JP7403661B2 - Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物 - Google Patents

Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7403661B2
JP7403661B2 JP2022539402A JP2022539402A JP7403661B2 JP 7403661 B2 JP7403661 B2 JP 7403661B2 JP 2022539402 A JP2022539402 A JP 2022539402A JP 2022539402 A JP2022539402 A JP 2022539402A JP 7403661 B2 JP7403661 B2 JP 7403661B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
reaction
mmol
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022539402A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023509001A (ja
Inventor
志祥 潘
海鷹 賀
志▲ガン▼ 江
建華 夏
蕾 張
臣 張
健 黎
曙輝 陳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2023509001A publication Critical patent/JP2023509001A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7403661B2 publication Critical patent/JP7403661B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本願は、
２０１９年１２月２４日出願のＣＮ２０１９１１３４７３６４.６；
２０２０年０１月１５日出願のＣＮ２０２０１００４２６８５.１；
２０２０年０３月３０日出願のＣＮ２０２０１０２３７８９４.１；
２０２０年０４月３０日出願のＣＮ２０２０１０３６５９８１.５；
２０２０年０５月２７日出願のＣＮ２０２０１０４６３２２２.２；
２０２０年０８月１３日出願のＣＮ２０２０１０８１３３２０.４；
２０２０年０９月２９日出願のＣＮ２０２０１１０５１５９４.０；および
２０２０年１２月１６日出願のＣＮ２０２０１１４９０３０５.７
に基づく優先権を主張する。
本発明の分野
本発明は、ＫＨＫ阻害効果を有する一群の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＫＨＫキナーゼの異常発現と関連する疾患のための医薬の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、式(III)により表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
発明の背景
非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)は、先進国および先進地域で約１５％～４０％の高有病率であり、ＮＡＦＬＤ患者の１０～２０％が非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)を発症する。ＮＡＳＨの世界の推定発生率は５～７％であり、糖尿病集団における発生率は２２％に上昇する。注目すべき点は、ＮＡＳＨ患者の約１５～２５％が硬変を発症することである。ＮＡＳＨは、現在米国で肝移植の２番目に多い原因であり、２０２０年に米国で肝移植の１番の原因になると予測されている。ＮＡＳＨの処置に対して現在承認されている薬物はない。
最近の試験は、高フルクトース食がＮＡＳＨの重要な原因であることを発見している。フルクトースは肝臓に入り、フルクトキナーゼであるケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)によりフルクトース－１－リン酸へと迅速にリン酸化される。フルクトース－１－リン酸が細胞に入った後に産生される代謝産物は糖新生およびデノボ脂質生合成(ＤＮＬ)の基質となり、肝臓脂質生合成およびインスリン抵抗性を増加させ、それにより酸化的ストレスおよび炎症を増加させ、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの病因を加速する。ＫＨＫは、フルクトース－１－リン酸へのフルクトース代謝の律速酵素であり、フルクトース代謝を制御する重要な標的である。それ故に、ＫＨＫの阻害は、フルクトース代謝ならびにそれに起因する脂質蓄積、酸化的ストレス、炎症およびインスリン抵抗性を有効に阻害し、それ故、ＮＡＳＨ処置に有用となり得る。
発明の概要
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａは、それらが直接結合している炭素原子と一体となって、
の環を形成し、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており；
好ましくは、Ｒ１およびＲａは、それらが直接結合している炭素原子と一体となって、
の環を形成し、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており；
各Ｅ１およびＥ２はＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２およびＳからなる群から独立して選択され；
Ｅ３およびＥ４はＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；
Ｔ３およびＴ４はＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；
各ＲはＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－、
、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－からなる群から選択され、ここで、該－(ＣＨ２)ｍ－、
、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－は場合により１個、２個または３個のＲで置換されていてよく；
ｍは０、１および２から選択され；
ｑは１および２から選択され；
環Ａは４～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲａがそれらが直接結合する炭素原子と一体となって環
を形成するとき、該環Ａは
ではなく；
該「４～８員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリール」はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は

からなる群から選択され、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記環Ａは
チアゾリル、チエニル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
好ましくは、上記環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲｂはＦ、Ｃｌ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｌ２は単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－ＯＣＨ２－からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環を形成し；
Ｅ１およびＥ２は各々独立してＮＨ、Ｏ、ＣＨおよびＳからなる群から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は－(ＣＨ２)ｍ－から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
環Ａは
およびフェニルからなる群から選択され、これら
およびフェニルは場合により１個、２個または３個のＲｂで置換されており；
各Ｒｂはハロおよびメチルからなる群から独立して選択される。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該環Ａは
からなる群から選択され、これら
は場合により１個、２個または３個のＲｂで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｌ２は－ＣＨ２－および－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環を形成し；
Ｅ１およびＥ２は各々独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨおよびＳからなる群から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は－(ＣＨ２)ｍ－から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
環Ａは
およびフェニルからなる群から選択され、これら
およびフェニルは場合により１個、２個または３個のＲｂで置換されており；
各Ｒｂはハロおよびメチルからなる群から独立して選択される。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該環Ａは
からなる群から選択され、これら
は場合により１個、２個または３個のＲｂで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｌ２は－ＣＨ２－および－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環を形成し；
Ｅ１およびＥ２は各々独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＲおよびＳからなる群から選択され；
ＲはＨおよびメチルからなる群から選択され；
各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－および－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１および２から選択され；そして
環Ａは
およびフェニルからなる群から選択される。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各Ｒ２はＦ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ＝ＣＨ－および他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環またはフェニル環を形成し、これら
またはフェニル環は場合により１個または２個のＲで置換されており；
各Ｅ１およびＥ２は独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨおよびＳからなる群から選択され；
各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、該メチルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－および－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
環Ａは４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
該「４～７員ヘテロシクロアルキル」はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲｂはＦ、Ｃｌ、シアノおよびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ＝ＣＨ－および他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環またはフェニル環を形成し、これら
またはフェニル環は場合により１個または２個のＲで置換されており；
各Ｅ１およびＥ２は独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨおよびＳからなる群から選択され；
各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、該メチルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－からなる群から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
ｑは１および２から選択され；
環Ａは４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールから選択され；
該「４～７員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリール」はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。〕
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、構造単位
は
からなる群から選択され、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲｂはＦ、Ｃｌ、シアノおよびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－ＯＣＨ２－および他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環またはフェニル環を形成し、これら
またはフェニル環は場合により１個または２個のＲで置換されており；
各Ｅ１およびＥ２は独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨおよびＳからなる群から選択され；
各ＲはＨ、ハロゲン、ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、該メチルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－からなる群から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
ｑは１および２から選択され；
環Ａは４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
該「４～７員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリール」はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲｂはＦ、Ｃｌ、シアノおよびＣＦ３からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－ＯＣＨ２－および他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明は、次の式
〔式中、
Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
Ｒ１およびＲａはそれらが直接結合している炭素原子と一体となって
の環またはフェニル環を形成し、これら
またはフェニル環は場合により１個または２個のＲで置換されており；
各Ｅ１およびＥ２は独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨおよびＳからなる群から選択され；
各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、該メチルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－からなる群から選択され；
ｍは０、１および２から選択され；
ｑは１および２から選択され；
環Ａは４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲａがそれらが直接結合する炭素原子と一体となって環
を形成するとき、該環Ａは
ではなく；
該「４～７員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリール」はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。〕
により表される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、これら
は場合により１個または２個のＲで置換されており、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記構造単位
は
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記環Ａは
からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記各ＲｂはＦ、Ｃｌ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｌ２は単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－ＯＣＨ２－からなる群から選択され、他の可変基はここに定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は
〔式中、Ｒ１、Ｒｂ、Ｔ１、Ｔ２、ｎおよびＬ２はここに定義するとおりである。〕
からなる群から選択される。
本発明は、上記可変基のあらゆる組み合わせに由来する他の実施態様をなお含む。
本発明はまた次の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた
からなる群から選択される上記化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた治療用ＫＨＫ阻害剤関連医薬の製造のための、上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
本発明のある実施態様において、上記使用は、ＫＨＫ阻害剤関連医薬が非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)および非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)の処置用医薬であることを特徴する。
技術的効果
新規ＫＨＫ阻害剤として、本発明の化合物は、ヒト起源ＫＨＫ酵素に対する強力な阻害性活性、肝ミクロソームにおける優れた代謝安定性、ラットおよびマウスにおける肝組織への高選択性およびインビボフルクトース代謝に対する強力な阻害効果を有する。
定義および説明
特に断らない限り、ここで使用する次の語句は、次の意味を有する。特定の語句は、特定の定義がなくても不明確または不明瞭と見なしてはならず、その通常の意味を有すると解釈されるべきである。ここで商品名が使用されるとき、その対応する商品またはその活性成分をいうことを意図する。
ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、合理的利益／リスク比に釣り合う、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明により見られる特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基から製造される、本発明の化合物の塩をいう。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩は、このような化合物と十分量の塩基を、純溶液または適当な不活性溶媒中で接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミン塩またはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、このような化合物と十分量の酸を、純溶液または適当な不活性溶媒中で接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、リン酸などを含む、無機酸の塩；および、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などを含む、有機酸の塩；およびまたアルギニンなどのアミノ酸の塩およびグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。ある特定の本発明の化合物は、塩基性および酸性両方の官能基を含み、故に、あらゆる塩基または酸付加塩に変換され得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基または塩基性基を含む親化合物から、慣用の化学的方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態の化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸の、水または有機溶媒または両者の混合物中での反応を含む方法により、製造される。
特に断らない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子からなる飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基をいうために使用される。該Ｃ１－３アルキルはＣ１－２およびＣ２－３アルキルなどを含む；単価(例えばメチル)、二価(例えばメチレン)または多価(例えばメチン)であり得る。Ｃ１－３アルキルの例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、Ｃ３－５、Ｃ４－５およびＣ５－６シクロアルキルなどを含む、単環式および二環式環系である３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味する；単価、二価または多価であり得る。Ｃ３－６シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「４～８員ヘテロシクロアルキル」は、単環式ならびにスピロ環式、縮合および架橋二環式または多環式環系を含む、４～８個の環原子からなる飽和環状基を意味する。特に断らない限り、環は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。４～７員環は４～６員、４～５員、５～６員、５～７員、６～７員および７～８員環などを含む。用語「４～７員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニル、
などを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、各「環」が独立して上記定義を満たす、少なくとも１個の環を含む環系も含む。
特に断らない限り、「４～７員ヘテロシクロアルキル」は、単環式ならびにスピロ環式、縮合および架橋二環式または多環式環系を含む、４～７個の環原子からなる飽和環状基を意味する。特に断らない限り、環は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。４～７員環は、４～６員、４～５員、５～６員、５～７員および６～７員環などを含む。用語「４～７員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニル、
などを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、各「環」が独立して上記定義を満たす、少なくとも１個の環を含む環系も含む。
特に断らない限り、用語「５～６員ヘテロ芳香環」および「５～６員ヘテロアリール」は、ここでは相互交換可能に使用され得る。用語「５～６員ヘテロアリール」は、５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基を意味し、ここで、環原子の１個、２個、３個または４個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は場合により四級化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよい(すなわちＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐであって、ｐは１または２である)。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りに結合し得る。５～６員ヘテロアリール基は、５員および６員ヘテロアリール基を含む。５～６員ヘテロアリールの例は、ピロリル(Ｎ－ピロリル、２－ピロリルおよび３－ピロリルなどを含む)、ピラゾリル(２－ピラゾリルおよび３－ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル(Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルおよび５－イミダゾリルなどを含む)、オキサゾリル(２－オキサゾリル、４－オキサゾリルおよび５－オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル(１Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、２Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、１Ｈ－１,２,４－トリアゾリルおよび４Ｈ－１,２,４－トリアゾリルなど)、テトラゾリル、イソオキサゾリル(３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリルおよび５－イソオキサゾリルなど)、チアゾリル(２－チアゾリル、４－チアゾリルおよび５－チアゾリルなどを含む)、フラニル(２－フラニルおよび３－フラニルなどを含む)、チエニル(２－チエニルおよび３－チエニルなどを含む)、ピリジニル(２－ピリジニル、３－ピリジニルおよび４－ピリジニルなどを含む)、ピラジニルまたはピリミジニル(２－ピリミジニルおよび４－ピリミジニルなどを含む)を含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
特に断らない限り、用語「異性体」は、幾何異性体、ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体を含むことを意図する。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性形態で存在し得る。本発明は、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－異性体、(－)－および(＋)－エナンチオマー、(Ｒ)－および(Ｓ)－エナンチオマー、ジアステレオマー、(Ｄ)－異性体、(Ｌ)－異性体およびラセミおよびエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に富化された混合物などのそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物を意図し、これら混合物全てが本発明の範囲内である。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。これら異性体およびそれらの混合物全ては、本発明の範囲内に含まれる。
特に断らない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」は、互いに鏡像である立体異性体をいう。
特に断らない限り、用語「ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体」または「幾何異性体」は、環形成炭素原子の二重結合または単結合が自由に回転できないことに起因する。
特に断らない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２以上のキラル中心を有し、互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。
特に断らない限り、「(＋)」は右旋性を意味し、「(－)」は左旋性を意味し、「(±)」はラセミを意味する。
特に断らない限り、くさび形黒塗り結合
およびくさび形点線結合
は、立体中心の絶対配置を表し；直線状黒塗り結合
および直線状点線結合
は、くさび形黒塗り結合
かくさび形点線結合
かの具体的決定はできない、立体中心の絶対配置を表わし；波線
はくさび形黒塗り結合
またはくさび形点線結合
を表すか、または波線
は直線状黒塗り結合
または直線状点線結合
を表す。
光学活性(Ｒ)－および(Ｓ)－異性体ならびにＤおよびＬ異性体はキラル合成もしくはキラル試薬または他の慣用技術により製造され得る。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれるならば、不斉合成またはキラル助剤を用いる誘導体化により製造でき、得られたジアステレオマー混合物を分離し、助剤基を開裂して、純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシ基などの酸性官能基を含むとき、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基を用いて形成し、続いて当分野で周知の慣用法によりジアステレオマーを分割し、続いて純粋エナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、通常、場合により化学誘導体化(例えばアミンからのカルバメートの産生)と組み合わせた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーの使用により、達成される。
本発明の化合物は、本化合物を構成する原子の１以上で、天然ではない比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物を、トリチウム(３Ｈ)、ヨウ素－１２５(１２５Ｉ)またはＣ－１４(１４Ｃ)などの放射性同位体で標識し得る。他の例として、重水素化薬物を、水素を重水素で置換して形成し得る。重水素と炭素により形成される結合は、通常の水素と炭素により形成される結合より強い。重水素化薬物は、非重水素化薬物と比較して、減少した毒性副作用、増加した薬物安定性、増強された治療有効性および延長された薬物生物学的半減期の利点を有する。本発明の化合物の全同位体バリエーションは、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
用語「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が、必然的ではないが、起こり得ることを意味し、本記載は、該事象または状況が起きる場合および該事象または状況が起きない場合を含む。
用語「置換」は、指定した原子上のいずれか１以上の水素原子が、指定した原子の原子価が通常であり、置換化合物が安定である限り、重水素および水素バリアントを含み得る置換基で置換されることを意味する。置換基が酸素(すなわち＝Ｏ)であるとき、２個の水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では生じない。用語「場合により置換されている」は、置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、特に断らない限り、置換基のタイプおよび数は、化学反応で達成され得るものであり得る。
何らかの可変基(例えばＲ)が化合物の構成または構造で１回を超えて生ずるならば、各場合のその定義は独立している。それ故に、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されているならば、該基は、場合により２個までのＲで置換されてよく、各場合のＲは、独立した選択肢を有する。また、置換基および／またはその可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
－(ＣＲＲ)０－など連結基の数が０であるとき、該連結基は単結合であることを意味する。
置換基の数が０であるとき、置換基は存在しないことを意味する。例えば、－Ａ－(Ｒ)０は、該構造は実際－Ａであることを意味する。
置換基が空であるとき、置換基は存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおけるＸが空であるとき、該構造は実際Ａであることを意味する。
可変基の１個が単結合から選択されるとき、それに結合している２個の基が直接結合されていることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺのＬが単結合を表すとき、該構造は実際Ａ－Ｚであることを意味する。
置換基への結合が、環における２以上の原子を架橋するとき、このような置換基は、環におけるあらゆる原子に結合し得る。例えば、構造単位
は、置換基Ｒで、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換し得ることを意味する。列記される置換基が、どの原子を介して置換される基に結合するか示されていないとき、そのような置換基は、その原子のどれかを介して結合できる。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環における炭素原子の何れかを介して、置換される基に結合し得る。
列記される連結基に連結方向が示されていないとき、連結方向は任意である。例えば、
の連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－であるならば、－Ｍ－Ｗ－は、環Ａおよび環Ｂを、左から右への読む順番と同じ方向で接続して、
を形成でき、また環Ａおよび環Ｂを読む順番と逆の左から右の方向で接続して、
も形成できる。該連結基、置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
特に断らない限り、ある基が１箇所以上で結合可能であるとき、該基の該位置の任意の１か所以上で、化学結合により他の基に結合できる。化学結合が正確に配置されず、結合可能な位置にＨ原子があるように結合するならば、化学結合が結合したとき、その位置のＨ原子の数は、対応する原子価の基となるように、結合される化学結合の数に応じて減少する。ある位置を他の基に連結する化学結合は、直線状黒塗り結合
、直線状点線結合
または波線
で表し得る。例えば、－ＯＣＨ３の直線状黒塗り結合は、該基の酸素原子を介する他の基への結合を意味する；
の直線状点線結合は、この基の窒素原子の２端が他の基に結合することを意味する；
の波線は、フェニル基の１位および２位炭素原子が他の基に結合することを意味する；
は、結合の
の少なくとも４パターンを含み、ピペリジニルのあらゆる結合可能な位置が、１個の化学結合で他の基に結合できることを意味する。Ｈ原子が－Ｎ－基に記載されていても、
は、１個の化学結合が結合しているとき、その位置のＨが１個減って対応する単価ピペリジニルとなるような連結パターンで、
基をなお含む。
特に断らない限り、環原子数は、一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」は、環に配置された５～７原子を有する「環」を意味する。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「スルフヒドリル保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素での副反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的アミノ保護基は、ホルミル；アシル、例えばアルカノイル(例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル)；アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)；アリールメトキシカルボニル、例えばカルボベンズオキシ(Ｃｂｚ)および９－フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；アリールメチル、例えばベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)、１,１－ビス－(４’－メトキシフェニル)メチル；シリル、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシル基での副反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的ヒドロキシル保護基は、アルキル、例えばメチル、エチルおよびｔ－ブチル；アシル、例えばアルカノイル(例えば、アセチル)；アリールメチル、例えばベンジル(Ｂｎ)、ｐ－メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９－フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)；シリル、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、下に示す具体的実施態様、他の化学合成方法との組み合わせにより形成された実施態様および当業者に周知の等価な別の実施態様を含む、当業者に周知の多様な合成方法により製造できる。好ましい実施態様は、本発明の実施例を含むが、これに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の慣用方法により確認できる。本発明が化合物の絶対配置に関するならば、絶対配置を、当分野における慣用の技術的手段により確認できる。例えば、絶対配置を、単結晶Ｘ線回折(ＳＸＲＤ)を介して、洗練された単結晶をBruker D8 venture回折計の回折強度データを、光源ＣｕＫα照射および走査モード：φ／ω走査で集め、続いて、関連データを集めた後、直接方法(Shelxs97)を使用して、結晶構造を解析することにより、確認できる。
本発明で使用する溶媒は、購入可能である。
本発明は、次の略語を使用する：ａｑは水を表す；ＨＡＴＵはＯ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を表す；ｅｑは等価および当量を表す；ＤＣＭはジクロロメタンを表す；ＰＥは石油エーテルを表す；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す；ＥｔＯＨはエタノールを表す；ＭｅＯＨはメタノールを表す；Ｃｂｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す；Ｂｏｃはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す；ｒ.ｔ.は室温を表す；ｍｉｎは分を表す；Ｏ／Ｎは一夜を表す；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表す；ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表す；ＤＭＡはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す；ＤＩＢＡＬＨはジイソブチルアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン溶液を表す；ＦＡはギ酸を表す；ＡＣＮはアセトニトリルを表す；ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを表す；ｍｐは融点を表す；分取ＨＰＬＣは分取高速液体クロマトグラフィーを表す；そしてＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。
化合物は、当分野で慣用の命名法に従いまたはChemDraw(登録商標)ソフトウェアを使用して名付け、市販の化合物は、業者のカタログの名前に合わせる。化合物Ｂ－８は文献(Org. Lett., Vol. 13, No. 4, 2011)に記載の方法により合成し、化合物Ｇ－１は、特許(ＷＯ２０１２１３１５８８)に記載の方法により得た。
実施態様
本発明を、本発明に対するあらゆる不利な限定を課すことを意味しない、実施例により、さらに詳細に記載する。本発明は、ここで詳細にかつその特定の実施態様を参照して記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施態様に種々の変化および修飾を付し得ることは、当業者には明らかである。
中間体Ａ－１
合成スキーム：
工程１：化合物Ａ－１＿２の合成
化合物Ａ－１＿１(６００.０mg、５.３０mmol)を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(６５５.１９mg、５.８４mmol)のテトラヒドロフラン(１５.０mL)溶液に－４０℃で加え、次いでＡ－１＿１ａ(７３０.４７mg、５.５７mmol)をゆっくり滴下し、反応物を０℃で１.５時間撹拌した。反応完了後、３mLの酢酸を０℃でゆっくり加え、２０分間撹拌した。８０mLの水を加え、混合した液体をＥｔＯＡｃ(５０mL)で２回抽出した。有機相を乾燥させ、次いで乾固するまで回転蒸発させて溶媒を除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、化合物Ａ－１＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.07 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程２：化合物Ａ－１＿３の合成
化合物Ａ－１＿２(８２６.０mg、３.３８mmol)をＥｔＯＨ(０.８mL)に加え、４０℃で２０分間撹拌し、その時点で固体は完全に溶解した。Ｈ２Ｏ(２.０mL)を加え、１０分間撹拌した。次いで、３０％水性アンモニア(５.９２ｇ、５０.６３mmol)を加え、８０℃に加熱し、２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエタノール(１×５mL)で洗浄し、真空乾燥して化合物Ａ－１＿３を得て、それを次工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 - 10.33 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 - 7.66 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程３：化合物Ａ－１＿４の合成
化合物Ａ－１＿３(４００.０mg、１.８６mmol)をＮ－メチルピロリジノン(５.０mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(６２５.６３mg、５.５８mmol)を加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応系は、紅梅色懸濁液であった。反応完了後、４mLの酢酸および２０mLの水を加え、室温で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、化合物Ａ－１＿４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.64 - 11.52 (m, 1H), 11.27 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H)
工程４：化合物Ａ－ｌの合成
化合物Ａ－１＿４(２２９.０mg、１.３５mmol)をオキシ塩化リン(４.３mL)に加え、ＤＩＰＥＡ(２ｇ、１５.４７mmol)を加え、反応物を１１０℃で３０時間撹拌した。反応完了後、反応液を室温に冷却し、回転蒸発させて溶媒を除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、化合物Ａ－１を得た。
中間体Ａ－８
合成スキーム：
工程１：化合物Ａ－８＿２の合成
化合物Ａ－８＿１(２.０５ｇ、１０.００mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液にナトリウムメトキシド(３.２４ｇ、５９.９８mmol)を加え、混合物を０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)は反応の完了を示し、ＬＣＭＳは反応物が比較的澄明であることを示し、標的生成物ＭＳが検出された。反応液を直接回転蒸発させて、乾固した。残留物に１００mLのジクロロメタンを加え、室温で半時間スラリー化し、濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(２０mL×２)で洗浄した。濾液を回転蒸発させて乾固して、Ａ－８＿２を得た。
工程２：化合物Ａ－８＿３の合成
化合物Ａ－８＿２(１.０ｇ、５.１０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液にｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、３.０６mL)を、－７０℃でＮ２保護下に滴下し、混合物を１時間撹拌し、次いでＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド(ＮＦＳＩ)(３.２１ｇ、１０.１９mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液を滴下し、混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで２５℃に温め、３０分間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)は反応の完了を示し、標的生成物ＭＳがＬＣＭＳにより検出された。反応液を水(５０mL)で注意深く反応停止させた。酢酸エチル(３０mL×３)で抽出後、有機層を合わせ、回転蒸発させて乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；２４ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：３０mL／分)で精製して、化合物Ａ－８＿３を得た。
工程３：化合物Ａ－８＿４の合成
化合物Ａ－８＿３(６００mg、２.６０mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に濃塩酸(１２Ｍ、１０mL)を加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、標的生成物ＭＳが検出された。反応液を濾過して、沈殿固体を集めた。フィルターケーキを小量の酢酸エチル(０.５mL×２)で洗浄し、できるだけ排水した。次いで、固体を５０mLの酢酸エチルに懸濁し、回転蒸発させて乾固して、化合物Ａ－８＿４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.86 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 11.32 - 11.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H)
工程４：化合物Ａ－８の合成
化合物Ａ－８＿４(４００mg、１.９７mmol)のＰＯＣｌ３(１６.５０ｇ、１０７.６１mmol)懸濁液にＤＩＰＥＡ(７６５.４４mg、５.９２mmol)を滴下し、混合物は、帯赤褐色透明液体となった。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)は反応の完了を示した。反応液を室温に冷却し、次いで減圧下濃縮して、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残留物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、５０mLの水で洗浄した。水相を酢酸エチル(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(１０mL)で洗浄し、回転蒸発させて乾固して、粗製生成物Ａ－８を得て、それを次工程で直接使用した。
中間体Ａ－９
合成スキーム：
工程１：化合物Ａ－９＿２の合成
化合物Ａ－８＿２(１ｇ、５.１０mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液にＮＣＳ(１.０２ｇ、７.６４mmol)を加え、混合物を撹拌下、８０℃で１６時間反応させた。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)は、ほぼ半分が残る出発物質の不完全な消費を示し、ＬＣＭＳも、出発物質の半分の残存を示した。さらにＮＣＳ(０.５ｇ、０.７５当量)を加え、混合物をさらに撹拌下、８０℃で６時間反応させた。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)は、反応がほぼ完了したことを示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固した。粗製生成物をフラッシュカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；２４ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：２０mL／分)で精製して、化合物Ａ－９＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H)
残りの２つの合成工程について、中間体Ａ－８の工程３および４の方法を引用し、得られた粗製中間体Ａ－９を、さらに精製することなく次工程で直接使用できる。
中間体Ａ－１０
合成スキーム：
工程１：化合物Ａ－１０＿２の合成
化合物Ａ－８＿２(１ｇ、５.１０mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液にＮＢＳ(１.３６ｇ、７.６４mmol)を加え、混合物を撹拌下、８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発させて乾固した。粗製生成物をフラッシュカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；４０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：３０mL／分)で精製して、化合物Ａ－１０＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
工程２：化合物Ａ－１０＿３の合成
ＴＨＦ(２.５mL)のＴＨＦ(２.５mL)溶液に、－７０℃でＮ２保護下にｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、４５０μL)を滴下した。－７０℃で１時間撹拌後、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド(ＮＦＳＩ)(４６０mg、１.４６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を滴下し、混合物をさらに撹拌下－７０℃で１５分間反応させ、次いで２５℃に温め、３０分間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)は反応の完了を示した。反応液を水(５０mL)で注意深く反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、回転蒸発させて乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；１２ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：２０mL／分)で精製して、化合物Ａ－１０＿３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.53 (br s, 1H), 4.01 (br s, 3H), 3.95 (br s, 3H)
残りの２つの合成工程について、中間体Ａ－８の工程３および４の方法を引用し、得られた粗製中間体Ａ－１０を、さらに精製することなく次工程で直接使用できる。
中間体Ａ－１１
合成スキーム：
工程１：化合物Ａ－１１＿２の合成
Ａ－１１＿１(５０ｇ、２６４.４９mmol)、ＮａＯＭｅ(１００ｇ、１.８５mol)をＭｅＯＨ(５００mL)に溶解し、反応物を８０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣ－ＭＳは出発物質シグナルの消失と生成物シグナルの出現を示し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固し、水(５００mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(４００mL)で抽出した。有機相を回転蒸発させて乾固して、Ａ－１１＿２を得た。
工程２：化合物Ａ－１１＿３の合成
３０００mL三つ口フラスコに、Ａ－１１＿２(９０ｇ、４９９.４４mmol)およびＣＨＣｌ３(１０００mL)、続いてｍ－クロロ過安息香酸(２８７.２３ｇ、１.４１mmol、８５％純度)を加え、反応物を３０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質シグナルが消失せず、生成物シグナルが産生されたことを示し、ＴＬＣ(ジクロロメタン：メタノール＝１０：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(５００mL)で洗浄した。濾液を飽和ナトリウム亜硫酸溶液(５００ｇのナトリウム亜硫酸を２.５Ｌ溶液に調製した)にゆっくり加え、酸化剤を消費させるため、１時間撹拌した。層を分離し、水相を１０００mLのジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせ、回転蒸発させて乾固し、１０００mLのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、飽和炭酸ナトリウム溶液(５００mL×３)で洗浄した。水相を合わせ、５００mLのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。(炭酸ナトリウム溶液)水相を合わせ、クロロホルム(２Ｌ×４)で抽出した。クロロホルム有機相を合わせ、回転蒸発させて乾固して、Ａ－１１＿３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.24 - 4.11 (m, 3H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H)
工程３：化合物Ａ－１１＿４の合成
１０００mL一口フラスコに、Ａ－１１＿３(５９ｇ、３００.７１mmol)を加え、酢酸無水物(２５０mL)を加え、反応物を８０℃で５時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質シグナルの消失と生成物シグナルの出現を示し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を水(５００mL)にゆっくり加え、酢酸エチル(３００mL×２)で抽出した。有機相を直接回転蒸発させて、乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯケーキ、３３０ｇ SepaFlashシリカカラム、溶離剤：０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：１００mL／分)で精製して、Ａ－１１＿４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.12 - 5.90 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H)
工程４：化合物Ａ－１１＿５の合成
１０００mL一口フラスコに、Ａ－１１＿４(４０ｇ、１６７.９mmol)およびＴＨＦ(４００mL)／Ｈ２Ｏ(１００mL)、続いてＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１４ｇ、３３５.８mmol)を加え、反応物を２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの出現を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固した。粗製生成物をフラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯ ３３０ｇ SepaFlashシリカカラム、溶離剤：０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速３５mL／分)で精製して、Ａ－１１＿５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 6H), 2.88 (ddd, J = 2.8, 8.9, 15.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.48 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 1H)
工程５：化合物Ａ－１１＿６の合成
５Ｌ三つ口フラスコに、Ａ－１１＿５(１５０ｇ、７６４.５２mmol)およびＤＣＭ(１５００mL)、続いてDess-Martinペルヨージナン(６６０ｇ、１.５６mol)を加え、反応物を２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質シグナルの消失と生成物シグナルの出現を示し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を直接濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(２００mL)で洗浄した。濾液を直接回転蒸発させて、乾固した。フラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯケーキ、３３０ｇ SepaFlashフラッシュシリカカラム、溶離剤：０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：１００mL／分)で精製して、Ａ－１１＿６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H)
工程６：化合物Ａ－１１＿７の合成
１０００mL一口フラスコに、Ａ－１１＿６(５０ｇ、２５７.４８mmol)およびＤＣＭ(５００mL)、続いてＤＡＳＴ(１２２ｇ、７５６.８８mmol、１００mL)を加え、反応物を３０℃で２０時間、窒素保護下に撹拌した。反応液を氷水(２０００mL)にゆっくり加えて反応停止させ、フィルターケーキをジクロロメタン(２０００mL)で洗浄した。濾液を直接回転蒸発させて、乾固した。フラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯケーキ、３３０ｇ SepaFlashシリカカラム、溶離剤：０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：１００mL／分)で精製して、Ａ－１１＿７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.41 (m, 2H)
工程７：化合物Ａ－１１＿８の合成
１０００mL一口フラスコに、Ａ－１１＿７(５０ｇ、２３１.２８mmol)およびＴＨＦ(１００mL)、続いて濃塩酸(５００mL)を加え、反応物を８０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。反応液を室温にゆっくり冷却し、濁った液体を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(５０mL)で洗浄して、Ａ－１１＿８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.85 (br s, 1H), 11.36 - 11.12 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 4H)
工程８：化合物Ａ－１１の合成
１０００mL一口フラスコに、Ａ－１１＿８(３４ｇ、１８０.７２mmol)を加え、ＰＯＣｌ３(２０６mL)を加え、反応物を１２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。反応液を回転蒸発させて乾固し、ジクロロメタン(５００mL)で希釈し、次いで水(１５００mL)にゆっくり加えて反応停止させ、次いでジクロロメタン(１０００mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、回転蒸発させて乾固して、Ａ－１１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 2H)
中間体Ｂ－５
合成スキーム：
工程１：化合物Ｂ－５の塩酸塩の合成
化合物Ｂ－５＿１(２ｇ、８.７２mmol)およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ(４Ｍ、２.１８mL)をＭｅＯＨ(２０mL)に加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を回転蒸発させて乾固して、粗製化合物Ｂ－５の塩酸塩を得て、それをさらに精製することなく直接次工程で使用した。
中間体Ｂ－６
合成スキーム：
工程１：化合物Ｂ－６＿２の合成
５０mL丸底フラスコで、化合物Ｂ－６＿１(１.２ｇ、４.３６mmol)をＨＣｌ／ＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、反応フラスコを７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１)は反応の完了を示した。反応液を減圧して、化合物Ｂ－６＿２を得た。
工程２：化合物Ｂ－６の合成
１００mL丸底フラスコで、化合物Ｂ－６＿２(６００mg、２.０７mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、フラスコ内の空気を窒素で置換し、次いでＰｄ／Ｃ(２２０.６９mg、２０７.３８μmol)を加え、フラスコの空気を３回水素バルーンで置き換え、水素バルーン(１５psi)雰囲気下、混合物を１０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１)は反応の完了を示し、出発物質スポットは消失した。反応液をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ(５０mL)で洗浄し、集めた濾液を減圧下濃縮した。濃縮後、化合物Ｂ－６を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 3.72 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 3H), 3.27 (br d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H)
中間体Ｇ－２
合成スキーム：
工程１：化合物Ｇ－２の合成
１００mL丸底フラスコで、化合物Ｇ－２＿１(５００mg、２.８７mmol)および炭酸カリウム(１.１９ｇ、８.６１mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、次いでエチルブロモアセテート(９５８mg、５.７４mmol、６３４.４４μL)を加え、反応物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１)は反応の完了を示し、出発物質スポットは消失した。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去して乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、Ｇ－２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.30 (m, 3H)
中間体Ｈ－１
合成スキーム：
工程１：化合物Ｈ－１＿１の合成
Ａ－３(５ｇ、２４.３８mmol)およびＮａＯＨ(４.８８ｇ、１２１.９１mmol)をＴＨＦ(２５mL)／Ｈ２Ｏ(２５mL)に溶解し、反応物を２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣ－ＭＳは出発物質シグナルの消失と生成物シグナルの出現を示し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を希塩酸(２Ｍ)でｐＨ２.３に調節し、水(２０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(６０mL)で抽出した。有機相を回転蒸発させて乾固して、Ｈ－１＿１を得た。
工程２：化合物Ｈ－１＿２の合成
２５０mL三つ口フラスコに、Ｈ－１＿１(４.５ｇ、２４.１１mmol)およびアセトニトリル(１００mL)、続いてＣ－１(９.５１ｇ、３１.３５mmol)および炭酸カリウム(１０.００ｇ、７２.３４mmol)を加え、反応物を８０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質シグナルが消失せず、生成物シグナルの出現を示し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を直接濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(３０mL)で洗浄し、濾液を直接回転蒸発させて、乾固して、Ｈ－１＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 1H), 4.32 (dt, J = 5.3, 8.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
工程３：化合物Ｈ－ｌの合成
２５０mL三つ口フラスコに、Ｈ－１＿２(５ｇ、２２.６０mmol)を加え、ジクロロメタン(５０mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物(６.８６ｇ、６７.７９mmol、９.４４mL)を０℃でゆっくり滴下し、反応物を２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質シグナルの消失と生成物シグナルの出現を示し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を氷水(２００mL)にゆっくり加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調節し、酢酸エチル(２００mL×２)で抽出した。有機相を直接回転蒸発させて、乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュシリカカラム(溶離剤：０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：３５mL／分)で精製して、化合物Ｈ－ｌを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.91 (m, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
中間体Ｂ－１０
工程１：化合物Ｂ－１０＿２の合成
Ｂ－１０１(３ｇ、９.７６mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、反応温度を－７０℃に下げ、ＤＩＢＡＬＨ(１Ｍ、１９.５２mL)を－７０℃で反応液にゆっくり加え、反応物を－７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの出現を示した。メタノール(２０mL)を－７０℃でゆっくり滴下して、反応停止させた。ゆっくり室温に戻した後、メタノール(１００mL)を加え、撹拌および濾過した。フィルターケーキを２０mLのメタノールで洗浄し、有機相を回転蒸発させて乾固した。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：４０)で精製して、化合物Ｂ－１０＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 5H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.68 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 0.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
工程２：化合物Ｂ－１０＿３の合成
Ｂ－１０＿２(１ｇ、３.５８mmol)およびＴＥＡ(５４３.３０mg、５.３７mmol、７４７.３２μL)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、反応溶液を０℃にゆっくり下げ、ＭｓＣｌ(０.６２ｇ、５.４１mmol、４１８.９２μL)を０℃でゆっくり滴下し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は出発物質シグナルの消失および新規スポットの形成を示した。反応液を氷水(４０mL)にゆっくり加えて反応停止させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加えて約ｐＨ７に調節し、ＤＣＭ(５０mL×２)で抽出した。有機相を回転蒸発させて乾固して、化合物Ｂ－１０＿３を得た。
工程３：化合物Ｂ－１０＿４の合成
Ｂ－１０＿３(１.１ｇ、１.５４mmol、５０％純度)をＤＭＳＯ(１２mL)に溶解し、ＮａＣＮ(２４７.５０mg、５.０５mmol)をゆっくり加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの出現を示した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は出発物質シグナルの消失および新規スポットの形成を示した。反応液を氷水(３０mL)にゆっくり加え、酢酸エチル(４０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(４０mL)で洗浄した。有機相を回転蒸発させて乾固した。水相を塩基性次亜塩素酸ナトリウム溶液にゆっくり加えて反応停止させ。粗製生成物をフラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；２０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速：３５mL／分)で精製して、化合物Ｂ－１０＿４を得た。
工程４：化合物Ｂ－１０＿５の合成
５０mL一口フラスコに、Ｂ－１０＿４(０.６ｇ、２.１９mmol)を加え、次いでＨＣｌ／ＭｅＯＨ(４Ｍ、６.００mL)をゆっくり加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの出現を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固して、化合物Ｂ－１０＿５を得た。
工程５：化合物Ｂ－１０の合成
Ｂ－１０＿５(０.４ｇ、１.２４mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(０.０５ｇ、１.２４mmol、１０％パラジウム含量)を窒素保護下に加え、反応物を水素化チャンバーに配置し、３回水素で置換し、Ｈ２(２.５１mg、１.２４mmol)圧を４５psiに維持した後、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質シグナルの消失を示した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は出発物質シグナルの消失および新規スポットの形成を示した。反応液をセライトで濾過し、フィルターケーキをメタノール(３０mL)で洗浄した。濾液を回転蒸発させて乾固して、化合物Ｂ－１０を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.28 - 4.11 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.69 - 0.54 (m, 1H)
実施例１
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ００１＿１の合成
化合物Ｂ－１(中間体Ｂ－１を、特許ＷＯ２０１７１１５２０５Ａ１の５３頁に記載のメチル(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)－３－アザビシクロ[３.１.０]ヘキシ－６－イルアセテート塩酸塩の合成方法により合成した)(３.７ｇ、２３.８４mmol)をＤＣＭ(２００.０mL)に溶解し、－６５℃に下げ、化合物Ａ－１(４.９ｇ、２３.７８mmol)のＤＣＭ(１００.０mL)溶液をゆっくり滴下し、続いて、ＤＩＰＥＡ(７.６８ｇ、５９.４５mmol)をゆっくり滴下した。反応物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に温め、２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、ＷＸ００１＿１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.68 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.96 (m, 1H)
工程２：化合物ＷＸ００１＿２の合成
化合物ＷＸ００１＿１(３.９ｇ、１２.０１mmol)を、Ｃ－１の塩酸塩(１.５ｇ、２１.０９mmol)のＴＨＦ(１００.０mL)溶液に数回で加え、続いてＤＩＰＥＡ(３.１０ｇ、２４.０２mmol)を滴下し、反応物を６５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、化合物ＷＸ００１＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 1H)
工程３：化合物ＷＸ００１の合成
化合物ＷＸ００１＿２(４.０ｇ、１１.１３mmol)をＴＨＦ(１００.０mL)およびＨ２Ｏ(１００.０mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(１.４０ｇ、３３.３８mmol)を加え、反応物を２０℃で４時間撹拌した。反応完了後、２００mLの水を加え、１Ｎ 塩酸を加えて、ｐＨを４～５に調節した。溶媒を回転蒸発により除去した。生成物を２５mLのＤＭＳＯを加えて溶解し、濾過して不溶性無機塩を除去した。粗製生成物のＤＭＳＯ溶液を分取ＨＰＬＣ(分離方法：Welch Xtimate C18 １５０mm＊２５mm＊５μm；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ(ＡＣＮ)％：４５％～７５％、８分)で精製して、化合物ＷＸ００１を得た。
実施例３５、４２、４３
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ０３５＿１の合成
化合物Ｂ－３(４０ｇ、１２９.２８mmol)をＤＣＭ(３００.０mL)に溶解し、０℃に冷却し、化合物Ａ－１１(２７ｇ、１１９.９９mmol)のＤＣＭ(２００.０mL)溶液をゆっくり滴下し、続いてＤＩＰＥＡ(４６.５２ｇ、３５９.９７mmol)をゆっくり滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去して乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、ＷＸ０３５＿１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.73 - 4.23 (m, 4H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 1.93 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 1H)
工程２：化合物ＷＸ０３５＿２の合成
化合物ＷＸ０３５＿１(３５ｇ、１０６.１５mmol)をＣ－１の塩酸塩(３８.６５ｇ、１２７.３８mmol)のアセトニトリル(３５０.０mL)溶液に数回で加え、次いでＫ２ＣＯ３(４４ｇ、３１８.４４mmol)を滴下し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応は完了し、次いで直接濾過し、濾液を回転蒸発させて乾固して、ＷＸ０３５＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.17 (m, 3H), 4.07 (dt, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 1H)
工程３：化合物ＷＸ０３５の合成
化合物ＷＸ０３５＿２(３６ｇ、９８.８mmol)をＴＨＦ(３５０.０mL)およびＨ２Ｏ(７０.０mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(８.２９ｇ、１９７.５９mmol)を加え、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、２００mLの水を加え、１Ｎ 塩酸を加えて、ｐＨを５～６に調節した。酢酸エチル(３００mL)で抽出した。溶媒を回転蒸発により除去した。生成物を２５mLのＭｅＯＨを加えて溶解し、濾過して不溶性無機塩を除去した。粗製生成物のＤＭＳＯ溶液を分取ＨＰＬＣ(分離方法：カラムタイプ：PhenomenexLuna C8 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－ＭｅＯＨ]；Ｂ％：５％～６０％、２５分)で精製して、化合物ＷＸ０３５を得た。
工程３：化合物ＷＸ０４２および０４３の合成
化合物ＷＸ０３５(３５ｇ、９９.９mmol)をＳＦＣ(カラムタイプ：DAICEL Chiralpak ＩＧ(２５０mm＊３０mm,１０μm)；移動相：Ｂ：[０.１％ＮＨ３Ｈ２ＯＭｅＯＨ]；Ｂ％：４０％～４０％、８分)で分離して、化合物ＷＸ０４２(ｅｅ％：９９.５８％、ＲＴ＝３.０６１分)およびＷＸ０４３(ｅｅ％：９８.７６％、ＲＴ＝３.９２２)を得た。
下表の実施例化合物を、実施例１の合成方法を引用して、合成した(工程１でそれぞれ化合物Ａ－１を親コアフラグメントＡに置き換え、化合物Ｂ－１をフラグメントＢに置き換える)。
次表に示す化合物は、ラセミ化合物からＳＦＣ分割により得られた：
実施例２３
ＷＸ０２３
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ０２３＿２の合成
化合物Ａ－１２(１０ｇ、４８.７７mmol)およびＮａＯＭｅ(２１.０８ｇ、３９０.１２mmol)をＭｅＯＨ(２００mL)に溶解し、反応物を８０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固し、水(６０mL)を加え、酢酸エチル(８０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、回転蒸発させて乾固して、ＷＸ０２３＿２を得た。
工程２：化合物ＷＸ０２３＿３の合成
化合物ＷＸ０２３＿２(１ｇ、５.１０mmol)およびＢｒ２(１.２２ｇ、７.６４mmol、３９４.０７μL)をＨＯＡｃ(２０mL)に溶解し、反応物を１２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を室温に冷却し、直接回転蒸発させて乾固し、３０分間撹拌しながら水(２０mL)を加えた。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(１０mL)で洗浄し、集めて、化合物ＷＸ０２３＿３を得た。
工程３：化合物ＷＸ０２３＿４の合成
５０mL一口フラスコに、化合物ＷＸ０２３＿３(９００.００mg、３.６４mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.４１ｇ、１０.９３mmol)、続いてＰＯＣｌ３(１４.８５ｇ、９６.８５mmol)を加え、反応物を１２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を水(５０mL)にゆっくり加え、ジクロロメタン(５０mL×３)で抽出した。濾液を直接回転蒸発させて、乾固した。粗製生成物をフラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；４０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：３５mL／分)で精製して、化合物ＷＸ０２３＿４を得た。
工程４：化合物ＷＸ０２３＿５の合成
化合物ＷＸ０２３＿４(０.２ｇ、７０４.３２μmol)、中間体Ｂ－１(１３１.１７mg、８４５.１９μmol)およびＤＩＰＥＡ(２７３.０８mg、２.１１mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、反応物を４０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は新しいスポットの形成を示した。反応液を直接濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(２０mL)で洗浄し、濾液を直接回転蒸発させて、乾固して、化合物ＷＸ０２３＿５を得た。
工程５：化合物ＷＸ０２３＿６の合成
化合物ＷＸ０２３＿５(０.２ｇ、４９６.６６μmol)、中間体Ｃ－１(１６６.００mg、５４７.１０μmol)およびＫ２ＣＯ３(２０４.００mg、１.４８mmol)をアセトニトリル(３mL)に溶解し、反応物を９０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの発生を示した。反応液を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(２０mL)で洗浄し、濾液を回転蒸発させて乾固して、化合物ＷＸ０２３＿６を得た。
工程６：化合物ＷＸ０２３＿７の合成
化合物ＷＸ０２３＿６(０.２ｇ、４５７.３０μmol)およびＺｎ(ＣＮ)２(１６１.０９mg、１.３７mmol、８７.０８μL)をＤＭＡ(２mL)に溶解し、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンパラジウム(２３３.７０mg、４５７.３０μmol)を窒素保護下に加え、反応物を１３０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの発生を示した。反応液を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(２０mL)で洗浄し、濾液を回転蒸発させて乾固し、フラッシュシリカカラム(ＩＳＣＯ(登録商標)；１２ｇ SepaFlash(登録商標)シリカカラム、溶離剤：０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、流速：３５mL／分)で精製して、化合物ＷＸ０２３＿７を得た。
工程７：化合物ＷＸ０２３の合成
化合物ＷＸ０２３＿７(１２０mg、３１２.９３μmol)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(３９.４０mg、９３８.８０μmol)をＴＨＦ(２mL)／Ｈ２Ｏ(２mL)に溶解し、反応物を２０℃で１２時間、窒素保護下に撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質シグナルの消失および生成物シグナルの発生を示した。反応物を１Ｍ 希塩酸でｐＨ７～８に調節し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。有機相を回転蒸発させて乾固した。残留物をＨＰＬＣ(カラムタイプ：Welch Xtimate C18 １００mm＊２５mm＊３μm；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ(ＡＣＮ)％：６％～４６％、８分)で精製して、化合物ＷＸ０２３を得た。
実施例５
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ００５＿２の合成
Ａ－２(１００mg、４８５.３１μmol)をＤＣＭ(２０mL)に２５℃で溶解し、次いで－７８℃に冷却し、Ｃ－１の塩酸塩(５１.９３mg、４８５.３１μmol)およびＤＩＰＥＡ(１８８.１７mg、１.４６mmol、２５３.５９mL)をゆっくり加え(１５分以内)、反応物を２５℃に戻し、２時間撹拌した。ＴＬＣによる検出(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)は反応の完了を示した。溶媒を直接減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、化合物ＷＸ００５＿１を得た。ＬＣＭＳ(５－９５／１.５分)：０.９３０分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４０.９。
工程２：化合物ＷＸ００５＿２の合成
ＷＸ００５＿１(１００mg、４１５.４３μmol)をＴＨＦ(１５mL)に、２５℃で溶解し、Ｂ－１(６４.４７mg、４１５.４３μmol)およびＤＩＰＥＡ(１６１.０８mg、１.２５mmol、２１７.０８mL)を加え、反応物を７０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによる検出(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)は反応の完了を示した。溶媒を直接減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、化合物ＷＸ００５＿２を得た。ＬＣＭＳ(１０－８０／７分)：２.５１６分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６０.２。
工程３：化合物ＷＸ００５の合成
化合物ＷＸ００５＿２(３０mg、８３.４６μmol)をＨ２Ｏ(５mL)およびＴＨＦ(５mL)に、２５℃で溶解し、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１０.５１mg、２５０.３９μmol)を加え、反応物を２５℃で０.５時間撹拌した。ＴＬＣによる検出(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)は反応の完了を示した。溶媒を直接減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(分離方法：Welch Xtimate C18 １５０mm＊２５mm＊５μm；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ(ＡＣＮ)％：４５％～７５％、８分)で精製して、化合物ＷＸ００５を得た。
実施例１０
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ０１０＿１の合成
１０mLサムボトル(thumb bottle)に、Ａ－３(５ｇ、２４.３８mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート(４.２８ｇ、３６.５７mmol)を加え、ＴＨＦ(５０mL)に溶解し、窒素を通し、Ｃｓ２ＣＯ３(２３.８３ｇ、７３.１５mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(７０１.０１mg、１.２２mmol)およびXantphos(７０５.４１mg、１.２２mmol、０.０５当量)を加え、窒素を通し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を６０mLの水に加え、ＤＣＭ(６０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(６０mL)で洗浄し、回転蒸発させて乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、ＷＸ０１０＿１を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.74 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
工程２：化合物ＷＸ０１０＿２の合成
１００mLナス型フラスコに、ＷＸ０１０＿１(５ｇ、１７.５０mmol)を加え、ＤＣＭ(５０mL)に溶解し、次いでＴＦＡ(７１.７６ｇ、６２９.３２mmol)をゆっくり加え、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固し、酢酸エチル(５０mL)を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL×２)で洗浄した。有機相を回転蒸発させて乾固して、ＷＸ０１０＿２を得た。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (br s, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H)
工程３：化合物ＷＸ０１０＿３の合成
１０mLサムボトルに、ＷＸ０１０＿２(３ｇ、１６.１６mmol)およびＣ－１(１.２４ｇ、２４.２４mmol)を加え、ＤＭＦ(３０mL)に溶解し、温度を０℃に下げ、ＤＩＰＥＡ(６.２７ｇ、４８.４８mmol)を加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を２０mLの水に加え、ＤＣＭ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄した。有機相を回転蒸発させて乾固して、粗製生成物を得た。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、ＷＸ０１０＿３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 - 4.97 (m, 2H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 3.91 (m, 2H), 2.42 (dtd, J = 4.9, 8.6, 10.8 Hz, 1H), 1.97 (tdd, J = 6.7, 8.9, 10.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
工程４：化合物ＷＸ０１０＿４の合成
化合物ＷＸ０１０＿３(２２０mg、１.０１mmol)、Ｄ－１(２４５mg、１.０１mmol)および炭酸セシウム(９８９.６０mg、３.０４mmol)を、Ｎ２保護下に１０mLサムボトル中のＴＨＦ(５mL)に加え、続いてＰｄ２(ｄｂａ)３(４６.３５mg、５０.６２μmol)およびXantphos(２９.２９mg、５０.６２μmol)を加え、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で洗浄した。濾液を水(２０mL)で洗浄した後、有機相を直接回転蒸発させて、乾固した。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：４０)で精製して、化合物ＷＸ０１０＿４を得た。
工程５：化合物ＷＸ０１０の合成
１０mLサムボトルに、化合物ＷＸ０１０＿４(６８mg、１８３.５６μmol)を加え、ＴＨＦ(２mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(２mL)、次いでＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(７.７０mg、１８３.５６μmol)を加え、反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固し、３mLのＭｅＯＨを加えて溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(分離方法：Welch Xtimate C18 １５０mm＊２５mm＊５μm；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ(ＡＣＮ)％：４５％～７５％、８分)で精製して、化合物ＷＸ０１０を得た。
下表の実施例化合物を、実施例１０の合成方法を引用して、合成した(工程１で化合物Ｄ－１をフラグメントＤに置き換える)。
実施例１６
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ０１６＿１の合成
５０mLの反応フラスコに、Ｅ－１(０.８ｇ、３.２９mmol)、Ｆ－１(１.２５ｇ、４.９４mmol)を加え、ジオキサン(１０mL)に溶解し、酢酸カリウム(９６８.９０mg、９.８７mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１３４.３７mg、１８３.６４μmol)を加え、反応物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液に２０mLの水を加え、ＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄し、次いで回転蒸発させて乾固した。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：１０)で精製して、化合物ＷＸ０１６＿１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 1.27 (s, 12H)
工程２：化合物ＷＸ０１６＿２の合成
５０mLの反応フラスコに、化合物ＷＸ０１６＿１(０.２ｇ、６８９.２７μmol)およびＡ－３(０.１９ｇ、９２１.７６μmol)を加え、トルエン(１mL)／ＥｔＯＨ(０.５mL)／Ｈ２Ｏ(０.５mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(２５４.７９mg、１.８４mmol、２当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５３.２６mg、４６.０９μmol)を加え、反応物を９０℃で９時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物ＭＳを検出した。反応物を２０mLの水に加え、ＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄した。有機相を回転蒸発させて乾固した。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：４０)で精製して、化合物ＷＸ０１６＿２を得た。
工程３：化合物ＷＸ０１６＿３の合成
１０mLサムボトルに、化合物ＷＸ０１６＿２(１１５mg、３４８.１１μmol)およびＣ－１の塩酸塩(７４.４７mg、６９６.２３μmol)を加え、ＴＨＦ(１mL)に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ(１２１.２７mL、６９６.２３μmol)を加え、反応物を７０℃で９時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固して、粗製ＷＸ０１６－３を得た。粗製生成物を次反応で直接使用した。
工程４：化合物ＷＸ０１６の合成
１０mLサムボトルに、化合物ＷＸ０１６＿３(１１５mg、３１６.３１μmol)を加え、ＴＨＦ(２mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(２mL)、次いでＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１３.２７mg、３１６.３１μmol)を加え、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固し、ＭｅＯＨ(３mL)を加えて溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(分離方法：Welch Xtimate C18 １５０mm＊２５mm＊５μm；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ(ＡＣＮ)％：４５％～７５％、８分)で精製して、化合物ＷＸ０１６を得た。
下表の実施例化合物を、実施例１６の合成方法を引用して、合成した(工程１で化合物Ｅ－１をフラグメントＥに置き換える)。
実施例３３
合成スキーム：
工程１：化合物ＷＸ０３３＿１の合成
５０mLの反応フラスコに、Ｇ－１(２００mg、８１９.３９μmol)およびＦ－１(３１２.１１mg、１.２３mmol)を加え、ジオキサン(１０mL)に溶解し、酢酸カリウム(１６０.８３mg、１.６４mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５９.９６mg、８１.９４μmol)を加え、反応物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を２０mLの水を加え、ＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄し、回転蒸発させて乾固した。粗製化合物ＷＸ０３３＿１を、精製することなく次工程で直接使用した。
工程２：化合物ＷＸ０３３＿２の合成
５０mLの反応フラスコに、化合物ＷＸ０３３＿１(１９７.６２mg、４１６.０３μmol)およびＨ－１(１４０mg、３９６.２２μmol)を加え、ジオキサン(８mL)に溶解し、Ｋ３ＰＯ４(２Ｍ、３９６.２２μL)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２８.９９mg、３９.６２μmol)を加え、反応物を９０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物ＭＳを検出した。反応物を２０mLの水に加え、ＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄し、回転蒸発させて乾固した。粗製生成物を自動化カラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１００：５０)で精製して、化合物ＷＸ０３３＿２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
工程３：化合物ＷＸ０３３の合成
１０mLサムボトルに、化合物ＷＸ０３３＿２(１５０mg、２７２.７６μmol)を加え、ＴＨＦ(２mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(２mL)、次いで水酸化ナトリウム(２Ｍ、６８１.９１μ)を加え、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を直接回転蒸発させて、乾固し、ＭｅＯＨ(３mL)を加えて溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(分離方法：Welch Xtimate C18 １５０mm＊２５mm＊５μm；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ(ＡＣＮ)％：４５％～７５％、８分)で精製して、化合物ＷＸ０３３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.60 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
下表の実施例化合物を、実施例３３の合成方法を引用して、合成した(工程１で化合物Ｇ－１をフラグメントＧに置き換える)。
各実施例化合物の１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳデータを表１に示す：
生物学的試験データ
試験例１：ケトヘキソキナーゼアッセイ(ＫＨＫアッセイ)
Ａ. 主材料
１. EnVisionマルチラベルリーダー、Perkin Elmer；
２. OptiPlate ３８４ウェルマイクロプレート、Perkin Elmer、Cat. No. 6007290；
３. 組み換えヒトケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)、R&D_Cat. No.: 8177-HK-020、Lot No.: DDFK0117092；
４. フルクトース(Ｄ(－)－フルクトース)、SCR Cat. No.: 36003034；および
５. ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイキット、Promega_Cat. No.: V9101。
Ｂ. 方法
ａ)キナーゼ反応
１. ５０mM ヒドロキシエチルピペラジンエタンチオスルホン酸(Ｈｅｐｅｓ)、１４０mM ＫＣｌ、３.５mM ＭｇＣｌ２および０.０１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)を含む、希釈緩衝液、ｐＨ７.４の調製。
２. ２.５倍濃縮されたケトヘキソキナーゼの作業溶液を、５０nM ケトヘキソキナーゼおよび１２.５mM フルクトースを含む希釈緩衝液で調製した。
３. ２.５倍濃縮されたアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)の作業溶液を、２５０μM濃度で希釈緩衝液で調製した。
４. 各化合物を、５００μMから開始して、３倍希釈で９濃度点希釈した。反応系中の化合物の最終濃度は１０μMから開始し、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の最終濃度は２％であった。
５. ９６ウェルプレートを反応プレートとして調製し、各ウェルに２.５倍濃度で６μLのケトヘキソキナーゼ作業溶液を加え、さらに各ウェルに３μLの化合物作業溶液を加えた後、室温で５分間インキュベートした。
６. 各列の最初のウェルは化合物の陽性対照であり、すなわち化合物およびケトヘキソキナーゼの代わりに、同じ体積の緩衝液を加えた。最後のウェルは化合物の陰性対照であり、すなわち化合物の代わりに同じ体積の希釈緩衝液を加えた。
７. ６μLのＡＴＰ作業溶液を９６ウェル反応プレートの各ウェルに加えて、キナーゼ反応を開始させた。キナーゼ反応物を２８℃の一定温度ヒーターで１時間インキュベートした。
ｂ)ＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイ
１. ３８４プレートを検出プレートとして調節し、まず５μLのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加えた。
２. 反応プレートからの５μLキナーゼ反応混合物を各ウェルに加え、２８℃の一定温度ヒーターで３０分間インキュベートした。
３. １０μLキナーゼ検出試薬を各ウェルに加え、２８℃の一定温度ヒーターで３０分間インキュベートした。
４. 検出プレートをEnVisionマルチラベルリーダーに入れて、化学発光シグナルを読んだ。
Ｃ. 試験結果：


結論：本発明の化合物は、ヒト起源ＫＨＫ酵素に対する強力な阻害活性を有する。
試験例２：ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害についてのアッセイ
Ａ. 主材料
１. ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞株(ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞)を、Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciencesで社内で構築した；
２. 陽性対照化合物：シサプリド、Sigma Aldrich, Cat. No.: C4740 － １０mg；
３. パッチクランプアンプAxopatch 200B, Taser International Inc.。
Ｂ. 方法
ａ)細胞培養
ｈＥＲＧを安定に発現するＣＨＯ細胞を、直径３５mmの細胞培養皿で培養し、３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れ、４８時間毎に１：５比で継代した。培養培地の配合：９０％Ｆ１２(Invitrogen)、１０％ウシ胎児血清(Gibco)、１００μg／mLのＧ４１８(Invitrogen)および１００μg／mLのハイグロマイシンＢ(Invitrogen)。アッセイ当日、細胞培養培地を吸引した。細胞外液で１回濯いだ後、０.２５％トリプシン－ＥＤＴＡ(Invitrogen)溶液を加え、室温で３～５分間消化させた。消化液を吸引した。細胞外液に再懸濁後、細胞を、さらなる使用のための電気生理学的記録のための試験皿に移した。
ｂ)細胞内液および細胞外液の調製
細胞外液は月１回調製することを要する。細胞内液は密封し、－２０℃で凍結することを要する。細胞内液および細胞外液の組成を表３に示す。

ｃ)化合物の調製
化合物を、ＤＭＳＯを用いて２０mM原液に溶解した。アッセイ当日、化合物原液をＤＭＳＯで３倍連続希釈し、すなわち、１０μLの化合物原液を２０μLのＤＭＳＯに加えて、ＤＭＳＯで連続希釈された、化合物の、それぞれ２０mM、６.６６mM、２.２２mM、０.７４mM、０.２４mMおよび０.０８２mMである６つの中間濃度を得た。次いで、１０μLの中間濃度化合物を４９９０μL細胞外液に加え、５００倍希釈して試験する最終濃度とし、試験すべき最高濃度は４０μMであり、それぞれ４０μM、１３.３μM、４.４４μM、１.４８μM、０.４９μMおよび０.１６μMであった。陽性対照化合物シサプリドの調製：１５０μMシサプリド原液を１００％ＤＭＳＯで３倍連続希釈し、すなわち、１０μLの１５０μMシサプリド原液を２０μLのＤＭＳＯに加えて、ＤＭＳＯで連続希釈された、それぞれ１５０μM、５０μM、１６.７μM、５.５６μMおよび１.８５μMである５つの中間濃度のシサプリドを得た。次いで、１０μLの中間濃度シサプリドを、４９９０μL細胞外液に加え、５００倍希釈して試験する最終濃度とし、試験すべき最高濃度は３００nMであり、それぞれ３００nM、１００nM、３３.３nM、１１.１nMおよび３.７０nMであった。最終試験濃度でのＤＭＳＯの含量は０.２％を超えてはならず、この濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムチャネルに影響なかった。
ｄ)電気生理学的記録
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)細胞で、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流を、ホールセルパッチクランプ技術を使用して、室温で記録した。ガラス微小電極を、ガラス電極ブランク(BF150-86-10, Sutter)をガラス電極製作器で引くことにより調製し、電極内液充填の先端抵抗性は約２～５MΩであった。ガラス微小電極をアンプ頭部に、挿入して、Axopatch 200B(Molecular Devices)パッチクランプアンプに接続した。クランピング電圧およびデータ記録を制御し、pClamp 10ソフトウェアを使用して、１０kHzのサンプリング周波数および２kHzのフィルタリング周波数を用いてコンピューターにより記録した。ホールセル記録が得られた後、細胞を－８０mVでクランプし、ｈＥＲＧカリウム電流を誘導する工程電圧(ＩｈＥＲＧ)は、－８０mVから＋２０mVへの２秒の減極電圧、次いで１秒の－５０mVへの再分極を行い、次いで－８０mVに戻した。この電圧刺激を１０秒毎に与え、投与過程を、ｈＥＲＧカリウム電流が安定と決定された後(１分)開始した。化合物濃度を、低試験濃度で開始して連続的に投与し、各試験濃度を少なくとも１分投与した。化合物の濃度あたり少なくとも３細胞(ｎ≧３)を試験し、陽性化合物濃度あたり少なくとも２細胞(ｎ≧２)を試験した。
ｅ)データ分析
各完全電流記録で、各化合物濃度のパーセント阻害を、陰性対照に対するピーク電流のパーセンテージに基づき、計算できる。用量－応答曲線を、具体的に下に示す標準的ヒルの式に適合させることにより得た。
Ｉ(Ｃ)＝Ｉｂ＋(Ｉｆｒ－Ｉｂ)＊ｃｎ／(ＩＣ５０ ｎ＋ｃｎ)
(式中、Ｃは、試験した化合物濃度であり、ｎは勾配である。)
曲線あてはめおよび阻害率計算を、Qpatch分析ソフトウェアを使用して実施した。最低濃度での阻害率が半分阻害を超えるかまたは最高濃度での阻害率が半分阻害に達しないならば、化合物の対応するＩＣ５０は最低濃度より低いかまたはＩＣ５０値は最高濃度より高い。
結論：試験化合物はｈＥＲＧ阻害性活性を示さなかった。
試験例３：シトクロムＰ４５０アイソザイムに対する阻害性活性
Ａ. 試験目的
試験化合物のヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム(ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４)活性に対する阻害効果を決定した。
Ｂ. 試験法
まず、試験化合物(１０mM)を勾配で希釈して、それぞれ５mM、１.５mM、０.５mM、０.１５mM、０.０５mM、０.０１５mM、０.００５mM作業溶液濃度の作業溶液(１００×最終濃度)を調製し、同時に、Ｐ４５０アイソザイム(ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４)の各陽性阻害剤の作業溶液およびその特異的基質混合物を調製した。－８０℃冷凍庫で凍結させたヒト肝ミクロソームを氷上で融解し、ヒト肝ミクロソームが全て溶解した後ＰＢ(リン酸緩衝液)で希釈して、一定濃度(０.２５３mg／mL)の作業溶液を調製した。２０μlの基質混合物を反応プレート(ブランクウェルに２０μLのＰＢを加えた)に加え、一方１５８μLのヒト肝ミクロソーム作業溶液を後の使用のために氷に乗せた反応プレートに加えた。この時点で、２μLの各濃度の試験化合物(Ｎ＝１)および特異的阻害剤(Ｎ＝２)を対応するウェルに加え、対応する有機溶媒を対照サンプル(試験化合物対照サンプルについて１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨおよび陽性対照サンプルについて１：９ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ)として阻害剤不含有ベース(試験化合物または陽性阻害剤)に加えた。３７℃水浴で１０分間プレインキュベート後、２０μLのコエンザイム因子(ＮＡＤＰＨ)溶液を反応プレートに加え、３７℃水浴で１０分間インキュベートした。４００μLの冷アセトニトリル溶液(内部標準として２００ng／mLのトルブタミドおよびラベタロール)を加えて、反応停止させた。反応プレートをシェーカーに乗せ、１０分間振盪した。混合物を４,０００rpmで２０分間遠心分離し、２００μl上清をサンプル希釈用の１００μLの水に加えた。最後に、プレートを密封し、振盪し、良く混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより検出した。
Ｃ. 試験結果
試験結果を表４に示す。


結論：本発明の化合物はＣＹＰ阻害性活性を示さなかった。
試験例４：ヒト、ＣＤ－１マウス、ビーグル犬およびカニクイザルの肝ミクロソームにおける化合物の代謝安定性
Ａ. 試験目的
試験化合物の代謝安定性を、ヒト、ＣＤ－１マウス、ビーグル犬およびカニクイザルの肝ミクロソームで評価した。
Ｂ. 試験法
まず、試験化合物(１０mM)を２工程希釈に付し、１００μMの中間濃度を１００％メタノールで希釈し、１０μMの作業溶液濃度をリン酸カリウム緩衝液で希釈した。それぞれＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＢｌａｎｋおよびＮＣＦ６０と名付けた８個の９６ウェルインキュベーションプレートを調製した。最初の６インキュベーションプレートの対応する反応時点はそれぞれ０分、５分、１０分、２０分、３０分および６０分であった；試験化合物または対照化合物をＢｌａｎｋプレートに加えなかった。ＮＣＦ６０プレートについて、ＮＡＤＰＨ再生系の溶液を、６０分のインキュベーションでリン酸カリウム緩衝液に置き換えた。１０μlの試験化合物作業溶液および８０μLのミクロソーム作業溶液(肝ミクロソームタンパク質濃度は０.６２５mg／mLであった)をＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０およびＮＣＦ６０プレートに別々に加え、Ｂｌａｎｋプレートにミクロソーム作業溶液のみを加え、次いで上記プレートを３７℃水浴で約１０分プレインキュベートした。プレインキュベーション後、ＮＣＦ６０プレートおよびＴ０プレート以外、ＮＡＤＰＨ再生系の１０μLの作業溶液を各サンプルウェルに加えて、反応を開始させ、１０μLリン酸カリウム緩衝液をＮＣＦ６０プレートの各ウェルに加えた。それ故に、試験化合物または対照化合物のサンプルで、最終反応濃度の化合物、テストステロン、ジクロフェナクおよびプロパフェノンは１μMであり、肝ミクロソームの濃度は０.５mg／mLであり、反応系におけるＤＭＳＯおよびアセトニトリルの最終濃度はそれぞれ０.０１％(ｖ／ｖ)および０.９９％(ｖ／ｖ)であった。適切な時間インキュベーション後(例えば５分、１０分、２０分、３０分および６０分)、３００μLの停止溶液(アセトニトリル中１００ng／mLのトルブタミドおよび１００ng／mLを試験した。ベタロール含有)を各サンプルウェルに加えて、反応停止させた；３００μLの停止溶液を加え、次いで１０μLのＮＡＤＰＨ作業溶液をＴ０プレートに加えた。全サンプルプレートをよく振盪し、遠心分離器(３２２０×ｇ)で２０分間遠心分離し、次いでウェル当たり１００μLの上清を液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー分析用の３００μLの精製水で希釈した。
結論：本発明の化合物は、肝ミクロソームにおける優れた代謝安定性を有する。
試験例５：化合物の薬物動態評価
Ａ. 試験目的
ＳＤラットにおける化合物のインビボ薬物動態を試験した。
Ｂ. 試験法
化合物静脈内および経口投与後の齧歯類における薬物動態プロファイルを、標準的プロトコールにより試験した。本試験で、候補化合物を透明溶液または均質懸濁液として製剤化し、ラットに単回静脈内注射(ＩＶ、１mpk)および経口投与(ＰＯ、３mpk)により投与した。静脈内注射用媒体は、一定比率のＰＥＧ４００の水溶液であり、経口投与用の媒体は、一定比率のメチルセルロースおよびTween 80の水溶液であった。全血を集め、血漿を調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析し、薬物動態パラメータをPhoenix WinNonlinソフトウェアにより計算した。
Ｃ. 試験結果
試験結果を表５に示す。


結論：本発明の化合物は、高バイオアベイラビリティを有する。
試験例６：ラットにおける化合物の肝臓－血液比の評価
Ａ. 試験目的
ＳＤラットにおける化合物の組織分布を試験した。
Ｂ. 試験法
本実験において、候補化合物を透明溶液として製剤化し、ラットに単回経口用量(ＰＯ、１mpk)で投与した。経口投与用媒体は、一定比率のメチルセルロースおよびTween 80の水溶液であった。全血を一定時間に集め、血漿を調製し、組織を対応する時間に集め、組織ホモジネートに調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析し、薬物動態パラメータをPhoenix WinNonlinソフトウェアにより計算した。
Ｃ. 試験結果
試験結果を表６に示す。


ＮＤは、化合物濃度は検出限界に達するには低すぎることを示し、ＮＡは試験を実施しなかったことを示す。
結論：本発明の化合物は、ラットにおいて高肝組織選択性を有する。
試験例７：マウスにおける化合物の肝臓－血液比の評価
Ａ. 実験目的
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける化合物の組織分布を試験した。
Ｂ. 試験法
本試験において、候補化合物を透明溶液として製剤化し、マウスに単回経口用量(ＰＯ、１mpk)として投与した。経口投与用媒体は、一定比率のメチルセルロースおよびTween 80の水溶液であった。全血を一定時間に集め、血漿を調製し、組織を対応する時間に集め、組織ホモジネートに調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析し、薬物動態パラメータをPhoenix WinNonlinソフトウェアにより計算した。
結論：本発明の化合物は、マウスにおける高肝組織選択性を有する。
試験例８：マウスにおける急性フルクトース負荷実験 － インビボ薬力学的評価
Ａ. 試験目的
高フルクトース摂取マウスのフルクトース含量における試験化合物の効果を調べた。
Ｂ. 試験法
全動物を、動物室に１週間順化させ、通常の餌を与え、フルクトースを与える１６時間前絶食させた。
１)実験を－０.５時間に開始した。対照群に一定体積の媒体(一定比率のメチルセルロースおよびTween 80の水溶液)を与え、試験群に一定用量の化合物溶液を与えた(投与体積は媒体と一致させた)。
２)０.５時間後かつフルクトース溶液投与前、血液サンプルを０時間に集め、続いて１ｇ／kgの水性フルクトース溶液を経口投与した。
３)フルクトース投与後、血液サンプルを、０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、３時間および８時間にマウスの伏在静脈から集め、フルクトース濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。
Ｃ. 試験結果
試験結果を表７に示す。


結論：本発明の化合物は、マウスにおけるフルクトース代謝に強力な阻害効果を有する。
試験例９：ラットにおける急性フルクトース負荷実験 － インビボ薬力学的評価
Ａ. 試験目的
高フルクトース摂取ラットのフルクトース含量における試験化合物の効果を調べた。
Ｂ. 試験法
全動物を動物室に少なくとも３日間順化させ、通常の餌を与え、フルクトースを与える１６時間前絶食させた。
１. 試験を－１時間に開始した。対照群に一定体積の媒体を与え、実験群に一定用量の化合物溶液を与えた(一定比率のメチルセルロースおよびTween 80の水溶液)。
２. １時間後かつフルクトース溶液投与前、血液サンプルを０時間に集め、続いて２ｇ／kgの水性フルクトース溶液を経口投与した。
３. フルクトース投与後、血液サンプルを０.５時間、１時間、２時間、３時間および８時間にラットの頚静脈から集め、フルクトース濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。
結論：本発明の化合物は、ラットにおけるフルクトース代謝に強力な阻害効果を有する。

Claims (12)

  1. 式(III)
    Figure 0007403661000169
     〔式中、
    Ｔ１はＮから選択され、かつＴ２はＣＲａから選択されるかまたはＴ２はＮから選択され、かつＴ１はＣＲａから選択され；
    Ｒ１およびＲａは、それらが直接結合している炭素原子と一体となって
    の環を形成し、ここで、
    は、場合により１個または２個のＲで置換されており；
    各Ｅ１およびＥ２はＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２およびＳからなる群から独立して選択され；
    Ｅ３およびＥ４はＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；
    Ｔ３およびＴ４は各々独立してＮおよびＣＨからなる群から選択され；
    各ＲはＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
    各Ｒｂはハロ、シアノおよびＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択され、該Ｃ１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており；
    ｎは０、１および２から選択され；
    Ｌ１は単結合およびＮＨからなる群から選択され；
    Ｌ２は単結合、－(ＣＨ２)ｍ－、
    、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－からなる群から選択され、ここで、該－(ＣＨ２)ｍ－、
    、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｏ(ＣＨ２)ｑ－は場合により１個、２個または３個のＲで置換されていてよく；
    ｍは０、１および２から選択され；
    ｑは１および２から選択され；
    環Ａは４～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１およびＲａがそれらが直接結合する炭素原子と一体となって環
    を形成するとき、該環Ａは
    ではなく；そして
    該「４～８員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリール」はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。〕
    により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 構造単位
    が
    からなる群から選択され、ここで、これら
    が場合により１個または２個のＲで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 構造単位
    が
    からなる群から選択される、請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが
    チアゾリル、チエニル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 各ＲがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 各ＲｂがＦ、Ｃｌ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌ２が単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－ＯＣＨ２－からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 次のものからなる群から選択される、請求項１～７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
    〔式中、Ｒ１、Ｒｂ、Ｔ１、Ｔ２、ｎおよびＬ２は請求項１～７の何れかに定義するとおりである。〕
  9. 次の式の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 次のものからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 治療用ＫＨＫ阻害剤関連医薬の製造のための、請求項１～１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  12. ＫＨＫ阻害剤関連医薬が非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎の処置用医薬である、請求項１１の使用。
JP2022539402A 2019-12-24 2020-12-24 Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物 Active JP7403661B2 (ja)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911347364.6 2019-12-24
CN201911347364 2019-12-24
CN202010042685.1 2020-01-15
CN202010042685 2020-01-15
CN202010237894.1 2020-03-30
CN202010237894 2020-03-30
CN202010365981 2020-04-30
CN202010365981.5 2020-04-30
CN202010463222.2 2020-05-27
CN202010463222 2020-05-27
CN202010813320 2020-08-13
CN202010813320.4 2020-08-13
CN202011051594 2020-09-29
CN202011051594.0 2020-09-29
CN202011490305.7 2020-12-16
CN202011490305 2020-12-16
PCT/CN2020/139012 WO2021129737A1 (zh) 2019-12-24 2020-12-24 具有khk抑制作用的化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023509001A JP2023509001A (ja) 2023-03-06
JP7403661B2 true JP7403661B2 (ja) 2023-12-22

Family

ID=76575682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022539402A Active JP7403661B2 (ja) 2019-12-24 2020-12-24 Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230138901A1 (ja)
EP (1) EP4083034A4 (ja)
JP (1) JP7403661B2 (ja)
KR (1) KR20220127839A (ja)
CN (1) CN114846009B (ja)
TW (1) TWI764467B (ja)
WO (1) WO2021129737A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022262841A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2023121378A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 주식회사 엘지화학 (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2023151473A1 (zh) * 2022-02-09 2023-08-17 上海研健新药研发有限公司 一种khk抑制剂，其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130195886A1 (en) 2011-11-27 2013-08-01 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for Fructanase and Fructokinase Inhibition
JP2019500383A (ja) 2015-12-29 2019-01-10 ファイザー・インク ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
JP2021506949A (ja) 2018-09-04 2021-02-22 イーライ リリー アンド カンパニー ２、６−ジアミノピリジン化合物
JP2022502444A (ja) 2018-09-27 2022-01-11 エルジー・ケム・リミテッド ３−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物
JP2022518823A (ja) 2019-01-29 2022-03-16 シャンドン スアンズ ファーマ カンパニー，リミテッド ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011133750A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CA2963051C (en) * 2014-12-08 2023-10-17 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv)
JP6701225B2 (ja) * 2015-03-09 2020-05-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 三環式ｄｌｋ阻害剤及びその使用
EP4134366A4 (en) * 2020-04-20 2023-10-11 Lg Chem, Ltd. 3-AZABICYCLOALKYL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130195886A1 (en) 2011-11-27 2013-08-01 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for Fructanase and Fructokinase Inhibition
JP2019500383A (ja) 2015-12-29 2019-01-10 ファイザー・インク ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
JP2021506949A (ja) 2018-09-04 2021-02-22 イーライ リリー アンド カンパニー ２、６−ジアミノピリジン化合物
JP2022502444A (ja) 2018-09-27 2022-01-11 エルジー・ケム・リミテッド ３−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物
JP2022518823A (ja) 2019-01-29 2022-03-16 シャンドン スアンズ ファーマ カンパニー，リミテッド ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN Ye et al.，"Research advances in the mechanism of fructose-induced nonalcoholic fatty liver disease"，LINCHUANG GANDANBING ZAZHI，2017年12月，Vol. 33, no.12，pp. 2449-2452，DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.044
MyPhuong T. LE et al.，"Bioactivity-Guided Identification of Botanical Inhibitors of Ketohexokinase"，PLoS One.，2016年06月20日，11(6)，e0157458，DOI: 10.1371/journal.pone.0157458

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220127839A (ko) 2022-09-20
TW202128711A (zh) 2021-08-01
WO2021129737A1 (zh) 2021-07-01
TWI764467B (zh) 2022-05-11
EP4083034A4 (en) 2023-12-06
CN114846009A (zh) 2022-08-02
CN114846009B (zh) 2023-12-12
EP4083034A1 (en) 2022-11-02
US20230138901A1 (en) 2023-05-04
JP2023509001A (ja) 2023-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI707683B (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
CN112566637B (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
JP6982054B2 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
JP7403661B2 (ja) Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物
JP2023520260A (ja) 五員環ヘテロ芳香族イミダゾール系化合物及びその使用
CA3078312A1 (en) Chemical compounds
CN108283000A (zh) γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途
JP2021525267A (ja) ２，３−ジヒドロ−１ｈ−ピロリジン−７−ホルムアミド誘導体およびその使用
CN115175893A (zh) 2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸, 1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-胺盐的固体形式
KR20220113773A (ko) 사이클린 의존성 키나아제 9 억제제로서의 화합물 및 그의 용도
JP2024519543A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン化合物
JP7083436B2 (ja) ピロリジニル尿素誘導体とＴｒｋＡ関連疾患への使用
JP7296017B2 (ja) ベンゾスルタムを含む化合物
JP7227427B2 (ja) Ｓｇｌｔ２／ｄｐｐ４阻害剤及びその使用
CN114746089A (zh) 噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途
RU2769715C9 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
WO2014062204A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases
TW202309013A (zh) 酮類衍生物
EA040816B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
WO2022053028A1 (zh) 1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物及其应用
CN116806150A (zh) 新的自分泌运动因子抑制剂
EP3778597A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivative, preparation method therefor and uses thereof
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220823

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230808

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230810

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231106

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231121

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231212

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7403661

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350