HU177482B - Process for preparing new uracyl derivatives - Google Patents

Process for preparing new uracyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177482B
HU177482B HU77MI623A HUMI000623A HU177482B HU 177482 B HU177482 B HU 177482B HU 77MI623 A HU77MI623 A HU 77MI623A HU MI000623 A HUMI000623 A HU MI000623A HU 177482 B HU177482 B HU 177482B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluorouracil
formula
preparation
variant
bis
Prior art date
Application number
HU77MI623A
Other languages
English (en)
Inventor
Shoichiro Ozaki
Yoshimasa Ike
Katsutoshi Ishikawa
Haruki Tamura
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of HU177482B publication Critical patent/HU177482B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új uracil-származékok, közelebbről új l-aciloximetil-5-fluor-uracil-származékok és 1,3-bisz-(aciloximetil)-5-fluor-uracil-származékok előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy különböző uracil-származékok tumor- 5 ellenes hatással rendelkeznek. Az l-aciloximetil-5-fluor-uracil-származékokkal kapcsolatban azonban csak a jelen találmány feltalálói végeztek kísérleteket. A feltalálók a 98280/76. sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban az 1-acetoximetil-5-fluor-uracilt, az 1-pivaloiloximetil-5-fluor- 10 -uracilt és az l-palmitoiloximetil-5-fluor-uracilt írták le és az uracil-származékok új osztályára hívták fel a figyelmet.
A fent említett l-aciloximetil-5-fluor-uracil-származékok azonban hátrányokkal rendelkeznek, mivel az 1-acetoximetil-5-fluor-uracil erősen toxikus, az 1 -pivaloiloxime- 15 til-5-fluor-uracil gyenge tumorellenes hatást mutat és az 1-pivaloiloximetil-5-fluor-uracil az élő szervezetben gyengén szívódik fel.
Találmányunk célkitűzése erős tumorellenes hatással rendelkező, az élő szervezetben jól felszívódó és kevéssé 20 toxikus új l-aciloximetil-5-fluor-uracil-származékok előállítása.
Találmányunk (I) általános képletű új uracil-származékok előállítására vonatkozik (mely képletben 25
R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely (VI) általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport és
R5 jelentése 1—18 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport; 30 azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 és R2 hidrogénatomot jelent, úgy R3 * fenil-csoportot vagy egyenesláncú
3—11 szénatomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R1 hidrogénatomot és R2 metil-csoportot jelent, úgy R’ 2—18 szénatomosalkil-csoportot képvisel; és amennyiben R1 hidrogénatomot és R3 metil-csoportot jelent, úgy R2 2—5 szénatomos alkil-csoportot képvisel).
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek erős tumorellenes hatással rendelkeznek és a gyógyászatban különösen orálisan vagy injekció formájában beadható tumorellenes szerként alkalmazhatók.
Amennyiben R2 és R3 alkil-csoportot képvisel, jelentésük azonos vagy különböző lehet.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható uracilszármazékok előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
-butiriloximetil-5-fluor-uracil;
-valeriloximetil-5-fluor-uracil;
-kaproiloximetil-5-fluor-uracil;
-enantoiloximetil-5-fluor-uracil;
-lauriloximetÍl-5-fluor-uracil;
-benzoiloximetíl-5-fluor-uracil;
I -(a-acetoxi-afenil)-5-fluor-uraciI;
1.3- bisz-(-acetoximetil )-5-fiuor-uracil;
1.3- bisz-(palmitoiloximetil)-5-fluor-uracil;
1.3- bisz-(pivaIoiloximetil)-5-fiuor-uracil.
Az (I) általános képletű uracil-származékokat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) 5-fluor-uracilt valamely (II) általános képletű a-halogénalkil-karbonsavészterrel reagáltatunk (mely képletben
R* és R'jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom); vagy
b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező «,!') általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R·’ jelentése hidrogénatom, 1 5 aikilvagy fenti-csoport és R-! jelentése 1—18 szénatomos aikilvagy fenií-csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rjelentése hidrogénatom, úgy R? egyenesláncú 3 11 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot képvisel; amennyiben R: jelentése metil-csopőrt, úgy RJ 2—18 szén- ! atomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R’jelentése metil-csoport úgy R2 2—5 szénatomos alkil-csoportot képvisel), valamely (III) általános képletű N,N'-diszubsztituált-uracil-származékot (mely képletben R2 és R’ jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely savval 1 vagy alkáliávaí hidrolizálunk; vágj'
c) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 és R? jelentése a b)-eljárás-változatnál megadott) 5-fluor-uracilt vagy 2,4-bisz-(trimetil-szilil)- 2 -5-fluor-uracilt valamely (IV) általános képletű aldehid-diaciláttal reagáltatunk (mely képletben R2 és R’ jelentése a b)-eljárás-változatnál megadott).
Eljárásunk a) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket 5-fluor-urácil és egy (II) általános képletű a- 2 -halogén-alkil-karbonsavészter reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében és az
5-fluor-uracil kiindulási anyag feloldására képes iners poláros oldószerben végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált a-halogénalkil-kar- 3 bonsavészterek. ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. A (II) általános képletben X előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen klóratomot jelent. A klór-származékok alkalmazása gazdaságossági okokból előnyös. (II) általános 3 képletű kiindulási anyagként előnyösen pl. klórmetilbutirátot (másképpen butiriloximetilkloridot), klórmetilkaproátot, klórmetilkaprilátot, klórmetillaurátot, klórmetilpalmitátot, α-klóretilkaprilátot, a-klór-n-butil-acetátot, klórmetilbenzoátot, oc-klórbenzilacetatot vagy klórmetil- 4 pivalátot alkalmazhatunk. ’
A reakcióban az 5-fluor-uracil-származék és a (II) általános képletű Iialogénalkilkarbonsavészter aránya nem döntő jelentőségű tényező, a reaktánsokat általában sztöchiometrikus arányban alkalmazhatjuk. így pl. R1 helyén 4 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (1-szubsztituált vegyületek) előállítása esetén, 5-fluoruracílt előnyösen ekvimoláris mennyiségű a-halogénalkilkarbonsavészterrel hozzuk reakcióba. 1,3-diszubsztituált vegyületek előállítása esetén az 5-fluor-uracilt a cél-vegyü- 5 let kitermelésének fokozása céljából kétszeres moláris mennyiségű a-halogénalkil-karbonsavészferrei reagáltathatunk.
A reakciót általában savmegkötőszer jelenlétében; a kiindulási anyagok oldására képes iners poláros oldószerben 5 végezhetjük el. Az 5-fluor-uracil és a (II) általános képletű a-halogénalkíl-karbonsavészter poláros oldószerekkel általában elegyedik vagy ezekben kőmben oldható. Poláros oldószerként pl. Ν,Ν-dialkil-karboxamidokat (pl. dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot) vagy dialkilszulfoxi- í dókat (pl, dimetilszulfoxidot) vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat, alkálifémhidrideket, alkálifémkarbonátokat vagy alkálifémhídrogénkarbonátokat) vagy szerves bázisokat (pl. alifás és aromás tercier aminokat t (82 vagy tetraalkilammóniumhidroxidokat) alkalmazhatunk.
Savmcgkötőszerként különösen előnyösen nátriumhidrid, káliumkarbonát, trietilamin és piridin alkalmazható. Alifás vagy aromás tercier aminokban oldható veaktánsok al- > kalmazása esetén a poláros oldószer részben vagy teljesen a tercier aminnal helyettesíthető.
A reakciót 0—100 C-on, különösen előnyösen szobahőmérséklet és 50 C° közötti hőfokon hajthatjuk végre. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és általában 1 - 20 ) óra, előnyösen 2—10 óra.
A kondenzációs reakció lejátszódása után a végterméket izoláljuk és tisztítjuk pl. a következő utókezelések segítségével: a reakcióelegyet az oldhatatlan anyagok (főként a szervetlen sók vagy tercier amin-hidrogénhalogeni- > dek) eltávolítása céljából lesz-űrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk — előnyösen csökkentett nyomáson. A desztillációs maradékot kromatografáljuk—ennek során szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk. A kromatografálás segítségével a ) nyers végterméket a melléktermékként képződő 3-helyettesített izomertől és a reagálatlan kiindulási anyagoktól elválasztjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a desztillációs maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot az oldhatatlan 5-fluor-uracil eltávolítása céljából le’ szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után nyers végterméket kapunk. Más esetekben' a reakcióterméket vízre öntjük, ekkor a kondenzációs reakcióban képződő szervetlen só vagy tercier amin hidrogénhalogenid vízben oldódik és a reakcióterméket tartalmazó ) vízoldhatatlan szerves anyagok kiválnak. A kapott nyersterméket átkristályosítással (benzolból, etanolból vagy éterből) tisztíthatjuk vagy oly módon, hogy a nyersterméket kloroformban oldjuk és az oldatot olyan oldószerbe öntjük, mely a végterméket nem oldja.
Eljárásunk b) változata szerinti az (Γ) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű N,N -diszubsztituált uracil-származék savval vagy alkáliávaí történő hidrolízisével állítjuk elő.
A hidrolízist erős ásványi savakkal (pl. sósavval vagy ) kénsavval) vagy ilyen savak adott esetben vízoldható poláros szerves oldószert tartalmazó vizes oldatával végezhetjük el. Az alkálikus-hidrolízist erős szervetlen bázisokkal (pl. nátriumhidroxid) hajthatjuk végre, a nátriumhidroxidos hidrolízist különösen előnyösen adott esetben vízold5 ható szerves oldószert (pl. etanolt) tartalmazó oldatban végezhetjük el.
A hidrolízisnél általában oly módon járunk cl. hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot oldószerben oldjuk és az oldathoz lassan-savat vagy lúgot vagy annak vizes oldatátadjuk— miközben a pl 1-t 10—11 értéken tartjuk —és a reakcióelegyet a hidrolízis befejeződéséig keverjük. A reakciót általában 0—100 fS-on, különösen előnyösen 80 C -os hőmérsékleten 1—8 órán át, előnyösen 2—5 órán át folytatjuk.
A hidrolízis teljessé válása után a reakcióelegyet előnyösen vákuumban bepároljuk, és lehűlni hagyjuk. A kiváló nyersterméket leszűrjük. A szennyezéseket (sok mellékterméket, pl, 3-szubsztituáh izomer) tartalmazó nyersterméket a korábbiakban ismertetett módszerekkel öszlopkromatográfiás úton izoláljuk és tisztítjuk. Eljárásunk b) változata segítségével az a) változatnál melléktermékként képződő Ν,Ν'-diszubsztituált vegyületeket a kívánt végtermékké alakítjuk.
Eljárásunk c) változata szerint az (Γ) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy 5-fluor-uracilt valamely (IV) általános képletű aldehid-diaciláltal reagáltatunk.
A reakcióban az 5-fiuor-uracil helyett az (V) képletű
2,4-bisz-(trimetilszilil)-5-fluor-uracilt is alkalmazhatjuk.
A fenti reakciót előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Savas katalizátorként különböző típusú Lewis-savakat (pl. kénsavat, sztannikloridot, titántetrakloridot, ferrikloridot, alumíniumtrikloridot stb.) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű aldehid-diacilátok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok.
A reakciót általában oly módon végezhetjük el, hogy
5-fluor-uracilt vagy 2,4-bisz-(trimetilszilil)-származékát iners szerves oldószerben (pl, kloroformban vagy széntetrakloridban) oldjuk és hozzáadjuk a savas katalizátort —10 C és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—50 C' -ofi. A reakció lejátszódása után az oldószert eltávolítjuk és a nyersterméket az a) és b) eljárásváltozatnál ismertetett módon izoláljuk és tisztítjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új uracil-származékok erős tumorellenes hatással rendelkeznek, mellékhatásokat igen kis mértékben mutatnak és az injekciós közegben jól oldódnak. Az (I) általános képletű uracil-származékokat a gyógyászatban különösen orális úton vagy injekció formájában alkalmazhatjuk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
10,41 g (0,08 mól) 5-fluor-uracilt 80 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz előbb 24,29 g (0,24 mól) trietilamint adunk, majd 15 perc alatt 10,93 g (0,08 mól) butiriloximetilkloridot csepegtetünk, A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. Az oldószert a szürletből ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk és 1:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az izolált nyers 1-butiriloximetil-5-fluor-uracilt benzolból átkristályosítjuk. 16,0 g tiszta fehér .kristályos anyagot kapunk 86,9%-os kitermeléssel, op.: 96—98 °C.
A termék elemi analízise a számított értékkel jó egyezést njutat.
Elemi analízis C9HhFN2O4 képletre:
számított: C% = 46,96; H% = 4,82; F% = 8,25; N‘% — 12 17;
talált: ’ C% = 47,12; H% = 4,73; F% = 8,08; N% = 12,82.
A termék NMR abszorpciós spektrumának adatai, az alábbiak (oldószer DMSO-d6):
- δ = 0.92(311, t. J - 8, CH,), 1,60(2H, m. CH,), 2.35(2H, t, J = 8, COCH,), 5.64(2H, s, OCH,), 8.17(111, d, J = 6, C. H) és 12.02( 111. széles, NH).
A termék ÍR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3410, 3290, 3080, 2970,2920, 2830, 1740(s), 1665, 1472, 1420.1380,'1350,1320,1268, 1250,1195,1180, 1145,1115, 1095, 1040, 1000, 900, 880, 790, 770 és 725 cm-1.
2. példa
3,90 g (0,03 mól) 5-fluor-uracilt 50 mi dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz előbb 4,0 g trietilámint adunk, majd 4,73 g (0,0287 mól) kaproiloximetilkloridot csepegte tünk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on reagálni hagyjuk, majd a reakció lejátszódása után a kivált trietilaminhidrokloridot leszűrjük és a szürletből a dimetilformamidot ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml kloroformot adunk és a reagálatlan oldhatatlan 5-fluor-uracilt szűréssel eltávolítjuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után 3,0 g fehér kristályos 95—96 C-on olvadó l-kaproiloximetil-5-fluor-uracilt kapunk. Kitermelés: 38,7%.
A kristályos anyag elemi analízise az elméleti értékekkel jó egyezést mutat.
Elemi analízis C)JH15FN,O4 képletre számított: C% = 51,16; H% = 5,85; F% = 7,36; N%= 10,85;
talált: C% = 50,42; H% = 5,63; F% = 7,17;
N% ~ 10,42.
A tennék NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer: CdCl3):
δ = 0.90(3H, t, J = 6, CHj), 1.34(4H, m, — CH,CH —), 1.62(2H, m, COCH,CH2—), 2.40(2H, t, J = 6, —COCH2 ), 5.68(2H, s, N—CH —), 7.62(1H, d, J = 6, C6—H) és 9.85(1H, széles NH)
A termék IR Abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3420, 3260, 3065, 2940, 2920, 2850, 1720, 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 és 780 cm-1.
3. példa g (0,01 mól) l,3-bisz(benzoiloximetil)-5-fluor-uracilt ml piridin és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben lassan 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk, miközben a pH-t 10—11 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 QC-on tartjuk, miközben a kiindulási anyagként felhasznált l,3-bisz-(benzoiloximetil)-5-fluor-uracil lúgos hidrolízise lejátszódik. A hidrolízis befejeződése után a reakciófolyadékot vákuumban bepároljuk és lehűtjük. Az esetleg visszamaradó reagálatlan l,3-bisz(benzoiloximetil)-5-fluor-uracili kicsapjuk, leszűrjük, a szűrletet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk és 3:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Első eluált komponensként l-benzoiloximetil-5-íluor-uracilt, míg második komponensként a melléktermék 3-benzoiloximetil-5-fluor-uracilt izoláljuk. Áz 1-benzoiloximetiI-5-fluor-uracil és 3-benzoiloximetil-5-fluor-uracil kitermelése 0,92 g (35%), illetve 0,65 g. Átkristályosítás után 179—180 °C-on olvadó l-benzoiloximetil-5-fluór-uracilt kapunk, fehér kristályok alakjában.
A kapott l-benzoiloximetil-5-fluor-uracil NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer : DMSO-d6): >—<
δ-5.87(211, s, —('11,—). 7.4—8.1(511. m.-t V>),
8.27( 1H, d, J = 6, C—H) és 12.00( 1H, széles, NH)
A termék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellegzetes sávokat mutatja:
3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463,1449.1408,1372,1272,1260,1242,1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 és 702 cm1.
4. példa
19,51 g (0,15 mól) 5-fluor-uracilt és 75,90 g (0,75 mól) trietilámint 100 ml dimetilacetamídban oldunk Az elegyhez szobahőmérsékleten 41,05 g (0,165 mól) klórmetillaurátot csepegtetünk és a reakcióelegyet 20 órán át hagyjuk reagálni. A reakció lejátszódása után a trietilamint és a dimetilacetamidot eltávolítjuk és a maradékot 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet keverjük, leszűrjük és vízzel mossuk. A kapott kristályokat 200 ml etanolból átkristályosítjuk. 38,06 g l-lauroiloximetil-5-fluor-uracilt kapunk, kiterme- 5 lés: 74,2%, op.: 113,7—114,2 QC. A termék elemi analízise
az elméleti értékekkel jó egyezést mutat.
Elemi analízis: Ct7H,7FN2O4 képletre: számított: C% = 59,63; H% = 7,95; F% = 5,55; 10
N% = 8,19; talált: C% = 59,94; H% = 8,16; F%=5,52;
N%=8,07.·
A termék NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer: CdCl,): 15 δ = 0.88(3H, t, J = 8, CH3), 1.24(1811, m, -(CH2)9—),
2.38(2H, t, J = 8, C0CH2), 5.63(2H, s, 0CH2) és 7.63(1 H, d, J = 6, C6—H)
A tennék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja :
3420, 3200, 3050, 2920(s), 2850, 1755, 1710(s), 1672, 1478, 1450, 1420, 1372, 1360, 1325, 1267, 1205, 1170, U48(s), 1090, 1042, 1002, 995, 980, 972, 845, 790 és 720 cm-'.
5—11. példa
Az Γ. táblázatban felsorolt (Γ) általános képletű uracilszármazékokat az 1—4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő :
I. táblázat
(F) általános képletű uracil-származékok
Példa Kiterm. (%) R2 R3 Op. °C IR-abszorpciós spektrumban levő jellemző fő-csúcs abszorpciós sávok helyzete
5. 77.0 H -c4H9 9192 3420, 3070, 2940, 1740, 1720, 1468, 1362, 1260, 1140 és 785
6. 82.8 H 109 110 3410, 2940, 1730(s), 1692, 1463 1366, 1254, 1140(s) és 780
7. 73.6 H -C7H15 112—113 3420, 2915, 1728(s), 1693, 1462 1367, 1255, 1140(s) és 782
8. 75.8 H CSH1T 111—112 3030, 2923, 1730(s), 1695, 1468 1372, 1260, 1142(s) és 785
9. 68.0 H _c H —V/9ni9 115—116 3060, 2910, 1720, 1693(s), 1465 1362, 1260, 1140(s) és 780
10. 38.3 -€3H7 —ch3 175—176 3160, 3040, 1744, 1726, 1695, 1655, 1462, 1373, 1205(s) és 775
11. 57.0 -ch3 132 3170, 3055, 1730(s), 1695, 1657
1460, 1392, 1265(s), 1170 és I088(s)
12. példa
2,60 g (0,02 mól) 5-fluor-uracilt 70 ml dimetilacetamidban oldunk. Az oldathoz 0,96 g (0,02 mól) 50%-os nátriumhidridet, majd 2,16 g (0,02 mól) klórmetilacetát és 10 ml dimetilacetamid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5,5 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakció lejátszódása után a reakciófolyadékot leszűrjük és a szűrletből a dimetílacetamidot ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük és az éteres oldatból az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az éter ledesztillálása után a maradékot szilikagél-oszlopoii kromatografáljuk és 1:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Először 180 g l,3-bisz(acetoximetil)-5-fluor-uracilt eluálunk, kitermelés : 3,2%. A viszkózus folyadék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3120, 2970, 1755(s), 1704(s), 1690(s), 1478, 1375, 1285, 1230(s), 1170, 1087, 1035(s), 980, 842, 790 és 772 cnT1.
13. példa
A12. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy klórmetilacetát helyett 6,10 g (0,02 mól) klórmetilpalmítátot alkalmazunk, 1,02 g l,3-bisz(pahnitoiloxímetil)-5-fluor-uracilt kapunk, op.: 80—80,5 °C. Kitermelés: 15,2%.
A tennék elemi analízise a számított értékekkel jó egyezést mutat
Elemi analízis C3SH67FNZO6 képletre:
számítolt: C%-· 68,43; H%= 10,13; F% = 2,85;
N% = 4,20;
talált: ’ C% = 68,10; H%= 10,24- F% = 2,65;
N% = 4,69.
A termék NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer: CdClj):
δ = 0.87(6H, t, CH3), 1.24(52H, m, Cl 1,), 2.30(411, széles, —COCH,), 5.71(2H, s, CH20), 6.02(2H, s, CH,O) és 45 7.71(111, d, J = 6, C6—H)
A tennék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
2900,2830,1740(s), 1690(s), 1467,1355,1280, 1162,956, 864, 760 és 724 cm-1.
14. példa
2,60 g (0,02 mól) 5-fluor-uracilt 40 ml dimetilacetamidban oldunk. Az oldathoz előbb 1,52 g (0,011 mól) porított káliumkarbonátot adunk, majd 1 óra alatt 3,31 g (0,022 55 mól) klórmetilpivalát és 10 ml dimetilacetamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15,5 órán át reagálni hagyjuk, majd a reakció teljéssé válása után a csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a dimetilacetamidot a szűrletből ledesztilláljuk. A maradékot 30 inl éter60 ben felvesszük, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és az éteres szűrletet bepároljuk. 2,52 g kristályos anyag marad vissza, melyet éterből átkristályosítunk.
1,88 g l,3-bisz(pivaloiloxÍmetil)-5-fluor-uracilt kapunk, fehér kristályok alakjában, op.: 113—114 °C, kitermelés: 65 47,8%.
A termék elemi analízise az elméleti értékekkel jó egyezést mutat:
Elemi analízis CI6H23FN2O6 képletre:
számított: C% = 53,62; H% = 6,47; F% = 5,30; N% = 7,82;
talált: C% = 54.02: H% = 6,69; F% = 4,99;
N% = 7,72.
A termék NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer: CdCl,):
δ = 1.17(9H, s, CH3), 1.19(9¾ s, CH3), 5.63(2H, s, CH,), 5.83(2¾ s, CH2) és 7.70 (1H, d, J = 6, C6—H)
A termék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3420, 2970, 1737(vs), 1685(s), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268,1130(vs), 1050, 1035, 980, 927, 888, 855, 800, 774 és 762 cm-'.
15, példa
7,80 g (0,06 mól) 5-fluor-uracilt 100 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz előbb 10,24 g (0,06 mól) klórmetilbenzoátot adunk, majd lassan 6,07 g (0,06 mól) trietilaminnak 10 ml dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át reagálni hagyjuk, majd a reakció lejátszódása után az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletből a dimetilformamidot ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és az oldatból az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, A szűrietet mossuk, szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 2,73 g l-benzoiloximetil-5-fluor-uracilt (kitermelés; 17,1%, op.: 178—180 °C), és 8,43 g l,3-bisz(benzoiloximetil)-5-fluor-uracilt izolálunk (kitermelés: 35,4%, viszkózus olaj).
Az J-benzoiloximetil-5-/luor-uracil NMR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző adatokat tartalmazza (oldószer : DM SO-d,); r—λ = 5.87(2¾ s, —CH—), 7.4-8.1(5¾ m,-# 9 ),
8.27(1¾ d, J = 6, CSH) és 12.00(1¾ széles, NH)
A fenti vegyület IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3410, 3385,3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463,1449,1408,1372,1272,1260,1242,1200,1165,1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 és 702 cm-'.
Az l,3-bisz(benzoiloximetil)-5-fluor-uracil NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer DMSO-d6)·' = 5.5 6.4(4¾ m, —CH—) és 7.4-8.2(11¾ m,-^2y —CH—)
A fenti vegyület IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3110, 3078, 3000, 1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462,1381,1329,1270,1190,1169,1100,1073,1055,1032, 984, 770, 714 és 692 cm-1.
16, példa
2,74 g (0,01 mól) 2,4-bisz(trímetiIszjlil)-5-fíiior-uracilt és
2,71 g (0,013 mól) benzáldiacetátot és 20 ml kloroformban oldunk. A reakcióelegyhez lassan 2,0 g sztanniklorid és 10 ml kloroform oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot vizzel extraháljuk. Az extrakciós maradékot kloroformban oldjuk, színtelenítjük, majd a kloroformot ledesztilláljuk.
A maradékot kevés kloroformban oldjuk és az oldathoz petrolétert adunk. A kiváló csapadékot szűrjük.
1,06 g l-(a-acetoxi-a-fenil)-metil-5-fluor-uracilt kapunk.
Op.; 172—6 C.
A termék NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer DMSO-d6):
δ = 2.22(3¾ s, CH3), 7.53(5¾ 7.82(1H, s,
CH), 7.91(1¾ a, J = 6, C6—H) és 12.2(1¾ széles, NH)
A termék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja:
3200, 3075, 2830, 1765, 1732, 1700(s), 1657, 1467, 1378, 1250, 1200, 1108, 1020, 980, 897, 782, 720 és 690 cm A
A találmányunk szerinti eljárással előállítható uracilszármazékok tumorellenes hatását az élet-tartam %-os meghosszabbításával (ILS%) fejezzük ki, mely a tumoiellenes hatás értékelésére elteijedten használatos teszt.
Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. A teszt-módszer a következő (L—1210):
6-6 BDF, egérből álló állat-csoportokat alkalmazunk. Az egerekbe intraperitoneálisan 1 x 105 limfatikus leukémia L—1210 tumorsejtet (National Cancer Institute-tól kapott törzs) fecskendezünk. A tumorsejtek beoltása után 24 órával 6 egér naponta egyszer intraperitoneális injekció’ formájában (ip.) vagy orálisan (p.o.) 5 napon át a teszt-vegyület 0,5%-os karboximetilcellulózos szuszpenzfóját kapja és a kezelt állatok túlélő napjainak száinát feljegyezzük. Az ILS % értékét a kontroli-csoport egereinél mért értékekkel való összehasonlítás alapján az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
T—r
ILS% = -i~xl0O ahol
T = a kezelt egér-csoportnál a teszt-vegyület adagolása utáni első nap és az állat elpusztulása között eltelt napok száma;
C = a kontroll egér-csoportnál a placebo beadása utáni első nap és az állat elpusztulása között eltelt napok száma.
S—180 A db ddN egérből álló csoportokat alkalmazunk; az egyes egerekbe 1 x 107 sarcoma 180—A tumorsejtet fecskendezünk intraperitoneálisan. A tumorsejtek befecskendezése után 24 óra elteltével 6 beoltott egér naponta egyszer a tesz't-vegyület 0,5%-os karboximetilcellulózos oldatát kapja 5 napon át intraperitoneális injekció alakjában. A tumorsejtek befecskendezése után 7 nappal az aszkitákat kivesszük a TTST (teljes töltött sejt térfogat) megmérése céljából: η,ΡΤ tumor sejtek térfogata — aszkiták térfogata
A TNH (tamomővekedési hányados) értékét az alábbi képlet alapján számítjuk ki:
TNH (%) =~|x 100, ahol
T = TTST a tesz-vegyűlet befecskendezése esetén és
C = TTST a teszt-vegyület befecskendezése nélkül.
A II. táblázat adatai igazolják, hogy az (I) általános képletű uracil-számiazékok erős tumorellenes hatással rendelkeznek és tumorellenes szerként alkalmazhatók:
II. táblázat sz, Rl
Teszt-vegyület
Szubsztituensek
R- R3
1 —H —H -c,h7
2 —H —H -c,h9
3 —H —H c5h„
4 —H —H
5 —H —H -C7H15
6 —H —H -c8hi7
7 —H —H -c9h19
8 T1 —H —~ CnH23
9 —H 0 —H -CfH,(Ph)
10 —II -c3h7 —CH,
11 —H —CH, —C4H9
12 —H C(iIL(l>h) —CH,
13 —CH,OOCC4H9 —H -c4H9
14 —CH,OOC-terc-C4H9 —H terc-C4Hl)
15 —CH.OOCQH,, —H -c6h13
16 —CHaOOCC7Hi5 —H -c7hI5
Ismert vegyületek
17 —Η —H —CH,
18 —H —H terc-C4H
19 — Il —H _C H 31
L—1210 Tumor S- -180A
ILS 30 mg/kg % 100 mg/kg tumorellenes aktivitás TNH (%) 30 mg/kg tumorellenes aktivitás
44 16 + + + 0 + + +
54 40 + + + 5.2 + + +
40 46 + + + 0 + + +
30 57 + + + 0 + + +
25 62 + + + 0 + + +
25 68 + + + 0 + + +
46 75 + + + 0 : + + +
64 106 + + + 0 4~ + Η-
25 60 -R -R -J- 8 + + +
31 41 + + + 10 + + + .
35 . 50 + + + 0 + + +
40 40 + + + 0 + + +
30 32 + + + 5 + + +
35 40 + + + 8 -f- -R -R
41 45 + + + 10 - . +++ J
45 69 + + + 10 + + +
41 6 + + + 85.3 —
6 0 — 25.2 + +
12 5 + 25 4~ 4-
Megjegyzések
1) L—1210 esetében a tumorellenes aktivitást az alábbi 30 skála alapján értékeljük:
—.....ILS0 9
+.....ILS10—19 + +.....ILS20—29 + + +.....ILS 30 felett35
2) S—180A esetében a tumorellenes aktivitást az alábbi skála alapján értékeljük:
—.....TNH 100—66
+.....TNH 65 41
-h Έ · · · · · TNH 40—11 40 + + + ...., TNH 10—0
A fenti táblázatból látható, hogy a 17. sz. ismert vegyület (R·1 jelentése metil-csoport) 30 mg/kg dózisban erős tumorellenes hatást mutat, ugyanakkor azonban 100 mg/kg dózisban erősen toxikus. E vegyület S—180A-el 45 szemben alig fejt ki tumoréi lenes aktivitást. A 18. és 19. sz. ismert vegyület L—1210-vel és S—180A-val szemben gyenge tumorellenes hatással rendelkezik.
Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható 1—16, sz. vegyület L—1210 és S—180A tumorok- 50 kai szemben egyaránt erős, + + + értékelésű tumorellenes hatást fejt ki. Az L—1210 tumorral szemben kifejtett tu morellenes aktivitás az egyenesláncú alkil-csoport (R3) szénatomszámának emelkedésével (3—-11) fokozódik. Különösen meglepő, hogy a 8. sz. vegyület ILS értéke 100 mg/kg dózisban eléri a 106-os értéket. A 19. sz. vegyület esetében — melynél R3 szubsztituens szénatomszáma 15 — az aktivitás jelentősen csökken. Az eredmények azt mutatják, hogy az R3 helyén 3—11 szénatomos egyenesláncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a hasonló szerkezetű ismert vegyületekhez viszonyítva kitűnő tumorellenes hatással rendelkeznek. A 10. és 12. vegyület L—1210 és S—180A tumorral szemben egyaránt erős tumorellenes hatást fejt ki, bár e vegyületek R' helyén metil-csoportot tartalmaznak.
Az 1- és 3-helyzetben az (I) általános képlet szerinti helyettesítőket tartalmazó valamennyi 5-fluor-uracil-származék mind L—1210 mind S—180A tumorral szemben kitűnő tumorellenes hatást fejt ki.
Összehasonlító példa
A tcszt-vegyülctct 6-6 patkányból álló csoport állatainak 50 mg/kg testsúly dózisban inliapci itoneálisan adjuk be és meghatározzuk a teszt-vegyület vérszintjének változását az idő függvényében. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza: ,
Teszt-vegyület szubsztituensei
R1 R3 R’
III. táblázat
Vérkoncentráció
Injekció után eltelt idő (órában)
3 5
Megjegyzés;
x H H —CH, 8.4 1.4 N.D. N.D. (5 patkányból 3 elpusztult)
H H n C.H . 5.7 3.3 0.8 0.02
H H n—C5Hh 7.7 7.8 4.1 1.3
H H a—CjjHj,.. 4.3 6.5 0,9 0.05
x H H - n—Ct J!„ 1.2 1.8 .0.2 0.01
H H fenil 3.7 2.8 0.4 0.02
H fenil —CH, 6.1 1.3 0.1 N.D.
Megjegyzések:
(1) Az x-szel jelölt vegyületek ismertek.
(2) N.D. = nem mutattuk ki.
A III. táblázatból látható, hogy az ismert 1-acetoximetil-5-fluor-uracil erősen toxikus és vérszintje gyorsan sülylyed.
Az ismert l-palmitoiloximetil-5-fluor-uracil vérszintje alacsony és az élő szervezetben gyengén szívódik fél. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek toxicitása csekély és az élő szervezetben jól felszívódnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek a kémiai szerkezet hasonlósága ellenére az ismert vegyületeknél kifejezetten kevésbé toxikusak, az élő szervezetben jobban szívódnak fel és vérszintjük is magasabb.

Claims (26)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű uracil-származékok előállítására (mely képletben <
    R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely (VI) általános képletű csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport és 1 .
    R3 jelentése 1—18 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R' és R2 hidrogénatomot jelent, úgy R3 fenil-csoportot vagy egyenesláncú
    3—11 szénatomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R1 hidrogénatomot és R2 metil-csoportot jelent, úgy R3 2—18 szénatomos alkil-csoportot képvisel; és amennyiben R1 hidrogénatomot és R3 metil-csoportot jelent, úgy R2 2—5 szénatomos alkil-csoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy
    a) 5-fluor-uracilt valamely (II) általános képletű a-halogénalkil-karbonsavészterrel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom) ; vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I') általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport és R3 jelentése 1—18 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 jelentése hidrogénatom, úgy R3 egyenesláncú 3—11 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot képvisel; amennyiben R3 jelentése metil-csoport, úgy R3 2—18 szénatomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R3 jelentése metil-csoport, úgy R3 2—5 szénatomos alkil-csoportot képvisel), valamely (III) általános képletű N.N'-diszubsztituált-uracil-származékot (mely képletben R3 és R3 jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely savval vagy alkáliával hidrolizálunk; vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R3 és R3 jelentése a b)-eljárás-változatban megadott), 5-fluor-uracilt vagy 2,4-bisz-(trimetíl-szilil)-5-fluor-uracilt valamely (IV) általános képletű aldehid-diaciláttal reagáltatunk (mely képletben R3 és R3 jelentése a b)-eljárás-változatnál megadott), majd kívánt esetben a reakcióelegyből a megfelelő (I) általános képletű vegyületet elválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a-halogénalkil-karbonsavészterként klórmetilacetátot, klórmetilpropionátot, klónuetilbutirátot, klórmetilkapronátót, klórmetilkaprilátot, klórmetillaurátot, klórmetilpalmitátot, klórmetilpivalátot vagy klórmetilbenzoátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében, a 6-fluor-uracil oldására képes iners folyékony poláros oldószerben végezzük el.
  4. 4. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—100
    C-os hőmérsékleten 1- 20 órán át végezzük.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely alifás vagy aromás tercier amint alkalmazunk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely szervetlen bázist alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kívánt (I) általános képletű uracil-származékot a reákcíóelegyből kromatográfiás úton választjuk el.
  8. 8. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrolízist erős ásványi savval vagy vizes oldatával végezzük el.
  9. 9. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrolízist nátriumhidroxiddal vagy vizes oldatával végezzük el.
  10. 10. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 0—100 'C-os hőmérsékleten 1—10 órán át végezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kívánt (I) általános képletű uracil-származékot a reákcíóelegyből kromatográfiás úton választjuk el.
  12. 12. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót savas katalizátor jelenlétében, iners folyékony oldószerben végezzük el.
  13. 13. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 ’ C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük el.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként sztannikloridot vagy titántetrakloridot alkalmazunk.
  15. 15. A12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy reakcióközegként kloroformot vagy széntetrakloridot alkalmazunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kívánt (I) általános képletű uracilszármazékot a reákcíóelegyből kromatográfiás úton izoláljuk.
  17. 17. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-butiriloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    a) valamely butiriloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bisz-(butiriloximetil)-5-fluor-uracilt alkalmazunk.
  18. 18. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-valeríloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    a) valamely valeriloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bÍsz-(valeriloximetÍl)-5-fluor-uracilt alkalmazunk.
  19. 19. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-kaproiloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    a) valamely kaproiloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bisz-(kaproiloximetil)-5-fluor-uracilt alkalmazunk.
  20. 20. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás fo- ganatosítási módja l-önantoiloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5
    a) valamely önantoiloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bisz-(önantoiloximetil)-5-fluor-uraciIt alkalmazunk.
  21. 21. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-kapriloiloximetil-5-fluor-uracil előál- 10 lítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    a) valamely kapriloiloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bisz-(kapriloiloximetil)-5-fluor-uracilt alkalmazunk.
  22. 22. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-Iauroiloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    a) valamely lauroiloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bisz-(Iauroiloximetil)-5-fluor-uracilt alkalmazunk.
  23. 23. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-benzoiloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    a) valamely benzoiloximetilhalogenidet; vagy
    b) l,3-bisz-(benzoiloximetil)-5-fhior-uracilt alkalmazunk.
  24. 24. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-(a-acetoxi-a-fenil)-metiI-5-fluor-uraciI előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként benzaldehid-diacetátot alkalmazunk.
  25. 25. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 1,3-bisz-(pivaloiloximetil)-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely pivaloiloximetilhalogenidet alkalmazunk.
  26. 26. Az 1—25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű uracil-származékot (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.
HU77MI623A 1976-09-06 1977-09-02 Process for preparing new uracyl derivatives HU177482B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10571476A JPS5331676A (en) 1976-09-06 1976-09-06 Uracil derivatives and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177482B true HU177482B (en) 1981-10-28

Family

ID=14414993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77MI623A HU177482B (en) 1976-09-06 1977-09-02 Process for preparing new uracyl derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4267326A (hu)
JP (1) JPS5331676A (hu)
AU (1) AU513153B2 (hu)
CH (1) CH634567A5 (hu)
DE (1) DE2739912A1 (hu)
DK (1) DK142413B (hu)
FI (1) FI62071C (hu)
FR (1) FR2363563A1 (hu)
GB (1) GB1543467A (hu)
HU (1) HU177482B (hu)
NL (1) NL7709808A (hu)
PH (1) PH14000A (hu)
PL (1) PL108914B1 (hu)
SE (1) SE438856B (hu)
SU (1) SU795468A3 (hu)
ZA (1) ZA775361B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5379879A (en) * 1976-12-23 1978-07-14 Mitsui Toatsu Chem Inc 1,3-substituted-5-fluorouracils and process for their preparation
JPS54122281A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Mitsui Toatsu Chem Inc 5-fluorouracil derivative and its preparation
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5724369A (en) * 1980-07-19 1982-02-08 Tokyo Kinzoku Kogyo Kk Pyrimidine derivative and its preparation
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
EP0162924B1 (en) * 1983-10-20 1989-12-13 Terumo Kabushiki Kaisha 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same
DK197486A (da) * 1986-04-30 1987-10-31 Ferring Farma Lab 5-fluoruracilprodug
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
NZ730571A (en) 2012-09-19 2018-12-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP3119399A4 (en) 2014-03-20 2017-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN109761915B (zh) * 2019-03-05 2021-12-21 沈阳药科大学 靶向mct1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5324952B2 (hu) * 1973-11-28 1978-07-24
JPS603071B2 (ja) * 1975-02-17 1985-01-25 三井製薬工業株式会社 １−（α−アシロキシアルキル）−５−フルオロウラシル類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI62071B (fi) 1982-07-30
FR2363563A1 (fr) 1978-03-31
FI62071C (fi) 1982-11-10
PL108914B1 (en) 1980-05-31
SE438856B (sv) 1985-05-13
PL200685A1 (pl) 1978-10-09
SU795468A3 (ru) 1981-01-07
PH14000A (en) 1980-11-28
GB1543467A (en) 1979-04-04
AU513153B2 (en) 1980-11-20
DK142413B (da) 1980-10-27
DK142413C (hu) 1981-03-23
FI772594A (fi) 1978-03-07
ZA775361B (en) 1978-07-26
US4267326A (en) 1981-05-12
JPS5331676A (en) 1978-03-25
NL7709808A (nl) 1978-03-08
DK394477A (hu) 1978-03-07
DE2739912A1 (de) 1978-03-09
JPS6114148B2 (hu) 1986-04-17
SE7709942L (sv) 1978-03-07
FR2363563B1 (hu) 1980-06-20
CH634567A5 (de) 1983-02-15
AU2857177A (en) 1979-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
HU177482B (en) Process for preparing new uracyl derivatives
CN101402620A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的苯甲酰腙类化合物
US6423852B1 (en) Process for the preparation of trifluorothymidine derivatives
HU209900B (en) Process for preparation of 5-substituted-2-chlor-pyridines
US3244725A (en) 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones
JPH0528708B2 (hu)
US4243596A (en) (5-Nitro-2-furyl)vinylene-2-trimethylammonium bromide and method of preparing same
JP2706554B2 (ja) ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法
JPH06211797A (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
US3998822A (en) Morpholino containing pyrido (3,4-d) pyridazines
JPS5888361A (ja) ３−アミノ−１，４−ビス（アルコキシカルボニル）マレイミド類およびその製法
KR830002349B1 (ko) 4-(5)-하이드록시메틸 5(4)-저급알킬이미다졸류의 제조방법
US3429879A (en) Guanidinium azides
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
JPS6111956B2 (hu)
KR0131391B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법
KR810000881B1 (ko) 우라실 유도체의 제조법
KR970006245B1 (ko) N-벤조일-c-(1-메틸테트라졸-5-치오)이미도일 클로라이드 유도체 및 제조방법
JPS5916879A (ja) Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法
JPS5852995B2 (ja) フルフラ−ル誘導体の製造法
EP0193944A1 (en) Derivatives of 5-fluorouracil
JPS607624B2 (ja) １―（ｎ―アラルキルカルバモイル）―５―フルオロウラシル類およびその製造法
JPS5862175A (ja) イミダゾビリミジン類の製法
JPS61118371A (ja) 新規ピラゾロン誘導体およびその製造法