JP2021525267A - 2,3−ジヒドロ−1h−ピロリジン−7−ホルムアミド誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Lは
T1はN及びC(R43)から選択され、
R2はH及びC1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基は1、2又は3個のRbで置換されていてもよく、
R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、前記C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基は1、2又は3個のRcで置換されていてもよく、
R41、R42、R43、R44及びR45はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRdで置換されていてもよく、
R5はR51、C3−10シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記C3−10シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3個のR1で置換されていてもよく、
R51はC1−10アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基から選択され、前記C1−10アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基は1、2又は3個のReで置換されていてもよく、
R1はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基は1、2又は3個のRaで置換されていてもよく、
Raはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−3アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rbはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rcはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rdはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Reはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
前記C1−6ヘテロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−NH−、−O−、−S−及びNから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含む。)。
Lは
T1はN及びC(R43)から選択され、
R2はH及びC1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基は1、2又は3個のRbで置換されていてもよく、
R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、前記C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基は1、2又は3個のRcで置換されていてもよく、
R41、R42、R43、R44及びR45はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRdで置換されていてもよく、
R5はR51、C3−10シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記C3−10シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3個のR1で置換されていてもよく、
R51はC1−7アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基から選択され、前記C1−7アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基は1、2又は3個のReで置換されていてもよく、
R1はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基は1、2又は3個のRaで置換されていてもよく、
Raはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−3アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rbはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rcはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rdはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Reはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
前記C1−6ヘテロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−NH−、−O−、−S−及びNから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含む。)。
Lは
T1はN及びC(R43)から選択され、
R2はH及びC1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基は1、2又は3個のRbで置換されていてもよく、
R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、前記C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基は1、2又は3個のRcで置換されていてもよく、
R41、R42、R43、R44及びR45はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRdで置換されていてもよく、
R5はR51、C3−6シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記5〜6員シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3個のR1で置換されていてもよく、
R51はC1−6アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基から選択され、前記C1−6アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基は1、2又は3個のReで置換されていてもよく、
R1はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基は1、2又は3個のRaで置換されていてもよく、
Raはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−3アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rbはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rcはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rdはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Reはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
前記C1−6ヘテロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−NH−、−O−、−S−及びNから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含む。)。
E1は−O−、−S−及び−NH−から選択され、
R1はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基は1、2又は3個のRaで置換されていてもよく、
R2はH及びC1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基は1、2又は3個のRbで置換されていてもよく、
R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、前記C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基は1、2又は3個のRcで置換されていてもよく、
R41、R42、R43、R44及びR45はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRdで置換されていてもよく、
RaはCl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
RbはCl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
RcはCl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rdはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択される。)。
本明細書では、特に断りのない限り、後述の用語及び表現はすべて下記の意味で使用される。ある特定の用語又は表現は、特別に定義されていない場合、不確実または不明確と判断されるべきではなく、通常の意味に従って理解すべきである。本明細書で記載されている商品名は、かかる商品またはその有効成分を指す。
(i)疾患又は疾患の状態への抑制、即ちその進行への抑制、
(ii)疾患又は疾患の状態の緩和、即ち該疾患又は疾患の状態の軽減、
を含む。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=11.51(brs,1H)、8.40−7.97(m,1H)、4.64−4.36(m,1H)、3.78−3.46(m,2H)、2.38−2.13(m,2H)、2.10−1.89(m,2H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=6.61(d,J=2.8Hz,1H)、6.55(d,J=2.8Hz,1H)、3.97(t,J=7.2Hz,2H)、3.79(s,3H)、3.06(t,J=7.4Hz,2H)、2.54(quin,J=7.3Hz,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23(s,1H)、7.10(brs,1H)、4.28(t,J=7.3Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.69−3.66(m,2H)、3.60−3.52(m,2H)、3.05(t,J=7.7Hz,2H)、2.52(q,J=7.5Hz,2H)、2.06(brd,J=13.8Hz,2H)、1.68(m,2H)、1.42(s,3H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=7.89(s,1H)、4.37(brd,J=7.0Hz,2H)、3.70−3.63(m,2H)、3.14−3.10(m,2H)、2.66−2.52(m,4H)、2.25−2.19(m,2H)、1.73−1.67(m,2H)、1.49(s,3H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(s,1H)、7.73−7.64(m,1H)、7.59(s,1H)、7.23(s,1H)、7.09−7.02(m,2H)、4.31(t,J=7.3Hz,2H)、3.71(td、J=4.3,12.0Hz,2H)、3.62−3.52(m,2H)、3.21−3.12(m,2H)、2.63−2.50(m,2H)、2.07(brd,J=14.1Hz,2H)、1.70(ddd,J=4.3、9.9,14.0Hz,2H)、1.43(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40(s,1H)、7.72−7.61(m,1H)、7.11−6.99(m,2H)、6.23(s,1H)、4.25(t,J=7.4Hz,2H)、3.80−3.57(m,4H)、3.19(t,J=7.7Hz,2H)、2.46(quin,J=7.5Hz,2H)、2.08(brd,J=14.1Hz,2H)、1.73(ddd,J=4.4、9.6,13.9Hz,2H)、1.48(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=4.30(t,J=7.4Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.80−3.67(m,4H)、3.13(t,J=7.7Hz,2H)、2.50(q,J=7.5Hz,2H)、2.15(d,J=14.1Hz、2H)、1.78(m,2H)、1.55(s,3H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76−7.66(m,1H)、7.37(s,1H)、7.19−7.05(m,1H)、6.64−6.46(m,1H)、6.56(s,1H)、4.30(t,J=7.3Hz,2H)、3.87−3.76(m,2H)、3.75−3.66(m,2H)、3.15(t,J=7.5Hz,2H)、2.62−2.52(m,5H)、2.15(d,J=13.8Hz,2H)、1.81(m,2H)、1.56(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.79−3.73(m,2H)、3.70(s,3H)、2.99(t,J=11.2Hz,2H)、2.07−2.04(m,2H)、1.45(s,9H)、1.40−1.33(m,2H)、1.20(s,3H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=3.77(td,J=4.0,13.8Hz、2H)、3.02(s,2H)、2.05−2.00(m,2H)、1.45(s,9H)、1.38−1.31(m,2H)、1.22(s,3H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34−7.30(m,3H)、7.20−7.17(m,2H)、4.70−4.64(m,2H)、3.64(s,2H)、3.37−3.21(m,2H)、1.95(s,2H)、1.62−1.51(m,2H)、1.46(s,9H)、1.38(s,3H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.02(brs,2H)、3.59−3.49(m,4H)、1.98−1.51(m,4H)、1.46−1.44(m,12H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76(s,1H)、4.38(t,J=7.6Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.82(s,3H)、3.14−3.10(m,2H)、2.62−2.55(m,2H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=4.40(t,J=7.6Hz,2H)、3.95(s,3H)、3.85(s,3H)、3.15(t,J=7.6Hz,2H)、2.59−2.49(m,2H).
第7のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=4.29(t,J=7.2Hz,2H)、3.75(s,3H)、3.05(t,J=7.6Hz,2H)、2.48−2.40(m,2H).
第8のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.03(s,1H)、4.32(t,J=7.2Hz,2H)、3.85(s,3H)、3.70(s,2H)、3.25−3.12(m,4H)、2.54−2.47(m,2H)、1.69−1.62(m,4H)、1.52(s,3H)、1.47(s,9H).
第9のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=4.36(t,J=7.2Hz,2H)、3.72−3.67(m,2H)、3.24(s,2H)、3.13(t,J=4.4Hz,2H)、2.56−2.48(m,2H)、2.20(d,J=13.6Hz,2H)、1.60−1.53(m,2H)、1.49(s,3H)、1.46(s,9H).
第10のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49(s,1H)、7.77−7.72(m,1H)、7.15−7.09(m,2H)、6.20(s,1H)、4.33(t,J=7.6Hz,2H)、3.27(t,J=7.2Hz,2H)、3.14(s,2H)、2.78−2.75(m,2H)、2.57−2.44(m,4H)、2.20−2.16(m,2H)、1.89−1.84(m,2H)、1.52(s,3H)、1.47(s,9H).
第13のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.95(s,1H)、8.40(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.43−7.39(m,2H)、4.29(t,J=7.2Hz,2H)、3.18(s,2H)、3.09(t,J=7.6Hz,2H)、2.88−2.71(m,4H)、2.46−2.43(m,2H)、2.18(d,J=14.0Hz,2H)、1.73(t,J=10.0Hz,2H)、1.39(s,3H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.05(s,1H)、8.42(s,1H)、8.18(dd,J=2.8,5.8Hz,1H)、7.97(ddd,J=2.8,5.0,9.2Hz,1H)、7.52(t,J=9.2Hz,1H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.65−3.53(m,4H)、3.10(t,J=7.6Hz,2H)、2.48−2.41(m,2H)、2.07(d,J=13.6Hz,2H)、1.56(ddd,J=4.8,8.8,13.6Hz,2H)、1.40(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.36(d,J=3.2Hz,1H)、6.30(d,J=3.2Hz,1H)、3.95−3.90(m,2H)、3.78(s,3H)、3.10−3.05(m,2H)、1.96−1.93(m,2H)、1.85−1.83(m,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(s,1H)、4.40(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(s,3H)、3.84(s,3H)、3.17(t,J=6.0Hz,2H)、2.05−1.94(m,2H)、1.91−1.81(m,2H).
第4のステップ
第6のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=8.04(s,1H)、7.79−7.69(m,1H)、7.38−7.30(m,1H)、7.26−7.16(m,1H)、4.42(t,J=6.8Hz,2H)、3.79−3.62(m,4H)、3.20(t,J=6.8Hz,2H)、2.23(m,2H)、2.00(m,2H)、1.88(m,2H)、1.71(m,2H)、1.50(s,3H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.28(s,1H)、8.42(s,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、7.81(d,J=1.6Hz,1H)、7.62−7.60(m,1H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.63−3.57(m,4H)、3.10(t,J=7.2Hz,2H)、2.47−2.45(m,2H)、2.07(d,J=13.2Hz,2H)、1.59−1.53(m,2H)、1.41(s,3H).
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=4.34(t,J=7.2Hz,2H)、3.82−3.70(m,4H)、3.15(t,J=7.8Hz,2H)、2.50−2.48(m,2H)、2.22(d,J=13.8Hz,2H)、1.77−1.65(m,2H)、1.55(s,3H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(s,1H)、7.73−7.62(m,1H)、7.11−7.01(m,2H)、6.30(s,1H)、4.25(t,J=7.4Hz,2H)、3.76−3.57(m,4H)、3.21(t,J=7.8Hz,2H)、2.46−2.43(m,2H)、2.08(d,J=13.8Hz,2H)、1.74(m,2H)、1.49(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68−7.59(m,1H)、7.55(s,1H)、7.12−6.95(m,2H)、6.51(s,1H)、4.16(t,J=7.2Hz,2H)、3.77−3.66(m,2H)、3.64−3.51(m,2H)、3.09(t,J=7.4Hz,2H)、2.50−2.48(m,2H)、2.06(d,J=13.6Hz,2H)、1.71(t,J=9.6Hz,2H)、1.44(s,3H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.03(s,1H)、8.42(s,1H)、7.64−7.60(m,2H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.63−3.55(m,4H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.47−2.43(m,2H)、2.07(d,J=13.2Hz,2H)、1.59−1.52(m,2H)、1.40(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.82(td,J=4.0,11.8Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.52−3.46(m,2H)、3.40(s,2H)、3.30(s,3H)、2.09−2.05(m,2H)、1.62−1.54(m,2H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=3.80(td,J=4.0,11.6Hz,2H)、3.58−3.51(m,2H)、3.43(s,2H)、3.31(s,3H)、2.04−1.99(m,2H)、1.62−1.54(m,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34−7.29(m,5H)、3.74−3.49(m,4H)、3.36(s,2H)、3.33(s,3H)、2.18(s,2H)、2.04−1.96(m,2H)、1.74−1.66(m,2H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=3.84−3.81(m,2H)、3.68−3.62(m,4H)、3.45(s,3H)、1.93−1.88(m,2H)、1.84−1.80(m,2H).
第5のステップ
第7のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=4.36(t,J=7.2Hz,2H)、3.77−3.72(m,4H)、3.64(s,2H)、3.37(s,3H)、3.15(t,J=7.6Hz,2H)、2.54−2.50(m,2H)、2.19(d,J=12.8Hz,2H)、1.84−1.77(m,2H).
第8のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.95(s,1H)、8.42(s,1H)、7.87−7.81(m,1H)、7.43−7.39(m,2H)、4.29(t,J=7.2Hz,2H)、3.67−3.55(m,6H)、3.28(s,3H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.43(s,2H)、2.07(d,J=13.4Hz,2H)、1.68−1.60(m,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=4.02−3.95(m,2H)、3.68−3.62(m,2H)、2.01−1.96(m,2H)、1.87(s,2H)、1.78−1.74(m,2H).
第2のステップ
第3のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.96(s,1H)、9.58(s,1H)、7.85−7.80(m,1H)、7.42−7.38(m,2H)、4.29(t,J=7.2Hz,2H)、3.86−3.82(m,2H)、3.57(t,J=10.0Hz,2H)、3.09(t,J=7.6Hz,2H)、2.46−2.44(m,2H)、2.30−2.27(m,2H)、1.95−1.90(m,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=5.55(s,1H)、4.43(s,1H)、3.32−3.26(m,1H)、2.41−2.38(m,1H)、2.30−2.28(m,1H)、2.15−2.14(m,1H)、2.13−2.04(m,1H)、2.03−2.01(m,1H)、1.54−1.49(m,2H)、1.46(s,9H)、1.43(s,9H)、1.33(s,3H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=1.85−1.83(m,4H)、1.77−1.76(m,2H)、1.63−1.60(m,3H)、1.45(s,9H)、1.35−1.31(m,5H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=5.99(s,1H)、4.32(t,J=7.6Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.14(t,J=7.6Hz,2H)、2.52−2.48(m,2H)、2.31−2.28(m,2H)、2.14−2.12(m,2H)、1.68−1.65(m,2H)、1.45−1.42(m,2H)、1.39−1.36(m,12H)、1.24−1.22(m,2H)、1.18−1.14(m,2H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=4.38−4.31(m,2H)、3.16−3.12(m,2H)、2.55−2.48(m,2H)、2.32−2.30(m,2H)、2.14−2.11(m,2H)、1.75−1.70(m,1H)、1.65−1.55(m,2H)、1.44(s,9H)、1.35−1.31(m,4H)、1.22(s,3H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.93(s,1H)、8.10(s,1H)、7.88−7.83(m,1H)、7.44−7.42(m,2H)、4.29(t,J=6.8Hz,2H)、3.09(t,J=8.0Hz,2H)、2.47−2.45(m,2H)、2.24−2.22(m,2H)、2.09−2.07(m,2H)、1.65−1.60(m,1H)、1.54−1.51(m,2H)、1.35(s,3H)、1.24−1.23(m,4H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.53(d,J=9.6Hz,1H)、4.38−4.25(m,2H)、3.85(s,3H)、3.15−3.10(m,2H)、2.55−2.48(m,2H)、1.45−1.42(m,4H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=4.76−4.69(m,1H)、4.36(t,J=7.2Hz,2H)、3.15(t,J=7.6Hz,2H)、2.56−2.49(m,2H)、1.40(d,J=7.0Hz,3H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.37(s,1H)、9.45(s,1H)、8.25(d,J=6.0Hz,1H)、7.79(d,J=1.6Hz,1H)、7.57(dd,J=2.0,6.0Hz,1H)、4.72−4.67(m,1H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.13−3.10(m,2H)、2.47−2.43(m,2H)、1.31(d,J=6.8Hz,3H).
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=3.65(s,3H)、1.99−1.81(m,12H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70−7.66(m,2H)、7.13−7.11(m,1H)、7.02−7.00(m,1H)、6.54(d,J=2.8Hz,1H)、6.48(d,J=2.8Hz,1H)、3.93(t,J=7.6Hz,2H)、3.09(t,J=7.2Hz,2H)、2.56−2.48(m,2H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74−7.69(m,3H)、7.16−7.09(m,2H)、4.39(t,J=7.6Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.21(t,J=7.6Hz,2H)、2.65−2.55(m,2H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=7.78−7.73(m,1H)、7.31−7.25(m,1H)、7.24−7.19(m,1H)、4.40−4.39(m,2H)、3.19−3.13(m,2H)、2.63−2.54(m,2H).
第7のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48(s,1H)、7.76−7.71(m,1H)、7.47−7.40(m,1H)、7.15−7.11(m,2H)、4.32(t,J=7.6Hz,2H)、3.67(s,3H)、3.26(t,J=8.0Hz,2H)、2.56−2.48(m,2H)、2.07−1.97(m,12H).
第9のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.92(s,1H)、8.35(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.43−7.39(m,2H)、4.26(t,J=7.0Hz,2H)、3.07(t,J=7.4Hz,2H)、2.45−2.42(m,2H)、1.92−1.75(m,12H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=2.21(t,J=8.0Hz,2H)、1.49(t,J=8.0Hz,2H)、1.39(s,9H)、0.96(s,6H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.29(s,1H)、4.26(t,J=7.6Hz,2H)、3.74(s,3H)、3.05(t,J=7.6Hz,2H)、2.46−2.40(m,2H)、2.25−2.21(m,2H)、1.93−1.88(m,2H)、1.39(s,9H)、1.28(s,6H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.50(s,1H)、8.26(s,1H)、4.25(t,J=6.8Hz,2H)、3.09(t,J=6.8Hz,2H)、2.43−2.41(m,2H)、2.26−2.22(m,2H)、1.93−1.89(m,2H)、1.40(s,9H)、1.29(s,6H).
第5のステップ
第7のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.97(s,1H)、8.49(s,1H)、7.57(d,J=11.6Hz,1H)、7.43(s,2H)、4.28−4.26(m,2H)、3.07(m,2H)、2.25(m,4H)、1.94−1.92(m,2H)、1.38(s,6H).
化合物18−1:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.08(s,1H)、4.31(t,J=7.4Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.12(t,J=7.6Hz,2H)、2.51−2.47(m,2H)、2.17−2.15(m,2H)、2.14−2.00(m,2H)、1.83−1.70(m,3H)、1.48(s,3H)、1.47−1.45(m,10H)、1.45−1.26(m,3H).
第2のステップ
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48(d,7.6Hz,1H)、7.77−7.72(m,1H)、7.16−7.09(m,2H)、6.20(s,1H)、4.33(t,J=7.6Hz,2H)、3.26(t,J=7.6Hz,2H)、2.56−2.49(m,2H)、2.32−2.30(m,2H)、1.78−1.67(m,5H)、1.48(s,3H)、1.45(s,9H)、1.41−1.38(m,2H)、1.37−1.17(m,2H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.91(s,1H)、8.08(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.43−7.39(m,2H)、4.29(t,J=7.2Hz,2H)、3.08(t,J=7.4Hz,2H)、2.46−2.45(m,2H)、2.23(d,J=10.4Hz,2H)、2.07(d,J=6.8Hz,2H)、1.63(s,1H)、1.50(d,J=7.6Hz,2H)、1.34(s,3H)、1.29−1.20(m,4H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48(s,1H)、7.76−7.71(m,1H)、7.27−7.11(m,2H)、6.25(s,1H)、4.32−4.30(m,2H)、3.25(t,J=7.6Hz,2H)、2.55−2.50(m,2H)、2.18−2.15(m,3H)、2.01−1.92(m,2H)、1.84−1.81(m,2H)、1.72−1.71(m,2H)、1.50(s,3H)、1.46(s,9H)、1.28−1.25(m,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.90(s,1H)、8.29(s,1H)、7.87−7.81(m,1H)、7.45−7.38(m,2H)、4.28(t,J=7.2Hz,2H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.48−2.44(m,2H)、2.15(d,J=6.8Hz,2H)、1.85(d,J=12.8Hz,2H)、1.76−1.61(m,5H)、1.37(s,3H)、1.18−1.15(m,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.95(s,4H)、3.68(s,3H)、2.37−2.35(m,1H)、1.93−1.91(m,2H)、1.82−1.76(m,4H)、1.58−1.54(m,2H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.93(s,4H)、3.66(s,3H)、2.14−2.10(m,2H)、1.64−1.60(m,4H)、1.59−1.50(m,2H)、1.18(s,3H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.92(s,4H)、2.13−2.08(m,2H)、1.67−1.64(m,4H)、1.55−1.50(m,2H)、1.23(s,3H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37−7.27(m,5H)、5.05(s,1H)、4.69(s,2H)、3.95(s,4H)、2.04(s,2H)、1.68−1.59(m,6H)、1.40−1.37(m,3H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40−7.29(m,5H)、5.09(s,2H)、4.87(s,1H)、2.45−2.38(m,4H)、2.31−2.27(m,2H)、1.85−1.82(m,2H)、146(s,3H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37−7.27(m,5H)、5.78(s,1H)、5.07(s,2H)、4.67(s,1H)、4.55(s,3H)、2.45−2.40(m,1H)、2.04−1.93(m,5H)、1.47−1.44(m,2H)、1.36(s,3H).
第7のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.65(d,J=17.2Hz,2H)、7.37−7.27(m,5H)、5.06(s,2H)、4.61(d,J=56.4Hz,1H)、2.33−2.21(m,2H)、1.87−1.81(m,3H)、1.80−1.68(m,2H)、1.37(s,3H).
第8のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37−7.27(m,5H)、5.06(s,2H)、4.65(d,J=4.0Hz,1H)、2.44−2.30(m,1H)、2.20−2.17(m,1H)、1.88−1.66(m,6H)、1.36−1.31(m,3H).
第9のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37−7.27(m,5H)、5.05(s,2H)、4.64(d,J=14.8Hz,1H)、2.27−2.14(m,2H)、1.82−1.64(m,6H)、1.44(d,J=3.2Hz,9H)、1.36−1.31(m,3H).
第10のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=2.18−2.15(m,2H)、1.79−1.55(m,4H)、1.45(d,J=2.4,Hz,9H)、1.43−1.37(m,2H)、1.12(s,3H).
第11のステップ
第12のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=4.39−4.33(m,2H)、3.31−3.11(m,2H)、2.53−2.49(m,2H)、2.38−2.35(m,2H)、1.88−1.70(m,6H)、1.46−1.29(m,13H).
第13のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.96(s,1H)、8.15(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.43−7.36(m,2H)、4.29(t,J=7.0Hz,2H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.50−2.46(m,2H)、2.22(d,J=12.8Hz,2H)、2.11(s,1H)、1.63−1.58(m,4H)、1.34(s,3H)、1.29−1.23(m,2H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.95(s,1H)、8.30(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.45−7.39(m,2H)、4.28(t,J=7.2Hz,2H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.50−2.46(m,2H)、2.24(s,1H)、1.83−1.74(m,6H)、1.59−1.55(m,2H)、1.36(s,3H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37−7.33(m,5H)、6.83−6.77(m,1H)、5.75−5.69(m,1H)、5.06(s,2H)、4.71−4.53(m,2H)、2.21−2.16(m,2H)、1.87−1.82(m,1H)、1.76−1.71(m,2H)、1.63(s,2H)、1.49(s,9H)、1.38−1.32(m,4H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=2.27−2.22(m,2H)、1.70−1.50(m,6H)、1.44(s,9H)、1.39−1.36(m,2H)、1.24−1.18(m,2H)、1.13−1.11(m,4H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ4.39−4.33(m,2H)、3.17−3.11(m,2H)、2.53−2.51(m,2H)、2.32−2.23(m,3H)、2.03−2.00(m,1H)、1.81−1.55(m,2H)、1.58−1.52(m,6H)、1.44(s,9H)、1.30−1.27(m,4H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.93(s,1H)、8.09(s,1H)、7.88−7.83(m,1H)、7.46−7.40(m,2H)、4.31−4.28(m,2H)、3.11−3.07(m,2H)、2.47−2.43(m,2H)、2.23−2.20(m,4H)、1.50−1.41(m,4H)、1.34(s,3H)、1.24−1.19(m,5H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.92(s,1H)、8.29(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.43−7.39(m,2H)、4.29−4.25(m,2H)、3.09−3.04(m,2H)、2.47−2.44(m,2H)、2.19−2.15(m,2H)、1.86−1.83(m,2H)、1.69−1.59(m,4H)、1.45−1.43(m,2H)、1.36(s,3H)、1.17(s,1H)、1.09−1.06(m,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.95−6.88(m,1H)、5.99(dd,J=1.2,1.2Hz,1H)、4.02(t,J=3.8Hz,2H)、1.52(s,9H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.71−6.63(m,1H)、5.86−5.82(m,1H)、2.78(dd,J=1.2,1.2Hz,2H)、1.61(s,6H)、1.48(s,9H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=2.22(t,J=7.4Hz,2H)、1.55−1.52(m,2H))、1.31(s,9H)、1.30−1.28(m,2H)、1.03(s,6H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.11(s,1H)、4.24(t,J=7.4Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.05(t,J=7.6Hz,2H)、2.43−2.40(m,2H)、2.17(t,J=7.0Hz,2H)、1.70−1.69(m,2H)、1.57−1.55(m,2H)、1.37(s,9H)、1.36(s,6H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=4.19(t,J=7.0Hz,2H)、3.22(s,1H)、3.01(t,J=7.6Hz,2H)、2.38−2.36(m,2H)、2.18−2.09(m,2H)、1.63−1.60(m,2H)、1.51−1.49(m,2H)、1.30(d,J=6.4Hz,15H).
第6のステップ
1HNMR(DMSO−d6)δ=12.04(brs,1H)、9.93(s,1H)、8.30(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.43−7.40(m,2H)、4.28(t,J=7.2Hz,2H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.47−2.45(m,2H)、2.19(t,J=7.2Hz,2H)、1.68(t,J=8.2Hz,2H)、1.56−1.52(m,2H)、1.32(s,6H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=5.77(s,1H)、3.17(t,J=7.2Hz,2H)、2.63(t,J=6.4Hz,2H)、2.52−2.47(m,4H)、1.49(s,9H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.45(s,1H)、2.40−2.37(m,4H)、2.23(s,3H)、2.07−2.06(m,3H)、1.47(s,9H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=2.19−2.06(m,2H)、2.06−2.03(m,2H)、1.86−1.82(m,5H)、1.60−1.53(m,2H)、1.52(s,9H)、1.45−1.38(m,2H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.43(brs,1H)、9.40(s,1H)、4.27(t,J=7.2Hz,2H)、3.06(t,J=7.5Hz,2H)、2.45−2.40(m,4H)、2.15(d,J=6.4Hz,2H)、1.91(s,1H)、1.79(d,J=12.8Hz,2H)、1.64−1.58(m,2H)、1.41(s,9H)、1.31−1.23(m,2H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.96(s,1H)、9.45(brs,1H)、7.86−7.81(m,1H)、7.45−7.39(m,2H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.09(t,J=7.6Hz,2H)、2.53−2.52(m,2H)、2.46−2.41(m,2H)、2.15(d,J=6.8Hz,2H)、1.83(d,J=12.8Hz,2H)、1.75(brs,1H)、1.65−1.59(m,2H)、1.29−1.20(m,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.47(s,1H)、7.38−7.34(m,2H)、6.23(s,1H)、4.35−4.31(m,2H)、3.28−3.23(m,2H)、2.52−2.49(m,2H)、2.18−2.14(m,2H)、2.05−2.00(m,2H)、1.93−1.81(m,3H)、1.80−1.71(m,2H)、1.55(s,3H)、1.50−1.45(m、9H)、1.32−1.26(m,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.99(s,1H)、8.29(s,1H)、7.65−7.57(m,2H)、4.30−4.26(m,2H)、3.09−3.05(m,2H)、2.47−2.43(m,2H)、2.16−2.12(m,2H)、1.85−1.80(m,2H)、1.75−1.61(m,5H)、1.35(s,3H)、1.21−1.16(m,2H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.07(s,1H)、9.46(s,1H)、7.64−7.59(m,2H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.09(t,J=7.4Hz,2H)、2.53−2.51(m,2H)、2.47−2.44(m,1H)、2.42−2.41(m,2H)、2.15(d,J=6.8Hz,2H)、1.80(d,J=12.8Hz,2H)、1.65−1.56(m,2H)、1.41(s,9H)、1.32−1.23(m,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.06(s,1H)、9.46(s,1H)、7.64−7.60(m,2H)、4.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.09(t,J=7.8Hz,2H)、2.52−2.51(m,2H)、2.45−2.41(m,2H)、2.17(d,J=6.8Hz,2H)、1.83(d,J=13.6Hz,2H)、1.75(brs,1H)、1.65−1.59(m,2H)、1.30−1.24(m,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.69(s,3H)、2.35−2.32(m,2H)、2.29−2.26(m,2H)、1.60(s,6H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.68−3.63(m,2H)、2.04−1.97(m,2H)、1.59(s,6H)、1.55−1.51(m,2H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.78(s,1H)、2.52−2.49(m,2H)、2.25−2.23(m,2H)、1.60(s,6H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.83−6.76(m,1H)、5.77(d,J=15.6Hz,1H)、2.16−2.06(m,2H)、2.05−2.04(m,2H)、1.60(s,6H)、1.48(s,9H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=2.22(t,J=7.6Hz,2H)、1.60−1.57(m,2H)、1.44(s,9H)、1.37−1.28(m,4H)、1.10(s,6H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.44(s,1H)、7.37−7.28(m,2H)、6.61(d,J=2.8Hz,1H)、6.45(d,J=3.2Hz,1H)、3.99(t,J=2.8Hz,2H)、3.13(t,J=3.2Hz,2H)、2.62−2.55(m,2H).
第7のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.92(s,1H)、7.80(s,1H)、7.43−7.32(m,2H)、4.37(t,J=7.4Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.19(t,J=7.6Hz,2H)、2.65−2.57(m,2H).
第8のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.29(s,1H)、7.36−7.30(m,2H)、4.40(t,J=7.4Hz,2H)、3.98(s,3H)、3.26(t,J=7.6Hz,2H)、2.61−2.51(m,2H)。
第9のステップ
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ=7.63−7.41(m,2H)、4.38(t,J=7.6Hz,2H)、3.15(t,J=7.6Hz,2H)、2.62−2.50(m,2H).
第10のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.02(s,1H)、8.25(s,1H)、7.64−7.60(m,2H)、4.28(t,J=6.8Hz,2H)、3.08(t,J=7.2Hz,2H)、2.50−2.46(m,2H)、2.20(t,J=7.2Hz,2H)、1.68−1.64(m,2H)、1.50−1.46(m,2H)、1.35−1.28(m,8H).
1HNMR(400MHz,CHCl3)δ=3.99−3.92(m,4H)、2.82−2.77(m,2H))、2.22−2.17(m,2H)、1.83−1.79(m,2H)、1.61−1.55(m,2H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CHCl3)δ=3.12−3.09(m,2H)、2.56−2.48(m,2H)、2.45−2.39(m,4H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CHCl3)δ=5.76(s,1H)、4.01−3.98(m,1H))、3.71(s,3H)、2.97−2.92(m,2H)、2.43−2.37(m,1H)、2.32−2.31(m,1H)、2.02−1.96(m,3H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CHCl3)δ=8.47(s,1H)、7.34(dd,J=9.0,6.4Hz,2H)、6.22−6.16(m,1H)、4.33(t,J=7.2Hz,2H)、3.70−3.69(m,3H)、3.27(t,J=7.6Hz,2H)、2.62−2.52(m,3H)、2.41(d,J=7.2Hz,1H)、2.40−2.26(m,2H)、2.04−1.96(m,1H)、1.86−1.75(m,3H)、1.28−1.24(m,3H).
第6のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.12(s,1H)、10.07(d,J=8.2Hz,1H)、8.70(d,J=16.2Hz,1H)、7.63(dd,J=10.2,6.2Hz,2H)、4.31(t,J=7.2Hz,2H)、3.10(t,J=7.6Hz,2H)、2.49−2.43(m,3H)、2.35−2.25(m,2H)、2.16−2.07(m,2H)、1.78−1.65(m,3H)、1.59−1.42(m,2H)、1.28−1.17(m,1H).
合成スキーム
化合物30 1HNMR(DMSO−d6)δ=10.09(s,1H)、8.70(s,1H)、7.64(dd,J=10.2,6.27Hz,2H)、4.31(t,J=7.2Hz,2H)、3.10(t,J=7.2Hz,2H)、2.34−2.25(m,4H)、2.14−2.09(m,1H)、1.75−1.32(m,4H)、1.46(brs,2H)、1.24(s,2H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.62(s,6H)、2.32−2.27(m,6H))、2.22−2.20(m,2H)、1.51(s,3H).
第2のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=12.12(s,1H)、4.11(s,3H)、3.36−3.24(m,1H)、2.54−2.45(m,2H)、2.40−2.35(m,2H)、2.19−1.54(m,1H)、1.26(s,3H).
第3のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=2.89−2.78(m,2H)、2.50−2.41(m,2H)、2.39−2.27(m,2H)、2.06−1.82(m,2H)、1.56(s,3H).
第4のステップ
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=5.70(s,1H)、3.68(s,3H)、3.51−3.48(s,1H)、2.68−2.63(m,2H)、2.35−2.04(m,3H)、1.77−1.60(m,2H)、1.59(s,3H).
第5のステップ
1HNMR(400MHz,MeOD−d4)δ=3.65(s,3H)、2.29−2.22(m,2H)、1.73−1.67(m,2H)、1.56−1.51(m,4H)、1.39−1.38(m,1H)、1.35(s,3H)、1.19−1.14(m,2H)
第6のステップ
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.01(s,1H)、8.30(s,1H)、7.66−7.58(m,2H)、4.28(t,J=7.6Hz,2H)、3.58(s,3H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.49−2.43(m,2H)、2.26(d,J=7.0Hz,2H)、1.88−1.56(m、7H)、1.36(s,3H)、1.24−1.11(m,2H).
1 実験の目的:
リアルタイム定量的qPCR試験(real time−qPCR)によりHepG2.2.15細胞内のHBV DNA含有量を検出し、化合物のEC50値を指標として、化合物のHBVに対する阻害作用を評価した。
2.1 細胞株:HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培地(DMEM/F12、Invitrogen−11330057、10%血清、Invitrogen−10099141、100units/mlペニシリン及び10μg/mlストレプトマイシン、Invitrogen−15140122、1%非必須アミノ酸、Invitrogen−11140076、2mM L−グルタミン、Invitrogen−25030081、300μg/mlジェネティシン、Invitrogen−10131027)。
パンクレアチン(Invitrogen−25300062)
DPBS(Hyclone−SH30028.01B)
DMSO(Sigma−D2650−100ML)
ハイスループットDNA精製キット(QIAamp 96 DNA Blood Kit、Qiagen−51162)
定量的ファストタートユニバーサルプローブ試薬(FastStart Universal Probe Master、Roche−04914058001)。
96ウェル細胞培養プレート(Corning−3599)
CO2インキュベーター(HERA−CELL−240)
光学シールフィルム(ABI−4311971)
定量的PCR96ウェルプレート(Applied Biosystems−4306737)
蛍光定量PCR装置(Applied Biosystems−7500 realtime PCR system)。
3.1 HepG2.2.15細胞(4×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2で一晩中培養した。
下流のプライマー配列:GACAAACGGGCAACATACCTT
プローブ配列:5’+FAM+CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC+TAMRA−3’
3.6 96ウェルPCRプレートの各ウェルに15μLの反応混合液を加え、次に、各ウェルに10μLのサンプルDNA又はHBV DNAの標準品を加えた。
3.8.1 阻害率の計算:%Inh.=[1−(サンプル内のDNAコピー数−1μM GLS4内のDNAコピー数)/(DMSOコントロール内のDNAコピー数−1μM GLS4内のDNAコピー数)]×100。
1.実験の目的:
オートパッチクランプ法により本発明の被験化合物のhERGカリウムチャネルに対する影響を検出する。
2.1.細胞培養
実験で使用される、hERGカリウムチャネルを安定して発現している細胞はAviva BiosciencesのCHO−hEREに由来するものである。CHO−hERGは5%CO2、37℃の環境下で培養された。CHOhERG培養液を表3に示す。
実験用CHO−hERG細胞を少なくとも二日以上培養し、且つ細胞密度が75%以上になるよう用意した。実験の開始に先立ち、TrypLEで細胞を消化し、次に、細胞外液で再懸濁して細胞を収集した。
細胞外液を月に1回配合する必要がある。細胞内液を分割して−20℃で冷凍保管する必要がある。細胞内液及び細胞外液の成分を表4に示す。
被験化合物及び陽性コントロールアミトリプチリンをDMSOで一定濃度のストック液に溶解し、次に、異なる勾配で希釈し、最後に一定の割合で細胞外液に加え、被験化合物の濃度に希釈した。実験を開始するまでに、目視で沈殿物の有無をチェックした。最後に、被験化合物溶液及び陽性コントロールアミトリプチリンでは、DMSOの濃度が0.3%以下となるように制御した。
クランプ電位を−80mvに維持し、最初に−50mvの電圧刺激を与え、細胞リーク電流値を記録するために80ms継続させた。次に、+20mvまでに脱分極し、4800msを維持し、hERGチャネルを開き、次に、−50mvまでに再分極して5000ms維持し、hERGテール電流を引き出して記録した。最後に、電圧をクランプ電位−80mvに戻し、3100ms維持した。上記の電圧刺激を15000ms毎に1回繰り返した。
hERGQPatchHTX実験は室温下で実施された。QPatch Assay Software5.2(Sophion Bioscience)のソフトウェアで全細胞プロトコル、電圧刺激プロトコルおよび化合物検出プロトコルを確立した。
各完全なる電流記録において、ピーク電流の陰性コントロールにおける百分率に基づき、各化合物の作用濃度の阻害率を算出できる。標準のヒルの式に当てはめることにより用量効果関係曲線を得た。具体的な式は以下の通りである。
Cは化合物の測定濃度を表し、nは勾配を表し、Iは電流を表す。
カーブフィッティング及び阻害率の計算はいずれもQpatch分析ソフトウェアにより行われた。最低濃度での阻害率が半分の阻害を超え、又は最高濃度での阻害率が半分の阻害に達していない場合、当該化合物の対応するIC50が最低濃度より低く、又はIC50値が最高濃度より大きいと判断される。
実施例の化合物hERG IC50値を表5に示す。
実験の目的:
被験化合物のヒト肝ミクロソームシトクロムP450イソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4)活性に対する阻害作用を測定する。
最初に、被験化合物(10mM)に勾配を付けて、作業溶液(100×最終濃度)を調製し、作業溶液をそれぞれ5、1.5、0.5、0.15、0.05、0.015、0.005mMとした。また、P450イソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4)各陽性阻害剤及びその特異的基質混合物の作業溶液を用意した。−80℃の冷蔵庫で冷凍したヒト肝ミクロソームを氷上に置いて解凍し、ヒト肝ミクロソームが全部溶解した後に、PB(リン酸緩衝液)で希釈し、一定の濃度を有する作業溶液(0.253mg/ml)を調製した。さらに、20μlの基質混合物を反応プレート(Blankウェルに20μlPBを加えた)に加え、且つ158μlのヒト肝ミクロソーム作業溶液を反応プレートに加え、反応プレートを氷上に置いた。次に、2μlの各濃度の被験化合物(N=1)及び特異的阻害剤(N=2)を対応するウェルに加え、阻害剤なし(被験化合物又は陽性阻害剤)群に対応する有機溶媒を加え、コントロールサンプル(被験化合物コントロールサンプルが1:1のDMSO:MeOHであり、陽性コントロールサンプルが1:9のDMSO:MeOHである)とした。37℃の水浴で10minインキュベートした後に、20μlの補酵素因子(NADPH)溶液を反応プレートに加え、37℃の水浴で10minインキュベートした。400μLの冷アセトニトリル溶液(内部標準200ng/mL Tolbutamide及びLabetalol)を加えて反応を停止させた。反応プレートをシェーカーに置き、10min振とうした。4,000rpmで20min遠心分離した。200μLの上澄み液を100μLの水に加え、サンプルを希釈した。最後に、プレートを封止し、振とうし、均一にさせ、LC/MS/MS検出を実施した。実験結果を表6に示す。
1.化合物をDMSO(ジメチルスルホキシド)で3倍の勾配で9濃度に希釈し、ダブルホールで、96ウェルプレートに加えた。化合物濃度は最終的に測定された濃度の200倍であった。
RLUSampleはサンプルウェルのシグナル値であり、AverageRLUCellcontrolは細胞コントロールウェルシグナル平均値であり、AverageRLUMediumcontrolは培地コントロールウェルシグナル平均値である。
化合物のCD−1マウス及びヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
実験の目的:被験化合物のCD−1マウス及びヒト肝ミクロソームのそれぞれにおける代謝安定性の評価。
最初に、被験化合物(10mM)を2段階で希釈し、つまり、100%メタノールで100μMの中間濃度に希釈し、リン酸カリウム緩衝液で10μMの作業溶液濃度に希釈した。8枚の96ウェルインキュベーションプレートを用意し、それぞれT0、T5、T10、T20、T30、T60、Blank及びNCF60と名付けた。前の6枚のインキュベーションプレートに対応する反応時点はそれぞれ0、5、10、20、30及び60分間である。Blankプレートに被験化合物又はコントロール化合物を加えず、NCF60プレートでは、NADPH再生系溶液の代わりにリン酸カリウム緩衝液で60分間インキュベートした。T0、T5、T10、T20、T30、T60及びNCF60プレート上にそれぞれ10μLの被験化合物作業溶液及び80μLのミクロソーム作業溶液(肝ミクロソームタンパク質濃度:0.625mg/mL)を加え、Blankプレートにミクロソーム作業溶液のみを加えた。次に、上記インキュベーションプレートを37℃の水浴で約10分間プレインキュベートした。プレインキュベート終了後に、NCF60プレート及びT0プレート以外の各サンプルウェルに10μLのNADPH再生系作業溶液を添加して反応を開始し、NCF60プレートの各ウェルに10μLのリン酸カリウム緩衝液を加えた。したがって、被験化合物又はコントロール化合物のサンプルでは、化合物、テストステロン、ジクロフェナク及びプロパフェノンの最終反応濃度が1μMであり、肝ミクロソームの濃度が0.5mg/mLであり、DMSO及びアセトニトリルの反応系における最終濃度がそれぞれ0.01%(v/v)及び0.99%(v/v)であった。適切な時間(例えば5、10、20、30及び60分間)インキュベートした後、それぞれ各サンプルウェルに300μLの停止溶液(100ng/mL tolbutamide及び100ng/mL labetalolを含むアセトニトリル溶液)を加えて反応を停止させた。T0プレートに300μLの停止溶液を加えた後、さらに、10μLのNADPH作業溶液を加えた。すべてのサンプルプレートを均一に振とうし、遠心分離機(3220×g)で20分間遠心分離し、次に、各ウェルから100μLの上澄み液を取り出し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析のために300μLの純水中で希釈した。
実験の目的:
被験化合物18及び25それぞれのラット、ビーグル犬及びカニクイザルの肝ミクロソームにおける代謝安定性
実験の手順:
最初に、被験化合物(10mM)を2段階で希釈し、つまり、100%メタノールで100μMの中間濃度に希釈し、リン酸カリウム緩衝液で10μMの作業溶液濃度に希釈した。8枚の96ウェルインキュベーションプレートを用意し、それぞれT0、T5、T10、T20、T30、T60、Blank及びNCF60と名付けた。前の6枚のインキュベーションプレートに対応する反応時点はそれぞれ0、5、10、20、30及び60分間である。Blankプレートに被験化合物又はコントロール化合物を加えず、NCF60プレートでは、NADPH再生系溶液の代わりにリン酸カリウム緩衝液で60分間インキュベートした。T0、T5、T10、T20、T30、T60及びNCF60プレート上にそれぞれ10μLの被験化合物作業溶液及び80μLのミクロソーム作業溶液(肝ミクロソームタンパク質濃度:0.625mg/mL)を加え、Blankプレートにミクロソーム作業溶液のみを加えた。次に、上記インキュベーションプレートを37℃の水浴で約10分間プレインキュベートした。プレインキュベート終了後に、NCF60プレート及びT0プレート以外の各サンプルウェルに10μLのNADPH再生系作業溶液を添加して反応を開始し、NCF60プレートの各ウェルに10μLのリン酸カリウム緩衝液を加えた。したがって、被験化合物又はコントロール化合物のサンプルでは、化合物、テストステロン、ジクロフェナク及びプロパフェノンの最終反応濃度が1μMであり、肝ミクロソームの濃度が0.5mg/mLであり、DMSO及びアセトニトリルの反応系における最終濃度がそれぞれ0.01%(v/v)及び0.99%(v/v)であった。適切な時間(例えば5、10、20、30及び60分間)インキュベートした後、それぞれ各サンプルウェルに300μLの停止溶液(100ng/mLトルブタミド及び100ng/mLラベタロールを含むアセトニトリル溶液)を加えて反応を停止させた。T0プレートに300μLの停止溶液を加えた後、さらに、10μLのNADPH作業溶液を加えた。すべてのサンプルプレートを均一に振とうし、遠心分離機(3220×g)で20分間遠心分離し、次に、各ウェルから100μLの上澄み液を取り出し、300μLの純水中で希釈し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析に供した。
Balb/cマウスに経口投与及び静脈内注射された被験化合物の薬物動態研究
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/60%ポリエチレングリコール400/30%水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、0.2mg/mLの透明な溶液を調製し、ミリポアフィルターを通しておいた。7〜10週齢のBalb/c雌マウスに候補化合物溶液を静脈内注射し、投与量を1mg/kgとした。
被験化合物を経口投与したBalb/cマウスの肝臓と血液の比率に関する研究
化合物18を10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアリン酸水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、0.3mg/mLの均一な懸濁液を調製しておいた。7〜10週齢のBalb/c雌マウスに候補化合物溶液を経口投与し、投与量を3mg/kgとした。
HDI/HBVモデル
実験の目的:
HDI/HBVマウスモデルにて化合物のマウス体内の抗B型肝炎ウイルス効果を検出する。
溶媒として、10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアリン酸を用いた。一定量の被験化合物18及び25をそれぞれ10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアリン酸水溶液に溶解し、ボルテックスし、超音波処理し、均一な懸濁液を調製し、4℃で保管しておいた。
すべての動物に、1〜6日目に一日2回(投与間隔:8/16時間)で胃内投与し、7日目に1回投与した。すべての動物を7日目の午後に安楽死させた。実験中にマウスの体重が安定するように、毎日マウスの体重をモニタニングした。
1、3及び5日目に、すべての動物に対して、それぞれ当日の朝の1回目の投与から4時間後に顎下静脈より採血し、血漿を収集し、すべての血液サンプルをK2−EDTA抗凝固チューブに収集し、4℃、7000gで10分間遠心分離し、約40μLの血漿を調製した。7日目に、すべての動物を朝の投与から4時間後にCO2で安楽死させ、心臓から採血し、上記と同じ方法により血漿を調製した。2つの肝臓組織を収集し、それぞれ70〜100mgとし、液体窒素で急速冷凍した。サンプルを全部収集した後に−80℃の冷蔵庫に保管し、HBV DNA含有量を検出した。
全ての血漿サンプル及び肝臓サンプルをqPCR法によりHBV DNAを検出した。
Claims (24)
- 式(II)化合物又はその薬学的に許容される塩。
(式中、mは1又は2であり、
Lは
から選択され、
T1はN及びC(R43)から選択され、
R2はH及びC1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基は1、2又は3個のRbで置換されていてもよく、
R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、前記C1−6アルキル基及びC1−3アルコキシ基は1、2又は3個のRcで置換されていてもよく、
R41、R42、R43、R44及びR45はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRdで置換されていてもよく、
R5はR51、C3−10シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記C3−10シクロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3個のR1で置換されていてもよく、
R51はC1−10アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基から選択され、前記C1−10アルキル基及びC1−6ヘテロアルキル基は1、2又は3個のReで置換されていてもよく、
R1はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基から選択され、ただし、前記C1−6アルキル基、−COO−C1−6アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−6アルキル基は1、2又は3個のRaで置換されていてもよく、
Raはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−3アルキル基及びC1−3アルコキシ基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rbはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rcはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3は1、2又は3個のRで置換されていてもよく、
Rdはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Reはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
Rはそれぞれ独立して、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択され、
前記C1−6ヘテロアルキル基及び3〜6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−NH−、−O−、−S−及びNから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含む。) - RaはCl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及び−OCH3から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- RcはCl、F、Br、I、OH、NH2、CN及びCOOHから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1−3アルキル基、−COO−C1−3アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3アルキル基、−COO−C1−3アルキル基及び−C1−3アルキル基−COO−C1−3アルキル基は1、2又は3個のRaで置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はH及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRbで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はH、CH3及びEtから選択される、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキル基から選択され、ただし、前記C1−3アルキル基は1、2又は3個のRcで置換されていてもよい、請求項1又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3、CF3及びEtから選択される、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R41、R42、R43、R44及びR45はそれぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN及び−COOHから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R51はC1−7アルキル基及びC1−3ヘテロアルキル基から選択され、前記C1−7アルキル基及びC1−3ヘテロアルキル基は1、2又は3個のReで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5はR51、C3−8シクロアルキル基及び5〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記C3−8シクロアルキル基及び5〜6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3個のR1で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5はR51、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ[2.2.2]オクチル基から選択され、ただし、前記シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ[2.2.2]オクチル基は1、2又は3個のR1で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含み、任意にさらに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- HBV感染関連疾患を治療又は予防するための薬物であってもよい核タンパク質阻害剤として使用される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項23に記載の医薬組成物。
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