CN115466259B - 一种kras g12c抑制剂索托拉西布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法。制备包括步骤：化合物I与草酰氯进行酰氯化反应；然后于溶剂中，与氨水经酰胺缩合反应得到化合物II；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；化合物II经与草酰氯反应，与化合物M1成脲，然后环合得到化合物IV；化合物IV在2‑甲基四氢呋喃存在下，与二苯甲酰酒石酸形成共晶；然后经磷酸氢二钠游离得到化合物(R)‑IV；化合物(R)‑IV经反应得到含化合物(R)‑V的反应液，所得反应液经浓缩至干后迅速投入下一步反应；然后经亲核取代反应、Suzuki‑Miyaura反应、脱BOC保护基团反应、与丙烯酰氯反应得到索托拉西布(R)‑VIII。本发明方法生产工艺简单，中间产物稳定，每步及总收率高，副反应和副产物少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，属于医药产品制备技术领域。
背景技术
RAS基因是最常见的癌症突变基因(约有27％的癌症中含有RAS突变)。在RAS基因突变中，KRAS突变约占85％。因此，开发靶向KRAS的治疗策略意义重大，特别是针对高死亡率相关的癌症类型(NSCLC、CRC或PDAC)。然而，KRAS蛋白与GTP具有皮摩尔的结合亲和力，这导致GTP的竞争性抑制剂失效。此外，KRAS蛋白的表面较为光滑，其在核苷酸结合口袋外，缺乏一个可以和小分子结合的药物结合口袋。药物结合口袋的缺乏和KRAS蛋白的高灵活性也使得开发变构或PPI(蛋白-蛋白相互作用)抑制剂变得十分困难。因此，KRAS一度被认为是不可成药的靶点。
2013年，Shokat等研究者在KRAS G12C蛋白中发现了一个新的变构口袋S-IIP(switch-II pocket)，并开发了一系列具有二硫基的苯基硫醚衍生物靶向KRAS的G12C突变体。基于这个新的靶向机制和新的结合口袋，研究人员开启了对KRAS G12C的“围剿”。到目前为止，已有十一个化合物进入临床试验，其中Amgen公司研发的索托拉西布(AMG510)于2021年5月获得FDA批准上市，用于治疗以前被认为对药物治疗有抵抗力的含有KRAS G12C突变的肺癌患者。这是全球首款针对KRAS突变的靶向药物，具有里程碑式的意义！其最新的临床研究结果表明索托拉西布治疗KRAS突变的肺癌患者的ORR(客观缓解率)为36％，DOR(中位缓解持续时间)为10个月，DCR(疾病控制率)81％，PFS(中位无进展生存期)6.8个月。索托拉西布的结构如下：
国际专利WO2018217651公布了索托拉西布的合成路线，该路线如合成路线1所示。以2,6-二氯-5-氟烟酸(I)为起始原料，在二氯甲烷溶液中与草酰氯形成酰氯，然后在1，4-二氧六环溶液中与氨水酰胺缩合得到中间体II。中间体II在草酰氯的作用下与中间体M1在75℃下成脲得到中间体III。中间体III在六甲基二硅基胺基钾的作用下环合得到中间体IV。中间体IV在三氯氧磷和二异丙基乙胺的作用下生成中间体V。中间体V与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在乙腈溶液中发生亲核取代反应生成中间体VI。中间体VI在1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的催化下与中间体M2发生Suzuki-Miyaura反应得到中间体VII。中间体VII在三氟乙酸的参与下脱掉BOC保护基团并与丙烯酰氯反应得到索托拉西布的消旋体VIII。索托拉西布的消旋体VIII在手性超临界色谱的条件下进行制备分离得到的第一洗脱峰的产物就是(R)-VIII(索托拉西布，Sotorasib)。中间体M1由2-溴-4-甲基吡啶-3-胺在1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的催化下与异丙基锌溴反应得到。中间体M2由(2-氟-6-羟基苯基)硼酸与氟化钾，在L-(+)-酒石酸的作用下生成。该专利并未公布该条合成路线的产率，但安进公司后续发表的文章里面用了相同的方法，并公布了产率。
合成路线1
其中，所用试剂和条件:(a)i)(COCl)2,DCM,室温；ii)NH4OH,1，4-二氧六环,0℃；(b)i)(COCl)2,THF,75℃；ii)THF,0℃；(c)KHMDS,THF,室温；(d)DIPEA,POCl3,MeCN,80℃；(e)(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯,DIPEA,MeCN,室温；(f)Pd(dppf)Cl2,KOAC,1，4-二氧六环/H2O,90℃；(g)i)TFA,DCM,室温；ii)DIPEA,丙烯酰氯,DCM,0℃；(h)手性超临界色谱,Chiralpak IC,30mm×250mm,5μm,55％ MeOH/CO2,120mL/min,102bar；(i)i-PrZnBr,Pd(dppf)Cl2,DCM,THF,60℃；(j)FK,L-(+)-酒石酸,THF,CH3CN,THF,H2O。
该条反应路线第一步反应的收率较低，文献报道为50％。实验室多次平行实验产率仅为20％。中间体4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(V)后处理期间容易变质。终产物索托拉西布需要手性拆分，超临界色谱的分离方法不适用于工业生产。
随后安进公司对其几个关键中间体的合成工艺进行了优化。包括中间体2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(M1)和(2-氟-6-羟基苯基)三氟硼酸钾(M2)的合成，以及手性拆分策略(WO2020102730A1,WO2021097207A1,WO2021097212A1)，如合成路线2所示。2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(B3)与4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷在三苯基膦二氯化钯的催化下反应生成中间体B4。中间体B4在钯碳催化下经氢气还原得到中间体M1。异丁酸乙酯(B5)与乙腈在碱性条件下反应，再与丙酮在L-脯氨酸存在下反应得到中间体B6。中间B6与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在70℃下反应，再与氨水反应得到中间体B9。中间体B9在酸性条件下水解生成中间体B10。中间体B10在碱和次氯酸钠存在下发生霍夫曼降解得到中间体M1。4-甲基-3-氧代戊腈(B7)与(E)-丁-2-烯醛(B8)反应生成中间体B9。中间体IV与D-(+)-二苯甲酰酒石酸(B11)在2-甲基四氢呋喃溶液中重结晶拆分得到(R)-IV、DBTA和2-甲基四氢呋喃的混晶(B12)，然后将此混晶溶于的甲基叔丁基醚中，用磷酸氢二钠游离出单一构型的(R)-IV。1-氟-3-甲氧基苯(B13)与三氧乙基硼反应生成中间体B14。中间体B14在三溴化硼的作用下脱掉甲基生成中间体B2。中间体B2与氟化钾，在L-(+)-酒石酸的作用下生成M2。中间体B2在三溴化硼作用下生成中间体B15。
合成路线2
其中，所用试剂和条件:(a)4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷,(PPh3)2PdCl2,K2CO3,DME,H2O；(b)Pd/C,H2,EtOH；(c)i)CH3CN,t-BuOK,THF,30℃；ii)丙酮,L-脯氨酸,65℃；(d)i)DMF-DMA,EtOH,75℃；ii)CH3COONH4,NH3H2O,EtOH,65℃；(e)i)Bn2NH(5mol％),20℃；ii)NH2OH·HCl,MeCN；(f)H2SO4(85％),90℃；(g)NaOH(1M),NaOCl,0-70℃,16h；(h)D-DBTA,2-MeTHF,正庚烷；(i)Na2HPO4·12H2O,MTBE,H2O；(j)i)n-BuLi,N,N-二异丙胺；ii)B(EtO)3；iii)HCl(aq)；(k)BBr3,DCM；(l)FK,L-(+)-酒石酸,THF,CH3CN,THF,H2O；(m)i)BBr3,DCM,-20℃,正庚烷；ii)5％ EtOH/H2O。
目前合成索托拉西布方法的不足之处：第一步反应，由2,6-二氯-5-氟烟酸(I)制备中间体II的收率较低，文献报道为50％；实验室多次平行实验产率仅为20％。第四步所得的中间体4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(V)的稳定性非常差，在后处理期间很容易变质。终产物索托拉西布的合成过程中，用丙烯酰氯进行酰化时，很容易与苯环上的酚羟基反应，生成双丙烯酰氯取代的副产物。终产物索托拉西布需要手性拆分，超临界色谱的分离方法不适用于工业生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法。该方法生产工艺简单，中间产物稳定，每步及总收率高，副反应和副产物少，适合工业化生产。
术语说明：
本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，化合物命名以结构式为基准。以化合物II为例，为了表达简洁，化合物II、2，6-二氯-5-氟烟酰胺(Ⅱ)表达的含义相同，即具有式II结构的化合物。化合物(R)-IV为化合物IV的R构型，化合物(R)-IV、(1R)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮((R)-IV)表达的含义相同，即具有式(R)-IV结构的化合物。以此类推，其他编号的化合物表达方式亦同。化合物名称及简洁表达对应如下：
化合物I：2,6-二氯-5-氟烟酸(I)；
化合物II：2，6-二氯-5-氟烟酰胺(II)；
化合物III：2，6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨甲酰)烟酰胺(III)；
化合物IV：7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(IV)；
化合物V：4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(V)；
化合物VI：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VI)；
化合物VII：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VII)；
化合物VIII：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(VIII)；
化合物M1：2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(M1)；
化合物M2：(2-氟-6-羟基苯基)三氟硼酸钾(M2)；
化合物(R)-IV：(1R)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮((R)-IV)；
化合物(R)-V：(1R)-4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮((R)-V)；
化合物(R)-VI：(1R)-(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯((R)-VI)；
化合物(R)-VII：(1R)-(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯((R)-VII)；
化合物(R)-VIII：(1R)-4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮((R)-VIII)。
本发明的技术方案如下：
一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，包括步骤：
(1)化合物I与草酰氯进行酰氯化反应；然后于溶剂中，与氨水经酰胺缩合反应得到化合物II；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；
(2)化合物II经与草酰氯反应，然后与化合物M1成脲得到化合物III；化合物III经环合得到化合物IV；
(3)化合物IV在2-甲基四氢呋喃存在下，与二苯甲酰酒石酸形成共晶；然后经磷酸氢二钠游离得到化合物(R)-IV；
(4)于三氯氧磷和二异丙基乙胺的作用下，化合物(R)-IV经反应得到含化合物(R)-V的反应液，所得反应液经浓缩至干后迅速投入下一步反应；
(5)化合物(R)-V与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核取代反应生成化合物(R)-VI；化合物(R)-VI与化合物M2发生Suzuki-Miyaura反应得到化合物(R)-VII；化合物(R)-VII经脱BOC保护基团反应、与丙烯酰氯反应得到索托拉西布(R)-VIII，所述丙烯酰氯是以滴加的方式加至反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(1)中，化合物I与草酰氯的酰氯化反应是于溶剂二氯甲烷中进行，采用DMF作为催化剂；化合物I与草酰氯的摩尔比为1:1.2-2.5；进一步优选的，化合物I与草酰氯的摩尔比为1:1.25-2.0。化合物I的质量和二氯甲烷的体积比为0.01-1.0g/mL。化合物I的质量和催化剂的体积比为1：0.01-1g/mL。酰氯化反应温度为室温，反应时间为8-16h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷。
根据本发明优选的，步骤(1)中，化合物I的质量和溶剂的体积比为0.02-0.10g/mL。
根据本发明优选的，步骤(1)中，化合物I与氨水的摩尔比为1:2-4；氨水浓度为5-25wt％。
根据本发明优选的，步骤(1)中，酰胺缩合反应温度为0-40℃；优选的，酰胺缩合反应温度为20-30℃。反应时间为20-40min。
根据本发明优选的，步骤(1)中，化合物I与草酰氯进行酰氯化反应所得反应液，经浓缩至干后，进行下一步反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中，经酰胺缩合反应所得反应液的后处理方法如下：
所得反应液浓缩至干后，溶于乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，充分混合均匀，分层，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥、浓缩、真空干燥，得到化合物II；优选的，乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为1:1-2。
或者，所得反应液经浓缩至干后，溶于水中，然后经过滤、水洗涤滤饼、干燥得到化合物II。
根据本发明优选的，步骤(2)中，与草酰氯的反应是于溶剂中进行；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种；化合物II的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL；草酰氯和化合物II的摩尔比为7-10:1；与草酰氯反应的温度为70-80℃，反应时间为0.5-2h；与草酰氯反应所得反应液经浓缩至体积的一半，然后进行下一步反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中，与化合物M1的成脲反应是于溶剂中进行；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种；化合物M1的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL，化合物II与化合物M1的摩尔比为1:1，成脲反应温度为-1-1℃，反应时间为0.5-2h。
根据本发明优选的，步骤(2)中，化合物III的环合反应是于溶剂中、六甲基二硅基胺基钾的作用下进行；所述溶剂为四氢呋喃，化合物III的质量和溶剂的体积比为0.02-1g/mL；六甲基二硅基胺基钾和化合物III的摩尔比为2-2.5：1，环合反应温度为室温，环合反应时间为20-60min。
根据本发明优选的，步骤(3)中，化合物IV的质量和2-甲基四氢呋喃的体积比为0.05-1g/mL；化合物IV和二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1.5-2.5:1；磷酸氢二钠和化合物IV的摩尔比为1：2-3.5。
根据本发明优选的，步骤(3)中，化合物(R)-IV的制备方法包括步骤：
(a)将化合物IV溶于2-甲基四氢呋喃中，加入二苯甲酰酒石酸，惰性气体保护、70-80℃下溶解老化30min直至所有固体完全溶解；缓慢加入正庚烷，并保证反应液的温度不低于65℃；然后缓慢降温至55-60℃，55-60℃老化20-40min；降温至20℃，加入正庚烷，然后经过滤、洗涤、干燥得到混晶；
(b)将混晶溶于甲基叔丁基醚中，加入Na2HPO4的水溶液，室温搅拌2-4h后，分层，有机层经萃取、干燥，然后再经浓缩、干燥，得到化合物(R)-IV。
优选的，步骤(a)中，第一次加入正庚烷的体积和2-甲基四氢呋喃的体积比为0.2-0.5:1；第二次加入正庚烷的体积和2-甲基四氢呋喃的体积比为0.2-0.6:1。
优选的，步骤(a)中，降温至20℃所需时间为3-6h；洗涤所用溶剂为正庚烷/2-甲基四氢呋喃混合溶液，其中正庚烷和2-甲基四氢呋喃的体积比为1-3：1。
优选的，步骤(b)中，混晶的质量和甲基叔丁基醚的体积比为0.1-0.6g/mL；Na2HPO4的水溶液的浓度为0.1-0.5mol/L；萃取所用萃取剂为甲基叔丁基醚。
根据本发明优选的，步骤(4)中，化合物(R)-IV的反应是于乙腈中进行；化合物(R)-IV的质量和乙腈的体积比为0.01-1g/mL；三氯氧磷和二异丙基乙胺的摩尔比为6-7:1，三氯氧磷和化合物(R)-IV的摩尔比为9-10:1；反应温度为75-85℃，反应时间为0.5-2h。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所得反应液浓缩至干后的放置时间≤10min。即，所得反应液浓缩至干后，距离进行下步反应的时间间隔≤10min。
根据本发明优选的，步骤(5)中，亲核取代反应是于乙腈中、N,N-二异丙基乙胺作用下进行；(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的质量和乙腈的体积比为0.01-1g/mL；N,N-二异丙基乙胺和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为2-3:1；化合物(R)-IV与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1:1-1.3；亲核取代反应温度为室温，反应时间为0.5-2h。
根据本发明优选的，步骤(5)中，化合物(R)-VI与化合物M2的Suzuki-Miyaura反应是于溶剂中、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和醋酸钾的作用下进行；所述溶剂为脱氧的1,4-二氧六环、二氯甲烷或脱氧水中的一种或两种以上的组合；所述化合物(R)-VI的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL；1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和化合物(R)-VI的摩尔比为0.05-0.2:1；醋酸钾和和化合物(R)-VI的摩尔比为35-40:1；化合物(R)-VI与化合物M2的摩尔比为1:1.1-1.5；反应温度为85-95℃，反应时间为0.5-2h。
根据本发明优选的，步骤(5)中，化合物(R)-VII的脱BOC保护基团反应是于二氯甲烷中、三氟乙酸存在下进行的；化合物(R)-VII的质量和二氯甲烷的体积比为0.05-5g/mL；三氟乙酸和化合物(R)-VII的摩尔比为30-32:1；脱BOC保护基团反应温度为室温，反应时间为0.5-2h。
根据本发明优选的，步骤(5)中，与丙烯酰氯反应是于二氯甲烷中、N,N-二异丙基乙胺存在下进行；化合物(R)-VII的质量和二氯甲烷的体积比为0.01-5g/mL；N,N-二异丙基乙胺和化合物(R)-VII的摩尔比为3-5:1；化合物(R)-VII和丙烯酰氯的摩尔比为1:1；与丙烯酰氯的反应温度为-1-1℃，反应时间为5-30min。
根据本发明优选的，步骤(5)中，丙烯酰氯是以丙烯酰氯的二氯甲烷溶液的形式滴加至反应体系中；丙烯酰氯和二氯甲烷的体积比为1:250-300；滴加速率为0.5-2mL/min。
本发明的合成路线如下：
合成路线3
本发明的技术特点及有益效果如下：
(1)本发明对中间体2，6-二氯-5-氟烟酰胺(II)合成工艺进行了研究，对此步反应所用的溶剂，草酰氯当量，温度和后处理方法分别进行了探究。将此步反应的收率从20％提升到了98％以上，其优化后的后处理方法也更适合工业生产。
(2)本发明选择从手性产生步骤采用重结晶的方法进行拆分，极大的减少原料和溶剂的消耗，适合工业化生产。
(3)本发明选择将不稳定的中间体(1R)-4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮((R)-5)不提纯直接投入下一步，解决了中间体不稳定的问题，并减少了反应步骤。
(4)本发明对终产物索托拉西布的合成过程中的加料方式进行了优化，将此步反应的产率从63％提升到了91％。
附图说明
图1消旋体和单一构型化合物的氢谱谱图对比，谱图的横坐标为化学位移，纵坐标为峰强度。其中，(a)化合物IV(对比例1)和(R)-IV(实施例11)的氢谱谱图对比；(b)化合物VI(对比例1)和(R)-VI(实施例12)的氢谱谱图对比；(c)化合物VII(对比例1)和(R)-VII(实施例13)的氢谱谱图对比；(d)化合物VIII(对比例1)和(R)-VIII(实施例13)的氢谱谱图对比。
图2化合物VIII(对比例1)和(R)-VIII(实施例13)的液相色谱图对比。
图3实施例1所得化合物II的色谱纯度。
图4实施例5所得化合物II的色谱纯度。
图5实施例4所得化合物II的色谱纯度。
图6实施例7所得化合物II的色谱纯度。
具体实施方式
下面以具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下述实施例中所用试剂、方法，如无特殊说明均为现有技术。
一、目标化合物VIII的合成步骤(合成路线1)
对比例1：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(VIII)的制备
第一步：2，6-二氯-5-氟烟酰胺(II)
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的1,4-二氧六环中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比为1:1的EA/Heptane，摇震5min，过滤。母液浓缩至一半体积后，过滤，用庚烷洗涤，45℃真空干燥过夜，得到0.72g白色固体，产率18％。Mp:158-160℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(s,1H)。ESI-MS，m/z＝209.08[M+H]+。
第二步：2，6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨甲酰)烟酰胺(III)
化合物II(0.72g，3.44mmol)溶于5mL的THF中，冰浴0℃，用注射器缓慢加入草酰氯(2M/DCM，14.4mL，28.8mmol)。混合物在75℃反应1h，浓缩至一半体积。剩余物在冰浴0℃条件下溶于5mL的THF，加入中间体M1(0.52g，3.44mmol)的THF(2.5mL)溶液，搅拌。冰浴下反应1h后，用体积比为1:1的饱和盐水和氯化铵淬灭。用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.07g无色油状物，粗产率80％。Mp:176-178℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),9.56(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.22(s,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H).ESI-MS，m/z＝384.99[M+H]+。
第三步：7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(IV)
冰浴条件下，将化合物III(1.07g，2.78mmol)溶于10mL的THF中，用注射器缓慢加入KHMDS(1M/THF，5.84mL，5.84mmol)。移除冰浴，室温反应40min，用饱和氯化铵淬灭反应，EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-50％3:1EA/PE)得到0.62g淡黄色固体，产率64％。Mp:246-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.51(dd,J＝10.7,6.1Hz,2H),7.28(d,J＝4.9Hz,1H),2.86(hept,J＝6.5Hz,1H),2.04(s,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝349.10[M+H]+。
第四步：4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(V)
将化合物IV(0.62g，1.78mmol)和DIPEA(0.47mL，2.67mmol)溶于10mL乙腈中，用注射器缓慢加入三氯氧磷(1.63mL，17.5mmol)，在80℃下反应1h，冷却到室温。浓缩至干得到含有化合物V的剩余物(空气中放置时间2-3h)，然后投入下一步。
第五步：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VI)
将上一步得到的化合物V(1.78mmol)，在冰浴条件溶于10mL乙腈中，加入DIPEA(0.93mL，5.34mmol)，化合物(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.43g，2.14mmol)。室温搅拌1h后，加入冰的饱和碳酸氢钠溶液80mL，乙酸乙酯100mL。混合液搅拌5min，静置分离，水相用EA萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-70％ EA/PE)得到0.47g淡黄色固体，产率50％。Mp:>250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.44(m,1H),8.43-8.32(m,1H),7.31-7.22(m,1H),4.83(s,1H),4.17(t,J＝15.5Hz,1H),4.02(t,J＝10.8Hz,1H),3.97(s,1H),3.82(d,J＝13.6Hz,1H),3.65(q,J＝9.4Hz,1H),3.11(s,1H),2.61(dd,J＝11.8,5.7Hz,1H),1.93(s,3H),1.45(d,J＝2.3Hz,9H),1.31(s,3H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝531.18[M+H]+。
第六步：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VII)
将化合物VI(0.47g，0.89mmol)，中间体M2(0.25g，1.16mmol)，醋酸钾(0.35g，32.4mmol)，磁子加入到双颈瓶中，用氩气置换三次。然后加入12mL的脱氧的1,4-二氧六环溶液，Pd(dppf)Cl2(Ⅱ)(65mg，0.089mmol)的DCM(1mL)溶液，2mL脱氧水，90℃反应1h，冷却到室温。用半饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取2次，DCM萃取1次，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-85％ EA/PE)得到0.50g淡黄色固体，产率92％。Mp:100-104℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.39(d,J＝4.5Hz,1H),8.33-8.22(m,1H),7.27(q,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,1H),6.70(dd,J＝21.7,8.5Hz,2H),4.89(d,J＝22.7Hz,1H),4.25(t,J＝14.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(d,J＝12.7Hz,1H),3.67(q,J＝15.1,14.2Hz,1H),3.15(s,1H),2.69(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.89(d,J＝3.9Hz,3H),1.46(s,9H),1.40-1.31(m,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝607.12[M+H]+。
第七步：4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(VIII)
化合物VII(0.50g，0.82mmol)溶于5mL的DCM中，加入三氟乙酸(1.9mL，25.54mmol)，室温搅拌1h，减压浓缩。残余物加入5mL的DCM，冰浴0℃，加入DIPEA(0.57ml，3.28mmol)，丙烯酰氯(0.066mL，0.82mmol)的DCM(3mL)溶液(注射器缓慢滴加，搅拌，滴加速率为4mL/min)。冰浴0℃下搅拌10min，用半饱和的碳酸氢钠淬灭，DCM萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-3％ MeOH/DCM)得0.29g淡黄色固体，产率63％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(q,J＝12.9,11.7Hz,1H),7.27(td,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),6.87(q,J＝12.4Hz,1H),6.80-6.65(m,2H),6.21(dd,J＝16.4,6.8Hz,1H),5.87-5.73(m,1H),5.08-4.82(m,1H),4.53-4.23(m,2H),4.09(dd,J＝46.7,13.5Hz,1H),3.87-3.60(m,2H),3.29(s,1H),2.71(t,J＝6.9Hz,1H),1.90(s,3H),1.33(dd,J＝11.1,6.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝561.71[M+H]+。HRMS(AP-ESI),calcd for C30H30F2N6O3[M+H]+561.24202,found 561.24060。
中间体M2：(2-氟-6-羟基苯基)三氟硼酸钾(M2)
向(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(1.00g，6.41mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入二水氟化钾(2.41g，25.64mmol)的水溶液(2mL)。溶液搅拌两分钟后，用滴液漏斗缓慢加入酒石酸(2.42g，16.03mmol)的THF(12.5mL)溶液，加入时间不低于5min。反应液室温搅拌1h后，过滤，滤饼用THF洗涤并丢弃，母液浓缩至固体刚出现，然后将其放在-20℃搅拌16h。反应结束后，加入0.67mL的异丙醇，反应液再在-20℃条件下搅拌20min。最后将反应液用异丙醇稀释，析出大量固体，将悬浮液过滤，并用异丙醇洗涤，真空干燥得到1.14g白色固体，产率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(q,J＝14.6Hz,1H),6.93(td,J＝8.0,6.9Hz,1H),6.52-6.27(m,2H)。ESI-MS，m/z＝179.07[M-K]-。
二、中间体II的合成工艺研究和优化
对比例2：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的1,4-二氧六环中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于1:1的EA/Heptane，摇震5min，过滤。母液浓缩至一半体积后，过滤，用庚烷洗涤，45℃真空干燥过夜。三次平行实验平均产率为20％。将滤液回收柱层析后，产率45％。
实施例1：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的1,4-二氧六环中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜。三次平行实验平均产率为48％。
本实施例所得产物的色谱纯度如图3所示，所得产物的HPLC纯度＞99％。
实施例2：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，14.29mL，28.58mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的1,4-二氧六环中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜。三次平行实验平均产率为55％。
实施例3：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，19.05mL，38.10mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的1,4-二氧六环中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜。三次平行实验平均产率为83％。
实施例4：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的THF中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜。两次平行实验平均产率为92％。
本实施例所得产物的色谱纯度如图5所示，所得产物的HPLC纯度＞99％。
实施例5：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的DCM中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜。两次平行实验平均产率为96％。
本实施例所得产物的色谱纯度如图4所示，所得产物的HPLC纯度＞99％。
实施例6：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的DCM中，在40℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜，产率为100％。
实施例7：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的DCM中，在20℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜，产率为99％。
本实施例所得产物的色谱纯度如图6所示，所得产物的HPLC纯度＞99％。
实施例8：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的DCM中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(15％，7.10mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜，产率为98％。
实施例9：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的DCM中，在冰浴0℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(5％，21.30mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。溶于体积比1:1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液中，摇震1min后分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，45℃真空干燥过夜，产率为98％。
实施例10：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(II)的制备
将化合物I(4.00g，19.05mmol)溶于48mL的DCM中，依次加入草酰氯(2M/DCM，11.91mL，23.81mmol)，0.05mL的DMF溶液作为催化剂。室温反应12h，浓缩至干。残余物溶于48mL的DCM中，在20℃条件下，用注射器缓慢加入NH4OH水溶液(25％，4.26mL，57.15mmol)，反应30min后，浓缩至干。残余物溶于水中，过滤，滤饼用水洗涤，45℃真空干燥过夜，产率为98％。
中间体II的合成工艺优化结果及讨论
整个合成路线中，中间体II的产率较低，严重限制了整条路线的产率。通过对实验数据和实验现象的分析得知，此步反应的主要副产物为酰氯的水解产物。因此控制其反应液温度，改变溶剂，调整参与试剂的当量和后处理方法，是最主要的优化策略。
本发明首先对其后处理方式进行了优化，现有技术中的后处理方式，不仅繁琐，而且有大量的产物被丢弃。经质谱和TLC显色确证，副产物为酰氯的水解产物，显示一定的酸性。因此根据其化合物的性质，本发明采用饱和的碳酸氢钠溶液进行洗涤，除掉副产物，经本发明方法处理后，该反应步骤的收率提高了近20％。但是仍有大量的酰氯水解的副产物存在。这可能是酰化不完全所造成的，所以随后本发明对草酰氯的用量进行了探究，其结果如表1所示。随着草酰氯的当量的提升，其产率逐步升高，TLC监测也显示副产物在减少。
表1草酰氯用量对中间体II产率的影响a
a所有实验均进行了平行实验(平行次数n≥2)；b未执行(Not Performed)；*实验重现性差，产量不稳定。
然而，在进行草酰氯用量研究的过程中发现此步反应的重复较差，产率飘忽不定，有时甚至未拿到产物。原因是此步反应所用的溶剂为1，4-二氧六环，其熔点为12℃，在冰浴条件下会完全冻结。当氨水滴入反应体系时，不能充分的分散，不利于氨和水的竞争，导致了水解的发生。因此，本发明选择了四氢呋喃和二氯甲烷作为替代溶剂，并进行了平行实验。结果发现该步骤的产率得到了巨大的提升。实验结果如表2所示。当溶剂为四氢呋喃时，产率达到了92％；当溶剂为二氯甲烷时，产率达到96％，所有实验均重复了两次以上，重现性良好。考虑到溶剂的价格，我们选择二氯甲烷作为反应溶剂，进行后续的工艺研究。
表2溶剂对中间体II产率的影响a
a所有实验均进行了平行实验(平行次数n≥2)。
随后，本发明也对反应温度和氨水的浓度，进行了研究，其结果如表3所示。此表所探究的实验所用溶剂为二氯甲烷，草酰氯当量为1.25，提纯方法均为萃取，所有实验均未重复。其结果表明，温度和氨水的浓度对化合物II的产率影响不大。但是，在40℃条件下加入氨水时，反应非常剧烈，产生大量气泡和大量白烟，这样剧烈的反应不利于工业安全。考虑到能耗的问题，我们优选在室温进行此步反应。
表3温度和氨水溶度对中间体II产率的影响
由于此步反应经过优化后，产率已经得到了巨大的提升，基本已经没有副产物的出现。因此，可对其后处理步骤进行进一步的简化。如实施例10所示，在反应完成后，直接浓缩反应液，去除掉二氯甲烷，然后加入水，过滤，并用水进行洗涤，烘干。经这种新的后处理方法处理后的回收率为98％。另外本发明选取了几个批次的化合物，对其纯度进行了分析，液相结果显示，批次间化合物纯度并没有显著性差异，其纯度均大于99％。
三、中间体IV的手性拆分
实施例11：(1R)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮((R)-IV)
以实施例10制备的化合物II为原料，采用对比例1中的方法和条件制备化合物III和化合物IV。
将化合物IV(7.60g，21.79mmol)溶于53.2mL的2-甲基四氢呋喃溶液中，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(15.61g，43.58mmol，DBTA)，并用氩气置换三次，悬浮液在75℃下溶解老化30min直至所有固体完全溶解。然后向反应液中缓慢加入15.2mL正庚烷，并保证溶液的温度不低于65℃。然后将溶液缓慢降温至60℃，60℃老化30min后，将反应液缓慢降温至20℃，等待单一构型的晶体缓慢成长。反应液冷却4h后，加入22.8mL的正庚烷。然后将反应液过滤并用正庚烷/2-甲基四氢呋喃(2：1)溶液洗涤两次。烘干得到(R)-IV、DBTA和2-甲基四氢呋喃的混晶，产物为4.92g白色晶体，产率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.90(s,1H),12.27(s,1H),8.51(dd,J＝9.7,6.1Hz,2H),8.10-7.98(m,2H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,2H),7.28(d,J＝4.9Hz,1H),5.88(s,1H),3.82(dt,J＝7.7,6.0Hz,1H),3.75(td,J＝7.8,5.9Hz,1H),3.64-3.57(m,1H),3.57-3.51(m,1H),2.86(p,J＝6.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.99-1.72(m,4H),1.31(ddt,J＝11.7,8.9,7.5Hz,1H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H)。
将混晶(4.92g，4.00mmol)溶于30mL的甲基叔丁基醚中，加入Na2HPO4(2.87g，8.00mmol)的水溶液(30mL)。将此混合液室温搅拌3h后，分层，并用甲基叔丁基醚萃取两次，无水硫酸镁干燥，浓缩，烘干，得到2.69g白色固体，产率96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.51(dd,J＝7.6,6.1Hz,2H),7.28(d,J＝4.9Hz,1H),2.87(hept,J＝6.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝349.22[M+H]+。
中间体IV的手性拆分工艺研究结果及讨论
本发明首先按照专利WO2018217651公布的Sotorasib的合成路线进行了合成。最后的手性拆分部分，根据实验室的条件，将其改成手性柱色谱分离。但是遗憾的是，经过多次制备柱和色谱条件的筛选，并没有分离出具有良好的光学纯度的单一构型的(R)-VIII(Sotorasib)。经过大量调研和实验，将中间体IV与D-(+)-二苯甲酰酒石酸在2-甲基四氢呋喃溶液中重结晶拆分得到(R)-IV、DBTA和2-甲基四氢呋喃的混晶，然后将此混晶溶于甲基叔丁基醚中，用磷酸氢二钠游离出单一构型的(R)-IV。从手性产生步骤进行拆分，也能极大的减少原料和溶剂的消耗。通过该方法，本发明得到了单一构型的(R)-IV中间体。
同时，为了确证本发明所得化合物为单一构型，中间体在反应过程中没有消旋，本发明测试了化合物(R)-IV(实施例11)，IV(对比例1)，(R)-VI(实施例12)，VI(对比例1)，(R)-VII(实施例13)，VII(对比例1)，(R)-VIII(实施例13)和VIII(对比例1)的旋光度(表4)。从表4可以看出化合物IV为消旋体，旋光度为0，而(R)-IV的有较大的旋光度。由于其他几个化合物在哌嗪环存在另一个手性中心，所以消旋体的旋光度不为0。通过旋光度的对比，可以发现R构型的化合物的旋光度明显高于消旋体，这表明R构型至少不是消旋体。但是其光学纯度有待进一步确认。
表4化合物的比旋光度a
a所有实验均进行了平行实验(平行次数n≥2)。
得益于哌嗪环上手性碳的引入，形成了一对非对映异构体，它们的部分氢在氢谱上出现了不同的化学位移。根据氢谱对它们的光学纯度进行了分析，氢谱对比如图1所示。因为化合物(R)-IV只有一个手性中心，它的氢谱和化合物IV完全一致(图1中a)，无法进行区分。而在化合物(R)-VI，(R)-VII，(R)-VIII与化合物VI，VII，VIII的对比中，明显可以看到消旋体化合物出现两套峰，这也从侧面验证我们的化合物(R)-VI，(R)-VII，(R)-VIII为单一构型。
对于目标产物(R)-VIII(索托拉西布，实施例13)和消旋体VIII(对比例1)，本发明也采用了HPLC进行了光学纯度的确证。从图2可以看出，(R)-VIII为单峰，消旋体VIII为双峰，该结果再次确证本发明的目标产物(R)-VIII为单一构型。其次，(R)-VIII为液相上的第一个洗脱峰，与文献报道的Sotorasib的出峰位置一致，其证明了本发明所得化合物(R)-VIII为索托拉西布。
四、中间体(R)-VI的合成
实施例12：
(1R)-4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮((R)-V)
以实施例11方法制备的化合物(R)-IV为原料，化合物(R)-V的制备方法和条件同对比例1中的化合物V；反应完成后，将反应液浓缩至干(空气中放置时间≤5min)，迅速投入下一步；减少了空气暴露的时间。
(1R)-(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯((R)-VI)
以上述所得剩余物为原料，化合物(R)-VI的制备方法和条件同对比例1中的化合物VI，得到白色固体，两步产率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),4.84(s,1H),4.15(d,J＝13.6Hz,1H),3.96(s,1H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),3.66(t,J＝11.5Hz,1H),3.14(d,J＝24.7Hz,2H),2.62(hept,J＝6.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.45(s,9H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝531.16[M+H]+。
中间体(R)-VI的合成工艺研究结果及讨论
本发明首先按照专利WO2018217651公布的中间体V的合成步骤进行合成，但是由于中间体V极不稳定，后处理过程中容易变质，我们并未拿到该化合物。因此，本发明对比例1将所得中间体V浓缩后，不经提纯、暴露于空气中放置一段时间后将其投入下一步得到中间体VI，两步总产率为50％。本发明由(R)-IV制备(R)-V的反应结束后，将反应液浓缩，然后将所得残余物迅速投入下一步，减少其在空气中暴露的时间，所得(R)-VI的两步总产率为78％。
五、目标化合物(R)-VIII(Sotorasib)的合成
实施例13：
(1R)-(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯((R)-VII)
以实施例12方法制备的化合物(R)-VI为原料，化合物(R)-VII的制备方法和条件同对比例1中的化合物VII，得到白色固体，产率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(q,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,J＝8.9Hz,1H),4.86(s,1H),4.26(d,J＝13.6Hz,1H),4.00(s,1H),3.83(d,J＝13.4Hz,1H),3.65(t,J＝12.1Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.70(h,J＝6.9Hz,1H),1.89(s,3H),1.45(s,9H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝607.19[M+H]+。
(1R)-4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮((R)-VIII)
化合物(R)-VII(0.55g，0.90mmol)溶于5mL的DCM中，加入三氟乙酸(2.09mL，28.07mmol)，室温搅拌1h，减压浓缩。残余物加入5mL的DCM，冰浴0℃，加入DIPEA(0.63mL，3.61mmol)，丙烯酰氯(0.073mL，0.90mmol)的DCM(10mL)溶液(注射器缓慢滴加，搅拌，滴加速率为1mL/min)。冰浴0℃下搅拌10min，用半饱和的碳酸氢钠淬灭，DCM萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-3％ MeOH/DCM)，得到0.46g白色固体，产率91％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(t,J＝11.2Hz,1H),7.27(td,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),6.85(dd,J＝15.8,10.2Hz,1H),6.77-6.64(m,2H),6.21(d,J＝16.2Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.34(dt,J＝32.4,15.6Hz,2H),4.18-3.99(m,1H),3.58(dt,J＝59.1,13.2Hz,2H),3.29-3.10(m,1H),2.71(t,J＝7.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H)。ESI-MS，m/z＝561.29[M+H]+。HRMS(AP-ESI),calcd for C30H30F2N6O3[M+H]+561.24202,found 561.24048。
目标化合物(R)-VIII(Sotorasib)的合成工艺研究结果及讨论
在化合物VIII的合成过程中，发现有双丙烯酰氯副产物的生成。经过分析，推测主要问题是丙烯酰氯的滴加速度过快和丙烯酰氯的局部浓度较大导致的，过量的丙烯酰氯也更容易生成双丙烯酰氯的副产物。因此，本发明在(R)-VIII的合成过程中，严格控制草酰氯的当量不超1.00，同时当丙烯酰氯向反应液中滴加时，加入较多的二氯甲烷进行稀释，减缓丙烯酰氯溶液的滴加速度，降低反应液局部的丙烯酰氯浓度，最终此步反应的收率从63％提升到91％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (7)
1.一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，包括步骤：
(1)化合物I与草酰氯进行酰氯化反应；然后于溶剂中，与氨水经酰胺缩合反应得到化合物II；
化合物I与草酰氯的酰氯化反应是于溶剂二氯甲烷中进行，采用DMF作为催化剂；化合物I与草酰氯的摩尔比为1:1.25-2.0；化合物I的质量和二氯甲烷的体积比为0.01-1.0g/mL；化合物I的质量和催化剂的体积比为1：0.01-1g/mL；酰氯化反应温度为室温，酰氯化反应时间为8-16h；化合物I与草酰氯进行酰氯化反应所得反应液，经浓缩至干后，进行下一步反应；
所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；酰胺缩合反应温度为20-30℃；化合物I的质量和溶剂的体积比为0.02-0.10g/mL；化合物I与氨水的摩尔比为1:2-4；氨水浓度为5-25wt％；
经酰胺缩合反应所得反应液的后处理方法如下：
所得反应液浓缩至干后，溶于乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，充分混合均匀，分层，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥、浓缩、真空干燥，得到化合物II；乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为1:1-2；
或者，所得反应液经浓缩至干后，溶于水中，然后经过滤、水洗涤滤饼、干燥得到化合物II；
(2)化合物II经与草酰氯反应，然后与化合物M1成脲得到化合物III；化合物III经环合得到化合物IV；
(3)化合物IV在2-甲基四氢呋喃存在下，与D-(+)-二苯甲酰酒石酸形成共晶；然后经磷酸氢二钠游离得到化合物(R)-IV；
(4)于三氯氧磷和二异丙基乙胺的作用下，化合物(R)-IV经反应得到含化合物(R)-V的反应液，所得反应液经浓缩至干后迅速投入下一步反应；
(5)化合物(R)-V与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核取代反应生成化合物(R)-VI；化合物(R)-VI与化合物M2发生Suzuki-Miyaura反应得到化合物(R)-VII；化合物(R)-VII经脱BOC保护基团反应、与丙烯酰氯反应得到索托拉西布(R)-VIII；
化合物(R)-VII的脱BOC保护基团反应是于二氯甲烷中、三氟乙酸存在下进行的；化合物(R)-VII的质量和二氯甲烷的体积比为0.05-5g/mL；三氟乙酸和化合物(R)-VII的摩尔比为30-32:1；脱BOC保护基团反应温度为室温，反应时间为0.5-2h；
与丙烯酰氯反应是于二氯甲烷中、N,N-二异丙基乙胺存在下进行；化合物(R)-VII的质量和二氯甲烷的体积比为0.01-5g/mL；N,N-二异丙基乙胺和化合物(R)-VII的摩尔比为3-5:1；化合物(R)-VII和丙烯酰氯的摩尔比为1:1；与丙烯酰氯的反应温度为-1-1℃，反应时间为5-30min；丙烯酰氯是以丙烯酰氯的二氯甲烷溶液的形式滴加至反应体系中；丙烯酰氯和二氯甲烷的体积比为1:250-300；滴加速率为0.5-2mL/min。
2.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、与草酰氯的反应是于溶剂中进行；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种；化合物II的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL；草酰氯和化合物II的摩尔比为7-10:1；与草酰氯反应的温度为70-80℃，反应时间为0.5-2h；与草酰氯反应所得反应液经浓缩至体积的一半，然后进行下一步反应；
ii、与化合物M1的成脲反应是于溶剂中进行；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种；化合物M1的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL，化合物II与化合物M1的摩尔比为1:1，成脲反应温度为-1-1℃，反应时间为0.5-2h；
iii、化合物III的环合反应是于溶剂中、六甲基二硅基胺基钾的作用下进行；所述溶剂为四氢呋喃，化合物III的质量和溶剂的体积比为0.02-1g/mL；六甲基二硅基胺基钾和化合物III的摩尔比为2-2.5：1，环合反应温度为室温，环合反应时间为20-60min。
4.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物(R)-IV的制备方法包括步骤：
(a)将化合物IV溶于2-甲基四氢呋喃中，加入二苯甲酰酒石酸，惰性气体保护、70-80℃下溶解老化30min直至所有固体完全溶解；缓慢加入正庚烷，并保证反应液的温度不低于65℃；然后缓慢降温至55-60℃，55-60℃老化20-40min；降温至20℃，加入正庚烷，然后经过滤、洗涤、干燥得到混晶；
(b)将混晶溶于甲基叔丁基醚中，加入Na2HPO4的水溶液，室温搅拌2-4h后，分层，有机层经萃取、干燥，然后再经浓缩、干燥，得到化合物(R)-IV。
5.根据权利要求4所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、步骤(a)中，第一次加入正庚烷的体积和2-甲基四氢呋喃的体积比为0.2-0.5:1；第二次加入正庚烷的体积和2-甲基四氢呋喃的体积比为0.2-0.6:1；
ii、步骤(a)中，降温至20℃所需时间为3-6h；洗涤所用溶剂为正庚烷/2-甲基四氢呋喃混合溶液，其中正庚烷和2-甲基四氢呋喃的体积比为1-3：1；
iii、步骤(b)中，混晶的质量和甲基叔丁基醚的体积比为0.1-0.6g/mL；Na2HPO4的水溶液的浓度为0.1-0.5mol/L；萃取所用萃取剂为甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、步骤(3)中，化合物IV的质量和2-甲基四氢呋喃的体积比为0.05-1g/mL；化合物IV和二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1.5-2.5:1；磷酸氢二钠和化合物IV的摩尔比为1：2-3.5；
ii、步骤(4)中，化合物(R)-IV的反应是于乙腈中进行；化合物(R)-IV的质量和乙腈的体积比为0.01-1g/mL；三氯氧磷和二异丙基乙胺的摩尔比为6-7:1，三氯氧磷和化合物(R)-IV的摩尔比为9-10:1；反应温度为75-85℃，反应时间为0.5-2h；
iii、步骤(4)中，所得反应液浓缩至干后的放置时间≤10min。
7.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、亲核取代反应是于乙腈中、N,N-二异丙基乙胺作用下进行；(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的质量和乙腈的体积比为0.01-1g/mL；N,N-二异丙基乙胺和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为2-3:1；化合物(R)-IV与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1:1-1.3；亲核取代反应温度为室温，反应时间为0.5-2h；
ii、化合物(R)-VI与化合物M2的Suzuki-Miyaura反应是于溶剂中、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和醋酸钾的作用下进行；所述溶剂为脱氧的1,4-二氧六环、二氯甲烷或脱氧水中的一种或两种以上的组合；所述化合物(R)-VI的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL；1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和化合物(R)-VI的摩尔比为0.05-0.2:1；醋酸钾和和化合物(R)-VI的摩尔比为35-40:1；化合物(R)-VI与化合物M2的摩尔比为1:1.1-1.5；反应温度为85-95℃，反应时间为0.5-2h。
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