DE2739912A1

DE2739912A1 - Uracilderivate und herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE2739912A1
Application number: DE19772739912
Authority: DE
Inventors: Yoshimasa Ike; Katsutoshi Ishikawa; Shoichiro Ozaki; Haruki Tamura
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1976-09-06
Filing date: 1977-09-05
Publication date: 1978-03-09
Also published as: DK142413B; FI62071B; US4267326A; AU513153B2; HU177482B; SE7709942L; JPS5331676A; PH14000A; NL7709808A; DK394477A; DK142413C; PL108914B1; ZA775361B; CH634567A5; PL200685A1; GB1543467A; SE438856B; SU795468A3; FR2363563B1; FI772594A

Description

BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ 8OOO München 22 - Steinsdorfstr. 1O TELEFON (O89) 22 72 OI - 22 73 44 - 2ΘΒ81Ο Telex 6 22O48-Telegramm Allpatent München

-6-

PATENTANWÄLTE Dipl.-Ing. R. BEETZ sen. DIpI.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr. Dlpl.-Phys. U. HEIDRICH auch Rechtsanwalt Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEQFRIED

089-27.269P

5. 9. 1977

MITSUI TOATSU CHEMICALS, INCORPORATED, Tokio (Japan)

Uracilderivate und Herstellungsverfahren

Die Erfindung betrifft neue Uracilderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung neue l-Acyloxymethyl-5-fluoruracilderivate und 1,3-Bis-(acyloxymethyl)-5-fluoruracilderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

089-FP-127/WG-Bo-Hö/H/Frö

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Bisher sind verschiedene Uracil-Derivate als Antitumormittel entwickelt worden. Über 1-Acyloxymethyl-5-fluorouracilderlvate r,ind jedoch bisher keine Untersuchungen durchgeführt worden. l-Acetoxymethyl-^-fluorouracil, l-Pivaloyloxymethyl-5-fluorouracil und l-Palmitoyloxy-5-fluorouracil wurden zum erstenmal von den Erfindern als neue Klasse von Uracilderivaten hergestellt und in der JA-Patentanmeldung 98280/76 beschrieben.

Die vorstehend angeführten l-Acyloxymethyl-5-fluorouracilderivate zeigen jedoch die Nachteile, daß 1-Ac etoxy-methy1-5-fluorouracil stark giftig ist, 1-Pivaloyloxymethyl-5-fluorouracil eine geringe Antitumoraktivitat besitzt und l-Palmitoyloxymethyl-5-fluorouracil vom lebenden Organismus schlecht aufgenommen wird. Es besteht daher ein großes Bedürfnis nach neuen Antitumormitteln der l-Acyloxymethyl-5-fluorouracllreihe, die eine stark® Antitumoraktivitat und eine gute Absorbierbarkeit im lebenden Organismus bei sehr geringer Toxizität besitzen.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Uracilderivate vorzusehen, die wirksame Antitumormittel sind und insbesondere zur Injektion und oralen Verabreichung brauchbar sind.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung,neue Uralcilderivate vorzusehen, die eine starke Antitumoraktivitat und eine gute Absorbierbarkeit im lebenden Organismus bei geringer Toxizität besitzen.

Ferner ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Uracilderivate vorzusehen.

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-ir

Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung der Uracilderivate als Antitumormittel zur Injektion vorzuschlagen.

Die Aufgabe, die Merkmale und die Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung noch näher hervor.

Rs wurde festgestellt, daß 1-Acyloxymethyl-^-fluorouracilderivate und 1,3-Bis-(acyloxymethyl)-^-fluorouracilderivate, die

durch Umsetzen von 5-Fluorouracil mit einem alpha-Halogenalkylcarboxylat oder einem Aldehyddiacylat oder durch Hydrolysieren eines anderen 1,3-Bis-(acyloxymethyl)-5-fluorourac ilderivat mit einer Säure oder einem Alkali erhalten werden können, eine hohe Antitumoraktivität zeigen und besonders als Antitumormittel zur oralen Verabreichung und zur Injektion geeignet sind.

"rfindungsgemäß werden neue Uracilderivate der allgemeinen Formel vorgesehen:

[I]

CH-O-C-R³

R²

mit ι 2

R= Wasserstoffatom oder Gruppe der Formel -CHR -

mit

R² = Wasserstoffatom, Alkylgruppe oder Arylgruppe und

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R = Alkylgruppe oder Arylgruppe, wobei für

1 2

R und R = Wasserstoffatome

R^ = Arylgruppe oder geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen.

Wenn R^ und W jeweils eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellen, können sie gleich oder verschieden sein. Zu bevorzugten Beispielen von Aikylgruppen gehören geradkettige oder verzweigte Aikylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Penty).-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Oktyl-, n-Nonyl-, n-Decyl,- Undecyl-, Dodecyl-, Myristyl-, Heptadecyl- und Oktadecylgruppen. Bevorzugte Beispiele für Arylgruppen sind Phenylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten aus der durch Aikylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkylgruppen und Halogenatom ge-

1 2

bildeten Gruppe tragen können. Wenn sowohl R als auch R

Wasserstoffatome sind, soll R^ jedoch eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe sein.

Beispiele für typische üracilderivate gemäß der Erfindung sind l-Propionyloxymethyl-^-fluorouracil, 1-Butyryloxymethyl-5-fluorouracil, l-Valeryloxymethyl-5-fluorouracil, 1-Caproyloxymethyl-5-fluorouracil, l-Knanthoyloxymethyl-5-fluorouracil, l-Lauroyloxymethyl-5-fluorouracil, 1-Benzoyloxy methyl -5 -fluorouracil, 1 -(alpha-Ac et oxy-alpha -pheny 1) -methyl-^) fluorouracil, 1,3-Bis-(acetoxymethyl)-5-fluorouracil, l,3-Bis-(palmitoyloxymethyl)-5-fluorouracil und 1,3-Bis-(pivaloyloxymethyl)-5-fluorouracil.

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Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Hersteilung der Uracilderivate vorgesehen. Bei einer AunfUhrungsform des Verfahrens werden dieUracilderlvate der allgemeinen Formel

CH-O-C-R

[I]

mit

12 3

R , R und R = vorstehend angegebene Bedeutungen durch

Umsetzen von 5-Fluorouracil mit einem alpha-Halogenalkylkarboxylat der allgemeinen Formel X-CHR²-O-CO-R⁵ (II) mit R²,

R und X = vorstehend angegebene Bedeutungen vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem polaren Lösungsmittel hergestellt,das sich bei der Umsetzung inert verhält und das eingesetzte 5-Fluorouracil lösen kann.

Die alpha-Halogenalkylkarboxylate(bzw. die sogenannten Acyloxymethylhalogenide) der allgemeinen Formel (II), die als einer der Reaktionsteilnehmer beim angegebenen Verfahren verwendet werden, sind bekannt bzw. können leicht nach per se bekannten Methoden hergestellt werden. Bevorzugte Beispiele für den Rest X (Halogenatom) sind Chloratome und Bromatome, wobei die Chloratome aus wirtschaftlichen Gründen am meisten bevorzugt werden. Beispiele für alpha-Halogenalkylkarboxylate sind Chlormethylpropionat (oder Propionyloxymethjclchlorid), Chlormethylbutyrat, Chlormethylkaproat, Chlormethylcaprylat, Chlormethyllaurat, Chlormethylpalmitat,

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alpha-Chloräthylcaprylat, alpha-Chlor-n-butylacetat, Chlormethylbenzoat, alpha-Chlorbenzylacetat und Chlormethylpivalat.

Ks gibt keine kritischen Begrenzungen fUr das Mengenverhältnis von 5-Fluorouracil zum alpha-Halogenalkylkarboxylat, jedoch werden diese Reaktionsteilnehmer im allgemeinen in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt. Wenn beispielsweise das Produkt der allgemeinen Formel (I) mit Π = Wasserstoffatom ( in 1-Stellung substituiertes Produkt) hergestellt werden soll, wird 5-Fluorouracil vorzugsweise mit einer äquimolaren Menge des alpha-Halogenalkylkarboxylats umgesetzt. Wenn das in 1,3-Stellung disubstituierte Produkt hergestellt werden soll, wird jedoch 5-Fluorouracil mit einer zweifachen molaren Menge des alpha-Halogenalkylkarboxylats zur Erhöhung der Ausbeute des Produkts umgesetzt.

Das vorstehende Verfahren wird im allgemeinen in Gegenwart eines der säurebindenden Mittel und eines üblicherweise flüssigen polaren Lösungsmittels durchgeführt, das sich bei der Umsetzung inert verhält und die Ausgangsmaterialien lösen kann. Im allgemeinen sind 5-Fluorouracil und das alpha-Halogenalkylkarboxylat mit einem derartigen polaren Lösungsmittel mischbar oder darin leicht löslich. Beispiele für derartige polare Lösungsmittel sind Ν,Ν-Dialkylkarboxylamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Acetonitril kann gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden.

Beispiele für säurebindende Mittel sind anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride,

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Alkalimetallkarbonate und Alkalimetallbikarbonate; und organische Basen, wie aliphatische und aromatische tertiäre Amine und Tetraalkylammoniumhydroxide. Die Verwendung von Natriumhydrid , Kaliumkarbonat, Triäthylamin oder Pyridin wird bevorzugt. Wenn die Reaktionsteilnehmer in einem derartigen aliphatischen oder aromatischen tertiären Amin löslich sind, kann das polare Lösungsmittel teilweise oder vollständig durch ein derartiges tertiäres Amin ersetzt werden.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 C, vorzugsweise in einem Bereich von Raumtemperatur bis 50 ⁰C,durchgeführt. Dig Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Reaktionstemperatür ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 1 bis 20 h, vorzugsweise 2 bis 10 h.

Nach Vervollständigung der Kondensationsreaktion wird das gewünschte Produkt isoliert und gereingt, beispielsweise durch die folgenden Nachbehandlungen. Die Reaktionsflüssigkeit wird abfiltriert, unlösliches Material wird entfernt, das sich hauptsächlich aus anorganischem Salz und einem Hydrohalogenid eines tertiänren Amins zusammensetzt; danach wird das Lösungsmittel durch Destillation vorzugsweise unter reduziertem Druck entfernt. Der Destillationsrückstand wird einer chromatographischen Behandlung unterworfen, wobei die Säule mit Siliciumdioxylgel beschickt wird; es wird eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat als entwickler (Lösungsmittel) verwendet. Bei dieser Behandlung wird das rohe Endprodukt vom in J>-Steilung substiuierten Isomeren, das als Nebenprodukt gebildet wurde, und unumgesetzten Ausgangsmaterialien abgetrennt. Alternativ kann der Destillations-

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rückstand in Chloroform aufgenommen werden; die Chloroformlösung wird filtriert, das unlösliche 5-Fluorouracil entfernt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation entfernt und das rohe Endprodukt erhalten. In einigen Fällen kann das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen werden, wobei das anorganische Salz und das Hydrohalogenid des tertiären Amins, die während der Kondensationsreaktion anfielen, im Wasser gelöst werden; wasserunlöslicheprganische Materialien unter Einschluß des Endprodukts werden ausgefällt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Endprodukt kann durch Umkristallisieren aus Benzol, Äthanol oder Äther oder durch Lösen des Rohprodukts in Chloroform und Eingießen der Lösung in ein Lösungsmittel gereinigt werden, in dem das Produkt unlöslich ist.

Bei einer anderen AusfUhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Uracilderivate der allgemeinen Formel:

- F

[I¹I

CH-O-C-R³

R und R^ = vorstehend angegebene Bedeutungen dadurch hergestellt, daß man ein N,N'-d!substituiertes Uracilderivat der

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allgemeinen Formel:

R³ - C - 0 - CH - N' "Tl- F

I I₂ I Il tun

0 ²

CH-O-C-R³

I₂ ι

R² O

R und R = vorstehend angegebene Bedeutungen mit einem Reaktionsteilnehmer aus der durch Säuren und Alkalien gebildeten Gruppe hydrolysiert.

Es kommen starke Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder ihre wässerigen Lösungen, die ein mit Wasser mischbares organisches polares Lösungsmittel enthalten können, als Säure für die Hydrolyse in Frage. Fs kann eine starke anorganische Base, wie kaustisches Alkali, als Alkali für die Hydrolyse verwendet werden. Die Verwendung einer wässerigen Lösung eines kaustischen Alkalis, beispielsweise einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid, die ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthalten kann, beispielsweise Äthanol, 1st besonders bevorzugt.

Die Hydrolysereaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die eingesetzte Ν,Ν'-disubstitulerte Verbindung

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der allgemeinen Formel (III) in einem Lösungsmittel löst und langsam zur Lösung eine Säure oder ein Alkali oder eine wässerigr Lösung der Säure bzw. des Alkalis zur Einstellung des pH-Wertes in der Flüssigkeit im Bereich von 10 bis 11 zukippt und die Mischung rührt, bis die Hydrolysereaktion abgeschlossen ist. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 bis 100 ⁰C, vorzugsweise in einem Bereich von Raumtemperatur bis 80 ⁰C, 1 bis 8 h, vorzugsweise 2 bis 5 h lang durchgeführt.

Nach Vervollständigung der Hydrolysereaktion wird die ReaktionsflUssigkeit vorzugsweise unter reduziertem Druck konzentriert und abgekühlt, wobei das Rohprodukt ausfällt, das danach durch Filtrieren gesammelt wird. Das Rohprodukt enthält Verunreinigungen mit vielen Nebenprodukten, wie beispielsweise das in 5-Stellung substituierte Isomere, das als Nebenprodukt anfällt; das Rohprodukt wird isoliert und gemäß den vorstehend angeführten Nachbehandlungen unter Anwendung der säulenchromatographischen Behandlung gereinigt. Diese AusfUhrungsform kann angewendet werden, um das N,N'-disubstituierte Produkt, das als Nebenprodukt bei der zuerst angeführten Kondensationsreaktion gebildet wird, in das Endprodukt überzuführen.

Bei einer weiteren AusfUhrungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Uracilderivate der allgemeinen Formel

CH-O-C-R⁹

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2 3

R und R = vorstehend angegebene Bedeutungen dadurch

hergestellt,daß man 5-Fluoruracil mit einem Aldehyddiacylat der allgemeinen Formel

R² - CH-(O - CO Vp)₂ (IV)

2 3

R und R = vorstehend angegebene Bedeutungen umsetzt.

Bei dieser Umsetzung kann 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluorouracil der folgenden Strukturformel:

0-Si(CH₃J₃

(CH₃J₃Si-

anstelle eines Teils oder der Gesamtmenge des 5-Fluorouracil: verwendet werden.

Die vorstehende Umsetzung wird im allgemeinen In Gegenwart eines sauren Katalysators als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt. Beispiele für saure Katalysatoren sind Lewis-Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, Stannichlorid, Titantetrachlorid, Ferrichlorid und Aluminiumtrichlorid. Die Aldehyddiacylate der allgemeinen Formel (IV) sind bekannte Verbindungen bzw. können leicht nach per se bekannten Methoden hergestellt werden.

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Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man 5-Fluorouracil oder sein 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-derivat in einem üblicherweise flüssigen organischen Lösungsmittel löst, das sich bei der Umsetzung inert verhält, beispielsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und den sauren Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100 C, vorzugsweise 0 bis 50 ⁰C, zugibt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt; das Rohprodukt wird isoliert und entsprechend den vorstehend angeführten Nachbehandlungen gereinigt.

Die neuen Uracilderivate gemäß der Erfindung zeigen eine hohe Antitumoraktivität bei sehr geringen Nebenwirkungen, wobei sie leicht im Injektionsmedium löslich sind. So sind die Uracilderivate gemäß der Erfindung sehr brauchbar, insbesondere zur oralen Verabreichung und Injektion.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

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Ί V

Beispiel 1 2/39912

In 50 ml Dimethylacetamid löst man 6,5Og (0,05 Mol) 5-Fluoruracil. Danach gab man 15,18 g (0,15 Mol) Triethylamin zur Lösung zu . Zur Mischung gab man tropfenweise innerhalb von 30 min 6,13 g (0,05 Mol) Chlormethylpropionat. Die Mischung ließ man 2 h reagieren, ließ danach die Reaktionsflüssigkeit über Nacht stehen, filtrierte danach ab und entfernte das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid. Danach destillierte man das Dimethylacetamid vom Filtrat ab und unterwarf den Rückstand einer Behandlung, bei der man eine mit Silicagel gepackte Säule und eine Mischung (Mischungsverhältnis 8:2 bis 1:1) aus Benzol und Äthylacetat als Entwicklerlösung verwendete, und isolierte das rohe i-Propionyloxymethyl-5-fluoruracil. Dieses Rohprodukt kristallisierte man aus Benzol um und erhielt 7»93 g reiner weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106 ⁰C in einer Ausbeute von 73,1 #.

Das Resultat der Elementaranalyse des umkristallisierten Produktes stimmte gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:

Elementaranalyse von C₁₁H₁₅FNgO.:

C H F N

gefunden (#) 44,50 4,03 8,39 12,92 berechnet (%) 44,45 4,20 3,79 12,96

Die NMR-Absorptionspektralanalyse dieses Produktes ergab das nachstehende Resultat (Lösungsmittel: DMSO-dg):

delta = 1,05 (3H, t, J = 8, CH₃), 2,37 (2H, q, J = 8, COCH₂), 5,63 (2H, S, CH₂-O), 8,18 (d, J = 6, Cg-H) und 12,05 (1H, breit, NH).

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3420, 3200, 3080, 2930, 1756, 1725, 1704, 1675, 1472, 1468, 1418, 1382, 1360, 1268, 1204, 1175, 1147, IO9O, 1018, 962, 900, 842, 812, 788 und 715 cm".

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Beispiel 2

In 80 ml Dimethylformamid löste man 10,41 g (0,08 Mol) 5-Fluoruracil. Danach gab man 24,29 g (0,24 Mol) Triethylamin zu dieser Lösung. Zur Mischungp;ab man tropfenweise innerhalb von 15 min 10,93 g (0,03 Mol) Butyryloxymethylchlorid. Man ließ die Mischung 5 h bei Raumtemperatur reagieren, filtrierte die Reaktionsflüssigkeit ab und entfernte das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid. Danach destillierte man das Lösungsmittel vom Filtrat ab,unterwarf den Rückstand einer Behandlung, bei der man eine mit Silicagel gepackte Säule und eine Mischung (Mischungsverhältnis 1:1) aus Benzol und Äthylacetat verwendete, und isolierte das rohe i-Butyioyloxy-5-fluoruracil. Dieses Rohprodukt kristallisierte man aus Benzol um und erhielt 16,0 g reiner weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 98 ⁰C in einer Ausbeute von 36,9 1».

Das Resultat der Elementaranylse des Produktes stimmte gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:

Elementaranalyse von CqH^FNpO.:

gefunden (#) berechnet

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse dieses Produktes zeigte nachstehende Ergebnisse (Lösungsmittel: DMSO-dg):

delta = 0,92 (3H, t, J = 8, CH₃), 1,60 (2H, m,CH₂), 2,35 (2H, t, J = 8, COCH₂), 5,64 (2H, s, OCH₂), 8,17 (1H, d, J = 6, C₆-H) und 12,02(1H, breit, NH).

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3410, 3290, 3080, 2970, 2920, 2830, 1740 (st), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095, I040, 1000, 900, 880, 790, 770 und 725 cm"¹.

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	C	4	H	F	08	1	N	82
47	,12	4	,73	8,	25	1	2,	17
46	,96	,82	8,		2,

Beispiel 3

In 50 ml Dimethylformamid löste man 3,90 g (0,03 Mol) 5-Fluoruracil. Danach gab man 3,0 g Trläthylamin zu dieser Lösung zu. Zur Mischung gab man tropfenweise 4,73 g (0,0287 Mol) Caproyloxymethylchlorid zu. Die Mischung ließ man 3 h bei 50 ⁰C reagieren. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man die Reaktionslösung und entfernte das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid; danach entfernte man das Dimethylformamid durch Destillation aus dem Piltrat. Danach gab man 50 ml Chloroform zum Rückstand, rührte die Mischung, filtrierte sie und entfernte unlösliches nicht-umgesetztes 5-Fluoruracil. Die Chloroformphase wusch man mit Wasser und trocknete sie danach. Man entfernte das Chloroform durch Destillation und erhielt 3,0 g i-Caproyloxymethyl-5-fluoruracil als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96 ⁰C in einer Ausbeute von 33,7 $>·

Das Resultat der Elementaranalyse der Kristalle stimmte gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:

Elementaranalyse von C₁₁H₁I-FN₂O,:

C H i¹ N

gefunden (#) 50,42 5,63 7,17 10,42

berechnet (#) 51,16 5,35 7,36 10,85

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse dieses Produktes ergab die nachstehenden Werte (Lösungsmittel: CDCl^):

delta = 0,90 (3H, t, J = 6, CH₃), 1,34 (4H, m,-CH₂CH₂), 1,62 (2H, m, COCH₂CH₂-), 2,40 (2H, t, J = 6, -COCH₂-), 5,68 (2H, s, N-CH₂-), 7,62 (1H, d, J = 6, Cg-H) und 9,85 (1H, breit, NH)

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3420, 3260, 3065, 2940, 292O, 2850, 1720, 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 und 780 "-m""¹.

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Beispiel 4

In eine Mischung aus 10 ml Pyridin und 10 ml Wasser wurden 4 g (0,01 Mol) 1,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluorouracil gelöst. Es wurde eine 5$ige wässerige Lösung von Natriumhydroxid langsam tropfenweise zur Lösung unter Rühren zugegeben, wobei der pFI der Flüssigkeit bei 10 bis 11 gehalten wurde. Die Mischung wurde 4 h lang bei 60 ⁰C zur alkalischen Hydrolyse des eingesetzten 1,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluorouracil gehalten. Nach Vervollständigung der Hydrolysereaktion wurde die ReaktionsflUsslgkeit unter vermindertem Druck konzentriert und abgekühlt. Alles restliche umgesetzte 1,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluorouracil wurde danach ausgefällt und abfiltriert; das Filtrat wurde einer Saulenchromatographie unterworfen, wobei eine mit Siliciumdioxidgel bschickte Säule verwendet wurde. Es wurde eine Mischung (Mischverhältnis 3:1) aus Benzol und Äthylacetat als Eluirmittel verwendet; das gewünschte 1-Benzoyloxymethyl-5-fluorouracil wurde als erste Komponente eluiert bzw. abgetrennt. Ferner wurde 3-Benzolyloxymethyl-5-fluorouracil, das als Nebenprodukt anfiel, als zweite Komponente eluiert. Die Ausbeuten an 1-Benzoyloxymethy1-5-fluorouracil und 3-Benzoyloxymethy1-5-fluorouracil betrugen 0,92 g (Ausbeute: 35 %) bzw. 0,65 g. Nach einer Umkristallisation aus Benzol wurde das gewünschte 1-Benzoyloxymethy1-5-fluorouracil in Form weißer Kristalle erhalten, die bei 179 bis|l80 ⁰C schmolzen.

Eine NMR-Absorptionsspektralanalyse (Lösungsmittel: DMSO-dg) des 1-Benzoyloxymethyl-5-fluorouracils lieferte folgende Ergebnisse:

delta = 5,87 (2H, s, -CH₃-), 7,4 bis 8,1 (5H, m,-C₆H₅) ,8,27 (lH,d.

J = 6, C₆-H) und 12,00 (IH, breit, NH)

Bei IR-Absorptionsspektralanalysen zeigte die vorstehende Verbindung charakteristische Absorptionsbanden bei 3410, 3385, 3365, 3255* 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, I26O, 1242, 1200, II65, 1144, IIO6, IO9I, IO68, 1041, IO23, 962, 778 und

702 cm"¹

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Beispiel 5

In 100 ml Dimethylacetamid löste man 19,51 g (0,15 Mol) 5-Fluoruracil und 75,90 g (0,75 Mol) Triäthylamin. Zu dieser Mischung gab man tropfenweise bei Raumtemperatur 41,05 g (0,165 Mol) Chlormethyllaurat und ließ die Mischung 20 h reagieren. Nach der Reaktion entfernte man das Triäthylamin und Dimethylacetamid durch Destillation und goß den Rückstand in 400 ml Wasser. Die Mischung rührte man, filtrierte sie, wusch sie mit Waseer und erhielt Kristalle, die man danach aus 200 ml Äthanol umkristallisierte, und man erhielt 38,06 g 1-Lauroyloxymethyl-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt von 113,7 bis 114,2 ⁰C in einer Ausbeute von 74,2 $.

Das Resultat der Elementaranalyse dieses Produktes stimmte gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:

Elementaranalyse von Ci₇H₂₇FN₂O^:

	00	C	94	8	H	5	F	N
gefunden	59,	63	7	,16	5	,52	8,07
berechnet	59,		,95	,55	8,19

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse dieses Produktes ergab das nachstehende Resultat (Lösungsmittel: CDCl,):

delta = 0,88 (3H, t, J = 8, CH₅), 1,24 (13H, m,-(CH₂)_g-), 2,38 (2H, t, J = 8, COCH₂), 5,63 (2H, s, OCH₂) und 7,63 (1H, d, J = 6, C₆-H)

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3420, 3200, 3050, 2920 (st), 2850, 1755, 1710 (st), 1672, 1478, 1450, 1420, 1372, 1360, 1325, 1267, 1205, 1170, 1143 (st), 1090, 1042, 1002, 995, 980, 972, 845, 790 und 720 cm"¹.

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Die Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Synthese von Uracilderivaten mit der allgemeinen Formel I¹ auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 und 5 beschrieben.

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Tabelle

Beispiel Ausbeute Uracilderivate mit der allgemeinen

Nr. (#) Formel

Strukturformel Schmelzpunkt p2 p5 (°n\

Xl it I O )

Positionen im IR-Bereich
der Hauptabsorptionsbanden
bei der IR-Absorptionsspektralanalyse (cm" ')

αο ο co οο

10

11

12

77,0	H	⁰A	91	bis	92	3420, 1463,	3070, 1362,	2940, 1260,	1740, 1140
82,3	H	°6^H15	109	bis	110	3410, 1463, 730	2940, 1366,	1730 1254,	(st), 1140
73,6	H	O₇H₁₅	112	bis	113	3420, 1462, 732	2915, 1367,	1723 1255,	(st), 1140
75,8	H	L/ p-tl A <"7	111	bis	112	3030, 1463, 735	2923, 1372,	1730 1260,	(st), 1142
68,0	H	QI Q	115	bis	116	3060, 1465, 780	2910, 1362,	1720, 1260,	1693 1140
33,5	C₃H₇	CH₃	175	bis	176	3160, 1655, 775	3040, 1462,	1744, 1373,	1726, 1205

57,0 CH₃ C₄H₉

1720, und 735

1692,
(st) und

1693, '^ (st) und "\:

1695,
(st) und

(st) (st)

und

132

3170, 3055, 1730 (st),
1657, 1460, 1392, 1265
und 1033 (st)

1695, (st) und

ISJ: «

rsj

Beispiel 13

In 70 ml Dimethylacetamid löste man 2,60 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil. Zu dieser Lösung gab man 0,96 g (0,02 Mol) 50 #-iges Natriumhydrid und danach eine Lösung von 2,16 g (0,02 Mol) Chlormethylacetat in 10 ml Dimethylacetamid. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 5,5 h reagieren. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man die Reaktionslösung, entfernte einen Niederschlag und entfernte danach das als Lösungsmittel verwendete Dimethylacetamid aus dem Filtrat durch Destillation. Den Rückstand nahm man in 100 ml Äther auf, filtrierte die ätherische Lösung und entfernte unlösliche Bestandteile. Den Äther entfernte man durch Destillation und unterwarf den Rückstand einer Adsorptionsbehandlung, wobei man eine mit Silicagel gepackte Säule verwendete. Die adsorbierte Substanz eluierte man mit einer Mischung (Mischungsverhältnis 1:1) aus Benzol und Äthylacetat und isolierte zuerst 180 mg 1 ^-Bis-iacetoxymethylJ-S-fluoruracil in einer Ausbeute von 3,2 ^. Dieses Produkt war eine viskose Flüssigkeit und zeigte bei der IR-Absorptionsspektralanalyse charakteristische Absorptionsbanden bei 3120, 2970, 1755 (st), 1704 (st), 1690 (st), 1478, 1375, 1285, 1230 (st), 1170, 1087, 1035 (st), 980, 842, 790 und 772 cm"¹.

Beispiel 14

Mit der Ausnahme, daß man 6,10 g (0,02 Mol) Chlormethylpalmitat anstelle des Chlormethylacetats von Beispiel 13 verwendete, wiederholte man die Methode von Beispiel 5 und erhielt 1,02 g 1,3-Bis-(palmitoyloxymethyl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 80,5 ⁰C zuerst in einer Ausbeute von 15»2 #.

Das Ergebnis der Elementaranalyse dieses Produktes stimmte gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:

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-ü6~

Elementaranalyse von σ,οΗ^^ΡΝοΟ^:

CHPN

gefunden ($) 63,10 10,24 2,65 4,69

berechnet ($) 68,43 10,13 2,85 4,20

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse dieses Produktes ergab die nachstehenden Werte (Lösungsmittel: CDGl,):

delta = 0,87 (6H, t, CH₃), 1,24 (52H, Ui₁CH₂), 2,30 (4H, breit, -COCH₂), 5,71 (2H, s, CH₂O), 6,02 (2H, s, CH₂O) und 7,71 (1H, d, J = 6, C₆-H)

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 2900, 2830, 1740 (st), 1690 (st), 1467, 1355, 1280, 1162, 956, 864, 760 und 724 cm"¹.

Beispiel 15

In 40 ml Dimethylacetamid löste man 2,60 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil. Danach gab man 1,52 g (0,011 Mol) gepulvertes Kaliumcarbonat zu dieser Lösung. Zur Mischung gab man tropfenweise innerhalb 1 h eine Lösung von 3,31 g (0,022 Mol) Chlormethylpivalat in 10 ml Dimethylacetamid. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 15,5 h reagieren. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man die Reaktionslösung, entfernte einen Niederschlag und entfernte das als Lösungsmittel verwendete Dimethylacetamid aus dem Piltrat durch Destillation. Den Rückstand nahm man in 30 ml Äther auf, filtrierte, entfernte unlösliche Bestandteile, engte das ätherische Piltrat danach ein und erhielt 2,52 g Kristalle. Die Kristalle kristallisierte man danach aus Äther um und erhielt 1,38 g 1,3-Bis-(pivaloyloxymethyl)-5-fluoruracil in einer Ausbeute von 47,8 $ als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113 bis II4 C.

809810/0974

Elementaranalyse von 0..,-H₂₃FN₂Og:

CHPN

gefunden (#) 54,02 6,69 4,99 7,72

berechnet (#) 53,62 6,47 5,30 7,82

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse dieses Produktes gab nachstehende Werte (Lösungsmittel: CGI.):

delta = 1,17 (9H, s, CH₃), 1,19 (9H, s, CH₃), 5,63 (2H, s, CH₂), 5,83 (2H, s, CH₂) und 7,70 (1H, d, J = 6, Cg-H)

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3420, 2970, 1737 (sehr stark), 1685 (st), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268, 1130 (sehr stark), 1050, 1035, 980, 927, 888, 855, 800, 774 und 762 cm"¹.

Beispiel 16

In 100 ml Dimethylformamid löste man 7,80 g (0,06 Mol) 5-Fluoruracil. Danach gab man 10,24 g (0,06 Mol) Chlormethylbenzoat zu dieser Lösung. Zu dieser Mischung gab man tropfenweise langsam eine Lösung von 6,07 g (0,06 Mol) Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 6 h reagieren. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man die Reaktionsflüssigkeit, entfernte das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid und entfernte danach das als Lösungsmittel verwendete Dimethylformamid aus dem Filtrat durch Destillation. Man löste den Rückstand in 10 ml Chloroform, filtrierte die Lösung und entfernte unlösliche Bestandteile. Das Filtrat wusch man, trocknete es und entfernte danach das Chloroform durch Destillation. Den Rückstand unterwarf man einer Reinigungsbehandlung, wobei man eine mit Silicagel gepackte Säule verwendete, und isolierte 2,73 g 1-Benzoyloxymethyl-5-fluoruxacil mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180 ⁰C und 8,43 g 1,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil als eine viskose ölige Substanz in einer Ausbeute von 17,1 % bzw.

^35t4 ^fo' 809810/0974

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse des i-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracils ergab nachstehende Werte (Lösungsmittel: DMSO-dg):

delta = 5,87 (2H, s, -CH₂-) ,7,4- bis 8,1 (5H, m, -C₆H₅), 8,27 (1H, d, J = 6, C₆-H) und 12,00 (1H, breit, NH).

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte die obige Verbindung charakteristische Absorptionsbanden bei 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, H08, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 773 und 702 cm""¹.

Andererseits ergab die NMR-Absorptionsspektralanalyse des 1,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracils (Lösungsmittel: DMSO-dg) nachstehende Werte:

delta = 5,5 bis 6,4 (4H, m, -CH₂-) und 7,4 bis 8,2 (IIH, m, -C₆H₅-CH-).

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte die obige Verbindung charakteristische Absorptionsbanden bei 3110, 3078, 3000, 1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462, 1381, 1329, 1270, 1190, 1169, 1100, 1073, 1055, IO32, 934, 770, 714 und 692 cm'¹.

Beispiel 17

In 20 ml Chloroform löste man 2,74 g (0,01 Mol) 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5~fluoruracil und 2,71 g (0,013 Mol) Benzaldiacetat. Zu dieser Mischung gab man tropfenweise langsam eine Lösung von 2,0 g Zinn-(IV)-chlorid in 10 ml Chloroform. Nachder Zugabe der Lösung entfernte man das Chloroform durch Destillation und extrahierte den Rückstand mit Wasser. Den Extraktionsrückstand löste man in Chloroform, entfärbte ihn und destillierte danach das Chloroform ab. Den Rückstand löste man wieder in einer kleinen Menge Chloroform, gab Petroläther zur Lösung und bildete einen Niederschlag, den man danach durch Filtrieren sammelte. Man erhielt 1,06 g i-(alpha-Acetoxy-alpha-phenyl)-

809810/0974

methyl-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 176 ⁰C.

Die NMR-Absorptionsspektralanalyse dieses Produktes gab nachstehende Werte (Lösungsmittel: DMSO-d,-):

delta = 2,22 (3H, s, CH₃), 7,53 (5H, s, -C₅H₅), 7,32 (1H, s, CH), 7,91 (1H, alpha, J = 6, Cg-H) und 12,2 (1H, breit, NH).

Bei der IR-Absorptionsspektralanalyse zeigte dieses Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3200, 3075, 2830, 1765, 1732, 1700 (st), 1657, H67, 1378, 1250, 1200, 1108, 1020, 980, 397, 782, 720 und 690 cm"¹.

Die erfindungsgemäßen Uracilderivate prüfte man gemäß der nachstehenden Methode und bestimmte ihre Antitumor-Aktivität in Form der prozentuellen Zunahme der Lebensdauer (ILS #), die derzeit weitgehend als Bewertungsindex für Antitumor-Aktivität akzeptiert wird. Die Ergebnisse der Prüfung zeigt die Tabelle 2.

Meßmethode für die Antitumor-Aktivität:

Man verwendete eine Gruppe, die aus sechs BDF₁-MaUSeU bestand, und impfte sie mit 1 χ 10 Tumorzellen der lymphatischen Leukämie L-1210 (Rasse des National Cancer Institute) intraperitoneal pro einzelne Maus. Nach 24 h nach der Einimpfung der Tumorzellen zwang man die so geimpften sechs Mäuse, einmal täglich eine intraperitoneale Injektion (ip) oder eine orale Verabreichung (po) einer vorgegebenen Menge einer Suspension von jeder Testverbindung in 0,5 % CMC 5 Tage lang aufzunehmen, und verzeichnete die Überlebenstage der behandelten Mäuse. ILS 1° berechnete man gemäß der nachstehenden Gleichung in Abhängigkeit der Uberlebenstage einer Vergleichsgruppe der Mäuse.

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mit T: Tage vom ersten Verabreichungstag der Testverbindung bis

zum Todestag der behandelten Mäusegruppe.

C: Tage vom ersten Verabreichungstag eines Placebos bis zum Todestag der Mäuse der Vergleichsgruppe.

Aus Tabelle 2 ist es offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Uracilderivate ein hohes Niveau an Antitumor-Aktivität zeigen und daher als Antitumormittel geeignet sind.

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	Tabelle2	Testverb j.ndunp;	R³	ILS	(ip)	100 (mg/kg)	30 (mg/kg)	(PO)	•
	Substituents	C2H5	30 (mg/kg)	44	19	100 (mg/kg)
	R²	n-C₃H₇		16	23	45
R¹	H	n-Ci,H₉	44		29	40	300 (mg/kg)
H	H	Ji-C 5H11	54		12
H	H	n-C₆Hi3	40			25	10
H	H	H-C₇Hi₅	30
H	H	H-C₈Hi₇	25				-9
H	H	n-C9H]9	25
H	H	n-CiiH₂₃	46	106
H	H	Ό	64			20
H	H	CH₃	25			31
H	H	n-Ci»H₉	31				34
H	C3H7	CH₃	35			43
H	CH₃	CH₃	40
H	Ό	n-CMHg				29
H	CH₂OOCCH₃ H	t-CnH₉				15
	CH₂OOC-H-CuH₉ H	n-C₆Hi3				25
CH₂OOC-U-Ci₄H₉ H	n-C7Hi5				15
CH₂OOC-Ti-CeHi₃ H	H-Ci₅H₃I				13
CH₂OOC-n-C7Hi5 H					10
CH₂OOC-H-Ci5H31 H

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-3a-

VerpleIchsbeispiel

Es wurde eine Testverbindung intraperetoneal (ip) jeder Ratte einer Gruppe aus 6 Ratten mit einer Rate von ^O mg/kg Körpergewicht injiziert; es wurde die Veränderung der Konzentration der Testverbindung im Blut im Verl&uf der Zeit bestimmt. Die Ergebnisse des Tests sind in der folgenden Tabelle J5 wiedergegeben.

Tabelle 3

ί Testverbindung	R²	R³	1	Konzentration in	nach	ι Blut	Anmerkung
I Substituenten	H H	CHa C₂H₅	8.4 6.8	Zeit	3	Injektion (h)	ί von 3 Ratten waren 3 tot
R¹	H	U-C₃H₇	5.7	2	N.D. 1.2	5
* H H	H	Ji-C₅Hn	7.7	1.4 4.2	0.8	N.D. N.D
H	H	n-Cii H2J	4.3	3.3	4.1	0.02
H	H	"-Ci₅H₃₁	1.2	7.8	0.9	1.3
H	H	phenyl	3.7	6.5	0.2	0.05
* H	phenyl	CH₃	6.1	1.8	0.4	0.01
H		2.8	0.1	0.02
H		1.3	N.D.

Anmerkungen: (1) Bei den Verbindungen mit einem Stern (*) handelt

es sich um bekannte Verbindungen. (2) ND.nichtjermittelt.

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Die vorstehende Tabelle zeigt, daß 1-Acetoxymethyl-5-fluorouracil als ähnliche bekannte Verbindung eine starke Toxizität besitzt und eine rasche Abnahme der Konzentration im Blut erleidet und das 1-Palmitoyloxymethyl-^-fluorouracil als weitere ähnliche bekannte Verbindung eine geringere Konzentration im Blut und eine schlechte Aufnahme im lebenden Organismus erfährt. Im Gegensatz dazu zeigen die Uracilderivate gemäß der Erfindung eine geringe Toxizität und gute Absorption im lebenden Organismus. Es ist Überraschend, daß trotz einiger Gemeinsamkeiten in der Struktur mit den bekannten Verbindungen die Uracilderivate gemäß der Erfindung durch geringe Toxizität, gute Absorbierbarkeit im lebenden Organismus und hohe Konzentration im Blut den bekannten Verbindungen überlegen sind.

Die Erfindung betrifft also neue Uracilderivate der allgemeinen Formel

R = Wasserstoffatom oder Gruppe der Formel:

-CHR²-O-CO-R⁵

ο
Ii = Wasserstoff atom, Alkylgruppe oder Arylgruppe und

R = Alkylgruppe oder Arylgruppe, wobei für

1 2
R und Ii = Wasserstoff atom

R^ = Aryl gruppe oder geradkettige 02^x]-Alkylgruppe. Diese Uracilderivate werden dadurch hergestellt, daß man 5-Fluoruracil mit einem alpha-Halogenalkylcarboxylat oder mit einem Aldehyddiacylat umsetzt oder 1,3-flis-(acyloxymethyl)-5-fluoruracil mit einer Säure oder einem Alkali hydrolysiert. Diese Uracilderivate sind als verbesserte Antitumormittel insbesondere zur oralen Verabreichung und Injektion nützlich.

#09810/0874

Claims

PATENTANSPRÜCHE
[Λ j Uracilderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel:

Il

,1

R¹ - N^ >- F

ti]

CH-O-C-R

·-, " R² O

mit R = Wasserstoffatom oder Gruppe mit der nachstehenden Formel:

-CH-O-C-R³

I Il

R² O

mit R = Wasserstoff atom, Alkylgruppe oder Arylgruppe, R^= Alkylgruppe oder ArylRruppe,

mit der Bedingung,

1 2 wenn sowohl R als auch R = Wasserstoffatome, dann

-χ.
R^ = ArylRruppe oder geradkettig Co^^
2. i-Propionyloxymethyl-^-fluoruracil.
3.1-Butyryloxymethyl-5-fluoruracil.
4. i-Valeryloxymethyl-5-fluoruracil.
5. i-Caproyloxymethyl-5-fluoruracil.
6. i-oenanthoyloxymethyl-5-fluoruracil.
7. 1-Capryi7loxymethyl-5-f luoruracil.
8. i-Lauroyloxymethyl-5-fluoruracil.

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ORIGINAL INSPECTED
9 · 1-Benz oyloxyraethyl-5-fluoruracil.
10. "l-(alpha-Acetoxy-alpha-phenyl)-methyl-5-fluoruracil.
11. 1,3-Bis-(pivaloyloxymethyl)-5-iluoruracil.
12. Herstellungsverfahren für Uracilderivate gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fluoruracil mit einem alpha-Halogenalkylcarboxylat mit der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzt:

i! R¹ - N ι] - F

[I]

CH-O-C-R³

R² 0

2 5

R und R^y = Bedeutungen wie in Anspruch 1 X = Halogenatora.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als alpha-Halogenalkylcarboxylat Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat, Chlormethylbutyrat, Chlormethylcapronat, Chlormethylcaprylat, Chlormethyllaurat, Chlormethylpalmitat, Chlormethylpivaiat oder Chlormethylbenzoat verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines gewöhnlich flüssigen polaren Lösungsmittels durchführt, das bei dieser Reaktion inert ist und 5-Fluoruracil lösen kann.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel ein aliphatisches oder aromatisches Tertiäramin. verwendet.

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16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch Rekennzeichnet, daß
man als säurebindendes Mittel eine anorganische Base verwendet.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur im
Bereich von 0 bis 100 ⁰C und in einem Zeitraum im Bereich von 1 bis 20 h durchführt.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die gewünschten Uracilderivate aus dem Reaktionsprodukt abtrennt, indem man dieses durch eine chromatographische Behandlung auftrennt.
19· Herstellungsverfahren für Uracilderivate gemäß Anspruch 1 mit der nachstehenden allgemeinen Formel:

il I Il [I-]

!j CH-O-C-R³

!ι ι <<

! R² O

ρ
R = Wasserstoffatom, Alkylgruppe oder Arylgruppe, R* = Alkylgruppe oder Arylgruppe,

mit der Bedingung,

ρ
wenn R = Wasserstoffatom,

dann R^ = Arylgruppe oder geradkettige C₂_^^-Alkylgruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein N, N'-disubstituiertes
Uracilderivat mit der nachstehenden allgemeinen Formel:

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R³ -C-O-CH-N If — F

H ..ι!

O R²

tin]

0' N

CH-O-C-R³

I Il

R² 0

mit

ρ
R = Wasserstoffatom, Alkylgruppe oder Arylgruppe R^ = Alkylgruppe oder Arylgruppe,

mit der Bedingung, wenn

ρ
R = Wasserstoffatom,

dann R^ = Arylgruppe oder gcradkettige Cp_^^-Alkylgruppe, mit einem Reagenz aus der aus Säuren und Alkali bestehenden Gruppe hydrolysiert.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine starke Mineralsäure oder ihre wäßrige Lösung verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkali ein Ätzalkali oder seine wäßrige Lösung verwendet.
22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 C und in einem Zeitraum im Bereich von 1 bis 10 h durchführt.
23· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die gewünschten Uracilderivate aus dem Reaktionsprodukt abtrennt, indem man dieses mit einer chromatographischen Behandlung auftrennt.
24. Herstellungsverfahren für Uracilderivate mit der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fluoruracil oder sein 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-derivat mit

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-s-

einem Aldehyddiacylat mit der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzt:

R²-CH(0-C-R⁵)_o (IV)

2 5
R und R^y = Bedeutungen wie in Anspruch 19.
25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators als Reaktionspromotor und eines gewöhnlich flüssigen Reaktionsmediums durchführt, das bei der Reaktion inert ist.
26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von

- 10 bis 100 ⁰C durchführt.
27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man den sauren Katalysator aus der aus Zinn-(IV)-chlorid und Titantetrachlorid gebildeten Gruppe auswählt .
28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsmedium aus der aus Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff gebildeten Gruppe auswählt.
29. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die gewünschten Uracilderivate aus dem Reaktionsprodukt abtrennt, indem man dieses mit einer chromatographischen Behandlung auftrennt.

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