DE2540374C2 - Verfahren zur Herstellung von Cefazolin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cefazolin

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DE2540374C2 DE2540374A DE2540374A DE2540374C2 DE 2540374 C2 DE2540374 C2 DE 2540374C2 DE 2540374 A DE2540374 A DE 2540374A DE 2540374 A DE2540374 A DE 2540374A DE 2540374 C2 DE2540374 C2 DE 2540374C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

HCl ■ H2N
CH,
COOH
mit 1 H-Tetrazol-l-acerylchlorid der Formel
N=
CH
I II
N-CH2-C-Cl
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von N.N-Dimethyfacetamid als Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei Temperatüren zwischen —10° C bis 35° C durchführt
Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 0° C bis etwa 10° C vorgenommen wird.
40
45
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-(l H-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl-13,4-
thiadiazoI-5-yl)thiomethyl-3-cephem-'i -carbonsäure (Cefazolin).
Cefazolin wird in SJS-PS 35 16 997 beschrieben. Eines der darin angegebenen allgemeineren Verfahren zur Herstellung von Cefazolin und anderen Verbindungen der darin angeführten Klasse besteht in einer Umsetzung des entsprechenden 7-Aminocephalosporins mit einer entsprechenden Saure oder einem entsprechenden Säurederivat hiervon, wodurch dit in Stellung 7 des Cephalosporins befindliche Aminofunktion acyliert wird. Die in obiger US-PS vorgeschlagene Acylierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, nämlich in Gegenwart von Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, einer wäßrigen Lösung solcher Lösungsmittel, in Wasser oder in einem sonstigen geeigneten Verdünnungsmittel. Falls das als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin in Form seines Zwitterions yorliegt, dann soll die Umsetzung in Gegenwart einer Base vorgenommen werden.
Das Acyliermittel kann in Form seiner freien Säure verwendet werden, und in diesem Fall arbeitet man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N1N-Diäthyicarbodiimid. Wahlweise kann man auch ein Derivat des Acyliermittels verwenden, beispielsweise das entsprechende Säurechiorid, und dieses Säurechlorid kann dann direkt als Acyliermittel eingesetzt werden. Alle oben angegebenen Methoden stellen allgemein bekannte Techniken zur Acylierung eines 7-Aminocephalosporins dar.
Gegenstand der US-Pb 35 02 655 ist insbesondere ein Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder Derivaten von 7-ACA, deren in Stellung 3 befindliche Acetoxyfunktion durch andere bekannte nukleophile Reste ersetzt ist Nach den Angaben dieser US-PS erfolgt die Herstellung einer 7-Äcyiamidocephaiosporansäure, indem man /-Aminocephalosporansäure oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem Acylhalogenid unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in einer inerten flüssigen Lewisbase, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen über eine Dielektrizitätskoi'jtante von über 15 verfügt und einen Halogenwasserstoffakzeptor enthält, der die Lewisbase selbst sein kann, behandelt
Zu Verbindjngen, die als Lewisbasen betrachtet und als beim Verfahren der US-PS 35 02 655 geeignet erwähnt werden, gehören bestimmte Ν,Ν-Dialkylamide. Speziell erwähm werden uauei
Ν,Ν-Dimethylformid,
Ν,Ν-Diäthylformamid,
Ν,Ν-Dipropylformamid,
Ν,Ν-Dibutylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Ν,Ν-Diäthylacetamid,
Ν,Ν-Dimethylvaleramid,
Ν,Ν-Dimethylpropionamid,
N-Formylpiperidin und
N-Formylmorpholin.
Aus dieser Gruppe werden den Angaben zufolge ρ
Ν,Ν-Dunethylacetamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid bevorzugt verwendet
Das bekannte Verfahren znr Herstellung von Cefazolin führt zu keinen völlig befriedigenden Produktausbeuten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man nun bessere Ausbeuten an Gefazolin, indem man den 7-Aminocephalosporinkern von Cefazolin unter Verwendung von Tetrazolacetylchlorid in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel acyliert Ν,Ν-Dimethylacetamid stellt überraschenderweise gegenüber dem von der Technik anerkannten nahe verwandten und erwarteten Äquivalent Ν,Ν-Dimethylformamid ein hochbevorzugtes Lösungsmittel dar.
Gegenstand der Erfindung ist die Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung des Cefazoluis der Formel I
CH
N ' N-CH2-C-NH S
N N
JN
COOH
durch Umsetzen eines Solvats aus N Ji-Dimethylfomu.oid und dem Hydrochlorid eines 7-Aminocephalosporins der Formel II
HCl - H2N
COOH
mit lH-Tetrazol-l-acetylchlorid der Formel
N=CH O
I I Il
N N-CH2-C-Cl
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen -10° C bis 35° C durchführt.
Als Acyliermittel wird beim erfmdungsgemäßen Verfahren lH-Tetrazol-l-acetylchlorid verwendet Das Säurechlorid kann aus der entsprechenden 1H-Tetrazol-l-essigsaure hergestellt werden. Da das auf diese Weise gebildete lH-Tetrazol-1-acetylchlorid aufgrund seiner verhältnismäßigen Instabilität in isoliertem Zustand nur schwer aufzuheben ist, stellt man das Süurechicrid vorzu^syyeise kurz vor «?iner Verwendung her.
Um bei der Isolierung des Säurechlorids auftretende Probleme zu vermeiden, wird auch das Säurechlorid vorzugsweise aus der entsprechenden Säure in einem N.N-pimethylacetamid-Meaium hergesfeiii, wobei man das dabei erhaltene Reaktionsgemisch :dann insgesamt für die Acylierungsreaktiori verwendet. Bei der Herstellung des Säurechlorids aus 1 H-Tetrazol-1-essigsäure verwendet man außer dem Ν,Ν-Dimethylacetamid vorzugsweise am besten zusätzlich ein Colösungsmittel. Als Colösungsmktel eignen sich beispielsweise Acetonitril, Aceton und Chlorkohlenwasserstoffe, v/ie Methy-Ienchlorid oder Chloroform. Ein bevorzugtes derartiges Colösungsmittel ist Acetonitril. Die Gegenwart eines Colösungsmittels der oben beschriebenen Art schadet der Verwendung des dabei erhaltenen Säurechlorid-Reaktionsgemisches zar nachfolgenden Acyläenjngsreaktion in keiner Weise.
Das lH-Tetrazol-l-acetylchlorid läßt sich aus der Saure durch übliche präparative Verfahren herstellen.
Hierzu gehört beispielsweise eine Behandlung der lH-Tetrazol-1-essigsäure mit Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid. Vorzugsweise wird die 1 H-Tetrazol-1-essigsäure jedoch mit Phosgen behandelt Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch vorgenommen. Es können weitere Vofskhisinaßnahmen ergriffen werden, um sicherzustellen, daß auch die Umgebung, in der die Reaktion durchgeführt wird, inert ist, was beispielsweise dann gilt, wenn man die Herstellung des Säürechlorids unter Stickstoffatmosphäre durchführt.
Der als Reäktant bevorzugte Cefazolinkern hat folgende Formel:
CH2S
N N
J Il
COOH
Der fcls Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Cefazolinkern liegt in Forüi eines Ν,Ν-Dimethylformamidsolvats seines Hydrochloridsalzes vor. Das Solvat besteht wie oben angegeben, vorzugsweise aus einem 1 : l-\iolverhältnis aus dem Kernhydrochlorid und N,N-Draethy'l·. — ~mid
Die Acylierung des Solvats .nit t.^ a Säurechlorid erfolgt unter Verwendung äquimolarcr Mengen. Vorzugsweise verwendet man ic Joch einen leichten bis mittelmäßigen Überschuß -i Säurechlorid, zv/eckmä- :rßigerweise einen Übe ichuß von etwa 10 bis etwa 25% hiervon, da diese VerblrJung von beiden Reaktionspartnera die wohlfeilere ist und es in Gegenwart eines solchen Überschusses zu einer optimalen Acylierung des weniger leicht verfügbaren Cefazcli.ikerns kommt. Die Gegenwart eines Überschusses an Sä<irechlorid ist ferner auch deshalb günstig, weil dieses mit irgendeiner im Reaktionsgemisch vorhandenen Feuchtigkeit reagiert, wodurch das Reaktionsmedium wasserfrei wird.
Die Acylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von — 100C bis etwa +25° C durchgeführt, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa —5° C bis etwa +100C gearbeitet wird. Die Acylierung verläuft ziemlich rasch, und sie ist im allgemeinen innerhalb von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet.
Wie oben angeführt, ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung des besonderen Lösungsmittelmediums, in dem die Acylierungsreaktion vorgenommen wird. Das als Lösungsmittel verwendete Medium muß im einzelnen wenigstens hinsichtlich seiner wesentlichen Zusammensetzung Ν,Ν-Dimethylacetamid sein. Es ist nicht erforderlich, daß Ν,Ν-Dimethylacetamid das einzige im Gemisch vorhandene Lösungsmittel ist Wesentlich ist lediglich, daß es das dominierende Lösungsmittel in dem Gemisch darstellt, und daß die anderen Substanzen, die vorhanden sind oder vorhanden sein können, sich auf die Acylierungsreaktion nicht nachteilig auswirken.
Es können demzufolge auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Dies wird aus der Tatsache deutlich, daß als Ausgangsmaterial das N.N-Dimethylformamidsolvat als Cefazolinkern eingesetzt wird. Bei der Acylierung dieses Solvats kommt es automatisch auch zu einer Freisetzung des darin vorhandenen N1N-Dimethvlformamids. Das hierbei freigesetzte N1N-Dimethylformamid nimmt dann im Reaktionsgemisch als Lösungsmittel teil, wodurch sich ein Lösungsmittelgemisch bildet, in dem das Ν,Ν-Dimethylacetamid bereits vorhanden ist
Es können auch andere Lösungsmittel in Kombination mit Ν,Ν-Dimethylacetamid verwendet werden, wobei die einzige Bedingung ist daß sie gegenüber den verwendeten Reakianien inert sind. Zu typischen derartigen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Acetonitril, Aceton sowie Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlörid oder Chloroform. Vorzugsweise besteht das zugesetzte Lösungsmittel jedoch völlig aus Ν,Ν-Dimethylacetamid.
Es können auch andere Substanzen im Reaktäonsgemisch vorhanden sein, ohne dafl* dies mit ernsthaften
(CH3J2N-CH
ίο Nachteilen verbunden ist Stellt man das als Reaktionsteünehmer verwendete IH-Tetrazol-l-acetylchlorid aus der entsprechenden Säure beispielsweise durch deren Behandlung mit Phosgen her, dann entstehen dabei als Nebenprodukte Kohlendioxid und Chlorwasserstoff.
Wie bereits erwähnt, kann man das aus der Herstellung des Säurechlorids resultierende Reaktionsgemisch direkt für die Acylierungsreaktion verwenden. Arbeitet man nach diesem Verfahren, dann verläßt der Großteil dieser Nebenprodukte das Reaktionsgemisch in Form von Gasen. Es bleiben jedoch auch Restmengen hiervon zurück und im AcylierungsrerJctionsgemisch vorhanden, die jedoch kein ernstes Problem darstellen. Da als Ausgangsmaterial das Hydrochiorid-Säureadditionssalz des Cefazolinkerns verwendet wiro, wird in ähnlicher Weise während der Acylierung auch Chlorwasserstoff freigesetzt, so daß auch dieser im Reaktionsgemisch vorhanden ist ohne daß sich daraus jedoch Nachteile ergeben.
Die erfindungsgemäße Acylierungsreaktion wird in wasserfreier oder praktisch wasserfreier Umgebung durchgeführt Die Gegenwart /on Feuchtigkeit wirkt sich nachteilig auf das als Reaktionspartner verwendete IH-Tetrazol-l-acetylchlorid aus, und die Ausbeute an gewünschtem Produkt wird daher im Ausmaß der vorhandenen Feuchtigkeit verringert Medium und Umgebung, in denen die Reaktion durchgeführt wird, werden daher vor der erfindungsgemäßen Acylierung in üblicher Weise getrocknet. Man kann ferner auch zusammen mit dem Reaktionsgerrisch ein geeignetes Trockenmittel verwenden, sofern dadurch die Acylierung nicht behindert wird. So kann man das Ν,Ν-Dimethylacetamid beispielsweise mit einer solchen Menge Trimethylchlorsilan versetzen, daß alles im Reaktionsmedium vorhandene Wasser gebunden wird.
Auf diese Weise wird die gesamte vorhandene Feuchtigkeit blockiert Es ist jecioch ^Hfäuf zu achten, daß nicht mehr Trimethylchlorsilan vorhanden ist, als man zum Binden der im System vorhandenen Feuchtigkeit braucht, da ein eventueller Überschuß an Trimethylchlorsilan gerne mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Cefazolinkern reagiert.
Das bei der erfindungsgemäßen Umsetzung entstandene Cefazolin läßt sich ganz einfach gewinnen, indem man das Reaktionsgemisch unter gleichzeitiger Erniedrigung des pH-Wertes des Gemisches auf einen stark sauren. Bei eich von etwa 0 bis vitwa 3 mit Wasser versetzt. Das gewünschte Produkt iäfrt sich einfach durch Zugabe von Wasser gewinnen, da der bei der Umsetzung als Nebenprodukt auftretende Chlorwasserstoff in so'.cher Menge vorhanden ist, daß sich der gewünschte pH-Bereich einstellt Das Produkt kann dann einfach-durch-Filtrieren aus dem Reaktionsgefnischgeworinenwerden.
Falls man einen evtl. noch ".orhandenen nicht acylierten Cefazolinkern getrennt gewinnen möchte, dann läßt sich dies erreichen, indem man das wäßrige Reaktionsgemisch auf einem mäßig sauren pH-Bereich von etwa 4,5 bis etwa 6,5 hält. Das entstandene
Reaktionsprodukt ist in diesem Bereich löslich, während der Cefazolinkern aus dem Gemisch ausfällt, da er ein Zwitterion ist Nachdem das Reaktionsgemisch, das das zugesetzte Wasser enthält, hoch sauer ist, erfolgt die selektive Ausfällung von eventuell vorhandenem Cefazolinkern durch Anheben des pH-Wertes des Gemisches auf einen innerhalb des obenerwähnten Bereiches liegenden Wert, indem man beispielsweise ein Salz einer starken Base oder einer schwachen Säure, vorzugsweise ein Alkaliacetat, oder insbesondere Natriumacetat, zugibt. Nach Isolierung von eventuell vorhandenem Cefazolinkern kann das gewünschte Produkt durch Erniedrigung des pH-Wertes des wäßrigen Gemisches auf einen stark sauren Bereich, nämlich auf einen pH-Bereich von etwa 0 bis etwa 3. gewonnen werden.
Vergleichsbeispiel
Acylierung unter Verwendung von
N.N-Dimethylformamid als Lösungsmittel
63 ml trockenes N.N-Dimethylformamid werden unter Stickstoff mit 75 g IH-Tetrazol-l-essigsäure versetzt Das N.N-Dimethylformamid wird vor seiner Verwendung durch Destillation aus Calciumhydrid getrocknet und enthält einer Analyse zufolge 0.09% Wasser. Die erhaltene Lösung wird auf 2°C gekühlt und sodann gibt man auf die Lösung über eine Zeitspanne von 38 Minuten gasförmiges Phosgen, das aus 5.4 ml flüssigem Phosgen entsteht. Nach nahezu beendeter Zugabe entwickelt sich eine hellgelbe Farbe, es ist jedoch kein Niederschlag vorhanden.
Getrennt von obigem Verfahren stellt man ein Gemisch aus 0,80 ml TrimethyJchlorsilan in 63 ml NJ^-Dimethylformamid her. Dieses Gemisch wird mit 24.0 g des i : 1 Solvats aus N.N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-l,2JI-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt Das Gemisch wird unter Stickstoff auf 4° C abgekühlt und dann mit dam hergestellten 1H-Tetrazoll-acetylchlorid-Gemisch versetzt Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt auf 5DC an und fällt dann über eine Zeitspanne von 30 Minuten, während der man rührt und kühlt auf 3°C ab. Das Gemisch wird aus dem Eisbad entnommen, worauf 250 ml Wasser und dann 25,0 g Natriumacetat zugegeben werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert mit 75 ml Wasser gewaschen und getrocknet wodurch man 3,75 g der nicht acylierten 7-Amino-3-(2-methyI-l 3,4-thiaiiiazol-5-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhält
Das Fiitrat wirü auf 300C erwärmt Das erhaltene Filtrat wird durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 angesäuert Das hierbei anfallende Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann angeimpft Es kommt jedoch zu keiner Kristallisation. Anschließend gibt man Wasser (15 ml) bis zum Trübwerden zu (2S°C> Das Gemisch visi 17 Minuten geführt, ohne daß es zu einer Kristallisation kommt Ober eine Zeitspanne von 55 Minuten wird dann tropfenweise Wasser (235 mi) zugesetzt Es scheidet sich ein öl ab. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und eine Stunde gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 200 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet, wodurch man 10,0 g (42%) 7-{l H-TetrazoM -yl)acetamido-3-(2-methyH ,3,4-thiadiazol-5-yl)thioniethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhält
Beispiel 1
Acylierung unter Verwendung von
Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel
63 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden unter Stickstoffatmosphäre mit 7,9 g IH-Tetrazol-l-essigsäure versetzt Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung versetzt man dann unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit gasförmigem
ίο Phosgen, das aus 53 ml flüssigem Phosgen entsteht Die Temperatur des Gemisches: steigt auf 109C an und fällt dann auf 7°C ab.
Man stellt ein getrenntes Gemisch aus 0.62 ml Trimethyichlorsilan in 63 ml N.N-Dimethylacetamid her
η und kühlt das Ganze unter Stickstoff in einem Eisbad. Das Gemisch wird anschließend mil 24.0 g des 1 :1-Solvats aus N.N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-13.4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt.
!m Anschluß daran gibt i"an das erhaltene Gemisch zu dem oben hergestellten IH-Tetrazol-1-acetylchlorid-Reaktionsgemisch. Die Temperatur des dabei erhaltenen ge 'cn und gekühlten Gemisches steigt zunächst auf 12°C und fällt dann nach 5 Minuten auf 4°C ab. Es wird weitere 25 Minuten gerührt. Anschließend wird die Kühlung abgestellt worauf 250 ml Wasser und schließlich 25 g Natriuinacetat zugegeben werden. Das Gemisch wird zum Auflösen des Natriumacetats gerührt,' obei der pH-Wert des erhaltenen Gemisches
jo bei 4,6 liegt Der dabei entstandene leichte Niederschlag wird abfiltriert und mit 25 ml Wasser gewaschen. Du-ch Trocknen des Feststoffes erhält man 0.105 g der nicht acylierten 7-Amino-3-(2-methyl-13,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.
Das Filtrat wird auf 30° C erwärmt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 9 angesäuert Anschließend beimpft man das Gemisch und läßt es stehen. Nach 20 Minuten beginnen sich Kristalle zu bilden. Das Gemisch wird dann 35 Minuten bei einer Temperatur von 28 bis 31°C gerührt Ober eine Zeitspanne von 25 Minuten wird tropfenweise Wasser (250 ml) zugesetzt Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und ei«·= Stunde bei 5° C oder darunter gerührt Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert mit etwa 300 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet wodurch man 21,2 g (88%) 7-(l H-Tetrazol-l-yI)acetamido-3-(2-methy!-13.4-thiadiazoI-5-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhält
Beispiel 2
Acylierung unter Verwendung eines
Lösungsmittelgemisches
Ein Gemisch aus 4OmI Acetonitril und 5.4 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff mit 7,5 g lH-Tetrazol-1-essigsäure versetzt Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad auf etwa 2°C gekühlt Auf die gerührte Lösung wird anschließend über eine Zeitspanne von 28 Minuten gasförmiges Phosgen gegeben, das aus 5,0 ml flüssigem Phosgen entsteht Das dabei erhaltene Gemisch wird 4 Minuten gerührt und dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten mit 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt
Ausl34mlTrimethylchlorsiIanund24gdesl :1-Solvats aus Ν,Ν-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyI-13,4-thiadiazoI-5-)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure in 63 ml Ν,Ν-DimethyI-
9 10
acetamid wird ein getrenntes Gemisch hergestellt und das man bei einem der vorhergehenden Herstellungsunter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt Das auf diese verfahren erhalten hat. Innerhalb einer Minute bilden Weise erhaltene Gemisch wird auf einer Temperatur sich Kristalle. Das dabei erhaltene Gemisch wird 10 von l°C gehalten und dann tropfenweise mit dem zuvor Minuten gerührt und dann über eine Zeitspanne von 33 hergestellten >' H-Tetrazol-l-acetylchlorid-Reaktionsge- -, Minuten mit 350 ml Wasser versetzt. Anschließend wird misch versetzt. Die Temperatur des erhaltenen Gemi- das Gemisch in einem Eisbad auf unter 5° C gekühlt und sches steigt nach Zugabe des Säurechloridgemisches unter Kühlen 1,5 Stunden gerührt. Der dabei anfallende von 10C auf 113°C. Das erhaltene Gemisch wird unter Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen S'i.kstoff und Kühlen mit einem Eisbad 30 Minuten und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet gerührt Anschließend wird die Kühlung abgestellt, und io Hierbei erhält man 2Ug (90%) 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-es werden 170 ml Wasser zugegeben, wobei sich die acetamido-3-(/2-methyl-13.4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-Temperatur des Gemisches auf 26°C erhöht. Das S-cephem^-carbonsäure.
Reaktionsgemisch wird mit einem Produkt angeimpft,

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfallren zur Herstellung von Cefazolin der Formel I N=CH O
N N-CH2-C-NH
COOH
durch Umsetzen eines Solvats aus Ν,Ν-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid eines 7-Aminocephalosporins der Formel Π
DE2540374A 1974-09-12 1975-09-10 Verfahren zur Herstellung von Cefazolin Expired DE2540374C2 (de)

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