CN104402879B - 八氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物和八氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶衍生物及其制备方法 - Google Patents
八氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物和八氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式(I)所示八氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物和式(II)所示八氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶衍生物及其制备方法，其中R1是氢,C1‑C9烷基、苄基,R4C(O)‑，R4是C1‑C9烷基，R5O‑,芳基，苄基或取代苄基，R5是C1‑C9烷基,芳基，苄基或取代苄基；R2是氢,C1‑C9烷基、苄基或R6C(O)‑，R6是C1‑C9烷基，R7O‑,芳基，苄基或取代苄基,R7是C1‑C9烷基,芳基，苄基或取代苄基；R3是COOR8，R8是氢，C1‑C9烷基,苄基或取代苄基。该制备方法新颖，尤其是一步实现了从氰基到吡咯烷结构的高效转化工艺；原料和试剂易得，便宜；反应条件温和；操作简便；所生成的八氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶和八氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶衍生物尤其是带羧基或酯基的衍生物，由于具有三官能团的刚性并环结构，可用作重要的新药研发中间体。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体涉及八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物及其制备方法。
背景技术
杂环化合物是迄今为止最大的有机化学物的经典分支，并且在生物制药和化学工业领域起着极为重要的作用。尤其含氮杂环化合物具有广泛的生物活性,在医药、农药和生命科学等各个领域都占有极其重要的地位,这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。
含氮杂环化合物除了其固有的能跟靶点结合,是这些药物潜在的活性中心，具有生物活性外,还体现在围绕它的支架能被广泛取代或官能团化的能力。合成含氮杂环化合物具有广泛的治疗应用,如抗菌，抗真菌，抗分支杆菌,杀锥虫，抗HIV活性，抗结核，抗疟药，除草,镇痛药，抗炎药，肌肉松弛剂,抗惊厥,抗肿瘤和脂质过氧化抑制剂，催眠药，抗抑郁药，抗肿瘤，驱虫药和杀虫剂等(Mittal,A.,Sci.Pharma.,2009,77,497；Nagalakshmi,G.,Indian J.Pharma.Sci.,2008,70,49；Joule,J.A.,Mills,K.,Heterocyclic Chemistry,4thEd.,Blackwell Publishing,2000,369；Nekrasov,D.D.,Chemistry of HeterocyclicCompounds,2001,37,263；Sperry,J.B.,Wright,D.L.,Current Opinion in DrugDiscovery and Development,2005,8,723；Polshettiwar,V.,Varma,R.S.,PureAppl.Chem.,2008,80,777；Katritzky,A.R.；Chemistry of Heterocyclic Compounds,1992,28,214)。
八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶类结构是新药研发中很重要的中间体。许多在研药物中都含有该类结构。该类中间体具有刚性的并环结构，含有两个氮原子，从而具有双官能团结构。极有助于新药研发。而本发明所述的八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物同时具有羧基或者酯基，具有三官能团结构因而更适合作为新药研发的核心中间体。
Novartis(US 2005/0234040 A1),专利(US 2007/0238726 A1),Array Biopharma(WO2009/140320 A1),Sunshine Lake Pharma(WO 2013/071697 A1),Roche(WO 2009/053715 A1),Cephalon(WO 2014/052699 A1)和Schering(WO 2011/149874A2)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；结构式(XIX,XX,XXI,XXII,XXIII,XXIV和XXV)可用于开发抗增殖性疾病(癌症)的药物。
Biogen Idec(WO 2012/058645 A1)和Abbott(US 2011/0152243 A1)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；结构式(XXVI和XXVII)可用于开发抗自身免疫性疾病的药物。
GSK(WO 2007/124423A2)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；结构式(XXVIII)可用于开发抗炎性疾病的药物。
Purdue University(WO 2011/116287A2)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶后的衍生物；结构式(XXIX)可用于开发抗炎性疾病的药物。
Abbott(US 2002/0019388)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物,可用于开发免疫缺陷病毒综合征(艾滋病)的药物。
目前关于八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成，文献报道的方法主要有以下几种方式：
1.专利(US 2007/0238726 A1；WO 2009/140320 A1；WO 2012/058645；WO2013/071697 A1；US 2007/0238726 A1；US 2002/0019388)报道1H-吡咯并[2,3-c]吡啶或1H-吡咯并[3,2-c]吡啶作为起始原料,通过基团的保护和高压氢化还原,分别得到八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(见Scheme 1)。
2.专利(WO 2009/053715)报道通过使用N-Boc保护的2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶作为起始原料,用苄溴形成季胺盐中间体，经硼氢化钠还原,随后氢化还原[Pd(OH)2/C],得到N-Boc保护的八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(见Scheme 2)。
3.专利(US 2005/0234024 A1)报道了手性的八氢吡咯并[2,3-c]吡啶的合成方法。在微波和高温条件下,通过分子内环加成作为关键步骤。环加成消旋中间体可经过色谱柱分离得到纯手性的取代八氢吡咯并[2,3-c]吡啶对映体,然后二异丁基铝氢还原和氢化[Pd(OH)2/C]得到最后产物(见Scheme 3)。
4.Shieh,W-C.等(Org.Process Research&Development,2007,11,711)和专利(US2005/0234024 A1)报道了手性八氢吡咯并[2,3-c]吡啶的合成方法。通过分子内甲亚胺叶立德[3+2]-环加成作为关键步骤和使用DW-THERM传热流体作为溶剂。环加成消旋中间体可经过色谱柱分离或传统手性拆分得到纯手性的氮上苯乙基取代的八氢-吡咯并[2,3-c]吡啶对映体,然后二异丁基铝氢还原和氢化[Pd(OH)2/C]得到最后产物(见Scheme 4)。
5.Ghosh,A.K.和Mitsuya,A.(WO 2011/116287 A1)报道了经过一系列步骤合成手性八氢吡咯并[2,3-c]吡啶的方法。主要通过四氯化钛催化的缩合方应,四氢铝锂还原除去手性辅助基团，两次叠氮交换等反应,最后得到氮上叔丁氧碳基保护的产物(见Scheme 5)。
所有上述几种方法只报道制备无取代八氢吡咯并[2,3-c]吡啶或八氢吡咯并[3,2-c]吡啶,在結构中很难引入其它官能团，尤其无法实现在本发明所述的化合物结构中，在角位碳原子上引入羧基或酯基,因此在结构修饰上以及实现化合物结构多样化方面有很大的局限性。同时还存在起始原料昂贵或合成路线冗长等问题。方法1和方法2均采用5-或6-氮杂吲哚类衍生物做起始原料，这类原料市场上不易得且较为昂贵因而成本较高。方法3，4和5的制备路线较长，条件苛刻甚至要用到微波手段，不宜放大生产。
发明内容
本发明的目的之一是提供八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
本发明的目的之二是提供八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物。
本发明的目的之三是提供八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法。
本发明的目的之四是提供八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物的制备方法。
作为本发明第一方面的八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物，其具有如下结构式(I)，
其中R1是氢,C1-C9烷基、苄基,R4C(O)-(R4是C1-C9烷基，R5O-,芳基，苄基或取代苄基,R5是C1-C9烷基,芳基，苄基或取代苄基)；R2是氢,C1-C9烷基、苄基或R6C(O)-(R6是C1-C9烷基，R7O-,芳基，苄基或取代苄基,R7是C1-C9烷基,芳基，苄基或取代苄基)，R3是-COOR8，R8是氢，C1-C9烷基,苄基或取代苄基。
在本发明的一个优选实施例中，各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。
作为本发明第二方面的八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物，其具有如下结构式(II)，
其中R1是氢,C1-C9烷基、苄基,R4C(O)-，R4是C1-C9烷基，R5O-,芳基，苄基或取代苄基,R5是C1-C9烷基,芳基，苄基或取代苄基；R2是氢,C1-C9烷基、苄基或R6C(O)-，R6是C1-C9烷基，R7O-,芳基，苄基或取代苄基,；R7是C1-C9烷基,芳基，苄基或取代苄基；R3是-COOR8，R8是氢，C1-C9烷基,苄基或取代苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。
作为本发明第三方面的结构式(I)所示的八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(III)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下，烷基化反应生成式(IV)所示化合物；
(2)式(IV)所示化合物在雷尼镍催化下,在16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(V)所示化合物；
(3)式(V)所示化合物为底物和酰基化试剂在碱存在下酰基化生成式(VI)所示化合物；
(4)式(VI)所示化合物为底物，在催化剂，室温及压力1-3atm下氢化还原反应生成式(VII)化合物；
(5)式(VIII)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下，烷基化反应生成式(IX)所示化合物；
(6)式(IX)所示化合物在雷尼镍催化下,在16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(X)化合物，所述式(X)化合物为结构式(I)所示的八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物中的一种；
具体反应路线如下：
优选地，所述步骤(1)和(5)中使用第一溶剂，所述的第一溶剂选自(环)醚类溶剂、酯类溶剂、四氢呋喃、甲苯或丙酮。
优选地，所述步骤(1)和(5)中的所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选地，所述步骤(2)和(6)中使用第二溶剂，所述的第二溶剂选自(环)醚类溶剂,醇类溶剂或酯类溶剂。
优选地，所述步骤(3)中所述的酰基化试剂选自酸酐、酰氯、氯甲酸酯或二碳酸二酯。
优选地，所述步骤(3)中所用的碱选自有机胺、碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯,碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂。
优选地，所述步骤(4)中使用第三溶剂，所述第三溶剂选自醇类,醚类、酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
作为本发明第四方面的结构式(II)所示的八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(XI)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下，烷基化反应生成式(XII)所示化合物；
(2)式(XII)所示化合物在雷尼镍催化下,在16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(XIII)所示化合物；
(3)式(XIII)所示混合物为底物和酰基化试剂在第一碱作用下酰化后，在第二碱作用下水解生成式(XIV)所示化合物；
(4)式(XIV)所示化合物为底物，在催化剂，室温及压力1-3atm下氢化还原脱苄基反应生成式(XV)化合物；
(5)式(XVI)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下烷基化反应生成式(XVII)所示化合物；
(6)式(XVII)所示化合物为底物，在催化剂，16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(XVIII)化合物，所述式(XVIII)化合物为结构式(II)所示的八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物的一种；
具体反应路线如下：
优选地，所述步骤(1)和(5)中使用第四溶剂，所述的第四的溶剂选自(环)醚类溶剂、酯类溶剂、四氢呋喃、甲苯或丙酮。
优选地，所述步骤(1)和(5)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选地，所述步骤(2)和(6)中使用第五溶剂，所述的第五溶剂选自(环)醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂。
优选地，所述步骤(3)中的所述酰基化试剂选自氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)。
优选地，所述步骤(3)中的所述第一碱选自有机胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠,、氢氧化钾,或者氢氧化锂。
优选地，所述步骤(3)中的所述第二碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选地，所述步骤(4)中使用第五溶剂，所述的第五溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
本发明用N-苄基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯或N-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯作为起始原料，合成有附加官能团的八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物,其工艺易于进行放大，工业化生产，且起始原料市场上易得、便宜。
具体实施方式
本发明提供了制备式(I)和式(II)所示的化合物，或其盐的过程。在此描述本发明的化合物的制备过程。
贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如“有机合成中的保护基团”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。“Comprehensive Organic Transformations–A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)描述了其它合适反应的参考和说明。中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。
除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)和式(II)中一样。
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1:制备1-苄基-4-氰基甲基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯
原料N-苄基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯(A,383g,1.47mol)溶于1000mL丙酮,在搅拌下缓慢加入碳酸钾固体(284g,,2.06mol,1.4eq),溴乙腈(212g,1.77mol,1.2eq),N2保护，室温搅拌2天。过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩,粗产品硅胶柱层析分离纯化,得产品(B)351g,收率：80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.27～7.16(m,5H),4.19～4.17(q,2H),3.52～3.48(dd,2H),3.20～3.01(dd,2H),2.69～2.63(br,5H),1.19～1.15(m,3H),1.83～1.78(br,1H).MS-ESI(+):cal.300；found:301(M+H),333(M+Na)。
实施例2:制备6-苄基-八氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-3a-羧酸乙酯
化合物(B)(90g,0.3mol)溶于500mL二氧六环，加入雷尼镍(90g)，60℃氢化3天。直接过滤除去雷尼镍，直接浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化，得产品(C)64g,收率：74％。固体直接进行下一步反应.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.31～7.16(m,5H),4.91(br,2H),4.15～4.09(t,2H),3.66～3.22(m,4H),3.01～2.99(br,1H),2.63～2.61(br,1H),2.41～2.38(dd,1H),2.16～1.83(m,4H),1.61(br,1H),1.21～1.14(dd,3H).MS-ESI(+):cal.288；found:289(M+H)。
实施例3:制备6-苄基-六氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1,3a-二羧酸-1-叔丁基-3a-乙酯
化合物(C)(64g，0.22mol)溶于400mL二氯甲烷,加入三乙胺(48mL,1.5eq)，Boc2O(64g,1.05eq)，室温反应过夜,，2N稀盐酸碎冰洗至中性，二氯甲烷相盐水洗，干燥过滤浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化得74g产品(D),收率：87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.23～7.16(m,5H),4.31～4.09(br,3H),3.56～3.29(m,4H),3.01～2.93(br,1H),2.61～2.51(br,1H),2.08～1.99(br,1H),1.84～1.70(br,1H),1.45～1.17(m,13H).MS-ESI(+):cal.388；found:411(M+Na),289(M-Boc+H)。
实施例4:制备六氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1,3a-二羧酸-1-叔丁基酯-3a-乙酯
化合物(D)(40g,0.1mol)溶于300mL甲醇,加入10％Pd/C(8.0g),室温过夜氢化脱苄，过滤后，浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化得产品(E)约21.6g,收率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝4.59(br,2H),4.06～4.03(br,1H),3.66(s,3H),3.41～3.33(m,2H),3.14～3.13(m,1H),2.82～2.78(br,2H),2.14～1.90(m,4H),1.38(s,9H).MS-ESI(+):cal.284；found:285(M+H)。
实施例5:制备4-氰基甲基-3-氧代-哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁基酯-4-乙酯
化合物(F)(48g,0.15mol)溶于200mL丙酮中，室温搅拌下依次加入溴乙腈(32g,1.4eq),碳酸钾(42g,1.6eq),N2保护下，室温搅拌过夜，次日TLC反应完全，浓缩掉丙酮后，乙酸乙酯/水萃取，有机相干燥浓缩得中间体(G)52g,直接进行下一步反应，收率：95％。
实施例6:制备六氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-3a,6-二酸-6-叔丁基-3a-乙酯
中间体(G)(1.0g,3.2mmol)粗品溶于10mL干燥二氧六环中，加入雷尼镍(1.0g)，60℃氢化3天,过滤浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化得产品(H)0.64g,收率：72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝4.24～4.22(br,2H),3.91～3.64(t,4H),3.33～3.32(m,3H),2.91～2.89(br,1H),2.75～2.61(br,2H),2.41～2.38(br,1H),2.16～1.83(m,1H),1.46(s,9H),1.41～1.24(m,3H).MS-ESI(+):cal.298；found:299(M+H)。
实施例7:制备1-苄基-3-氰基甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯
原料N-苄基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯(I,400g,1.53mol)溶于1000mL重蒸丙酮(P2O5干燥),在搅拌下缓慢加入粉末无水碳酸钾固体(423g,3.06mol,2.0eq),溴乙腈(209g,1.74mol,1.14eq),N2保护，室温搅拌2天。过滤，乙酸乙酯洗涤，合并有机相，浓缩,粗产品硅胶柱层析分离纯化,得产品(J)276g,收率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.33～7.26(m,5H),4.19～4.17(q,2H),3.79～3.41(dd,2H),2.91～2.90(dd,2H),2.52～2.23(br,5H),1.29～1.15(m,3H).MS-ESI(+):cal.300；found:301(M+H)。
实施例8:制备5-苄基-八氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸乙酯
化合物(J)(90g,0.3mol)溶于500mL二氧六环，加入约90g雷尼镍，60℃氢化3天。直接过滤雷尼镍，乙醇洗三次，直接浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化，得油状物产品(K)80g直接用于下一步反应,收率：93％。
实施例9:制备5-苄基-六氢-吡咯并[3,2-C]吡啶-1,3a-二羧酸-1-叔丁基酯
化合物(K)(80g,0.28mol)溶于400mL二氯甲烷,70mL三乙胺，缓慢加入Boc2O(90g),室温搅拌过夜,2N HCl调PH＝5，水相二氯甲烷萃取三次.有机相盐水洗.干燥浓缩。接着加入THF 300mL,水300mL,LiOH(33g),回流4小时,旋干THF，冷冻下稀盐酸调PH＝5左右，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，粗产品结晶得(L)约70g白色固体。直接进行下一步反应，收率：70％。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝7.52～7.43(m,5H),4.31～4.28(dd,1H),4.09～4.07(dd,1H),3.89(s,1H),3.66～3.59(m,1H),3.39～2.99(m,1H),3.21～3.18(br,2H),3.02～2.98(br,1H),2.84～2.81(dd,1H),2.33～2.29(br,2H),1.68(br,1H),1.46(s,9H)。
实施例10:制备六氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,3a-二羧酸-1-叔丁基酯
化合物(L)(4.0g,11.1mmol)溶于300mL甲醇,加入10％Pd/C(1.0g),室温过夜氢化脱苄，过滤后浓缩，粗产品结晶得产品(M)约2.8g,收率：93％。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm＝4.00(s,1H),3.68～3.66(br,2H),3.58(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,1H),2.99～2.97(br,1H),2.89～2.36(br,2H),2.16(s,1H),1.75(s,1H),1.40(s,9H).MS-ESI(+):cal.270；found:271(M+H),293(M+Na)。
实施例11:制备3-氰基甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二羧酸-1-叔丁基酯-3-乙酯
化合物(N)(42g,0.15mol)溶于干燥重蒸的200mL丙酮中，室温搅拌下依次加入溴乙腈(22g,1.1eq),碳酸钾(35g,1.6eq),N2保护下，室温搅拌过夜，次日TLC反应完全，浓缩掉丙酮后，乙酸乙酯/水萃取，有机相干燥浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化得中间体(O)33g产品,收率：71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝4.74～4.72(br 1H),4.31～4.12(t,3H),3.29～3.23(br,2H),2.95～2.78(m,3H),2.56～2.51(dd,1H),1.546(s,9H),1.33～1.24(t,3H).MS-ESI(+):cal.310；found:211(M+H-Boc)。
实施例12:制备六氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a,5-二酸-5-叔丁基酯-3a-乙酯
中间体(O)(1.0g,3.2mmol)粗品溶于10mL二氧六环中，加入雷尼镍(1.0g)，60℃下，氢化(1atm)3天,过滤，浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化得(P)0.73g油状物,收率：82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝4.16～4.12(br,1H),3.39(br,1H),3.59～3.45(t,1H),3.43～3.37(m,3H),3.01～3.00(br,2H),2.72(s,1H),2.15～2.11(br,1H),1.98～1.93(br,1H),1.77～1.74(br,2H),1.64～1.53(m,1H),1.45(s,9H),1.29～1.24(m,3H).MS-ESI(+):cal.298.2,found:299(M+H)。
Claims (25)
1.一种按照合成工艺路线一制备式(VII)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物或按照合成工艺路线二制备(X)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的方法；具体如下：
合成工艺路线一：
合成工艺路线二：
其中R4是C1-C9烷基，R5O-,芳基，苄基,R8是氢，C1-C9烷基,苄基。
2.如权利要求1所述式(VII)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(III)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下，烷基化反应生成式(IV)所示化合物；
(2)式(IV)所示化合物在雷尼镍催化下,在16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(V)所示化合物；
(3)式(V)所示化合物为底物和酰基化试剂在碱存在下酰基化生成式(VI)所示化合物；
(4)式(VI)所示化合物为底物，在催化剂，室温及压力1-3atm下氢化还原反应生成式(VII)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
3.如权利要求1所述式(X)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(VIII)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下，烷基化反应生成式(IX)所示化合物；
(2)式(IX)所示化合物在雷尼镍催化下,在16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(X)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用第一溶剂，所述的第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、甲苯或丙酮。
5.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用第一溶剂，所述的第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、甲苯或丙酮。
6.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
7.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用第二溶剂，所述的第二溶剂选自醚类溶剂,醇类溶剂或酯类溶剂。
9.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用第二溶剂，所述的第二溶剂选自醚类溶剂,醇类溶剂或酯类溶剂。
10.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述的酰基化试剂选自酸酐、酰氯、氯甲酸酯或二碳酸二酯。
11.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的碱选自有机胺、碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯,碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂。
12.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中使用第三溶剂，所述第三溶剂选自醇类,醚类、酯类、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
13.一种按照合成工艺路线三制备式(XV)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物或按照合成工艺路线四制备(XVIII)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的方法；具体如下：
合成工艺路线三：
合成工艺路线四：
其中R4是C1-C9烷基，R5O-,芳基，苄基,R8是氢，C1-C9烷基,苄基。
14.如权利要求13所述的式(XV)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(XI)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下，烷基化反应生成式(XII)所示化合物；
(2)式(XII)所示化合物在雷尼镍催化下,在16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(XIII)所示化合物；
(3)式(XIII)所示混合物为底物和酰基化试剂在第一碱作用下酰化后，在第二碱作用下水解生成式(XIV)所示化合物；
(4)式(XIV)所示化合物为底物，在催化剂，室温及压力1-3atm下氢化还原脱苄基反应生成式(XV)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
15.如权利要求13所述的式(XVIII)所示八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(XVI)所示化合物和卤代乙腈在碱存在下，在室温下烷基化反应生成式(XVII)所示化合物；
(2)式(XVII)所示化合物为底物，在催化剂，16℃～60℃，一步实现氰基氢化还原，环化，还原氨化反应生成式(XVIII)所示的八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物。
16.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用第四溶剂，所述的第四的溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、甲苯或丙酮。
17.如权利要求15的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用第四溶剂，所述的第四的溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、甲苯或丙酮。
18.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
19.如权利要求15的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
20.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用第五溶剂，所述的第五溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂。
21.如权利要求15的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用第五溶剂，所述的第五溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂。
22.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的所述酰基化试剂选自氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)。
23.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的所述第一碱选自有机胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠,、氢氧化钾,或者氢氧化锂。
24.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的所述第二碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
25.如权利要求14的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中使用第五溶剂，所述的第五溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
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