CN115197137B - 异喹啉酮类化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化合物领域，具体涉及异喹啉酮类化合物及其合成方法。具体技术方案为：一种合成异喹啉酮类化合物的方法，以高价碘化合物为氧化剂，以异喹啉或异喹啉的衍生物为底物，加入溴化苄或溴化苄的衍生物或溴丙烯后进行反应；所述异喹啉的衍生物指异喹啉苯环上存在取代基的化合物。与此类化合物传统的合成方法相比，本发明提供的方法底物价格低廉、易于获取、反应条件温和，是一种环境友好的、高效的合成方法。

Description

异喹啉酮类化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物领域，具体涉及异喹啉酮类化合物及其合成方法。
背景技术
异喹啉酮类化合物以其独特的化学结构和丰富的药理活性在异喹啉类衍生物中占据重要地位。研究发现：多种天然活性化合物或药物活性中间体内都具有异喹啉酮母核结构，如异喹诺酮类化合物和上市药物格列喹酮，这些结构既独特又多样化的化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌等多种多样的生物和药物活性。
异喹啉酮类化合物作为一种重要的药物先导化合物，其合成方法及合成新的该类化合物广受关注。现有合成异喹啉酮类化合物的方法分为光催化、金属催化、非金属催化、电化学催化四大板块。这些方法大多是以N-烯丙酰基苯甲酰胺及其衍生物为底物经分子内环化反应得到相应的含有异喹啉酮类母体结构单元的产物。这类关环反应大多需要使用贵金属或重金属催化，存在着高成本或污染环境等局限性。因此，需要探索出更经济便捷、对环境更友好的高效合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种异喹啉酮类化合物的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种合成异喹啉酮类化合物的方法，以高价碘化合物为氧化剂，以异喹啉或异喹啉的衍生物为底物，加入溴化苄或溴化苄的衍生物或溴丙烯后进行反应；所述异喹啉的衍生物指异喹啉苯环上存在取代基的化合物。
优选的，所述高价碘化合物为三价碘化合物或五价碘化合物。
优选的，在溶剂中依次加入异喹啉或异喹啉的衍生物、溴化苄或溴化苄的衍生物或溴丙烯、高价碘化合物，搅拌反应一段时间。
优选的，所述高价碘化合物为三价碘化合物，所述溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈中的任意一种。
优选的，所述三价碘化合物为二乙酰氧碘苯。
优选的，所述反应温度为25～50℃。
优选的，所述高价碘化合物为五价碘化合物时，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种。
优选的，所述五价碘化合物为戴斯-马丁高碘烷、2-碘酰苯甲酸中的任意一种。
优选的，所述反应温度为0～25℃。
相应的，利用所述方法制备获得的化合物，所述化合物的结构式为：
本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种以异喹啉为底物，经高价碘尤其是戴斯马丁试剂氧化直接反应合成了异喹啉酮类化合物(异喹啉-1,3-二酮和异喹啉-1,3,4-三酮衍生物)的方法，并根据该方法合成了22种全新的化合物。与此类化合物传统的合成方法相比，本发明提供的方法底物价格低廉、易于获取、反应条件温和，是一种环境友好的、高效的合成方法。
具体实施方式
本发明提供了一种异喹啉酮类化合物的合成方法，具体包括如下步骤：在溶剂中依次加入异喹啉或其衍生物(以下统称“异喹啉”)、溴化苄或其衍生物(以下统称“溴化苄”)或溴丙烯、高价碘试剂，搅拌反应一段时间。反应结束后，用饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取，并将有机相减压旋干，有机相通过柱层析色谱法以石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂分离，得到目标化合物。所述高价碘试剂为三价碘试剂或五价碘试剂，优选为五价碘试剂。具体反应方程式如下。
其中，1a为异喹啉，2a为溴化苄，A为选择三价碘试剂时生成的异喹啉酮类化合物，1b为选择五价碘试剂时生成的异喹啉酮类化合物。该反应方程式只体现了反应底物为异喹啉和溴化苄的情况，未体现衍生物、溴丙烯的情况。
需要说明的是：溴化苄衍生物指溴化苄的苯环上存在取代基的化合物，其结构式为：R1为在苯环间位或对位的-NO2、-Br、-Cl、 -CH3、-OCH3，异喹啉衍生物仅指异喹啉的苯环上含有取代基的衍生物，不包括异喹啉含氮杂环上含有取代基的衍生物，其结构式为：/>R2为-Br、-Cl、-CH3、OCH3。
优选的方案为：当高价碘为三价碘试剂时，所述溶剂优选为DMF(二甲基甲酰胺)、MeCN(乙腈)、中的任意一种，三价碘试剂优选为PIDA (二乙酰氧碘苯)。
优选的方案为：当高价碘为五价碘试剂时，所述溶剂为NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF、MeCN中的任意一种，五价碘试剂优选为DMP(戴斯 -马丁高碘烷，又称戴斯马丁试剂)、IBX(2-碘酰苯甲酸)中的任意一种。
反应温度可选为25℃。优选的方案为：当高价碘为三价碘试剂时，反应温度为25～50℃，更优选为25℃；当高价碘为五价碘试剂时，反应温度优选为0～25℃，更优选为0℃。
更优选的方案为：以NMP为溶剂，以DMP为高价碘试剂，按当量比，异喹啉：溴化苄：DMP＝1:2:2.4，在0℃下反应24～36h。
更优选的方案为：所述反应体系中含有一定量的水，按当量比，异喹啉：水＝1:2～8，优选为1:4。本方法使用常规分析纯的95％N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂，水无需额外添加到反应体系中。
更优选的方案为：以95％NMP为溶剂，以DMP为高价碘试剂，按当量比，异喹啉：溴化苄：DMP＝1:2:2.4，在0℃下反应36h。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。所获得的数据均为进行至少3次重复后获得的平均值，且各重复获得的均为有效数据。发明人课题组前期试验中发现：异喹啉与氯化苄或甲苯在高价碘条件下都不发生反应，仅和溴化苄、溴丙烯发生反应。其中，与溴化苄反应时产物的收率更高，故后续实施例均以溴化苄为反应底物进行。
实施例一：反应溶剂及高价碘试剂对反应的影响
1、取5mL溶剂加入试管中，并依次加入异喹啉、溴化苄和高价碘试剂，置于25℃油浴锅中搅拌反应36小时。反应经薄层色谱点样确定反应完全后，用饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取，并将有机相减压旋干，有机相通过柱层析色谱法以石油醚:乙酸乙酯(50:1，V/V)为洗脱剂分离，得到目标化合物。
2、使用三价碘时，溶剂、三价碘试剂及反应产物收率如表1所示，表1及后续表格中，trace指微量，n.r.指不反应。异喹啉(1a)用量为0.5mmol，溴化苄(2a)用量为1.0mmol，三价碘试剂用量为1.0mmol，溶剂为5.0mL。各组产物结构经核磁检测及质谱分析得到证实。反应方程式如下：
表1溶剂及三价碘试剂对照表
3、使用五价碘时，溶剂、五价碘试剂及反应产物收率如表2所示。异喹啉(1a)用量为0.5mmol，溴化苄(2a)用量为1.0mmol，五价碘试剂用量为1.0mmol，溶剂为5.0mL。反应方程式如下：
表2溶剂及五价碘试剂对照表
组别 五价碘试剂 溶剂 产物收率(％)
组1 IBX MeCN 54
组2 IBX NMP 72
组3 IBX DMF 63
组4 DMP MeCN 65
组5 DMP NMP 82
组6 DMP DMF 78
4、反应产物A的核磁氢谱和碳谱数据为：
Yield:37％,1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47(dd,J＝ 8.0,1.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.78–7.71 (m,1H),7.59–7.51(m,1H),7.48–7.22(m,7H),5.20(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.2,148.6,137.1,135.2,132.8,131.0, 128.7,128.2,127.9,127.8,127.7,126.3,125.7,101.7,51.1.
反应产物1b的核磁氢谱和碳谱数据为：Yield:96％,white solid, 195mg.ESI-HRMS:m/zcalcd forC16H11Br2NO2Na[M+Na]+:429.90542,found 429.90537；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(t,J＝7.6Hz, 2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d, J＝7.4Hz,2H),7.30(dt,J＝19.2,7.2Hz,3H),5.26(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.0,161.5,140.3,135.4,134.6,130.4,130.2,128.7,128.3,127.6,120.1,55.8,44.9.
实施例二：反应条件对反应的影响
1、温度的影响。取5mL溶剂加入试管中，并依次加入0.5mmol异喹啉、1.0mmol溴化苄和1.0mmol高价碘试剂，置于不同温度下搅拌反应36小时。各组加入的溶剂、高价碘试剂、反应温度及产物收率如表3 所示。产物均为实施例一中反应产物A(使用三价碘试剂)或反应产物 1b(使用五价碘试剂)。
表3不同反应温度对照表
组别 高价碘试剂 溶剂 反应温度 A或1b的收率(％)
组1 PIDA DMF -10℃ (A)n.r.
组2 PIDA DMF 0℃ (A)n.r.
组3 PIDA DMF 25℃ (A)37
组4 PIDA DMF 50℃ (A)18
组5 PIDA DMF 70℃ (A)trace
组6 IBX NMP -10℃ (1b)trace
组7 IBX NMP 0℃ (1b)78
组8 IBX NMP 25℃ (1b)72
组9 DMP NMP -10℃ (1b)trace
组10 DMP NMP 0℃ (1b)96
组11 DMP NMP 25℃ (1b)82
结果显示：不管是三价碘试剂还是五价碘试剂催化的异喹啉氧化反应，相同条件下，反应温度越高，其薄层色谱点板观察到的点越杂，反应效果越差。当反应条件为冰浴时，三价碘条件下的反应体系不发生反应，但五价碘试剂催化的反应在冰浴条件下反应主产物的产率却有所提高，当温度降到-10℃时，均不发生反应。且明显五价碘试剂的效果优于三价碘实际，因此后续实施例中均以五价碘试剂为基础进行实验。
2、各底物用量的影响。反应条件如表4所示。其中，1a、2a和DMP 的单位均为当量(equiv)。
表4各反应条件对照表
组别 1a 2a 五价碘：DMP 溶剂 反应温度 反应时间 1b的产率(％)
组1 1 1 1 DMF 25℃ 36h trace
组2 1 1 1 DMF 0℃ 36h trace
组3 1 1 1 NMP 25℃ 36h trace
组4 1 1 1 NMP 0℃ 36h trace
组5 1 1 1 MeCN 25℃ 36h trace
组6 1 1 1 MeCN 0℃ 36h trace
组7 1 1 2 NMP 0℃ 36h 21
组8 1 2 1 NMP 0℃ 36h 43
组9 1 2 2 NMP 0℃ 36h 89
组10 1 2 2.4 NMP 0℃ 36h 96
3、水的影响。研究反应体系中水的含量对反应的影响实验中，采用超干的NMP为溶剂。反应条件如表5所示。其中，1a、2a和溶剂的单位均为当量(equiv)，高价碘均为五价碘试剂DMP。
表5各反应条件对照表
组别 1a 2a H2O 溶剂 反应温度 反应时间 1b的产率(％)
组1 1 2 0 NMP 0℃ 36h trace
组2 1 2 1 NMP 0℃ 36h trace
组3 1 2 2 NMP 0℃ 36h 36
组4 1 2 3 NMP 0℃ 36h 58
组5 1 2 4 NMP 0℃ 36h 98
组6 1 2 5 NMP 0℃ 36h 89
组7 1 2 6 NMP 0℃ 36h 82
组8 1 2 7 NMP 0℃ 36h 75
组9 1 2 8 NMP 0℃ 36h 54
结果显示：无水条件下该体系几乎不发生反应，少量的水能够促进反应发生，但是，当水的含量过大时反应副产物也随之增加。后续机理研究中，发明人课题组发现：反应中的氧来自反应体系中的水。
实施例三：使用异喹啉衍生物、溴化苄衍生物对反应的影响
1、使用溴化苄衍生物。反应方程式如下：
其中，R1为在苯环间位或对位的-NO2、-Br、-Cl、-CH3。
本实施例的反应条件及参数为：取5mL的NMP加入试管中，并依次加入0.5mmol异喹啉、1.0mmol的2a(溴化苄或其衍生物、溴丙烯)和 1.2mmol的DMP试剂，置于0℃下搅拌反应36小时。
结果显示：使用不同的溴化苄衍生物对反应影响不大，且可以获得更多各类型衍生物。制备获得的各产物(1b-10b)具体结构式、产率及核磁共振数据如下。其中，1b为使用溴化苄进行反应，作为对照。下述化合物中，1b-10b为全新合成的化合物，具有潜在的抑制Caspase-3和 Caspase-7活性的效果。
(1)2a为溴化苄，产物结构式为：产率为96％。
Yield:96％,white solid,195mg.ESI-HRMS:m/zcalcd forC16H11Br2NO2Na[M+Na]+:429.90542,found 429.90537；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.14(t,J＝7.6Hz,2H),7.75(t,J＝7.8Hz, 1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.30(dt,J＝19.2,7.2Hz,3H),5.26(s,2H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ165.0,161.5,140.3,135.4,134.6,130.4,130.2,128.7,128.3,127.6,120.1,55.8,44.9.
(2)2a为产物结构式为：/>产率为98％。
Yield:98％,white solid,214mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13Br2NO2Na[M+Na]+:459.91599,found 459.91613；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.13(ddd,J＝7.9,4.6,1.2Hz,2H),7.74(td, J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),6.93–6.80(m,2H),5.19(s,2H),3.77(s,3H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ165.0,161.5,159.0,140.2,134.5, 130.4,130.2,130.1,129.1,128.2,127.6,120.2,113.6,113.5,54.9,44.4.
(3)2a为产物结构式为：/>产率为98％。
Yield:98％,white solid,206mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13Br2NO2Na[M+Na]+:443.92107,found 443.92129；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.18–8.09(m,2H),7.74(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.53(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H), 7.13(d,J＝7.8Hz,2H),5.22(s,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ165.0,161.5,140.3,137.3,134.5,132.5,130.4,130.1,128.9,128.7,128.3,120.2,51.2,44.6,20.9.
(4)2a为产物结构式为：/>产率为92％。
Yield:92％,white solid,193mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13Br2NO2Na[M+Na]+:443.92107,found 443.92127；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.14(ddd,J＝8.1,7.1,1.3Hz,2H),7.74(td, J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.9,1.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5 Hz,1H),5.23(s,2H),2.33(s,3H)；3CNMR(101MHz,CDCl3)δ 165.0,161.5,140.3,137.9,135.3,134.6,130.4,130.1,129.3,128.4,128.3,128.2,125.6,120.1,52.5,44.8,21.1.
(5)2a为产物结构式为：/>产率为89％。
Yield:89％,yellow oil,215mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10Br3NO2Na[M+Na]+:507.81694,found 507.81615；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.13(ddd,J＝10.3,8.0,1.3Hz,2H),7.75(td, J＝7.7,1.4Hz,1H),7.62(t,J＝1.9Hz,1H),7.54(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),5.20 (s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.9,161.5,140.2,137.5, 134.7,131.6,130.8,130.5,130.5,129.9,128.4,127.3,122.3, 119.9,53.2,44.2.
(6)2a为产物结构式为：/>产率为78％。
Yield:78％,white solid,167mg.ESI-HRMS:m/zcalcdfor C16H11Br2N2O4[M+H]+:452.90856,found 452.90488；11H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.57–8.45(m,4H),8.13(td,J＝7.8,1.4Hz, 1H),8.02–7.87(m,3H),5.67(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ165.1,161.6,147.4,142.5,140.3,135.0,130.7,130.3,129.5,128.5,123.7,119.8,51.4,44.2.
(7)2a为产物结构式为：/>产率为 89％。
Yield:89％,yellow oil,195mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10Br2ClNO2Na[M+Na]+:463.86645,found 463.86648；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.15(td,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.76(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.55(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.47(q,J＝1.4Hz,1H),7.37(td,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.32–7.16(m,2H),5.22 (s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.0,161.5,140.2, 137.3,134.8,134.1,130.5,130.2,129.6,128.8,128.4,127.9, 126.8,119.9,49.9,44.3.
(8)2a为产物结构式为：/>产率为 93％。
Yield:93％,white solid,203mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13Br2NO2Na[M+Na]+:459.91599,found 459.91580；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.14(td,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.75(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.54(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.28–7.19(m,1H), 7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J ＝8.1,2.6Hz,1H),5.23(s,2H),3.78(s,3H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ165.1,161.5,159.5,140.3,136.9,134.6,130.5, 130.2,129.3,128.3,120.8,120.1,113.8,113.4,55.0,48.6,44.8.
(9)2a为3-溴丙烯，产物结构式为：产率为65％。
Yield:65％,colorless oil,108mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C12H10Br2NO2[M+H]+:357.90783,found 357.90736；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.14(ddd,J＝10.8,8.0,1.3Hz,2H),7.75(td, J＝7.7,1.4Hz,1H),7.54(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.91(ddt,J＝17.3,10.2,5.8Hz,1H),5.34(dq,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.24 (dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.66(dt,J＝5.9,1.4Hz,2H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ164.6,161.3,140.4,134.6,130.5,130.3,130.2, 128.2,120.0,118.5,51.2,43.6.
(10)2a为产物结构式为：/>产率为73％。
Yield:73％,white solid,166mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C20H13Br2NO2Na[M+Na]+:479.92107,found 479.92071；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.15(dt,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.99–7.94(m, 1H),7.87–7.77(m,3H),7.74(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.53(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.50 –7.40(m,2H),5.43(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 165.1,161.6,140.2,134.6,132.9,132.8,132.6,130.4,130.1, 128.3,128.1,127.9,127.7,127.3,126.4,125.9,125.8, 120.1,50.6,45.0.
2、使用异喹啉衍生物。反应方程式如下：
本实施例的反应条件及参数为：取5mLNMP溶剂加入试管中，并依次加入0.5mmol1a(异喹啉及其衍生物)、1.0mmol的溴化苄和1.0mmol 高价碘试剂DMP，置于0℃下搅拌反应36小时。
异喹啉各取代位点标号为：结果显示：使用不同的异喹啉及其衍生物对反应影响较大，当异喹啉含氮杂环上(即异喹啉1位、 3位、4位)含有取代基时，该反应不发生。而异喹啉苯环不同的位置上存在取代基或相同位置上存在不同的取代基，对该反应的影响较大。具体为：当异喹啉的5位上含有甲氧基、溴或氯取代基时，该反应的主产物与基础主产物(化合物1b)在结构上略有不同，产物的母体结构为异喹啉-1,3,4-三酮。而当异喹啉的6位为甲基或溴、氯，或7位为溴时，该反应所得主产物与基础主产物(化合物1b)主体结构一致；当6 位或7位的取代基为甲氧基时，反应主产物的母体结构为异喹啉-1,3,4- 三酮。
制备获得的各产物(11b-29b)具体结构式、产率及核磁共振数据如下。下述化合物中，11b-20b全新合成的化合物，具有潜在的抑制 Caspase-3和Caspase-7活性的效果。
(1)1a为产物结构式为：/>产率为93％。
Yield:93％,white solid,195mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H14Br2NO2[M+H]+:421.93913,found 421.93872；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.95–7.90(m,1H), 7.51–7.44(m,2H),7.37–7.22(m,4H),5.24(s,2H),2.51(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.2,161.6,146.0, 140.2,135.6,131.6,130.4,128.7,128.4,128.3,127.6,117.7, 52.5,44.8,21.6.
(2)1a为产物结构式为：/>产率为80％。
Yield:80％,white solid,199mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H12Br3NO2Na[M+Na]+:521.83159,found521.83128；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.61(d, J＝1.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.34(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),5.19(s,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.1,161.5,146.2,140.1, 137.7,131.7,131.6,130.8,130.4,129.9,128.5,127.3,122.3,117.5,77.1,76.8,76.5,54.5,44.1,21.7.
(3)1a为产物结构式为：/>产率为83％。
Yield:83％,white solid,180mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C18H15Br2NO2Na[M+Na]+:457.93672,found 457.93633；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.38–7.16(m,4H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),5.21(s,2H),2.51(s, 3H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.2,161.6,145.9, 140.2,138.0,135.5,131.6,130.4,129.3,128.4,128.3,128.2,125.6,117.7,56.2,44.8,21.6,21.2.
(4)1a为产物结构式为：/>产率为91％。
Yield:91％,white solid,220mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H11Br3NO2[M+H]+:485.83399,found 485.83301；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz, 1H),7.66(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.39–7.23(m,3H),5.24(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.5, 160.9,141.6,135.2,134.0,133.0,129.8,129.7,128.7,128.4, 127.8,119.0,49.0,45.0.
(5)1a为产物结构式为：/>产率为79％。/>
Yield:79％,colorless oil,221mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H9Br4O2Na[M+Na]+:585.72654,found 585.76965；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.68(dd, J＝8.4,1.8Hz,1H),7.61(q,J＝3.1,2.5Hz,1H),7.41(td,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),5.19(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.5,160.9,141.6,137.3,134.1,133.1, 131.7,131.0,130.0,129.9,127.4,122.4,118.8,77.1,76.8,76.5, 54.9,44.3.
(6)1a为产物结构式为：/>产率为81％。
Yield:81％,colorless oil,201mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H12Br3O2Na[M+Na]+:521.83159,found521.83128；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz, 1H),7.66(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.32–7.11(m,4H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(s,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ164.5,161.0,141.7,138.1,135.1,134.0,133.1,129.9, 129.7,129.3,128.8,128.5,128.3,125.7,119.1,50.7,45.0,21.2.
(7)1a为产物结构式为：/>产率为91％。
Yield:91％,white solid,220mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10Br3NO2Na[M+Na]+:507.81594,found 507.27163；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz, 1H),7.85(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.39–7.23(m,3H),5.24(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 164.6,160.5,139.1,137.7,135.1,131.8,131.0,128.8,128.4, 127.8,125.0,121.5,50.7,45.1.
(8)1a为产物结构式为：/>产率为81％。
Yield:81％,colorless oil,201mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H12Br3O2Na[M+Na]+:521.83159,found521.83128；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz, 1H),7.83(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.27–7.17(m,3H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),5.20(s,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ164.8,160.8,139.3,138.3,137.9,135.3,132.1,131.3, 129.6,129.0,128.8,128.5,125.9,125.2,121.8,77.4,77.1,76.7, 49.8,45.3,21.4.
(9)1a为产物结构式为：/>产率为72％。
Yield:72％,white solid,158mg.ESI-HRMS:m/zcalcd forC17H13NO4Na[M+Na]+:318.07423,found 318.07493；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H), 7.53–7.43(m,3H),7.37–7.26(m,3H),5.24(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.6,160.8,141.7,141.3,135.3,131.1,130.1, 130.0,128.7,128.4,127.8,118.6,49.2,45.0.
(10)1a为产物结构式为：/>产率为78％。
Yield:78％,white solid,177mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10ClNO3Na[M+Na]+:322.02469,found 322.02414；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz, 1H),7.50(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.29–7.11(m,3H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),5.20(s,2H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ164.6,160.8,141.7,141.3,138.1,135.2,131.0,130.1, 130.0,129.3,128.5,128.3,125.7,118.6,77.1,76.8,76.5,49.2, 45.0,21.2.
(11)1a为产物结构式为：/>产率为 54％。
Yield:54％,white solid,79mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H14NO4[M+H]+:296.09228,found 296.09301；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.34–7.26(m,4H),5.19(s, 2H),4.02(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.4,162.2,161.1, 157.3,137.0,135.9,131.7,129.4,128.6,128.0,122.1,119.2, 117.6,56.7,44.4.
(12)1a为产物结构式为：/>产率为 59％。
Yield:59％,yellow solid,100mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10BrNO3Na[M+Na]+:365.97418,found 365.97343；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.39(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.36 –7.27(m,3H),5.22(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.8, 160.9,156.3,140.9,135.3,135.1,132.4,129.6,129.2,128.5, 128.4,127.9,123.6,44.3.
(13)1a为产物结构式为：/>产率为 61％。
Yield:61％,yellow solid,91mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10ClNO3Na[M+Na]+:322.02469,found 322.02361；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.34(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.85–7.72(m, 2H),7.52–7.46(m,2H),7.35–7.23(m,4H),5.21(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,161.0,156.3,137.2,136.1, 135.3,135.1,132.0,129.2,128.9,128.4,127.9,127.22,44.3.
(14)1a为产物结构式为：/>产率为96％。
Yield:96％,colorless oil,141mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13NO4Na[M+Na]+:318.07423,found 318.07315；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.07(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.39–7.29(m,2H),7.33–7.22 (m,2H),7.03(dt,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.23(s,2H),3.95(d, J＝1.8Hz,3H),1.37–1.20(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 165.1,164.3,161.2,142.3,135.6,130.7,128.6,128.3,127.6,117.2,114.3,112.9,55.7,44.7.
(15)1a为产物结构式为：/>产率为81％。
Yield:81％,colorless oil,125mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13NO4Na[M+Na]+:332.08988,found 332.09010；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz, 1H),7.26(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.00(m,2H),5.20(s,2H),3.96(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ165.2,164.4,161.2,142.4,137.9,135.6,130.7,129.3,128.3,128.2,125.6,117.3,114.4,113.0,55.7,44.7,21.2.
(16)1a为产物结构式为：/>产率为82％。
Yield:82％,colorless oil,152mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H12BrNO4Na[M+Na]+:395.98474,found 395.98453；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝11.6, 2.1Hz,2H),7.36(t,J＝6.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.92(s,3H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ164.9,164.3,160.9,142.1,137.7,131.4, 130.6,130.6,129.7,127.1,122.1,117.1,114.4,112.6,55.6,43.8.
(17)1a为产物结构式为：/>产率为90％。
Yield:90％,yellow solid,132mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H10ClNO3Na[M+Na]+:322.02469,found 322.02361；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz, 1H),7.52–7.44(m,2H),7.35–7.22(m,4H),5.22(s,2H),3.98(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.8,165.7,162.0,157.2, 135.7,132.0,130.2,129.1,128.4,127.8,124.0,121.3,112.8, 56.0,44.1.
(18)1a为产物结构式为：/>产率为 60％。
Yield:60％,colorless oil,117mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C16H11Br2NONa[M+Na]+:391.92855,found 391.92857；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.02(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.47–7.32(m,4H),7.16(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.41(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ165.9,141.0,135.2,134.6,132.4,130.7,128.3,128.2,128.1,127.9,127.8,127.6,123.7,123.2,115.6,93.9,67.1.
(19)1a为产物结构式为：/>产率为71％。
Yield:71％,colorless oil,143mg.ESI-HRMS:m/zcalcd for C17H13Br2NONa[M+Na]+:391.92855,found 427.92616；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(dt,J＝7.8,1.3 Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.30–7.27(m,3H),7.20–7.10(m,2H),5.35(s,2H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3, 141.4,138.3,135.4,135.0,132.7,131.1,129.3,129.2,128.6, 127.9,125.6,94.2,21.4.
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形、变型、修改、替换，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (2)

1.一种合成异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：以高价碘化合物为氧化剂，以异喹啉或异喹啉衍生物为底物，加入溴化苄或溴化苄的衍生物后进行反应；所述异喹啉衍生物指异喹啉苯环上存在取代基的化合物；所述高价碘化合物为三价碘化合物或五价碘化合物；所述高价碘化合物为三价碘化合物时，所述三价碘化合物为二乙酰氧碘苯，所述反应温度为25～50℃，所述溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的任意一种；所述高价碘化合物为五价碘化合物时，所述五价碘化合物为戴斯-马丁高碘烷、2-碘酰苯甲酸中的任意一种，所述反应温度为0～25℃，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种；反应体系中含有一定量的水，按当量比，异喹啉：水＝1:2～8，当使用常规分析纯的95％N-甲基吡咯烷酮溶剂时，水无需额外添加到反应体系中；所述方法的反应方程式如下：
1a为异喹啉或异喹啉衍生物，2a为溴化苄或其衍生物，A为高价碘化合物选择三价碘化合物时生成的异喹啉酮类化合物，1b为高价碘化合物选择五价碘化合物时生成的异喹啉酮类化合物；
合成化合物的结构式为如下中的任意一种：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：在溶剂中依次加入异喹啉或异喹啉衍生物、溴化苄或溴化苄的衍生物、高价碘化合物，搅拌反应。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016428A1 (en) * 1995-10-19 1997-05-09 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
JP2014234376A (ja) * 2013-06-04 2014-12-15 国立大学法人 名古屋工業大学 トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法
CN105503724A (zh) * 2016-01-20 2016-04-20 湘潭大学 一种多取代2-苄基-1-异喹啉酮类化合物的制备方法
CN114409635A (zh) * 2022-01-25 2022-04-29 五邑大学 一种化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2539479C (en) * 2003-09-23 2010-07-06 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
ES2371369T3 (es) * 2006-09-15 2011-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina, que comprende la resolución óptica de una enamina.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016428A1 (en) * 1995-10-19 1997-05-09 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
JP2014234376A (ja) * 2013-06-04 2014-12-15 国立大学法人 名古屋工業大学 トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法
CN105503724A (zh) * 2016-01-20 2016-04-20 湘潭大学 一种多取代2-苄基-1-异喹啉酮类化合物的制备方法
CN114409635A (zh) * 2022-01-25 2022-04-29 五邑大学 一种化合物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dess–Martin Periodinane-Mediated Oxidative Coupling Reaction of Isoquinoline with Benzyl Bromide;Chunmei Yang，et al.;《Molecules》;第28卷(第923期);第28030923页 *
Di Zhu,et al..Iodine-catalyzed oxidative multiple C–H bond functionalization of isoquinolines with methylarenes: an efficient synthesis of isoquinoline-1,3,4(2H)-triones.《Org. Biomol. Chem.》.2017,第15卷第7112-7116页. *

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