DE69937405T2 - Stickstoffheterocyclische Carboxamidverbindungen oder deren Salze als antivirale Mittel - Google Patents

Stickstoffheterocyclische Carboxamidverbindungen oder deren Salze als antivirale Mittel Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft antivirale Mittel, die ein Stickstoff enthaltendes heterocyclisches Carboxamid-Derivat oder ein Salz davon enthalten.
  • STAND DER TECHNIK
  • Zur Zeit werden antivirale Mittel gemäß den Ziel-Viren ausgewählt und verwendet. Acyclovir und Vidarabin werden zum Beispiel gegen Herpes-Viren verwendet; Gancicrovir und Foscarnet werden gegen Cytomegalo-Virus verwendet; und Interferon wird gegen Hepatitis-Viren verwendet.
  • Ein Influenza-Virus ist ein zentraler Virus des Erkältungssyndroms, der Menschen periodisch angegriffen hat, und viele Tote, die mehrere zehn Millionen betragen, hervorgerufen hat. Obwohl die Zahl der Toten in den letzten Jahren aufgrund der Verbesserung der Hygiene- und Ernährungsbedingungen eine abnehmende Tendenz aufweist, wiederholt sich die Prevalenz von Influenza jedes Jahr, und es wird angenommen, dass ein neuer Virus auftreten könnte, der eine größere Prevalenz zu verursacht.
  • Zur Vorbeugung gegenüber Influenza-Virus wird weit verbreitet Impfstoff verwendet, und zusätzlich werden auch Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Amantadin und Ribavirin, verwendet.
  • Amantadin wird zur Vorbeugung und Behandlung von Influenza verwendet. Sein Funktionsmechanismus wird darin gesehen, dass die Fusion zwischen Influenza-Virus und der Zellmembran inhibiert wird, und es ist gegen Influenza-A-Virus wirksam. Seine Probleme sind jedoch, dass es gegen Influenza-B-Virus nicht wirksam ist, sein resistenter Virus auftritt, und es Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Nervenstörungen, hervorruft. Obwohl Rimantadin, das ein Derivat von Amantadin ist, eine bessere antivirale Wirksamkeit zeigt, wird dadurch das Problem von Nebenwirkungen nicht behoben. Ribavirin, das ein Guano sin-Derivat ist, zeigt eine virale RNA-Polymerase-inhibitorische Wirksamkeit und ist bei Influenza-A- und Influenza-B-Viren wirksam. Seine interne Anwendung ergibt jedoch keinen befriedigenden klinischen Effekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein antivirales Mittel bereit, das eine vorbeugende Wirkung und eine therapeutische Wirkung gegenüber verschiedenen Viren, insbesondere Influenza-Viren, zeigt.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmelder haben Forschungen und Untersuchungen an Verbindungen durchgeführt, die eine antivirale Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Viren, insbesondere Influenza-Viren- zeigen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass Pyrazincarboxamid-Derivate eine anti-Influenzavirus-Aktivität aufweisen. Die Erfinder führten ferner Untersuchungen durch, und fanden, dass Stickstoff enthaltende heterocyclische Carboxamid-Derivate, repräsentiert durch die folgende allgemeine Formel [1]:
    Figure 00020001
    worin Ring A einen substituierten oder unsubstituierten Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Triazin-Ring bedeutet; R1 O oder OH bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylalkyl- oder Carboxyalkyl-Gruppe bedeutet; und die gestrichelte Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet; oder Salze davon eine hervorragende antivirale Wirkung gegen Influenza-A-, -B- und -C-Typ-Viren und andere verschiedene Viren zeigen, diese Verbindungen eine geringe Cytotoxizität aufweisen und als antivirale Mittel hoher Sicherheit geeignet sind, sowie das neue N enthaltende heterocyclische Carboxamid-Derivate, repräsentiert durch die folgende allgemeine Formel [1a]:
    Figure 00020002
    worin Ring A' einen mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer Oxidgruppe substituierten Pyrazinring bedeutet; R1 O oder OH bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylalkyl- oder Carboxyalkylgruppe bedeutet; und die gestrichelte Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet; und mit der weiteren in Anspruch 6 definierten Bedeutung; oder Salze davon eine hervorragende antivirale Wirksamkeit aufweisen. Auf der Basis dieser Befunde wurde die vorliegende Erfindung erzielt.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert beschrieben.
  • Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Halogenatom", wie er in dieser Spezifikation (Beschreibung und Ansprüche) verwendet wird, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen; der Ausdruck "Alkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C2-6-Alkenylgruppe, wie zum Beispiel Vinyl, Allyl und dergleichen; der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen; der Ausdruck "Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkyl-O-Gruppe, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und dergleichen; der Ausdruck "Cycloalkyloxygruppe" bedeutet eine C3-6-Cycloalkyl-O-Gruppe, wie zum Beispiel Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen; der Ausdruck "Alkylthiogruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkyl-S-Gruppe, wie zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio und dergleichen; der Ausdruck "Alkylaminogruppe" bedeutet eine Aminogruppe, die mit einem oder mehreren geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-6-Alkylgruppen substituiert ist, wie zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino und dergleichen; der Ausdruck "Cycloalkylaminogruppe" bedeutet eine C3-6-Cycloalkyl-NH-Gruppe, wie zum Beispiel Cyclopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und dergleichen; der Ausdruck "Halogenalkylgruppe" bedeutet eine Halogen-substituierte C1-6-Alkylgruppe, wie zum Beispiel Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlormethyl und dergleichen; der Ausdruck "Arylgruppe" bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe und dergleichen; der Ausdruck "Aryloxygruppe" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, wie zum Beispiel Phenyl oxy, Naphthyloxy und dergleichen; der Ausdruck "Arylthiogruppe" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, wie zum Beispiel Phenylthio; Naphthylthio und dergleichen; der Ausdruck "Arylaminogruppe" bedeutet eine Aryl-NH-Gruppe, wie zum Beispiel Phenylamino, Naphthylamino und dergleichen; der Ausdruck "Acylgruppe" bedeutet eine C2-5-Alkanoylgruppe, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl und dergleichen, und eine Aroylgruppe, wie zum Beispiel Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen; der Ausdruck "Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und dergleichen; der Ausdruck "Alkylcarbamoylgruppe" bedeutet eine Carbamoylgruppe, die durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppen substituiert ist, wie zum Beispiel Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und dergleichen; der Ausdruck "Carbamoylalkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe, die mit einer Carbamoylgruppe substituiert ist, wie zum Beispiel Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Carbamoylisopropyl und dergleichen; der Ausdruck "Carboxyalkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe, die mit einer Carboxylgruppe substituiert ist, wie zum Beispiel Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxyisopropyl und dergleichen; der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen kondensierten Ring davon, der als den Ring bildende Heteroatome mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, Stickstoffatom und Schwefelatom, wie zum Beispiel Oxetanyl, Thietanyl, Azetidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolidinyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrimidinyl und Morpholinyl; und der Ausdruck "Oxidgruppe" bedeutet ein an ein Stickstoffatom in einem Ring gebundenes Sauerstoffatom. Der Ausdruck "nieder" bedeutet, dass die Zahl der Kohlenstoffatome 1 bis 6 beträgt.
  • Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfasst irgendeine Gruppe, die üblicherweise als Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe verwendet werden kann. Beispiele davon umfassen Alkylgruppen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1,1-Dimethylpropyl, n-Butyl, tert-Butyl und dergleichen; Arylgruppen wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl und dergleichen; Aralkylgruppen, wie zum Beispiel Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Bis(p-metoxyphenyl)methyl und dergleichen; Acylalkylgruppen, wie zum Beispiel Acetylmethyl, Benzoylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl und dergleichen; Sauerstoff enthaltende heterocyclische Gruppen, wie zum Beispiel 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl und dergleichen; Halogenalkylgruppen, wie zum Beispiel 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen; Alkylsilylalkylgruppen, wie zum Beispiel 2-(Trimethylsilyl)ethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie zum Beispiel Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und dergleichen; Stickstoff enthaltende heterocyclische Alkylgruppen, wie zum Beispiel Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl und dergleichen; Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel Cyclohexyl und dergleichen; Alkoxyalkylgruppen, wie zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl und dergleichen; Aralkoxyalkylgruppen, wie zum Beispiel Benzyloxymethyl und dergleichen; Alkylthioalkylgruppen, wie zum Beispiel Methylthiomethyl, 2-Methylthioethyl und dergleichen; Arylthioalkylgruppen, wie zum Beispiel Phenylthiomethyl und dergleichen; Alkenylgruppen, wie zum Beispiel 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Allyl und dergleichen; substituierte Silylgruppen, wie zum Beispiel Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl, tert-Butylmethoxyphenylsilyl und dergleichen; usw.
  • In der allgemeinen Formel [1] bedeutet Ring A einen Pyrazinring, einen Pyrimidinring, einen Pyridazinring oder einen Triazinring. Spezifischer ausgedrückt bedeutet Ring A eine der folgenden Strukturen:
    Figure 00050001
  • In den obigen Strukturen bedeutet die Markierung *1 die Position einer Substitution mit R1, und die Markierung *2 bedeutet die Position einer Substitution mit -C(=O)NHR2.
  • Die durch R2 repräsentierte Carbamoylalkyl – oder Carboxyalkylgruppe kann substituiert sein mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen; Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryl-, Amino- oder Alkylaminogruppen; Halogenalkylgruppen; Alkenylgruppen; Cycloalkylgruppen; Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen; Cycloalkyloxygruppen; Alkoxycarbonylgruppen; Mercaptogruppen; Alkylthiogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen; Arylgruppen; Aryloxygruppen; Arylthiogruppen; Arylaminogruppen; Cyanogruppen; Nitrogruppen; Aminogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Acylgruppen; Alkylaminogruppen; Cycloalkylaminogruppen; Acylgruppen; Hydrazinogruppen; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Thiocarbamoylgruppen; Alkylcarbamoylgruppen und heterocyclischen Gruppen.
  • Für einen durch die allgemeine Formel [1] repräsentierten Ring A sind bevorzugt ein Pyrazinring, ein Pyrimidinring und ein Triazinring, und besonders bevorzugt ist ein Pyrazinring. Der Substituent am Ring A umfasst Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen; Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryl-, Amino- oder Alkylaminogruppen; Halogenalkylgruppen; Alkenylgruppen; Cycloalkylgruppen; Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen; Cycloalkyloxygruppen; Alkoxycarbonylgruppen; Mercaptogruppen; Alkylthiogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen; Arylgruppen; Aryloxygruppen; Arylthiogruppen; Arylaminogruppen; Cyanogruppen; Nitrogruppen; Aminogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Acylgruppen; Alkylaminogruppen; Cycloalkylaminogruppen; Acylgruppen; Hydrazinogruppen; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Thiocarbamoylgruppen; Alkylcarbamoylgruppen und heterocyclischen Gruppen. Ring A kann einen oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten aufweisen. Der Substituent am Ring A ist außerdem vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden.
  • Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel [1] umfasst irgendein üblicherweise bekanntes Salz, das an der Stelle der basischen Gruppen, wie zum Beispiel einer Aminogruppe, gebildet wird, und Salze, die an der Stelle einer sauren Gruppe, wie zum Beispiel Hydroxyl- und Carboxylgruppen gebildet werden. Die an der Stelle einer basischen Grup pe ausgebildeten Salze umfassen Salze von Mineralsäuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze von organischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Weinsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze von Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen. Die an der Stelle der sauren Gruppe ausgebildeten Salze umfassen Salze von Alkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium, Kalium und dergleichen; Salze von Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze und Salze von Stickstoff enthaltenden organischen Basen, wie zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
  • Unter den vorstehend genannten Salzen sind pharmakologisch annehmbare bevorzugt. Typische durch die allgemeine Formel [1] repräsentierte Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 4 angegeben.
  • In den nachstehend angegebenen Tabellen haben die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
    Me: Methyl
    Et: Ethyl
    iPr: Isopropyl
    tBu: tert-Butyl
    Ph: Phenyl
    Ac: Acetyl
    Bz: Benzoyl
    R2a: -CH(COOH)CH2COOH
    R2b: -CH(CH3)CONHCH(CH3)COOH
    Figure 00070001
    Tabelle 1
    No. G1 G2 G3 G4 R2
    1 N CH CH N H
    2 N CH CH N→O H
    3 N CH CH N Ac
    4 N CH CH N Bz
    5 N CH CH H C(O)tBu
    6 N CH CH H CH2CONH2
    7 N CH C-Cl N H
    8 N CH C-Br N H
    9 N CH C-OH N H
    10 N CH C-OMe N H
    11 N CH C-OEt N H
    12 N CH C-OiPr N H
    13 N CH C-O-cyclopropyl N H
    14 N CH C-NHMe N H
    15 N CH C-NMe2 N H
    16 N CH C-NH-cyclopropyl N H
    17 N CH C-NHAc N H
    18 N CH C-NHBz N H
    19 N CH C-NHPh N H
    20 N CH C-SH N H
    21 N CH C-SMe N H
    22 N CH C-COOH N H
    23 N CH C-COOMe N H
    24 N CH C-COOEt N H
    25 N CH C-CONH2 N H
    26 N CH C-CSNH2 N H
    27 N CH C-CONHMe N H
    28 N CH C-CONMe2 N H
    29 N CH C-Et N H
    30 N CH C-iPr N H
    31 N CH C-CCl3 N H
    32 N CH C-CF3 N H
    33 N CH C-CH2Cl N H
    34 N CH C-CH2-SMe N H
    35 N CH C-CH2-OMe N H
    36 N CH C-CH2-Ph N H
    37 N CH C-CH2-NH2 N H
    38 N CH C-CH2-OH N H
    39 N CH C-CH2-NHMe N H
    40 N CH C-CH=CH2 N H
    Tabelle 2
    No. G1 G2 G3 G4 R2
    41 N CH C-Ph N H
    42 N CH C-pyridin-3-yl N H
    43 N CH C-furan-2-yl N H
    44 N CH C-thiophen-2-yl N H
    45 N CH C-thiazol-2-yl N H
    46 N CH C-pyrrolidin-1-yl N H
    47 N CH C-piperidin-1-yl N H
    48 N CH C-morpholin-4-yl N H
    49 N CH C-CN N H
    50 N CH C-NO2 N H
    51 N CH C-Bz N H
    52 N CH C-Ac N H
    53 N C-CONH2 C=NH2 N H
    54 N C-NH2 C-COOH N H
    55 N C-NH2 C-COOMe N H
    56 N C-Cl C-COOMe N H
    57 N C-OMe C-Me N H
    58 N C-COOH C-Me N H
    59 N C-COOH C-NHMe N H
    60 N C-COOMe C-Cl N H
    61 N C-COOMe C-piperidin-1-yl N H
    62 N C-OMe C-CN N H
    63 N C-Me C-Me N H
    64 N C-Ph C-Ph N H
    65 N C-F CH N H
    66 N C-Cl CH N H
    67 N C-Br CH N H
    68 N C-OH CH N H
    69 N C-OMe CH N H
    70 N C-OET CH N H
    71 N C-O-iPr CH N H
    72 N C-cyclopropyl CH N H
    73 N C-OPh CH N H
    74 N C-NH2 CH N H
    75 N C-NHMe CH N H
    76 N C-NMe2 CH N H
    77 N C-cyclopropyl CH N H
    78 N C-NHPh CH N H
    79 N C-NHAc CH N H
    80 N C-NHBz CH N H
    Tabelle 3
    No. G1 G2 G3 G4 R2
    81 N C-COOMe CH N H
    82 N C-CF3 CH N H
    83 N C-Ph CH N H
    84 N C-pyridin-4-yl CH N H
    85 N C-CN CH N H
    86 N C-NO2 CH N H
    87 CH N CH N H
    88 CH N C-Me N H
    89 CH N C-Et N H
    90 CH N C-iPr N H
    91 CH N C-F N H
    92 CH N C-Cl N H
    93 CH N C-Br N H
    94 CH N C-Ph N H
    95 CH N C-OH N H
    96 CH N C-OMe N H
    97 CH N C-OEt N H
    98 CH N C-OiPr N H
    99 CH N C-SH N H
    100 CH N C-SMe N H
    101 CH N C-S-CH2Ph N H
    102 CH N C-SPh N H
    103 CH N C-NH2 N H
    104 CH N C-NHMe N H
    105 CH N C-NMe2 N H
    106 CH N C-piperidin-1-yl N H
    107 CH N C-NH-Ph N H
    108 C-OH N C-SH N H
    109 C-OH N C-NH2 N H
    110 C-Me N C-OH N H
    111 N CH N CH H
    112 N C-F N CH H
    113 N C-Cl N CH H
    114 N C-F N C-Me H
    115 N C-Cl N C-Et H
    116 N C-OMe N C-OH H
    117 N C-NH2 N C-OH H
    118 N C-NHAc N C-OH H
    119 N C-SH N C-OH H
    120 N C-SMe N C-OH H
    Tabelle 4
    No. G1 G2 G3 G4 R2
    121 N C-Me N C-NHMe H
    122 N C-Ph N C-OH H
    123 N C-Me N C-OH H
    124 N C-Me N C-S-Ph H
    125 N C-Me N C-Cl H
    126 N C-Me N C-OMe H
    127 N C-Me N C-OPh H
    128 N C-Me N C-morpholin-4-yl H
    129 CH CH N N H
    130 CH C-OH N N H
    131 CH C-Me N N H
    132 N CH N N H
    133 N C-Cl N N H
    134 N C-Me N N H
    135 N C-OMe N N H
    136 N C-NH2 N N H
    137 N C-NHAc N N H
    138 N C-pyridin-4-yl N N H
    139 N N CH N H
    140 N N C-Br N H
    141 N N C-OH N H
    142 N N C-OiPr N H
    143 N N C-NHPh N H
    144 N N C-thiazol-2-yl N H
    145 N N C-SH N H
    146 N N C-SMe N H
    147 N N C-Cl N H
    148 N N C-NHNH2 N H
    149 N N C-Ph N H
    150 N N C-pyridin-2-yl N H
    151 N N C-thiophen-2-yl N H
    152 N N C-NHMe N H
    153 N N C-NMe2 N H
    154 N CH C-F N H
    155 N CH CH N R2a
    156 N CH CH N R2a
  • Die durch die allgemeine Formel [1] repräsentierten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carboxamid-Derivate oder Salze davon sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren oder analogen Verfahren oder einer Kombination davon hergestellt werden. Als Arbeiten, die ihre Herstellungsverfahren beschreiben, kann hingewiesen werden auf J. Am. Chem. Soc., 71, 78 (1949); J. Am. Chem. Soc., 78, 242-244 (1956); J. Heterocycl. Chem., 15(4), 665-670 (1978); J. Chem. Soc., 1379 (1955); US-Patent Nr. 5 597 823 ; usw.
  • Spezifischer ausgedrückt können die durch die allgemeine Formel [1] repräsentierten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carboxamid-Derivate oder Salze davon nach den folgenden Herstellungsverfahren 1 bis 3 hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1
    Figure 00120001
    worin R1, R2, Ring A und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und R3 eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe bedeutet.
  • (1-a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1] kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [2] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4].
  • Das Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele des Lösungsmittels umfassen Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und dergleichen; Amide, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; und Sulfoxide, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können in Mischung verwendet werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel [4] wird in einer mindestens äquimolaren Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [2] verwendet, und vorzugsweise in einer Menge von 1,0-5,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2].
  • Diese Umsetzung kann üblicherweise bei 0-100 °C und vorzugsweise bei 20-80 °C während eines Zeitraums von 5 bis 24 Stunden, und vorzugsweise während 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt werden.
  • (1-b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [3] und eine Verbindung der allgemeinen Formel [4] einer dehydratisierenden Kondensationsreaktion unterwirft.
  • Das Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele des Lösungsmittels umfassen Ether, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; und Amide, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können in Mischung verwendet werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel [4] kann in einer mindestens äquimolaren Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [3], und vorzugsweise in einer Menge von 1,0-2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [3] verwendet werden. Das dehydratisierende Kondensationsmittel, das in dieser Umsetzung verwendet werden kann, umfasst zum Beispiel 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen.
  • Das dehydratisierende Kondensationsmittel kann in einer mindestens äquimolaren Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [3], und vorzugsweise in einer Menge von 1,0-2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [3] verwendet werden.
  • Diese Umsetzung kann üblicherweise bei 0-100 °C und vorzugsweise bei 20-60 °C während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 24 Stunden, und vorzugsweise von 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt werden. Herstellungsverfahren 2
    Figure 00140001
    worin R1, R2, Ring A und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und R4 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [5] einer Alkyl-Ether-Spaltung unterwirft.
  • Spezifischer ausgedrückt kann in dem Fall, in dem R4 eine Methylgruppe ist, die Reaktion gemäß der Beschreibung von PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2. Auflage, JOHN WILEY & SONS, Seiten 145-199 (1991) oder nach einem analogen Verfahren durchgeführt werden. Herstellungsverfahren 3
    Figure 00140002
    worin R1, Ring A und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und R2a eine Acylgruppe bedeutet.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1c] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [1b] einer Acylierung in Gegenwart eines Säure eliminierenden Mittels unterwirft.
  • Das Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion verursacht. Die Beispiele des Lösungsmittels umfassen Ether, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können in Mischung verwendet werden.
  • Das Acylierungsmittel kann in einer mindestens äquimolaren Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [1b] und vorzugsweise in einer Menge von 1,0-2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1b] verwendet werden.
  • Das in dieser Reaktion verwendete Säure eliminierende Mittel umfasst zum Beispiel Pyridin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen.
  • Das Säure eliminierende Mittel kann in einer mindestens äquimolaren Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [1b] und vorzugsweise in einer Menge von 1,0-2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1b] verwendet werden.
  • Diese Umsetzung kann üblicherweise bei 0-100 °C und vorzugsweise bei 20-60 °C während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 24 Stunden, und vorzugsweise von 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt werden.
  • In den Herstellungsverfahren 1-3 können die Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [3], [4], [5] und [1b] durch ihre Salze ersetzt werden. Als Salze können die gleichen, wie sie für die Verbindung der allgemeinen Formel [1] erwähnt wurden, verwendet werden.
  • Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel [2], [3], [4], [5] und [1b] und Salze davon können verschiedene Isomere aufweisen, wie zum Beispiel optische Isomere und Stellungs-Isomere, und solvatisierte Produkte. In solchen Fällen kann irgendeines dieser Isomere und Solvate in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [1c] kann in ihre Salze überführt werden. Die Salze umfassen die gleichen, wie sie für die Verbindung der allgemeinen Formel [1] erwähnt wurden.
  • Die Ziel-Viren des antiviralen Mittels, das das erfindungsgemäße Stickstoff enthaltende heterocyclische Carboxamid-Derivat der allgemeinen Formel [1] oder ein Salz davon umfasst, umfassen Influenza-A-, -B- und –C-Viren, Papilloma-Virus, Adenvirus, Hepatitis-A-Virus, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, Poliovirus, Echovirus, Coxsackie-Virus, Enterovirus, Rhinovirus, Rotavirus, Newcastle-Krankheit-Virus, Mumps-Virus, Vesicular-Stomatitis-Virus und japanische Encephalitis-Virus. Das erfindungsgemäße antivirale Mittel zeigt eine besonders hohe Wirkung gegenüber Influenza-Viren.
  • Durch Kombinieren der erfindungsgemäßen durch die allgemeine Formel [1] repräsentierten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carboxamid-Derivate oder deren Salze mit konventionellen bekannten Trägersubstanzen, Adjuvantien und Additiven können pharmazeutische Zubereitungen, wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Pulver, Granulate, feine Granulate, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Elixiere, arzneiliche Spirituosen, Pastillen, Mundwässer, Aerosole, und dergleichen erhalten werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können entweder oral oder nicht-oral, nämlich durch Injektion, perkutane Verabreichung, intrarektale Verabreichung, intranasale Verabreichung, usw. verabreicht werden.
  • Das Verfahren der Verabreichung, die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung des erfindungsgemäßen antiviralen Mittels können abhängig vom Alter, dem Körpergewicht und dem Symptom des Patienten geeignet ausgewählt werden. Üblicherweise können 1 bis 10 mg/kg des Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carboxamid-Derivats oder eines Salzes davon einem Erwachsenen entweder einmal oder in mehreren Anteilen verabreicht werden.
  • Als nächstes wird die antivirale Wirkung und Cytotoxizität der erfindungsgemäßen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carboxamid-Derivate der allgemeinen Formel [1] oder deren Salze erläutert.
  • Probe: Ein durch die allgemeine Formel [1] repräsentiertes Stickstoff enthaltendes heterocyclisches Carboxamid-Derivat oder ein Salz davon wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, um eine Lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml herzustellen. Zum Zeitpunkt der Verwendung wurde die Lösung mit einem Kulturmedium auf eine bestimmte Konzentration verdünnt und dann verwendet.
  • Als Wirtszellen für den Influenza-Virus wurden MDCK-Zellen (Hunde-Nierenzellen) verwendet. Für den Cytotoxizitätstest wurden Vero-Zellen (Affen-Nierenzellen) verwendet. Kulturmedium: In der Vermehrung der MDCK-Zellen und Vero-Zellen und im Cytotoxizitätstest unter Verwendung von Vero-Zellen wurde E'-MEM (Produkt von Nissui), dem 10 % fötales Rinderserum zugegeben worden war, verwendet.
  • Bei der Messung der antiviralen Wirkung wurde E'-MEM (Produkt von Nissui), dem 1 % Rinderserumalbumin zugegeben worden war, verwendet.
  • Testbeispiel 1 (anti-Influenza-Aktivität)
  • MDCK-Zellen wurden auf eine Platte mit 96 Vertiefungen (Produkt von CORNING) mit 5 × 105 Zellen/Vertiefung gegeben, und über Nacht bei 35 °C in einer 5 % CO2/Luft-Atmosphäre kultiviert. Dann wurden die kultivierten MDCK-Zellen auf der Platte mit Influenza- Virus A/PR/8/34-Stamm, verdünnt mit einem serumfreien Kulturmedium bei einer Konzentration von 200 PFU/ml, mit 0,5 ml/Vertiefung eine Stunde lang behandelt, um eine Inokulation und Adsorption zu erhalten. Nach Vervollständigung der Inokulation und Adsorption wurde ein E'-MEM-Kulturmedium, das 0,6 % Agar Noble, 1 % Rinderserumalbumin und 3 μg/ml Acetyltrypsin und ebenfalls eine Testverbindung in einer bestimmten Konzentration enthielt, den Zellen zugegeben. Nach einer ausreichenden Koagulierung wurde die Platte umgedreht und drei Tage lang kultiviert. Nach Vervollständigung der Kultivierung wurden lebende Zellen mit 1 % Neutral Red angefärbt. Dann wurden die Zellen mit 10 % Formalin fixiert. Das Agarmedium wurde daraus mit fließendem Wasser entfernt.
  • Danach wurde die Zahl der Plaques gezählt. Die Plaque-Inhibierungsrate wurde in Prozent, berechnet als Vergleich mit einer Kontrolle, die keine Testverbindung enthielt, ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben, worin die Testverbindungs-Nummern die gleichen sind wie die in den Tabellen 1 bis 4. Tabelle 5
    Nr. Konzentration an zugegebener Testverbindung (μg/ml) Inhibierungsrate (%)
    1 1 91.9
    2 100 32.4
    9 100 50.0
    41 100 25.0
    65 1 100
    66 100 39.2
    67 100 35.2
    83 100 39.8
    84 100 39.5
    87 100 85.7
    95 100 30.5
    129 100 28.0
    139 100 49.3
    141 100 26.3
    145 100 36.8
    154 100 23.0
    155 10 35.5
    156 100 36.0
  • Testbeispiel 2 (cytotoxische Aktivität)
  • Ein eine bestimmte Konzentration an Testverbindung enthaltendes Kulturmedium wurde einer Platte mit 96 Vertiefungen (Produkt von CORNING) mit 100 μl/Vertiefung zugegeben. Dann wurden Vero-Zellen auf eine Konzentration von 2 × 104 Zellen/ml mit Kulturmedium eingestellt. Die Lösung wurde der Platte mit 100 μl/Vertiefung zugegeben, und bei 37 °C in 5 % CO2/Luft-Atmosphäre 4 Tage lang kultiviert. Nach Vervollständigung der Kultur wurde die Zahl der lebenden Zellen nach der XTT-Methode [siehe zum Beispiel CANCER RESEARCH, Bd. 48, Seiten 4827-4833 (1988)] gezählt.
  • Als Ergebnis betrug die 50 %-Zellwachstum-inhibitorische Konzentration (IC50) von 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid (Verbindung Nr. 1) 250 μg/ml oder mehr.
  • BESTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Als nächstes wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf Bezugsbeispiele und Beispiele erläutert. Die Erfindung ist aber keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt.
  • Im Eluens beziehen sich die Mischungsverhältnisse alle auf das Volumen. Der in der Säulenchromatographie verwendete Träger war Silica Gel BW-127ZH (Produkt von Fuji Silicia Chemical Co.), und der in der Umkehrphasen-Säulenchromatographie verwendete Träger war LC-SORB SP-B-ODS (Produkt von Chemco Co.). Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendete symbolische Markierung besitzt die folgende Bedeutung:
    DMSO-d6: deuteriertes Dimethylsulfoxid
  • Bezugsbeispiel 1
  • In 6 ml Dichlormethan werden 0,30 g Methyl-3-hydroxy-2-pyrazincarboxylat, erhalten nach der in der Literatur [J. Heterocycl. Chem., 34, 27 (1997)] beschriebenen Methode, suspendiert. Zur Suspension werden hintereinander 0,54 ml Triethylamin und 0,29 g Glycinmethylesterhydrochlorid zugegeben. Die resultierende Mischung wird bei Umgebungstemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluens: Wasser) gereinigt und 0,16 g Methyl-2-{[(3-hydroxy-2-pyrazinyl)-carbonyl]amino}acetat erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1750, 1735, 1685
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,67 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=6 Hz), 7,70-8,30 (2H, m), 9,60-10,10 (1H, m), 13,10 (1H, brs)
  • Bezugsbeispiel 2
  • In 100 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 17,00 g Methyl-6-brom-3-amino-2-pyrazincarboxylat, erhalten nach der in der Literatur [J. Am. Chem. Soc., 2798-2800 (1949)] beschriebenen Methode, gelöst. Bei der Temperatur eines Eisbades werden 10,11 g Natriumnitrit zur Suspension zugegeben, die 30 Minuten lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in 920 ml Methanol gegossen, und 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird zu einer Mischung von 500 ml Eiswasser und 600 ml Chloroform gegeben und in zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wird hintereinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 6,30 g Methyl-6-brom-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1734
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 3
  • In einer Stickstoffatmosphäre werden 11,38 g Methyl-6-brom-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat in 227 ml Toluol gelöst. Zur Lösung werden hintereinander 10,32 g Benzophenonimin, 0,42 g Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0,86 g (s)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 6,20 g Natrium-t-butoxid gegeben. Die resultierende Mischung wird bei 80 °C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mittels Säulenchromatographie (Eluens: Toluol:Ethylacetat = 20:1) gereinigt. Das so erhaltene ölige Produkt wird in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 7 ml 2 Mol/ml Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wird zu einer Mischung aus 200 ml Chloroform und 50 ml Wasser gegeben, und mit 1 Mol/ml Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Eluens: Toluol:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, und 3,64 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1716, 1670
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,20 (2H, brs), 7,77 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 4
  • In 70 ml Methanol werden 3,50 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat gelöst. Zur Sättigung der Lösung mit Ammoniak wird gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert, um 3,1 g 6-Amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid zu erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1684
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, brs), 7,30-7,75 (3H, m)
  • Bezugsbeispiel 5
  • In einer Stickstoffatmosphäre werden 1,50 g 6-Amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid in 12 ml 70 %igem Pyridinhydrofluorid unter Eiskühlen gelöst. Dann werden 0,71 g Natriumnitrit bei -50 °C zugegeben, und die resultierende Lösung wird bei 10 °C 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Danach wird eine Mischung aus 50 ml Eiswasser und 100 ml Chloroform zugegeben und die resultierende Mischung in Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 1,29 g 6-Fluor-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1706
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,95 (3H, s), 7,55-8,15 (2H, m), 8,39 (1H, d, J=8,3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 6
  • In 100 ml Methanol werden 1,96 g Methyl-5-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat, erhalten nach der in der Literatur ( JP-A-50-105675 ) beschriebenen Methode, suspendiert. Die resultierende Suspension wird durch Einführen von gasförmigem Ammoniak bei -20 °C mit Ammoniak gesättigt. Dann wird die so erhaltene Lösung bei 95 °C während 24 Stun den in einem geschlossenen Gefäß aus rostfreiem Stahl umsetzen gelassen. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 1,57 g 5-Amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1654, 1637
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3.82 (3H, s), 7,00 (3H, brs), 7,30 (1H, brs), 7,43 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 7
  • In einer Stickstoffatmosphäre werden 0,5 g 5-Amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid in 9 ml 70 % Pyridinhydrofluorid unter Eiskühlen gelöst. Dann werden 0,23 g Natriumnitrit bei -70 °C zugegeben, und die resultierende Lösung wird in 30 Minuten auf eine Temperatur von -10 °C erwärmt. Außerdem wird die Lösung 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Mischung aus 30 ml Eiswasser und 100 ml Chloroform wird zugegeben und die resultierende Mischung wird in Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt und 0,37 g 5-Fluor-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1705
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3.94 (3H, s), 7,65 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J=8,3 Hz)
  • Beispiel 1
  • In 3 ml Methanol werden 0,6 g Methyl-6-brom-3-hydroxy-2-pyrazincarboxylat, erhalten nach der in der Literatur [J. Med. Chem., 1969, 12(2), 285-287] beschriebenen Methode, suspendiert. Dann werden 6 ml 25 %iges wässriges Ammoniak zugegeben und die resultierende Lösung wird 17 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugeben von 6 ml/l Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden Isopropylether und Wasser zugegeben und filtriert, um 0,33 g 6-Brom-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid zu erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1700, 1665
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 7,50 (2H, brs), 8,08 (1H, s), 9,95 (1H, brs)
  • Beispiel 2
  • In 10 ml Dimethylformamid werden 0,5 g 3,5-Dihydroxy-1,2,4-triazin-6-carbonsäure, erhalten nach dem in der Literatur ( JP-A-54-79292 ) beschriebenen Verfahren, suspendiert. Dann werden 2,06 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und die resultierende Lösung wird 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt, mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und dann 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur wie oben gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen und 0,37 g 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1732, 1710, 1685, 1656
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 7,75 (1H, s), 7,97 (1H, s), 12,20-12,80 (2H, m)
  • Beispiel 3
  • In 5 ml Essigsäureanhydrid werden 0,5 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Die resultierende Lösung wird eine Stunde lang bei 110 °C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen und 0,5 g N2-Acetyl-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1725, 1695, 1655
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 2,25 (3H, s), 7,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,69 (1H, d, J=4 Hz), 11,70 (1H, brs)
  • Beispiel 4
  • In 5 ml 25 %igem wässrigen Ammoniak werden 0,25 g Methyl-6-chlor-3-hydroxy-2-pyrazincarboxylat, erhalten nach dem in der Literatur [J. Med. Chem., 285-287 (1969)] beschriebenen Verfahren, suspendiert. Die Suspension wird 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen und 0,18 g 6-Chlor-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1652
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 7.22 (2H, brs), 7,91 (1H, s), 10,40 (1H, brs)
  • Beispiel 5
  • In 50 ml Tetrahydrofuran wird 1,00 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Dann werden dazu hintereinander 3,5 ml Triethylamin und 1,67 ml Benzoylchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wird 5 Stunden lang bei 60 °C gerührt und gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen. Die so erhaltenen Kristalle werden in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 1 ml 1 Mol/ml Chlorwasserstoffsäure suspendiert, bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt, und mittels Filtration gewonnen und 0,41 g N2-Benzoyl-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1735
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 7,20-8,40 (7H, m), 12,60 (1H, brs)
  • Nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend wird N2-(2,2-Dimethylpropanoyl)-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1725
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 1,21 (9H, s), 7,49 (1H, d, J=2 Hz), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 14,80 (1H, brs)
  • Beispiel 6
  • In 0,5 ml einer 47 %igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 0,05 g 3-Methoxy-2-pyrazincarboxamid-4-oxid, erhalten nach dem in der Literatur [Eur. J. Med. Chem., 15(2), 157-163 (1980)] beschriebenen Verfahren, gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei 45 °C gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen und hintereinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen und 0,03 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid-4-oxid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1695
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 7,19 (1H, d, J=6 Hz), 7,56 (1H, d, J=6 Hz), 7,70 (1H, brs), 7,95 (1H, brs), 10,75 (1H, brs)
  • Beispiel 7
  • In 4 ml Methanol werden 0,19 g Methyl-2-{[(3-hydroxy-2-pyrazinyl)carbonyl]amino}-acetat suspendiert. Die Suspension wird durch Einführen von gasförmigem Ammoniak unter Eiskühlen während 30 Minuten mit Ammoniak gesättigt. Die resultierende Mischung wird bei der gleichen Temperatur wie vorstehend 1 Stunde lang gerührt und dann bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 4 ml Wasser und 1 ml Methanol gelöst. Zur resultierenden Lösung werden 0,9 ml 1 Mol/l Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle werden mittels Filtration gewannen und 0,16 g N2-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1 : 1675
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,10 (1H, brs), 7,40 (1H, brs), 7,60-8,40 (2H, m), 9,50 (1H, brs), 13,0 (1H, brs)
  • Beispiel 8
  • In einer Stickstoffatmosphäre werden 1,51 g Natriumiodid in 22 ml Acetonitril gelöst. Dann werden 1,10 g Trimethylsilylchlorid zugegeben. Die resultierende Lösung wird 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 0,43 g 6-Fluor-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid zugegeben. Die resultierende Lösung wird bei der gleichen Temperatur wie vorstehend 18 Stunden lang gerührt. Dann wird eine Mischung aus 10 ml Wasser und 200 ml Chloroform zur Reaktionsmischung zugegeben, und in zwei Schichten getrennt. Die so erhaltene organische Schicht wird nacheinander mit einer 5 %igen wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Eluens: Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt und 0,06 g 6-Fluor-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1685, 1670, 1656
    NMR (CDCl3) δ-Wert: 5,40-7,80 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=7,82 Hz), 12,33 (1H, s)
  • Beispiel 9
  • In 24 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 4,00 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Zu der Suspension werden 3,09 g Kaliumnitrat unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wird 3 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 240 ml Wasser gegossen, und die abgeschiedenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen. Die so erhaltenen Kristalle werden in 80 ml Wasser suspendiert und 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle mittels Filtration gewonnen und 2,45 g 3-Hydroxy-6-nitro-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1705, 1685, 1655
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 8,10 (1H, brs), 8,30 (1H, brs), 8,96 (1H, s)
  • Beispiel 10
  • In 2,1 ml Wasser werden 0,5 g 2-Aminomalonamid suspendiert. Unter Eiskühlen werden 0,43 g Ethylglyoxalat zur Suspension zugegeben, die dann 40 Minuten lang gerührt wird. Dann werden 0,85 ml 5 Mol/ml Natriumhydroxid zur resultierenden Suspension zugegeben, die dann bei der gleichen Temperatur wie oben 40 Minuten lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird durch Zugeben von 1 Mol/l Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt, und in Lösung gebracht. Die Lösung wird dann durch Zugeben von 6 Mol/ml Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Wasser und 50 % (Gew./Gew.) Ethanol gewaschen und 0,15 g 3,5-Dihydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1660
    NMR (D2O) δ-Wert: 6,97 (1H, s)
  • Beispiel 11
  • In 2,0 ml Wasser werden 0,65 ml Diethyl-2-oxamalonat und 0,5 g 2-Amimomalonamid suspendiert. Unter Eiskühlen werden 0,85 ml 5 Mol/ml Natriumhydroxid zugegeben. Die resultierende Lösung wird 40 Minuten lang gerührt. Dann werden bei Umgebungstemperatur 2,55 ml 5 Mol/ml Natriumhydroxid zur Lösung zugegeben, die dann weitere 30 Minuten lang gerührt wird. Zur Reaktionsmischung wird Ethanol gegeben und der Niederschlag mittels Filtration gewonnen und 0,24 g 3,5-Dihydroxy-6-ethoxycarbonyl-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1655, 1735
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz)
  • Beispiel 12
  • In einer Mischung von 1,0 ml Wasser und 1,0 ml Ethanol werden 0,13 g 3,5-Dihydroxy-6-ethoxycarbonyl-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Bei Umgebungstemperatur werden 0,34 ml 5 Mol/ml Natriumhydroxid zur Suspension zugegeben, die dann 16 Stunden lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird durch Zugeben von 1 Mol/ml Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden mittels Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, um 0,07 g 3,5-Dihydroxy-6-carboxy-2-pyrazincarboxamid zu erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1650
  • Beispiel 13
  • In einer Stickstoffatmosphäre werden 0,09 g 5-Fluor-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid in 3,6 ml Acetonitril suspendiert. Dann werden 0,16 g Natriumiodid und 0,11 g Chlortrimethylsilan nacheinander zur Suspension zugegeben, die dann 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann werden 2 ml Wasser und 40 ml Chloroform zur Reaktionsmischung zugegeben und in zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit einer 5 % (Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Magnesiumthiosulfat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Eluens: Chloroform) gereinigt und 0,01 g 5-Fluor-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1670
    NMR (DMCl3) δ-Wert: 5,80 (1H, s), 7,45 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,93 (1H, s)
  • Beispiel 14
  • In 5 ml Ethanol werden 0,1 g Ethyl-5-oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxylat, erhalten nach der in der Literatur (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1258-1259) beschriebenen Methode, gelöst. Bei Umgebungstemperatur wird zur Sättigung der Lösung mit Ammoniak gasförmiges Ammoniak in die Lösung eingeleitet. Nach Stehenlassen der Lösung bei der gleichen Temperatur wie vorstehend während 15 Stunden werden die resultierenden Kristalle mittels Filtration gewonnen. Die so gewonnenen Kristalle werden mit drei 5 ml-Anteilen Ethanol gewaschen und 0,05 g 5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1654
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,30 (4H, brs)
  • Beispiel 15
  • Nach der in der Literatur (internationale Patentanmeldung WO 98130549 ) beschriebenen Methode wird 6-Oxo-1,6-dihydro-5-pyrimidincarboxamid erhalten.
  • Beispiel 16
  • Nach der in der Literatur (Chemische Berichte, 1964, 97, 3349-3353) beschriebenen Methode wird 3-Oxo-2,3-dihydro-4-pyridazincarboxamid erhalten.
  • Beispiel 17
  • In 5 ml Ethanol werden 0,06 g Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-carboxylat gelöst. Bei 10 °C wird die Lösung durch Einführen von gasförmigem Ammoniak während 20 Minuten mit Ammoniak gesättigt. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden stehengelassen, und die resultierenden Kristalle werden mittels Filtration gewonnen. Die so erhaltenen Kristalle werden nacheinander mit zwei 2 ml-Anteilen Ethanol und dann mit zwei 1 ml-Anteilen Methanol gewaschen und 0,03 g 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-carboxamid erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1654
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 3,60 (1H, brs), 7,44 (1H, brs), 8,39 (1H, s), 9,74 (1H, brs)
  • Beispiel 18
  • In 4 ml Dimethylsulfoxid werden 0,4 g Methyl-3-hydroxy-2-pyrazincarboxylat gelöst. Darm werden nacheinander 0,27 g L-Asparaginsäure und 0,85 ml Triethylamin zur Lösung zugegeben, die dann 6 Stunden lang bei 50 °C gerührt wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Dann werden zum resultierenden Rückstand 2 ml Wasser und 0,2 ml Methanol zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration gewonnen und 0,09 g (2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl)carbonyl]amino}-butandionsäure erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1695, 1680, 1665
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 2,83 (2H, d, J=5 Hz), 4,50-5,00 (1H, m), 7,60-8,05 (2H, m), 9,95 (1H, d, J=9 Hz), 12,90 (3H, brs)
  • Beispiel 19
  • In 5 ml Dimethylsulfoxid werden 0,42 g L-Anlanyl-L-alanintrifluoracetat gelöst. Dann werden 1,07 ml Triethylamin und 0,71 g Methyl-3-hydroxy-2-pyrazincarboxylat nacheinander zur Lösung zugegeben, die dann 17 Stunden lang bei 40 °C gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und zum so erhaltenen Rückstand werden 2 ml Wasser gegeben. Das abgeschiedene Produkt wird mittels Filtration gewonnen und mittels Säulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 30:1) gereinigt und 0,035 g (2S)-2-[((2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl)carbonyl]amino}-propanoyl)-amino]-propansäure erhalten.
    IR (KBr) cm-1: 1665, 1675, 1655
    NMR (DMSO-d6) δ-Wert: 1,28 (3H, d, J=7 Hz), 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 3,95-4,95 (2H, m), 5,1 (2H, brs), 7,71 (1H, d, J=3 Hz), 7,87 (1H, d, J=3 Hz), 8,32 (1H, d, J=7 Hz), 9,9 (1H, brs)
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Ein das durch die allgemeine Formel [1] repräsentierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Carboxamid-Derivat oder ein Salz davon umfassendes antivirales Mittel ist zur Vorbeugung und Behandlung von Virus-Infektionen, und insbesondere von Influenza-Virus-Infektionen, geeignet.

Claims (7)

  1. Stickstoff enthaltendes heterocyclisches Carboxamid-Derivat oder ein Salz davon zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe, wobei das Stickstoff enthaltende hetecyclische Carboxamid-Derivat durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert wird:
    Figure 00280001
    worin Ring A einen Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Triazin-Ring bedeutet, wobei die Ringe mit mindestens einer Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen; Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryl-, Amino- oder Alkylaminogruppen; Halogenalkylgruppen; Alkenylgruppen; Cycloalkylgruppen; Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen; Cycloalkyloxygruppen; Alkoxycarbonylgruppen; Mercaptogruppen; Alkylthiogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen; Arylgruppen; Aryloxygruppen; Arylthiogruppen; Arylaminogruppen; Cyanogruppen; Nitrogruppen; Aminogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Acylgruppen; Alkylaminogruppen; Cycloalkylaminogruppen; Acylgruppen; Hydrazinogruppen; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Thiocarbamoylgruppen; Alkylcarbamoylgruppen und heterocyclischen Gruppen; R1 O oder OH bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylalkyl- oder Carboxyalkylgruppe bedeutet; und die gestrichelte Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet; worin die Carbamoylalkyl- oder Carboxyalkylgruppe von R2 substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen; Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryl-, Amino- oder Alkylaminogruppen; Halogenalkylgruppen; Alkenylgruppen; Cycloalkylgruppen; Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen; Cycloalkyloxygruppen; Alkoxycarbonylgruppen; Mercaptogruppen; Alkylthiogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen; Arylgruppen; Aryloxygruppen; Arylthiogruppen; Arylaminogruppen; Cyanogruppen; Nitrogruppen; Aminogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Acyl gruppen; Alkylaminogruppen; Cycloalkylaminogruppen; Acylgruppen; Hydrazinogruppen; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Thiocarbamoylgruppen; Alkylcarbamoylgruppen und heterocyclischen Gruppen.
  2. Heterocyclisches Carboxamid-Derivat nach Anspruch 1, worin Ring A ein Pyrazin-, Pyrimidin- oder Triazinring ist, wobei die Ringe wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein können.
  3. Heterocyclisches Carboxamid-Derivat nach Anspruch 2, worin Ring A ein Pyrazinring ist, der wie im Anspruch 1 definiert substituiert sein kann.
  4. Antivirales Mittel, umfassend das heterocyclische Carboxamid-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Virus ein Influenza-Virus, Papilloma-Virus, Adenvirus, Hepatitis-A-Virus, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, Poliovirus, Echovirus, Coxsackie-Virus, Eterovirus, Rhinovirus, Rotavirus, Newcastle-Krankheit-Virus, Mumps-Virus, Vesicular-Stomatitis-Virus oder japanische Encephalitis-Virus ist.
  5. Antivirales Mittel nach Anspruch 4, worin der Virus Influenza-Virus ist.
  6. Stickstoff enthaltendes heterocyclisches Carboxamid-Derivat oder ein Salz davon, repräsentiert durch die folgende allgemeine Formel:
    Figure 00310001
    worin bedeuten Ring A einen mit einem Halogenatom., einer Hydroxyl-Gruppe oder einer Oxido-Gruppe substituierten Pyrazinring; R1 O oder OH; R2 ein Wasserstoffatom, eine C2-5-Acylgruppe oder eine Carbamoyl-C1-6-alkyl- oder Carboxy-C1-6-alkylgruppe; und die gestrichelte Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung; worin die Carbamoyl-C1-6-alkyl- oder Carboxy-C1-6-alkylgruppe von R2 substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen; C1-6-Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylthio-, Phenyl-, Naphthyl-, Amino- oder C1-6-Alkylaminogruppen; Halogen-C1-6-Alkylgruppen; C2-6-Alkenylgruppen; C3-6-Cycloalkylgruppen; Hydroxylgruppen; C1-6-Alkoxygruppen; C3-6-Cycloalkyloxygruppen; C1-6-Alkoxycarbonylgruppen; Mercaptogruppen; C1-6-Alkylthiogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Phenyl- oder Naphthylgruppen; Phenyl- oder Naphthylgruppen; Phenyloxy- oder Naphthyloxygruppen; Phenylthio- oder Naphthylthiogruppen; Phenylamino- oder Naphthylaminogruppen; Cyanogruppen; Nitrogruppen; Aminogruppen, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren C2-5-Acylgruppen; C-6-Alkylaminogruppen; C3-6-Cycloalkylaminogruppen; C2-5-Acylgruppen; Hydrazinogruppen; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Thiocarbamoylgruppen; C1-6-Alkylcarbamoylgruppen und heterocyclischen Gruppen mit einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einem kondensierten Ring davon, wobei die heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind aus Oxetanyl-, Thietanyl-, Azetidinyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrrolidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrimidinyl- und Morpholinylgruppen.
  7. Stickstoff enthaltendes heterocyclisches Carboxamid-Derivat nach Anspruch 6, worin der Ring A' ein mit einem Halogenatom substituierter Pyrazinring ist, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
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