JP2023520260A - 五員環ヘテロ芳香族イミダゾール系化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
CN202010499820.5、出願日は2020年06月04日であり、
CN202010676014.0、出願日は2020年07月14日であり、
CN202010838768.1、出願日は2020年08月19日である。
ただし、
は、単結合及び二重結合から選択され、
T1は、N、C及びCR6から選択され、
T2は、N、C及びCHから選択され、
T3、T4、T5及びT6は、それぞれ独立してN及びCR7から選択され、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立してC、CH及びNから選択され、
X5、X6及びX7は、それぞれ独立してCR8、N、O及びSから選択され、
L1は、単結合及び-C1-3アルキル-から選択され、
R1は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2及びCNから選択され、
mは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
R2は、
から選択され、前記
は、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
Y1及びY2は、それぞれ独立してCH、CH2、N、NH及びOから選択され、
o及びpは、それぞれ独立して0、1、2及び3から選択され、
R3は、-C(=O)-NH-Rb、-C(=O)-Rb、-C(=O)-NH-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-NH-Rb、-S(=O)2-Rb、-P(=O)(Rb)2、C1-3アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
から選択され、
前記C1-3アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R5は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I及びC1-3アルキルから選択され、
nは、0、1及び2から選択され、
又は、2つの隣接するR5が共に、C3-5シクロアルキルを形成し、
R4は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
又は、R4、R6及びそれらに連結された結合は共に、二重結合又はC3-5シクロアルキルを形成し、
各R7は、それぞれ独立してH、F、Cl及びCNから選択され、
各R8は、それぞれ独立してH、F、Cl及びCH3から選択され、
Raは、F、Cl、Br及びIから選択され、
Rbは、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ及びオキサゾリルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びオキサゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、
Rは、F、Cl及びBrから選択される。
ただし、
は、単結合及び二重結合から選択され、
T2が、Nから選択される場合、
は、単結合から選択され、
T1は、N、C及びCR6から選択され、
T2は、N、C及びCHから選択され、
T3、T4、T5及びT6は、それぞれ独立してN及びCR7から選択され、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立してC、CH及びNから選択され、
X5、X6及びX7は、それぞれ独立してCR8、N、O及びSから選択され、
L1は、単結合及び-C1-3アルキル-から選択され、
R1は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2及びCNから選択され、
mは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
R2は、
から選択され、前記
は、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
Y1及びY2は、それぞれ独立してCH、CH2、N、NH及びOから選択され、
o及びpは、それぞれ独立して0、1、2及び3から選択され、
R3は、-C(=O)-NH-Rb、-C(=O)-Rb、-C(=O)-NH-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-NH-Rb、-S(=O)2-Rb、-P(=O)(Rb)2、C1-3アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
から選択され、
前記C1-3アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R5は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I及びC1-3アルキルから選択され、
nは、0、1及び2から選択され、
又は、2つの隣接するR5は共に、C3-5シクロアルキルを形成し、
R4は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
又は、R4、R6及びそれらに連結された結合は共に、C3-5シクロアルキルを形成し、
各R7は、それぞれ独立してH、F、Cl及びCNから選択され、
各R8は、それぞれ独立してH、F、Cl及びCH3から選択され、
Raは、F、Cl、Br及びIから選択され、
Rbは、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ及びオキサゾリルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びオキサゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、
Rは、F、Cl及びBrから選択される。
ただし、
は、単結合及び二重結合から選択され、
T2が、Nから選択される場合、
は、単結合から選択され、
T1は、N及びCR6から選択され、
T2は、N及びCHから選択され、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立してC、CH及びNから選択され、
X5、X6及びX7は、それぞれ独立してCH、N、O及びSから選択され、
L1は、単結合及び-C1-3アルキル-から選択され、
R1は、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びCNから選択され、
mは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
R2は、
から選択され、前記
は、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
Y1及びY2は、それぞれ独立してCH、CH2、N、NH及びOから選択され、
o及びpは、それぞれ独立して0、1、2及び3から選択され、
R3は、-C(=O)-NH-Rb、-C(=O)-Rb、-S(=O)2-NH-Rb及び-S(=O)2-Rbから選択され、
R5は、F、Cl、Br、I及びC1-3アルキルから選択され、
nは、0、1及び2から選択され、
又は、2つの隣接するR5が共に、C3-5シクロアルキルを形成し、
R4は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
又は、R4、R6及びそれらに連結された結合は共に、C3-5シクロアルキルを形成し、
Raは、F、Cl、Br及びIから選択され、
Rbは、OH、CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択され、前記C1-3アルキル及びC1-3アルコキシは、任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、
Rは、F、Cl及びBrから選択される。
ただし、
は、単結合及び二重結合から選択され、T2が、Nから選択される場合、
は、単結合から選択され、
R1、R2、R3、L1、T1、T2、m、X5及びX7は、本発明で定義された通りである。
)及び楔形点線結合(
)で1つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合(
)及び棒状点線結合(
)で立体中心の相対配置を、波線(
)で楔形実線結合(
)又は楔形点線結合(
)を、或いは波線(
)で棒状実線結合(
)及び棒状点線結合(
)を表す。
は、置換基Rがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
における連結基Lは-M-W-であり、この時-M-W-は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Aと環Bを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Aと環Bを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
)、直線破線結合(
)、又は波線(
)で表すことができる。例えば、-OCH3の直線実線結合は、基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味し、
の直線の破線結合は、基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味し、
の波線は、当該フェニルの1及び2の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味し、
は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が1つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、H原子が-N-に描かれていても、
この結合形態の基が含まれるが、1つの化学結合が接続されると、その部位のHは1つ減少して対応する一価ピペリジンになる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
B-1-1(670mg、4.43mmol、1.05eq)を50mLの卵形フラスコに取り、ガスを3回吸引置換し、THF(20mL)を加えて溶解させ、氷水浴で撹拌し、NaH(204mg、5.10mmol、60%の含有量、1.21eq)を反応系に加え、大量の気泡が発生し、添加完了後、室温(15℃)にゆっくりと昇温させ、1時間撹拌し、B-1-2(1g、4.22mmol、1eq)を加え、60℃に昇温させ、16時間反応させた。反応系に2mLの水を加え、5分間開放して撹拌し、分液ロートに移し、酢酸エチル(150mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(70mL)を加え、抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)により精製してB-1-3を得た。LCMS:m/z 306.7[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=9.29, 1.25 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 5.50 (s, 2 H)。
B-1-3(935mg、3.04mmol、1eq)及びB-1-4(1.04g、3.35mmol、1.1eq)、Pd(PPh3)4(352mg、304.61μmol、0.1eq)及び炭酸ナトリウム(1.29g、12.18mmol、4eq)を50mLの卵形フラスコに置き、ガスを3回吸引置換し、エチレングリコールジメチルエーテル(14mL)及びH2O(7mL)を加え、85℃の油浴中で16時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却させ、分液ロートに移し、酢酸エチル(150mL)及び水(70mL)を加え、抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)により精製してB-1-5を得た。LCMS:m/z 432.1[M+Na]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (dt, J=15.56, 7.78 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=9.41, 1.38 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 4.13 (br d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.64 (br t, J=5.52 Hz, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H)。
B-1-5(1g、2.44mmol、1eq)をDCM(20mL)に溶解させ、TFA(1.16g、10.13mmol、0.75mL、4.15eq)を加え、室温(15℃)で18時間撹拌した。TFA及びDCMを減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1)により精製してB-1を得た。LCMS:m/z=310.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=9.41, 1.38 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.61 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 3.43 (br s, 2 H), 2.86 (br s, 2 H)。
化合物B-2-1(12g、67.33mmol、1eq)をTHF(120mL)に溶解させ、アルゴンガスで置換し、Pd(OH)2(6.00g、4.27mmol、10%の含有量、6.35e~2eq)を加え、水素ガスを導入し、50psiの圧力で、45℃で24時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、無水THFですすいだ。B-2-2のTHF溶液を得、後処理せず、直接に次の反応を実行した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.03 - 7.07 (m, 2 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H)。
反応フラスコに化合物B-2-2(2g、22.70mmol、1eq)、TEA(13.78g、136.20mmol、18.96mL、6eq)を加え、窒素ガスで置換した後、0℃でメタンスルホン酸無水物(11.86g、68.10mmol、2.64mL、3eq)をバッチで加え、次に、25℃に昇温させて24時間反応させた。反応溶液を水(125mL)に注いでクエンチングさせ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで45℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1、勾配溶出)により分離・精製してB-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.99 - 5.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 4.57 (dt, J=9.10, 6.08 Hz, 1 H), 4.36 (d, J=3.88 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H)。
反応フラスコにパラジウム炭素(300mg、10%の含有量)、トルエン(12mL)を順次に加え、更にB-1-5(1g、2.44mmol、1eq)及びトルエン(12mL)の混合溶液を加え、水素ガスで置換し、25℃で0.5時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~6:1)により分離・精製してB-3-1を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47-5.54 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.82 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.71 (tt, J=11.8, 3.7 Hz, 1H), 1.83 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
反応フラスコにB-3-1(700mg、1.70mmol、1eq)、DCM(12mL)を順次に加え、0℃に冷却させた後、トリフルオロ酢酸(4mL)をゆっくりと滴下し、次に25℃に昇温させ、0.5時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濃縮して乾燥させ、次に、飽和炭酸ナトリウム(70mL)で洗浄し、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してB-3の粗生成物を得た。粗生成物は精製せず、直接に次の反応を実行した。LCMS: m/z = 312.1 [M+H]+;1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm) 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.15 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.69-2.80 (m, 3H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H)。
B-4-1(1.00g、6.23mmol、1eq)をTHF(40mL)を含む反応フラスコに加え、窒素ガスの保護下で、0℃でNaH(375mg、9.38mmol、60%の含有量、1.51eq)を加え、22℃に昇温させて1時間撹拌し、B-1-2(1.5g、6.33mmol、1.02eq)を加えて、60℃に昇温させて16時間撹拌した。反応溶液に20mLの水を加えてクエンチングさせ、DCM(20mL×3)を加えて抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0)により分離・精製してB-4-2を得た。LCMS: m/z = 317.8 [M+H]+。
B-4-2(1.50g、4.74mmol、1eq)、B-1-4(1.50g、4.85mmol、1.02eq)、炭酸ナトリウム(1.50g、14.15mmol、2.99eq)、ジオキサン(30mL)、水(6mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でPd(dppf)Cl2(0.17g、232.33μmol、0.05eq)を加え、反応系を100℃で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、水(50mL)を加え、酢酸エチル(毎回50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~20:1)により分離・精製してB-4-3を得た。LCMS: m/z = 419.2 [M+H]+。
B-4-3(1.80g、4.30mmol、1eq)、無水DCM(30mL)を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸(7.70g、67.53mmol、5.0mL、15.72eq)を加え、反応系を室温(20℃)で12時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加え、炭酸ナトリウム固体を加えて溶液のpHを約9~10に調節し、酢酸エチル(毎回30mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1)により分離・精製してB-4を得た。LCMS: m/z = 319.1 [M+H]+。
B-5-1(10.00g、111.02mmol、8.55mL、1eq)、TBDPSCl(36.62g、133.22mmol、1.2eq)、イミダゾール(8.92g、131.00mmol、1.18eq)、無水DMF(150.00mL)を反応フラスコに加え、20℃で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(200mL)を加えて溶解させ、水(200mL)で順次に2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~10:1)により分離・精製してB-5-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (dd, J=7.88, 1.38 Hz, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 6 H), 4.26 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 1.10 (s, 9 H)。
B-5-2(35.00g、106.55mmol、1eq)、10mLのアンモニア-メタノール溶液(7M)を反応フラスコに加え、50℃で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)により分離・精製してB-5を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 4 H), 7.42 - 7.52 (m, 6 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 1.02 (s, 9 H)。
B-6-1(4g、23.12mmol、1eq)及びB-1-4(7.20g、23.29mmol、1.01eq)をジオキサン(50mL)を含む反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でPd(dppf)Cl2(1.69g、2.31mmol、0.1eq)及び炭酸セシウム(15.07g、46.24mmol、2eq)を加え、90℃で12時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、20mLの水を加え、DCM(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~17:3)により分離・精製してB-6-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 6.78 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 4.08 (br s, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 2.50 (br s, 2 H), 1.51 (s, 9 H)。
B-6-2(1.1g、4.00mmol、1eq)及びB-6-3(900mg、4.03mmol、1.01eq)をTHF(10mL)を含む反応フラスコに加え、炭酸カリウム(1.38g、9.99mmol、2.5eq)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応溶液に20mLの水を加え、分液し、水相を酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~25:2)により分離・精製してB-6-4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 6.87 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 3.64 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 2.51 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H)。
B-6-4(800mg、1.91mmol、1eq)をDCM(8mL)を含む反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸(1.85g、16.21mmol、1.2mL、8.47eq)を加え、25℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、15mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、DCM(15mL)で3回抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してB-6を得、精製する必要はなかった。LCMS: m/z = 317.9 [M+H]+。
B-6-2(4.3g、15.62mmol、1eq)及びB-7-1(3.44g、16.07mmol、1.03eq)をTHF(50mL)を含む反応フラスコに加え、炭酸カリウム(4.34g、31.42mmol、2.01eq)を加え、80℃で12時間撹拌した。逆反応溶液に水(80mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~100:9)により分離・精製してB-7-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=9.29, 1.25 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H), 6.04 (br s, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.07 (br d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.63 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 2.51 (br s, 2 H), 1.45 - 1.53 (m, 9 H)。
B-7-2(800mg、1.96mmol、1eq)をDCM(5mL)を含む反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸(2.16g、18.91mmol、1.4mL、9.65eq)を加え、28℃で2時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、DCM(20mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で2回洗浄し、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して、B-6を得、精製する必要はなかった。LCMS: m/z = 308.9 [M+H]+。
B-8-1(3.7g、14.52mmol、1eq)、B-1-4(4.49g、14.52mmol、1eq)、炭酸ナトリウム(6.14g、57.95mmol、3.99eq)、ジオキサン(40mL)、水(8mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(100mg、122.45μmol、8.44e~3eq)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~10:1)により分離・精製してB-8-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 4.15 (br s, 2 H), 3.66 (br d, J=4.02 Hz, 2 H), 2.61 (br s, 2 H), 1.49 - 1.52 (m, 9 H)。
B-8-2(0.95g、2.66mmol、1eq)、DCM(10mL)を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸(2.93g、25.66mmol、1.90mL、9.65eq)を滴下し、25℃で2時間撹拌し、反応溶液に水(50mL)を加え、炭酸ナトリウムでpHを約9に調節し、DCM(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1)により分離・精製してB-8を得た。LCMS: m/z = 258.7 [M+H]+。
化合物WXA001-1(23g、164.12mmol、1eq)、DMF(115mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスで置換し、0℃に冷却させ、次に、NaH(9.85g、246.18mmol、60%の含有量、1.5eq)を加え、もう一回窒素ガスで置換し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(41.04g、246.18mmol、43.57mL、1.5eq)を滴下し、滴下完了後、25℃に昇温させて12時間反応させた。反応溶液を氷水(500mL)でクエンチングさせ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、45℃で減圧濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1、勾配溶出)により分離・精製してWXA001-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.86 - 0.93 (m, 2 H), -0.07 - -0.04 (m, 9 H)。
THF(1000mL)を反応フラスコに加え、LiAlH4(6.04g、159.21mmol、1.5eq)をバッチで加え、窒素ガスで置換し、0℃に冷却させ、15分間撹拌し、次に、0℃で化合物WXA001-2(28.7g、106.14mmol、1eq)を加えた後、25℃に昇温させて0.5時間反応させた。反応溶液を0℃に冷却させ、次に、6mLの水、6mLの15%の水酸化ナトリウム、18mLの水を順次に加え、25℃に昇温させ、15分間撹拌し、次に、無水硫酸マグネシウムを加えて15分間撹拌し、濾過した。濾液を収集し、飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、45℃で減圧濃縮して化合物WXA001-3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.52 (dd, J=8.76, 7.75 Hz, 2 H), 0.89 - 0.95 (m, 2 H), -0.02 - -0.01 (m, 9 H)。
化合物WXA001-3(18.81g、82.37mmol、1eq)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(27.17g、98.84mmol、25.39mL、1.2eq)、イミダゾール(14.02g、205.92mmol、2.5eq)、DMF(188mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスで置換し、25℃で16時間反応させた。反応溶液を水(1000mL)に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル(200mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、45℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1、勾配溶出)により分離・精製してWXA001-4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 - 7.72 (m, 4 H), 7.37 - 7.46 (m, 6 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 0.85 - 0.91 (m, 2 H), -0.03 (s, 9 H)。
反応フラスコに化合物WXA001-4(22g、47.13mmol、1eq)及びTHF(440mL)を加え、窒素ガスで置換した後、0℃でN-ブロモスクシンイミド(25.17g、141.40mmol、44.18μL、3eq)をバッチで加え、次に、25℃に昇温させて12時間反応させた。反応溶液に水(440mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(2200mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2200mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、30℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1~2:1、勾配溶出)により分離・精製してWXA001-5を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.67 (m, 4 H), 7.37 - 7.48 (m, 6 H), 5.44 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.85 - 0.90 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H)。
化合物WXA001-5(6g、9.61mmol、1eq)、THF(60mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスで置換し、-40℃に冷却させ、次にi-PrMgCl-LiCl(1.3M、8.13mL、1.1eq)を滴下し、1.5時間撹拌し、DMF(61.62g、843.09mmol、64.86mL、87.76eq)を滴下し、25℃に昇温させて30分間撹拌を続けた。反応溶液に水(120mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、45℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~10:1、勾配溶出)により分離・精製してWXA001-6を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 5 H), 7.38 - 7.42 (m, 5 H), 5.85 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.84 - 0.88 (m, 2 H), -0.03 (s, 9 H)。
化合物WXA001-6(1.23g、2.14mmol、1eq)をEtOH(61.5mL)に溶解させ、ナトリウムエトキシド(2.19g、6.43mmol、20%の含有量、3eq)、WXA001-7(273.10mg、2.57mmol、233.42μL、1.2eq)を加え、20℃で2時間撹拌し、次に、80℃に昇温させて12時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(25mL)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、濾過し、濾液を水ポンプで、45℃で減圧濃縮し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~10:1、勾配溶出)により分離・精製して化合物WXA001-8を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.55 - 3.61 (m, 2 H), 2.30 - 2.64 (m, 1 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.91 - 0.96 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H)。
反応フラスコに化合物WXA001-8(120mg、336.59μmol、1eq)、トリエチルアミン(102.18mg、1.01mmol、140.55μL、3eq)及びDCM(2mL)を加え、窒素ガスで置換した後、0℃でメチルスルホニルクロリド(57.84mg、504.89μmol、39.08μL、1.5eq)をバッチで加え、次に、25℃に昇温させて12時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製して化合物WXA001-9を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.92 - 0.97 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H)。
化合物WXA001-9(76mg、202.69μmol、1eq)、化合物B-1(62.70mg、202.69μmol、1eq)、炭酸カリウム(42.02mg、304.03μmol、1.5eq)、アセトニトリル(1.5mL)を反応フラスコに加え、60℃で12時間撹拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製して化合物WXA001-10を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.60 (dt, J=17.98, 7.71 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.38 Hz, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 4.38 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.28 (br d, J=2.50 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.44 Hz, 2 H), 2.58 (br s, 2 H), 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), -0.06 (s, 9 H)。
化合物WXA001-10(145mg、223.82μmol、1eq)、DCM(1.5mL)を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸(1.03g、8.99mmol、665.76μL、40.17eq)を1滴つづ滴下し、滴下完了後40℃で、12時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製して化合物WXA001-11を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (br s, 1 H), 7.62 (dt, J=10.38, 7.67 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.40 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.69 (br s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.35 (br s, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。
事前に乾燥させた反応フラスコに化合物WXA001-11(55mg、106.27μmol、1eq)、化合物B-2(52.98mg、318.81μmol、3eq)、炭酸セシウム(103.87mg、318.81μmol、3eq)、アセトニトリル(0.5mL)を加え、60℃で16時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製してWXA001-12及びWXA002-1を得た。薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)Rf=0.64はWXA001-12であり、Rf=0.57はWXA002-1であった。WXA001-12の核磁気:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.60 (dt, J=16.05, 7.81 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=9.29, 1.22 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 5.14 - 5.19 (m, 1 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H), 4.54 (br s, 2 H), 4.36 - 4.39 (m, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 3.95 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 2.79 (br s, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 1.38 - 1.42 (m, 3 H)。WXA002-1の核磁気:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 6.97 (br d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 5.19 - 5.27 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 4.47 - 4.54 (m, 1 H), 4.41 - 4.45 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 2 H), 4.13 (d, J=7.21 Hz, 1 H), 3.93 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 1.37 - 1.41 (m, 3 H)。
化合物WXA001-12(52mg、88.49μmol、1eq)を1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(25.62mg、184.05μmol、2.08eq)、アセトニトリル(1mL)及び水(0.2mL)を含む反応フラスコに加え、25℃で12時間撹拌した。反応完了後、後処理せず、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm×10μm;移動相:[水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:20%~50%、8分)により分離・精製してWXA001を得た。LCMS: m/z= 560.1 [M+1] +;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.66 (q, J=8.05 Hz, 2 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.08 (d, J=7.38 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 6.68 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.19 (br dd, J=7.38, 2.75 Hz, 1 H), 4.66 - 4.71 (m, 1 H), 4.60 - 4.64 (m, 1 H), 4.54 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 (dt, J=9.13, 6.00 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 3.41 (br s, 2 H), 2.93 - 3.00 (m, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.64 (br s, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H)。2次元NMR NOEによってC8-HがC10-Hに関連していることを同定し、生成物の構造が正しいものであった。
化合物WXA002-1(21.00mg、35.73μmol、1eq)を1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(10.35mg、74.33μmol、2.08eq)、アセトニトリル(0.5mL)及び水(0.1mL)を含む反応フラスコに加え、25℃で12時間撹拌した。反応完了後、後処理せず、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相:[水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:20%~50%、8分)により分離・精製してWXA002を得た。LCMS: m/z= 560.1 [M+1] +;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.25 (br dd, J=7.13, 2.38 Hz, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 3 H), 4.43 - 4.51 (m, 2 H), 4.02 (d, J=3.50 Hz, 2 H), 3.33 - 3.34 (m, 2 H), 2.89 (br t, J=5.13 Hz, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.61 (br s, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 1 H)。
反応フラスコにWXA001-9(150mg、400.05μmol、1eq)及びアセトニトリル(8mL)、B-3(143.24mg、460.05μmol、1.15eq)、炭酸カリウム(82.93mg、600.07μmol、1.5eq)を順次に加え、60℃で12時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で洗浄し、酢酸エチル(60mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~2:1)により分離・精製してWXA003-1を得た。LCMS: m/z= 650.1 [M+H]+;1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 2.98 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J=8.1 Hz, 2H), -0.08-0.01 (m, 9H)。
反応フラスコにWXA003-1(200mg、307.76μmol、1eq)、DCM(3mL)を順次に加え、次に、トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下し、40℃で5時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)にゆっくりと滴下し、酢酸エチル(50mL)で2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してWXA003-2の粗生成物を得た。精製せず、直接に次の反応に使用した。LCMS: m/z= 520.0 [M+H]+;1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.38 (dd, J=9.4, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.06 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
反応フラスコにWXA003-2(150mg、288.69μmol、1eq)、B-2(143.94mg、866.07μmol、3eq)、アセトニトリル(6mL)、炭酸セシウム(282.18mg、866.07μmol、3eq)を順次に加え、60℃で12時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)で洗浄し、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製してWXA003-3及びWXA004-1を得た。高速液体クロマトグラフィー(方法:10-80HPLC-AB-6.0分)で検出し、WXA003-3の保持時間は3.628分であり、WXA004-1の保持時間は3.541分であった。WXA003-3のLCMSは:m/z=590.1[M+H]+。WXA004-1のLCMSは:m/z=590.1[M+H]+。
反応フラスコにWXA003-3(100mg、169.58μmol、1eq)、アセトニトリル(5mL)、1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(118.03mg、847.92μmol、5eq)及び水(1mL)を順次に加え、反応系を25℃で5時間撹拌して反応させた。反応溶液を塩化アンモニウム溶液(30mL)で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で4回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相:[水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:15%~5%、8分)により分離・精製してWXA003を得た。LCMS: m/z = 562.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J=7.53 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.28 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.16 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (br dd, J=5.52, 15.43 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.30 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.36-3.60 (m, 2H), 2.41-2.76 (m, 4H), 2.32 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 1.83-2.07 (m, 4H)。2次元NMR NOEによってC8-HがC10-Hに関連していることを同定し、生成物の構造が正しいものであった。
反応フラスコにWXA004-1(100mg、169.58μmol、1eq)、アセトニトリル(5mL)、1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(118.03mg、847.92μmol、5eq)及び水(1mL)を順次に加えた。反応系を25℃で5時間撹拌して反応させた。反応溶液を塩化アンモニウム溶液(30mL)で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で4回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;移動相:[水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:30%~60%、6分)により分離・精製した後、更に超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG (250mm×30mm、10μm);移動相は、A:エタノール(0.1%のアンモニア水)、B:二酸化炭素、50%~50%、9.3分)により分離してWXA004を得た。LCMS: m/z = 562.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J=7.53 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.28 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.16 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (br dd, J=5.52, 15.43 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.30 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.36-3.60 (m, 2H), 2.41-2.76 (m, 4H), 2.32 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 1.83-2.07 (m, 4H)。
反応フラスコにWXA001-9(0.16g、426.72μmol、1eq)、B-4(0.30g、941.11μmol、2.21eq)、炭酸カリウム(0.10g、723.56μmol、1.70eq)、アセトニトリル(10mL)を順次に加え、反応系を60℃で10時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、水(10mL)を加え、酢酸エチル(毎回10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)により分離・精製してWXA005-1を得た。LCMS: m/z = 657.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 6.94 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 6.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 4.38 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.29 (br s, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.61 (br s, 2 H), 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), -0.10 - -0.03 (m, 9 H)。
反応フラスコにWXA005-1(0.30g、456.43μmol、1eq)、無水DCM(5.0mL)を順次に加え、更にトリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1.0mL、29.59eq)を加え、反応系を40℃で5時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、炭酸ナトリウム固体を加えて溶液のpHを約9~10に調節し、酢酸エチル(毎回10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)により分離・精製してWXA005-2を得た。LCMS: m/z = 527.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 (br s, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.57 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.69 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.37 (q, J=7.11 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.35 (br d, J=3.01 Hz, 2 H), 2.83 - 2.91 (m, 2 H), 2.68 (br s, 2 H), 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。
反応フラスコにWXA005-2(0.20g、379.50μmol、1eq)、B-2(0.35g、2.11mmol、5.55eq)、炭酸カリウム(0.40g、1.23mmol、3.23eq)、アセトニトリル(5mL)を順次に加え、反応系を80℃で10時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、水(10mL)を加え、酢酸エチル(毎回10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)により分離・精製してWXA005-3及びWXA005-4の混合物を得た。LCMS(保持時間:3.508):m/z=597.1[M+H]+;LCMS(保持時間:3.566):m/z=597.3[M+H]+。
反応フラスコにWXA005-3及びWXA005-4の混合物(90mg、150.73μmol、1eq)、水(0.4mL)、アセトニトリル(2mL)を順次に加え、1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(50mg、359.20μmol、2.38eq)を加え、反応系を20℃で10時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により分離・精製してWXA005及びWXA006の混合物を得た。混合物を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム DAICEL CHIRALPAK IG (250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のNH3H2O MeOH];CO2:55%~55%、分)により分離してWXA005(保持時間:6.815分)及びWXA006(保持時間:10.4分)を得た。
WXA007-1(2.00g、12.49mmol、1eq)、無水THF(100mL)を反応フラスコに加え、-40℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウム クロリド リチウム クロリド錯体(1M、24.00mL、1.92eq)を加え、-40℃で0.5時間撹拌し、四臭化炭素(4.14g、12.49mmol、1eq)を加え、-40℃で0.5時間撹拌し、20℃に昇温させて11時間撹拌した。反応溶液に塩酸(0.5M、10mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~20:1)により分離・精製してWXA007-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.89 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
WXA007-2(1.70g、7.11mmol、1eq)、B-5(2.23g、7.11mmol、1.0eq)、炭酸カリウム(1.97g、14.22mmol、2eq)、無水トルエン(50mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.65g、709.82μmol、9.98e-2eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.82g、1.42mmol、1.99e-1eq)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~4:1)により分離・精製してWXA007-3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (br s, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 5 H), 7.41 - 7.47 (m, 5 H), 6.42 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H)。
WXA007-3(2.60g、2.84mmol、51.53%の純度、1eq)、N-ブロモスッティミド(1.00g、5.62mmol、1.98eq)、無水THF(50mL)を反応フラスコに加え、20℃で12時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~10:1)により分離・精製してWXA007-4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (br s, 1 H), 7.66 (br d, J=6.78 Hz, 4 H), 7.42 - 7.50 (m, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H)。
WXA007-4(1.80g、3.27mmol、1eq)、ローソン試薬(1.35g、3.34mmol、1.02eq)、無水ジオキサン(30mL)を反応フラスコに加え、110℃で6時間撹拌した。濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~10:1)により分離・精製してWXA007-5を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.18 (br s, 1 H), 7.66 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 4 H), 7.40 - 7.51 (m, 6 H), 4.60 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H)。
WXA007-5(1.50g、2.65mmol、1eq)、WXA007-6(0.60g、6.89mmol、2.60eq)、酢酸銀(0.90g、5.39mmol、276.07μL、02.04eq)、無水DMF(20mL)を反応フラスコに加え、20℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)により分離・精製してWXA007-7を得た。LCMS: m/z = 620.9 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (br t, J=5.65 Hz, 4 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 6.95 (br s, 1 H), 5.05 - 5.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 4.53 (dt, J=9.22, 5.93 Hz, 1 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 4 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 1.10 (s, 9 H)。
WXA007-7(0.80g、1.29mmol、1eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.16g、1.82mmol、195.36μL、1.41eq)、アセトニトリル(10mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でヨウ化銅(I)(0.16g、840.12μmol、6.51e~1eq)を加え、80℃で10時間撹拌した。反応溶液を濾過し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=3:1)により分離・精製してWXA007-8を得た。LCMS: m/z = 539.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.72 (m, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 6 H), 5.06 (br dd, J=7.03, 3.76 Hz, 1 H), 4.98 (br s, 2 H), 4.48 - 4.71 (m, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.30 (dt, J=9.03, 6.15 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 1.06 - 1.13 (m, 9 H)。
WXA007-8(0.40g、742.52μmol、1eq)、無水THF(5mL)を反応フラスコに加え、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M、1.00mL、1.35eq)を加え、20℃で1時間撹拌した。反応溶液に20mLの水を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~0:1)により分離・精製してWXA007-9を得た。LCMS: m/z = 300.8 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.19 (qd, J=6.90, 2.89 Hz, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 2 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 4.40 - 4.56 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H)。
WXA007-9(30mg、99.90μmol、1eq)、無水DCM(2mL)を反応フラスコに加え、0℃で、塩化メタンスルホニル(30mg、261.89μmol、20.27μL、2.62eq)、トリエチルアミン(30mg、296.47μmol、41.27μL、2.97eq)を順次に加え、20℃で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.5mL)を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮してWXA007-10を得た。LCMS: m/z = 318.8 [M+H]+。
WXA007-10(50mg、156.86μmol、1eq)、B-4(50mg、156.85μmol、1eq)、炭酸カリウム(70mg、506.49μmol、3.23eq)、アセトニトリル(2mL)を反応フラスコに加え、60℃で12時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=2:1)により分離・精製してWXA007-11を得た。LCMS: m/z = 601.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.68 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.14 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.58 - 4.73 (m, 3 H), 4.42 (dt, J=9.03, 6.27 Hz, 1 H), 3.90 (s, 5 H), 3.30 (br s, 2 H), 2.39 - 2.89 (m, 6 H)。
WXA007-11(60mg、99.82μmol、1eq)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、水(0.50mL)を反応フラスコに加え、水酸化リチウム一水及び物(50mg、1.19mmol、11.94eq)を加え、20℃で12時間撹拌した。反応溶液に塩酸(1M)を滴下し、pHを約7に調節し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により分離・精製してWXA007を得た。LCMS: m/z = 586.9 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (br t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.55 (br t, J=8.03 Hz, 1 H), 7.47 (br d, J=10.29 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.08 (br d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.67 - 6.79 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.02 (br s, 1 H), 4.43 - 4.61 (m, 3 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 3.78 - 3.94 (m, 2 H), 3.21 - 3.24 (m, 2 H), 2.70 (br s, 4 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H)。
WXA008-1(6g、38.41mmol、1eq)、無水THF(75mL)を反応フラスコに加え、-30℃で、窒素ガスの雰囲気で、ジイソプロピルアミドリチウムのTHF溶液(2M、21.60mL、1.12eq)を加え、-30℃で0.5時間撹拌し、四臭化炭素(13.38g、40.35mmol、1.05eq)を加え、-30℃で0.5時間撹拌し、20℃に昇温させて5時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~20:1)により分離・精製してWXA008-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.90 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H)。
WXA008-2(1.6g、6.81mmol、1eq)、B-5(2.13g、6.81mmol、1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(787.58mg、1.36mmol、0.2eq)、炭酸カリウム(1.88g、13.61mmol、2eq)、トルエン(16mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(623.21mg、680.57μmol、0.1eq)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し(珪藻土で補助濾過)、酢酸エチル(10mL)を加えてケーキを洗浄し、有機相を水(10mL)で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にMeOH(10mL)を加え、20℃で16時間撹拌し、濾過し、ケーキを収集してWXA008-3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 4 H), 7.39 - 7.53 (m, 6 H), 6.53 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H)。
WXA008-3(1.3g、2.78mmol、1eq)、N-ブロモスクシンイミド(519.50mg、2.92mmol、1.05eq)、THF(13mL)を反応フラスコに加え、20℃で5時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により分離・精製してWXA008-4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.70 (s, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 4 H), 7.39 - 7.49 (m, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H)。
WXA008-4(1.1g、2.01mmol、1eq)、ジオキサン(11mL)を反応フラスコに加え、ローソン試薬(814.05mg、2.01mmol、1eq)を加え、110℃で2時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)により分離・精製してWXA008-5を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.27 (br s, 1 H), 7.67 (br d, J=6.53 Hz, 4 H), 7.38 - 7.52 (m, 6 H), 4.62 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H)。
WXA008-5(1.3g、2.31mmol、1eq)、DMF(14mL)を反応フラスコに加え、酢酸銀(771.34mg、4.62mmol、236.61μL、2eq)、WXA007-6(390.00mg、4.48mmol、1.94eq)を加え、20℃で12時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)に加え、酢酸エチル(50mL)で5回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)により分離・精製してWXA008-6を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (br d, J=5.52 Hz, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 6 H), 5.12 (br s, 1 H), 4.73 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 4.31 - 4.47 (m, 2 H), 3.88 (br d, J=13.80 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.67 (br s, 1 H), 2.57 - 2.82 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.10 (s, 9 H)。
WXA008-6(200mg、324.86μmol、1eq)、DMF(4mL)を反応フラスコに加え、ヨウ化銅(I)(6.19mg、32.49μmol、0.1eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(5.73mg、64.97μmol、6.99μL、0.2eq)、炭酸カリウム(89.79mg、649.72μmol、2eq)を順次に加え、窒素ガスの雰囲気で、80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で4回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=3:1)により分離・精製してWXA008-7を得た。LCMS: m/z = 535.0 [M+H]+。
WXA008-7(90mg、168.31μmol、1eq)、THF(1mL)を反応フラスコに加え、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M、201.97μL、1.2eq)を加え、20℃で2時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製してWXA008-8を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 - 5.26 (m, 1 H), 4.82 - 4.94 (m, 2 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.43 (dt, J=9.29, 6.02 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.75 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H)。
WXA008-8(24mg、80.99μmol、1eq)、DCM(1mL)を反応フラスコに加え、トリエチルアミン(24.59mg、242.96μmol、33.82μL、3eq)を加え、0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(30.88mg、161.98μmol、2eq)を加え、20℃で2時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、DCM(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=3:1)により分離・精製してWXA008-9を得た。LCMS: m/z = 314.8 [M+H]+。
WXA008-9(10mg、31.77μmol、1eq)、B-4(10.23mg、32.09μmol、1.01eq)、炭酸カリウム(9.00mg、65.12μmol、2.05eq)、アセトニトリル(1mL)を反応フラスコに加え、60℃で12時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製してWXA008-10を得た。LCMS: m/z = 596.9 [M+H]+。
WXA008-10(10mg、16.75μmol、1eq)、水酸化リチウム一水和物(3.51mg、83.74μmol、5eq)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)を反応フラスコに加え、20℃で12時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm;移動相:[水(0.05%のアンモニア水)~アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:16%~70%、8分)により分離・精製してWXA008を得た。LCMS: m/z = 583.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.05 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 4.60 (br d, J=13.05 Hz, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.95 (d, J=13.55 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 6 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 2.33 (s, 1 H)。
反応フラスコにWXA001-9(200mg、533.39μmol、1eq)、トリフェニルホスフィン(140.00mg、533.77μmol、1.00eq)、アセトニトリル(2mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。後処理せず、粗生成物WXA009-1のアセトニトリル溶液を直接に次の反応に使用した。LCMS: m/z = 601.1 [M-Cl]+。
WXA009-1(339.9mg、533.39μmol、1eq)を含むアセトニトリル溶液にWXA009-2(110mg、552.08μmol、1.04eq)、アセトニトリル(2mL)、炭酸セシウム(260.68mg、800.09μmol、1.50eq)を加え、80℃で16時間反応させた。反応溶液に10mLの水を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してWXA009-3粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=2:1)により分離・精製してWXA009-3を得た。LCMS: m/z = 522.1 [M+H]+。
反応フラスコにWXA009-3(124mg、237.66μmol、1eq)、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M、6mL、25.25eq)を加え、25℃で16時間反応させ、反応溶液を濃縮し、20mLの水を加え、DCM(10mL)で2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してWXA009-4の粗生成物を得た。LCMS: m/z = 391.9 [M+H]+。
反応フラスコにWXA009-4(134mg、342.29μmol、1eq)、WXA009-5(114.8mg、421.62μmol、89%の純度、1.23eq)、炭酸セシウム(300mg、920.76μmol、2.69eq)、アセトニトリル(2mL)を加え、窒素ガスの雰囲気で、80℃で12時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、ケーキを10mLの酢酸エチルですすぎ、有機相を収集し、10mLの飽和食塩水で洗浄し、水相を10mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=1:1)により分離・精製してWXA009-6及びWXA009-7の混合物を得た。LCMS(保持時間:0.908分):m/z=462.1[M+H]+;LCMS(保持時間:0.983分):m/z=462.1[M+H]+。
反応フラスコにWXA009-6及びWXA009-7の混合物(66mg、142.98μmol、1eq)、DCM(2mL)、トリフルオロ酢酸(308.00mg、2.70mmol、200μL、19eq)を加え、25℃で16時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを7に調節し、DCM(10mL)で2回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してWXA009-8及びWXA009-9の混合物粗生成物を得た。LCMS: m/z = 362.0 [M+H]+。
反応フラスコにWXA009-8及びWXA009-9の混合物(18mg、49.80μmol、1eq)、B-4-2(18.00mg、56.86μmol、1.14eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.14mg、1.24μmol、0.025eq)、炭酸セシウム(16.23mg、49.80μmol、1eq)、2-ジクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(1.16mg、2.49μmol、0.05eq)、トルエン(1mL)を加え、窒素ガスの雰囲気で、100℃で12時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、分取TLC(PE:EA=1:1)により分離・精製してWXA009-10及びWXA009-11の混合物を得た。LCMS(保持時間:1.045分):m/z=597.1[M+H]+;LCMS(保持時間:1.132分):m/z=597.2[M+H]+。
反応フラスコにWXA009-10及びWXA009-11の混合物(48mg、80.38μmol、1eq)、水酸化リチウム一水及び物(12mg、285.96μmol、3.56eq)、THF(1mL)、MeOH(1mL)、水(0.5mL)を加え、25℃で24時間反応させた。反応溶液を濃縮し、10mLのDCMを加え、1Mの塩酸水溶液でpHを7に調節し、有機相を濃縮して粗生成物を得、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により分離・精製してWXA009及びWXA010の混合物を得た。LCMS(保持時間:0.939分):m/z=569.1[M+H]+;LCMS(保持時間:1.017分):m/z=569.1[M+H]+。混合物を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム CHIRALPAK(登録商標) IG(Particle Size:10μm;Dimensions:30mmφ×250mmL);移動相:超臨界CO2、B:EtOH(0.1%のNH3H2O)、A:B=40:60、80mL/分(体積比、アイソクラティック溶出)により分離してWXA009(保持時間:4.39分)及びWXA010(保持時間:6.06分)を得た。
WXA011-1(360mg、997.42μmol、1eq)及びB-6(417mg、1.19mmol、91%の純度、1.2eq)を5mLのアセトニトリルを含む反応フラスコに加え、炭酸カリウム(290mg、2.10mmol、2.10eq)を加え、80℃で12時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、20mLの水を加え、酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)により分離・精製してWXA011-2を得た。LCMS: m/z = 642.1 [M+H]+。
WXA011-2(600mg、901.70μmol、96.52%の純度、1eq)を10mLのDCMを含む反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸(3.08g、27.01mmol、2mL、29.96eq)を加え、28℃で12時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(20mL)を加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7~8に調節し、酢酸エチル(20mL)を加えて2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0-1:1)により分離・精製してWXA011-3を得た。LCMS: m/z = 512.1 [M+H]+。
WXA011-3(200mg、367.31μmol、94.03%の純度、1eq)を5mLのアセトニトリルを含む反応フラスコに加え、B-2(200mg、1.20mmol、3.28eq)及び炭酸セシウム(350mg、1.07mmol、2.92eq)を加え、80℃で20時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)により分離・精製してWXA011-4及びWXA011-5の混合物を得た。LCMS(保持時間:2.467分):m/z=582.1[M+H]+;LCMS(保持時間:2.501分):m/z=582.1[M+H]+.
WXA011-4及びWXA011-5の混合物(150mg、235.20μmol、91.27の純度、1eq)を水(1mL)及びTHF(5mL)を含む反応フラスコに加え、水酸化リチウム一水及び物(210mg、5.00mmol、21.28eq)を加え、50℃で16時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、10mLの水を加えて溶解させ、クエン酸水溶液(1M)でpHを約6に調節し、DCM(15mL)を加えて3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~16:1)により分離・精製してWXA011及びWXA012の混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK(登録商標) AD(Particle Size:10μm;Dimensions:30mmφ×250mmL);移動相:超臨界CO2、B:EtOH(0.1%のNH3H2O)、A:B=70:50、70mL/分(体積比、アイソクラティック溶出)により分離してWXA011(保持時間:6.6分)及びWXA012(保持時間:11.6分)を得た。
B-8(0.39g、1.52mmol、1eq)、WXA001-9(0.58g、1.55mmol、1.02eq)、炭酸カリウム(0.39g、2.82mmol、1.86eq)、4mLのアセトニトリルを反応フラスコに加え、60℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~3:1)により分離・精製してWXA015-1を得た。LCMS: m/z = 597.0 [M+H]+。
WXA015-1(0.72g、1.21mmol、1eq)、B-4-1(216.00mg、1.35mmol、1.11eq)、炭酸セシウム(720.00mg、2.21mmol、1.83eq)、2-ジクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(72.00mg、154.30μmol、1.28e~1eq)、ジオキサン(8mL)を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気で酢酸パラジウム(72.00mg、320.70μmol、2.65e~1eq)を加え、100℃で2.5時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)により分離・精製してWXA015-2を得た。LCMS: m/z = 675.1 [M+H]+。
WXA015-2(0.15g、222.14μmol、1eq)、THF(3mL)を反応フラスコに加え、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1M、2.11mL、9.5eq)を加え、60℃で12時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、分取TLC(DCM:MeOH=20:1)により分離・精製してWXA015-3を得た。LCMS: m/z = 545.0 [M+H]+。
WXA015-4及びWXA015-5の混合物(80mg、130.06μmol、1eq)、水酸化リチウム一水及び物(80mg、1.91mmol、14.66eq)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)を反応フラスコに加え、25℃で1.5時間撹拌し、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3μm;移動相:[水(0.05%のNH3H2O)~アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:15%~45%、8分)により分離・精製してWXA015及びWXA016混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10um);移動相:超臨界CO2、B:EtOH(0.1%のNH3H2O)、A:B=55:45、80ml/分(体積比、アイソクラティック溶出)により分離してWXA015(保持時間:5.05分)及びWXA016(保持時間:7.2分)を得た。
1.材料
1)細胞株
当該細胞は、Shanghai WuXi AppTec New Pharmaceutical Development Co., Ltd.によって構築された。詳細情報は下記の表に示された通りである。
OptiPlate-384、White、PerkinElmer (Cat#6007290);384well plate for Echo、Labcyte(Cat#P-05525);EnVision、PerkinElmer;Vi-cell counter、Beckman(Cat#Vi-CELL(TM) XR Cell Viability Analyzer)
DMSOで化合物を30μMの作業濃度に製造した。本試験において、各試料の投与量は5μLであった。
cAMP検出試薬の製造:250μLのcAMP-D2、250μLのanti-cAMP cryptate reagentを4mLのlysis bufferに加え、穏やかに混合した。
a)化合物プレートの製造:
試験化合物を10ポイントで3倍に希釈し、30μMの開始濃度で、Bravo希釈を完了した。
1)Echoを使用して100nLの化合物をOptiPlate-384プレートに移した。
2)OptiPlate-384プレートを1000rpmで5秒間遠心分離した。
1)GLP-1細胞凍結チューブ1つを37℃の温水に置き、速やかに解凍させた。
2)細胞懸濁液をTransfer15mLの遠心チューブに移し、10mLのHBSSで軽くすすいだ。
3)遠心チューブを1000rpmで室温で1分間遠心分離した。
4)上清を廃棄した。
5)底部の細胞を静かに分散させ、更に10mLのHBSSで軽くすすぎ、遠心分離して細胞を沈降させ、最後に試験緩衝液で細胞を再懸濁した。
6)Vi-cellを使用して、細胞密度及び生存率を測定した。
7)試験緩衝液でGLP-1細胞濃度を2.0×105/mLに希釈した。
8)OptiPlate-384プレートに100nLの希釈した細胞懸濁液を入れた。
1)OptiPlate-384プレートの空孔に10μLの800nMで勾配希釈したcAMP標準品を加えた。
2)10μLのcAMP検出試薬を加えた。
3)TopSeal-A filmを使用してOptiPlate-384プレートを覆い、室温で60分間培養した。
試験目的:
オスC57マウスを試験動物とし、単回投与後に化合物の血中濃度を測定して薬物動態学的挙動を評価した。
3匹の健康な成体オスC57マウスを経口投与群として選択した。経口投与群の溶媒は、20%のPEG400/10%のsolutol/70%の水であり、試験化合物と溶媒を混合した後、ボルテックス及び超音波処理して、0.5mg/mLの透明な溶液を製造した。マウスに5mg/kgを経口投与した後、所定時間の全血を採取して血漿を製造し、LC-MS/MS法により薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフト(Pharsight社、米国)で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表2に示された通りである。
試験目的:
オスカニクイザルを試験動物とし、単回投与後に化合物の血中濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価した。
2匹の健康なオスカニクイザルを経口投与群として選択した。経口投与群の溶媒は、20%のPEG400+10%のsolutol+70%水であった。試験化合物と溶媒を混合した後、ボルテックス及び超音波処理して、0.5mg/mLのほぼ透明な溶液を製造した。カニクイザルの経口投与量は3mg/kgであり、経口投与後、所定時間の全血を採取して血漿を製造し、LC-MS/MS法により薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフト(Pharsight社、米国)で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表3に示された通りである。
1.試験目的
hERGカリウムチャネル(human Ether-a-go-go Related Gene potassium channel)の電流に対する化合物の効果は、全自動パッチクランプ法を使用して測定した。
2.1細胞の準備
CHO-hERG細胞を175cm2の培養フラスコで培養し、細胞密度が60~80%になった時点で培養液を除去し、7mLのPBS(Phosphate Buffered Saline、リン酸緩衝液)で1回洗浄した後、3mLのDetachinを加えて消化した。消化完了後、7mLの培養液を加えて中和し、次に、遠心分離して上清を吸引し、更に5mLの培養液を加えて再懸濁して、細胞密度が2~5×106/mLになることを確保した。
細胞外液の製造(mM):140のNaCl、5のKCl、1のCaCl2、1.25のMgCl2、10のHEPES及び10のGlucoseであり、NaOHでpHを7.4に調節した。
単一細胞のハイインピーダンスシーリングと全細胞モードの形成はすべてQpatch機によって自動的に実行され、全細胞記録モードを取得した後、細胞を-80mVでクランプし、-50mVの50msの前電圧を添加した後、更に+40mVの5秒間の脱分極刺激を行い、続いて-50mVに5秒間再分極させ、その後-80mVに戻した。当該電圧刺激を15秒ごとに印加して2分間記録した後、細胞外液を与えて5分間記録した後、薬物の投与を開始し、化合物の濃度は、最低試験濃度から開始し、各試験濃度で2.5分間投与し、すべての濃度を連続的に投与した後、陽性対照化合物である(Cisapride)3μMのCisaprideを投与した。各濃度で少なくとも3つの細胞を試験した(n≧3)。
化合物の母液をDMSOで希釈し、10μLの化合物母液を取り、20μLのDMSO溶液に加え、6つのDMSO濃度まで3倍連続希釈した。それぞれ4μLのDMSO濃度の化合物を6つ取り、396μLの細胞外液に加え、6つの中間濃度に100倍希釈し、更にそれぞれ80μLの6つ中間濃度化合物を取って、320μLの細胞外液に加え、試験用の最終濃度になるまで5倍に希釈した。最高試験濃度は40μMであり、それぞれ40、13.3、4.4、1.48、0.494、0.165μMの6つの濃度であった。最終試験濃度のDMSO含有量は0.2%を超えず、当該濃度のDMSOはhERGカリウムチャネルに影響しなかった。化合物の製造ではBravo機器を使用して、希釈のすべての過程を完了した。
実験データはGraphPad Prism 5.0ソフトウェアによって分析された。
環境:湿度20~50%、温度22~25℃
試薬:使用したすべての実験試薬はSigma社から購入し、純度>98%であり、
全細胞シーリングインピーダンス>100MΩ
テール電流振幅>300pA
hERGチャネルに対する複数の濃度でのCisaprideの阻害効果を陽性対照として設定した。
本研究の目的は、MDR1-MDCKII単層細胞モデルを使用して、試験品の双方向透過性及び流出速度を測定することである。
Claims (17)
- 式(III)で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
(ただし、
は、単結合及び二重結合から選択され、
T1は、N、C及びCR6から選択され、
T2は、N、C及びCHから選択され、
T3、T4、T5及びT6は、それぞれ独立してN及びCR7から選択され、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立してC、CH及びNから選択され、
X5、X6及びX7は、それぞれ独立してCR8、N、O及びSから選択され、
L1は、単結合及び-C1-3アルキル-から選択され、
R1は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2及びCNから選択され、
mは、0、1、2、3、4及び5から選択され、
R2は、
から選択され、前記
は、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
Y1及びY2は、それぞれ独立しCH、CH2、N、NH及びOから選択され、
o及びpは、それぞれ独立して0、1、2及び3から選択され、
R3は、-C(=O)-NH-Rb、-C(=O)-Rb、-C(=O)-NH-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-NH-Rb、-S(=O)2-Rb、-P(=O)(Rb)2、C1-3アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
から選択され、前記C1-3アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R5は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I及びC1-3アルキルから選択され、
nは、0、1及び2から選択され、
又は、2つの隣接するR5が共に、C3-5シクロアルキルを形成し、
R4は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され、
又は、R4、R6及びそれらに連結された結合が共に、二重結合又はC3-5シクロアルキルを形成し、
各R7は、それぞれ独立してH、F、Cl及びCNから選択され、
各R8は、それぞれ独立してH、F、Cl及びCH3から選択され、
Raは、F、Cl、Br及びIから選択され、
Rbは、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ及びオキサゾリルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びオキサゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、
Rは、F、Cl及びBrから選択される。) - L1は、単結合及び-CH2-から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- mは、0、1及び2から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- Rbは、OH、CN、CH3、CF3及びOCH3から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R3は、-COOH、-C(=O)-NH-CN、-C(=O)-NH-OH、-C(=O)-NH-OCH3、-C(=O)-CF3、-S(=O)2-NH-CH3及び-S(=O)2-OHから選択される、請求項1又は6に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 低分子GLP-1受容体アゴニストに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれかの一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記低分子GLP-1受容体アゴニストに関連する医薬はII型糖尿病の治療に使用される医薬であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
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