JPH06211797A

JPH06211797A - テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤

Info

Publication number: JPH06211797A
Application number: JP696093A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tokuhisa; 賢治徳久; Noboru Mikami; 襄三上
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 1993-01-19
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 1994-08-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗真菌活性を有するテトラヒドロイソキノリン
誘導体を提供する。【構成】一般式［Ｉ］で示される、抗真菌活性を有する
テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法並びに該テ
トラヒドロイソキノリン誘導体を有効成分として含有す
る抗真菌剤（式中、Ｒ¹はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、窒素，酸
素，硫黄を単独もしくは同時に含む５〜６員環複素環芳
香族基で置換されたフェニル基あるいは窒素，酸素，硫
黄を単独もしくは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基
を表す。Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐ア
ルキル基を表わす。Ｒ³はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖
または分岐アルキル基で置換したフェニル基、不飽和の
Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級
アルコキシ基あるいはフェニル基で置換した不飽和のＣ
₁〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖を表わす。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なテトラヒドロイソ
キノリン誘導体に関する。さらに詳しくは、該テトラヒ
ドロイソキノリン誘導体を有効成分として含有する、
人、動物および植物に有用な抗真菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】テトラヒドロイソキノリン骨格はベンゾ
フェナントリジンアルカロイドに含まれ、抗癌作用、抗
ウイルス作用などさまざまな生理活性が知られている
（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１
０５，２８７３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，
４２，１１１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，
４３，２８６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５
２，９０７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５
２，５３７８；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９７
０，２５７８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７７，３
３，３３１；ＥＰ−Ａー００２５５９８など）。し
かし、下記一般式［Ｉ］で示されるテトラヒドロイソキ
ノリン誘導体は文献未記載のものであり、それらの抗真
菌活性については知られていない。

【０００３】一方、抗真菌剤は医薬、農薬として重要で
あり、既にクロトリマゾール（Chlotorimazole）、テル
コナゾール（Terconazole ）などのアゾール系化合物な
ど各種のものが提案されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】抗真菌剤は医薬、農薬
として重要な役割をはたしているが、既知の多くの抗真
菌剤は、毒性もしくは望ましくない副作用のために使用
が制限されているなどの問題点を有している。また、新
規の抗真菌剤の開発は、同じ薬物の連続使用による薬物
耐性の発現を予防するためにも望ましい。本発明の目的
は、新規の抗真菌剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規なテ
トラヒドロイソキノリン誘導体が優れた抗真菌活性を持
つことを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は一般式［Ｉ］

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低
級アルキル基、ハロゲン原子あるいは窒素、酸素、硫黄
を単独あるいは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基で
置換されたフェニル基あるいは窒素、酸素、硫黄を単独
あるいは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基を表す。
Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐アルキル基
を表わす。Ｒ³はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分
岐アルキル基で置換したフェニル基、不飽和のＣ₂〜Ｃ
₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルコキ
シ基あるいはフェニル基で置換した不飽和のＣ₂〜Ｃ₁₀
の直鎖もしくは分岐炭素鎖を表わす。）で示されるテト
ラヒドロイソキノリン誘導体及びその製法並びに該テト
ラヒドロイソキノリン誘導体を有効成分として含有する
抗真菌剤を提供するものである。

【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１０】本発明の化合物を具体的に説明すると、前
記一般式［Ｉ］におけるＲ¹として、フェニル基、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなど
のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐アルキル基や塩素、臭素、
フッ素などのハロゲン原子で置換されたフェニル基及
び、ピロリルフェニル基、チエニルフェニル基、チエニ
ルチエニル基などのアリールアリール基をあげることが
できる。好ましくは、置換もしくは無置換のフェニル基
をあげることができる。Ｒ¹ＣＨ₂Ｏ基の置換位置とし
て、５位、６位、７位、８位をあげることができる。

【００１１】前記一般式［Ｉ］におけるＲ²として、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル
などのＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐アルキル基をあげる
ことができる。好ましくは、メチル、エチルをあげるこ
とができる。

【００１２】前記一般式［Ｉ］におけるＲ³としては、
フェニル基、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エ
チルブチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、
１，１，２−トリメチルプロピル、２−プロピルプロピ
ル、１−プロピルプロピル、１，１−ジメチルブチル、
１−エチル−１−メチルプロピル、１，１，２，２−テ
トラメチルプロピル、１，１，２−トリメチルブチル、
１，１−ジメチルペンチル、１，１，２，２−テトラメ
チルペンチル、１−エチル−１−メチルペンチルなどの
Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐アルキル基で置換されたフ
ェニル基、５，５−ジメチル−１−ヘキセン−３−イニ
ルなどの不飽和のＣ₂〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素
鎖、５−メチル−５−メトキシ−１，３−ヘキサジイニ
ル、２−フェニルエテニルなどの置換した不飽和のＣ₂
〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖をあげることができ
る。好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルなどのＣ₃〜Ｃ₇の分岐アルキル基で置
換されたフェニル基をあげることができる。

【００１３】本発明化合物の製法を具体的に説明する。

【００１４】本発明化合物は一般式［ＩＩ］

【００１５】

【化４】

【００１６】（式中、Ｒ¹はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低
級アルキル基、ハロゲン原子あるいは窒素、酸素、硫黄
を単独あるいは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基で
置換されたフェニル基あるいは窒素、酸素、硫黄を単独
あるいは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基を表す。
Ｒ^２は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐アルキル
基を表わす。Ｒ³はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または
分岐アルキル基で置換したフェニル基、不飽和のＣ₂〜
Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルコ
キシ基あるいはフェニル基で置換した不飽和のＣ₂〜Ｃ
₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖を表わす。）で示されるラ
クタム誘導体を水素化剤と溶媒存在下で、−１０℃〜２
００℃、好ましくは０℃〜１３０℃で、５分から２００
時間、好ましくは３０分から６０時間反応することによ
り製造することができる。

【００１７】反応に用いられる好ましい水素化剤として
は水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライ
ドなどが挙げられる。反応に供される水素化剤の量は、
通常一般式［ＩＩ］で示されるラクタム誘導体１モル当
量に対して０．２モル当量から２０モル当量である。

【００１８】反応に用いられる溶媒の好ましい例として
はエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ビス（２−メトキシエチル）エ−テルなどのエ−テル
類；ピリジン、トリエチルアミンなどの三級アミン類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；メタノ−ルなどのアルコ−ル類が挙げられる。

【００１９】前記方法において用いられる中間体は、例
えば下記の反応式に準じて製造することができる。下記
の反応式において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意味
を表し、Ｘはハロゲン原子を表わす。

【００２０】

【化５】

【００２１】一般式［ＩＩＩ］で示される化合物から一
般式［ＩＶ］で示される化合物を製造する反応は、通
常、ハロゲン化水素酸の存在下に行うことができる。反
応に用いられる好ましいハロゲン化水素酸としては臭化
水素酸をあげることができる。反応温度は０℃〜２００
℃、好ましくは５０℃〜１５０℃、反応時間は５分から
２００時間、好ましくは３０分から６０時間であり、反
応に用いられる試薬の量は、式［ＩＩＩ］で示される化
合物１モル当量に対してハロゲン化水素酸０．１モル当
量から１００当量である。

【００２２】反応に用いられる溶媒の好ましい例として
は酢酸をあげることができる。

【００２３】一般式［ＩＶ］で示される化合物と一般式
Ｒ¹ＣＨ₂Ｘで示される化合物を反応することにより一般
式［ＩＩ］で示される化合物を製造することができる。
この反応は、通常、塩基の存在下に行うことができる。
反応に用いられる好ましい塩基としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物を
あげることができる。反応温度は０℃〜２００℃、好ま
しくは５０℃〜１５０℃、反応時間は５分から２００時
間、好ましくは３０分から６０時間であり、反応に用い
られる試薬の量は、一般式［ＩＶ］で示される化合物１
モル当量に対して一般式Ｒ¹ＣＨ₂Ｘで示される化合物は
０．１モル当量から１０当量、塩基は０．１モル当量か
ら２０当量である。

【００２４】反応に用いられる溶媒の好ましい例として
はアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロ
ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第三級
アミン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミドなどの
極性溶媒などをあげることができる。

【００２５】本発明化合物を有効成分として含む抗真菌
剤は、種々の真菌類に対して優れた抗菌活性を有し、例
えば、トリコフィトン・アステロイデス（Trichophyton
asteroides ）、トリコフィトン・セレブリフォルミス
（Trichophyton cerebriformis）、トリコフィトン・コ
クシネウム（Trichophyton coccineumu ）、トリコフィ
トン・クラテリフォルナ（Trichophyton crateriforum
e）、トリコフィトン・フェルギネウム（Trichophyton
ferrugineum）、トリコフィトン・グラブラム（Trichop
hyton glabrum ）、トリコフィトン・インタージギタ
ーレ（Trichophyton interdigitale ）、トリコフィト
ン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophyte
s ）、トリコフィトン・クインケアナム（Trichophyton
quinckeanum）、トリコフィトン・ロザセウム（Tricho
phyton rosaceum ）、トリコフィトン・ルブラム（Tric
hophyton rubrum ）、トリコフィトン・シェーンライニ
（Trichophyton schpenleini）、トリコフィトン・ビオ
レセウム（Trichophyton violeceum）、ミクロスボルム
・オーズィニイ（Microsporum audoinii）、ミクロスボ
ルム・カニス（Microsporum canis ）、ミクロスボルム
・ジプセウム（Microsporum gypuseum）、ミクロスボル
ム・サッポロエンシス（Microsporum sapporoensis）、
エピデルモルフィトン・フロコスム（Epidermophyton f
loccosum）、スポスリックス・シェンキィ（Sporthrix
schenkii）、フォンセカエア・ペドロソイ（Fonsecaea
pedorosoi ）、ホルモデンドルム・コンパクツム（Horm
odendorirum compactum ）、フィアロフォラ・ヴェルコ
サ（Phialophora verrucosa ）、フィアロフォラ・デル
マティティディス（Phialophora dermatitidis）、ヒス
トプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatu
m）、ヒストプラズマ・ジュボアスィ（Histoplasma dub
oisii）、ブラストミセス・デルマティティディス（Bla
stomyces dermatitidis）、パラコクシジオス・ブラシ
リエンシス（Paracoccidioides brasiliensis ）、アス
ペルギニス・フミガーツス（Asperugillus fumigatu
s）、アスペルギニス・ニゲル（Asperugillus nige
r）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、
カンジダ・トロピカリス（Candida toropicalis）、カ
ンジダ・シュードトロピカリス（Candida pseudotoropi
calis ）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カ
ンジダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、カ
ンジダ・ギルエルモンディ（Candida guilliermondi
i）、グリプトコッカス・ネオフォルマンス（Gryptscoc
cus neforumansu）、ムコール・ムセド（Mucor muced
o）、ペニシリウム・ノタトム（Penicillium notatum
）、リゾプス・ニグリカンス（Rhizopus nigrican
s）、ロドトルラ・グルチニス（Rhodotorula glutini
s）、フザリウム・ペドロソイ（Fuzalium pedrosoi
）、ピリキュラリア・オリゼー（Piricularia oryza
e）、コルレトトリクム・ラゲナリウム（Colletotrichu
m lagenarium ）、シュードペロノスポラ・クベンシス
（Pseudoperonosupora cubensis ）、プラスモポーラ・
ビチコーラ（Plasmopola viticola ）、ケルコスポラ・
アラキジコーラ（Cercospora arachidicola ）、ペルク
ラリア・フィラメントーサ（Pellicularia dilamentos
a）、フィトフラ・インフェスタンス（Phytophthora in
festans）、プクキニア・リコンジータ（Puccinia reco
ndita）、エリシフェ・グラミニス（Erysiphe graminis
）などの人、動物及び植物の多種病原体に対して抗菌
活性を示す。これらの微生物は本発明化合物に感受性を
示すものの一部である。

【００２６】本発明化合物は、上述のごとき広域スペク
トル抗菌活性を有しているが、特に皮膚糸状菌、例えば
トリコトフィン属、ミクロスポルム属、エピデルモルフ
ィン属に対し強力な活性を示し、さらに、アスペルギル
ス属、フザリウム属の諸菌種に対しても強力に作用す
る。

【００２７】本発明化合物の皮膚糸状菌に対する医薬的
適用においては、本発明化合物を溶剤、希釈剤、増量剤
などの適当な不活性担体に溶解するか、分散させるか、
あるいは吸着させ、必要な場合には、さらにこれらに、
乳化剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、粘
漿剤、安定剤などを添加し、溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸
濁剤、軟膏剤、散剤、噴霧剤、パスター剤、パップ剤な
どの剤型として使用できる。本調製剤は経口投与、非経
口投与、あるいは局所施用できる。

【００２８】不活性担体としては、水；メタノール、エ
タノール、グリコール、グリセリンなどのアルコール
類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコール
モノメチルエーテルなどのグリコールエーテル類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の極性非プロトン溶媒類；黄色ワセリン、白色ワセリン
などの軟膏状物質；ポリエチレングリコール４０００、
鯨鑞、木鑞などのワックス類などをあげることができ
る。

【００２９】本発明化合物の有効成分としての含有量は
限定されるべきものではないが製剤全量に対して０．０
１〜７０重量％で、通常適量は０．１〜５重量％であ
る。また、本発明化合物は、ウンデシレン酸、グリセオ
フルビン、フェザチン、クロトリマゾール、シッカニ
ン、シクロピロクスオラミン、トルシクラート、ピロー
ルニトリン、フルサイトシン、フェニルヨードウンデシ
ノエート、ヒビテン塩酸塩、ヘキサクロフェン、トルナ
フテート、サリチル酸、サリチル酸メチル、ペニシリン
類、セファロスポリン類、チエナマイシン類、ストレプ
トマイシン、フラジオマイシン、テトラサイクリンなど
の角質軟化剤、抗真菌剤、抗細菌剤と混合使用してもよ
い。

【００３０】本発明化合物を農業用殺菌剤として用いる
場合には、他成分を加えずそのまま用いてもよいが、通
常固体担体、液体担体、界面活性剤、その他の製剤補助
剤と混合して、乳剤、水和剤、懸濁剤、粒剤などに製剤
する。これらの製剤には有効成分として、本発明化合物
を０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％
含有する。

【００３１】固体担体としては、カオリンクレー、アッ
タパルジャイトクレー、ベントナイト、酸性白土、パイ
ロフィライト、タルク、珪藻土、方解石、トウモロコシ
穂軸粉、クルミ穀粉、尿素、硫酸アンモニウム、合成含
水酸化珪素などの微粉末あるいは粒状物があげられる。
液体担体としては、水；イソプロパノール、エチレング
リコール、セロソルブなどのアルコール類；アセトン、
シクロヘキサノン、イソホロンなどのケトン類；アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの極性溶媒；大豆油、綿実油などの植物
油などがあげられる。

【００３２】乳化、分散、湿展などのために用いられる
界面活性剤としては、アルキル（アリール）スルホン酸
塩、ジアルキルスルホこはく酸塩、ポリオキシエチレン
アルキルアリールエーテル燐酸エステル塩、アルキル硫
酸エステル塩、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物
などの陰イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレ
ンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステルなど
の非イオン界面活性剤などがあげられる。製剤補助剤と
しては、リグニンスルホン酸塩、アルギン酸塩、ポリビ
ニルアルコール、アラビアゴム、ＣＭＣ（カルボキシメ
チルセルロース）、ＰＡＰ（酸性燐酸イソプロピル）な
どがあげられる。

【００３３】

【発明の効果】本発明化合物は、種々の真菌類に対して
高い活性を示し、人、動物、植物に対する抗真菌剤とし
て有用である。

【００３４】

【実施例】次に、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。

【００３５】参考例１３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−メトキシ
−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−１−オン；１０．８２ｇを酢酸１０ｍｌに溶解した溶
液に４７％臭化水素酸水溶液３０ｍｌを加え、１２０℃
で一昼夜反応した。反応終了後、反応混合物より溶媒を
減圧溜去し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解
しジエチルエーテルで洗浄した。水層に塩酸を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍｌ×３）。集め
た有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、３−（４−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−オン；
９．１５ｇを得た（収率８６％）。得られた３−（４−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−オ
ンの分析結果を示す。

【００３６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ／ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） 8.19(1H,s),7.38(1H,s),7.26(2H,d,J=7.5),6.88 〜7.04
(4H,m),4.73(1H,dd,J=6.7,2.5),3.58(1H,dd,J=15.8,6.
7),3.98(1H,dd,J=15.8,2.5),1.27(9H,s) ＩＲ（ｃｍ^-1／ＫＢｒ） 3310,2960,1640,1600,1490,1275,1230 ｍ．ｐ．２４７〜２４８℃ 元素分析（％）Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₂として実測値 C;77.43,H;7.45,N;4.40 計算値 C;77.64,H;7.49,N;4.53 上記で得られた３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）
−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−オン；１．５０１ｇをアセ
トニトリル７０ｍｌに溶解した溶液に２−メチルベンジ
ルブロマイド；９１８ｍｇと炭酸カリウム；１．００９
ｇを加え、加熱還流により１６時間反応した。反応終了
後、反応混合物をジエチルエーテル中に注ぎ込み、この
溶液を水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１）で精製し、３−（４−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−７−（２−メチルベンジルオキ
シ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−１−オン；１．８７１ｇを得た（収率９３％）。
得られた３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−
（２−メチルベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−１−オンの分析結果を
示す。

【００３７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ／ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） 7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.45(1H,d,J=7.2Hz),7.29(2H,d,J=
8.1Hz),7.25(3H,m),7.03(2H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,dd,J=
8.4,2.4),6.95(1H,dd,J=8.4),5.11(1H,dd,J=15.9,3.0),
2.41(3H,s),1.29(9H,s) ＩＲ（ｃｍ^-1／ＫＢｒ）粘稠油状物元素分析（％）Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＮＯ₂として実測値 C;81.08,H;7.78,N;3.38 計算値 C;81.32,H;7.56,N;3.39 実施例１［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７
−（２−メチルベンジルオキシ）−２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物番号
５）の製造］水素化リチウムアルミニウム；１０６ｍｇを懸濁したＴ
ＨＦ溶液２０ｍｌに、参考例１で得られた３−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（２−メチルベンジル
オキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−１−オン；１．００ｇを溶解したＴＨＦ溶液
１０ｍｌを加え、室温で１時間反応した。反応終了後、
氷冷しながら水０．１１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム
水溶液０．１１ｍｌ、水０．３３ｍｌを順次ゆっくり加
え、添加後室温で１時間撹拌した。生じた沈澱を濾過
し、濾液より溶媒を減圧下留去し、３−（４−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−７−（２−メチルベンジルオキ
シ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン４．２２ｇを得た。得られた３−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル）−７−（２−メチルベンジルオキ
シ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンの分析結果を示す。

【００３８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ／ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） 7.25〜7.26(8H,m),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,d,J=8.
4Hz),6.74(1H,s),5.04(2H,s),3.99(1H,d,J=15.6Hz),3.6
1(1H,d,J=15.6Hz),3.41(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),3.11(1H,
dd,J=16.5,10.2Hz),2.95(1H,dd,J=16.5,3.0Hz),2.41(3
H,s),2.20(3H,s),1.36(9H,s) ＩＲ（ｃｍ^-1／ＫＢｒ） 2960,1609,1508,1465,1325,1261,1236 ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃ 元素分析（％）Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＮＯとして実測値 C;83.93,H;8.60,N;3.38 計算値 C;84.17,H;8.32,N;3.51 実施例２〜９表１に示すＲ¹ＣＨ₂Ｏ基を有する原料ラクタム誘導体を
用いた以外は、実施例１に従い、化合物１〜４及び６〜
９を製造した。得られた化合物の物性値を表２〜表５に
示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】

【００４１】

【表３】

【００４２】

【表４】

【００４３】

【表５】

【００４４】実施例１０［抗トリコフィトン・メンタグ
ロフィス活性試験］活性はサブロー・デキストロース・寒天培地（ＳＡＢ：
デキストロース２％、ペプトン１％、寒天１．５％、ｐ
ｈ６．５±）を用いる１０倍階段希釈試験によった。本
発明化合物を含有する寒天培地平板に、トリコフィトン
・メンタグロフィスの保存菌種の培養より調製した１×
１０⁶細胞／ｍｌの胞子浮遊液の１白金耳量（１０μ
ｌ）を画線塗抹した。これらを２７℃にて１週間培養し
た後、集落形成の有無を肉眼的に観察し、集落が明瞭に
認められない平板培地のうち最小濃度を示すものをもっ
て最小発育阻止濃度値とした。

【００４５】これらの結果を表６に示す。

【００４６】

【表６】

【００４７】実施例１１実施例１０と同様の試験をイースト・モホロジー・寒天
培地（ＹＭＡ）を用いて行った。

【００４８】結果を表７に示す。

【００４９】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 409/10 ２１７ 7602−4Ｃ 409/14 ２１７ 7602−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ¹はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、窒素，酸
素，硫黄を単独もしくは同時に含む５〜６員環複素環芳
香族基で置換されたフェニル基あるいは窒素，酸素，硫
黄を単独もしくは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基
を表す。Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐ア
ルキル基を表わす。Ｒ³はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖
または分岐アルキル基で置換したフェニル基、不飽和の
Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級
アルコキシ基あるいはフェニル基で置換した不飽和のＣ
₁〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖を表わす。）で示さ
れるテトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２】一般式［ＩＩ］【化２】（式中、Ｒ¹はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、窒素，酸
素，硫黄を単独もしくは同時に含む５〜６員環複素環芳
香族基で置換されたフェニル基もしくは窒素，酸素，硫
黄を単独あるいは同時に含む５〜６員環複素環芳香族基
を表す。Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖または分岐ア
ルキル基を表わす。Ｒ³はフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖
または分岐アルキル基で置換したフェニル基、不飽和の
Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級
アルコキシ基あるいはフェニル基で置換した不飽和のＣ
₂〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐炭素鎖を表わす。）で示さ
れるラクタム誘導体を水素化剤により還元することを特
徴とする請求項１記載のテトラヒドロイソキノリン誘導
体の製法。
【請求項３】請求項１記載のテトラヒドロイソキノリン
誘導体を有効成分として含有する抗真菌剤。