DE2811483A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

beanspruchte Priorität:

16. März 1977 - Grossbritannien - Nr. 11234/77

Die Erfindung betrifft Penicilline, die in C^-Stellung der Acylamino-Seitenkette mit einem heterocyclischen Ring substituiert und als antibakterielle Mittel von Bedeutung sind.

In der GB-PS 1 130 445 sind Penicilline der Formol A und deren nicht-toxische Salze beschrieben

,S ι

CH

R.CH.CO.NH

NH

.—CH

(A)

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■?■

281U83

in der R ein Phenyl- oder Thienylrest, R₁ ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest und η 0 oder 1 ist.

In dieser Klasse von Penicillinen sind verschiedene Untergruppen beschrieben worden (vgl. GB-PSen 1 407 566 und 1 409 177 sov/ie US-PS 3 864 329), die am heterocyclischen Ring eine Sauerstofffunktion haben (v/ie ein Keton oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe).

Es v/urde nun festgestellt, dass Penicilline, die in <X-Stellung der Acylaiainoseitenkette mit einem heterocyclischen Ring substituiert sind, der eine Aminogruppe trägt, ein breites antibakterielles Spektrum haben, insbesondere gegen Pseudomonas-Organismen.

Die Erfindung betrifft daher Penicilline der Formel I, deren pharmakologisch verträgliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester

-ΓΧ-

CH - CO. NH

NH

NH.

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(D

CH

—CH.

281H83

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, S der Rest eines 6-gliedrigen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Rings ist, die gestrichelte Linie eine weitere Bindung (Doppelbindung) in einer der angegebenen beiden Stellungen be-

12 3

deutet und R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Cyano-, Amino-, Mercapto-, Nitro- oder

1 2

Hydroxylgruppen bedeuten, oder, wenn zwei der Reste R , R oder R an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen kondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff) bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder mit Hydroxylgruppen substituiert ist.

Als Ester der Verbindungen der Formel I besonders geeignet sind Ester, die im Körper leicht zu der entsprechenden Säure hydrolysieren, wie Alkoxyalkylester, wie der Methoxymethylester, Acyloxyalkylester, wie der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, ©(-Acetoxyäthyl-, CK-Acetoxybenzyl- und (X-P ivaloyloxyäthylester, Alkoxycarbonyloxyalkylester, wie der Äthoxycarbonyloxymethyl- und C^-Äthoxycarbonyloxyäthylester, sowie Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d„h_e Verbindungen der Formel I, in der die 3-Carboxylgruppe zu einer Gruppe der Formel II verestert ist

- CO.Oo -CH-Z¹

I I

x« - c - y^b _(II)

aO9838/O©li

281H83 •/IC?-

ι ι

in der X und Y Sauerstoff- oder Schwefelatome und Z ein

Äthylenrest oder ein 1,2-Phenylenrest ist, der gegebenenfalls mit einem niederen Alkoxyrest, Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist.

Bevorzugt ist der gegebenenfalls substituierte Phthalidylester, z.B. der 3,4-Dimethoxyphthalidylester.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind Metallsalze, z.B. Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, v/ie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, z.B. Salze mit niederen Alky!aminen, wie Triäthylamin, niederen Hydroxyalkylaminen, v/ie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin, Tris-(hydroxymethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, Cycloaminen, v/ie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dlbenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-ivthylpiperidin, N-Benzyl-ßphenäthylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin oder mit Pyridinbasen, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder mit anderen Aminen, die mit Penicillinen Salze bilden.

Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind z.B. Salze mit anorganischen Säuren, v/ie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Hydrohalogenide, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, und mit organischen Säuren, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat

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- r- 281U83

und Trifluoracetat.

12 3

Für R , R und R in Formel I geeignet sind Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert«-Butyl-, Methoxy-, Kthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-j, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, n-Propylthio-, Isopropyl thio-, Cyano-, Amino-, Mercapto-, Nitro-, Methylamino-, Äthylamino", Dimethylamine-, Diäthylamino-, Acetylamino- und Formylgruppen.

Z in Formel I kann der Rest eines Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder 1,2,3-Triazinrings sein₀

12 3
Bilden zwei der Reste R , R oder R einen weiteren kondensierten gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, so sind Benzol-, Cyclohexan-, Cyclopentane Pyridin-_f/ Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Triazol-, Tetrazol-, Oxazol-, Triazin-, Thiazolin-, Thiazolidin- oder Morpholinringe geeignet. Dieser Ring kann entweder an Kohlenstoff- oder Stickstoffatome des Rests Z gebunden sein»

Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind:

809838/OS

•la·-

6-/D- 0(-(4-Aminochinolin-3-carboxamido)-phenyIacetamido7-penicillansäure;

6-/D-<Λ - (4-Äminochinolin-3-carboxaraido) -4-hydroxyphenylacetamidc>/-penicillansäure; 6-/D-iX -(V-Aminopyrazolo/TfS phenylacetamidoT-penicillansäure; 6-/D-(/\ - (T-Aminopyrazolo^TfS 4-hydroxyphenylacetamidd^penicillansäure; 6-/Ό- (A -(2-Aminopyridin-3-carboxamido)-phenylacetamido/-penicillansäure;

6-/Ό- c(-(2-Aminopyridin-3-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamid£/-penicillansäure; 6-/D-c(-(5-Amino-1,8~naphthridin-6-carboxamido)-pheny1-acetamido/rpenicillansäuret

6-/D- Oi-{5-amino-1,S-naphthridin-G-carboxamido)-4-hydroxy-

phenylacetamido7-penicillansäure;

6-/D- 0{- (4-Amino-1,B-naphthridin-S-carboxamido)-phenylacetamidoj-

penicillansäure.;

6-/D- 0( - (4-Amino-1,5-naphthr idin- 3-carboxamido>- 4-hydroxy-

phenylacetamidoZ-penicillansaure;

6-/D- 0(-(2-Äminopyridazin-3-carboxamido)-phenylacetamido/-

penicillansäure;

6-/D- (Χ-(2-Aminopyridazin-3-carboxamido)-4-hydroxyphenyl-

acetamidoT-penicillansäure;

6-/D- *X -(4-Amino-7-methy1-1,8-naphthridin-3-carboxamido)-

phenylacetamid£7~penicillansäure; 6-/D- 0{-(4-Amino-7-methyl-1,e-naphthridin-4-hydroxyphenylacetamido7-penicillansäure;

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- rf -

6-/D-CA. - ^-Amino-V-chlorchinolin-^-carboxamido) -phenylacetamid£7-penicillansäure;

6-/Έ-θ{-(4-Amino-7-chlorchinolin-3-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamid£7-penicillansäure.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Penicilline der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel III oder deren N-geschütztes Derivat

CH

H₂N

CH.

(III)

in der R ein Wasserstoffatom, ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest oder eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel IV umsetzt

-CH.CO₂H

(IV)

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12 3

in der X, Z, R , R und R sowie die gestrichelte Linie wie in Formel I definiert sind und vorhandene freie Hydroxyl- oder Aminogruppen gegebenenfalls geschützt sind, und anschliessend gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Schritte durchführt:

1. Entfernen der N-schützenden Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse,

2. Abspalten der Carboxylschutzgruppen,

3. Entfernen der Schutzgruppen für Amino- oder Hydroxylgruppen , und

4. Umwandeln in ein Salz oder einen Ester.

Beispiele für "N-geschützte Derivate" der Verbindungen der Formel III sind N-Silyl-Derivate und N-phosphorylierte Verbindungen.

Unter "N-Silyl-Derivat" der Verbindungen der Formel III wird das Umsetzungsprodukt zwischen der 6-Aminogruppe der Verbindung der Formel III und einem silylierenden Mittel, wie einem Halogensilan oder einem Silazan, verstanden. Im allgemeinen werden Silylchloride, insbesondere Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan, bevorzugt.

Unter "N-phosphoryliertes" Derivat der Verbindungen der Formel III werden Verbindungen der Formel III verstanden, in der die 6-Aminogruppe mit einem Rest der Formel

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substituiert ist, in der R und R, gleich oder verschieden sind

a D

und Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy- oder Dialkylaminoreste

sind, R ausserdem ein Halogenatom bedeuten kann oder R und a a

R. zusammen einen Ring bilden.

Geeignete Carboxy1-Schutzgruppen für den Rest der Formel -CO₂R^X in Formel III sind Salze und Esterderivate der Carbonsäure, vorzugsweise solche, die zu einem späteren Zeitpunkt leicht abgespalten werden können. Geeignete Salze sind Salze mit tertiären Aminen, wie Trialky!aminen, N-Sthylpiperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methy!pyrrolidin oder Dimethylpiperazin. Ein bevorzugtes Salz ist das Triäthylaminsalz.

/mit einer Aus diesen Estern kann man in herkömmlicher Weise, Z₀B₀ durch/ Säure, Base oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse,, die freie Säure erhalten.

Die Wahl des N-acylierenden Derivats einer Säure der Formel IV hängt von der chemischen Natur der in der Säure vorhandenen Substituenten ab. Ein geeignetes N-acylierendes Derivat ist das Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid oder -bromid. Die Acylierung mit dem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen, z.B„ eines tertiären Ämin„ wie Triäthylamin oder Dime thy !anilin,, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder NatriumbicarbonatjOder eines Oxirane, das den während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff

809838/093S

bindet. Als Oxiran wird ein 1,2-Alkylenoxid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von -50 bis +50 C,vorzugsweise -20 bis +30 C, in einem wässrigen oder nicht wässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder in Gemischen dieser Lösungsmittel. Man kann die Reaktion aber auch in einer nicht stabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchführen, z.B. in einem aliphatischen Ester oder Keton » wie Isobuty!keton oder Butylacetat.

Das Säurehalogenid wird durch Umsetzen der Säure der Formel IV oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem chlorierenden oder bromierenden Mittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt.

Als N-acylierendes Derivat der Säure der Formel IV kann man aber auch ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid verwenden. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäure-anhydride oder Anhydride von z.B. Kohlensäuremonoestern, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Dipheny!essigsäure, Benzoesäure,

oder

Phosphorsäuren,wie Phosphorsäure /phosphorige Säure, Schwefelsäure aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ hergestellt werden, z.B. kann man ein Gemisch des Anhydrids unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin herstellen. Wird ein symmetrisches Anhydrid

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-vt- 281K83

verwendet, so kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator erfolgen.

Eine andere Art von geeigneten Anhydriden ist 2_r5-0xazolidindion der Formel V

// V S X-C ^XV-CH - C

ι >

N-C

/ 0 CO

12 3

in der X, Z, R , R und R sowie die gestrichelte Linie wie

in Formel I definiert sind.

Die Verbindungen der Formel V können aus der Säure der Formel IV durch Einwirkung von Phosgen hergestellt werden«

Andere geeignete N-acyIierende Derivate der Säure der Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, ζ.Β» Ester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenole Halogenphenol, wie Pentachlorphenol,

oder Monome thoxy phenol oder 8-Hydroxychinolin / Amide j, wie N- Acyl= saccharine_/ oder N-Acylphthalimide oder ein Alkylideniminoester, der durch Umsetzen der Säure der Formel IV mit einem Oxim hergestellt werden kann.

Diese aktivierten Ester, z.B„ der Ester, der mit 1-Hydroxy-

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281K83 ■At-

benzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid entsteht, werden zweckmässigerweise in situ durch Umsetzen der Säure mit der entsprechenden Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt.

Andere reaktive N-acylierende Derivate der Säure der Formel IV sind die reaktiven Zwischenverbindungen, die in situ durch Umsetzen mit einem Kondensationsmittel entstehen.

Als Kondensationsmittel geeignet ist ein Carbodiimid, z.B.

oder
N,N-Diäthyl-, Dipropyl-./Diisopropylcarbodiimid, N,N^f-Cyclohexylcarbodiimid oder N-Ä'thyl-N¹- # -dimethylaminopropylcarbodiimid, eine geeignete Carbonylverbindung, z.B. Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder Ν,Ν'-Carbonylditriazol, ein Isoxazoliniumsalz, z.B. N-Ä*thyl-5-phenylisoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert,-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat, ein N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-1,2-dihydrochinolin, wie N-Ä'thoxycarbönyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationmittel sind Lewis-Säuren,z.B. eine Verbindung der Formel BBr. - CJ oder ein Phosphorsäure enthaltendes Kondensationsmittel, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensationsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Medium, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

12 3
Bedeuten X, R , R oder R in den oben angebenen Formeln eine Hydroxylgruppe, so kann diese vor der Acylierung in herkömmlicher Weise geschützt werden, z.B. durch Verestern oder

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Acylieren. Im allgemeinen ist im erfindungsgemässen Verfahren jedoch eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe nicht notwendig.

Auch die Äminogruppe des heterocyclischen Rings in Verbindungen der Formel IV kann geschützt werden, Z₀B₀ mit einem Rest, der unter so milden Bedingungen abgespalten werden kann, dass das Molekül nicht angegriffen wird, oder mit einem Rest, der ebenfalls unter milden Bedingungen,in eine Äminogruppe umgewandelt werden kann.

Beispiele für geschützte Aminogruppen sind die protonierte Äminogruppe (NH-), die nach der Acylierung durch einfaches Neutralisieren in die freie Äminogruppe umgewandelt werden kann^ und der β,β,β-Trichloräthoxycarbonylaminorest, der durch Reduktion mit Zink in Essigsäure in die freie Äminogruppe umgewandelt wird.

Geeignete Gruppen, die durch katalytische Hydrierung die Äminogruppe rückbilden, sind Benzyloxycarbonylaminoreste, die in p-Stellung mit einem Halogenatom, insbesondere einem Chloratom, einer Nitro- oder Methoxygruppe substituiert sein können, ferner Triphenylmethyl-, Azido- oder Nitrogruppen. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur bei atmosphärischem oder etwas höherem Druck. Bevorzugte Katalysatoren sind Edelmetalle, wie Palladium oder Platin^oder Raney-Nickel. Man kann diese Reste aber auch durch elektrolytische Reduktion in Aminogruppen tiberführen.

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Andere Schutζgruppen, die durch milde saure Hydrolyse in

/tert.-Butyloxycarbonylamino-Aminogruppen überführt werden können, sind/ gruppen, die nach dem Behandeln mit Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure freie Aminogruppen liefern.

Auch ein Rest der Formel VI kann durch milde saure Hydrolyse in eine freie Aminogruppe umgewandelt werden

(VI)

ir :

in der R ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, R_R ein Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Arylalkoxy- oder Aryloxyrest und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest ist oder R mit einem der Reste R oder ^J C A

R einen carbocyclischen Ring bildet. B

Auch ein Bromatom ist als Schutzgruppe geeignet, es kann

/in eine Aminogruppe z.B. mit Hexamethylentetramin /überführt werden . o-Nitrophenylsulphenylaminogruppen z.B. können durch Umsetzen mit Natrium- oder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrosulfid, Natriumhydrosulfit oder Kaliumthiocyanat in freie Aminogruppen umgewandelt werden.

809838/093B

YS--

Ein weiteres erfindvmgsgemässes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII oder deren N-geschütztes Derivat

CH - CO.NH-

NH.

CH.

(VII)

in der X wie in Formel I definiert ist und R^x eine Carboxy 1-schutzgruppe ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel VIII umsetzt

NH,,

^-R¹ _2

(VIII)

12 3

in der Z, R , R. und R sowie die gestrichelte Linie wie in Formel I definiert sind ·■ — _ . . ■ und vorhandene freie Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls geschützt sind, und gegebenenfalls einen oder mehrere der oben beschriebenen Schritte 1 bis 4 durchführt.

Als N-geschützte und N-acylierende Derivate sind die obenbeschriebenen Verbindungen geeignet,

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. 39.

Als Schutzgruppe für freie Aminogruppen ist in diesem Verfahren vor allem die Azidogruppe geeignet. Man kann aber auch ein N-acylierendes Derivat einer Säure der Formel VIII verwenden, die die freie Aminogruppe aufweist.

Als N-acylierendes Derivat der Säure der Formel VIII bevorzugt ist ein Anhydrid der Formel IX

(IX)

12 3

in der Z, R , R und R wie in Formel I definiert sind.

"Die Erfindung betrifft ferner Arzneipäparate, die durch'einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I und deren Salze in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Vex— dünnungsmitteln und/oder.Trägerstoff en gekennzeichnet sind.

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- *i - 281U83

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf jede Art verabreicht werden. ·- — . . Arzneipräparate liegen z.3... In -Form von-.- . . - _ ~ ---- . Tabletten, .Kapseln, „Pulver, Granulat^. Lutschbonbons oder als flüssige Präparate.vor, wie .sterile.Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.

Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfs- . mittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup₃ Gummi arabicum_s Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit.oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat_s Talkum₈ Polyäthylenglykol oder Kieselgel«, Zerf allhilf smittel, z.B. Kartoffelstärke j und Anfeuchtemittel, wie Matriumlaurylsulfat. Die Tablett en. können in herkömmlicher V7eise. überzogen werden.

Orale flüssige Präparate sind z.B. wässrige oder ölige •Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire oder Trockenpräparate, die mit Wasser oder·einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, "*wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, tfethylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethyl~ cellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Guirjni

809838/0938 ORIGINAL INSPECTED

arabicum, nicht wässrige Verdünnungsmittel (das können auch Speisefette sein)_; z.B. Mandelöl, fraktioniertes Xokosnussöl, ölige Ester, wie von Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-inethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls . Geschmacks- oder Farbstoffe.

t - _m

Suppositorien enthalten die üblichen Hilfsstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride. -

' Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Verdünnungsmittel, vorzugsweise Wasser. Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann

.der Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei

der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemässe Verbindung.in für Injektionen, geeignetem Wasser gelöst und durch Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete .Flasche oder Ampulle.eingefüllt und verschlossen.wird. Zweckmässigerweise* setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhefcikum,Konservierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen ,kann das erfindungsgemässe Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt '

• . ORJGlNAL INSPECTED

809838/0936

werden. Das trockene lyophilisierte Pulver v/ird in der Flasche eingeschlossen - -.und von. einer Flasche mit Wasser für .Injektionen, zur Verdünnung des Pulvers vor der. Vervrendung, "begleitet. ' ' ^u . ' ' ' * .

Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfindungsgemässe Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die erfindungsgemässe-Verbindung v/ird vor den Suspendieren in dem

sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Ethylenoxid sterilisiert. ■ " . -

.Günstigervreise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Ver-' bindung zu gewährleisten. . ··

Je nach Verabreichungsart enthalten die .erfindungsgeniässen Arzneipräparate 0,1 bis..99 Gewichtsprozent^.vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Wirkstoff.Bei Einseidosen beträgt

die Menge an Wirkstoff .vorzugsweise 50 bis 500 jag.

ORIGINAL INSPECTED

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Die Dosierung für Erwachsene beträgt im allgemeinen je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung täglich 100 bis 3000 mg Wirkstoff, z.B. 1500 mg. .-.-·.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können die Verbindungen der Formel I als einzigen Wirkstoff oder aber eine Kombination mit anderen Antibiotika enthalten. Günstigerweise enthalten die Arzneipräparate noch eine Verbindung der Formel X, deren pharmakologisch verträgliches Salz oder Ester

W=CH-CH₉A (χ)

in der A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Arzneipräparate zusätzlich Clavulansäure der Formel XI oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

	0	0	CH_0H
Γ / N	J
C=C N

(XI)

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Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den BE-PSen 827 und 836 652 sowie in der DE-OS 2 616 088 beschrieben.

Die Seitenkette der Penicilline der Formel I enthält ein metrisches Kohlenstoffatom, " ' ■ Die Erfindung betrifft daher sowohl alle epimeren Formen der Verbindungen der Formel I als auch deren Gemische.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Auf folgende Literaturstellen wird in den Beispielen Bezug genommen:

1. B. Riegel et al .in "J.Amer. Chem. Soc", Band 68, Seite 1265 (1946)

2. Makisami et al.in "Chem.Pharm.Bull.", Band 10(7), Seiten 620 bis 626 (1962)

3. A.L.J. Beckwith und R.J, Hickman in "J.Chem. Soc.",(C), Seite 2756 (1968)

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^281U83

Beispiel a) 4-Azido-3-carbäthoxychinolin

1/8 g (7,6 mMol) 3-Carbäthoxy-4-chlorchinolin werden in 15 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst und mit 0,8 g (12 mMol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, dann mit 250 ml Diäthyläther und 25 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird zweimal- mit je 25 ml Diä thy lather extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, gut mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,77 g (96 %) eines weissen Feststoffs, Fp. 52 bis 53°C.

^C12^H1O^N4°2

	C%	50	H%	13	N%	14
ber.:	59,	67	4,	13	23,	22
gef. :	59,	4,	23,

O_{1n av} (KBr): 2130, 1712, 1583, 1494, 1390, 1378, 1322, 1240, 857 cm"¹ '.

Sppm/TCD₃)₂SO7: 1,4(t), 4,49 (q, CH₃CH₂), 7,56 bis 8,5 (m) 9,15 (s, aromatische Protonen).

m/e: 242 (M⁺).

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. · SS-

b)4-Azido-3-chinolinsäure

1,4 g (6 itiMol) 4-Azido-3-carbäthoxychinolin werden in 10prozentiger Natronlauge bei Raumtemperatur suspendiert und bis
zur vollständigen Lösung gerührt. Die Lösung wird filtriert, auf 0 C abgekühlt und mit 5 η Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,3 g (93 %) des gewünschten Produkts als Monohydrat, Fp.'284°C (Zersetzung).

C₁₀H₈N₄O₃ N-%

ber.: 24,46 ' gef.s 24,53

-v> (Nujol): 3200 bis 3700 (breit), 2200 bis 2600 (breit),
max

2110, 1700, 1492, 1327, 1215, 760 em""¹,

<5ppm/TcD_) SO/: 7,45 bis 8,1 (m) , 8,9 (s, aromatische Protonen), 14 bis 16 (breit), (C0₂H^K + Η*0).

^xmit D₃O austauschbar.

c) N-^4-Azido-3-chinolinolyloxy_/-succinimid

B09838/Q938

2Ö1H83

2,3 g (10 inMol) 4-Azido-3-chinolinsäure-monohydrat werden bei Raumtemperatur in 25 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und mit 1,2 g (10 mMol) N-Hydroxysuccinimid versetzt. Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 2,3 g (110 mMol) Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5 C 30 Minuten, dann 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Verbindungen werden abfiltriert, das Filtrat wird .unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, man erhält 2,5 g (80 %) eines schwach braunen kristallinen Feststoffs, Fp. 173 bis 175°C (Zersetzung).

C₁₄K₉N₅O₄

■ " , . C % H % N % ber.: 54,02 2,89 22,47

gef.i 53,71

2,80 22,47

V (KBr): 2120, 1790, 1760, 1730, 1490, 1390, 1370, 1202, 890, 780, 640 cm"¹.

6ppm/TCDo)-S07: 2,9 (s,CH₉CH₉), 7,57 bis 8,4 (m), 9,18 (s, aromatische Protonen).
m/e: 311 (M⁺).

d) 6-/D-^- (4-Azidochinolin-3-carboxamido) -phenylacetamidcT--penicillansäure

^-CHCOMf

809838/0936

1,6 g (5 mMol) N- (4-AzIdO-S-ChInOHnOyIoXy) -succinimid werden in 250 ml Aceton gelöst und mit TOO ml Wasser, das 1,9 g (5 mMol) 6-(D- o<-Aminopheny!acetamido)-penicillansäure-natriumsalz enthält, versetzt. Das Gerrisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Aceton unter vermindertem Druck entfernt. 0,83 g unlösliche Verbindungen, Fp, 166 bis 168°C (Zersetzung) werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das IR-Spektrum zeigt, dass es sich hierbei um einen aktivierten Ester handelt.

Das Filtrat wird mit 5 η Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Das' ausfallende Produkt (0,6 g = 57 %) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. .

V (KBr): 3100 bis 3700 (breit), 2122, 1780, 1735, 1650, 1495,

IHcL X

1380, 1300, 1220, 770, 700 cm"¹.

Sppir./JCD₃)₂SO7: 1,42 (s) , 1,56 (s, gem*-Dimethyl) , 4,22 (s, C₃-

Proton), 5,37 bis 5,7 (m, ß-Lactame), 6,05 (d, ^-Proton), 7,2 bis 8,4 (m), 8,88 (s, aromatische und heteroaromatische Protonen), 9,2 (d) , 9,68 (d) , 2 χ CONH^X) , CO₃H** diffus, Ni eder feld-Resonanz,

: mit D₂O austauschbar

Biochromatogramm: Rf (Butanol/Ä'thanol/Wasser) —0,80 (Einzelzone).

809838/0936

• 33-

e) 6-/p-O(- (4-AIIιinochinolin-3-carboxaItlido) -phenylacetamidoT-penicillansäure

0,1 g 5prozentiges Palladium auf Calciumcarbonat werden in 10 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 1 Stunde werden 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,1 g (0,18 mMöl) 6-/D-ctf-(4-Azidochinolin-S-carboxamidoJ-phenylacetamindoy-penicillansäure und 0,016 g (0,18 mMol) Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde hydriert, dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit 5 η Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Das Produkt fällt aus, man erhält 80 mg (86 %■) der gewünschten Verbindung.

Ό (Nujol) : 3300 (breit), 1763, 1640, 1610, -1520 (breit), 1320

XtIcLX

770, 735, 705 cm"¹. " ■

Sppm/JCD₃)₂SO7: 1,39 (s), 1,49 (s, gem-Dimethyl), 4,15 (s, C₃-PrOtOn), 5,3 bis 5,6 (m, ß-Lactame), 5,84 (d, <X-Proton), 7,4 bis 7,9 (m), 8,2 bis 8,7 (m), 8,72 bis 9,1 (breit, aromatische und heteroaromatische Protonen + 2 χ CONH^K) , NH* und CO₂H^X breit, diffus, Niederfeld-Resonanz, mit D₃O austauschbar. Biochromatogramm: Rf (Butanol/£thanol/V7asser)~0,7 (Einzelzone)^>

8098 38/0936

Beispiel 2 a) N-/^7-Äminopyrazolo/T,5-a7pyrimidin.~6-carbonyloxy₌7'⁼succinimid

0,18 g (1 mMol) 7-Aminopyrazolo/T,5~a7pyrimidin-6~carbonsäure werden in 15 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert» Das Gemisch wird gerührt und auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann mit 0,13 g (1,1 mMol) N-Hydroxysuccinimid, anschliessend mit 0,15 g (1,3 mMol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 15 Minuten bei 0 bis 5°C werden weitere 0,15 g (1,3 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Es entsteht eine klare Lösung, die 30 Minuten bei 0 bis 5°C, dann 24 Stunden bei" Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann« auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 0,42 g (6 mMol) Pyridin'rtropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5 C, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei 0 C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt« Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus, es wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet.' Ausbeute? 0,146 g (53 %); Fp₀ 294 bis 296°C (Zersetzung). - ... . . ...

(Nujol)s 3040, 1785, 1737 (breit), 168θ.₀ 1615, 1580, 1455, 1445, 1350, 1290, 1198, 1060 CnTV""-"^'"" -..--, ,.,...,

809838/0936

.3V

6ppm/(CD-.)₉SO/:2,8 (s, CH₉CH₉), 6,33 (d) , 7,9 (d) , 8,73 (s,

heteroaromatische Protonen), NH₃ breit, diffus, Niederfeldx

Resonanz,

mit D₃O austauschbar.

m/e: 275 (M ).

b) 6-/D- Oi-(7-Münopyrazolo/i,5-a7pyrimidinr6~carboxamidophenylacetamido7-penicillansäure .;

0,213 g (0,8 mMol) N-/7-?minopyrazolo/1,5-a7pyrimidin-6-carbonyloxy_7-succinircid werden bei Raumtemperatur in 6 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und stark gerührt, dann mit 0,28 g (0,8 mMol) 6-(D- 0(-£minophenylacetamido)-penicillansäure-natriumsalz in 2 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann langsam zu einem grossen Volumen an stark gerührtem trockenem Diäthyläther gegeben. Der entstandene.Niederschlag wird abfiltriert, gut mit trockenem Diäthyläther gewaschen und in einem geringen Volumen an Wasser wieder aufgelöst. Die wässrige Lösung wird filtriert, das Filtrat'wird miti5\ir-rSalzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Der entstandene Niederschlag (0,104 g = 25 %) wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen"und tiber Phosphorpentoxid

809838/0936

281U83

unter vermindertem Druck getrocknet.

-s) _v (KBr): 3600 bis 3100 (breit), 3040, 1770, 1725, 1670 (breit), 1620, 1582 , 1J20 (breit), 1460, 1300, 1210, 789, 700 cm"¹.

6ppm/JCD₃)₂S07: 1,45 (s), 1,59 (s, gem-Dimethy1), 4,25 (s, C₃-Proton), 5,35 bis 5,73 (m-Lactame), 6,0 (d, <X-Proton) , 6,4 (d), 8,5 (d), 8,67 (s, heterocyclische Protonen), 7,4 (breit, aromatische Protonen, 9,3 (d), 9,9 (d, 2 χ CONH^X), NH₂* diffus

zwischen 5,3 und 6,9, CO₉H⁵⁴ diffus, Niederfeld-Resonanz,

mit D_0 austauschbar.

Bi ochromatogr amm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)~0,3 (Einzelzone). Hydroxylamin-Bestimmung: 75 % (gegen Penicillin G).

Beispiel 3

6-/D- 0<-(2-Aminopyridin-3-carboxamido)-phenylacetamido/-penicillansäure

1/8 g (4,8 irMoI) 6- (D-Oi-AminophenylacetamidoJ-peni-cillansäurenatriumsalz werden in 20 ml Wasser bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst und mit 2,4-Dihydro-2,4-dioxo-iH-pyrido/2 ,3-d7-/T,37oxazin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird unlösliches Material, Fp. 212 bis 213°C

809838/0936

(Zersetzung) entfernt. Das IR-Spektrum zeigt, dass es sich hier um 2_/4-Dihydro-2,4-dioxo-iH-pyrido/7_#3-d7/T_/27oxazin handelt.

Das Filtrat wird auf O bis 5 C abgekühlt und mit 5 η Salzsäure auf pH 2,6 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,4 g (18 %).

(KBr): 3700 bis 3100 (breit) .1770, 1700 bis 1600 (breit), 1570, 1500, 1315, 1250, 770, 700 cm"¹.

Sppm/7CD₃)₂SO7:1,41 (s), 1,52 (s, gem-Dimethyl), 4,22 (s, C₃-Proton), 5,3 bis 5,7 (m, ß-Lactame), 5,87 (d, Oi-Proton), 6,45 bis 6,79 (m), 7,2 bis 7,7 (breit), 7,95 bis 8,2 (m, aromatische und heteroaromatische Protonen), 6,79 bis 7,2 (breit, NH*), 8,8 (d), 9,03 (d, 2 χ CONH*), CO₃H* diffus, Niederfeld-Resonanz. Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)— 0,53 (Einzelzone). Hydroxylamin-Bestimmung: 93 % (gegen Penicillin G).

Beispiel 4

a) 6-/p-c*-(4-Azidochinolin-3-carboxamido)-CX-(4-hydroxyphenyl) acetamido7-penicillansäure

HO-// Vs-CHCOMH

809838/093S

28ΊΗ83

0,7 g (2,2 mMol) N-(4-Azido-3-chinolinoyloxy}-succinimid werden unter Rühren bei O bis 5 C in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 1,05 g (2,2^mMoI) 6-/p-c^-,Andno-CK- (4-hydroxyphenyl)-acetamid£7-penicillansäure-triäthylamrconiumsalz versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O bis 5°C gerührt. ^M£*n lässt dann das Gemisch im Verlauf.von 30 Minuten Raumtemperatur annehmen, es

wird vorsichtig in 2 Liter schnell gerührten trockenen Diäthy1-äther gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, vorsichtig
mit trockenem Diäthyläther gewaschen und sofort in 50 ml Wasser wieder aufgelöst. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der
ßH wird mit 5 η Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet« Ausbeute; 0,8 g (65 %)„

W„ (KBr) : 3700 bis 3100 (breit) , 2138, 1775, 1740, 1645 (breit),

1618, 1519, 1380, 1227, 770 cm"¹ _o

6ppm/TcD₃)₂Sg7: 1,4 (s) , 1,52 (s, gem-Diirethyl) „ 4,27 (s, C₃-Proton), 5,4 bis 5,8 (m, ß-Lactame), 5,94 (d, CX-P ro ton) , 6,79
Cd), 7,4 (d, P-HO-C₆H₄-), 7,6 bis 8,4 (m), 8,9 (s, heterocyclische Protonen), 9,06 (d), 9„59 (d, 2 χ CONH^), 0H^K und
CO₀H⁵⁴ diffus, Niederfeld-Pesonanzenj, " mit D₀O austauschbar»

Biochromatogramms Ef (Butanol/Äthanol/Wasser ^0^680 Hydroxylamin-Bestimmungs 97,7 % (gegen Penicillin G)₀

809838/093©

- -3-2 -

■3?·

b) 6-/D- CX- M-Aminochinolin-S-carboxamido) - O6- (4-hydroxyphenyl) acetamido7-penieillansäure (AB 20196)

0_f4 g (0,7 mMol) 6-/p-o<- (4-Azido-3-chinolinamido)-Oi- (4-hydroxyphenyl)-acetamido7-penicillansäure werden in 25 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 0,06 g (7 mMol) Natriumbicarbonat versetzt und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Diese Lösung wird zu einer Suspension von Sprozentigem Palladium auf Calciumcarbonat in 10 ml Wasser, das 1 Stunde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatür vorhydriert worden ist, zugegeben und 75 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Dann wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert, das Filtrat wird mit 5 η Salzsäure auf pH 2,8 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,3 g (75 %).

(KBr): 3700 bis 2300 (breit), 1768, 1640 (breit), 1610, 1510,

1380, 1320, 1250, 770 cm"
6ppm/JCD₃)₂SO7: 1,40 (_s), 1,50 (s, gem-Dimethyl), 4,17 (s, C₃-Proton), 4,5 bis 5,9 (breit, 3 χ H₃O*), 5,3 bis 5,7 (m,- ß-Lactame),

809838/0936

•·39·

5.73 (d, CX-Proton), 6,72 (d), 7,31 (d' , P-HO-C₆H₄), 7,4 bis 9*1 (m, heterocyclische Protonen + 2 χ CONH^X + NH₃ ⁺*), 0H^Ä diffus, Niederfeld-Resonanz, mit D₂O austauschbar» Biochromatogramm: Rf (Butanol/fithanol/Wasser)"^ O,58„ Hydroxylamin-Bestimmung: 102,0 % (gegen Penicillin G)₀

Beispiel 5 a) 2- (2,2-Dlcarbäthoxy--1-vinylamino)-6-methylpyridin

108 g (1 Mol) 2-Amino-6-methylpyridin und 216 g (1 Mol) Äthoxymethylenmalonsäure-diäthylester werden vermischt und .2 Stunden in 250 ml Rthanol am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 249,7 g (90 %) der gewünschten Verbindung, Fp. 107 bis 108°C.

b) 3'-Carbäthoxy.-.4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin

.CO₂Et

809838/0936

-*.- 2S1U83

• to- '

AT,2 g (0,17 MoI) 2-(2,2-Dicarbäthoxy-i-vinylamino)-6-methylpyridin werden zu 300 ml stark am Rückfluss siedendem Diphenyläther gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, gut mit Ligroin (Siedebereich 40 bis 60°C) gewaschen, und in siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten mit Kohle am Rückfluss erhitzt. Die Kohle wird durch Diatomeenerde abfiltriert, das Methanol wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene entfernt. Der zurückbleibende gelbe Feststoff wird in Chloroform gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 10,5 g (26 %), Fp. 270 bis 271°C (Zersetzung).

c) 3-Carbäthoxy-4-chlor-7~rcethyl-1,8-naphthyridin "

3,8 g (16 mMol) 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8-nap.hthyridin werden in 46 ml (450 mMol) Phosphoroxychlorid suspendiert und 4 Stunden auf 70 bis 80 C erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird vorsichtig in zerstossenes Eis gegossen. Die entstandene Lösung wird mit lOprozentiger Natronlauge auf pH 6 eingestellt und mit Diäthyl-

809838/0936

~.*La 281TA83

äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird durch Sieden am Rückfluss mit Kohle entfärbt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 3,7 g (92 %) der gewünschten Verbindung, Fp. 92 bis 93°C (Zersetzung).

Durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform/Methanol im Verhältnis 9t1 als Eluiermittel erhält man eine analytisch reine Probe, Fp. 90 bis 91°C (Zersetzung).

	N	%	C	%	H	%	Cl	%
ber. %	11»	18	57	,48	4,	39	14,	17
gef,:	11»	36	57	,80	4,	66	14,	13

¹⁷²⁰' ¹⁶⁰⁰> ¹⁵⁸⁰' ¹⁴⁷°* ¹²^O, 1213, 1170, 1022

810 can"¹"

&ppm/TcD₃)₂SO7: 1,39 (t)_f 4,4 (q, CH₃CH₂), 2,74 (s, CH₃), 7,69 (d), 8,6 (d), 9,21 (s, heterocyclische Protonen)» iri/e: 250 (M⁺; 100 %) , 222 (41 %) „

d) 4~Azido-3-carbätho5cy-7-methyl~1, 8^naphthyridin

109838/093

281U83

0,8 g (3 mMol) 3-Carbäthoxy-4-chlor-7-methyl-1,8-naphthyridin werden in 5 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst und mit 0,5 g (7 mMol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 1 Liter Wasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,64 g (83 %), Fp. 114 bis 115°C (Zersetzung)

	t	N	%	C %	H %
ber.	I	27,	24	56,03	4,28
gef.	27,	49	55,59	4,50

(KBr) j 3080, 2900, 2142, 1708, 1600, 1550, H72, 1375, 1268, 1210, 1194, 1050, 1038, 806 cm"¹.

6ppm /TCD₃)₂SO7: 1,38 (t) , 4,40 (q",CH₃CH₂) , 2,68 (s, CH₃), 7,5 (d), 8,5 (d), 9,14 (s, heterocyclische Protonen), m/e: 257 (M⁺; 65 %), 229 (M⁺ -N₃; 32 %), 212 (M⁺ - OC₃H₅; 15 %), 201 (52 %), 133 (100 %). ■

e) 4-Azido-7-methyl-1,8-naphtyridin-3-carbonsäure

2,4 g (8 mMol) 4-Azido-3-carbäthoxy-7-methy1-1,8-naphthyridin werden in 60 ml lOprozentiger Natronlauge suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gesamtmenge an Ester umgesetzt

809838/0936

- rf -•43·

2811A83

ist. Unlösliches Material wird abfiltriert und in Wasser wieder aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 5 η Salzsäure auf 3,5 eingestellt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet» Ausbeute: 1,3 g (71 %), Fp. 198 C (explosive Zersetzung bei schnellem Erhitzen).

,. 1/2H₂O

ber.:
gef.!

N %
29,41 29,66

ItIcIX

(KBr): 3430 (breit), 2430 (breit), 2150, 2060 bis 1800 (breit), 1705, 1605, 1560, 1475, 1375, 1260, 1230, 1202, 920, 810 cm"¹. 5ppm/JCD₃)₂SO7: 2,72 (s, CH₃), 7,62 (d), 8,62 (d), 9,29 (s, heterocyclische Protonen) , CO„H diffus, Niederfeld-Resonanz, mit D-O austauschbar,
m/e: 201 (M⁺ - N₂; 95 %), 159 (100 %).

f) 6-/D- <X-(4-Äzido-7-methyl-1,e-naphthyridin-S-carboxamido)-phenylacetamido7-penicillansäure

CO₂H

809838/0936

1,19 g (5 mMol) 4-Azido-7-methyl-1,S-naphthyridin-3-carbonsSure-hemihydrat werden bei O bis 5 C in 50 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, schnell gerührt und mit 0,6 g (5 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 1,13 g (5,5 mMol) N,N¹-dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5 C, dann 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird wieder auf 0 bis 5 C abgekühlt, mit 1,8 g (5 mMol) 6- (D- CX-Aminophenylacetamido)-penicillansäure-natriumsalz versetzt und 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Erreichen der Raumtemperatur im Verlauf von 30 Minuten wird das Gemisch in 2 Liter schnell gerührtem trockenem Diäthyläther filtriert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit trockenem Diäthyläther gewaschen und sofort in 50 ml· Wasser wieder aufgelöst. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der pH-Wert wird mit 5 η Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,8 g (32 %),

-J (KBr): 3700 bis 31CG„(breit), 2140, 1775, 1738,.1650 (breit),

1602, 1520,(breit), 138O_f 1350-bis 125Ö' (breitΓ, 1225, 808, 702 cm"¹.

<5ppm/7cD₃)₂S07: 1,43 (s) , 1,57 (s* gem-Dimethyl) , 2,71 (s, CH₃), 4,23 (s, C₃-PrOtOn), 5,3 bis 5,7 (m, ß-Lactame) , 6,03 (s, <tf-Proton), 7,2 bis 7,8 (m), 8,55 (d), 9,01 (s, aromatische und heteroaromatische Protonen), 9,2 (d), 9,7 (d, 2 χ CONH^H), CO₃H* diffus, Niederfeld-Resonanz, ^x mit D-O austauschbar. Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)— 0,43. Hydroxylamin-Bestiiranung: 98,7 % (gegen Penicillin G).

809838/0936

I81U83

g) 6-/D- CX- ('i-Ainino-V-methyl-1 ,,e-naphthyridin-S^carboxainido) phenylacetamidoy-penicillansäure

CO₂H

0,56 g (1 mMol) 6-/D- et-(4~Azido=7~methyl-1„8-naphtyridin~3-carboxamidoj-phenylacetamidoj-penicillansäure werden in 20 ml Wasser, das 0^084 g (1 mMol) Natriumbicarbonat enthält, gelöst» Diese Lösung wird zn einer Suspension von 0,56 g.5prozentigem Palladium auf Calciumcarbonat in 10 ml Wasser gegeben, das 1 Stunde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert wurde. Dieses Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, dann wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert« Das Piltrat wird mit 5 η Salzsäure auf pH 4 angesäuert». Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert,, mit Wasser gewaschen und über PhosphorpentoxLd unter vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute? 0^26 g

max 1515,

3700 bis 2200 (breit), 1765, 1700 bis 1550 (breit)

■1

, 137Oj, 1325_ff 1260, 122O₅ 1080, 80O₅ 702 cm 6ppm/TcD₃)₂S07s 1,41 (s), 1,51 (s, gem-Dimethyl), 2,61 is, CE₃), 4,18.(s_r C₃-Proton) , 5,2 bis 5,6 (m, 6-Lactame)-« 5„9 {d„ Ot-Proton)', 5,6 bis 6,7 (breit, 3 χ H₉0^K) , 7,0 bis 7,8 (m) , 8,1 bis 9,3 (breites m, aromatische und heteroaromatische Protonen 4

809838/093S

-Ab- •46·

NH** + 2 χ CONH^X), ^Kmit D_0 austauschbar. Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser) Hydroxylamin-Bestimmung: 87 % (gegen Penicillin G),

281U83

Beispiel 6

a) 6-/D- CX-(4-Azido-7-methyl-1,8-naphthyridin—3-carboxamido) -(4-hydroxyphenyl)-acetamidoy-penicillansäure

HO—V 'V-CHCOKE

N)O₂H

1,15 g (5 KiMo 1) 4-Azido-7-methyl-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure werden bei 0 bis 5 C unter Rühren in 50 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,6 g (5 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 1,13 g (5,5 mMol) N^'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt, nach Erreichen der Raumtemperatur 4 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird wieder auf 0 bis 5 C abgekühlt und mit 2,3 g (4,9 mMol) 6-/D- c^-Amino- οι- (4-hydroxyphenyl)-acetamidoT-penicillansäure-triäthylammoniumsalz versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5 C gerührt, nach Erreichen der Raumtemperatur im Verlauf von 30 Minuten wird es in 2 Liter schnell gerührten trockenen Diäthylather filtriert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und sofort in 50 ml Wasser aufgelöst. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der pH-Wert des Filtrats wird mit 5 η Salzsäure auf

809838/0936

!811483

3 eingestellt. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser ge= waschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,86 g (30 %),

-J _a (KBr)s 3700 bis 3100 (breit), 2140, 1770, 1733, 1650 (breit),

1601, 1510, 1380, 1270,, 1230 (breit), 840, 808 cm*"¹ „ 6ppm /TcD₃J₂SO/: 1,46 (s), 1,60 (s, gem=Dimethyl), 2,73 fs, CH₃), 4,22 (s, C₃-PrOtOn), 5,38 bis 5,75 (m, ß~Lactame), 5,9 (d, <X-Proton), 6,79 (d), 7,4 (d, P-HO-C₆H₄)=), 7,6 (d), 8,54 (d), 9,0 (s, heteroaromatische Protonen), 9,06 (d) , 9_f59 (d, 2 χ CONH⁸*), CO-H^X und 0H^X diffus, Niederfeld-Resonanzen,

mit D₂O austauschbar«

Biochromatogramm; Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)— 0,54_o Hydroxyland n-Bestimmungs 84,5 % (gegen Penicillin G)₀

b) 6-/D- O(~ (4-Amino-7-methyl= 1 ,8-naphthyridin-3-carboxamido)- οί-(4-hydroxypheny1)-acetami do7~peni eillansäure

809838/093

2Ö1H83

0,8 g (1,4 itiMol) 6-/D- Of- (4-Azido-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxamido) -of-(4-hydroxyphenyl)-acetamidoZ-penicillansäure werden in 25 ml Wasser,.das 0,12 g (1,4 mMol) Natriumbicarbonat enthält, gelöst und zu einer Suspension von 0,8 g 5prozentigem Palladium auf Calciumcarbonat in 10 ml Wasser, das eine Stunde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert wurde, gegeben. Das Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, dann wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert. Der pH-Wert des Filtrats wird auf 3,5 mit 5 η Salzsäure eingestellt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeut: 0,4 g (47 %),

-sJ (KBr): 3700 bis 2250 (breit), 1765, 1700 bis 1550 (breit),

1510, 1460, 1370, 1325, 1265, 1245, 800 cm"¹.

6ppm/TcD₃)₂SO7: 1,41 (s), 1,50 (s, gem-Dimethyl), 2,60 (s, CH₃), 4,15 (s, C₃-PrOtOn), 5,3 bis 5,6 (m, ß-Lactame), 5,7 (d, 06-Proton), 5,8 bis 6,5 (breit, 3 χ H₂0^x), 6,7 (d), 6,28 (d, P-HO-CgH₄-), 7,37 (d), 8,1 bis 9,3 (m, breit, heteroaromatische-Protonen + NH₃ ⁺* + 2 χ CONH^, ^K mit D₂O austauschbar. Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)—0,36. Hydroxylamin-Bestimmung: 96,6 % (gegen Penicillin G).

809838/0936

- «r •49.

Beispiel 7 a) ^-Azido^-chlorchinolin-S-carbonsäure-äthylester

2B1H83

CO₂Et

ci-^xVj^

0,62 g (9 mMol) Natriumazid werden in einer Lösung von 1,75 g (6 inMol) 4 ,7-Dichlorchinolin-3-carbonsäure-äthylester . (herger stellt nach E.F.Eislager et al. in "J.Med„Pharm.Chem.",Band 5, Seite 550 (1962)) in 20 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, dann in 200 ml schnell gerührtes Wasser gegossen» Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, unter vermindertem Druck

Und Absaugen getrocknet

■- und aus Äthanol (8 ml/g) umkristallisiert. Ausbeute:

1,27 g (71 %), Fp. 94,5°C.

C12H9N4O2Cl	ber.:	C	%	.H	%	N	%	CJ
	gef.s	52,	,0	3	.3	20,	,2	12(
	51,	,1	3	,4	20,	,2	12,
	L
?8

Iu ciX

(KBr): 2140, 1722, 1390, 1372, 1274_P 1239, 1199'und 1058 cm

<Sppm (CDCl₃): 1,48 (t) , 4,55 (m, CH₃CH₂), 7,59 (m) , 8,11 (d) ,

8,32 (d), 929 (s), aromatische Protonen)„

m/e: 276 (M⁺, 14 %), 248 (9 %), 218 (22 %), 154 (29 %),

152 (100 %) .

809838/0938

2B1H83 . SO· ·

b) 4-Azido-7-chlorchinolin-3-carbonsäure

0,57 g (2 ipMol) 4-Azido-7-chlorchinolin-3-carbonsäure-äthylester in 10 ml lOprozentiger Natronlauge werden 5 Stunden bei 40°C gerührt. Der nicht umgesetzte Ester, Fp. 91 bis 94⁰C, wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert/ gut mit Wasser ge

waschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxad getrocknet. Αι (Zersetzung).

getrocknet. Ausbeute: 0,33 g (66 %), Fp. 284 bis 286°C

1/2H2O	ber.:	C	%	H	*	Cl %
	gef.:	46	,6	2,	4	13,8
	46	,7	2,	3	14,1

-J_m*„ (KBr): 2158, 1705 (breit), 1608, 1562, 1395 (breit), ■, max

1210 und 798 cm"¹.

6ppm/TCD₃)₂SO7: 7,72 (m), 8,09 (d)', 8,36 (d), 918 (s, aromatische Protonen).

809838/0936

- 45 -

281U83

c) 6-/D-CX-^-Azido-V-chlorchinolin-S-carboxamido)-phenylacetamidoZ-penicillansäure

CO₂H

0,7 g (2,8 mMol) 4-Azido-7-chlorchinolin-3-carbonsäure werden bei 0 bis 5°C in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, gerührt und mit 0,33 g (2,8 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 0,63 g (3 mMol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt, dann nach Erreichen der Raumtemperatur über Nacht bei dieser Temperatur-gerührt. Das Gemisch wird dann mit 1,0g (2,8 mMol) Natriumampicillin bei 0 bis 5°C versetzt, 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Erreichen der Raumtemperatur im Verlauf von 30 Minuten wird das₎ Reaktionsgemisch in 2 Liter schnell gerührten, trockenen Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und sofort in 50 ml Wasser gelöst. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der pH-Wert des Filtrats wird mit 5 η Salzsäure -in^Gegenwart von 50 ml Kthylacetat auf 2,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, bei pH 2 zweimal mit je 25 ml Wasser,' dann mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet.

80983S/093S

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit trockenem Diäthyläther verdünnt. Das Produkt wird abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 0,22 g (14 %).

Iu clX

(KBr): 3700 bis 3100 (breit), 2238, 1775, 1730, 1650, 1608, 1520, 1379, 1300, 1212, 702 cm"¹.
6ppm/TCD₃)₂SO): 1,4 (s), 1,53 (s, gem-Dimethyl), 4,19 (s, C₃-Proton), 5,3 bis 5,6 (m, ß-Lactame), 5,99 (d, 06-Proton), 7,1 bis 7,8 (m), 8,02 (d), 8,16 (d), 8,81 (s, aromatische und heteroaromatische Protonen) ,9,12 (d) , 9,60 (d, 2 χ CONH*), CO H*

χ
diffus, Niederfeld-Resonanz, mit D₃O austauschbar.

Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)=^£bO,74. Hydroxylamin-Bestimmung: 82,1 % (gegen Penicillin G).

d) 6-/D- o(- ^-Amino^-chlorchinolin-S-carboxamido) -phenylacetamido7-penicillansäure

0,64 g (1,1 mMol) 6-/D- Oi-(4-Azido-7-chlorchinolin-3-carboxamido)■ phenylacetamidoj-penicilla.nsäure werden in 20 ml Wasser, das 0,09 g (1,1 mMol) Natriumbicarbonat enthält, gelöst und zu einer Suspension von 0,64 g 5prozentigern Palladium auf Calciumcarbonat in 10 ml Kasser, das 1 Stunde bei Raumtemperatur und Atmosphären-

809838/0936

. sz-

281U83

druck vorhydriert wurde, gegeben. Das Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Diatomeenerde abfiltriert, das Filtrat wird auf pH 3 mit 5 n- Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,2 g (30 %).

(KBr): 3700 bis 2250 (breit), 1765, 1700 bis 1570, 1550,

1515, 1371, 1325, 1250, 1212, 790, 701 cm Sppm/TCD₃)₂SO7: 1,42 (s), 1,51 (s, gem-Dimethyl), 4,19 (s,

C₃-PrOtOn), 5,2 bis 6,2 (breit, m, 3 χ H₂O* + ß~Lactam + οι-Proton), 7,0 bis 7,7 (breit, m), 7,8 (breit), 8,2 bis 8,5 (breit), 7,6 bis 9,3 (breit, aromatische und heteroaromatische Protonen + NH₃ ⁺* + 2 χ CONH*) , ^K rr.it D₃O austauschbar« Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)™ 0,74,

^: · --Beispiel 8

a) 6-/D-OM4-Azido-7-chlorchinolin~3~carbQxamido) - Oi- (4· hydroxyphenyl)-acetamidoZ-penici1!ansäure

// V>-_CHC0M

A/

0,57 g (2,3 mMol) 4-Azico-7-chlorchinolin-3-carbonsäure werden bei 0 bis 5 C in 15 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, gerührt und mit 0,26 g (2,3 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 0,52 g (2,5 mMol) N^'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5 C 1 Stunde gerührt. Nach Erreichen der Raumtemperatur wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird es wieder auf 0 bis 5 C abgekühlt und mit 1,0 g (2,1 mMol) 6-/D- Ctf-Amino-Ctf-(4-hydroxyphenyl)-acetamidoT-penicillansäure-triäthylammoniumsalz versetzt. Das Ger misch wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Erreichen der Raumtemperatur im Verlauf von 30 Minuten wird das Gemisch in 2 Liter schnell gerührten trockenen Diäthyläther filtriert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und sofort in 50 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird abfiltriert, der pH-Wert des Filtrats wird mit 5 η Salzsäure auf 2,8 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und Über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: O,52g(38%).

^) (KBr): 3700 bis 3100(breit),2140,1770,1740,1645,1610,1515,

1380, 1240, 840 cm""¹.

6ppm/TCD₃)₂SO7: 1,4 (s), 1,55 (s, genwDimethyl), 4,16 (s, C₃-Proton) , 5,3 bis 5,64 (m, ß-Lactame) , 5,82 (d, oi-Proton) , 6,68 (d), 7,28 (d, P-HO-C₆K₄-), 7,62 (dd), 9,03 (d), 8,17 (d), 8,8 is, heteroaromatische Protonen), 8,99 (d) , 9,5 (d, 2 χ CQNH*), 0K^x und CO₂E^X diffus, Niederfeld-Resonanzen, Biochromatogramm: Rf (Butanol/üthanol/Wasser^Of'/ö, Kydroxylamin-Eestimmung: 82,1 % (gegen Penicillin G).

809838/0936

- 44 -

281H83

b) 6-/D-O^- (4-Amino-7-chlorchinolin-3-carboxamido)-c>{- (4-hydroxyphenyl)-acetamidoZ-penicillansäure (9)

HO-V^ y-CHCOiIH-

NH •2 A=C

0,5 g (0,84 mMol) 6~/Ή-C^-U-Azido^-chlorchinolin-S-carboxamido) -

c<-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/=penicillansäure werden in 20 ml (0,83 mMol) ~

Kasser, das 0,07 g /Natriumbicarbonat enthält, gelöst und mit einer Suspension von 0,5 g 5prozentigem Palladium auf Calciumcarbonat in 10 ml Wasser, das 1 Stunde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur vorhydriert wurde, versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 75 Minuten hydriert«, Der Katalysator wird durch Diatomeenerde abfiltriert. Der pH-Wert des Filtrats wird auf 3 eingestellt. Das Produkt wird abfiltriert, mit "Kasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,32 g (61 %).

-vL^ (KBr): 3700 bis 2250 (breit), 1760, 1700 bis 1560 (2 breite Peaks), 1510, 1470, 1370, 1320, 1250, 1180, 913, 890, 790 cm~¹, 6ppm /TCD₃)₂SO7'. 1#4 (s) , 1,5 (s, geriv-Dimethyl) , 4,16 (s, C₃-Proton), 5,0 bis 6,5 (breit, 3 χ H₂0^K), 5,35 bis 5,60 (m, ß-Lactame), 5,7 (d, o<-Proton), 6,68 (d), 727 (d, P-HO-C₆H₄-), 7,34 (dd), 7,8 (d), 8,2 bis 8,58 (breit), 8,62 bis 9,1 (breit,

heteroaromatische Protonen + 2 χ CONH + NH₃ ), ^x

^xmit D₂O austauschbar.

80 9838/0938

- *6

_cr 281H83

Biochromatogramm: Rf (Butanol/Äthanol/Wasser)— 0,63.
Hydroxylamin-Bestimmung: 96,2 % (gegen Penicillin G).

Biologische Versuche ' ■

Die Tabellen I, Ii und III zeigen die antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis 8, bestimmt in Nähragar und angegeben in Mindesthemmkonzentrationen (jig/ml) gegen eine Anzahl von Organismen. Die Zahlen in Klammern bedeuten die in Brühe bestimmten Werte.

Tabelle IV zeigt die Aktivität einiger erfindungsgemässer Verbindungen gegen eine Anzahl von Pseudomonas aeruginosa Stämmen. Zum Vergleich wird die Aktivität von Ticarcillin mit angegeben.

8O9838/093S

Tabelle I: .Äntibak'terielle! in-vitro-Bestimniung

Verbindung

R ·

'.. .Beispiel .. -

. AB 20176

AB 20196 -

AB 20214

Mindestheniinkonzentrationen, jfq/ml

E.coli JT 1

5,0 (2,-5)

>100

25 (2,5)

12,5 .(1-2,5)

50 .

7=^ KH . C=O

X

Reinheit, % . -

KH2

E. coli JT k

>1OO

1,0

>500 I >500

5,0 (2,-5).·

H -

HO

■ H

E.'-coli' JT U25

25

ß-Haeaolytic Strep. ClIlO I. .<O„O2

25

1-2,5 (12,5)

1

4

5

K. coli KCTC 1OM 3

2,5 (1,0

25 (2,5)

0,5- (5,0)

.~9O

->v<95

- ^8O

Ps. aeruginosa IO662 nt.

10 410)

25-^(2 ,5)

50

?ε. aeniginosa 10Cb2 10"*2

2,5 (2,5)

12,5.(2,5)

" 25

Ps. aeraglnosa Daigleish 10~^

25

25

50 -

Serratia iuarcescans JJS. 32

10

500

12,5

Klebsiella aerogenes A

„ 50

500 .

5,0

Enterobacter cloacae 2T1

10

25

>500

P. Eiirabilis C?77

" 5,0

• 50

•12,5 · '

P. iairabilis#86$) -

^>100

• >500 -

12,5

P. morganii

~ 10

25 ...

12,5' ■ J . 0,5

P. rottceri

- . 25

. 25

1,2 (0,2) j 2,5 (0,5)

B. svibiilis

2,5

>500 j >5_0d ·

Staph. atireus Oxford j O„2 (1,0)

j >500

S'caph. aureus Hussall ■ | ·. >1OO

5,0 j 1,2

Staph. avireus 1$17

0,5 j <0,02 ·

Strep faecalis I

80.9 83.8/0 936

·- 5fi--

2-81Η83

Tabelle ΙΓ: Antibak£erielle Mn-vitro-Bestimmung

Verbindung	R ·	-. Beispiel	AB 20215	AB 20221. •	AB 20213	Mindesthenunkonzen-crationeri , p.g/ml .	E.coli JT 1	5,0 (2,-5)	5,0	12,5 (12,5)
: .Ao- i '	X	Reinheit, % .			m2	E. coli Jf U	>500	?500	>500
HO.	II	- KO	B. coli' JT U25	50	12,5	25
6	. -7	8	K. coli KCTC 10U18	5,0- (2,5)	12,5	12,5 (2,5)
vw90	>V7O	- ^9O	Ps. aezv^inosa IO662 nt.	5,-O	."50 -	125 (12,5)
ζ-ε. aern^inosa 10Cö2 1G~2	2,5 .	5,0	5,o-;ct,2)
Ps. aera^inosn. Dalgleish 10~^	50	25	25
Serratia narcescsns -US. 32	50	12,5	25
Klebsiella aerogenss A	-125	50 ·	125
Enterobacter clo-Äcae 111	12,5	12,5	1.2,5
P. nirabilis C977	5;0	• .-5,0	5,0
P. nirabilis^CÖ9	>500	>500 .	>500
P. morgimii	- 12,5	12,5	12,5 ·
P. rctt^eri	12,5	25 -	25
B. subtilis	1,2	1,2	1/2
Staph. aureus Oxford	2,5 (0,5)"	1,2	1,2 (0,5)
Staph. aureus Hussell	500 (250)	500	250 '
Staph. aureus i51-7	500	500	500
Strap faecalis I	1,2 1,2	1,2
ß-Hiiezolytic Strap. CiHO	. C,05 j <0,02	<0,02

ORIGINAL INSPECTED

809838/0936

■ - srs - .

■ . .- ■'■ . ■ ■ ■ 59-· · - ■■·'·

Tabelle III: Antibakterielle in-vitro-Bestimmung

^Verbindung	R-	20176	• 20115	- -2	20063	2	3
(/ "\-CHCOAPA • EH O=O	'.. .- > BeispieJL r .- .._ -^		KH2	75	90
Reinheit", "V^" ^-	1	25(25)	125(50)
E.coli JT 1 .	70	>25o	>5oo
E. coli JG? 1;	5,0(2,5)	125	500
E. coli JT I425	>5oo	25(12,5)	125(12,5)
E. coli HGTC 10li13	25	50(125)	50(125)
Ps. aervginosa IO662 nt.	2,5(1,2)	12.5(25)	50(50)
rE. aemsinosa 10C52 10~2		125	250
Ps. aeraginosa Dalgleish 10~2	2,5(2,5)	-	125
Serratia marcescens us-32	50	125	125
Klebsiella aerogenes A	25	12f5	125
Enterobacter cloacae N1	125	12f5	50 "^"
P. miratilis■C977	"^ f	• >25o	. >5oo
P. rairabilis 889 ■	2,5	250	>5oo
P. morganii	>5oo	50	500
P. rottgeri	12,5	5.0	2.5
B. sxibtilis	25	5,0	0,2(1,2)
Staph. anreus Oxford	5}o	>25O	25o(>5öo)
Sfcaph. aureus Hussell	<ofi(otoi)	>250	>5oo
Staph. airreus 151?	250	5,0	1/2
Strep faecalis I	250		0,01
ß-Haesolytic Strep. ClHO	0,5
<Cf1

OFUGlNAL INSPECTED

80-9838/0936

Tabelle ¹V: Mindesthexninkonzentrationen (jag/mi) und Anzahl von Stämmen

-54-

CO 00 OJ OO

CD CaJ

'P Q

m ο

m σ

Beispiel	Inoculum	V	2,5	5,0	12,5	25	50	•	•125	250	I 500
'8 5 6 4 Ticarcillin	unverdünnt	5 1 · 1	6 4 2 :	3 5 9 1 : 4	2 • 3 . 5 1 4	2 2 1 3	2 2 2 6	1 1. 1 2	2 2 2	3 9 1
8 5 6 4 tricarcillin	verdünnt 1/100	11 8 ■ ' 5' ' 5	4· 10 9 · 12	3 1 4 1 6	2 1 2 2 9	3

■""Serienverdünnung in Nähragar. 0,001 ml Inoculum, Verdünnung wie angegeben,

Claims (23)

Patentansprüche

1.^!Penicilline der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Z der Rest eines 6-gliedrigen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Rings ist, die gestrichelte Linie eine weitere Bindung (Doppelbindung) in einer der angegebenen beiden Stellungen be-

12 3
deutet und R , R und R gleich oder verschieden sind und V7asserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Cyano-, Amino-, Mercapto-, Nitro- oder Hydroxylgruppen bedeuten, oder, wenn zwei der Reste R , R oder

R an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen kondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit bis zu 3 Heteroatoinen (Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff) bilden, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder mit Hydroxylgruppen substituiert ist.

80983.8/093S

ORlQfMAL

2. Penicilline nach Anspruch 1, Formel I, in der Z der Rest eines Pyridin- oder Pyrimidinrings ist.

3. Penicilline nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

dass R das Wasserstoffatom ist.

4. Penicilline nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,

1 2
dass R und R zusammen den" Rest eines 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Rings bilden.

5. Penicilline nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der durch R und R gebildete Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Alkylrest mit t-bls-6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

6. 6-/D- o<-(4-Aminochinolin-3-carboxamido)-phenylacetamido7-penicillansäure.

7. 6-/D-cX-(4-Aminochinolin-3-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamid£7~penicillansäure.

8. 6-/D-c<-(V-Aminopyrazolo/TfS-a/pyrimidin-S-carboxamido)-phenyiacetamidoT-penicillansäure.

9. 6-/D- o(- (T-Aminopyrazolo/TiS-a/pyrimidin-e-carboxamido) 4-hydroxyphenylacetamido7-penicillansäure.

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•3- 281U83

10. 6-/ρ- <Χ-(2-Aminopyridin-3-carboxamido)-phenylacetamido/-penicillansäure.

11. 6-/D- o<-(2-Aminopyridin-3-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamido/-penicillansäure

12. 6-/^D-Oi-(S-AmInO-1,8-naphthridin-6-carboxamido)-phenylacetamid£/-penicillansäure.

13. 6-/d-CK,-(5-Amino-1 , 8-naphthridin-6-carboxamido)-4-hydroxypheny lacetamidc>/-peniciHansäure .

14. 6-/D-p(-(4-Amino-1,5-naphthridin-3-carboxamido)-phenylacetamidoZ-penicillansäure.

15. 6-/Ό- o(~(4-Amino-1,S-naphthridin-S-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamid^-penicillansäure.

16. 6-/D-<X- (2-Aminopyridazin-3-carboxamido)-phenylacetamid£/-penicillansäure.

17. 6-/D- o<-(2-Aminopyridazin-3-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamid£/-penicillansäure.

18. 6-/D- o6- (4-Amino-7-methyl-1,S-naphthridin-3-carboxamido)-phenylacetamido/-penieillansäure.

19. 6-/Ό- ©4-(4-Amino-7-methyl-1,e-naphthridin-S-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamid£/-penicillansäure.

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■ (·

281Η83

20. 6-/ρ-ο(- ^-Amino-T-chlorchinolin-B-carboxamido) -phenylacetamid£/-penicillansäure.

21 . 6-j/D- o(- H-Amino-V-chlorchinolin-S-carboxamido) -4-hydroxyphenylacetamidoy-penicillansäure.

22. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel III oder deren N-geschütztes Derivat

H₂N

— CH,

(III)

in der R ein Wasserstoffatom, ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest oder eine Carboxy!schutzgruppe ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel IV umsetzt

JH.CO₂H

(IV)

12 3
in der X, Z, R , R und R sowie die gestrichelte Linie wie in Formel I definiert sind und vorhandene freie Amino-

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und Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, oder b) eine Verbindung der Formel VII oder deren N-geschütztes Derivat

CH - CO.NH

NH.

(VII)

in der X nach Anspruch 1 definiert und R eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel VIII umsetzt

IVTT_n

.CO₂H

c,—·

C"

(VIII)

12 3

in der Z, R , R und R sowie die gestrichelte Linie wie in Formel I definiert sind und vorhandene freie Ämino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, und gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Schritte durchführt; 1„ Entfernen der N-schützenden Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse,

2. Abspalten der Carboxylschutzgruppen,

3. Entfernen der Schutzgruppen für Amino- oder Hydroxylgruppen und/oder

4. Umwandeln in ein Salz oder einen Ester

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23. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Penicillin nach Anspruch 1 bis 21 in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

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