FI62071B

FI62071B - Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat

Info

Publication number: FI62071B
Application number: FI772594A
Authority: FI
Inventors: Shoichiro Ozaki; Yoshimasa Ike; Katsutoshi Ishikawa; Haruki Tamura
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1976-09-06
Filing date: 1977-09-01
Publication date: 1982-07-30
Also published as: FR2363563A1; FI62071C; PL108914B1; SE438856B; PL200685A1; SU795468A3; PH14000A; GB1543467A; AU513153B2; DK142413B; DK142413C; FI772594A; ZA775361B; US4267326A; HU177482B; JPS5331676A; NL7709808A; DK394477A; DE2739912A1; JPS6114148B2

Description

μτ^·;ι r, KUULUTUS1ULKAISU >£-9071 JBjTgS LBJ (11) uTLAGG N I NOSSKKI FT oZVf\ {51) Kv.ik?/int.ci.3 c 07 D 239/54- SUOMI —FINLAND (21) P»Mnttlh»k#mu· — P««wtnf6knln| 77259*1 (22) HakemltpDvl — An*6knlng*d»g 01.09 · 77 /C|\ ' ' ' · (23) Alkupllvl—•GlMghMidag 01.09.77 (41) Tullut julklsaksl — Bllvtt offantMg qj 7 g

Patentti, ja rekiiterih.IHtut (44) NlhtlvUulpvwn „ kuuMulkmlwn ^ ' flP

Patent- och ragiftarttyralMn Anaökan utlagd och utUkrliton publkorad ju. u f. oa (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—B«|lrd priodtat OÖ . 09 · 76

Japani-Japan(JP) 10571*+/Sho. 51 Toteennäytetty-Styrkt (71) Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated, 2-5, 3-chome, Kasumigaseki, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Shoichiro Ozaki, Kanagawa-ken, Yoshimasa Ike, Kanagawa-ken,

Katsutoshi Ishikawa, Kanagawa-ken, Haruki Tamura, Kanagawa-ken,

Japani-Japan(JP) (7*0 Leitzinger Oy (5*+) iMenetelmä valmistaa kasvainten vastaisia l-asyylioksimetyyli-5--fluoriurasiilijohdannaisia - Förfarande för framställning av antitumöraktiva l-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kasvainten vastaisia l-asyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili johdannaisia, joiden yleiskaava on: 0

'/V

(I) 1 3

CH - O - C - R

I 9 II

0 j ossa R1 on vetyatomi tai ryhmä, jonka kaava on: -CH - O - C - R3 *9 11

R2 O

2 62071 R2 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmä, ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai fenvyli-ryhmä, edellyttäen, että kun sekä R^- ja R2 merkitsevät vetyatomia, R3 on fenyyliryhmä tai suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 3-11 hiiliatomia, kun R1 on vetyatomi ja R2 on metyyliryhmä, R3 on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, ja kun R1 on vety-atomi ja R3 on metyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia.

Tähän mennessä on kehitetty erilaisia urasiilijohdannaisia, joita voidaan käyttää kasvainten vastaisina aineina ja 1-asetoksimetyy-li-5-fluoriurasiili, l-pivaloyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili ja l-palmitoyylioksi-5-fluoriurasiili on esitetty esim. japanilaisessa patenttihakemuksessa 98280/76.

Edellä mainittujen l-asyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilijohdannaisten haittana on kuitenkin se, että l-asetoksimetyyli-5-fluoriurasiili on erittäin toksinen, l-pivaloyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilin kasvainten vastainen aktiivisuus on heikko ja 1-palmitoyylioksi-metyyli-5-fluoriurasiili absorboituu heikosti elävässä kehossa.

Keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla l-asyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilijohdannaisilla on erityisen voimakas kasvainten vastainen vaikutus jonka lisäksi niiden toksisuus on hyvin alhainen.

Ne ovat erityisesti hyödyllisiä annettaessa injektoimalla ja oraalisesti.

Kaavassa I R2 ja R3 voivat kumpikin tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai fenyv-lirvhmää. Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, n-heptyyli-, n-oktyyli-, n-nonyyli-, tr 3 62071 n-dekyyli-, undekyyli-, dodekyyli-, myristyyli-, heptadekyyli-tai oktadekyyliryhmä.

Keksinnön mukaisen menetelmän tuntomerkit on esitetty patenttivaatimuksessa .

Keksinnön ensimmäisen menetelmävaihtoehdon mukaan a) 5-fluoriurasiili saatetaan reagoimaan o(-halogeenialkyylikarbok-sylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: X-CH-0-C-r3 (H)

R2 O

jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni-atomi, ja kun valmistettu yhdiste on Ν,Ν'-disubstituoitu urasiili-johdannainen, jonka yleiskaava on: 0

3 Λ F

R -C-O-CH-N Tl— L

ö σ | (III) CH - O - C - R3 l2 0 jossa R2 ja R3 tarkoittavat edellä määriteltyä, haluttaessa tämä johdannainen hydrolysoidaan reagenssilla, joka on hapon tai emäksen muodossa urasiilijohdannaisen muodostamiseksi, joka kaava on

O

HN F

A./ (tn - O - c - R3 (T 5 L 5

R

4 62071 jossa ja r3 tarkoittavat edellä määriteltyä.

Yleiskaavan (II) mukainen c<-halogeenialkyylikarboksylaatti (eli asyylioksimetyylihalogenidi), jota edellä olevassa menetelmässä käytetään toisena reaktioaineena, on tunnettu ja se voidaan helpoasti valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä. Radikaalista X, kun se merkitsee halogeeniatomia, suositeltuja esimerkkejä ovat klooriatomi ja bromiatomi, jolloin kloori-atomi on kaikkein suoritelluin taloudellisista syistä.

Tyypillisiä o<-halogeenialkyylikarboksylaatte ja ovat esimerkiksi kloorimetyylipropionaatti (tai propionyylioksimetyyli-kloridi), kloorimetyylibutyraatti, kloorimetyylikaproaatti, kloorimetyylikaprylaatti, kloorimetyvlilauraatti, kloori-metyylipalmitaatti, οί-kloorietyylikaprylaatti, ot-kloori-n-butyyliasetaatti, kloorimetyylibentsoaatti, <*-kloori-bentsyyliasetaatti ja kloorimetyylipivalaatti.

5-fluoriurasiilin suhteessa o(-halogeenialkyylikarboksylaattiin ei ole olemassa mitään kriittistä rajaa, mutta näitä reaktio-aineita käytetään tavallisesti stökiömetrisessä suhteessa. Esimerkiksi kun halutaan valmistaa yleiskaavan (I) tuote, jossa R1 merkitsee vetyatomia (1-substituoitu tuote), 5-fluoriurasiili saatetaan parhaiten reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa o<-halogeenialkyylikarboksylaattia. Jos kuitenkin on tarkoitus valmistaa 1,3-disubstituoitua tuotetta, 5-fluoriurasiili voidaan saattaa reagoimaan kaksinkertaisen moolimäärän kanssa o(-halogeenialkyylikarboksylaattia tuotteen saannon lisäämiseksi.

Edellä mainittu menetelmä suoritetaan tavallisesti niin, että mukana on happoa sitovaa ainetta ja normaalisti nestemäistä polaarista liuotinta, joka on reaktion suhteen inertti, mutta 5 62071 joka kykenee liuottamaan lähtöaineet. 5-fluoriurasiili ia o£-halogeenialkyylikarboksylaatti yleensä sekoittuvat tai helposti liukenevat tällaiseen polaariseen liuottimeen. Tällaisesta polaarisesta liuottimesta ovat esimerkkejä N,N-di-alkyylikarboksyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi ja dimetvy-liasetamidi ja dialkyylisulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Liuottimena voidaan käyttää myös asetonitriiliä.

Happoa sitovasta aineesta ovat esimerkkejä epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, alkalimetallihydridit, alkali-metallikarbonaatit ja alkalimetallibikarbonaatit·, ja orgaaniset emäkset, kuten alifaattiset ja aromaattiset tertiääriset amiinit ja tetra-alkyyliammoniumhydroksidit, trietyyliamiinia ja pvri-diiniä. Jos reaktioaineet liukenevat tällaiseen ali faattiseen tai aromaattiseen tertiääriseen amiiniin, polaarinen liuotin voidaan osittain tai kokonaan korvata tällaisella tertiääri-sellä amiinilla.

Reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 0 - 100°C, mieluummin huoneen lämpötilan ja 50°C välillä. Reaktioaika riippuu käytetystä reaktiolämpötilasta, mutta se on tavallisesti välillä 1-20 tuntia, mieluummin 2-10 tuntia.

Kun kondensaatioreaktio on tapahtunut loppuun, haluttu tuote eristetään ja puhdistetaan esimerkiksi seuraavien jälkikäsit-telyiden avulla. Reaktioneste suodatetaan liukenemattomien ainesten, jotka muodostuvat pääasiassa epäorgaanisesta suolasta tai tertiäärisestä amiinihydrohalogenidista, poistamiseksi ja sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, parhaiten alipainessa. Tislausjäännös kromatografoidaan käyttämällä silikageeliä täytettyä pylvästä ja kehitinliuottimena bentseenin ja etyyliasetaatin seosta. Puhdista- s 62071 maton lopputuote erotetaan tällä käsittelyllä 3-substituoidusta isomeeristä/ jota muodostuu sivutuotteena, ja reagoimattomista lähtöaineista. Vaihtoehtoisesti tislausjäännös otetaan kloroformiin ja kloroformiliuos suodatetaan liukenemattoman 5-fluoriurasiilin poistamiseksi, pestään vedellä ja kuivataan. Puhdistamaton lopputuote saadaan poistamalla kloroformi tislaamalla. Eräissä tapauksissa reaktiotuote voidaan kaataa veteen, jolloin kondensaatioreaktion aikana muodostunut epäorgaaninen suola tai tertiäärinen amiinihydro-halogenidi liukenee veteen ja veteenliukenemattomat orgaaniset aineet, mukaanlukien lopputuote, saostuvat. Näin saatu puhdistamaton lopputuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen bentseenistä, etanolista tai eetteristä tai liuottamalla raakatuote kloroformiin ja kaatamalla liuos liuottimeen, johon tuote ei liukene.

Oheisen keksinnö menetelmän toisen suoritusmuodon mukaisesti urasii-lijohdannaiset, joiden yleiskaava on: 0

II

HN - F

/iv

1 3 CH - O - C - R

l2 I! 0 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan hydrolysoimalla N,N’-disbustituoitu urasiilijohdannainen, jonka yleiskaava on: 0 .! Il

R3 - C - O - CH - N ^ ~ F

°" /^/ * CH - O - C - R3 I tl R2 0 jossa R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagenssilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat happo ja alkali.

7 62071

Hydrolyysihappona tulee kysymykseen vahva mineraalihappo, kuten suolahappo tai rikkihappo sekä niiden vesiliuos, joka voi sisältää veteen sekoittuvaa orgaanista polaarista liuotinta. Hydrolyysialka-lina voidaan käyttää vahvaa epäorgaanista emästä, kuten alkali-hydroksidia. Erityisen suositeltavaa on käyttää alkalihydroksidin vesiliuosta, kuten natriumhydroksidin vesiliuosta, joka voi sisältää veteen sekoittuvaaa orgaanista liuotinta.

Hydrolyysireaktio suoritetaan tavallisesti liuottamalla yleiskaavan /111/ mukainen N,N'-disubstituoitu lähtöyhdiste liuottimeen ja lisäämällä liuokseen hitaasti happoa tai alkalia tai sen vesiliuosta niin, että nesteen pH-arvo pysyy välillä 10 - 11, ja sekoittamalla seosta, kunnes hydrolyysireaktio on tapahtunut loppuun. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilavälillä O - 100°C, mieluummin huoneen lämpötilan ja 80°C välillä 1-8 tunnin, parhaiten 2-5 tunnin aikana.

Kun hydrolyysireaktio on tapahtunut loppuun, reaktioneste väkevöi-dään parhaiten alipaineessa ja sen annetaan jäähtyä, jolloin raaka-tuote, joka sen jälkeen otetaan talteen suodattamalla, saostuu.

Koska raakatuote sisältää epäpuhtauksia, mukaanlukien monia sivutuotteita, esimerkiksi sivutuotteena muodostunutta 3-substituoitua isomeeriä, raakatuote eristetään ja puhdistetaan edellä mainituilla jälkikäsittelyillä käyttämällä pylväskromatograafista käsittelyä. Tämän suoritusmuodon avulla voidaan ensiksi mainitussa kondensaatio-reaktiossa sivutuotteena muodostunut N,N '-disiasbstituoitu tuote muuntaa lopputuotteeksi.

Oheisen keksinnön mukaisen menetelmän erään toisen suoritusmuodon mukaisesti urasiilijohdannaiset, joiden yleiskaava on: 8 62071 o 1«

HN il F

λ f

O N

CH - O - C - R3

L H

ΙΓ o 2 3

Dossa R 3a R tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan saattamalla 5-fluoriurasiili reagoimaan aldehydidi-asylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: R2 - CH (O - C - R3) li /iv/ o 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

5-fluoriurasiili voidaan tässä reaktiossa korvata kokonaan tai osittain 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiililla, jolla on seu-raava rakennekaava: O - Si (CH-.) ,, A - -

A

X M

(CH3) 3Si - O

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktiota jouduttavan happamen katalyytin läsnäollessa. Happamista katalyyteistä ovat esimerkkjä erilaist Lewis-hapot, kuten rikkihappo, stannikloridi, titaanitetra-kloridi, ferrikloridi, alumiinitrikloridi ja vastaavat. Yleiskaavan /IV/ mukaiset aldehydidiasylaatit ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan helposti valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä.

Reaktio suoritetaan liuottamalla 5-fluoriurasiili tai sen 2,4-bis(trimetyylisilyyli)johdannainen normaalisti nestemäiseen orgaaniseen liuottimeen, joka on reaktion suhteen inertti, kuten kloroformiin tai hiilitetrakloridiin ja lisäämällä hapan katalyytti lämpö- 62071 9 tilavälillä -10 - 100°C, parhaiten 0 - 50°C. Sen jälkeen kun reaktio on tapahtunut loppuun, liuotin poistetaan ja raakatuote eristetään ja puhdistetaan edellä mainittujen jälkikäsittelyjen mukaisesti.

Oheisen keksinnön mukaisilla uusilla urasiilijohdannaisilla on suuri kasvainten vastainen aktiivisuus ja hyvin vähäinen sivuvaikutus ja ne liukenevat helposti injektiomediumiin. Tämän keksinnön mukaiset ura-siili johdannaiset ovat siten arvokkaita, erityisesti annettaessa ne oraalisesti ja injektoimalla.

Seuraavassa havainnollistetaan oheista keksintöä yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 10,41 g (0,08 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 80 ml:aan dime-tyyliformamidia. Tämän jälkeen tähän liuokseen lisättiin 24,29 g (0,24 moolia) trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin tipottain 15 minuutin aikana 10,93 (0,08 moolia) butyryylioksimetyylikloridia. Seoksen annettiin reagoida 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen reaktioliuos suodatettiin saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Liuotin tislattiin pois suodoksesta ja jäännös käsiteltiin silikageelilla täytetyllä pylväällä käyttämällä bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (sekoitussuhde 1:1), jolloin saatiin raaka l-butyroyylioksi-5-fluoriurasiilia. Tämä raakatuote kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin saatiin 16,0 g, saanto 86,9 %, puhtaan valkoisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 96 - 98°C.

Tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua: Alkuaineanalyysi, C9H11FN2O4:

C H F N

Tulos (%) 47,12 4,73 8,08 12,82

Lask. (%) 49,96 4,82 8,25 12,17 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMSO-d^) tulos oli seuraavanlainen: 10 62071 δ = 0,92(3Η, t, J = 8, CH3) , 1,60 (2H, m, CH2>, 2,35(2H, t, J = 8, C0CH2) , 5,64 (2H, s, OCH2) , 8,17(1H, d, J= 6,

Cg-H) ja 12,02(1H, leveä, NH) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3410, 3290, 3080, 2970, 2920, 2830, 1740(s), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095, 1040, 1000, 900, 880, 790, 770 ja 725 cm-1 (s) = terävä.

Esimerkki 2 3,90 g (0,03 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 50 ml:aan dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 3,0 g trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin tipottain 4,73 g (0,0287 moolia) kaproyylioksi-metyylikloridia. Seoksen annettiin reagoida 3 tuntia 50°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioliuos suodatettiin saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja tämän jälkeen dimetyy-liformamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 50 ml kloroformia ja seosta sekoitettiin ja liukenematon reagoimaton 5-fluoriurasiili poistettiin suodattamalla. Kloroformi-faasi pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin. Kloroformi poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 3,0 g, saanto 38,7 %, 1-kaproyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 95 - 96°C.

Kiteiden alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua:

Alkuaineanalyysi, C11H15FN2°4:

C H F N

Tulos (%) 50,42 5,63 7,17 10,42

Lask. (%) 51,16 5,85 7,36 10,85 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CDCl^) tulos oli seuraavanlainen: 62 071 δ = O,90(3Η, t, J = 6, CH3), 1,34(4H, m, -CH2CH2-), 1,62 (2H, m, COCH2CH2-), 2,40(2H, t, J = 6, -COCH2-), 5,68(2H, s, N-CH2-) , 7,62 (1H, d, J = 6, Cg-H) ja 9,85 (1H, leveä, NH) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3420, 3260, 3065, 2940, 2920, 2850, 1720, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 ja 780 cm

Esimerkki 3 4 g (0,01 moolia) 1,3-bis (bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 10 ml pyridiiniä ja 10 ml vettä. Liuokseen lisättiin hitaasti ja tipottain 5 % natriumhyd-roksidin vesiliuosta, jolloin samalla sekoitettiin ja pidettiin nesteen pH-arvo välillä 10 - 11. Seosta pidettiin 4 tuntia 60°C:ssa, jolloin lähtöaine 1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiili hydrolysoitui alkalin vaikutuksesta. Kun hydrolyysireaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioliuos väkevöitiin alipaineessa ja jäähdytettiin. Tämän jälkeen saostettiin mahdollisesti jäljelle jäänyt reagoimaton 1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiili ja suodatettiin ja suodos pylväskromatografoitiin käyttämällä silikagee-lillä täytettyä pylvästä. Eluointiaineena käytettiin bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (sekoitussuhde 3:1) ja haluttu 1-bentsoyyli-oksimetyyli-5-fluoriurasiili erotettiin ensimmäiseksi eluoituvana komponenttina. Toiseksi eluoituvana komponenttina erotettiin sivutuotteena muodostunutta 3-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilia. 1-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili ja 3-bentsoyylioksimetyyli- 5-fluoriurasiilin saannot olivat vastaavasti 0,92 g (saanto: 35 %) ja 0,65 g. Bentseenistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin haluttu 1-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili valkoisina kiteinä, sulamispiste 179 - 180°C.

1-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilin NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMS0-dg) tulos oli seuraavanlainen: 12 62071 δ = 5,87(2Η, s , -CH2-) , 7,4 - 8,1 (5H, m, -^^>) , 8,27(1Η, d, J=6, Cg-H) ja 12,00 (1Η, leveä, NH) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä yhdisteellä on seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 ja 702 cm

Esimerkki 4 19,51 g (0,15 moolia) 5-fluoriurasiilia ja 75,90 g (0,75 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliasetamidia. Tähän liuokseen lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa 21,05 g (0,165 moolia) kloorimetyylilauraattia ja seoksen annettiin reagoida yhteensä 20 tunnin ajan. Reaktion jälkeen trietyyliamiini ja dimetyyli-asetamidi poistettiin tislaamalla ja jäännös kaadettiin 400 ml:aan vettä. Seosta sekoitettiin, minkä jälkeen se suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta etanolia. Näin saatiin 38,06 g, saanto 74,2 %, 1-lauroyy-lioksimetyyli-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 113,7 -114,2°C.

Tämän tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua: Alkuaineanalyysi, :

Tulos (%) 59,94 8,16 5,52 8,07

Lask. (%) 59,63 7,95 5,55 8,19 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CDCl^) tulos oli seuraava: δ = 0,88 (3H, t, J = 8, CH3), 1,24 (18H, m -(CH2)g-), 2,38 (2H, t, J = 8, C0CH2) , 5,63 (2H, s, 0CH2) ja 7,63 (1H, d, J = 6, C6-H).

IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3420, 3200, 3050, 2920(s), 2850, 13 62071 1755, 1710(s), 1672, 1478, 1450, 1420, 1372, 1360, 1325, 1267, 1205, 1170, 1148(s), 1090, 1042, 1002, 995, 980, 972, 845, 790 ja 720 cm-1, (s) = terävä.

Taulukossa 1 on esitetty tulokset, jotka on saatu syntetisoimalla yleiskaavan /1’/ mukaisetuurasiilijohdannaiset samalla tavoin kuin esimerkeissä 1-2 ja 4.

14 62071 H Nn

P OI (N

:fd vo vo I g ro » » » » ri< »

OB Ή VO OJ 04 H Q

•H -rl VO VO f" VO vO

-P <13 » ro ro ro ro »

CU 44 00 rH i—li—li—ItOi—I

M M vo tn 0 Od ^ ****1.0 » 0) -P ι-Η Γ0 04 00 VT) rH f" Λ vo vo vo vo m ^

fd -P > q' rr rr v VO CO

1 :rd :fl O Ή r-1 rH i—I lt> iH^ 03 > > 04 <J| 00 m >i od θ' - » - ·. vo »oo

-PM i—I 04 ro VO ,—,. rH LO O

m £ II CO <Ti <TV 0) (Tl H

0) -H -P » VO VO VO — » VO

03 -M O Ή i—I i—i ro VO r—try H 0) Il *3· σν 04 -ro 0<D Γ'' *· o " cn ·* in vo o tn «-

•ΓΟ r-. H r-^ 00 ^>03 —»GO i—I0O ι—l f» .—. O

:<d o) to tn r~- en i— r~ n- o) θ'

» 03 s— «.00^ ---- “ «. «. —-- iH

-PO) OooOfdcOfdOidOfd^cdOrH

fd -r-ι -P p-· ro -ro 04 -ro ro -ro oj -ro ·Ί· -ro ro Ό οι ·Η σ\ r» o» o~ r» r~ r~» ο; >ί44 oj fd ι-h _» >η λ -η -» .-η ι—ι —» .-π _ 0>1·Η -ro 03 03 03 03 03 03 44 I—I -Γ-Ι » » '-- » '--- »--- » '—- » '—' » ' ' id CU OOOOmo^tNOOOoooom G C3 O o- "sr H3 (N rr ι—ι ^ *r o m vo O) <d ·η ο σνι-π o'! ι—ι σν ι—ι oo ι—ι Ooj ο 01

φ-Μ-Ρ rOiH 04 ι—I CNH 04 ι-Η Π H rOi-H rOi-H

3 M Q, rH P M »» ' ' ' » ' ' »» »» ' '

Λ Λ O OO O *3* O m OO OO Ο οι OtN

I CD CO 04V0 ι—luo 04 in rovo VOVO VO Ο Γ'Ον 03 CU.Q 'sr oj ^ oj *r 04 O in OO) h ro m ro H 03 fd ro H rOi-H rOiH ro H ro H ro h m h

•H

.H

•H

03

fd CD

Ή Μ -P

3 03

O -H O ro 04 VO VO

,44 4-1 CU 04 ι—li—li—li—If

44 Qj CO .—- OV rH ι—I ι—1 rH rH

3 03 -H D OJ

ρ -H £ Ο ι ι ι ι ι ι ro

3 fd Id —' rH

(0 44 rH ι-Ησνοΐι-ΐιηνη fr* 3 3 O-ι O P P H [-

S CO ι—li—I '—li—li—I

\

H

\ -P ro e <u > fd 03 <d ro ld o- σν > -H fO rO 03 ι—| ι—I rH ι—ι 03 (d dl K E HC te 33 33 roro fdCQJ ^ 400-00 0333 -31

44 C £3 UUUUCJUU

o) fd e •H X) (I) φ JC 44 rH O fdoi o» >4 -n 03 03 33 33 33 33 33 33 m ro x o a o

P O 00 VO 00 O P3 O

C — » » » ' - ' » tdcfp r-- 04 ro m co oo o» id w o-ooo-o-voroiri co

O

·· to vo o- oo erv o rH

Z rH ι—l 15 62071

Esimerkki 12 2/60 g (0,02 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 70 ml:aan dimetyyli-asetamidia. Tähän liuokseen lisättiin 0,96 g (0,02 moolia) 50-prosent-tista natriumhydridiä ja sen jälkeen liuos, joka sisälsi 2,16 g (0,02 moolia) kloorimetyyliasetaattia 10 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, sakka poistettiin reaktioliuoksesta suodattamalla ja sen jälkeen liuottimena käytetty dimetyyliasetamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös otettiin 100 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Eetteri poistettiin tislaamalla ja jäännös adsorptiokäsiteltiin käyttämällä silikageelillä täytettyä pylvästä. Adsorboitunut aine eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (sekoitussuhde 1:1), jolloin ensin saatiin 180 mg, saanto 3,2 %, 1,3-bis(asetoksi-metyyli)-5-fluoriurasiilia. Tämä tuote oli viskoosinen neste ja sillä oli IR-absorptiospektrianalyysissä seuraavat tunnusomaiset absorptropiikit: 3120, 2970, 1755(s), 1704(s), 1690(s), 1478, 1375, 1285, 1230(s), 1170, 1087, 1035(s), 980, 842, 790 ja 772 cm"1, (s) = terävä.

Esimerkki 13

Esimerkin 4 mukainen menettely toistettiin käyttämällä 6,10 g (0,02 moolia) kloorimetyylipalmitaattia esimerkissä 12 käytetyn kloorimetyyliasetaatin asemesta, jolloin saatiin ensin 1,02 g, saanto 15,2 %, 1,3-bis(palmitoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 80 - 80,5°C.

Tämän tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua:

Alkuaineanalyysi, C38H67FN2°6:

C H F N

Tulos (%) 68,10 10,24 2,65 4,69

Lask. (%) 68,43 10,13 2,85 4,20 Tämän tuotteen itfMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CDCl^) tulos oli seuraavanlainen: « 62071 <5 = 0,87 (6H, t, CH3) , 1,24 (52H, m, CH2) , 2,30 (4H, leveä, -COCH2) , 5,71(2H, s, CH20), 6,02(2H, s, CH20) ja 7,71 (1H, d, J = 6, C6~H).

IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 2900, 2830, 1740(s), 1690(s), 1467, 1355, 1280, 1162, 956, 864, 760 ja 724 cm”1, (s) = terävä.

Esimerkki 14 2,60 g (0,02 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 40 ml:aan dimetyyli-asetamidia. Sen jälkeen tähän liuokseen lisättiin 1,52 g (0,011 moolia) jauhemaista kaliumkarbonaattia. Tähän seokseen lisättiin tipot-tain tunnin kuluessa liuos, joka sisälsi 3,31 g (0,022 moolia) kloorimetyylipivalaattia 10 mlrssa dimetyyliasetamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 15,5 tuntia. Reaktion tapahduttua loppuun reaktioseoksesta poistettiin sakka suodattamalla ja sen jälkeen liuottimena käytetty dimetyyliasetamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös otettiin 30 ml:aan eetteriä ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen eetteri-suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 2,52 g kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 1,88 g, saanto 47,8 %, 1,3-bis(pivaloyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 113 - 114°C.

Tämän tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua:

Alkuaineanalyysi, ^6^3^2^5

C H F N

Tulos (%) 54,02 6,69 4,99 7,72

Lask. (S) 53,62 6,47 5,30 7,82 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CCl^) tulos oli seuraavanlainen: 6 = 1,17 (9H, s, CH3(, 1,19 (9H, s, CH3) , 5,63(2H, s, CH2) , 5,83(2H, s, CH2) ja 7,70(lH, d, J = 6, Cg-H).

17 62071 IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3420, 2970, 1737 (vs), 1685(s), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268, 1130(vs), 1050, 1035, 980, 927, 888, 855, 800, 774 ja 762 cm (s) = terävä, (vs) = hyvin terävä.

Esimerkki 15 7,80 g (0,06 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 100 ml:aan dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen tähän liuokseen lisättiin 10,24 g (0,06 moolia) kloorimetyylibentsoaattia. Tähän seokseen lisättiin hitaasti ja tipottain liuos, joka sisälsi 6,07 g (0,06 moolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioliuoksesta poistettiin saostunut trietyyli-amiinihydrokloridi suodattamalla ja sen jälkeen liuottimena käytetty dimetyyliformamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuoksesta poistettiin suodattamalla liukenemattomat ainekset. Suodos pestiin ja kuivattiin, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin käyttämällä silikageelillä täytettyä pylvästä, jolloin saatiin 2,73 g l-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 178 - 180°C, ja 8,43 g 1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia viskoosisena öljymäisenä aineena. Saannot olivat vastaavasti 17,1 % ja 35,4 %.

l-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilin NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMSO-dg) tulos oli seuraava: 6 = 5,87 (2H, s, -CH2-) , 7,4 - 8,1(5H, m,-^^) , 8,27(1H, d, J = 6, C,-H) ja 12,00 (1H, leveä, NH)

O

IR-absorptiospektrianalyysissä tällä yhdisteellä oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 ja 702 cm-1.

1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilin NMR-absorptiospektri-analyysin (liuotin: DMSO-dg) tulos oli seuraava: 18 62071 δ - 5,5 - 6,4(4Η, m, -CHj-) Ja 7,4 - 8,2(11Η, m, -CH-) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä yhdisteellä oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3110, 3078, 3000, 1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462, 1381, 1329, 1270, 1190, 1169, 1100, 1073, 1055, 1032, 984, 770, 714 ja 692 cm”1.

Esimerkki 16 2,74 g (0,01 moolia) 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiilia ja 2,71 g (0,013 moolia) bentsaalidiasetaattia liuotetttiin 20 ml:aan kloroformia. Tähän seokseen lisättiin hitaasti ja tipottain liuos, joka sisälsi 2,0 g stannikloridia 10 ml:ssa kloroformia. Liuoksen lisäämisen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäännös uutettiin vedellä. Uuttamisjäännös liuotettiin kloroformiin, suoritettiin värinpoisto ja tämän jälkeen kloroformi tislattiin pois. Jäännös liuotettiin uudelleen pieneen määrään kloroformia ja liuokseen lisättiin petrolieetteriä, jolloin muodostui sakka, joka otettiin talteen suodattamalla. Tällä tavoin saatiin 1,06 g 1-(a-asetoksi-a-fenyyli)metyyli-5-fluoriurasiilia, sulamispiste 172 - 176°C.

Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMSO-dg) tulos oli seuraava: δ = 2,22(3H, s, CH3) , 7,53 (5H, s, -O ), 7,82 (1H, s, CH) , 7,91(1H, a, J = 6, Cg-H) ja 12,2(1H, leveä, NH).

IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3200, 3075, 2830, 1765, 1732, 1700(s), 1657, 1467, 1378, 1250, 1200, 1108, 1020, 980, 897, 782, 720 ja 6) cm 1, (s) = terävä.

Oheiset kaavan'1 mukaiset urasiilijohdannaiset tutkittiin jäljempänä esitetyllä menettelyllä, jossa määritettiin niiden kasvainten vastaiset aktiivisuudet eliniän prosentuaalisena lisääntymisenä (ILS %) , jota nykyään laajalti käytetään kasvainten vastaisen aktiivisuuden arviointiperustana. Tämän tutkimuksen tulos on esitetty taulukossa 19 62 07 1 II, jossa myöskin esitetty kasvaimen kasvusuhde (TGR%).

L-1210

Ryhmän, joka käsitti kuusi BDFl hiirtä, siirrostettiin intraperi-toneaalisesti antamalla jokaiselle hiirelle 1 x 105 lymfaattisen leukemian L-1210 (National Cancer instituutin kanta) kasvainsolua.

24 tunnin kuluttua kasvainsolujen siirrostamisesta annettiin kuudelle näin siirrostetulle hiirelle pakkokeinoin kerran päivässä intraperi-toneaalisesti injektoimalla (ip) tai oraalisesti antamalla (po) tietty määrä kunkin testiyhdisteen suspensiota 0,5-prosenttisessa CMCtssa 5 päivän ajan ja käsiteltyjen hiirten eloonjääntiaika merkittiin ylös. ILS % laskettiin seuraavalla yhtälöllä vertailuhiiri-ryhmän eloonjääntiajän suhteen.

T - C

ILS % = C x 100 jossa T: Päivien määrä testiyhdisteen ensimmäisestä antamispäivästä päivään, jona käsitellyn ryhmän hiiret kuolevat.

C: Päivien määrä placebon ensimmäisestä antamispäivästä päivään, jona vertailuryhmän hiiret kuolevat.

S-180A

Kokeessa käytettiin 6 ddN-hiiren ryhmää, jolle intraperintoneaalisesti annettiin 1 x 107 sarkomaa 180A kasvainsolua. 24 tunnin jälkeen annettiin hiirille päivittäin ruiske, joka sisälsi määrätyn määrän koesus-pensiota liuotettuna 0,5 %:n CMC:hen 5 päivän aikana. 7 päivän kuluttua kasvainsolujen injektiosta poistettiin vesivatsa TPCV (täydellisesti tiivistetty solutilavuus) -arvon mittaamiseksi.

62071 20 kasvainsolutilavuus $PCV = vesivatsatilavuus

Lisäksi arvioitiin TGR-arvo (kasvain-kasvusuhde) seuraavan kaavan mukaan

TGR(%) = - x 100 C

jossa T = TPCV, kun koeyhdistettä ruiskutettiin, C = TPCV, kun koeyhdistettä ei ruiskutettu.

21 62071

M

C C 3 Cl 01 2

Ecu ° • Η ·Η ·Η mo roro> + + + + + + + + + + + + + + + + >+>·Η + + + + + + + + + + + + + + + + ++ •'-J _ <ωω·Η + + + + + + + + + + + + + + + + i++ ή o O (0 t0 -P >, ιΗ CC K t> -Ai Ή <0 «! ft

I »-H O

t/5 H E" e? ^ a: n m es · # \ k · · — cnoinooooooccoooincooo in in in · · KE *-» H H CC· es OS ·· U ......

E- O .H « -ft · m -p -p q tn + tn + •H <0 + to + (C > + > + > tn ro to tn 3 to Π3 to C C 3 VJ 3

K OI 0) 01 3 VJ

g C -rj φ o •ι-j ·η > tn o tn i—ί

f0(0 -H + + + + + + + + + + + + + + + + + CS -H

>4J -H + + + + + + + + + + + + + + + + + >i >· tntn4J + + + + + + + + + + + + + + + + +i+ -p -p

IS O At 4J O 4-1 C

K > (0 -H CN -rl λ: ^ vj en vj k

Φ j φ O

σι E h E E- λ: \ C · C · en O · C · o Evcovcr^esccinieoHooesoinoi ie o in · i—i H^r^intotcn-otCTfinrfnJi^tc tn · tn · M es O rH 3*3· M >H O 3 · 3 · I H tn tn O ub '»Η + Ή + ie ,-. > + > + λ: <#> ·η ·η '-η1 ·Η *»Η ιΗ -Ρ ·Ρ 3 tr. σι -se to ι-j m <ο Ε-ι w \ σ η en e ιΗ e Η- E'tfl'ooitimic'fuiriit'ooinriu'i in vc es Φ Φ η C e O -rj o -ή m.

m to h <o vc 4-1 4-1

σ. σι tn u: tn DC

* K K ro iJ to e ** > h > E-* m -Θ- o U Ή n-ι m in σι es — imin im e · e · n-OriHiHriiHKin σι oijj h H jj K Φ·Φ· m ffiKK®a®ffirHa m te mauffitc m vj in E · E · K nrjitiionccoiH «B ^φ ien te Φ rH -h · -h c-p uuuouuuuuuuuu-pou u -p u ro - ro· φ jj > · > · Φ 4j tn · tn · jj e roro tn φ * .* + -x + -rj d r-~ — Ό 4-> K m o- -p s ro ro js -h es m te -- Φ -h cc >,4J KKKKSSIIEÄIEKOO ιηΒΚΚΚΟΐϊΚΚΗ 3 3 I tn K 4J >, -P -P ie Φ .e vo σ. en >,4->-pic os u se -h e ro ro K tn «^ruopcnp O x; vvj p p o

| >. s Φ O O

jj m in > o > h σι P rH rH -P f0

K oi K K 3 ro cmcK

r-J T* 4-1 VO I 4J 4-1 · l-J ·· O

PCSCtCSGtEECtEffiSCffiÖCECffiO I U U 0) ffi ffi tE -P ow<E^ UUUOC -p rH o· 8 0 O O e O es · oc .

0 0 0 3 ·Η · H · es es es es Ej p i · i K m K te ro · i-5 · en ·

• u u u V -PS

•o o q — · - · xc MHNM^iniflntotjiOrHesn^Kiic r- oo en e- D r-1 es

>JC rl rl rl H rl rl rl rH rH rH -K K I I

62071 22

Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla urasii-lijohdannaisilla on yllättävän voimakas kasvainten vastainen vaikutus verrattuna rakenteellisesti läheisiin tunnettuihin yhdisteisiin.

Vertailuesimerkki

Testiyhdistettä injektoitiin intraperitoneaalisesti (ip) ryhmän, jossa oli 5 rottaa, jokaiseen rottaan 50 mg/paino-kg ja määritettiin testiyhdisteen konsentraation muutos veressä ajan funktiona. Testin tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3

Testiyhdiste Konsentraatio veressä

Substituentit Aika injektiosta R^_R^_R3_1_2_3_5 tuntia Huomautukset * H H CH3 8,4 1,4 N.D. N.D. (5:stä rotas ta kuoli 3) H H C2H5 6,8 4,2 1,2 N.D.

H H n-C3H7 5,7 3,3 0,8 0,02 H H n-C 5hh 7,7 7,8 4,1 1,3 H H n_CllH23 4,3 6,5 0,9 °'05 * H H n_C15H31 l»2 1>8 0,2 0,01 H H fenyyli 3,7 2,8 0,4 0,02 H fenyyli CH,_6,1 1,3 0,1 N.D._

Huomio: (1) Tähdellä (*) merkityt yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.

(2) Merkki "N.D" merkitsee "ei havaittu"

Edellä oleva taulukko osoittaa, että tunnetun yhdisteen 1-asetoksi-metyyli-5-fluoriurasiilin toksisuus on suuri ja sen kosentraatio veressä laskee nopeasti, ja että l-palmitoyylioksimetyyli-5-fluori-urasiilin, joka on toinen saman tapainen tunnettu yhdiste, konsen- 23 6207 i traatio veressä on alhaisempi ja se absorboituu huonosti elävässä kehossa. Sitä vastoin oheisten kaavan I mukaisten urasiilijohdannaisten toksisuus on alhainen ja ne absorboituvat hyvin elävään kehoon. Itse asiassa on yllättävää, että huolimatta oheisten kaavan I mukaisten urasiilijohdannaisten rakenteellisesta samankaltaisuudesta tunnettujen yhdisteiden kanssa, ne eroavat olennaisesti näistä alhaisen toksisuuden, hyvän absorboituvuuden elävään kehoon ja korkeaa konsentraation veressä yhdistelmänä.

Claims

62071 24 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa kasvainten vastaisia 1-asyylioksimetyyli-S-fluoriurasiilijohdannaisia, joiden yleiskaava on: O R1 - F A '> CH - O - C - R3 R2 O jossa R^ on vetyatomi tai ryhmä, jonka kaava on: -CH - O - C - R3
• 2 II R2 O R2 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmä, ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai fenvyli-ryhmä edellyttäen, että kun sekä RA ja merkitsevät vetyatomia, R3 on fenyyliryhmä tai suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 3-11 hiiliatomia, kun R1 on vetyatomi ja R2 on metyyli ryhmä, R3 on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, ja kun R3- on vetyatomi ja RJ on metyyliryhmä, R on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, tunnnettu siitä, että a) 5-f luoriurasiili saatetaan reagoimaan o(-halogeenialkyyli karbok-sylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: X-CH-O-C-R3 (II) 10 il R2 O 9 , *5 liossa R ja RJ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni-atomi, ja kun valmistettu yhdiste on N,N'-disubstituoitu urasiili-johdannainen, jonka yleiskaava on: R3 - C - O - CH - F (III) ; " Λ J CH - O - C - R3 ' o " R2 O 62071 25 jossa R2 ja R2 tarkoittavat edellä määriteltyä, haluttaessa tämä johdannainen hydrolysoidaan reagenssilla, joka on hapon tai emäksen muodossa urasiilijohdannaisen muodostamiseksi, jonka yleiskaava on O HN —F ± Γ (I· ) CH - O - C - R3 R^ O . o o jossa R£ 3a RJ tarkoittavat edellä määriteltyä, tai b) 5-fluoriurasiili tai sen 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-johdannainen saatetaan reagoimaan aldehydidiasylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: R2 - CH(O - C - R3)o (IV) U Δ O jossa R2 ja R^ tarkoittavat edellä määriteltyä, urasiilijohdannaisen muodostamiseksi, jolla on yleiskaava (!’). 6 2 0 71 26 Förfarande för framställning av antitumöraktiva l-acyloximetyl-5-fluoruracilderivat med den allmänna formeln: , X R - N jV— F o Xj

0 N (I) CH - O - C - R3 f A II O där R3 avser en väteatom eller en grupp med formeln: -CH - O - C - R3 I o II R^ O 2 R avser en väteatom, en alkylgrupp med 1-18 kolatomer eller en fenylgrupp, och R3 avser en alkylgrupp med 1-18 kolatomer eller en fenylgrupp förutsatt, att när bide R3 och R2 avser en väteatom, avser R3 en fenylgrupp eller en rakkedjad alkylgrupp med 3-11 kolatomer, när R3- avser en väteatom och R2 en metylgrupp, är R3 en alkylgrupp med ätminstone 2 kolatomer och när R3- avser en väteatom och R3 en metylgrupp, är R2 en alkylgrupp med ätminstone 2 kolatomer, kännetecknat därav, att a) 5-fluoruracil bringas att reagera med <*-halogenalkylkarboxylat med den allmänna formeln X-CH-O-C-R3 (II)