JPS587637B2 - シンキペニシリンノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）で表わされる新規ペニシリンまた
はその非毒性塩の製法に関するものである。

一般式（１）は であり，０環は無置換もしくは、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ペンジルオキシ
力ルポニルアミノ基、水酸基、低級アルキルメルカプト
基およびピロリジル基の中から選ばれる置換基で置換さ
れたピリジン環を表わす。

Ｒ１はアミノ基、低級アルキルアミノ基もしくは水酸基
を表わし，Ｒ２は水素原子，水酸基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくは、アミノ基を表わす。

ただしＲ１がアミン基または低級アルキルアミノ基のと
きは、Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ，が水酸基のときは
、Ｒ２は水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはアミノ基を表わすものとする。

ここで低級とは、炭素数ＩＳ８までのものである。

次に非毒性塩類としてはナトリウム、カリウといったア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウといったアルカ
リ土類金属塩あるいはアンモニウム塩，置換アンモニウ
ム塩たとえばトリエチルアミン、フロカイン，ジベンジ
ルアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フエネチルアミン、１−
エフエナミン，Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
，テヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスーデヒド
ロアビエチルエチレンジアミンを含むトリアルキルアミ
ン類あるいはアルギニン塩といったペニシリン系または
セファロスポリン系化合物に従来使用されてきた非毒性
塩類があげられる。

一般に６−アミノアシルアミドペニシリン酸たとえば６
−α−アミノーフエニルアセトアミドペニシラン酸（ア
ンピシリン）、６−α−アミノーノ寸ラヒドロキシフエ
ニルアセトアミドペニシラン酸（アモキシシリン）、６
−α−アミノチェニルアセトアミドペニシラン酸、６−
（１−アミノーシク口ヘキサン）カルボキシアミドペニ
シラン酸（シクラシリン）、６−α−アミノーイソチア
ゾリルーアセトアミドペニシラン酸および６−〔Ｄ−２
−アミノー２−（１．４−へキサジエニルアセトアミド
）〕ペニシラン酸（エピシリン）等はダラム陽性菌、ダ
ラム陰性菌に対してすぐれた抗菌力を有する。

特にアンピシリンは化学療法剤として有用な化合物であ
る。

しかし、これらのペニシリン化合物はいずれも緑膿菌に
対しては不活性であり、その菌に対する治療効果は期待
できない。

特公昭４４−２０９８６号公報によるとアンピシリンの
アミノ基を複素環カルボン酸でアシル化したペニシリン
は、緑膿菌（シュウドモナス、パイオサイネアＡまたは
Ｒ５９）に対するイン・ビトロ抗菌試験においてＭＩＣ
（４７ｍｌ）１２５〜２５０で活性を示すことが記載さ
れている。

しかし，本発明者らによると後述表に示すように該公報
実施例に示された化合物の緑膿菌（シュウドモナス・エ
ルギノーサ）に対する生物活性を調べてみると抗菌活性
が弱いばかりでなく他のダラム陰性菌に対しては、むし
ろ出発原料のアンピシリンよりその抗菌活性が低くなっ
ている。

一方本発明者らはダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対して
有効なばかりでなく、特に緑膿菌に対して有効な広範囲
抗菌スペクトルを有する新規なペニシリンの開発研究に
努力してきた。

特に緑膿菌をのぞくグラム陽性菌、ダラム陰性菌に著効
を有するアンピシラン、アモキシシリンまたは緑膿菌を
含むダラム陽性菌、ダラム陰性菌に有効なカルペニシリ
ン等より優れた抗菌スペクトルを有する新規なペニシリ
ンを得ることを目的として６−アミノアシルアミドペニ
シラン酸のＮ−アシル体の合成を広範囲にわたって行な
った。

その結果種々のＮ−アシル体の中でも前述の水酸基を有
する一般式（Ｉ）で表わされる新規ペニシリンが強力な
緑膿菌活性を有し、かつ市販のアンピシリンまたはカル
ペニシリンよりすぐれた広範囲抗菌スペクトルを有する
ことが判明したのである。

さらに詳述するならば本発明の新規なペニシリンの構造
上の第一の特徴は６−アミノアシルアミドペニシラン酸
のＮ−アシル部分すなわち式で示されるピリジン項の４
位に水酸基を有していることである。

この水酸基の存在がペニシリンの抗菌力を著しく高める
と共に，その抗菌スペクトルをも拡大させることが判明
した。

この様な事実は本発明者らが数多く合成した６−アミノ
アシルアミドペニシラン酸のＮ−アシル体の生物試験結
果よりはじめて見出したものであり、その価値は太きい
といわねばならない。

この様に本発明の新規ペニシリンの強い広範囲抗菌活性
は水酸基によるものであり、それをさらにＡ環でもって
抗菌活性を助長している。

第二の特徴は、＝般式（Ｉ）のフエニル基の置換基とし
て、Ｒ１およびＲ２が存在することである。

これはイン・ビトロでの抗菌活性のみならず化学療汰剤
として重要なイン・ビボでの効果に関係するものであり
、置換基Ｒ１およびＲ２の存在は置換基のない場合に比
して生体内、特に投与後のペニシリンの血中濃度および
尿中排泄率を著しく向上させることが判明したのである
。

以上の様な種々の特徴を有する新規なペニシリンの製法
は次のとおりである。

すなわち本発明は一般式（１） （式中、Ａは前述と同じ意味を表わし，Ｙは水素原子、
低級アルコキシカルボニル基あるいは低級アルカノイル
基を表わす。

）で表わされる酸またはその反応性誘導体と一般式（Ｉ
） （式中、Ｒ１，Ｒ２は前述に同じ。

）で表わされる化合物またはその誘導体とを作用させ、
さらに、Ｙが保護基のときは必要に応じて脱保護するこ
とを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、Ａ，Ｒ１，Ｒ２は前述に同じ。

）で表わされる新規ペニシリンまたはその非毒性塩の製
法である。

ここで一般式（１）の反応性誘導体は、一般にペプチド
化学、ペニシリン・セファロスポリン化学の分野におい
て通常使用されるカルボキシル基の反応性誘導体を意味
する。

たとえば、酸ハライド、酸無水物、酸アミド、活性エス
テル酸アジド等があげられる。

すなわちトルエンスルホン酸、アルキル炭酸、脂肪族カ
ルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、インペン
タン酸、２−エチルブタン酸）の如き酸との混合酸無水
物あるいはイミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾニル等との酸アミド、シアノメチルエ
ステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、ペンタクロルフ
エニルエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド、２−メルカプト−４，６
−ジメチルピリミジン等とのエステル等の如き活性エス
テル類があげられる。

このような反応性誘導体について一部を詳述すると、一
般式（１）が次式（Ｉ）′のようなカルボン酸（Ｙが水
素原子の場合） （式中、Ａ、は前述に同じ。

）にアルコキシカルボニルクロラド、またはアシルクロ
ライド等の活性化剤を作用させ、対応する反応性誘導体
（混合酸無水物の場合）を調整する場合ＯＨ基もカルボ
ニルクロライドまたはアシルクロライド等の消費するの
で，一般式（ｌ）’の化合物に対して２倍モルの塩基性
物質と２倍モルのアルコキシカルボニルクロライド（た
とえば、エチルクロロホルメート、インブチルクロ口ホ
ルメート）またはアシルクロライド（たとえばピバロイ
ルクロライド）を使用し、次式（ｌ“） （式中、Ａは前述に同じ。

Ｙ′はアシル基またはアルコキシ力ルボニル基を表わす
。

）の反応性誘導体を調整するのが望ましい。

この場合一般式（１’）の化合物に対して等モルのアル
コキシ力ルポニルクロライドまたはアシルクロライドを
使用して反応性誘導体を調整し、本アミド化反応を行な
うと目的物の収率は著しく低下する。

このように、一般式（ｌ′）のカルボン酸の反応性誘導
体を調整する場合，水酸基に反応する様な活性化剤は２
倍モル以上使用した方が望ましい。

また一般式（１′）のカルボン酸とホスゲンとを、塩基
性物質（たとえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリンあるいは
Ｎ−メチルピペラジンといった有機塩基）の存在下、作
用させて得られた下記式（式中、Ａは前述に同じ。

）で表わされる様な化合物も一般式（ｌ′）の化合物の
反応性誘導体として用いられる。

また塩化チオニル、三塩化リン等を同様に使用して得ら
れる類似の化合物も一般式（Ｉ′）のカルボン酸の反応
性誘導体として用いることができる。

上述の一般式（１）の反応性誘導体は、一般式（１）の
遊離カルボン酸を対応する活性化剤で処理することによ
り得ることができるが、この際単離せずに活性化処理溶
液の状態で本アミド化反応に使用することもできる。

特に活性化処理手段によっては，不安定な反応性誘導体
が得られることがあるが、この際は通常単離せずに溶液
の状態で低温にて本アミド化反応に使用し、一般式（Ｉ
）で示されるペニシリンを得る。

また一般式ｃ璽）が遊離酸（もしくはその塩）の状態で
本発明に使用される際はたとえばＮ，Ｎ’−ジシクロへ
キシル力ルポジイミド、亜リン酸ジフエニル、ジフエニ
ルホスホリルアジド等の通常遊離カルボン酸とアミンと
によるアミド化反応に用いられる縮合剤の存在下に行な
うことが有利Ｃある，勿論本発明では一般にペプチド化
学またはペニシリン、セファロスポリン化学の分野にお
いて使用されるアミド化剤、アミド化手段が使用される
のは云うまでもない。

一般式（１）の一〇Ｙ基はＯＨ基の他、通常のＯＨ基保
護基で保護されたＯＨ基をも意味する。

ＯＹ基がこのような保護されたＯＨ基である一般式（１
）の化合物を用いて本アミド化反応を行なつと、保護基
がはずれて、一般式（Ｉ）でＯＹ基がＯＨ基である本ペ
ニシリンを与えることがある。

保護基がはずれなかった場合は、本アミド化反応後、必
要に応じてペニシリンのラクタム環が開裂しない条件下
で保護基をはずす。

ＯＨ基の保護基が低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルカノイル基等であるときは、脱保護処理方法、たとえ
ば、無機または有機塩基性物質，たとえば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニャ水
、トリエチルアミン、メチルアミン、ジチメルアミン、
ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、酢酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等
で処理することにより、一般式（Ｉ）で表わされる新規
ペニシリンに容易に導ひくことができる。

この場合、酸性側でも同じペニシリンを得ることが可能
であるがアルカリ性側で処理した方が分解はスムーズで
ある。

また本発明では、一般式（Ｉ′）のカルボン酸の置換基
−ＯＨ（ＹニＨ）を保護することなしに直接一般式（Ｉ
）で表わされるペニシリンを製造することもできる。

たとえば一般式（１）（Ｙが水素原子の場合）の反応性
誘導体として活性エステル、あるいは酸ハライドを選択
することが好ましい。

一般式（Ｉ）中、フエニル環部の置換基Ｒ１またはＲ２
がアミノ基または低級アルキルアミノ基で表わされるペ
ニシリンを得る際に、たとえば、一般式（■）のフエニ
ル項部に置換しているアミン基，低級アル牛ルアミノ基
を通常，ペニシリン、セファロスポリンあるいはペプチ
ド化学の分野で繁用される保護基で保護することは必ず
しも必要としない。

すなわち一般式（１）の反応性誘導体と一般式（Ｉ）と
を反応させ、一般式（■）のα一位のアミノ基の塩基性
がフエニル環部のアミン基または低級アルキルアミノ基
のそれより強いことを利用し、選択的にα一位のアミン
基のみをアシル化することにより目的を達することがで
きる。

勿論常法通り前述のアミン基、低級アルキルアミノ基を
保護した後、α位のアミノ基をアシル化し、しかる後、
緩和な条件下に脱保護基を行なっても目的とするペニシ
リンが得られることは云うまでもない。

また，一般式（Ｉ）中、Ｒ１またはＲ２が化学的にアミ
ノ基または低級アルキルアミノ基に変換可能な基（たと
えばニトロ基、アジド基）を有しているペニシリンを前
述の方法で合成し，その後還元することによっても目的
とするペニシリンを得ることができる。

この様なことは次の場合にも同様子こ云える。

一般式（１）中、Ａ環にアミン基の置換したペニシリン
を得るには、まずペプチド化学、ペニシリン・七ファロ
スポリン化学等で使用される一般的アミン基の保護基で
保護されたアミノ置換またはニトロ置換ペニシリンを得
、次いでこれをラクタム環を開裂しない様な緩和な条件
下に還元，加水分解その他の手段により保護基を脱離す
ることにより得られる。

一般式（■）の化合物の誘導体としてはこれら酸のナト
リウム、カリウム、カルシウムといったアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属との塩、トリメチルアミン、ト
リエチルアミンといった有機塩基との塩、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、テトラリンスルホン酸
の如き有機スルホン酸塩またはエステル体またはＮ一置
換誘導体があげられる。

たとえば（式中、Ｒ，，Ｒ２は前述に同じ。

Ｒ３，Ｒ４，Ｒ，は各々アルキル基を表わす。

）または （式中、ＲｌｙＲ２ｙＲ３ｙＲ４ｔＲ５は前述に同じ。

Ｒ６，Ｒ７は各々アルキル基を意味する。

）で表わされる誘導体があげられる。

これらのエステル体は、一般ペニシリン化学における反
応と同じように、本発明においても、反応溶媒に対する
溶解度を増し、かつ一般司釦の反応性誘導体との反応性
をまず利点がある。

その他のエステル体としては、トルエンスルホニルエチ
ルエステル、パラニトロベンジルエステル、ベンジルエ
ステル、フエナシルエステル、ジフエニルメチルエステ
ル、置換ジフエニルメチルエステル、トリチルエステル
、ペンゾイルオキシメチルエステル、低級アルカノイル
オキシメチルエステル、ジメチルメチレンアミノエステ
ル、バラニトロフエニルエステル、メチルスルホニルフ
エニルエステル、メチルチオフエニルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、３，５ージーｔ−フチルー４−ヒドロキ
シベンジルまたはトリクロルエチルエステルといったペ
ニシリン、セファロスポリン化学の分野あるいはペプチ
ド化学の分野において一般にカルボン酸の保護基として
使用されるエステル類があげられる。

特にこれらのエステル体は、ペニシリンＧから誘導され
得るものが工業的に有利である。

たとえば次の様な公知の合成法により容易に得ることが
できる。

（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述に同じ。

Ｒ′はアルキル基を，ＣＯＯＥはエステル部分を表わす
。

）このような一般式（１）、６−アミノペニシラン酸の
Ｅエステルはトルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、テトラリンスルホン酸、塩酸といった有機酸または
無機酸の塩の形でも使用できる。

これらのエステル体もアミド化反応後、接触還元、化学
的還元、またｉその他の緩和な条件下で除去されカルボ
ン酸の形にすることが可能なものでなければならないの
はいうまでもない。

又、一般式（珪）の化合物の誘導体としてはアミン基の
反応性誘導体を包含するものである。

この様な前述の如き一般式Ｉで示される酸またはその反
応性誘導体と一般式（ｎ）で示される化合物またはその
誘導体との反応温度は任意の温度で反応できるが、通常
は５０℃以下で行なう。

さらに一般式（■）と（ｌ）の反応に使用される不活性
な溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム，アセ
トン、テトラヒド口フラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、メチルインブチルケトン、エチルアルコールおよび
ジメチルホルムアミドといった極性溶媒またはベンゼン
、トルエン、石油エーテル、ｎ−へキサンといった非極
性溶媒またはそれらの混合溶媒が使用されるが、場合に
よっては水または含水有機溶媒も使用することができる
。

．以上のようにしそ得在る一般式（Ｉ）で表わされる本
発明ペニシリンの確認は一般にＴＬＣ（薄層クロマトグ
ラフイ）、ヨー素法による純度分析実施例中の純度は水
分換算していない），赤外線吸収スペクトル分析等で行
なわれ、特にペニシリンのラクタム項は赤外線吸収スペ
クトルにおける１７５０〜１８００ｃｍ一１間の吸収に
より確認される。

さらに効果的な確認法はＮＭＲ分析である。

というのは本発明ペニシリンのアミド結合におけるプロ
トンシグナル（Ｈａ）が非常に低磁場に現われるという
事実から確認される。

この特徴的Ｈａシグナルはピリジン環の置換基−ＯＨに
よるものである。

（Ａ，Ｒ，，Ｒ２は前述に同じ。

）たとえばｖａｒｉａｎＴ−６０ＮＭＲ装置を使用し、
ヘキサデイウテ口ジメチルスルホンシド中で測定した場
合、馬とＨｂのシグナルは各々δ値１０．８〜１１．５
と９．０〜９．５に現われる。

又本発明のペニシリンはカールフイシャー法による水分
定量分析から水分を含有する場合が多い。

本発明の新規ペニシリン〔前記一般式（Ｉ）〕は一般式
（Ｖ） （式中、Ａ，Ｒ１ｔＲ２は前述に同じ。

）で表わされる酸またはその反応性誘導体と式（Ｖ］で
表わされる化合物またはその誘導体とを作用させること
によっても得られる。

ここで一般式（Ｖ）の化合物は次に示す様な通常ペプチ
ド化学において使用される手段で容易に得ることができ
る。

すなわち前記一般式（１）の反応性誘導体と一般式 （式中、Ｒ１．，Ｒ２は前述に同じ。

）で表わされるアミノ酸またはアミノ酸エステルとを作
用させることにより製造できる。

アミノ酸はＤＬ，ＤまたはＬ体であり、そのエステル体
としてはトリアルキルシリルエステル、低級アルキルエ
ステル、バラニトロフエニルエステル、ベンジルエステ
ルまたはフエニルチオフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドとのエステル等があり，これはアミノ酸の酸
クロライドから誘導可能であり，また通常の方法でもエ
ステル体を得ることができる。

この場合、エステル体は塩酸塩といった無機酸塩として
単離することが望ましい。

一般式（Ｉ）の反応性誘導体とこれらアミノ酸またはア
ミノ酸エステルとの反応は無水または含水状態で行なう
。

すなわち水，低級アルコール，ジオキサン、テトラヒド
口フラン、ジクロルメタン，ベンゼン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホオキシドといった極性または無
極性溶媒を使用することができる。

反応に使用される代表的な塩基は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン，ジメチルアニリン等があげられる。

アミノ酸エステルを使用した場合は反応後得られたＮ−
アシルアミノ酸エステルを、通常の方法で脱エステル化
して、一般弐関で表わされるＮ−アシルアミノ酸を得る
ことができる。

場合によってはエステル部分に活性エステルを使用して
、＝般式（ト）の反応性誘導体として，使用することも
可能である。

次に本発明の態様を具体的に実施例をもって説明するが
、本発明はこれのみに限定されるものでない。

実施例 Ｉ Ｄ一α−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３
−カルポキシアミド）メターアミノーベンジルペニシリ
ンナトリウム Ｒ２：Ｈ，Ｍ：Ｎａ） なお、Ｌ，Ｒ１，Ｒ２，Ｍは本発明目的ペニシリンを構
成する要素の一部であり下記式の如く配置する。

実施例２以降に於でも同様な意味をもつ。

（１）４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルの合
成 ４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン
酸７．６ｇ，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド５．０６ｇ
、ＤＭＦ１５０ｍｌを仕込み、１０℃以下でチオニルク
ロリド５，７２９を滴下し、室温で１６時間撹拌反応し
た。

その後、１０℃以下でピリジン８．２３９を滴下し４時
間室温で撹拌し析出している結晶を涙取し、ＤＭＦで洗
浄後、アセトンで洗浄し乾燥した。

得量１１．２ｇ、ｍｐ２５８へ２６０℃分解。

（２）Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジ
ン−３−カルボキシアミド）一メターアミノベンジルペ
ニシリントリエチルアミン塩の合成 Ｄ−α−アミノーメターアミノベンジルペニシリントリ
エチルアミン塩４，６３ｇにＤＥＦ１４ｍ／を加え溶解
した。

次に（１）で得た活性エステル２．５８９とトリエチル
アミン０．９ｇを加え室温で１時間撹拌反応した。

その後、不溶物を戸去し、炉液にジクロルメタン１００
ｍｌを加え、１時間冷却した。

析出した結晶を炉取し、ジクロルメタンで洗浄後減圧乾
燥した。

得量４．９ｇ、このもののヨー素法による分析純度は９
２チであった。

（３）Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジ
ン−３−カルボキシアミド）一メターアミノベンジルペ
ニシリンナトリウム塩の合成（２）で得たトリエチルア
ミン塩３．３ｙにＤＭＦ１５ｍｌ，２−エチルへ牛サン
酸ナトリウム０．９３ｇを仕込み溶解した。

不溶物を涙去し、沢上をＤＭＦで洗浄後、炉洗液をアセ
トン７５ｍｌ中に撹拌しながら滴下した。

析出結晶を炉取し、アセトンで十分洗浄後、減圧乾燥し
た。

得量２．７ｇ、このもののヨー素法による分析純度は９
０．５％であった。

実施例 ２ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３
−カルボキシアミド）パラーアミノベンジルペニシリン
ナトリウム （１）Ｄ−α−アミノーパラーアミノベンジルペニシリ
ン、トリエチルアミン塩４．６３Ｆに、Ｄ−ＭＦ１４ｍ
ｌを加え溶解した。

次に実施例１の（１）の方法で得た活性エステル２．７
ｇとトリエチルアミン１．０ｇを加え室温で１時間３０
分撹拌反応した。

不溶物をｐ去後Ｐ液にジクロルエタン１００ｍｌを加え
２時間撹拌後析出した結晶を炉取し、ジクロルエタンで
十分洗浄し減圧乾燥した。

次に上記の如くして得た目的物のトリエチルアミン塩４
．０ｇにＤＭＦ１２ｍｌを加え、撹拌下に２−エチルへ
キサン酸ナトリウム１．１ｇを加え溶解した。

この様にして得た溶液をアセトン６０ｍｌ中に撹拌しな
がら滴下し析出した結晶を沢取し、アセトンで十分洗浄
後減圧乾燥することにより目的のペニシリンナトリウム
を得た。

このもののヨー素法による分析純度は９０、０チであっ
た。

（２）ペニシリンＧフエナシルエステルに五塩化リンヲ
作用させイミノクロライド化し、低級アルコールでイミ
ノエーテル化後、６−アミノペニシラン酸フエナシルエ
ステルを単離し、次にＤ−２−パラアミノフエニルヴリ
シンの反応性誘導体を作用させて得たＤ一α−アミノー
パラアミノヘンジルペニシリンフエナシルエステル４．
８ｇにＤＭＦ４５ｍｌ、実施例１の（１）の方法で得た
活性エステル２．７ｇ、トリエチルアミン１．０ｇを加
え室温で１時間反応した。

次に１多炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、析出し
た結晶を涙取し水洗、アセトン洗浄後減圧乾燥した。

得られた目的物のフエナシルエステル体４．７９にＤＭ
Ｆ８０ｍｌを加え、次にナトリウムチオフエノラート２
．２４ｇを加え１時間撹拌した。

得られた溶液をアセトン３２０ｍｌ中に注入し、析出結
晶を沢取し、アセトンで十分洗浄した。

得量３．７６ｇ、このものは赤外線吸収スペクトル分析
で、実施例２の（１）の化合物と同一であった。

実施例 ３ Ｄａ一（４−ヒドロキシ−１，５−ナフリジン−３−カ
ルボキシアミド）メターアミノベンジルペニシリントリ
エチルアミン塩 Ｒｓ，：Ｈ，ＭＳＮ（Ｃ２Ｈ５）ａ） （１）Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジ
ン−３−カルボキシアミド）メターニト口ベンジルペニ
シリントリエチルアミン塩の合成Ｄ一α−アミノーメタ
ーニト口ベンジルペニシリントリエチルアミン塩４．９
５ｇにＤＭＦ２０７ｄ，トリエチルアミン２．２ｇ、４
−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸
−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステノ４．８７ｇを
仕込み室温下３時間反応した。

反応液にジクロルメタン１００ｍｌを加え３０分間撹拌
後、結晶を涙取し、ジクロルメタンで十分洗浄し目的物
５．７ｇを得た。

このもののヨー素法による分析純度は８７．５％であっ
た。

（２）Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−１，５ナフチリジン
−３−カルボキシアミド）メタアミノベンジルペニシリ
ントリエチルアミン塩の合成本実施例の（１）で得たメ
ターニト口体２ｇに水５０−を加え溶解し、５％パラジ
ウム炭酸カルシウム１０ｇを仕込み水素気流中でふりま
ぜた。

水素の吸収が完了した時点で不溶物を戸去し、ν液を凍
結乾燥した。

得られた目的物のヨー素法による分析純度は８２チで，
実施例１の（２）で得たペニシリンと同一の赤外線吸収
スペクトルを与えた。

以下前述の如く反応し次の様な新規ペニシリンが得られ
た。

以上のことから本発明の新規ペニシリンは市販のアンピ
シリン、アモキシシリン、カルベニシリン等より優れた
特徴を有するものといえる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、０環は無置換もしくは，低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
   アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ペンジルオキシ
   カルボニルアミノ基、アミノ基、水猷基、低級アルキル
   メルカブト基およびピロリジル基の中から選ばれる置換
   基で置換されたピリジン項を表わし、Ｙは水素原子、低
   級アルコキシ力ルボニル基あるいは低級アルカノイル基
   をあらわす。 ）で表わされる酸あるいはその反応性誘導体と一般式 （式中、Ｒ１はアミノ基、低級アルキルアミノ基もしく
   は水酸基を表わし、Ｒ２は水素原子，水酸基、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基もしくはアミン基を表わす。 但し、Ｒ１がアミノ基または低級アルキルアミノ基のと
   きは、Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ１が水酸基のときは
   、Ｒ２は水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
   たはアミン基を表わすものとする。 ）で表わされる化合物またはその誘導体とを反応させさ
   らに．Ｙが保護基のときは必要に応じて脱保護すること
   を特徴とする一般式 （式中、Ａ，Ｒ１およびＲ２は前述に同じ）で表わされ
   る新規ペニシリンまたはその非毒性塩の製法。