JP2014511882A

JP2014511882A - 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用

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Publication number: JP2014511882A
Application number: JP2014505496A
Authority: JP
Inventors: ウェイリブ; シャンバオユ; ユリョ; イチェン; チャンディン
Original assignee: イーストチャイナノーマルユニバーシティ; シャンハイインスティチュートオブマテリアメディカ，チャイニーズアカデミーオブサイエンシーズ; ナンチンリュエシケファーマシューティカルカンパニー，リミティド
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2012-04-13
Publication date: 2014-05-19
Anticipated expiration: 2032-04-13
Also published as: US20140128421A1; WO2012142926A1; CN102746314B; CN102746314A; US9115150B2; EP2700642A1; EP2700642A4; JP5762624B2

Abstract

本発明は、一般式Ｉに示される７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩、それらの製造方法及び使用を提供する。一般式Ｉにおいて、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アセチル又はプロピオニルであり；Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピペリジル、又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；Ｒ_５は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；或いは、Ｒ_４とＲ_５同士が接続され、−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成する。該化合物は優れた抗腫瘍活性を有し、臨床的に経口投与、静脈注射、筋肉注射などを介して使用することができる。

Description

本発明は、抗腫瘍活性を高める新規カンプトテシン化合物、それらの化合物の製造方法及び使用に関する。より具体的には、以下の式（Ｉ）の構造を有する新規カンプトテシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの化合物の抗腫瘍領域における使用に関する。

カンプトテシン（ＣＰＴ）は、アルカロイドの一種であり、１９６６年に米国科学者のウォール（Ｗａｌｌ）によって中国特有の植物「喜樹（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａａｃｕｍｉｎａｔｅ）」から抽出及び単離され、ラット白血病Ｌ１２１０系に著しい活性を有する。カンプトテシンは、構造として、ビリドンの構造を含むアルカロイドであり、以下の具体的な構造を有する。

この構造において、一つの５員環構造を含有し、Ｅ環は、Ｓ型絶対配置である一つのαヒドロキシル基を含む一つの６員環ラクトンである。カンプトテシンは、初めて抽出及び単離され、優れた抗白血病Ｌ１２１０活性を有するため、多くの注目を集めてきた。

その後、カンプトテシンの一連の誘導体はその固有の生物活性のメカニズムと優れた薬物の特性があるため、市場又は様々な開発段階においてすでに利用可能である抗癌の新薬となっていた。例えば１０−ヒドロキシルカンプトテシン（化合物２）が中国で臨床治療において広く応用されており、１０−ヒドロキシ−９−ジメチルアミノメチルカンプトテシン（化合物３、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））が１９９６年に発売され、卵巣癌のセカンドライン治療として使われている薬物であり、化合物４（ＳＮ−３８）は極めて優れた抗腫瘍活性を有し、その水溶性ブロドラッグのイリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（化合物５）は１９９４年に発売され、大腸癌治療に用いられており、２００５年にベロテカン（Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ、化合物６）は韓国において販売許可が得られ、前立腺癌治療に用いられている。

また、多くの他のカンプトテシン誘導体は様々な臨床試験段階に進んでいる。しかしながら、現在の結果は、これらの化合物の治療効果がトポテカンとイリノテカンほど良いものではないと示されている。そのため、より優れた治療効果を有するカンプトテシン誘導体を開発する必要がある。

従来のカンプトテシン誘導体は、ラクトン環が不安定であるという欠点があり、生理的条件下でラクトン環が開き、以下に示されるように、活性がない構造を形成することによって、治療効果が低減され、毒性が強まるなどの重大な問題を招くおそれがある。

上記の問題を解決すべく、ホモカンプトテシンが示唆された。得られた化合物７（ディフロモテカン（Ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ））は優れた抗腫瘍活性を有し、ＩＩＩ期臨床研究に入った。しかしながら、そのラクトン環が生理的条件下で開環の形となった後に、以下の反応スキームに示されるように、同条件下で再び閉環することができないため、臨床試験は失敗に終わった。

そのため、なおも、安定なラクトン環を有する新規カンプトテシン化合物を開発する必要がある。

本発明の目的として、ラクトン環が安定である特徴を備え、副作用が低く、活性が高いという利点を有する７員環ラクトンを含む新規カンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩を提供することである。

本発明の別の目的としては、前述の新規カンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩を製造する方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的としては、治療有効量の前述の新規カンプトテシン化合物と、その薬理的に許容し得る塩と、薬理的に許容し得る担体とからなる群から選択される１種以上を含む組成物を提供することである。前述の薬理的に許容し得る塩は、当該化合物と塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸などとの付加塩を含むが、これらに限られるものではない。

本発明のさらに別の目的としては、前述のカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩の抗腫瘍薬の製造における使用を提供することである。より具体的には、前述のカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩の結腸癌又は肺癌の治療薬の製造における使用が提供される。

有機化合物の知識に従って、カルボキシル基のα位に電子吸引性基を導入することによってカルボキシル基の酸性度を高めることができる。本発明においては、ホモカンプトテシンの２０ａ位にヒドロキシル基、アルコキシル基、又はエステル基などを導入する。その結果、このような種類の化合物がラクトン環の安定性を高め、優れた抗腫瘍活性を有することが分かった。

本発明は、新規カンプトテシン誘導体に関するものであって、これらの化合物は、ホモカンプトテシン誘導体の２０ａ位にヒドロキシル基、アルコキシル基、又はエステル基を導入することによって形成される。これらは高められた抗腫瘍活性を有する。

７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩は、以下の式（Ｉ）によって表される構造はを有する。

式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アセチル又はプロピオニルである；好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ又はアセチルである。
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピペリジル、又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである；より好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ又はエチルがさらに好ましい。
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである；好ましくは、Ｒ_３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである；好ましくは、Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシルである；より好ましくは、Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はメトキシである。
Ｒ_５は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルである；好ましくは、Ｒ_５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシル；より好ましくは、Ｒ_５は、Ｈである。
あるいは、Ｒ_４とＲ_５同士が接続され、−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成する。

好ましくは、前述の７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩は下記ものである。

本発明は、前述の７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩の製造方法を提供し、この方法は以下のステップを含む。

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４とＲ_５は、前述の通りに定義されるが、ただし、Ｒ_１はＨではない。

特に、式ＩＶの化合物は、以下の文献：１）ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００，６５，５２１２；２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，５３，１０９５３に記載の方法により製造されてもよい。

ｉ）化合物ＩＩは、アルカリの存在下で、化合物ＩＶとＮ−アルキル化反応し、化合物Ｖが得られる。アルカリは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムなどであってもよく、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はエチレングリコールジメチルエーテルなどであってもよく、好ましくは、エチレングリコールジメチルエーテルである。

ｉｉ）化合物Ｖは、パラジウム触媒の存在下でヘック反応に供され、式Ｉで表される化合物が製造される。特に、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム又は塩化パラジウムであってもよく、好ましくは、酢酸パラジウムである。この反応に必要とされるリン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであってもよい。反応に用いられるアルカリは、炭酸カリウム、酢酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどであってもよく、好ましくは、酢酸カリウムである。反応溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はトルエンであってもよく、好ましくは、アセトニトリルである。

ｉｉｉ）場合により、式Ｉで表される化合物は、加水分解され、Ｒ_１がアセチルである化合物Ｉ−１を得てもよい。

中間体の化合物ＩＩは、以下の製造方法はによって製造されてもよい。

式中、Ｒ_１は、上述の通りに定義されるが、ただし、Ｒ_１はＨではない。

出発材料である化合物８は、本出願人により出願された中国特許出願２００９１００５４４００．Ｘに従って製造することができる。

１）化合物８は、アルカリの存在下で、臭化ベンジル又は塩化ベンジルでエーテル化され、化合物９を形成する。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであってもよい。反応において用いられるアルカリは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンなどの無機アルカリ又は有機アルカリであってもよく、好ましくは、水素化ナトリウムである。反応温度が０〜１００℃であってもよく、好ましくは、室温である。

２）化合物９は、酸の存在下で加水分解され、化合物１０を形成する。このステップで使用される酸は、希塩酸（１Ｎ〜１２Ｎの濃度）又は希硫酸（１０重量％〜４５重量％の濃度）であってもよい。このステップで使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はテトラヒドロフランであってもよく、好ましくは、メタノールである。このステップの反応温度は、２０〜６０℃であってもよい。

３）化合物１０は、酸化剤の存在下で酸化され、化合物１１を製造する。このステップで使用される酸化剤は、（ｉ）次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム及び２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、又は（ｉｉ）次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）であり、酸化体系（ｉ）が好ましい。このステップで使用される溶媒は、飽和リン酸二水素カリウムのテトラヒドロフラン溶液、飽和リン酸二水素カリウムのｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液、飽和リン酸二水素カリウムのアセトニトリル溶液であってもよく、好ましくは、飽和リン酸二水素カリウムのテトラヒドロフラン溶液である。このステップの反応温度は２０〜５５℃であってもよい。

４）化合物１１は、触媒水素化の存在下で、ベンジルの保護基を取り除くことによって脱保護され、化合物１２が得られる。このステップで使用される触媒系は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ_２であり、水素化反応し、保護基を取り除き、好ましくは、Ｐｄ／Ｃが金属触媒剤として使用される。溶媒は、メタノール又はエタノールであってもよい。反応温度は２０〜６０℃である。

５）化合物１２は、酸の存在下で、ラクトン環を含有する化合物１３に変換される。このステップで使用される酸は、トリフルオロ酢酸であってもよい。このステップで使用される溶媒は、無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタン、無水メタノール、又は無水エタノールであってもよく、好ましくは、メタノールである。このステップでの反応温度は０〜４０℃の温度である。

６）Ｒ_１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合において、化合物１３は、アルカリの存在下で、塩素化又は臭素化Ｃ１〜Ｃ３アルカンを用いたエーテル化反応を受け、化合物ＩＩＩが得られる。エーテル化反応に使用されるアルカリは、水素化ナトリウムであってもよい。反応溶媒は、テトラヒドロフラン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであってもよい。

Ｒ_１がアセチル又はプロピオニルである場合において、化合物１３は、アルカリの存在下で、該製造物に対応する無水物又は塩化アシルによってアシル化され、化合物ＩＩＩが得られる。特に、アシル化反応に使用される対応する無水物又は塩化アシルは、無水酢酸、無水プロピオン酸、塩化アセチル又はプロピオニルクロリドであってもよく、このステップで使用されるアルカリは、有機アルカリ又は無機アルカリであってもよい。特に、有機アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンであってもよく、無機アルカリは、アルカリ金属とアルカリ土類金属塩の水酸化物からなる群から選択される１種以上、例えば、炭酸塩と炭酸水素塩からなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、有機アルカリを反応試薬として使用する。

７）Ｒ_１がアセチル、又はプロピオニルである場合において、化合物ＩＩＩは、ヨードトリメチルシラン、三臭化ホウ素、又は四塩化けい素、好ましくはヨードトリメチルシランの存在下で脱メチル化され、主要な中間体ＩＩである２−ピリジノン化合物が得られる。使用溶媒は、アセトニトリル、又はジクロロメタンであってもよく、好ましくは、アセトニトリルである。このステップでの反応温度は２０〜５０℃の温度である。

Ｒ_１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合において、化合物ＩＩＩは、塩酸（１〜１２Ｎ）の存在下で脱メチル化され、中間体ＩＩが得られる。

本発明に係る化合物は優れた抗腫瘍活性を有し、臨床的に経口投与、静脈注射、筋肉注射などされ得る。

新規カンプトテシン誘導体及びその製造方法は、以下の実施例で詳述するが、その実施例が本発明を制限するものとして構成されるべきではない。

実施例１：４−｛［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ］−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−プロピル｝−３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ピリジン（化合物９）の製造
窒素雰囲気下、６０ｍｌ無水ＴＨＦの中の２．０ｇの化合物８と０．５ｇの水素化ナトリウムを室温下でしばらく反応させ、続いて、１．５ｍｌの臭化ベンジルを添加した。１ｈで加熱還流した後、反応を停止して、室温までに放冷した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチングした。得られた混合物は、酢酸エチルで抽出され、有機層を合わせて、水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。得られた濾過物は、回転蒸発することにより粗製品が得られ、これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供され、２．８ｇの無色液体を得た。収率は８７．５％である。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｔ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｔ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｄ）、４．６８（２Ｈ，ｔ）、４．８０（１Ｈ，ｔ）、４．８８（１Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．１２−７．３４（１０Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）。

実施例２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルメトキシ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン−１、２−ジオール（化合物１０）の製造
室温下で化合物９を５０ｍｌのメタノールに溶解した後、６ｍｌの３Ｎ塩酸を滴下し、室温下でしばらく反応し続いた後、反応を停止した。回転蒸発することによりメタノールを蒸発させた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを合わせて、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して回転蒸発することにより粘稠状固体２．１ｇが得られた。収率は９２．１％である。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｐｐｍ）０．９０（３Ｈ，ｔ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｓ、ｂｒ）、２．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ、ｂｒ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄ）、４．４４（１Ｈ，ｄ）、４．５３（１Ｈ，ｄ）、４．６７（１Ｈ，ｄ）、４．７４（１Η、ｄ）、４．９６（１Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．２６−７．４２（１０Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｄ）。

実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（化合物１１）の製造
化合物１０（１３．３７ｇ）をアセトニトリル中の６５ｍｌの飽和リン酸二水素カリウムのアセトニトリル溶液に溶解し、次に、室温下で全体的に５．６ｇの亜塩素酸ナトリウム、１．３ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル及び２．６ｍｌの次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えた。３〜４時間、反応を行った後、１２０ｍｌの水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和生理食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して回転蒸発することにより、１２．１ｇの粗製造物が得られ、精製せずに直接に次のステップに使用した。収率は９８．５％である。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ）、２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．６３（１Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．５５（３Ｈ，ｍ）、４．７７（１Ｈ，ｄ）、４．９２（１Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．２６−７．４２（１０Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｄ）。

実施例４：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシル−３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸（化合物１２）の製造
上記のステップで得られた生成物（１２．２ｇ）を１２０ｍｌの無水メタノールに溶解した。１．３ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、室温常圧下で１２時間、水素化反応を行った。反応混合物を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノールで２〜３回洗浄した。溶液を合わせて、回転蒸発することにより、粗生成物６．６ｇが得られた。収率は９０％であり、精製せずに直接次のステップに使用した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｓ）、２．４２（１Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）。

実施例５：（５Ｓ，６Ｒ）−５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−５，９−ジヒドロ−６Ｈ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（化合物１３）の製造
上記のステップで得られた生成物（６．６ｇ）を１００ｍｌのメタノールに溶解した。４ｍｌのトリフルオロ酢酸をそこに添加し、室温にて２４時間反応を行った。反応混合物を回転蒸発することにより、粗生成物６．５ｇが得られた。精製せずに直接次のステップに使用した。

実施例６：（５Ｓ，６Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシル−１−メトキシ−７−オキサ−５，６，７，９−テトラヒドロ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルアセテート（構造式ＩＩＩ、Ｒ_１＝ＣＨ_３ＣＯ−）の製造
化合物１３（８．５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８２ｇ）、トリエチルアミン（８．４ｍｌ）を１００ｍｌの無水塩化メチレンに溶解し、氷水下で０℃に冷却した。塩化アセチル（４．４ｍｌ）を該系に滴下した。その後、該系を室温下に置き、２時間反応させた。続いて、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を分別し、水層をジクロロメタンで２〜３回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して回転蒸発することにより粗生成物１０ｇが得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に供し、白色固体４．５ｇが得られた。収率は５３％であった。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９１（１Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．２３（２Ｈ，ｄ）、５．７４（２Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）。

実施例７：（５Ｓ，６Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，７−ジオキサ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルアセテート（結構式ＩＩ、Ｒ_１＝ＣＨ_３ＣＯ−）の製造
実施例６で得られた化合物（４．５ｇ）を１００ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、４．６ｇのヨウ化ナトリウムをそこに添加した。３．９ｍｌのクロロトリメチルシランを滴下して、その場でヨードトリメチルシランを形成した。添加後、混合物を４時間反応させ、１００ｍｌの水に入れた。混合物をジクロロメタンで４〜５回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して回転蒸発することにより、淡黄色固体が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により白色固体２．１ｇが得られた。収率は５２％であった。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ^６）（ｐｐｍ）０．６３（３Ｈ，ｔ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｄ）、５．５０（１Ｈ，ｄ）、５．８８（１Ｈ，ｓ）、６．０１（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ）、７．３９（１Ｈ，ｄ）、１１．８１（１Ｈ，ｓ）。

実施例８：（２０Ｓ，２０ａＲ）−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−１）の製造
（５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−ブロモ−キノリン−３−イルメチル）−５−エチル−５−ヒドロキシル−１，７−ジオキサ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルアセテートの製造
窒素雰囲気下で、実施例７で得られた０．２６ｇの化合物を３０ｍｌの無水グリコールジメチルエーテルに分散させ、次に、室温下で１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフランを滴下した。添加後、混合物を３０分間反応させ、０．２９ｇの２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンをそこに添加した。系を６時間、加熱還流し、室温までに冷却した。１０ｍｌ水を加え、１Ｎ希塩酸でＰＨを２〜３に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで３〜４回抽出し、有機層を合わせた、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発することにより粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）に供し、白色固体０．２９ｇが得られた。収率は６３％であった。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｐｐｍ）０．７５（３Ｈ，ｔ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．７８（１Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｄ）、５．３０（１Ｈ，ｄ）、５．４３（１Ｈ，ｄ）、５．９２（１Ｈ，ｄ）、５．９９（１Ｈ，ｄ）、６．５３（１Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、８．１７（２Ｈ，ｔ）。

（２０Ｓ，２０ａＲ）−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−１）の製造
窒素雰囲気下、出発材料１５（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２７ｍｇ）、酢酸カリウム（３０ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３０ｍｇ）を２０ｍｌの無水アセトニトリルに分散させ、１５時間、加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３〜４に調整した。３０分間の攪拌後、今鉱物をを回転蒸発させて乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）に供し、淡黄色固体２０ｍｇが得られた。収率は５０％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）_：８．６２、２０．４３、３２．０６、５０．５３、６０．８７、７０．４９、７６．２６、９９．１１、１２３．１５、１２７．６２、１２７．９５、１２８．４８、１２８．９０、１２９．８２、１３０．３４、１３１．５１、１４４．９２、１４７．８７、１５２．４５、１５３．１２、１５８．８５、１６７．７５、１６９．７８、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１．１３９４、ｆｏｕｎｄ４２１．１３９４。

実施例９：（２０Ｓ，２０ａＲ）−２０ａ−ヒドロキシルホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−２）の製造
（２０Ｓ，２０ａＲ）−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（ｙｓｂ−１、０．１１ｇ）を２０ｍｌメタノールに分散させ、０．１ｇの水酸化ナトリウムをそこに添加した。混合物を３時間攪拌し、その後、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。続いて、室温下で５自家、反応を続けた。反応混合物を濾過して、濾過ケーキをメタノール、水の順でそれぞれ２回洗浄した後、乾燥して白色固体６５ｍｇが得られた。収率は６０％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．７ｌ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，４Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）_：８．６５、３１．９６、５０．４２、６０．５２、６８．７５、７７．３２、９９．６６、１２３．３２、１２７．５５、１２７．９０、１２８．４６、１２８．９０、１２９．８１、１３０．３０、１３１．４７、１４４．５１、１４７．８７、１５２．５６、１５３．９３、１５８．９２、１７３．１５、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋３７９．１２８８、ｆｏｕｎｄ３７９．１２６６。

実施例１０：（２０Ｓ，２０ａＲ）−１０−メトキシ−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−３）の製造
出発材料として２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンの代わりに２−ブロモ−３−ブロモメチル−６−メトキシルキノリンを用いることを除いて、実施例８と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−３が得られた。収率は５５％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０ｌ（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：８．６１、２０．４２、３２．０７、５０．５３、５５．５４、６０．８７、７０．４９、７６．２６、７９．１２、９８．４３、１０６．２６、１２２．５０、１２２．９８、１２９．４４、１２９．９８、１３０．２５、１３０．３６、１４３．９７、１４５．１８、１５３．１６、１５８．１６、１５８．８６、１６７．７６、１６９．７８、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋４５１．１５００，ｆｏｕｎｄ４５１．１５０２。

実施例１１：（２０Ｓ，２０ａＲ）−１０−メトキシ−２０ａ−ヒドロキシルホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−４）の製造
出発材料としてｙｓｂ−１の代わりにｙｓｂ−３を用いることを除いて、実施例９と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−４が得られた。収率は５８％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、５．２６（ｍ，４Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：８．２９、３１．９０、５０．１０、５５．４９、６０．４３、６８．９８、７６．９９、９８．７６、１０６．２４、１２２．４３、１２２．５３、１２９．１５、１２９．６５、１２９．８９、１３０．１５、１４３．８５、１４４．５４、１４９．９７、１５３．７２、１５７．９８、１５８．７３、１７２．７０、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_２ＮａＯ_６［Ｍ＋Ｎａ］^＋４３１．１２１４、ｆｏｕｎｄ４３１．１２８６。

実施例１２：（２０Ｓ，２０ａＲ）−９，１０−（１，３−ジオキソラン）−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−５）の製造
出発材料として２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンの代わりに２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−（１，３−ジオキソラン）−キノリンを用いることを除いて、実施例８と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−５が得られた。収率は６１％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：８．６１、２０．４２、３２．０７、５０．４７、６０．８８、７０．４９、７６．４２、９８．２８、１０１．５３、１０３．０６、１０４．６８、１２２．２４、１２５．６０、１２８．４０、１３０．１０、１４５．３２、１４６．５０、１４８．６１、１４９．８１、１５１．３０、１５３．１５、１５８．８５、１６７．７７、１６９．７８、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．１２９２、ｆｏｕｎｄ４６５．１２８０。

実施例１３：（２０Ｓ，２０ａＲ）−９，１０−（１，３−ジオキソラン）−２０ａ−ヒドロキシルホモカンプトテシン（化合物ｓｂ−６）の製造
出発材料としてｙｓｂ−１の代わりに化合物ｙｓｂ−５を用いることを除いて、実施例９と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−６が得られた。収率は５６％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，４Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_１８Ｎ_２ＮａＯ_７［Ｍ＋Ｎａ］^＋４４５．１００６、ｆｏｕｎｄ４４５．１０１７。

実施例１４：（２０Ｓ，２０ａＲ）−９，１０−（１，４−ジオキソラン）−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−７）の製造
出発材料として２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンの代わりに２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−（１，４−ジオキサン）−キノリンを用いて、実施例８と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−７が得られた。収率は５８％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ，４Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：８．７５、２０．５５、３２．２０、５０．５３、５４．９４、６１．０２、６４．３５、７０．６３、７６．４０、９８．７７、１１２．１６、１１３．０４、１２２．６１、１１３．０４、１２２．６１、１２４．２４、１２８．０３、１２９．７２、１４４．５０、１４５．３８、１４７．６１、１５０．５９、１５３．３４、１５９．０３、１６８．００、１７０．０２、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．１４４９、ｆｏｕｎｄ４７９．１４６９。

実施例１５：（２０Ｓ，２０ａＲ）−９，１０−（１，４−ジオキソラン）−２０ａ−ヒドロキシルホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−８）の製造
出発材料として化合物ｙｓｂ−１の代わりにｙｓｂ−７を用いて、実施例９と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−８が得られた。収率は５７％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，４Ｈ）、５．２４（ｍ，４Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．１３４３、ｆｏｕｎｄ４３７．１３４４。

実施例１６：（２０Ｓ，２０ａＲ）−１０−ヒドロキシル−７−エチル−２０ａ−アセトキシホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−９）の製造
出発材料として２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンの代わりに２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−エチル−６−ヒドロキシ−キノリンを用いることを除いて、実施例８と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−９が得られた。収率は４０％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ。

実施例１７：（２０Ｓ，２０ａＲ）−１０−ヒドロキシル−７−エチル−２０ａ−ヒドロキシルホモカンプトテシン（化合物ｙｓｂ−１０）の製造
出発材料として化合物ｙｓｂ−１の代わりにｙｓｂ−９を用いることを除いて、実施例９と同様の手順を行い、淡黄色固体である化合物ｙｓｂ−１０が得られた。収率は５６％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、ｐｐｍ。

実施例１８：抗腫瘍活性アッセイ
化合物の細胞毒活性実験のすべては、対応する腫瘍細胞株について行った。１００μＬの培養液毎に６０００〜１００００個の腫瘍細胞があり、それを９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、ＣＡ）中に放置した。腫瘍細胞を三部分に分けて、濃度勾配の薬物で処理した。３７℃下に７２時間、腫瘍細胞を培養し、ＳＲＢ法によりアッセイを行った。５０％の腫瘍細胞の増殖が阻害される濃度、ＩＣ５０は、用量−活性曲線により算出された。

上記の表から、本発明に係る化合物がＨＣＴ−１１６とＡ５４９などの腫瘍細胞に対する増殖抑制率は非常に高く、優れた抗腫瘍活性が示されている。

Claims

式Ｉ：

〔式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アセチル又はプロピオニルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピペリジル、又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；
或いは、Ｒ_４とＲ_５同士が接続され、−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−となる〕
によって表される安定な７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し環る塩。
Ｒ_１は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｒ_２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり；
或いは、Ｒ_４とＲ_５同士が接続され、−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成する
請求項１に記載の７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ_１は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｒ_２は、Ｈ又はエチルであり；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ヒドロキシル基、又はメトキシであり；
Ｒ_５は、Ｈであり；
或いは、Ｒ_４とＲ_５同士が接続され、−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成する
請求項１に記載の７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し環る塩。
前記安定な７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩は、以下：

である、請求項１に記載の安定な７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩。
請求項１に記載の７員ラクトン環を含むカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩の製造方法であって、

〔反応式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、請求項１に記載の通りに定義されるが、ただし、Ｒ_１はＨではない〕
であって、
ｉ）化合物ＩＩは、アルカリの存在下で化合物ＩＶとＮ−アルキル化反応して、化合物Ｖを得るステップ；
ｉｉ）化合物Ｖは、パラジウム触媒の存在下でヘック反応に供され、式Ｉに表される化合物を得るステップ；
ｉｉｉ）場合により、式Ｉに表される化合物は加水分解されて、Ｒ_１はアセチルである場合の化合物Ｉ−１を得るステップ、
を含む製造方法。
化合物ＩＩは、下記のステップ：

〔反応式中、
Ｒ_１は、請求項１に記載の通りに定義されるが、ただし、Ｒ_１はＨではない〕
であって、
１）化合物８は、アルカリ条件下で臭化ベンジル又は塩化ベンジルとエーテル化反応させて、化合物９を形成し；
２）化合物９は、酸の存在下で加水分解されて、化合物１０を形成し；
３）化合物１０は、酸化剤の存在下で酸化されて、化合物１１を生じ；
４）化合物１１は、接触水素系の存在下でベンジル保護基を取り除いて脱保護され、化合物１２を得て；
５）化合物１２は、酸の存在下で、ラクトン環を含む化合物１３に変換され；
６）Ｒ_１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合において、化合物１３は、アルカリの存在下で臭素化又は塩素化Ｃ１〜Ｃ３アルカンとエーテル化反応を受けて化合物ＩＩＩを得て；
Ｒ_１がアセチル又はプロピオニルである場合において、化合物１３は、アルカリの存在下で、該生成物に対応する無水物又は塩化アシルによってアシル化されて化合物ＩＩＩを形成し；
７）Ｒ_１がアセチル又はプロピオニルである場合において、化合物１３は、ヨードトリメチルシラン、三臭化ホウ素、又は四塩化けい素の存在下で脱メチル化されて、主要な中間体である２−ピリジノン化合物を得て；
Ｒ_１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合において、化合物ＩＩＩは、塩酸の存在下で脱メチル化されて中間体ＩＩを得る
ステップによって調製される、請求項５に記載の製造方法。
請求項１〜４のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩並びに薬理的に許容し得る担体からなる群から選択される、治療有効量の１種以上を含む、癌を治療するための組成物。
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩の使用。
結腸癌又は肺癌の治療薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物及びその薬理的に許容し得る塩の使用。