DE2446254A1 - 5-substituierte niedrigalkyl-1,3,4thiadiazol-2-thiolverbindungen, ihre salze und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
5-substituierte niedrigalkyl-1,3,4thiadiazol-2-thiolverbindungen, ihre salze und ein verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
T 49 618
Anmelder: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD, No. 3, 4-chome, Doshomachi,
Higashi-ku, OSAKA / Japan
5-Substituierte Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolverbindungen,
ihre Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 5-substituierte Niedrigalkyl-1,3,4-thiadiazo1-2-thio!verbindungen,
ihre Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der hier in Verbindung mit den von Alkanen, wie Alkyl, Alkoxy oder Alkylen^abgeleiteten Resten verwendete Ausdruck
"niedrig" bedeutet, daß diese, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. -
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 5-substituierten
Niedrigalkyl-1,3,4-thiadiazo1-2-thiolverbindungen
sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
R-A
-OL
SH (D
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■** Ζ» ■*
worin A Niedrigalkylen und R Amino, das durch Acyl oder Niedrigalkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder Hydroxy,
das durch Acyl substituiert sein kann, bedeuten.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Niedrigalkylen" ist ■
eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen und
dazu gehören Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen,
Pentamethylen, Hexamethylen und dergleichen. Der hier verwendete Ausdrutk "Acyl11 umfaßt Niedrigalkanoyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
t-Butyryl, Valeryl oder Caproyl), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl
oder Xyloyl) und heterocyclisches Carbonyl (z.B. Nicotinoyl, Thienoyl oder Furoyl); der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxycarbonyl"
steht für einen Alkoxycarbonylrest mit bis
zu 7 Kohlenstoffatomen und dazu gehören Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl,
Propoxycarbonylj Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, PentyloxycarbonyljHexyloxycarbonyl und dergleichen, und bei
den Salzen der Verbindung der Formel (I) handelt es sich um Säureadditionssalze, d.h. um Additionssalze von organischen
und anorganischen Säuren (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Tartrat, Citrat oder dergleichen),
und Salze mit einer Bases wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium
oder Kalium) oder einem Erdalkalimetall (z.B. Magnesium oder Calcium) und dergleichen. "
Die erfindungsgemäßen 5-substituierten Niedrigalkyl-1,3,4-thLadiazol-2-thio!verbindungen
der oben angegebenen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung eines Salzes
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oder eines Esters einer Dithiocarbazidsäure der allgemeinen
Formel
R-A-CO-NH-NH-CSSH (II)
worin A und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Dehydratisierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-A-
}- SH (III)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R durch Acyl substituiertes Amino oder Hydroxy bedeutet,
und, gewünschtenfalls, anschließende Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (III), worin R1 durch
Acyl substituiertes Amino bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
N — N
H0N-A i!v A SH (IV)
H0N-A i!v A SH (IV)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel
(III), worin R Amino bedeutet, mit einem Reagens, das eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe in die Aminogruppe einführen
kann, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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,-HN-A—^
SH (VI)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R, Niedrigalkoxycarbonyl
bedeutet,
oder durch Acylieren der erhaltenen Verbindung der Formel (III), worin R. Hydroxy bedeutet, mit einem Acylierungsmittel
der allgemeinen Formel
R3 - OH (VII)
worin R„ Acyl bedeutet, oder ihren funktioneilen Derivaten
an der Carboxygruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
(VIII)
worin A und R- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II) der Erfindung kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Ver·
bindung der Formel
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R-CO-NH-NH2
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zuerst eine Ringschlußreaktion
der Dithiocarbazidsäure der Formel (II) durchgeführt durch Umsetzung eines Salzes oder eines
Esters der Verbindung der Formel (II) mit dem Dehydratisierungsmittel unter Bildung der Verbindung der Formel (III).
Unter dem in der erfindungsgemäßen Ringschlußreaktion zu verwendenden
üehydratisierungsmittel ist eine anorganische Säure mit einer dehydratisierenden Wirksamkeit, wie z.B. eine
starke anorganische Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen) zu verstehen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
es sich bei dem Salz der Verbindung der Formel (II) um ein Salz mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und dergleichen,
um ein Salz mit Ammoniak, Hydrazin, einer organischen Base, wie einem Alkylamin (z.B. Mono-, Di- oder
Trimethylamin, Mono-, Di- oder Triäthylamin, Mono-, Di- oder
Tripropylamin, Methyläthylamxn, Diäthylpropylamin oder Dimethylis
opropylamin) , einem Aralkylamin (z.B. Benzylamin), einem Arylamin (z.B. Anilin) oder einem heterocyclischen Amin
(z.B., Pyridin, α-, ß- oder γ-Picolin, Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin,
Imidazolidin, Piperidin, N-Methylpiperidin oder
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Piperazin und dergleichen, handeln und bei dem Ester der Verbindung
der Formel (II) kann es sich um einen Alkyl- oder substituierten Alkylester, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder (mono-, di- oder tri-)-halogen-substituierten
Niedrigalkylester (z.B. einen 1,2-Dichloräthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylester)
oder einen Ar(niedrig)alkylester, z.B. einen Benzyl« oder Phenäthylester und dergleichen, handeln.
Bei der Durchführung des Ringschlusses ist es zweckmäßig, das Dehydratisierungsmittel in einer hohen Konzentration
oder in möglichst wasserfreiem Zustand zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion
wird in der Regel zweckmäßig bei einer Temperatur unter Kühlung bis zur Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung
wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt und es kann jedes gegenüber dieser Umsetzung inerte Lösungsmittel,
wie Essigsäure oder Äthylacetat, verwendet werden. Das Dehydratisierungsmittel kann, wenn es flüssig ist, auch
als Lösungsmittel verwendet werden. Wenn bei dieser Umsetzung ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, sollte
dieses Lösungsmittel vorzugsweise so wasserfrei wie möglich sein.
Wenn als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel II verwendet wird, in der R durch Niedrigalkoxycarbonyl substituiertes
Amino oder durch Acyl substituiertes Hydroxy bedeutet, kann manchmal eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R, Amino
oder Hydroxy bedeutet^
erhalten werden durch Eliminierung des Substituenten an
der Amino- oder Hydroxygruppe im Laufe der Umsetzung je nach den praktisch angewendeten Reaktionsbedingungen. Dieses Verfahren
fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) wird ferner den durch die folgenden Gleichungen dargestellten Umwandlungen
unterworfen und sie kann für die nachfolgende Umsetzung ohne Abtrennung von der beim Ringschluß erhaltenen
Reaktionsmischung und Reinigung verwendet werden:
Umwandlung 1 (Hydrolyse)
R3-HN-A-Ij^ U-SH
(X) (IV)
worin A und R_ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bei der als Ausgangsverbindung in der Umwandlung 1 verwendeten
Verbindung der Formel (X) handelt es sich um eine Verbindung
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der formel (III), in der R. durch Acyl substituiertes Amino bedeutet. Die Umwandlung wird durch Hydrolysieren der Verbindung
der Formel (X) durchgeführt, wodurch die Acylaminogruppe
in die Aminogruppe umgewandelt wird. Die Hydrolyse wird zweckmäßig durch Erhitzen der Verbindung der Formel (X)
oder seines Salzes mit einer Base in einer wäßrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, oder einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt unter Bildung
der Verbindung der Formel (IV).
Umwandlung 2
> R2-NH-A-Jt5Jl-(XI)
(VI)
worin A und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bei der als Ausgangsverbindung in der Umwandlung 2- verwendeten
Verbindung der Formel (XI) handelt es sich um eine Verbindung der Formel (III), worin R- Amino bedeutet. Die Umwandlung 2
wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XI) oder ihres Salzes mit einem Reagens, das eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe
in die Aminogruppe einführen kann, unter Bildung der Verbindung der Formel (VI), wodurch die Aminogruppe
in die Niedrigalkoxycarbonylaminogruppe umgewandelt wird.
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Als Reagens, das eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe in die
in
Aminogruppe einführen kann, kann/der Umwandlung 2 beispielsweise ein Alkoxycarbonylazid der Formel R„-N„, worin R~
wie oben definiert ist, Niedrigalkylchlorformiat, Dimethyl-2-niedrigalkoxycarbonyliminomalonat oder ein anderes
Reagens verwendet werden, das üblicherweise verwendbar ist zum Umwandeln einer Aminogruppe in eine Niedrigalkoxycarbonylaminogruppe
unter Einführung einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe in eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Umwandlung
2 wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Tetramethylguanidin^und in der Regel in
einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der
praktisch verwendeten Ausgangsverbindung und dem verwendeten Reagens in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Umwandlung 3 (Acylierung)
HO-A I^C>-SH ) R-O-A-<L„>-SH
S R3 - OH (VII) oder J
(XII) ein funktionelles (VIII)
Derivat davon an der Carboxylgruppe
worin A und.R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bei der in der Umwandlung 3 als Ausgangsverbindung verwendeten
Verbindung der Formel (XII) handelt es sich um eine Verbindung der Formel (III), worin R.. Hydroxy bedeutet. Die Acylierungs-
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reaktion unter Bildung der Verbindung der Formel (VIII) wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XII)
oder ihres Salzes mit einer Base mit einem Acylierungsmittel der Formel (VII) oder seinem funktionellen Derivat an der
Carboxygruppe, wie z.B. seinem Säurehalogenid (wie ΒΜμΓβ-chlorid),
Säureanhydrid, -amid, -azid und -ester (z. B. Äthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester,
2,4,5-TrichlorphenyIester, Propargylester, Carboxymethylthioester,
Pyranylester, Methoxymethylester, Phenylthioester,
N-Hydroxysuccinimide in der Regel in einem Lösungsmittel (z.B.
Äther, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin) unter Kühlen, bei Raumtemperatur
oder unter Erwärmen, wodurch die Hydroxygruppe in die Acyloxygruppe umgewandelt wird.
Wenn die Verbindung der Formel (VII) bei der Acylierung in einer Form mit einer freien Carboxylgruppe verwendet wird,
kann ein Kondensationsmittel, wie NjN'-Dicycbhexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-rmorpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid,
N,M*-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid,
Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonyldipyrazol,
N,N'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin,
Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz,
2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxyd oder dergleichen, verwendet v/erden. Es kann auch eine Base,
wfe z.B. ein Alkalimetallearbonat, Trialkylamin oder Pyridin,
zugegeben werden«
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Die nach den oben erwähnten Verfahren erhältliche erfindungsgemäße
Verbindung der Formel (I) kann auf übliche Weise in ihr Salz überführt werden.
Die so hergestellte Verbindung der Formel (I) und ihr Salz eignet sich als Zwischenprodukt für die Herstellung von
Cephalosporinderivaten, die wertvolle Antibiotika darstellen, z.B. einem solchen der Formel
CH2CONH
COOH
das hergestellt werden kann durch Umsetzung von 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure
mit dem erfindungsgemäßen 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol nach einem üblichen Verfahren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
(1) Zu einer Lösung von 52,4 g N-Acetylglycylhydrazid in 1 1
Äthanol wurde eine Lösung von 46 g Schwefelkohlenstoff und
40 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung
wurde 3 Stunden lang bei 35 bis 40 C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Niederschläge wurden
durch Filtrieren gesammelt und mit einer geringen Menge Äthanol
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gewaschen, wobei 93,4 g Kalium-3-(N-acetylglycyl)dithio-
Wl
-1
carbazat, F. 176 bis 178 C, erhalten wurde.
IR-Spektrum: V (Nujol) 1685, 1640 cm
(2) 102,3 g Kalium-3-(N-acetylgylcyl)dithiocarbazat wurden portionsweise zu 1 1 konzentrierter Schwefelsäure bei 0 bis
5 C zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
unter Rühren auf etwa 10 kg zerstoßenes Eis aufgetropft.
Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 54,5 g S-Acetamidomethyl-l^^-thia-
-1
diazol-2-thiol, F. 200 bis 2O3°C.
IR-Spektrum:V(Nujol) 3350, 1632 cm
UV-Spektrum: ^ Äthanol 31χ m u
max /
44 g des so erhaltenen 5-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiols
wurden in 400 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die
Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt und in Äthanol gewaschen, wobei man 28,3 g S-Aminomethyl-l^^-thiadiazol^-thiol-hydrochlorid,
F. 213 bis 217°C, erhielt. Die oben erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde mit Äther gewaschen, wobei man 12,6 g der gleichen Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug somit 40,9 g.
NMR-Spektrum (in Do0): γ/ , χ 4,76 (s)
2 v (ppm)
UV-Spektrum: X χ Η2° 245, 301 m,u
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A NaHCO., 0Q0 _
3 292,5 m,U
max I
max I
Analyse für C3H5N3S2-HCl
ber.: C 19,62 H 3,29 N 22,88 S 34,91 Cl 19,30 gef.: , 19,64 3,16 23,02 34,76 19,38
(1) Zu einer Lösung von 7,25 g N-Acetyl-ß-alanylhydrazid
und 4,95 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Äthanol wurden innerhalb von etwa 10 Minuten 5,7 g Schwefelkohlenstoff zugetropft.
Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 35 bis 40 C gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt,
wobei man 11,8 g Kalium-3-(N-acetyl-ß-alanyl)-dithiocarbazat,
F. 173 bis 176°C (Zers.), erhielt. NMR-Spektrum (D2O): ^, , 1,99 (3H, s)
2,58 (2H, t, J=6 Hz) 3,51 (2H, t, J= 6 Hz)
(2) 8,15 g Kalium-3-(N-acetyl-ß-alanyl)dithiocarbazat wurden bei 5 bis 10 C protionsweise zu 50 ml konzentrierter Schwefelsäure
zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
in etwa 300 ml Eiswasser gegossen und mit 20 %igem Natriumhydroxyd
auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt, dann siebenmal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 5,03 g 5-(2-Acetamidoäthyl)-l,3,4-thiacUazol-2-thiol,
F. 157 bis 160°C, erhalten wurden.
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2AAG254
IR-Spektrum: V <Nujol) 3250, 1625 cm"1
UV-Spektrum: λ ΡΗ 6,4-Phosphatpuffer 2g3 5
max * /
0,86 g des so erhaltenen 5-(2-Acetamidoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thiols
wurden in einer Mischung aus 9 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde 2,5 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen, wobei man 700 mg
nydrochiori-l, n
5-(2-Aminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thioW F. 218 bis 220 C, erhielt.
UV-Spektrum: Λ PH 6,4»Phosphatpuffer 294
v max /
(1) Zu einer Lösung von 2,08 g 3-Hydroxypropionylhydrazid
und 1,96 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Äthanol wurden innerhalb
von 10 Minuten 2,28 g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die
Mischung wurde 1 Stunde lang bei 35 bis 40 C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden
durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 4,00 g Kalium-3-(3-hydroxypropionyl)dithiocarbazat,
F. 145 bis 148°C (Zers.).
(2) 12 g Kalium-3-(3-hydroxypropionyl)dithiocarbazat wurden portionsweise bei Obis 5 C über einen Zeitraum von 15 Minuten
zu einer Mischung aus 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde
1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde in 800 ml Äthylacetat gegossen und die
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organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid
lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert und man erhielt einen öligen Rückstand. Es wurde Petroläther zugegeben, um diesen zu verfestigentund die
dabei erhaltene feste Substanz wurde mit Benzol gewaschen, wobei man 2,2 g 5-(2-Hydroxyäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thiol,
F. 101 bis 103°C, erhielt.
IR-Spektrum: V(NuJoI) 3280 cm" 1
UV-Spektrum:λ PH 6,4-Phosphatpuffer 293 5
max /
NMR--Spektrum (in DMSO-d6): '& . . 2,91 (t, 2H1 J=6 Hz)
^ppm; 3,68 (t, 2H, J=6 Hz)
Analyse für 0,HgN2OS2:
ber.: C 29,61 H 3,73 N 17,27 S 39,53 gef.: 29,62 · 3,51 17,29 .39,90
(1)15 g Kalium-3-(l-hydroxyacetyl)dithiocarbazat wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0 bis 5 C portionsweise
zu einer Mischung aus 20 ml Schwefelsäure und 100 ml Äthylacetat
zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischnng wurde in
1 1 Äthylacetat gegossen und die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 3,7 g 5-Hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol,
F. 120 bis 125°C.
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UV-Spektrum: X Äthanol 311 m u
^ max /
λ 1 % NaHCO., oqr _ „
Λ max 3 ^95 tyi
NMR-Spektrum (in DMSO-d6): £ ,, ν 4,57 (s)
Analyse für C0ILH0OS0:
J 3 4 2 2
J 3 4 2 2
ber.: C 24,31 H 2,72 N 18,90 S 43,27 gef.: 24,39 2,66 19,01 43,20
(2) 7,9 g Isobutyrylchlorid wurden unter Rühren bei 0 bis
5 C über einen Zeitraum von 30 Hinuten zu einer Lösung von 5,0 g des oben erhaltenen S-Hydroxymethyl-l^^-thiadiazol-2-thiols
in 50 ml Pyridin zugetropft. Die Lösung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem
Druck auf einem Wasserbad von 50 C eingeengt,, Zu dem öligen
Rückstand wurden 100 ml kaltes Wasser zugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 9,3 g Natriumbicarbonat vorsichtig
zu der Mischung zugegeben. Nach weiterem 2,5-stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Äther (verworfen) gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei
man einen öligen Rückstand (7,7 g) erhielt. Der Rückstand wurde an 100 g Silikagel chromatographiert, wobei die Säule mit einer
7:3-Mischung aus Benzol und Chloroform entwickelt wurde, unter
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Bildung von 4,0 g 5-Isobutyrylox)miethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol
in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (in CCl7): (L , λ 1,23 (6H, d, J=7 Hz)
4 * (pPm) 2;54 (IH, g; J=7 Hz)
5,10 (2H, s)
Zu einer Mischung von 5,5 g 5-Aminometh}'-l-l,3,4-thiadiazol-2-thiolhydrochlorid
in 50 ml Wasser, 50 ml Dioxan und 15 ml Triäthylamin wurden 5,6 g t-Butoxycarbonylazid zugegeben und die
Mischung wurde 24 Stunden lang bei 40 bis 45 C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dioxan unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 eingestellt und zweimal mit. Äthyl- ,
acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet, dann wurde er zur Trockne eingedampft und man erhielt 4,83 g 5-t-Butoxycarbonylaminomethyl-l,3,4-
-1
thiadiazol-2-thiol, F. 144 bis 146°C.
IR-Spektrum: V (Nujol) 3350, 1675 cm
Die Erfindung wurde zwar, vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte
Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch
für den Fachmann klar, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert
und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
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Claims (15)
1. 5-Substituierte Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolverbindung,
gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
SH (I)
worin A Niedrigalkylen und R Amino, das durch Acyl oder
Niedrigalkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder Hydroxy, das durch Acyl substituiert sein kann, bedeuten,
sowie ihre Salze»
sowie ihre Salze»
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R Amino oder durch Acyl oder
Niedrigalkoxycarbonyl substituiertes Amino bedeutet„
Niedrigalkoxycarbonyl substituiertes Amino bedeutet„
3. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) A Methylen und R
Amino bedeuten, sowie ihr Hydrochlorid.
Amino bedeuten, sowie ihr Hydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) A Äthylen und R
Amino bedeuten, und ihr Hydrochlorid.
Amino bedeuten, und ihr Hydrochlorid.
5. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2S dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel (I) R Acylamino bedeutet.
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. ig . 2U6254
6. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R Niedrigalkanoylamino
bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) A Methylen und
R Acetamido bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet,,
daß . in der allgemeinen Formel (I) Ä Äthylen und R Acetamido bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R Niedrigalkoxycarbonylamino
bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel (I) A Methylen und R t-Butoxycarbonylamino bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R Hydroxy oder Acylpxy
bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 11, dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel (I) A Methylen und R Hydroxy bedeuten.
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13. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 11, dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel (I) A Äthylen und R Hydroxy bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 11, dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel (I) A Äthylen und R Isobutyryloxy bedeuten.
15. Verfahren zur Herstellung einer 5-substituierten Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolverbindung
der allgemeinen Formel
...XJL
R-A ^eJ* SH (I)
worin A Niedrigalkylen und R Amino, das durch Acyl oder Niedrigalkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder Hydroxy,
das durch Acyl substituiert sein kann, bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz oder einen
Ester einer Dithiocarbazidsäure der allgemeinen Formel
R-A-CO-NH-NH-CSSH (II)
worin A und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
509816/1173
R1-A Il J—SH (III)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R_ Amino,
das durch Acyl substituiert sein kann, oder Hydroxy bedeutet,
und gewünschtenfalIs die dabei erhaltene Verbindung der Formel
(III), worin Rj durch Acyl substituiertes Amino bedeutet,
hydrolysiert unter Bildung einer. Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-A 1^ Jl—SH . (IV)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat,
oder die erhaltene Verbindung der Formel (III), worin R1
Amino bedeutet, mit einem Reagens, das eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe
in die Aminogruppe einführen kann, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2-HN-A U^J— SH (VI)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R Niedrigalkoxycarbonyl
bedeutet,
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oder die erhaltene Verbindung der Formel (III), worin R1 Hydroxy bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen
Formel
R3-OH . (VII) .
worin R_ Acyl bedeutet, oder seinen funktioneilen Derivat
an der Garboxygruppe acyliert unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
.,Ji
SH (VIII)
worin A und R- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
und gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel (I) auf übliche Weise in ihr Salz überführt.
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- 1974-09-27 NL NL7412801A patent/NL7412801A/xx not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |