AT389701B
AT389701B - Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number: AT389701B
Application number: AT256287A
Authority: AT
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1990-01-25
Also published as: ATA256287A
Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Cephalosporinverbindung. 



   Verschiedene Cephalosporinantibiotika wurden bisher entwickelt und die antimikrobiellen Aktivitäten dieser Antibiotika werden, wie bekannt, weitgehend bewirkt durch die Substituenten in der 7-Stellung oder 3-Stellung des Cephemringes. 



   Es ist ein Gegenstand der Erfindung, eine neue Cephalosporinverbindung vorzusehen, die eine höhere antimikrobielle Aktivität als die herkömmlichen Cephalosporinantibiotika aufweist. 



   Die vorliegende Erfindung sieht eine neue Cephalosporinverbindung vor, dargestellt durch die Formel 
 EMI1.1 
 worin   R 1 eine   Aminogruppe,   R2 eine Gruppe   der Formel 
 EMI1.2 
 
R3 eine-COO--Gruppe,
R4 eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkylgruppe, die mit einer Gruppe substituiert ist, welche aus Cyano, niedriger Alkylthio,   2- (niedrigem Alkyl) -1, 3, 4-thiadiazol-5-yl,   Carbamoyl, Thiocarbamoyl und N-niedrigem Alkyl (thiocarbamoyl) ausgewählt ist,   R5 und R6 ein   Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   Die neue Cephalosporinverbindung (I) gemäss der Erfindung und ein Salz davon zeigen starke antimikrobielle Aktivität gegen einen weiten Bereich von Mikroorganismen, einschliesslich von grampositiven und gramnegativen Bakterien und sind nützlich als antibakterielle Mittel. Beispielsweise sind die Verbindung (I) und ein Salz derselben nützlich als chemotherapeutische Mittel bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, bei der Behandlung von durch grampositive und gramnegative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten oder als Zusatz bei tierischen Futtermitteln. 



   Die vorliegende Erfindung sieht eine pharmazeutische Zusammensetzung vor zur Verwendung als antimikrobielles Mittel, welches die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil zusammen mit einem dafür pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. 



   Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen in einem Säugetier vor, welches die Verabreichung einer antimikrobiell wirksamen Menge der Verbindung   (I)   oder eines Salzes davon an das Säugetier umfasst. 

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   Im Verlauf der Beschreibung und der beigefügten Ansprüche soll der Ausdruck "nieder", verwendet in Verbindung mit "Alkyl", "Alkoxy" und "Alkenyl", ausgenommen wenn anders angeführt, anzeigen, dass das Niederalkyl, -alkoxy oder -alkenyl, wo es als solches oder in verschiedenen Gruppen aufscheint, 1 bis 4 C-Atome aufweist. So sind Beispiele von Niederalkylgruppen jene, welche 1 bis 4 C-Atome haben, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl u. dgl. Veranschaulichend für Niederalkoxygruppen sind jene, welche 1 bis 4 C-Atome haben, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy u. dgl. Beispiele von Niederalkenylgruppen sind jene, die 1 bis 4 C-Atome haben, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, Isopropenyl u. dgl. 



   Im Verlauf der Beschreibung und der beigefügten Ansprüche bezeichnet der Ausdruck "Acyl", wo er in verschiedenen Gruppen aufscheint, ausgenommen, wenn anders angeführt, eine Acylgruppe mit 1 bis 5 CAtomen und soll Formyl, Alkylcarbonyl mit einem Alkylanteil mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl u. dgl. einschliessen. 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 dargestellte Gruppe ist, worin R4 Alkyl,   Methyl, Ethyl, Cyanomethyl, Methylthiomethyl, (2-methyl-1, 3, 4,-     thiadiazol-5-yl) -methyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylbutyl, Thiocarbamoylmethyl   oder Methyl (thiocarbamoyl) methyl, R5 und R6 Wasserstoffatome oder Methyl und R3 eine Gruppe -COO- ist. 



   In der erfindungsgemässen Verbindung soll der Oxyiminoanteil, der durch die Formel 
 EMI2.3 
 dargestellt wird, jedes der geometrischen Isomeren mit dem Formelteil 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 Konfiguration des Oxyiminoanteiles Z- (d. h.   syn)-Konfiguration   ist. Wenngleich die Z- (d. h. syn) Isomeren der Verbindung (I) die besten biologischen Eigenschaften zeigen, können sie mit kleinen Mengen von E- (d. h. anti) Isomeren zusammen vorkommen. 



   Gemäss der vorliegenden Erfindung kann die angeführte Verbindung (I) oder ein Salz davon durch folgende Schritte hergestellt werden : 

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 (A) Kondensieren einer Oxyiminoessigsäureverbindung der Formel 
 EMI3.1 
 worin   R 11 eine   gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, oder eines Salzes oder eines reaktiven Derivates davon mit einer 7-Aminocephalosporinverbindung der Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
    einedefiniert   ist, oder mit einem Salz davon ; oder (B) Kondensieren einer Cephalosporinverbindung der Formel 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 reaktiver Rest ist, oder eines Salzes davon, mit einer Thiolverbindung der Formel
R2 -SH, (V) 

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 worin R2 wie vorstehend definiert ist, oder mit einem Salz davon ;

   und (C) wenn   Ri 1 eine   geschützte Aminogruppe ist und/oder R31 oder R32 eine geschützte Carboxylgruppe ist, Entfernen der schützenden Gruppe davon, (D) falls   gewünscht,   Unterwerfen des vorstehend erhaltenen Produktes unter eine salzbildende Reaktion. 



   Die erfindungsgemässe Verbindung (I) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung gemäss Formel 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
   und R6 wieR4¯X2, (VI) worin R4 wie vorstehend definiert ist und X2 ein reaktiver Rest ist, und wenn R" eine geschützte Aminogruppe ist und/oder R32 eine geschützte Carboxylgruppe ist, Entfernen der schützenden Gruppe davon.   



   Weiters können die angeführten Verbindungen (I) oder ein Salz davon auch hergestellt werden durch Umsetzen der vorhergehenden Cephalosporinverbindung (IV) oder eines Salzes davon mit einer Thioketonverbindung der Formel 
 EMI4.3 
 worin R4,   R5 und R6 wie   vorstehend definiert sind, und wenn R 11 eine geschützte Aminogruppe ist und/oder R32 eine geschützte Carboxylgruppe ist, Entfernen der schützenden Gruppe. 



   Geeignete Beispiele des Salzes der Ausgangsmaterialien (II), (III) und   (IV),   die für die Erfindung nützlich sind, sind beispielsweise anorganische Salze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder organische Aminsalze, wie Triethylaminsalze oder Triethylaminsalze. Die Verbindung   (1-b)   kann auch in Form solcher Salze verwendet werden. Anderseits sind bevorzugte Beispiele des Salzes des Ausgangsmaterials (V) beispielsweise Alkalimetallsalze, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz. 



   In der Verbindung der Formel (1-6),   (II),     (in)   und (IV)    kann - wenn R 1 eine   geschützte Aminogruppe ist-eine grosse Anzahl von schützenden Gruppen, welche in der Peptidsynthese zum Schutz von Aminogruppen gewöhnlich verwendet wurden, verwendet werden, um die Aminogruppe zu schützen. Beispiele von solchen schützenden Gruppen schliessen Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl und Pivaloyl ; Mono-,   Di- oder   

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 Trihalogenniederalkanoyl, wie Chloracetyl und Trifluoracetyl ; Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.

   Butoxycarbonyl ; substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl   und p-Methoxybenzyloxycarbonyl ; substituiertes   oder unsubstituiertes Phenylniederalkyl, wie p-Methoxybenzyl und   3, 4-Dimethoxybenzyl ;   und Di- oder Triphenylniederalkyl, wie Benzhydryl und Trityl, ein. 



   Anderseits soll, wenn R31 oder R32 ein geschütztes Carboxyl ist, die schützende Gruppe für die Carboxylgruppe vorzugsweise eine solche sein, welche auf herkömmliche Weise leicht entfernbar ist, wie durch Hydrolyse, Säurebehandlung oder Reduktion. Beispiele von solchen schützenden Gruppen schliessen Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl oder tert. Butyl ; substituiertes oder unsubstituiertes Phenylniederalkyl, wie Benzyl, pMethoxybenzyl und   p-Nitrobenzyl ; Benzhydryl ;   Triniederalkylsilyl, wie Trimetylsilyl ; u. dgl. ein. 



   Während die Oxyiminoessigsäureverbindung (II) in der Form von zwei optischen Isomeren bestehen kann, infolge des asymetrischen C-Atoms in der Oxopyrrolidingruppe, kann entweder ein optisches Isomer der Verbindung (II) oder ein racemisches Gemisch davon für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden. 



   Die Kondensationsreaktion der Oxyiminoessigsäureverbindung (II) eines Salzes davon oder eines reaktiven Derivates davon mit der 7-Aminocephalosporinverbindung (III) oder einem Salz davon kann auf herkömmliche 
 EMI5.1 
 Dicyclohexylcarbodiimid,   N -Ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimid,   Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin u. dgl. Vilsmeier Reagens, hergestellt aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, aus Dimethylformamid und Oxalylchlorid, aus Dimethylformamid und Phosgen oder aus Dimethylformamid und Thionylchlorid, kann ebenfalls als dehydratisierendes Mittel verwendet werden. Beispiele für vorteilhafte Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Ethylacetat, Pyridin, Ethanol, Wasser u. dgl. 



   Es ist geeignet, die Reaktion bei einer Temperatur von-50 bis   50 C,   vorzugsweise von-30 bis   20 C,   durchzuführen. 



   Die Kondensationsreaktion des reaktiven Derivates der Oxyiminoessigsäureverbindung   (II)   mit der 7Aminocephalosporinverbindung (III) oder einem Salz davon kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele des reaktiven Derivates der Oxyiminoessigsäureverbindung (II) umfassen die entsprechenden Säurehalogenide (z. B. Säurechlorid, Säurebromid), Säureanhydride, Mischanhydride (z. B. ein Mischanhydrid der Oxyiminoessigsäureverbindung (II) und Alkylcarbonat), aktive Ester (z. B. p-Nitrophenylester,   2, 4-Dinitrophenylester,   Sussinimidester, Phthalimidester, Benzotriazolester, 2-Pyrrolindon-l-yl-ester), Säureazid, Säureamide (z. B. Imidazolamid, 4substituiertes Imidazolamid, Triazolamid), u. s. w.

   Als Lösungsmittel verwendbar sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Ethylacetat, Pyridin, Aceton, Wasser u. dgl. Geeignete Beispiele des Säureakzeptors, wenn erforderlich zu verwenden, sind Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z. B. 



  Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat), Trialkylamine (z. B. Trimethylamin und Triethylamin),   NN-Dialkylaniline   (z. B. 



  N, N-Dimethylanilin und   N, N-Diethylanilin),   Pyridin, N-Alkylmorpholine (z. B. N-Methylmorpholin) u. s. w. Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von-50 bis   50 C,   vorzugsweise von-30 bis   20 C,   durchzuführen. 



   Die Kondensation der Cephalosporinverbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Thiolverbindung (V) oder einem Salz davon und die Reaktion der Cephalosporinverbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Thioketonverbindung (VII) kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Nützliche 
 EMI5.2 
 
XiEthoxycarbamoylpropionyloxy u. dgl. ; oder ein Halogenatom, wie Brom, Chlor u. dgl., ist Es wird bevorzugt, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Wasser, schweres Wasser und ein organisches Lösungsmittel, welches leicht mit Wasser gemischt werden kann und welches nicht mit den Ausgangsverbindungen reagiert, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohl, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran u. s. w.

   Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, welche auf geeignete Weise bestimmt wird über den Bereich von 0 bis   100 C,   wenngleich sie variabel abhängig ist von der Art der verwendeten Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel sowie von anderen Faktoren. Es ist erwünscht, die Reaktion bei oder nahe einem pH-Wert im neutralen Bereich durchzuführen, insbesondere 2 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8.

   Der Fortschritt der Reaktion kann erleichert werden durch Zusatz eines quaternären Ammoniumsalzes zu dem Reaktionssystem, mit   einer Oberflächenaktivität, wie   Trimethylbenzylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumhydroxid u. dgl. ; Alkalimetallhalogenid, wie Natrimjodid, Kaliumjodid   u. dgl. ;   Natriumhydrogencarbonat oder 

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 Phosphorsäurepufferlösung ; u. s. w. Vorteilhafte Ergebnisse können erzielt werden durch Ausführen der Reaktion in einer Atmosphäre von inertem Gas, wie Stickstoff oder Argon, um Luftoxidation der Thiolverbindung (V) oder der Thioketonverbindung (VII) zu vermeiden. 



   Die Reaktion der Verbindung   (I-b)   oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VI) kann vorteilhafterweise in   einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele der Verbindung (VI) umfassen Verbindungen, worin der reaktive Rest X2 ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod, oder eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie Mesyl, oder   eine Arylsulfonylgruppe, wie Tosyl, ist. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Wasser, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohl, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, 
 EMI6.1 
 die schützende Gruppe oder Gruppen an der Amino- oder Carboxylgruppe aus den so erhaltenen Verbindungen, falls erforderlich, entfernt werden. Das Entfernen der schützenden Gruppe bzw.

   Gruppen aus der Verbindung kann nach einer herkömmlichen Methode durchgeführt werden, wie Hydrolyse, Solvolyse, Säurebehandlung oder Reduktion. Beispielsweise können, wenn die schützende Gruppe an der Aminogruppe Formyl, Acetyl,   tert. Butoxycarbonyl,   Trityl oder Benzhydryl ist und die schützende Gruppe an der Carboxylgruppe tert Butyl, pMethoxybenzyl oder Benzhydryl ist, die schützende Gruppe bzw. Gruppen entfernt werden durch Behandeln der Verbindung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff od. dgl.

   Wenn die schützende Gruppe an der Aminogruppe Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl oder   3, 4-Di-methoxybenzyl   ist und die schützende Gruppe an der Carboxylgruppe Benzyl, p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl ist, kann das Entfernen der schützenden Gruppe bzw. Gruppen durch katalytische Reduktion der Verbindung in Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-barium-carbonat, Palladium-kohlenstoff oder Palladiumschwarz durchgeführt werden. Wenn die schützende Gruppe an der Aminogruppe Trifluoracetyl, Pivaloyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist und die schützende Gruppe an der Carboxylgruppe Methyl oder Ethyl ist, kann diese schützende Gruppe bzw. die Gruppen entfernt werden durch Hydrolyse der Verbindung unter Verwendung eines alkalischen Mittels (z. B.

   Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) oder einer Säure (z. B. 



  Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure). Weiters kann, wenn die schützende Gruppe an der Aminogruppe Chloracetyl ist, die schützende Gruppe entfernt werden durch Behandlung mit Thioharnstoff. 



   Ein Salz der angeführten Verbindung (I) kann nach einer herkömmlichen Methode bereitet werden, beispielsweise durch Behandlung der Verbindung   (I)   mit einer equimolaren Menge einer wässrigen alkalischen oder sauren Lösung. 



  Die Ausgangsverbindung (II) der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, beispielsweise, nach dem in der EP-A 147 181 geoffenbarten Verfahren. Die Ausgangsverbindung (III) kann hergestellt werden, beispielsweise, durch Kondensation von   7-Amino-cephalosporinsäure   oder einem Salz davon mit der Verbindung (V). Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die vorstehend für die Reaktion der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder einem Salz davon beschriebenen Bedingungen.

   Die Ausgangsverbindung (IV) kann hergestellt werden, beispielsweise, entsprechend dem in der EPA 147 181 geoffenbarten Verfahren durch Kondensieren der Verbindung (11) auf herkömmliche Weise mit einer 7Aminocephalosporinverbindung, wie durch die Formel 
 EMI6.2 
 dargestellt, worin   R32 und X 1 wie   vorstehend definiert sind. 



   Die angeführte   erfindungsgemässe   Verbindung (I) und ihre Salze zeigen starke antimikrobielle Aktivität gegen eine grosse Zahl von Mikroorganismen, einschliesslich von jenen der Gattungen Streptococcus (z. B. 



  St. pneumoniae), Enterococcus (z.   B. E. faecalis), Staphylococcus   (z. B.   S. aureus, S. epidermidis)   und Pseudomonas (z. B. Ps. aeruginosa) u. dgl. und sind gekennzeichnet durch ihre starke antimikrobielle Aktivität gegen sowohl gramposivite als auch gramnegative Bakterien. Die angeführte Verbindung (I) und ihre Salze zeigen auch eine starke antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien, welche zu den Gattungen Bacillus (z. B. B. subtilis), Escherichia (z. B. E. Coli), Klebsiella (z. B. K. pneumoniae), Enterobacter (z. B.   E. aerogenes, E. cloacae),   Serratia (z. B. S. marcescens) u. dgl. gehören und gegen Bakterien, welche zu den Gattungen Citrobacter, Proteus, Shigella, Haemophilus und Salmonella gehören.

   Weiters zeigen die angeführte Verbindung (I) und ihre Salze starke Schutzwirkungen gegen mikrobielle Infektionen von verschiedenen Bakterien, einschliesslich von 

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 Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, wegen der hohen Absobierbarkeit oder der langdauernden therapeutischen Wirkungen in lebenden Geweben und sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine höhere antimikrobielle Aktivität in vivo als in vitro zeigen. Die angeführte Verbindung (I) und ihre Salze haben eine hohe Stabilität gegen eine Vielzahl von ss-lactamaseerzeugenden Mikroorganismen, beispielsweise gegen durch Proteus vulgaris erzeugte ss-Lactamasen. Zusätzlich sind die angeführte Verbindung (I) und ihre Salze von geringer Toxizität und daher von höherer Sicherheit als pharmazeutische Stoffe. 



   Die angeführte erfindungsgemässe Verbindung   (I)   kann für pharmazeutische Verwendung entweder in der freien Form oder in der Form eines Salzes eingesetzt werden. 



   Pharmazeutisch anwendbare Salze der Verbindung (I) umfassen beispielsweise nichttoxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-und Aluminiumsalze ; Salze davon mit nichttoxischen Aminen, wie Trialkylaminen (wie Triethylamin), Pyridin, Ethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin od. dgl. ; Salze davon mit anorganischen Säuren, wie   Chlorwasserstoffsäure,   Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure od. dgl ; Salze davon mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure od. dgl. ; Additionssalze davon mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin, Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure od. dgl. ; u. s. w. Diese Salze können solche mit Harzen sein, welche beispielsweise ein eine Aminogruppe, eine quaternäre Aminogruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthaltendes Polystyrolharz oder ein eine Carboxygruppe enthaltendes Harz (z. B. 



  Polyacrylharz) einschliessen oder können Komplexe mit Metallsalzen, wie Eisen- oder Kupfersalz, oder mit Ammoniumsalzen, wie Ammoniumchlorid, sein. Dementsprechend soll die angeführte Verbindung (I) gemäss der Erfindung und ihre Salze bezeichnet werden als umfassend innere Salze, Additionsprodukte, Komplexe, Solvate und Hydrate davon. 



   Die angeführte Verbindung (I) oder ein Salz davon kann entweder oral oder parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär, subcutan) verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes davon kann über einen weiten Bereich variieren, in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht, den Bedingungen von Patienten und der Schwere von zu behandelnden Krankheiten. Im allgemeinen jedoch kann eine tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes davon etwa 0, 002 bis etwa 0, 2 g, vorzugsweise etwa 0, 01 bis etwa 0, 04 g, je kg Körpergewicht je Tag sein. Weiters kann die angeführte Verbindung (I) oder ein Salz davon in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend dieselbe Verbindung in Gemeinschaft oder im Gemisch mit pharmazeutischen Exzipienten, geeignet für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.

   Geeignete Exzipienten umfassen beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl und andere bekannte medizinische Exzipienten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form sein, wie als Tabletten, Granulen oder Kapseln ; oder in flüssiger Form, wie als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können sterilisiert sein und/oder weiters Hilfsmittel wie Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel enthalten. 



   Versuchsbeispiel :
Versuchsmethode : (Antimikrobielle Aktivität in vitro)
Die minimale Hemmkonzentration (MIC,   Rg/ml)   einer Testverbindung wurde mit Hilfe einer Standard-   Agarplattenverdünnungsmethode   (Basierend auf der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy) bestimmt Die in dem Versuch verwendeten Medien waren Mueller-Hinton-Agar   (MHA ;   ein Produkt von Nissui). 



  (Schutzwirkungen bei bakteriellen Infektionen an Mäusen). 



   Zehn Mäuse mit einem Gewicht von je 20 1 g wurden für jede Dosishöhe verwendet. Die Mäuse wurden über den intraperitonealen Weg mit genügend Bakterien beaufschlagt, um alle nichtbehandelten Mäuse innerhalb von 24 h zu töten. Alle Bakterien waren suspendiert in einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Gehalt von 6 % Mucin. Eine Testverbindung wurde 1 h nach der Infektion intramusklär verabreicht. 



  Überlebensverhältnisse wurden 7 Tage nach der Infektion bestimmt. Die mittleren wirksamen Dosen (ED50 mg/kg) der Testverbindung wurden durch   die"probit analysis"geschätzt.   



   Die folgende Tabelle I zeigt die Ergebnisse. 

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 Tabelle I 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Testverbindung <SEP> *) <SEP> getestete <SEP> Mikroorganismen <SEP> 
<tb> Staphyloxoccus <SEP> Pseudomonas
<tb> aureus <SEP> Smith <SEP> aeruginosa <SEP> PI <SEP> 67
<tb> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> 0. <SEP> 78 <SEP> 0. <SEP> 78 <SEP> 
<tb> (J1g/ml)
<tb> 1
<tb> ED50 <SEP> 0. <SEP> 14 <SEP> 12. <SEP> 3 <SEP> 
<tb> (mes)
<tb> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> 0. <SEP> 78 <SEP> 1. <SEP> 56 <SEP> 
<tb> (J1g/ml)
<tb> 2
<tb> ED50 <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> 15. <SEP> 8 <SEP> 
<tb> (mglkg)
<tb> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> 1. <SEP> 56 <SEP> 3. <SEP> 13 <SEP> 
<tb> (J1g/ml)
<tb> 3
<tb> ED50 <SEP> 0. <SEP> 40 <SEP> 10. <SEP> 8 <SEP> 
<tb> (merg)
<tb> 
 *) Testverbindung 1 :

   7   Beta- ( (Z)-2 (2-Aminothiazol-4-yI)-2- [ ( (3S)-2-oxopynolidin-3-yl) oxyimino]-acetamido)-   3- (1-methyl-4-pyridinio)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat 
Testverbindung 2 : 7 Beta-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]-acetamido}-3-   (l-methyl-2-pyridinio)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat   
Testverbindung 3 : 7 Beta-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]-acetamido}-3- (1-allyl-2-pyridinio)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat   Beispiel l :   
Zu 6 ml Wasser werden 337 mg 7 Beta-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 84 mg 1-Methyl-4-thiopyridon, 77 mg Natriumhydrogencarbonat und 898 mg Natriumjodid zugesetzt.

   Das Gemisch wird in einer Argonatmosphäre 6 h lang bei   610C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird in eine Säule eingeführt, welche mit einem nichtionischen, adsorbierenden Harz (Handelsname : Diaion   HP-20,   Produkt von Mitsubishi Chemical Industries, Limited, hiernach benannt als "HP-20") gepackt ist und wird mit 20 % Methanol eluiert. Die die in Rede stehende Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert und ergibt 85 mg 7 Beta-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-   oxopyn'olidin-3-yl)-oxyimio] acetamido)-3- (l-methyl-4-pyndinio) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat   als blassgelbe Verbindung. 



     F > 1700C   (Zersetzung). 



   Mass   (m/e) :   590   (M+l) +   
IR NyNujol (cm-1): 3310,1700, 1690,1630, 1600,1530 max 
 EMI8.2 
 

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2. 1-2. 8 (2H,Beispiel 2 :
Zu 4, 8 ml Wasser werden 341 mg 7Beta-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure 125 mg 1-Methyl-2-thiopyridon und 900 mg Natriumjodid zugesetzt. Das Gemisch wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6, 63 eingestellt. Das Gemisch wird in einer Argonatmosphäre 3, 5 h lang bei   65 C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird in eine mit   HP-20   gepackte Säule eingeführt und mit 20 % und 25 % Methanollösungen eluiert.

   Die die in Rede stehende Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert und ergibt 128 mg   7Beta- ( (Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-[ ( (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino ]acetamido} - 3- (I-methyl-2-    pyridinio)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als blasbraune Verbindung. 



     F > 230 C   (Zers. ) 
Mass   (m/e) :   590   (M+l) +   
 EMI9.1 
 F= 155-165  C (gefärbt und Zers.) Mass   (m/e) : 647 (M+l)   
 EMI9.2 
 (cm'b :8. 53 (1H, t, J=7Hz),   8. 80 (1H,   d, J=7 Hz) 
Beispiel 3 :
Zu einem Gemisch aus 4, 8 ml Wasser und 1, 5 ml Acetonitril werden 710 mg Natrium 7 Beta { (Z)-2- (2-   Aminothiazol-4-yl) -2-[ ( (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino ]acetamido) - 3-acetoxymethyl- 3-cephem-4-carboxylat,    302 mg   l-Allyl-2-thiopyridon   und 1800 mg Natriumjodid zugesetzt. Das Gemisch wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Essigsäure auf einen pH-Wert von 6, 80 eingestellt. Nachfolgend wird das Gemisch auf die 
 EMI9.3 
    { (Z) -2- (2-4-carboxylat   als blassbraune Verbindung. 



    F > 250 C (Zers.)   
Mass (m/e) : 616   (M+1) +   
 EMI9.4 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Die folgende Verbindung wird auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt. 



   7 Beta- {   (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- [ ( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido)-3- (1-allyl-4-     pyridinio) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat     F > 165 C   (Zers. )   IR     NY Nujol (cm-') :   3340,1770, 1690,1620, 1600 max 
 EMI10.1 
 



   2. 2-2. 8(IH, m), 7. 06 (1H, s), 7. 87 (2H, d, J=6 Hz), 8. 46 (2H, d, J=6 Hz) 
Beispiel 4 :
In einem Gemisch aus 0, 5 ml Wasser und 5 ml Dimethylformamid werden 600 mg Kalium 7Beta- { (Z)-2- (2- 
 EMI10.2 
 Ameisensäure und 710 mg Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, gefolgt von einer Zugabe eines Aceton/Äther-Gemisches zu dem Rückstand. Unlösliches wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer mit HP-20 gepackten Säule gereinigt, und es ergab sich 7Beta   { (Z)-2- (2-Aminothiazol-     4-yl)-2- [ ( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido)-3-methyl-4-pyridinio) thiomethyl-3-cephem-4-    carboxylat. 



   Das so erhaltene Reaktionsprodukt ist bezüglich seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften identisch mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt
Gemäss Bezugsbeispiel 22 erhaltenes   7Beta- (Z)-2- (2-aminothiazo14-yl)-2-   3S)-2-oxopyrrolidüi-3-yl) oxymino   
 EMI10.3 
 



   Das so erhaltene Reaktionsprodukt ist bezüglich seiner   physiochemischen. Eigenschaften   mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch. 



   Beispiele 5 bis 23 :
Die entsprechende Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 behandelt und man erhält die tieferstehend in den Tabellen 1 und 2 aufgelisteten Verbindungen. 



   Die erhaltenen Verbindungen sind alle in Z- (d. h.   syn)-Konfiguration   und   2-Oxopyrrolidinanteile   davon sind in   (3S)-Konfigaration.   

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 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 

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 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 

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 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
1Bezugsbeispiel l :
Ein Gemisch aus 7, 56 g 4-Chlorpyridin und 4, 83 g Allylbromid wird bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Aceton dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der so erhaltene Niederschlag wird unter Kühlen zu 36 ml einer 18 % wässrigen Lösung von NaSH zugegeben, und das resultierdene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. 



  Nach der Umsetzung werden die ausgefallenen Kristalle filtriert, wobei sich 2, 81 g   1- (4-Pyridyl) -4-thiopyridon   ergeben ;
F=212-217 C (Zers. ). 



   Das Filtrat wird dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschichte wird getrocknet und konzentriert. 
 EMI14.1 
 thiopyridon. 



     BezugsbeiS1'iel   2 bis 5 : Die in der tieferstehenden Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen werden nach dem allgemeinen Verfahren von Bezugsbeispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt. 



   Tabelle 4 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 
<tb> 
<tb> Bezugsbeispiel <SEP> R4 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (  <SEP> C) <SEP> 
<tb> Nr.
<tb> 



  2-CH <SEP> CH113-114 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 3
<tb> 3 <SEP> -CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 103-104. <SEP> 5 <SEP> (umkristallisiert <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> aus <SEP> Isopropyläther)
<tb> 4 <SEP> -CH <SEP> (CH) <SEP> 90. <SEP> 5-91. <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 5-CH <SEP> SCH <SEP> 136-137 <SEP> (Zers.)
<tb> 
 
Bezugsbeispiel 6 :
Ein Gemisch aus 2, 73 g   l-cyanomethyl-4-pyridon   und 4, 85 g Lawesson's Reagens in Dimethoxyethan wird gerührt, für 1 h am Rückfluss erwärmt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird gereinigt und ergibt 1, 56 g   l-cyanomethyl-4-thiopyridon.   



  F =   213-215 C   (Zers., umkristallisiert aus Wasser-Methanol)   Bezupsbeispiele 7 und8 :   
Die in der folgenden Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien gemäss dem allgemeinen Verfahren des Bezugsbeispieles 6 hergestellt. 

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 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> Bezugsbeispiel <SEP> R4 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb> 



  7 <SEP> -CH <SEP> (CH3) <SEP> CONH2 <SEP> 211-212 <SEP> (Zers., <SEP> umkristallisiert
<tb> aus <SEP> Wasser)
<tb> 8- <SEP> (CH <SEP> CONH2 <SEP> 161-162 <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus
<tb> Methanol)
<tb> 
 
Bezugsbeispiel 9:
In Methanol werden 1, 97 g   1-Ethoxycarbonylmethyl-4-thiopyridon gelöSL   Zu dieser Lösung werden 50 ml wässeriger Ammoniak zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das   Lösungsmittel.   wird abgedampft und der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es ergeben sich   o   98 g 
 EMI15.4 
 



    ;Bezugsbeispiel 10und 11:   
Die in der tieferstehenden Tabelle 6 aufgelisteten Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien im Verfolg des allgemeinen Verfahrens des Bezugsbeispieles 9 hergestellt. 



   Tabelle 6 
 EMI15.5 
 
 EMI15.6 
 
<tb> 
<tb> Bezugsbeispiel <SEP> R4 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (  <SEP> C) <SEP> 
<tb> Nr.
<tb> 



  10 <SEP> -CH2CH2CH2CONH2 <SEP> 143-144 <SEP> (Zers., <SEP> umkrist. <SEP> aus
<tb> Methanol)
<tb> 11 <SEP> -CH2CH2CONH2 <SEP> 206-207 <SEP> (umkrist. <SEP> aus <SEP> Methanol)
<tb> 
 

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Bezugsbeispiel 12 :
Eine Menge von 2, 2 g   2,     6-Dimethyl- -thiopyridon   wird in Methanol suspendiert. Zu dieser Suspension werden 6, 5 ml 30%   CH3NH2   in Methanol zugesetzt und die Reaktion wird durchgeführt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird gereinigt und ergibt 1, 60 g 1, 2, 6-trimethyl-4-thiopyridon. 



   F =   264-266OC   (Zers., umkristallisiert aus Acetonitril) 
Bezugsbeispiel 13 :
Eine Lösung aus 5, 31 g   l-Cyanomethyl-4-pyridon   ind POC13 wird zum Rückfluss erwärmt und dann wird das   POTIG   abgedampft. Dem Rückstand wird Eiswasser zugesetzt, gefolgt durch Zugabe von 18 % wässriger Lösung von NaSH. Das Gemisch wird gerührt. Die so ausgefällten Kristalle werden filtriert und ergeben 2, 07 g 1-   (Thiocarbamoyl) -methyl-4-thiopyridon.    



   F =   195-197 C   (Zers., umkristallisiert aus wasserhaltigem Methanol). 



   Bezugsbeispiel 14:
Eine Lösung aus 2, 15 g 1-(N-Methylcarbamoyl)-methyl-4-thiopyridon, 4,77 g Lawesson's Reagens und 70 ml Pyridin in Dimethoxyethan wird zum Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird gereinigt, wodurch sich 1, 61 g 1-(N-Methyl(thiocarbamoyl))-methyl-4-thiopyridon ergeben. 



   F = 178 - 179 C (Zers., umkristallisiert aus Ethanol). 



   Bezugsbeispiele 15 und 16 :
Die in der tieferstehenden Tabelle 7 aufgelisteten Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien im Verfolg des allgemeinen Verfahrens von Bezugsbeispiel 14 hergestellt. 



   Tabelle 7 
 EMI16.1 
 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> Bezugsbeispiel <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (  <SEP> C) <SEP> 
<tb> Nr.
<tb> 



  15 <SEP> -CH2CSN <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 197-200 <SEP> (Zers., <SEP> umkrist.
<tb> krist. <SEP> aus <SEP> Methanol-Äther)
<tb> 16 <SEP> (CHgCSNH <SEP> H <SEP> 196-198 <SEP> (Zers., <SEP> umkrist.
<tb> krist. <SEP> aus <SEP> Wasser-Methanol)
<tb> 
   Bezugsbeisniel 17 :   
Die entsprechenden Materialien werden zuerst auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 9 behandelt, und es ergibt sich 1-Carbamoyl-methyl-2,6-dimethyl-4-thiopyridon. F > 2510C (Zers. ) 
Bezugsbeispiel 18 : (1) Eine Lösung aus 2, 02 g 5-   (p-Methoxybenzylthio)-nicotinsäure   in Chlorwasserstoffsäure-Methanol wird zum Rückfluss   erwärmt.   



   Das Reaktionsgemisch wird konzentriert. Zu dem Rückstand wird ein Gemisch aus Chloroform und Wasser 
 EMI16.3 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

    (p-methoxybenzylthio)-nicotinat.   F = 72-74 C. 



   (2) Ein Teil des vorstehend bereiteten   Methyl-5- (p-methoxybenzylthio)-nicotinates,   nämlich 2, 07 g, und 8, 1 g Methyljodid werden in Aceton gelöst und reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und ergibt 2, 86 g Kristalle. 



   (3) Ein Teil der vorstehend erhaltenen Kristalle, nämlich 517 mg, 6 ml Ameisensäure und 1, 16 g   Hg (OCOCH3) 2   werden in Wasser reagieren gelassen. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Schwefelwasserstoffgas wird durch das Filtrat geleitet und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform-Methanol extrahiert und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird gereinigt und ergibt 49 mg 1-Methyl-3-mercapto-5methoxycarbonylpyridinium-Innensalz. 



   F =   120-123 C   (Zers., umkristallisiert aus Methanol-Äther). 



   Bezugsbeispiel 19 :
Die in der tieferstehenden Tabelle 8 aufgelisteten Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien im Verfolg des allgemeinen Verfahrens von Bezugsbeispiel 18 hergestellt. 



   Tabelle 8 
 EMI17.1 
   IR NyBezugsbeispiel 20:   
Ein Gemisch aus 2, 50 g   1- (N-Acetamidocarbamoyl) -methyl-4-thiopyridon   (hergestellt aus 1- (N-   Aminocarbamoyl) -methyl-4-thiopyridon),   5 g Lawesson's Reagens und 100 ml Pyridin wird zum Rückfluss erwärmt. Das Pyridin wird abgedampft und der Rückstand wird gereinigt und ergibt 1- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-   2-yl)-methyl-4-thiopyridon. F= 195-197 C   (Zers., umkristallisiert aus Aceton-Äther). 



   Bezugsbeispiele 21 und   22 :  
Die zugehörigen Ausgangsverbindungen werden gemäss Beispiel 1 behandelt, wobei Verbindungen, wie sie nachstehend in Tabelle 9 aufgeführt sind, erhalten werden : 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3
Claims

EMI19.1 EMI19.2 EMI19.3 EMI19.4 EMI19.5 EMI19.6 <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1