 수산기는 안티와 신의 이성체 구조를 취할 수 있지만, 본 발명에서는 어느 하나이어도, 혼합물이어도 좋다.
일반식(J-0)의 화합물은 공지의 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 무수 말레산과 알콜을 반응시켜 말레산 모노에스테르를 합성하고, 이어서 염화 티오닐 등의 클로로화제를 사용하여 산클로라이드체로 유도한 후에, 암모니아와 반응시켜 아미드체로 변환할 수 있다. 또는, 상기 말레산 모노에스테르를 예를 들면, 메탄술포닐클로라이드나 클로포름산 에스테르와 반응시켜 혼합 산무수물로 유도하고, 이어서 암모니아와 반응시켜 아미드체로 변환할 수도 있다. 이 때에, 암모니아 이외에 탄산 암모늄이나 아세트산 암모늄 등의 염을 사용해도 좋다. 또한, 다른 방법으로서 무수 말레산을 암모니아와 반응시켜 말레산 모노아미드를 합성하고, 이어서 황산 등의 산촉매 존재 하 알콜과 반응시켜 에스테르화하여 일반식(J-0)의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식(J-0)의 화합물은 시스-트랜스 중 어느 하나의 이성체이어도 좋다.
일반식(J-0)의 화합물로부터 일반식(J-1)의 화합물로의 변환은 히드록실아민을 공역 부가시킴으로써 달성할 수 있다.
사용되는 히드록실아민은 히드록실아민의 50% 수용액이나 히드록실아민 염산염, 히드록실아민 황산염 등을 사용할 수 있다.
히드록실아민의 염산염이나 황산염을 사용할 때에는 각종 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 히드록실아민의 0.1∼10배몰이 바람직하고, 0.5∼2배몰이 보다 바람직하고, 1∼1.2배몰이 가장 바람직하다.
히드록실아민의 사용량은 일반식(J-0)의 화합물의 1∼10배몰이 바람직하고, 1∼2배몰이 보다 바람직하고, 1∼1.2배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 물, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 바람직한 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 에스테르류, 술폭시드류를 들 수 있고, 방향족 탄화수소류, 알콜류, 에스테르류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(J-0)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼10배량(v/w)이 보다 바람직하고, 1∼3배량(v/w)이 가장 바람직하다.
반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 0∼130℃가 바람직하고, 실온∼100℃가 보다 바람직하고, 실온∼50℃가 특히 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼10시간이 바람직하고, 10분간∼5시간이 보다 바람직하고, 10분간∼1시간이 특히 바람직하다.
일반식(J-1)의 화합물은 단리하여 다음 공정에 제공해도 좋고, 단리하지 않고 그대로 다음 공정에 제공해도 좋다.
일반식(J-1)의 화합물로부터 일반식(J-2)의 화합물로의 변환은 산 또는 염기의 존재 하에서 글리옥살과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 글리옥살은 저렴한 40% 수용액을 사용하는 것이 바람직하지만, 글리옥살 등가체로서 예를 들면 아세탈체나 아황산 이온의 부가체 등을 사용할 수도 있다.
글리옥살의 사용량은 일반식(J-1)의 화합물의 1∼10배몰이 바람직하고, 1∼5배몰이 보다 바람직하고, 1∼3배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 물, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 바람직한 용매로서는 물, 니트릴류, 에테르류, 케톤류, 알콜류, 아미드류를 들 수 있고, 물, 에테르, 알콜류가 보다 바람직하고, 물이 가장 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(J-1)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼20배량(v/w)이 보다 바람직하고, 1∼10배량(v/w)이 가장 바람직하다.
본 반응에서는 수율을 향상시킬 목적으로 산 또는 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 사용되는 산으로서는 염화수소, 황산, 아세트산, p-톨루엔 술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산 등의 프로톤산이나 염화알루미늄, 염화아연, 염화철 등의 루이스산을 들 수 있다. 프로톤산이 바람직하고, 염화수소, 황산, 아세트산이 보다 바람직하다.
사용되는 염기로서는 각종 무기 염기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 인산 1수소 나트륨 등이 바람직하고, 유기 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린 등이 바람직하다.
산 또는 염기의 사용량은 일반식(J-1)의 화합물의 0.01∼100배몰이 바람직하고, 0.1∼10배몰이 보다 바람직하고, 1∼5배몰이 가장 바람직하다.
반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 0∼130℃가 바람직하고, 실온∼100℃가 보다 바람직하고, 40∼80℃가 특히 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼10시간이 바람직하고, 10분간∼5시간이 보다 바람직하고, 30분간∼2시간이 특히 바람직하다.
일반식(J-2)의 화합물로부터 일반식(J-3)의 화합물로의 변환은 산 존재 하 아질산 에스테르와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 아질산 에스테르로서는 아질산 에틸, 아질산 n-프로필, 아질산 이소프로필, 아질산 n-부틸, 아질산 이소부틸, 아질산 t-부틸, 아질산 이소아밀 등을 이용할 수 있다. 특히 입수성의 점에서 아질산 이소아밀이 바람직하다.
또한, 일반식(J-2)의 화합물과 산의 혼합물에 아질산 나트륨 수용액을 첨가 함으로써도 일반식(J-3)의 화합물을 얻을 수 있다.
아질산 에스테르 또는 아질산 나트륨의 사용량은 일반식(J-2)의 화합물의 1∼10배몰이 바람직하고, 1∼5배몰이 보다 바람직하고, 1∼3배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 산으로서는 염화수소, 황산, 아세트산, p-톨루엔 술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산 등의 프로톤산이나 염화알루미늄, 염화아연, 염화철 등의 루이스산을 들 수 있다. 여기서 바람직한 것은 프로톤산이고, 염화수소, 황산, 아세트산이 보다 바람직하고, 염화수소가 가장 바람직하다. 염화수소를 사용하는 경우, 에탄올 등의 알콜류에 염화 아세틸 등의 산염화물을 첨가함으로써 계내에서 염화수소를 발생시켜 사용할 수도 있다. 산의 사용량은 일반식(J-2)의 화합물의 0.01∼100배몰이 바람직하고, 0.1∼10배몰이 보다 바람직하고, 1∼5배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 물, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 바람직한 용매로서는 물, 에테르류, 알콜류, 아미드류, 카르복실산류를 들 수 있고, 에테르류, 알콜류, 카르복실산류가 보다 바람직하고, 알콜류가 특히 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(J-2)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼10배량(v/w)이 보다 바람직하고, 1∼5배량(v/w)이 가장 바람직하다.
반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 0∼130℃가 바람직하고, 실온∼100℃가 보다 바람직하고, 실온∼70℃가 특히 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼10시간이 바람직하고, 10분간∼5시간이 보다 바람직하고, 30분간∼3시간이 특히 바람직하다.
일반식(J-3)의 화합물로부터 일반식(J-4)의 화합물로의 변환은 피라진환의 염소화와 이소옥사졸환화를 동시에 행해도 좋고, 이들 2개의 반응을 스텝와이즈로 행해도 좋다.
본 반응에는 시약으로서 옥시 염화인, 염화 티오닐, 5염화인, 3염화인, 피로카테킬포스포 3염화물, 디클로로트리페닐포스포란, 염화 옥살릴 등을 단독 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이 중, 옥시 염화인, 염화 티오닐이 수율 및 가격의 점에서 보다 바람직하고, 옥시 염화인이 특히 바람직하다. 이들 시약의 사용량은 일반식(J-3)의 화합물의 1∼20배몰이 바람직하고, 2∼10배몰이 보다 바람직하고, 2∼5배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 요소류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 바람직한 용매로서는 니트릴류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 아미드류, 요소류, 에스테르류를 들 수 있고, 방향족 탄화수소류, 아미드류가 보다 바람직하다. 반응 속도를 높이기 위해서 디메틸포름아미드를 첨가하는 것이 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(J-3)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼10배량(v/w)이 보다 바람직하고, 1∼5배량(v/w)이 가장 바람직하다.
반응 온도는 사용하는 용매에 의해 다르지만, 0∼130℃가 바람직하고, 실온∼100℃가 보다 바람직하고, 50∼80℃가 특히 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼20시간이 바람직하고, 30분간∼10시간이 보다 바람직하고, 1∼5시간이 특히 바람직하다.
이어서, 일반식(I)의 화합물을 사용하여 일반식(III)의 화합물을 제조하는 반응에 대해서 설명한다. 이 반응에 있어서는 염기로서 각종 무기 염기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기로서는 불화칼륨, 불화세슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산1수소나트륨, 붕산나트륨 등이 바람직하다. 유기 염기로서는 트리에틸아민, 에틸(디이소프로필)아민, 피리딘, 피콜린 등이 바람직하다. 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산1수소나트륨이 더욱 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반식(I)의 화합물의 0.1∼100배몰이 바람직하고, 0.5∼30배몰이 보다 바람직하고, 1∼10배몰이 가장 바람직하다.
사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 물, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 좋다. 용매는 물 단독 또는 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(알콜류, 니트릴류, 에테르류, 술폭시드류)와 물의 혼합액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 방향족 탄화수소류, 에스테르류, 에테르류 등 물과 자유롭게 혼화하지 않는 용매를 사용하여 물과의 2상계에서 반응하는 것도 바람직하고, 물과 혼화하는 용매와 혼화하지 않는 용매를 혼합하여 사용할 수도 있다. 보다 바람직한 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 에스테르류, 물을 들 수 있고, 방향족 탄화수소류와 물의 2층계가 더욱 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식(I)의 화합물에 대하여 1∼50배량(v/w)이 바람직하고, 1∼15배량(v/w)이 보다 바람직하다.
반응 온도는 200℃ 이하가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 5분간∼50시간이 바람직하고, 5분간∼24시간이 보다 바람직하고, 5분간∼5시간이 특히 바람직하다.
이들 반응에 있어서는 상술의 양이온계 상간 이동 촉매, 비이온계 상간 이동 촉매를 사용할 수도 있다.
이 반응에 있어서는 일반식(I)의 화합물의 X는 불소원자이고, Y는 -C(=O)R(R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다)인 것이 특히 바람직하다.
일반식(III)의 화합물에 대하여 신실험화학강좌, 제14권, 제1151∼1154쪽(사단법인 일본화학회편 1977년)에 기재된 방법에 기초하여 (1) 산성 조건 하, (2) 과산의 존재 하 또는 불존재 하, 염기성 조건 하, 또는 (3) 중성 조건 하에서 물을 부가시킴으로써 일반식(IV)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서는 X가 불소원자인 것이 특히 바람직하다.
(실시예)
이하에 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 중간체로서 사용함으로써, T-705A 및 T-705를 안전하고 간편하게 제조할 수 있는 것을 구체적인 실시예를 변경하여 나타낸다. 또한, 이하의 실시예의 NMR 스펙트럼 데이터에 있어서 「s」는 1중선, 「d」는 2중선, 「t」는 3중선, 「q」는 4중선, 「quint」는 5중선, 「sep」은 7중 선, 「h」는 9중선, 「dd」는 등간격이 아닌 4중선, 「m」은 다중선, 「br」는 폭이 넓은 선을 나타낸다.
Figure pct00022
합성예 1: (B-1)의 합성
30L 유리제 반응 용기에 물 11.3L와 수산화나트륨 1090g을 첨가, 용해했다. 이것에 (A-1)(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. 시약) 4000g을 첨가, 내온 70℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 염화나트륨 2270g을 첨가, 용해하고 반응 혼합물을 0℃ 이하로 냉각했다. 농염산 2270mL를 조금씩 첨가한 후 아세트산 에틸 11.3L를 첨가, 분액 후에 수층을 폐기했다. 얻어진 유기층에 포화 식염수 11.3L를 첨가, 분액 후에 수층을 폐기했다. 얻어진 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔 5.00L를 첨가하고, 톨루엔 용액을 감압 농축했다. 다시 톨루엔 5.00L를 첨가하여 감압 농축한 결과, 담황색의 오일(B-1) 3200g을 얻었다. 수율 95.1%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ값: 9.09(br, 1H), 4.97(s, 1H), 3.64-3.77(m, 4H), 1.28(t,J=7.1Hz, 6H)
합성예 2: (C-1)의 합성
(B-1) 1.48kg(10.0mol)을 아세토니트릴 7.40L에 용해하고, 아미노아세토니트릴 황산염 1.10kg(5.25mol)을 첨가했다. 내온을 5℃ 이하로 유지하면서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.91kg(10.0mol)을 첨가했다. 내온을 0∼6℃로 유지하면서 트리에틸아민 2.07kg(20.0mol)을 90분 걸쳐서 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치했다. 반응 혼합물에 물 3.00L를 첨가한 후 용매를 감압 증류 제거했다. 아세트산 에틸 7.40L를 첨가하여 10분간 교반한 후에 정치하고 수층을 제거했다. 유기층을 냉각한 후 내온을 6℃ 이하로 유지하면서 1.00mol/L 염산 약 2.00L를 첨가하여 수층의 pH를 5로 조정했다. 또한, 물 1.00L를 첨가하여 교반한 후에 정치하고 수층을 제거했다. 유기층에 포화 식염수 3.00L를 첨가하여 교반한 후에 정치하고 수층을 제거했다. 얻어진 유기층은 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 2.00L를 첨가하여 감압 증류 제거하고, 또한 톨루엔 1.00L를 첨가하여 감압 증류 제거함으로써 엷은 갈색 오일(C-1) 1.11kg을 얻었다. 수율 59.7%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 1.27(6H, t, J=7.2Hz), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 3.69(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(1H, s), 4.23(1H, s), 4.86(1H, s), 6.80-7.10(1H, br)
합성예 3: (E-1)의 합성
질소 분위기 하, 테트라히드로푸란 10.4L에 tert-부톡시칼륨 1.44kg(12.8mol)을 용해한 후 내온을 10℃ 이하로 유지한 채, (C-1) 2.08kg(11.2mol)을 테트라히드로푸란 2.08L에 용해한 용액을 1시간 걸쳐서 적하했다. 이어서, 옥살산 디메틸 1.58kg(13.4mol)을 첨가하고 40℃에서 2시간 교반했다. 또한, 메탄올 16.0L를 첨가하고 나서 농축하여 (D-1)의 메탄올 용액을 얻었다. 그대로 다음 반응에 사용했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.15(6H, t, J=7.2Hz), 3.52-3.58(4H, m), 3.60(3H, s), 4.75(1H, s), 7.88(1H, br)
질소 분위기 하, 얻어진 (D-1)의 메탄올 용액에 트리플루오로 아세트산 0.979L(13.2mol)을 내온 10℃ 이하로 유지한 채, 적하하고 히드록실아민 염산염 0.815kg(11.7mol)을 첨가했다. 교반하면서, 5시간 가열 환류를 행했다. 실온까지 냉각, 감압 하에서 메탄올을 증류 제거한 후에, 아세트산 에틸 10.4L와 20.0% 염화나트륨 수용액 8.30L를 첨가하고 교반 후 분액 조작을 행하여 수층을 제거했다. 남은 유기층에 20.0% 염화나트륨 수용액 8.30L와 탄산수소나트륨 0.260kg을 첨가하고 교반 후 분액 조작을 행하여 수층을 제거했다. 다시, 유기층에 20.0% 염화나트륨 수용액 8.30L를 첨가하고 교반 후 분액 조작을 행하여 수층을 제거했다. 유기층을 농축하여 갈색 오일(E-1) 3.14kg(순도 49.0%)을 얻었다. (C-1)로부터의 수율 47.9%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 1.32(6H, t, J=6.8Hz), 3.50-3.80(m, 4H), 3.98(3H, s), 4.93(1H, s), 5.82(2H, br), 9.29(1H, br)
합성예 4: (F-1)의 합성
(E-1) 1.55kg(5.40mol)을 아세트산 3.90L에 용해하고, p-톨루엔 술폰산 1수합물 213g(1.12mol)을 첨가하고, 내온 77∼80℃에서 2시간 반응시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 8.00L를 첨가하여 20분간 교반했다. 석출물을 여과 채취하고 여과액의 pH가 5 이상이 될 때까지 수세한 후, 40℃에서 하룻밤 건조시킴으로써 (F-1)의 담황색 고체 615g을 얻었다. 수율 58. 4%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 3.99(3H, s), 8.26(1H, s), 12.75-13.00(1H, br)
또한, (F-1)은 고체이고 휘발성, 피부자극성이 모두 낮기 때문에 안전하고 간편하게 다음 반응에 사용할 수 있다.
합성예 5: (G-1)의 합성
(F-1) 156g(0.800mol)과 옥시 염화인 373mL(4.00mol)을 혼합하고, 트리에틸아민 염산염 110g(0.800mol)을 첨가하고, 내온 85℃에서 4시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 톨루엔 800mL와 물 1600mL의 혼합액을 빙냉하고, 이것에 반응 혼합물을 1시간 걸쳐서 내온 25∼30℃를 유지하면서 첨가했다. 또한, 내온 22∼23℃에서 1시간 교반한 후 정치했다. 수층을 제거하고, 유기층에 포화 식염수 800mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 4회 반복했다. 이 4회째의 수층의 pH는 6이었다. 얻어진 유기층에 무수 황산 나트륨을 첨가하여 교반하고, 황산 나트륨을 제거하고 나서 용매를 감압 증류 제거함으로써 엷은 갈색 고체(G-1) 152g을 얻었다. 수율 88.9%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 4.14(3H, s), 8.65(1H, s)
또한, (G-1)은 고체이고 휘발성, 피부자극성이 모두 낮기 때문에 안전하고 간편하게 다음 반응에 사용할 수 있다.
합성예 6: (H-1)의 합성
질소 분위기 하, (F-1) 2.00g(10.3mmol)과 아세토니트릴 40.0mL의 혼합액을 교반하고 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸리딘 1.88mL(15.4mmol)을 적하했다. 적하 종료 후 80∼90℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=2/1(체적비))로 분리 정제했다. 이 결과, 백색 고체(H-1) 0.900g을 얻었다. 수율 44.4%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.53(1H, d, J=6.6Hz), 4.14(3H, s)
19F-NMR(CDCl3) δ값: -78.74(1F, d, J=6.6Hz)
또한, (H-1)은 고체이고 휘발성, 피부자극성이 모두 낮기 때문에 안전하고 간편하게 다음 반응에 사용할 수 있다.
합성예 7: (H-1)의 합성
불화칼륨 1.80g(31.0mmol)과 디메틸술폭시드 22.0mL를 혼합한 후 톨루엔 15.0mL를 첨가하여 교반했다. 외온 80℃, 70mmHg으로 톨루엔을 감압 증류 제거하고, (G-1) 1.07g(5.00mmol)을 첨가하여 내온 80℃에서 3시간 반응시켰다. 실온까지 냉각한 후 아세트산 에틸 300mL와 물 200mL를 첨가하여 교반·정치해서 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 유기층에 포화 식염수 50.0mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과했다. 여과액을 농축 후 갈색 고체(H-1) 0.830g과 (G-1) 0.03g의 혼합물을 얻었다. 수율 84.0%.
(혼합물의 성분비는 NMR 스펙트럼 적분값에 의해 계산했다)
합성예 8: T-705A의 합성
(H-1) 200mg(1.01mmol)에 테트라히드로푸란 3.00mL, 물 3.00mL, 수산화나트륨 55.0mg(1.38mmol)을 첨가하고 교반하면서, 80℃에서 3시간 가열했다. 실온까지 냉각한 후에, 이온 교환 수지 DOWEX(등록상표) 50W×2-200(H)을 첨가하고 여과, 농축을 행하여 T-705A 126mg을 황색 고체로서 얻었다. 수율 89.7%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 8.22(1H, d, J=8.1Hz), 13.85(1H, br)
19F-NMR(DMSO-d6) δ값: -94.13(1H, br)
특허문헌 1 제조예 4 또는 특허문헌 2 제조예 1에 기재된 염기성 수용액으로 처리하는 방법 등에 의해, 본 발명의 방법에 의해 합성된 T-705A를 사용하여 T-705을 제조할 수 있는 것은 명백하다.
또한, 본 발명의 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸의 합성예 등에 대해서 상세하게 설명한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
합성예 9: (A-1a)의 합성
(G-1) 10.7g(50.0mmol)과 에틸알콜 50.0mL를 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 17.4mL(100mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.610g(5.00mmol)을 첨가하고, 내온 80℃에서 2.5시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 백색 고체(A-1a) 7.39g을 얻었다. 수율 64.8%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.62(1H, s), 4.60(2H, q, J=7.0Hz), 1.51(3H, t, J=7.0Hz)
합성예 10: (A-2)의 합성
(G-1) 42.7g(0.200mol)과 이소프로필 알콜 500mL를 혼합하고, 트리에틸아민 42.0mL(0.300mol)을 첨가하고, 내온 80℃에서 2시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 백색 고체(A-2) 41.6g을 얻었다. 수율 86.0%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.63(1H, s), 5.45(1H, quint, J=6.0Hz), 1.49(6H, s)
합성예 11: (A-3)의 합성
(G-1) 32.0g(150mmol)과 1-부틸알콜 150mL를 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 52.3mL(300mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1.83g(15.0mmol)을 첨가하고, 내온 90℃에서 2시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 백색 고체(A-3) 25.1g을 얻었다. 수율 65.4%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.63(1H, s), 4.55(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
합성예 12: (A-4)의 합성
(A-1a) 1.00g(4.39mmol)을 이소부틸알콜 10.0mL에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘 107mg(0.878mmol)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 가열 교반했다. 실온까지 냉각 후 농축을 행하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 정제를 행하여 담황색 오일로서 (A-4) 0.780g을 얻었다. 수율 69.4%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 1.07(6H, d, J=6.8Hz), 2.19(1H, h, J=6.7Hz), 4.32(2H, d, J=6.6Hz), 8.63(1H, s)
합성예 13: (A-5)의 합성
(G-1) 1.07g(5.00mmol)과 네오펜틸알콜 5.00g을 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 1.70mL(10.0mmol)을 첨가하고, 내온 100℃에서 5시간 반응시켰다. 실온까지 냉각한 후 아세트산 에틸 30.0mL와 물 20.0mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 유기층을 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써 백색 고체(A-5) 0.750g을 얻었다. 수율 55.6%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.63(1H, d, J=6.6Hz), 4.23(2H, s), 1.09(9H, s)
합성예 14: (A-6)의 합성
(A-1a) 2.28g(10.0mmol)과 1-헥실알콜 10.0g을 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 3.48mL(20.0mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.120g을 첨가하고, 내온 80℃에서 3.5시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써 백색 고체(A-6) 2.30g을 얻었다. 수율 81.0%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.63(1H, s), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.90(2H, m), 1.31-1.53(6H, m), 0.91(3H, t, J=7.2Hz)
합성예 15: (A-7)의 합성
(G-1) 2.14g(10.0mmol)과 시클로헥실알콜 10.0g을 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 2.00mL(10.0mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.210g을 첨가하고, 내온 100℃에서 1시간 반응시켰다. 실온까지 냉각한 후 아세트산 에틸 100mL와 염산(1mol/L) 50.0mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 유기층에 포화 식염수 20.0mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과했다. 여과액을 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 백색 고체(A-7) 1.30g을 얻었다. 수율 46.1%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.62(1H, s), 5.19-5.28(1H, m), 1.31-2.08(10H, m)
합성예 16: (A-8)의 합성
(A-1a) 2.28g(10.0mmol)과 벤질알콜 2.08mL(20.0mmol)을 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 20.0mL를 첨가하고, 내온 80℃에서 1시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 농축 후 잔사를 재결정(헥산/아세트산 에틸)함으로써, 백색 고체(A-8) 0.780g을 얻었다. 수율 26.9%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.62(1H, s), 7.32-7.57(5H, m), 5.57(2H, s)
합성예 17: (A-9)의 합성
(G-1) 0.430g(2.00mmol)과 에틸알콜 4.00mL를 혼합하고, 벤질 아민 0.220mL(2.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 황색 고체(A-9) 0.490g을 얻었다. 수율 84.8%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.64(1H, s), 7.31-7.42(5H, m), 4.77(2H, d, J=6.0Hz)
합성예 18: (A-10)의 합성
(G-1) 6.41g(30.0mmol)과 디에틸아민 16.0mL(150mmol)을 혼합하고, 50℃에서 45분간 반응시켰다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 황색 고체(A-10) 6.33g을 얻었다. 수율 82.7%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.60(1H, s), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz)
합성예 19: (A-11)의 합성
(G-1) 2.14g(10.0mmol)과 메틸알콜 15.0mL를 혼합하고, 피롤리딘 0.860mL(10.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분간 반응시켰다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 황색 고체(A-11) 2.27g을 얻었다. 수율 89.7%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.61(1H, s), 3.72-3.81(4H, m), 1.98-2.05(4H, m)
합성예 20: (A-12)의 합성
불화칼륨 0.630g(10.8mmol)과 디메틸술폭시드 14.4mL를 혼합한 후 외온 80℃, 3∼5hPa에서 용매를 감압 증류 제거했다. 건조 디메틸술폭시드 15.0mL, (A-1a) 0.820g(3.60mmol)을 첨가하여 내온 90℃에서 4시간 반응시켰다. 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 97.0%이었다(내부 표준으로서 디페닐에테르를 사용했다).
합성예 21: (A-13)의 합성
불화칼륨 3.50g(60.0mmol)과 디메틸술폭시드 250mL를 혼합한 후 외온 130℃, 21mmHg에서 용매를 감압 증류 제거했다. 건조 디메틸술폭시드 80.0mL, (A-2) 4.83g(20.0mmol)을 첨가하여 내온 90℃에서 4시간 반응시켰다. 실온까지 냉각한 후 톨루엔 100mL와 물 100mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 유기층에 포화 식염수 100mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과했다. 여과액을 농축 후 고체 3.97g(A-13)을 얻었다. 수율 88.2%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.50(1H, d, J=6.4Hz), 5.46(1H, quintet, J=6.4Hz), 1.49(6H, d, J=6.4Hz)
19F-NMR(CDCl3) δ값: -79.16(1F, d, J=6.4Hz)
합성예 22: (A-14)의 합성
불화칼륨 0.360g(6.20mmol)과 디메틸술폭시드 8.00mL를 혼합한 후 톨루엔 14.0mL를 첨가하여 교반했다. 외온 80℃, 70mmHg에서 톨루엔을 감압 증류 제거하고 (A-3) 0.510g(2.00mmol)을 첨가하여 내온 80℃에서 2시간, 내온 90℃에서 1.5시간 반응시켰다. 실온까지 냉각한 후 톨루엔 30.0mL와 물 20.0mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 3회 반복했다. 유기층에 포화 식염수 20.0mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과했다. 여과액을 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 백색 고체(A-14) 0.400g을 얻었다. 수율 83.7%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.51(1H, d, J=6.4Hz), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
19F-NMR(CDCl3) δ값: -79.02(1F, d, J=6.4Hz)
합성예 23: (A-15)의 합성
질소 분위기 하, 불화칼륨 203mg(3.51mmol)에 디메틸술폭시드 4.68mL, 톨루엔 10.0mL를 첨가하고, 70℃까지 가열하고, 감압 하에서 톨루엔을 증류 제거했다. 또한, (A-4) 0.300g(1.17mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 2시간 반응했다. 반응 용액의 HPLC 분석의 결과, 생성율은 84.0%이었다(내부 표준으로서 디페닐에테르를 사용했다).
합성예 24: (A-16)의 합성
합성예 22와 동일한 조작에 의해, 불화칼륨 0.230g(4.00mmol), 디메틸술폭시드 6.00mL, (A-5) 0.400g(1.50mmol)로부터 백색 고체(A-16) 0.190g을 얻었다. 수율 50.1%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.51(1H, d, J=6.6Hz), 4.22(2H, s), 1.09(9H, s)
19F-NMR(CDCl3) δ값: -79.11(1F, d, J=6.6Hz)
합성예 25: (A-17)의 합성
불화칼륨 0.620g(10.7mmol)과 디메틸술폭시드 14.4mL를 혼합한 후 톨루엔 14.0mL를 첨가하여 교반했다. 외온 80℃, 70mmHg에서 톨루엔을 감압 증류 제거하고, (A-6) 0.510g을 첨가하여 내온 80℃에서 2시간, 내온 90℃에서 2시간 반응시켰다. 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 89.0%이었다(내부 표준으로서 디페닐에테르를 사용했다).
합성예 26: (A-18)의 합성
합성예 22와 동일한 조작에 의해, 불화칼륨 0.470g(8.10mmol), 디메틸술폭시드 11.0mL, (A-7) 0.760g(2.70mmol)로부터 백색 고체(A-18) 0.310g을 얻었다. 수율 43.4%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.49(1H, d, J=6.6Hz), 5.20-5.27(1H, m), 1.99-2.07(2H, m), 1.33-1.90(8H, m)
19F-NMR(CDCl3) δ값: -79.21(1F, d, J=6.6Hz)
합성예 27: (A-19)의 합성
합성예 25와 동일한 조작에 의해, 불화칼륨 0.590g(10.0mmol), 디메틸술폭시드 12.0mL, (A-10) 0.760g(3.00mmol)을 80℃에서 4시간 반응시킨 결과, 생성율은 65.0%이었다.
합성예 28: (A-20)의 합성
합성예 25와 동일한 조작에 의해, 불화칼륨 0.520g(9.00mmol), 디메틸술폭시드 12.0mL, (A-11) 0.76g(3.00mmol)을 80℃에서 4시간 반응시킨 결과, 생성율은 81.0%이었다.
합성예 29: (A-21)의 합성
(G-1) 100mg(0.468mmol)에 테트라히드로푸란 1.00mL, 물 1.00mL, 수산화나트륨 20.0mg(0.491mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 1시간 가열했다. 실온까지 냉각한 후에, 이온 교환 수지 DOWEX(등록상표) 50W×2-200(H)을 첨가하여 여과, 농축을 행하고, (A-21) 70.0mg을 황색 고체로서 얻었다. 수율 95.9%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 8.44(1H, s), 13.85(1H, br)
합성예 30:T-705A의 합성
(A-15) 0.500g(2.22mmol)에 톨루엔 2.00mL, 물 1.00mL, 탄산수소나트륨 0.224g(2.66mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 3시간, 100℃에서 5시간 반응했다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 92.0%이었다.
합성예 31: (A-22)의 합성
(F-1) 1.36g(7.00mmol)과 아세토니트릴 20.0mL, 디이소프로필에틸아민 1.49mL(9.00mmol)을 혼합한 용액을 빙냉하고, 디메틸카르바민산 클로라이드 0.860mL(8.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응했다. 아세트산 에틸 100mL와 물 100mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 백색 고체(A-22) 0.740g을 얻었다. 수율 35.1%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.57(1H, s), 4.10(3H, s), 3.17(6H, s)
합성예 32: (A-23)의 합성
(F-1) 6.66g(34.0mmol)과 아세토니트릴 50.0mL, 디이소프로필에틸아민 6.80mL(41.0mmol)을 혼합한 용액을 빙냉하고, 디에틸카르바민산 클로라이드 5.10mL(41.0mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.370g(3.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 반응시켰다. 농축한 후 아세트산 에틸 100mL와 염산(1mol/L) 100mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 황색 액체(A-23) 9.97g을 얻었다. 수율 88.4%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.56(1H, s), 4.11(3H, s), 3.59(4H, q, J=7.2Hz), 1.31(6H, t, J=7.2Hz)
합성예 33: (A-24)의 합성
(A-23) 1.65g(5.00mmol)과 1-부틸알콜 5.00mL를 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 1.70mL(10.0mmol)을 첨가하고, 내온 80℃에서 2시간 반응시킨 후 실온까지 냉각했다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)함으로써, 황색 액체(A-24) 1.47g을 얻었다. 수율 79.0%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.55(1H, s), 4.52(2H, t, J=6.8Hz), 3.57(4H, q, J=7.2Hz), 1.80-1.88(2H, m), 1.48-1.57(2H, m), 1.30(6H, t, J=7.2Hz), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
합성예 34: (A-25)의 합성
(A-22) 1.51g(5.00mmol)에 테트라히드로푸란 10.0mL, 물 10.0mL, 수산화나트륨 0.270g(6.75mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 40분간 가열했다. 실온까지 냉각한 후에, 이온 교환 수지 DOWEX(등록상표) 50W×2-200(H)을 첨가하여 여과, 농축을 행하고, (A-25) 0.610g을 황색 고체로서 얻었다. 수율 50.0%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 8.04(1H, s), 2.88(3H, s)
합성예 35: (A-21)의 합성
(A-10) 0.510g(2.00mmol)에 톨루엔 2.00mL, 물 1.00mL, 탄산수소나트륨 0.340g(4.00mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.130g(0.400mmol)을 첨가하여 교반하면서, 100℃에서 2시간 반응했다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 13.0%이었다.
합성예 36: T-705A의 합성
(A-14) 185mg(0.773mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 0.750mL, 물 0.120mL, 아세트산 칼륨 114mg(1.16mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 3시간 가열 후 실온까지 냉각했다. 반응 혼합물의 고속 액체크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 57.0%이었다.
합성예 37: T-705A의 합성
(A-14) 185mg(0.773mmol)에 테트라히드로푸란 2.00mL, 물 1.00mL, 수산화나트륨 37.0mg(0.930mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 1시간 가열 후 실온까지 냉각했다. 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 94.9%이었다.
합성예 38: T-705A의 합성
(A-14) 185mg(0.773mmol)에 이소프로필알콜 2.00mL, 물 1.00mL, 수산화나트륨 37.0mg(0.930mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 1시간 가열 후 실온까지 냉각했다. 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하면, 생성율은 85.6%이었다.
합성예 39: (T-705A)의 합성
질소 분위기 하, 불화칼륨 460mg(7.91mmol)에 디메틸술폭시드 10.0mL, N,N-디메틸포름아미드 15.0mL를 첨가하고, 80℃, 80mmHg에서 N,N-디메틸포름아미드를 증류 제거했다. 또한, (A-22) 0.460g(2.61mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 3시간 반응했다. 실온까지 냉각 후 아세트산 에틸 50.0mL, 물 30.0mL를 첨가하여 교반하고 정치했다. 분액 후 얻어진 유기층을 물 30.0mL, 또한 포화 식염수 30.0mL로 세정하고, 용매를 이배퍼레이터로 증류 제거했다. 잔사에 디메틸술폭시드 2.0mL, 물 1.0mL, 수산화나트륨 0.120g(3.00mmol)을 첨가하여 교반하면서, 80℃에서 30분 반응했다. 실온까지 냉각 후 디시클로헥실아민 0.48mL(2.41mmol)을 첨가하고, 또한 농염산으로 pH=9로 하고 나서, 아세톤 2.0mL, 물 3.0mL를 첨가했다. 석출한 결정을 여과하여 T-705A 디시클로헥실 아민염을 담갈색 고체로서 0.25g 얻었다.
합성예 40: (A-26)의 합성
(G-1) 5.00g(23.4mmol)과 1-프로판올 23.0mL를 혼합하고, 디이소프로필에틸아민 8.00mL(46.8mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.250g(2.00mmol)을 첨가하고, 80℃에서 70분간 및 90℃에서 110분간 반응했다. 농축 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피함으로써, 담황색 고체(A-26) 3.50g을 얻었다. 수율 61.8%.
1H-NMR(CDCl3) δ값: 8.64(1H, s), 4.51(2H, q, J=6.8Hz), 1.85-1.94(2H, m), 1.08(3H, t, J=7.2Hz)
(A-1a)∼(A-20), (A-22)∼(A-24) 및 (A-26)은 휘발성, 피부자극성이 모두 낮기 때문에 안전하고 간편하게 취급할 수 있다.
Figure pct00025
합성예 41: (A-27)의 합성
질소 분위기 하, 에탄올 300mL에 에틸-(Z)-4-아미노-4-옥소-2-부테노에이트 54g(0.377mol)을 용해하고 내온을 15∼25℃로 유지하면서, 50% 히드록실아민 수용액 26.2g(0.396mol)을 적하했다. 20℃에서 4시간 30분 교반한 후에, 반응액을 -20℃까지 냉각하고 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 냉각한 아세트산 에틸 50.0mL로 세정하여 백색 고체(A-27) 42.4g을 얻었다. 수율 63.8%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(1H, dd, J=7.6, 15.6Hz), 2.59(1H, dd, J=6.0, 16.0Hz), 3.63(1H, dd, J=6.0, 7.6Hz), 4.05(2H, q, J=6.8Hz), 5.80(1H, br), 7.12(1H, br), 7.31(1H, br), 7.51(1H, br)
합성예 42: (A-29)의 합성
40% 글리옥살수용액 56.0g(0.386mol), 테트라히드로푸란 125mL, 물 125mL, 탄산칼륨 13.3g(0.0955mol)을 첨가하고 12℃까지 냉각했다. (A-27) 33.7g(0.191mol)을 첨가하고 20℃에서 3시간 교반했다. 아세트산 11.6g을 첨가한 후 반응액을 80.0g까지 농축하고, 포화 식염수 30.0mL를 첨가하여 교반했다. 석출한 고체를 여과하고, 포화 식염수 30mL로 세정, 건조를 행하여 담도색 고체(A-29) 14.0g을 얻었다. 수율 36.7%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.16(3H, t, J=6.8Hz), 3.69(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.2Hz), 7.24(1H, d, J=6.0Hz), 7.54(1H, d, J=5.6Hz), 12.3(1H, br)
합성예 43: (A-31)의 합성
(A-29) 5.00g(0.0252mol)과 에탄올 65.0mL의 혼합물에, 에탄올 30.0mL에 염화 아세틸 1.60mL(22.5mmol)을 첨가한 용액을 첨가하여 교반했다. 아질산 이소아밀 3.70mL(27.5mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반한 후에, 아질산 이소아밀을 0.500mL(3.72mmol) 첨가하고, 실온에서 3.5시간 더 교반했다. 상기 반응액에, 에탄올 5.00mL에 염화 아세틸 0.500mL(7.04mmol)을 첨가한 용액과 아질산 이소아밀 0.500mL(3.72mmol)을 첨가하여 하룻밤 방치했다. 이어서, 에탄올 20.0mL에 염화 아세틸 1.60mL(22.5mmol)을 첨가한 용액과 아질산 이소아밀 1.50mL(11.1mmol)을 첨가하고, 35℃로 교반한 후 용매를 감압 농축했다. 아세토니트릴을 첨가하여 빙냉하고, 석출한 고체를 여과했다. 백색 고체(A-31) 4.10g을 얻었다. 수율 71.5%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 13.0(1H, br), 12.4(1H, br), 7.66(1H, d, J=6.0Hz), 7.29(1H, d, J=6.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.0Hz)
합성예 44: (A-1a)의 합성
톨루엔 12.0ml, 디메틸포름아미드 12.0mL를 빙냉하고, 옥시 염화인 4.60mL(49.3mmol)을 첨가한 후 (A-31) 2.27g(10.0mmol)을 첨가하고, 70℃에서 4.5시간 교반했다. 실온으로 냉각하고 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 교반 후 정치했다. 수층을 제거하여 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=9/1)로 분리한 결과, 백색 고체(A-1a) 1.60g을 얻었다. 수율 70.3%.
합성예 45: 이소프로필-(Z)-4-아미노-4-옥소-2-부테노에이트의 합성
무수 말레산 196g(2.00mol)을 2-프로판올 123g(2.05mol), 아세트산 에틸 800mL에 용해했다. 내온 10℃ 이하에서 트리에틸아민 300mL(2.15mol)을 1.5시간 걸쳐서 적하한 후 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 내온 -5℃ 이하에서 클로로포름산 에틸 193mL(2.03mol)을 2시간 걸쳐서 적하했다. 30분 교반한 후 얻어진 반응 혼합물을 28% 암모니아수 300mL(2.16mol), 얼음 250g의 수용액에 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치했다. 아세트산 에틸 400mL를 첨가하고 교반 후 분액 조작을 행하여 수층을 제거했다. 이것을 3회 반복했다. 얻어진 유기층을 조합하여 농축하고 헥산/아세트산 에틸에서 재결정한 결과, 백색 고체로서 이소프로필-(Z)-4-아미노-4-옥소-2-부테노에이트 50.5g을 얻었다. 수율 16.1%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.20(6H, d, J=6.0Hz), 4.94(1H, sep, J=6.4Hz), 6.15(1H, d, J=11.6Hz), 6.26(1H, d, J=12.0Hz), 7.18(1H, br), 7.57(1H, br)
합성예 46: (A-28)의 합성
50% 히드록실아민 수용액 13.9g(0.210mol)을 2-프로판올 200mL에 용해했다. 빙욕에서 내온을 3.5∼6℃로 유지하면서, 15분 걸쳐서 이소프로필-(Z)-4-아미노-4-옥소-2-부테노에이트 31.4g(0.200mol)을 첨가하고, 2-프로판올 20.0mL를 첨가했다. 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 냉장고에서 정치했다. 석출한 고체를 여과 채취하고 고체를 냉 2-프로판올로 세정한 후 실온에서 감압 건조했다. 백색 고체(A-28) 22.3g을 얻었다. 수율 58.6%
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.18(6H, d, J=6.4Hz), 2.36(1H, dd, J=8.0, 16.0Hz), 2.55(1H, dd, J=6.0, 16.0Hz), 3.61(1H, t, J=6.8Hz), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 5.70-5.90(1H, br), 7.00-7.18(1H, br), 7.20-7.35(1H, br), 7.46(1H, s)
합성예 47: (A-28)의 합성
이소프로필-(E)-4-아미노-4-옥소-2-부테노에이트 9.43g(60.0mmol)을 테트라히드로푸란 28.3mL에 용해하고, 42℃로 설정한 수욕에서 가온했다. 50% 히드록실아민 수용액 4.16g(63.0mmol)을 20분 걸쳐서 적하하고, 얻어진 반응액을 42℃에서 1시간 교반했다. 물 9.40mL를 첨가한 후 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거했다. 얻어진 용액 중에 원료가 소실하여 (A-28)이 포함되어 있는 것을 1H-NMR로 확인했다.
1H-NMR(D2O) δ값: 1.26(6H, d, J=6.4Hz), 2.68(1H, dd, J=6.8, 16.4Hz), 2.77(1H, dd, J=7.2, 16.0Hz), 3.96(1H, t, J=6.8Hz), 5.01(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz)
합성예 48: (A-30)의 합성
39% 글리옥살 수용액 3.72g(25.0mmol)을 2-프로판올 30.0mL에 용해했다. 탕욕에서 내온 41℃으로 설정하고, (A-28) 2.38g(12.5mmol)을 물 2.00mL와 2-프로판올 4.00mL에 용해하여 적하했다. 이 때에, 반응액의 pH가 8.9∼9.1로 유지되도록 1mol/L 탄산 나트륨 수용액과 조합하여 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 내온 41℃에서 2시간 반응했다. 내온 20℃로 냉각한 후 아세트산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정했다. 용매를 감압 증류 제거하고 나서 포화 식염수를 첨가하고, 발생된 고체를 여과 채쥐하고, 냉 포화 식염수로 세정한 후 건조했다. 엷은 갈색 고체(A-30) 2.89g을 얻었다. 수율 62.3%(순도 57.2%)
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.17(6H, d, J=6.0Hz), 3.66(2H, s), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 7.24(1H, d, J=5.6Hz), 7.53(1H, d, J=5.6Hz), 12.00-12.50(1H, br)
합성예 49: (A-30)의 합성
이소프로필-(E)-4-아미노-4-옥소-2-부테노에이트 12.22g(77.8mmol)을 THF 19.8mL에 용해하고 15∼20℃에서 수욕으로 냉각했다. 50% 히드록실아민 수용액 5.14g(77.8mmol)을 1분 걸쳐서 적하하고, 얻어진 반응액을 27∼30℃에서 3시간 교반했다. 얻어진 용액 중에 원료가 소실하여 (A-28)이 포함되어 있는 것을 1H-NMR로 확인했다.
탄산수소나트륨 0.118g을 물 18.3mL에 용해했다. 40% 글리옥살 수용액 20.31g(140.0mmol), 상기 (Ａ-28)의 THF 용액을 60분 걸쳐서 적하했다. 이 때에, 반응액의 pH가 8.2∼8.4로 유지되도록 50% 수산화나트륨 수용액과 조합하여 적하했다(3액 동시 적하). 얻어진 반응 혼합물을 내온 50℃에서 1시간 반응했다. 이 때에, 반응액의 pH가 8.4로 유지되도록 50% 수산화나트륨 수용액을 적하했다. THF를 감압 하 증류 제거하고, 식염 5.0g을 첨가했다. 내온 40∼50℃에서 농염산을 적하하고 pH를 3.0으로 조정했다. 1시간 걸쳐서 5℃로 냉각하고 여과했다. 눗체 상의 고체를 5℃ 이하의 물 10mL로 2회 세정했다. 건조하여 엷은 갈색 고체(A-30) 10.80g을 얻었다(순도 90%). A-28로부터의 수율 58.9%
합성예 50: (A-32)의 합성
질소 분위기 하, (A-30) 4.60g(21.7mmol)에 이소프로필알콜 20.0mL를 첨가하여 교반하면서, 5℃까지 냉각했다. 또한, 염화 아세틸 2.86mL(40.3mmol)을 내온 10℃ 이하로 유지하면서 적하했다. 40℃까지 승온하고, 아질산 이소아밀 5.41mL(40.3mmol)을 적하했다. 적하 종료 후 25℃에서 1시간 30분 교반을 행한 후에, -10℃까지 냉각했다. 석출한 고체를 여과하고 톨루엔 5.00mL로 2회 세정하여 건조했다. 엷은 황색 고체(A-32) 4.59g을 얻었다. 수율 87.9%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ값: 1.22(6H, d, J=6.0Hz), 5.01(1H, sep, J=6.4Hz), 7.28(1H, d, J=5.6Hz), 7.65(1H, d, J=5.6Hz), 12.4(1H, br), 13.0(1H, br)
합성예 51: (A-2)의 합성
질소 분위기 하, (A-32) 25.0g(0.104mol), N,N-디메틸포름아미드 62.5mL, 톨루엔 62.5mL의 혼합액을 교반하면서, 내온을 15℃ 이하로 유지하고 옥시 염화인 47.3mL(0.510mol)을 적하했다. 적하 종료 후 70℃까지 승온하고 7시간 교반했다. 실온까지 빙냉하고, 이 반응 혼합물을 톨루엔 62.5mL, 10% 식염수 300mL의 혼합액 중에 내온 10℃ 이하에서 천천히 적하했다. 분액 조작 후 유기층을 10% 식염수 100mL로 2회, 또한 10% 중조수 100mL, 10% 식염수 100mL로 세정했다. 이 유기층을 농축하고, 잔사에 이소프로필알콜 7.50mL, 헥산 150mL를 첨가했다. 석출한 고체를 여과하고, 또한 이소프로필알콜/헥산=5/95(체적비)의 혼합 용매 15.0mL로 2회 세정하여 담도색 고체(A-2) 12.6g(순도 98.3%)을 얻었다. 수율 49.3%.
합성예 52: (A-13)의 합성
테트라메틸암모늄 클로라이드 0.219g(2.00mmol), 불화칼륨 2.32g(40.0mmol), 건조 디메틸술폭시드 9.70mL, 건조 톨루엔 38.6mL를 혼합한 후 외온 120℃에서 톨루엔을 감압 증류 제거했다. 실온으로 냉각하고 나서, 2,4-디니트로클로로벤젠 0.203g(1.00mmol), (A-2) 4.83g(20.0mmol)을 첨가하여 내온 90℃에서 2시간 반응했다. 실온까지 냉각한 후 물 0.180mL를 첨가하여 2.5시간 교반하고, 또한 물 0.180mL를 더 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 14.5mL, 물 14.2mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거하고, 유기층에 포화 중조수 14.5mL를 첨가하고 교반·정치하여 수층을 제거했다. (A-13)의 담황색 용액이 얻어지고, 흑색의 타르 성분은 나타나지 않았다. 이 용액을 그대로 다음 공정에 사용했다.
합성예 53: T-705A 디시클로헥실아민염의 합성
상기 합성예 52에서 얻어지는 (A-13)의 용액에 물 14.5mL, 중조 3.36g(40.0mmol)을 첨가하고 외온 100℃에서 4시간 반응했다. 유기층을 제거하고 수층에 아세트산 3.43mL(60.0mmol)을 첨가하고, 외온 70℃, 100mmHg에서 감압 환류를 1.5시간 행했다. 실온에 냉각한 후 물 5.00mL, 아세톤 9.60mL, 28% 암모니아수 3.30mL를 첨가했다. 디시클로헥실아민 3.78mL(19.0mmol)을 10분 걸쳐서 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 물 9.60mL를 첨가하고, 내온 5℃에서 1시간 교반하여 고체를 여과했다. 눗체 상의 고체를 물 10.0mL, 아세톤 5.00mL와 물 5.00mL의 혼합 액, 10℃ 이하의 아세톤 10.0mL로 순서대로 세정했다. 건조 후 담갈색 고체의 T-705A 디시클로헥실아민염 5.37g을 얻었다. 수율 83.0%, HPLC 순도 99.0%.
합성예 54: T-705의 합성
T-705A 디시클로헥실아민염 5.00g(15.6mmol)에 톨루엔 10.0mL, 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 0.656g을 물 20.0mL에 녹인 것)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 10분간 정치한 후 상층을 제거했다. 하층에 톨루엔 10.0mL를 첨가하고 10분간 교반·정치하여 상층을 제거했다. 하층에 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 0.593g을 물 5.00mL에 녹인 것)을 첨가한 후 내온 15∼20℃를 유지하면서 40.0%v/w 과산화수소 2.68mL(31.5mmol)을 적하했다. 25℃로 30분 교반한 후 염산으로 pH를 6.5∼8.0으로 하고, 40℃로 가온하여 고체를 완전 용해시켰다. 활성탄소(백로 A) 0.250g을 첨가하고 40℃에서 30분 교반한 후 여과했다. 눗체 상의 고체를 물 5.00mL로 세정하고, 여과액과 세정액을 혼합한 용액에 내온 35∼45℃에서 염산을 첨가하여 pH를 3∼4로 조정했다. 0∼5℃로 차게하여 1시간 교반한 후 석출한 고체를 여과하고, 물 5.00mL, 이소프로필알콜 5.00mL로 세정하여 백색 고체(T-705) 2.06g을 얻었다. 수율 84.0%.
본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료 등의 처치에 유용한 T-705의 제조 등에 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
    Figure pct00026

    [식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 -C(=O)R[R은 알콕시기 또는 아미노기, 알콕시기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 X는 수산기, 염소원자 또는 불소원자인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 불소원자 또는 염소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 불소원자 또는 염소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 n-부톡시기]인 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체.
  6. 하기 일반식(II)으로 표현되는 이소옥사졸 유도체를 산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I-1)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체의 제조 방법.
    Figure pct00027

    [식 중, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; R1은 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다; 상기 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00028

    [식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
  7. 하기 일반식(I)으로 표현되는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(III)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라진카르보니트릴 유도체의 제조 방법.
    Figure pct00029

    [식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00030

    [식 중, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
  8. 하기 일반식(I)으로 표현되는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 염기로 처리하여 하기 일반식(III)으로 표현되는 화합물을 제조하는 공정, 및 일반식(III)으로 표현되는 화합물에 물을 부가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(IV)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00031

    [식 중, X는 할로겐 원자, 수산기 또는 술파모일옥시기를 나타내고, Y는 -C(=O)R 또는 -CN을 나타낸다; 여기서, R은 수소원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타낸다; 상기 술파모일옥시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 아릴기 및 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00032

    [식 중, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
    Figure pct00033

    [식 중, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 X는 불소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 알콕시기, 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 X는 불소원자이고, 상기 Y는 -C(=O)R[R은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 n-부톡시기]인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
  11. 하기 일반식(C-2)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00034

    [식 중, R1은 알킬기를 나타내고, R3은 -CH2CN, 하기 일반식(C-2a) 또는 하기 일반식(C-2b)을 나타낸다; 여기서, R은 알콕시기를 나타내고, M은 H, Li, K 또는 Na를 나타낸다; 상기 알콕시기 및 알킬기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00035

    Figure pct00036
  12. 하기 일반식(J-3)으로 표현되는 화합물을 염소화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(J-4)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체의 제조 방법.
    Figure pct00037

    [식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00038

    [식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다]
  13. 하기 일반식(J-4)으로 표현되는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체를 2,4-디니트로클로로벤젠 또는 2,4-디니트로플루오로벤젠의 존재 하에서 불소화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(J-5)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 피라지노〔2,3-d〕이소옥사졸 유도체의 제조 방법.
    Figure pct00039

    [식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00040

    [식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
  14. 하기 일반식(J-1)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00041

    [식 중, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
  15. 하기 일반식(J-2a)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00042

    [식 중, R4는 -CH2COOR2, 또는 하기 일반식(J-2b)을 나타낸다; 여기서, R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다; 상기 알킬기 또는 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]
    Figure pct00043
KR1020137013626A 2010-11-12 2011-11-11 피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체 KR101902857B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010253414 2010-11-12
JPJP-P-2010-253414 2010-11-12
JPJP-P-2010-256510 2010-11-17
JP2010256510 2010-11-17
JPJP-P-2011-025760 2011-02-09
JP2011025760 2011-02-09
PCT/JP2011/076029 WO2012063931A1 (ja) 2010-11-12 2011-11-11 ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140082588A true KR20140082588A (ko) 2014-07-02
KR101902857B1 KR101902857B1 (ko) 2018-10-01

Family

ID=46051068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137013626A KR101902857B1 (ko) 2010-11-12 2011-11-11 피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8901302B2 (ko)
EP (1) EP2639235B1 (ko)
JP (1) JP5787727B2 (ko)
KR (1) KR101902857B1 (ko)
CN (1) CN103347884B (ko)
AU (1) AU2011327111B2 (ko)
BR (1) BR112013011418B1 (ko)
CA (1) CA2816687C (ko)
ES (1) ES2535341T3 (ko)
HK (1) HK1185882A1 (ko)
IL (1) IL226228A (ko)
MX (1) MX2013005179A (ko)
NZ (1) NZ611498A (ko)
RU (1) RU2570802C2 (ko)
SG (1) SG190772A1 (ko)
TW (1) TWI486350B (ko)
WO (1) WO2012063931A1 (ko)
ZA (1) ZA201304074B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817511B (zh) * 2015-04-27 2017-04-19 济南大学 一种丁烯二酸酐制备法匹拉韦关键中间体的方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN114478404A (zh) * 2022-03-17 2022-05-13 浙江海正药业股份有限公司 一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ282939B6 (cs) * 1992-03-04 1997-11-12 Lonza A.G. Mikrobiologický způsob hydroxylace dusíkatých heterocyklických karboxylových kyselin
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
DE69937405T2 (de) * 1998-08-20 2008-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Stickstoffheterocyclische Carboxamidverbindungen oder deren Salze als antivirale Mittel
JP4379767B2 (ja) 2000-02-16 2009-12-09 富山化学工業株式会社 新規なピラジン誘導体またはその塩、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造中間体
KR101574567B1 (ko) 2007-09-27 2015-12-07 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법
JP5364327B2 (ja) * 2008-09-26 2013-12-11 富士フイルム株式会社 ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011327111B2 (en) 2015-04-23
JP2012180336A (ja) 2012-09-20
IL226228A0 (en) 2013-07-31
US20150051396A1 (en) 2015-02-19
BR112013011418A8 (pt) 2018-08-14
CN103347884B (zh) 2015-12-02
JP5787727B2 (ja) 2015-09-30
NZ611498A (en) 2014-05-30
WO2012063931A1 (ja) 2012-05-18
CA2816687A1 (en) 2012-05-18
RU2013126415A (ru) 2014-12-20
KR101902857B1 (ko) 2018-10-01
EP2639235A4 (en) 2014-07-30
TW201226412A (en) 2012-07-01
RU2570802C2 (ru) 2015-12-10
EP2639235B1 (en) 2015-04-08
HK1185882A1 (en) 2014-02-28
IL226228A (en) 2017-11-30
BR112013011418B1 (pt) 2021-03-16
US8901302B2 (en) 2014-12-02
SG190772A1 (en) 2013-08-30
US20130245264A1 (en) 2013-09-19
AU2011327111A1 (en) 2013-05-02
CA2816687C (en) 2018-11-27
EP2639235A1 (en) 2013-09-18
MX2013005179A (es) 2013-07-05
ES2535341T3 (es) 2015-05-08
TWI486350B (zh) 2015-06-01
BR112013011418A2 (pt) 2016-07-19
US9181203B2 (en) 2015-11-10
ZA201304074B (en) 2014-08-27
CN103347884A (zh) 2013-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101902857B1 (ko) 피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체
EP3137449B1 (en) Process for the preparation of substituted cycloserines
JPH05194383A (ja) 塩化ｎ−（置換ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイル化合物から殺虫剤、殺腺虫剤、殺ダニ剤として有用な２−アリール−３−置換−５−（トリフルオロメチル）ピロール化合物を製造する方法
CN110563611B (zh) 一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用
CN110981832A (zh) 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法
CN114133349A (zh) 一种3，4-二取代吡咯衍生物的制备方法
CN1934076B (zh) 制备缩氨基脲的方法
JP2006525320A (ja) Ｃｏｘ阻害剤
CN109608407B (zh) 一种二苯并七元含氮杂环化合物的合成方法
JP3488928B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２′−ニトロブチロフエノン及びテトラヒドロ−２−（ｏ−ニトロフエニル）−２−フラノール
CN109810069B (zh) 一种多取代1,3,5-三嗪的制备方法
JP7349551B2 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
WO2001090058A1 (fr) Composes de nitrile et procede de preparation correspondant
CA2983788A1 (en) Method for producing dicarboxylic acid compound
RU2722316C2 (ru) Новый способ получения терифлуномида
B Thorat et al. Pyrrolidine based trifluro organocatalyst: A trap for syn isomer of functionalized piperidines
CN101863846A (zh) 顺式含氟1,4-苯并二氮䓬衍生物及其制备方法
CN109331868A (zh) 一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用
CN117222618A (zh) 苯甲醛肟的氯化方法
KR19990083379A (ko) 옥사졸린으로의금속염촉매화방법및이어지는클로로케톤의형성
JPH0368530A (ja) フェノールまたはチオフェノール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant