SU904525A3

SU904525A3 - Способ получени 7 @ -метоксицефалоспоринов

Info

Publication number: SU904525A3
Application number: SU802893654A
Authority: SU
Inventors: Иванами Масару; Маеда Тецуя; Нагано Есинобу; Фудзимото Масахару; Нагано Нориаки; Ямазаки Ацуки
Original assignee: Яманоути Фармасьютикад Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1977-06-10
Filing date: 1980-03-11
Publication date: 1982-02-07
Also published as: SU843752A3; HU184788B; FR2405953B1; UA5922A1; AU518620B2; GB1604740A; BE867994A; AU3698878A; SE8306298L; JPS543090A; UA5924A1; JPS5854157B2; SE8306298D0; DE2857816C2; SE454512B; FR2405953A1

Description

Изобретение относитс к способу получени нового р да цефалоспориновых соединений, которые обладают антибактериальной активностью, а также используютс в качестве промежуточных продуктов дл получени других активных цефалоспориновых соединений Известен способ получени цефалоспориновых антибиотиков, например производных 7-цианометилтиоацетамидо -7-метокси-З-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием 7-амино-7-метокси -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного с производным цианометилтиоуксусной кислоты 1. Цель изобретени - расширение арсенала средств воздействи на живой организм. Эта цель достигаетс согласно способу получени 7-метоксицефапоспоринов формулы I . -. 4 CH2COXR-4-rS ()rnnr CHi где R -ОКСИ-,амино- или низша алко- ксигруппа; R - атом водорода или циано-,амино- , карбокси-, окси (низший) алкил или низша алкоксикарбонил-амино-группа , оторый заключаетс в том, что соедиение формулы 11 A-rrh где А - аминогруппа или радикал форулы X-CHj CONH-, в котором X - галогена, и В - 1-метилтетразол-5лтио-или ацётоксигруппа, подвергают заимодействию с соединением формулы 111 44 R и R имеют вышеуказанные значени и D - радикал формулы или его реакционноспособное производное , когда А - аминогруппа, или D - атом водорода, когда А - радика формулы X-CHjCONH-, и выдел ют целе вой продукт или, в случае, когда В ацето :сигруппа, его подвергают взаимодействию с 5-меркапто 1-метилтет разолом или с его солью со щелочным металлом. Низший алкил означает пр мой или разветвленный радикал с 1-4 атомами углерода, такой как метил, этил, изопропил, н-бутил или трет-бутил. Низша алкоксигруппа представл ет собой пр мую или разветвленную алко ксигруппу с 1-4 атомами углерода, такую как метокси-, этокси- или бутокси-группа. Когда провод т реакцию соединени формулы II, где А - NH с соеди ;нением ill, где D или его реакционноспособное производное , реакцию обычно провод т в инертном растворителе, таком как, предпочтительно, ацетон, хлороформ, метиленхлорнд, этиленхлорид, тетрагидрофуран , диметилформамид, ацетонитрил , этилацетрн или этилформиат, при комнатной температуре или при нагревании или охлаждении. Эти растворители могут быть использованы просто или в комбинации или, если растворитель водорастворим, он может быть использован-в смеси с водой если это не мешает реакции. Предпочтительными реакционноспособными производными карбоксильных групп D соединени формулы ill вл юте галоидангидрид, смешанный ангидрид , эфир, амид, ангидрид или азид кислоты. Когда карбоксильна группа вл етс свободным радикалом можно использовать конденсирующий агент, такой как N,N-дициклогексил карбодиимид. Также, когда R соедин ни формулы ГЦ означает реакционно способную группу, котора может вст пить в реакцию, така как карбоксил на группа, оксиметильна группа, предпо гтительно примен ть соединение формулы 111 в реакции после вве дени подход щей заш.итной группы, .В этом случае лучше снимать защитную группу после получени соединени формулы I. Когда реагирует соединение форму лы 11, где А вл етс X-CH -CONH- с соединением формулы III, где D атом водорода, реакцию провод т обы но, в растворителе при комнатной тем пературе или при охлаждении. Любой растворитель, который не принимает участи в реакции, можно использова без ограничени , но обычно использу воду, метанол, ацетон, тетрагидрофуран , диметилформамид или их смеси Соединение формулы III может быть использовано в виде его соли щелочного металла при меркаптогруппе. но в этом случае реакцирэ провод т в присутствии алифатического, ароматического или гетероциклическогООС11овани , такого как триэтиламин, Ы,Ы-диметиланилин , М-зтилморфолии, пиридин , колкдин или 2,6-лутилин, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как карбонат натри , гидрокарбонат натри или гидрокарбонат кали . Когда В означает ацетокси, образующеес соединение подвергают вза модействию с 5-меркапто-1-метилтетразолом или с его -солью щелочного металла при комнатной температуре или при нагревании, обычно в инертном растворителе, таком как метанол.( ацетон, диметилформамид, этанол, вода , фосфатный буфер или их смеси. Когда 5-меркапто-1-метилтетразол используют в СБСбОДИОМ СССТОЯ ИИ, предпочтительно проводить реакцию г присутствии основани , такого как гидроокись щелочного металла, карбо нат щелочного металла, кислый карбона г щелочнохч) металла, тpкaлкилa 4ин, пиркддии или диметилан.лнн . Соединени про ол гат антибактериальную акти ность, в -гсхстност; против граммоотрицательных бактерий. Соединени формулы 1 могут быть легко превращены Е их фармацевтически приемле Ъ е нетоксичные соли. Эти соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натри или сали (например, использу 2-этилгексаноат натри или кали ) или соли аммони , или соль органического амина, или соли с новока ;1 ом или этанол амим ом. Соединени данного изобретени можно примен ть орально, ректально или с помощью инъекции подкожной, внутримышечной или внутривен Ой. Ин7Jeкци подход щим образом полученного стерильного раствора или суспензии , содержащей эффективное, но не токсичное количество цефалоспориновсго соединени данного изобретени , вл етс предпочтительным видом применени . Дозы соединени формулы 1 обычно 250-3000 мг в день дл вз.рослого человека и могут по разному измен тьс в зависимости от условий болезни, возраста , веса и состо ни пациента. -с1{, COOit (,1Ц После охлаждени 40 Ю1 жидкого аммони до к добавл ют 183 мг 4-амино-5--этилтио-3-окситиазола и затем 55 мг натри . Смесь перемешивают около 10 мин при той же температуре и затем жидкий аммоний отгон ют. К остатку .добавл ютг .15 м метанола с охлаждением до , 15 м метанолового раствора 300 мг 7р.-бромацетамидо-7оС-метокси- 3- (1 -мети тетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют по капл м к смеси в период 30 с. с пос ледующим перемешиванием около 10 ьш при такой Же температуре. Растворитель отгон ют при пониженном давлеНИИ и после добавлени 15 мл воды к остатку рН смеси довод т до 2,5 путем добавлени 5%-ной сол ной кис лоты. Образовавшийс осадок экстрагируют 100 мл смеси н-бутанола и этилацетата в соотношении 1:1, экстракт промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористог натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют и остаток подвергают, хроматографии на колонке с силикагелем сполучением 180 г 7|Ь- (4-амино-З-оксиизотиа зол-5-ил-ткоацеТамкдо) -7а.метокси-3 -(1-метилтетразол-5-ил)тио-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, исполь зу в качестве элюента смесь хлороформа , метанола и г равьиной кислот в объемном cooTHomisHHV 8,2:0,2. Спектр ЯМР () (/(пп.м) :3,3б ,(ЗН), 3,54 (2Н), 3,58 (2Н), 3,94 {2 «4,30 (2Н) , 5,09 (1К) . Пример 2, т в сооСпН ж d-1L ci-ijCONH. -4-1 11 1 .F 1-Ъ -СП2$ Выполн же операцию, как в примере 1, 50 мг 7j3-(4-этоксикарб ниламино-З-оксиизотиазол-5-ил)тиоацетагл1-1до-7о/ ..-метокси-3- (1-метилтетр )тиометил-4-цефем-4-карбоновой кислоты получают из 300 мг 4-этоксикарбониламино-5-этилтио-3-оксиизотиазола и 300мг 7р-бромаце амидо-7с.-метокси-3- (1-метилтетразол -5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР () СГ (ппм) :1,14 (ЗН), 3,86 (ЗН), 3,60 {2Н), 3,81 (2 3,92 (ЗП), 4,06 (2Н), 4,29 (2Н), 5,11 (1И). П ри м ер 3. 7ft-(3-aминo-4-циaнoизoткaзoл-5-ил ) -тиоацетамидо-7оС-метокси-3- {1-метилтетразол-5-ил -тиoмeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвa кислота . Спектр ЯГ4Р (dgDMSO) -сГ(лпм : 3,40 (ЗН), 3,60 (2Н), 3,95 (ЗН) , 4,08 {2Н),4,31 (2Н), 5,11 С1Н). Пример 4. 7 |Ъ-{ 3-оксиизотиа зол-4-ил)-тиоцетамидо-7о6-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота. Спектр ЯМР () cf(nniM) 3.39(ЗН), 3,48 (2Н), 3,66 (2Н) , 3,94 (ЗН), 4,26 (2Н), 5,11 (1Н), 7,59 (1Н). Пример 5. 7Й-(3-oкcи-4-oкcиeтилтилизoтиaзoл-5-ил )тиoцeтaмидo7ci-мeтoкcи-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбонова кисота . Спектр ЯМР (сиоМЗО)Г(ппм)- : 3.40(ЗН), 3,58 (2Н), 3,83 {2Н), 3,92 (ЗН), 4,12 (2Н), 4,30 (2Н), 5,10 (1Н). Пример б.В7мл метилен- . хлорида раствор ют 300 мг тр-амино-7оС-меток си-3- (1-метилтетразол-5-ил )ти6метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира, охла .ждают до и добавл ют 460 мг пиридина. Отдельно получают кислый раствор хлорангидрида из суспензии 240 мг (4-циано-З-метоксиизотиазол-5-ил )-тиоацетата кали в 10 мл метил енхлорид а, 170 мг оксалилхлорида и капли диметилформамида. Кислый раствор хлорангидрида добавл ют по капл м к вьшиеописанному раствору при -30 т и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавл ют JJO мл хлороформа и промывают дважды 2%ной сол ной кислотой и двгикды насыщенным раствором гидрокарбоната натри , органический слой отдел ют и сушат над безводным сульфатом магни . Органический слой конденсируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с растворителем - смесью хлороформа и изопропанола (10:1), и получают 190 мл бензгидрилового эфира 7р-(4-циано-3-метоксиизотиазол-5-ил )тио-. ацетамидо-7р -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. В 2 мл метиленхлорида раствор ют вышеописанный продукт и смесь 1,6 4п трифторуксусноП кислоты и анизола (в соотношении 3:1) добавл ют по капл м при -15 т -5°С, и перемешивают около 40 мин, затем растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток измельчают с 10 мл эфира, фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 120 мг порошка 7р-(4-циано-3-метоксиизотиазол-5-ил )-тиоацетамидо-7о6-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР () б(ппм) : 3,40 (ЗН), 3,58 (2Н), 3,92 (ЗН), 3,99 (ЗН), 4,15 (2Н), 4,18 (2Н), 5,12 (1Н).

Claims

Формула изобретения

Способ получения 7с6*метоксицефалоспоринов формулы I где R1 окси,амино- или низшая алкокси-группа ;

атом водорода или циано-, амино-, карбокси-, окси(низший) алкил или низшая алкоксикарбонил- амин о- группа, отличающийся тем, что соединение формулы 11 соон

Спектр ЯМР (d^DMSO) $ (ппм) 5,20 (1Н, •Р , S) 4,84 (2Н, > , q)

где А - аминогруппа или радикал формулы X-CH^CONH-, в котором X - атом галогена, и В - 1-метилтетразол-5-ил-тио-или ацетокси-группа, подвер4 гают взаимодействию с соединением формулы 111

4,02 (2Н, JLg-CHjCO- S)

3,52 (2Н, ,, _пГсн₂о- q) 3,*34 (ЗН, осн₃ ~Γί , S) 2,04 (зн, -OCOCIb , S)

pl “ где R4 и Поимеют вышеуказанные значения и D - радикал формулы -СН^СООН или его реакционноспособное производное, когда А - аминогруппа, или

50 D - атом водорода, когда А - радикал формулы X-CH2CONH-, и выделяют целевой продукт или, в случае, когда В - ацетоксигруппа, его подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метил55 тетразолом или с его солью со щелочным металлом.