CN101747267B - 4-取代-3-氯-2-喹诺酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，是以2-氯二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，先经酰化反应制得通式III所示化合物，再经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；本发明方法通用性强，操作简便，反应条件温和，产物收率高，原料价廉易得，应用前景好。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别涉及一种4-取代-3-氯-2-喹诺酮的合成方法。
背景技术
2-喹诺酮是许多生物碱和生物活性物质的重要结构单元。2-喹诺酮类化合物已被证实可以用作抗肿瘤药、抗菌药、抗高血压药、巨噬细胞集落刺激因子受体抑制剂和P38丝裂原活化的蛋白激酶等。此外，2-喹诺酮类化合物还是相应喹啉类和异喹啉类化合物的有用前驱体。
近年来，人们对具有生物活性的2-喹诺酮类化合物的研究兴趣日益升高。4-取代-3-卤素-2-喹诺酮由于已被证实可以用作心脏刺激剂和除草剂，更是受到科学家们的极大关注。
文献报道的4-取代-3-卤素-2-喹诺酮的合成方法主要有：文献报道的4-取代-3-卤素-2-喹诺酮的合成方法主要有：①将4-取代-2-喹诺酮直接进行卤代反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，例如将4-取代-2-喹诺酮与NBS或溶解在乙酸中的溴进行溴代反应，可制得4-取代-3-溴-2-喹诺酮；②将4-取代-2-喹诺酮的衍生物进行取代反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，例如将环重氮二羰基化合物与酰卤在Rh2(OAc)4催化下反应，可制得4-取代-3-氯-2-喹诺酮或4-取代-3-溴-2-喹诺酮；③将4-三氟甲氧基-3-溴-2-喹诺酮与Pd(Cl)2(PPh)3反应制得4-取代-3-溴-2-喹诺酮；④将N-酰基-邻氨基苯基酮类化合物进行分子内缩合反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，该方法应用较多，例如，将α-氯-芳酰基乙酰苯胺或α-溴-芳酰基乙酰苯在浓硫酸作用下进行分子内缩合反应，可制得4-取代-3-氯-2-喹诺酮或4-取代-3-溴-2-喹诺酮，或者，将2-氯-2-(2-氟苯甲酰基)乙酰苯胺在质量百分浓度为85％的氢氧化钾溶液作用下进行分子内缩合反应，可制得4-(2-氟苯基)-3-氯-2-喹诺酮。但是，上述方法存在卤代困难(难以控制卤代的区域选择性)、反应条件剧烈、副反应较多(发生多卤代)、取代基易发生转移(重排)、产物收率较低、操作复杂耗时、原料难以获得等问题。因此，需要开发一种通用、有效、简单的4-取代-3-卤素-2-喹诺酮的合成方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-取代-3-氯-2-喹诺酮的合成方法，通用性强，操作简便，反应条件温和，产物收率高，原料价廉易得。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，
R1为烷基或芳香基，R2和R3独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；包括以下步骤：
a、以2-氯二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，经酰化反应制得通式III所示化合物；化学反应式如下：
b、将通式III所示化合物经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；化学反应式如下：
在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所给定义。
进一步，所述R1为甲基或苯基，R2为氢、甲氧基、氯原子或硝基，R3为氢或甲氧基；
进一步，所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮为下述化合物中的任一种：
4-甲基-3-氯-2-喹诺酮，
4-甲基-3，6-二氯-2-喹诺酮，
6，7-二甲氧基-4-甲基-3-氯-2-喹诺酮，
4-苯基-3-氯-2-喹诺酮，
4-苯基-3，6-二氯-2-喹诺酮，
6-硝基-4-苯基-3-氯-2-喹诺酮；
进一步，所述步骤a是将2-氯二乙基磷乙酸先与草酰氯反应制得2-氯二乙基磷乙酰氯，再与通式II所示化合物在吡啶存在下发生酰化反应制得通式III所示化合物；
进一步，所述步骤a是向2-氯二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室温并有惰性气体保护条件下搅拌反应生成2-氯二乙基磷乙酰氯，反应完全后浓缩反应液，加入二氯甲烷稀释，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴条件下缓慢加入吡啶，室温下搅拌反应生成通式III所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式III所示化合物；
进一步，所述步骤b是将通式III所示化合物在氯化锂和1，8-二氮杂二环存在下经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；
进一步，所述步骤b是在室温并有惰性气体保护条件下，向含有氯化锂和通式III所示化合物的四氢呋喃中缓慢加入1，8-二氮杂二环，搅拌反应生成通式I所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式I所示化合物。
本发明的有益效果在于：本发明通过两步反应合成4-取代-3-氯-2-喹诺酮，先通过2-氯二乙基磷乙酸与通式II所示化合物(邻氨基苯基酮类化合物)发生酰化反应生成通式III所示化合物(酰胺类化合物)引入氯原子，从而克服了卤代反应的区域选择性难以控制的问题，再通过通式III所示化合物的分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得目标化合物，通式III所示化合物中的二乙基磷酰基可以活化氨甲酰基的α位，且易于在碱性条件下的环化反应后被消除；以不同取代基取代的通式II所示化合物为起始原料的反应结果显示，本发明方法具有普遍适用性，且操作简便，反应条件温和，产物易于提纯、收率高，原料价廉易得，应用前景好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
在优选实施例中，化合物的核磁共振氢谱(1HNMR，300MHz)、核磁共振碳谱(13CNMR，75MHz)和核磁共振磷谱(31PNMR，121MHz)均用Bruker AV-300型核磁共振波谱仪测定，以氘代氯仿(CDCl3)或二甲亚砜(DMSO)为溶剂，1HNMR和13CNMR以四甲基硅为内标，31PNMR以体积百分浓度为85％的磷酸水溶液为外标；高分辨质谱(HRMS)用高分辨的电喷雾离子化傅立叶变换离子回旋共振(ESI-FTICR)和基质辅助激光解吸电离傅立叶变换离子回旋共振(MALDI-FTICR)质谱仪测定；熔点(mp)用X-4型显微熔点测定仪(数显)测定且结果未经校正。为便于结果比较，优选实施例中的”室温”均控制在25±1℃。
1、起始原料2-氯二乙基磷乙酸的合成
在优选实施例中，2-氯二乙基磷乙酸是由2-氯-2-磷酰基乙酸三乙酯经浓度为1mol/L的氢氧化钠水解制得，而2-氯-2-磷酰基乙酸三乙酯是根据文献方法(C.E.McKenna，et al.J.Org.Chem.，1986，51，5467-5471.)由磷酰基乙酸三乙酯先经氯代反应制得2，2-二氯-2-磷酰基乙酸三乙酯，再经选择性还原反应制得。主要合成路线如下：
(1)2，2-二氯-2-磷酰基乙酸三乙酯的合成：将质量百分浓度为5.25％的次氯酸钠(31.6g，22.3mmol)溶液用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至7.1；在冰浴、剧烈搅拌条件下，向上述次氯酸钠溶液中逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(1.0g，4.5mmol)，滴加过程中维持温度在10℃以下，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应5分钟，将反应液用正己烷萃取5次(每次5mL)，合并正己烷萃取液，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得2，2-二氯-2-磷酰基乙酸三乙酯(1.18g，收率90％)。
(2)2-氯-2-磷酰基乙酸三乙酯的合成：将2，2-二氯-2-磷酰基乙酸三乙酯(1.1g，3.8mmol)溶于乙醇(7.5mL)中，冰浴冷却，在搅拌条件下逐滴加入溶解有亚硫酸钠(1.0g，7.7mmol)的水(30mL)，滴加过程中维持温度在15℃以下，15分钟滴加完毕，室温下搅拌反应20分钟，将反应液用氯仿萃取5次(每次10mL)，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入正己烷(20mL)和浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液(85mL)，静置分层，收取水层，用氯仿萃取6次(每次5mL)，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得2-氯-2-磷酰基乙酸三乙酯(0.85g，收率88％)；1HNMR(CDCl3)：δ＝4.52(d，2JP，H＝16.2Hz，1H，CHCl)，4.35-4.23(m，6H，CH2)，1.43-1.31(m，9H，CH3)ppm。
(3)2-氯二乙基磷乙酸的合成：向溶解有氢氧化钠(0.84g，15.0mmol)的水(15mL)中加入2-氯-2-磷酰基乙酸三乙酯(10.0mmol)，室温下搅拌反应20小时，将反应液用二氯甲烷萃取2次(每次10mL)，收取水层，用体积百分浓度为10％的盐酸水溶液调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得2-氯二乙基磷乙酸(1.96g，收率85％)；无色油，1HNMR(CDCl3)：δ＝4.59(d，2JP，H＝17.2Hz，1H，CHCl)，4.40-4.20(m，4H，CH2)，1.42-1.37(m，6H，CH3)ppm。
2、起始原料化合物IIb和IIc的合成
为考察本发明方法的普遍适用性，在优选实施例中，分别以6种不同取代基取代的通式II所示化合物(化合物IIa-f)为起始原料，化合物IIa-f见表1。
表1化合物IIa-f
其中，化合物IIa和IId-f为商品化试剂；化合物IIb和IIc是根据文献方法(IIb：美国专利2006063841A1；IIc：A.V.Butin，et al.Tetrahedron，2007，63，474-491.)制得。
化合物IIb和IIc的主要合成路线如下：
(1)化合物IIb的合成
5-氯-2-硝基苯乙酮的合成：在温度-20℃并快速搅拌条件下，向含有发烟硝酸(8.5mL)和浓硫酸(1.3mL)的溶液中逐滴加入化合物5-氯苯乙酮(2.5g，16.2mmol)，15分钟滴加完毕，升温至-10℃保温搅拌反应5小时，将反应液倒入冰水混合物(40ml)中，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用水洗涤5次，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷与石油醚(体积比为4∶1)的混合液为流动相)，得浅绿色油，再用乙醚和石油醚的混合液重结晶，即得5-氯-2-硝基苯乙酮(2.52g，收率78％)；淡黄色固体，1HNMR(CDCl3)：δ＝8.09(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.57(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，2.56(s，3H，OCH3)ppm。
化合物IIb(5-氯-2-氨基苯乙酮)的合成：将化合物5-氯-2-硝基苯乙酮(2.2g，11.0mmol)、PtO2(20mg)和木炭(200mg)溶于乙醇(40mL)中，在室温并快速搅拌条件下通氢气反应4.5小时，将反应液用硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷与石油醚(体积比为4∶1)的混合液为流动相)，得浅绿色油，再用乙醚与石油醚的混合液重结晶，即得化合物IIb(1.35g，收率72％)；浅绿色固体，1HNMR(CDCl3)：δ＝7.67(s，1H，Ar-H)，7.22(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，6.62(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，6.28(s，2H，NH2)，2.57(s，3H，OCH3)ppm。
(2)化合物IIc的合成
4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成：在温度0℃条件下，向溶解有4，5-二甲氧基苯乙酮(3.6g，20.0mmol)的乙酸(14mL)中逐滴加入发烟硝酸(6.0mL，140mmol)，滴加完毕后，温度0℃继续搅拌反应10分钟，再于室温下搅拌反应20分钟，将反应液倒入冰水混合物中，有大量固体析出，抽滤，固体用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为7，再用乙醇与丙酮的混合液重结晶，即得4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.34g，收率52％)；黄色固体，1HNMR(CDCl3)：δ＝7.62(s，1H，Ar-H)，6.76(s，1H，Ar-H)，3.99(s，6H，OCH3)，2.51(s，3H，OCH3)ppm。
化合物IIc(4，5-二甲氧基-2-氨基苯乙酮)的合成：在圆底烧瓶中，加入化合物4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.0g，9.0mmol)、铁粉(5.0g)、乙酸(18mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(5mL)，回流搅拌反应6小时，将反应液用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，抽滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤3次(每次40mL)，合并滤液和洗液，静置分层，分别收集有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯与正己烷的混合液重结晶，即得化合物IIc(1.19g，收率68％)；浅黄色固体，1HNMR(CDCl3)：δ＝7.10(s，1H，Ar-H)，6.26(s，2H，NH2)，6.11(s，1H，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，OCH3)ppm。
3、中间体化合物IIIa-f的合成
主要合成路线如下：
向溶解有2-氯二乙基磷乙酸(0.50g，2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)中逐滴加入草酰氯(0.40mL，4.7mmol，2.0eq.)，在室温并有氩气保护条件下搅拌反应24小时，将反应液减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(5mL)，再逐滴加入溶解有化合物IIa-e(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(4mL)或溶解有化合物IIf(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)，再在冰浴条件下逐滴加入吡啶(0.38mL，4.7mmol，2.0eq.)，室温下搅拌反应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程，4.5小时后加入浓度为3mol/L的盐酸水溶液(2mL)终止反应，反应液用二氯甲烷萃取4次(每次10mL)，合并二氯甲烷萃取液，用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化，即得化合物IIIa-f。结果见表2。
表2化合物IIIa-f的合成
化合物IIIa：硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为90∶1)的混合液为流动相，得白色固体0.75g；mp 93-96℃；1HNMR(CDCl3)：δ＝12.52(s，1H，NH)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H，Ar-H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.57(d，2JP，H＝16.1Hz，1H，CHCl)，4.37-4.24(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，COCH3)，1.39-1.34(m，6H，CH3)ppm；13CNMR(CDCl3)：δ＝202.3，162.8(d，2JP，C＝1.7Hz)，139.7，135.0，131.5，123.4，122.4，120.7，64.6(d，2JP，C＝6.8Hz)，52.8(d，1JP，C＝142.3Hz)，28.3，16.3(d，3JP，C＝5.8Hz)ppm；31PNMR(CDCl3)：δ＝5.38(s，1P)ppm；HRMS-ESI：m/z[M+Na]+理论计算值为370.0582，实测值为370.0586。
化合物IIIb：硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为90∶1)的混合液为流动相，得黄色油0.82g；1HNMR(CDCl3)：δ＝12.40(s，1H，NH)，8.72(d，Jo＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，Jm＝2.1Hz，1H，Ar-H)，7.54(dd，Jm＝2.1Hz，Jo＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.57(d，2JP，H＝16.2Hz，1H，CHCl)，4.37-4.25(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，COCH3)，1.40-1.35(m，6H，CH3)ppm；13CNMR(CDCl3)：δ＝201.2，162.9(d，2JP，C＝1.6Hz)，138.2，134.6，131.1，128.4，123.6，122.2，64.7(d，2JP，C＝6.8Hz)，52.8(d，1JP，C＝142.3Hz)，28.3，16.3(d，3JP，C＝5.8Hz)ppm；31PNMR(CDCl3)：δ＝6.01(s，1P)ppm；HRMS-MALDI：m/z[M+Na]+理论计算值为404.0192，实测值为404.0192。
化合物IIIc：硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为100∶1)的混合液为流动相，得淡黄色固体0.86g；mp 83-85℃；1HNMR(CDCl3)：δ＝12.79(s，1H，NH)，8.49(s，1H，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar-H)，4.59(d，1H，2JP，H＝16.1Hz，CHCl)，4.36-4.28(m，4H，CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，2.64(s，3H，COCH3)，1.40-1.35(m，6H，CH3)ppm；13CNMR(CDCl3)：δ＝200.4，162.6(d，2JP，C＝1.7Hz)，154.1，144.0，136.2，114.8，113.3，103.4，64.6(d，2JP，C＝6.7Hz)，56.1，56.0，52.7(d，1JP，C＝143.3Hz)，28.1，16.2(d，3JP，C＝5.8Hz)ppm；31PNMR(CDCl3)：δ＝11.71(s，1P)ppm；HRMS-MALDI：m/z[M+Na]+理论计算值为430.0793，实测值为430.0792。
化合物IIId：硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为110∶1)的混合液为流动相，得黄色油0.66g；1HNMR(CDCl3)：δ＝11.59(s，1H，NH)，8.61(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.73(d，J＝7.4Hz，2H，Ar-H)，7.63(s，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H，Ar-H)，7.49(t，J＝7.4Hz，2H，Ar-H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，4.59(d，2JP，H＝16.1Hz，1H，CHCl)，4.36-4.24(m，4H，CH2)，1.40-1.31(m，6H，CH3)ppm；13CNMR(CDCl3)：δ＝198.8，162.5(d，2JP，C＝1.6Hz)，139.1，138.1，134.0，133.3，132.5，129.9×2，128.2×2，124.1，123.1，121.5，64.6(d，2JP，C＝6.7Hz)，52.6(d，1JP，C＝142.5Hz)，16.2(d，3JP，C＝5.8Hz)ppm；31PNMR(CDCl3)：δ＝10.88(s，1P)ppm；HRMS-MALDI：m/z[M+Na]+理论计算值为432.0738，实测值为432.0744。
化合物IIIe：硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为100∶1)的混合液为流动相，得黄色油0.92g；1HNMR(CDCl3)：δ＝11.39(s，1H，NH)，8.57(d，J＝9.6Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H，Ar-H)，7.64(t，J＝7.3Hz，1H，Ar-H)，7.50-7.55(m，4H，Ar-H)，4.58(d，2JP，H＝16.1Hz，1H，CHCl)，4.35-4.23(m，4H，CH2)，1.37-1.31(m，6H，CH3)ppm；13CNMR(CDCl3)：δ＝197.4，162.5(d，2JP，C＝1.6Hz)，137.5，137.4，133.6，133.0，132.4，129.9×2，128.5×2，128.4，125.6，123.1，64.7(d，2JP，C＝6.8Hz)，52.5(d，1JP，C＝142.4Hz)，16.2(d，3JP，C＝5.8Hz)ppm；31PNMR(CDCl3)：δ＝6.04(s，1P)ppm；HRMS-MALDI：m/z[M+Na]+理论计算值为466.0348，实测值为466.0341。
化合物IIIf：硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为110∶1)的混合液为流动相，得黄色油0.92g；1HNMR(CDCl3)：δ＝11.84(s，1H，NH)，8.88(d，Jo＝9.2Hz，1H，Ar-H)，8.51(s，1H，Ar-H)，8.45(dd，Jm＝2.0Hz，Jo＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.77-7.67(m，3H，Ar-H)，7.56(t，J＝7.5Hz，2H，Ar-H)，4.64(d，2JP，H＝16.4Hz，1H，CHCl)，4.37-4.26(m，4H，CH2)，1.39-1.33(m，6H，CH3)ppm；13CNMR(CDCl3)：δ＝196.9，163.0(d，2JP，C＝1.6Hz)，144.2，141.9，136.7，133.4，129.8×2，128.6×2，128.5，128.2，123.5，121.5，64.8(d，2JP，C＝6.9Hz)，52.5(d，1JP，C＝141.8Hz)，16.1(d，3JP，C＝5.8Hz)ppm；31PNMR(CDCl3)：δ＝6.20(s，1P)ppm；HRMS-ESI：m/z[M+Na]+理论计算值为477.0589，实测值为477.0585。
由表2可知，2-氯二乙基磷乙酸先在草酰氯的作用下转变为相应的酰氯，再和化合物IIa-f在过量吡啶存在下发生酰化反应，制得化合物IIIa-f；反应进展顺利，除化合物IIId的产率相对较低(70％)之外，化合物IIIa-c和IIIe-f都有较高产率(88～94％)；从表2还可以看出，该反应对通式II所示化合物(邻氨基苯基酮类化合物)具有普遍适用性，取代基R1、R2和R3对反应基本没有影响，不管R1为芳香基或烷基，R2和R3为吸电子基或给电子基，酰化反应都可以成功完成。
4、目标化合物Ia-f的合成
主要合成路线如下：
在室温并有氩气保护条件下，向含有氯化锂(0.13g，3mmol，3.0eq.)和化合物3a-f(1mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(THF，4mL)中逐滴加入1，8-二氮杂二环(DBU，0.45mL，3mmol，3.0eq.)，滴加完毕后搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后停止反应，将反应液减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解后，依次用浓度为3mol/L的盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗品，粗品用乙醇重结晶，即得化合物Ia-f。结果见表3。
表3目标化合物Ia-f的合成
化合物Ia(4-甲基-3-氯-2-喹诺酮)：白色固体；mp 300-302℃；1HNMR(DMSO)：δ＝12.21(s，1H，NH)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，2.60(s，3H，CH3)ppm；13CNMR(DMSO)：δ＝157.1，144.3，136.6，130.6，125.3，125.1，122.6，119.2，115.7，16.3ppm。
化合物Ib(4-甲基-3，6-二氯-2-喹诺酮)：白色固体；mp 272-274℃；1HNMR(DMSO)：δ＝12.31(s，1H，NH)，7.86(s，1H，Ar-H)，7.60(d，Jo＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.36(d，Jo＝8.7Hz，1H，Ar-H)，2.59(s，3H，CH3)ppm；13CNMR(DMSO)：δ＝156.8，143.2，135.4，130.3，126.5，126.4，124.4，120.3，117.4，16.2ppm。
化合物Ic(6，7-二甲氧基-4-甲基-3-氯-2-喹诺酮)：白色固体；mp 250-252℃；1HNMR(DMSO)：δ＝12.00(s，1H，NH)，7.17(s，1H，Ar-H)，6.88(s，1H，Ar-H)，3.84(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，2.57(s，3H，CH3)ppm；13CNMR(DMSO)：δ＝157.2，152.1，145.4，144.0，132.5，122.5，112.5，106.6，98.1，56.2，55.9，16.7ppm；HRMS-ESI：m/z[M+Na]+理论计算值为276.0398，实测值为276.0401。
化合物Id(4-苯基-3-氯-2-喹诺酮)：白色固体；mp 191-193℃；1HNMR(DMSO)：δ＝12.45(s，1H，NH)，7.61-7.53(m，4H，Ar-H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.36(s，1H，Ar-H)，7.34(s，1H，Ar-H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)ppm；13CNMR(DMSO)：δ＝162.4，153.1，142.2，139.8，135.7，133.8×2，133.7，133.6×2，131.6，129.8，127.5，124.5，120.6ppm。
化合物Ie(4-苯基-3，6-二氯-2-喹诺酮)：白色固体；mp 299-301℃；1HNMR(DMSO)：δ＝12.56(s，1H，NH)，7.58-7.50(m，4H，Ar-H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，6.80(d，J＝1.4Hz，1H，Ar-H)ppm；13CNMR(DMSO)：δ＝157.1，146.8，136.0，134.2，130.4，128.9，128.9×2，128.5×2，126.4，126.3，125.1，120.7，117.6ppm。
化合物If(6-硝基-4-苯基-3-氯-2-喹诺酮)：白色固体；mp 221-223℃；1HNMR(DMSO)：δ＝13.01(s，1H，NH)，8.40(dd，Jm＝2.2Hz，Jo＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.77(d，Jm＝2.1Hz，1H，Ar-H)，7.67-7.56(m，4H，Ar-H)，7.43(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)ppm；13CNMR(DMSO)：δ＝157.5，147.5，141.8，141.5，133.7，129.4，129.1×2，128.7×2，127.1，125.2，122.5，119.3，116.9ppm；HRMS-ESI：m/z[M+Na]+理论计算值为323.0194，实测值为323.0197。
由表3可知，化合物IIIa-f在Masamune-Roush条件(LiCl/DBU)下发生分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应，生成目标化合物Ia-f，所有反应均顺利进行并获得较高产率(82～96％)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
1.4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，
R1为甲基或苯基，R2为氢、甲氧基、氯原子或硝基，R3为氢或甲氧基；其特征在于：包括以下步骤：
a、以2-氯-2-(二乙氧基氧膦基)乙酸和通式II所示化合物为起始原料，经酰化反应制得通式III所示化合物；化学反应式如下：
b、将通式III所示化合物经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；化学反应式如下：
在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所给定义。
2.根据权利要求1所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，其特征在于：所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮为下述化合物中的任一种：
4-甲基-3-氯-2-喹诺酮，
4-甲基-3，6-二氯-2-喹诺酮，
6，7-二甲氧基-4-甲基-3-氯-2-喹诺酮，
4-苯基-3-氯-2-喹诺酮，
4-苯基-3，6-二氯-2-喹诺酮，
6-硝基-4-苯基-3-氯-2-喹诺酮。
3.根据权利要求1或2所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤a是将2-氯-2-(二乙氧基氧膦基)乙酸先与草酰氯反应制得2-氯-2-(二乙氧基氧膦基)乙酰氯，再与通式II所示化合物在吡啶存在下发生酰化反应制得通式III所示化合物。
4.根据权利要求3所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤a是向2-氯-2-(二乙氧基氧膦基)乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室温并有惰性气体保护条件下搅拌反应生成2-氯-2-(二乙氧基氧膦基)乙酰氯，反应完全后浓缩反应液，加入二氯甲烷稀释，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴条件下缓慢加入吡啶，室温下搅拌反应生成通式III所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式III所示化合物。
5.根据权利要求1或2所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b是将通式III所示化合物在氯化锂和1，8-二氮双环[5，4，0]十一烯-7存在下经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物。
6.根据权利要求5所述4-取代-3-氯-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b是在室温并有惰性气体保护条件下，向含有氯化锂和通式III所示化合物的四氢呋喃中缓慢加入1，8-二氮双环[5，4，0]十一烯-7，搅拌反应生成通式I所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式I所示化合物。
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