KR20230173708A - 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물 - Google Patents

카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물 Download PDF

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제임스 에스. 캐시디
엘버트 친
치엔훙 차우
제로미 제이. 코텔
차오-아이 훙
카부스 코라더잔
데이비드 더블유. 린
마이클 엘. 미첼
에즈라 로버츠
스코트 디. 슈뢰더
네이선 디. 샤피로
제임스 지. 테일러
리아넌 토마스-트란
네이선 이. 라이트
정-유 양
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Abstract

본 개시내용은 GLP-1R 작용제, 및 이의 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 이러한 화합물은 일반적으로 인간에서 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
[화학식 (I)]

Description

카르복시-벤즈이미다졸 GLP-1R 조절 화합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 21일에 출원된 미국 임시 출원 제63/177,778호 및 2021년 12월 6일에 출원된 미국 임시 출원 제63/286,475호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 모든 목적을 위해 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)에 결합하여 이의 작용제 또는 조절제로서 작용하고 GLP-1R의 작용제 또는 조절제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 나아가, 본 개시내용은 상기 화합물에 의한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은, 식사에 반응하여 장의 장내분비세포로부터 분비되는 펩타이드 호르몬이다. GLP-1은 췌장 베타-세포로부터 식사-유도 인슐린 분비를 직접적으로 증강시키는 것뿐만 아니라, 장을 통한 음식의 통과를 지연시켜 포만감을 촉진하는 것을 통해 식후 혈당 조절에 역할을 하는 것으로 여겨진다. GLP-1은 세포막에 존재하는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor)의 계열(family)에 속하는 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 통해 세포내 신호전달을 매개하고, 활성화 시 2차 메신저 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 축적을 초래할 수 있다. 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)은 비만, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 심혈관 질환을 포함한 대사 증후군의 특징과 연관이 있을 수 있다.
GLP-1R 작용제는 현재 당뇨병, 비만 및 NASH와 관련하여 연구중에 있다. GLP-1R 작용제는 2형 당뇨병의 관리를 위해 승인된 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide) 및 둘라글루타이드(dulaglutide)와 같은 펩타이드를 포함한다. 이러한 펩타이드는 주로 피하 주사에 의해 투여된다. 경구 GLP-1 작용제는 또한 2형 당뇨병의 치료를 위해 연구 중에 있다. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 및 엑세나타이드와 같은 일부 GLP-1R 작용제는 디펩티딜 펩티다제 4에 의한 급속 분해에 대해 내성이 있어서, 내인성 GLP-1보다 더 긴 반감기를 초래한다.
NASH, 비만 및 2형 당뇨병을 포함하지만 이로 제한되지 않는 대사 질환 및 관련 질환의 치료에서 바람직한 치료 특성, 대사 특성 및/또는 용이한 투여를 갖는 GLP-1R 작용제와 같은 화합물의 필요성이 남아 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
[화학식 (I)]
,
상기 화학식 (I)에서,
R1은
i) C6-10 아릴 또는 6-원 헤테로아릴 - 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환됨 -; 또는
ii) 6-원 헤테로아릴 - 여기서 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환됨 -이고;
고리 A는
또는 이며, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환되고, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN 또는 -N(R10a)(R10b)이고;
고리 B는
(i) C6-10 아릴 또는 헤테로아릴 - 이는 각각 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환되고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -N(R10a)(R10b), N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3임 -; 또는
(ii) C6-10 아릴 또는 헤테로아릴 - 이는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 각각 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환되며, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -N(R10a)(R10b), N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3임 -이고;
V는 -C(R11a)(R11b)-이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -C(R8)=이고;
R2는
i) C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 - 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 옥소, -OH, -CN, C1-6 알킬-CN, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, -S(O)2(C1-9 알킬), -O-C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
각각의 -O-C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1a 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시임 -; 또는
(ii) - 여기서
R2a는 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-CN, -C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2b는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬이고;
R2c는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬임 -이고;
R3은 -C(O)OR3a이며;
여기서 R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고,
각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O-R10a, -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b) +, -N(R10a)-C(O)R10b, -N(R10a)C(O)O(R10b), -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), - N(R10a)S(O)2(R10b), -N(R10a)S(O)2-N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2O(R10b), -OC(O)R10a, -OC(O)OR10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O)R10a, -S(O)(NH)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(NR10a)R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 아릴은 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환되고,
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R10a, -C(O)-R10a, -C(O)O-R10a, C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b)+, -N(R R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O- R10a, -C(O)- R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며,
여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고,
각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, R9a와 R9b는 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R9c, R9d, R10a, R10b 및 R10c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R6으로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 R11a 및 R11b는 독립적으로 -H, C1-6 알킬, 옥소 또는 할로겐이고;
각각의 R12는 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며,
여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고,
각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
나아가, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 방법 및 용도를 제공한다. 나아가, 본 개시내용은 화학식 (I-A-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 방법 및 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 유용하다.
도 1: 시노몰구스 원숭이에서 시간의 함수로서 혈장 농도를 도시하는 그래프이다.
도 2: 시노몰구스 원숭이에서 시간의 함수로서 혈장 농도를 도시하는 그래프이다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학기의 앞 또는 말단의 대쉬(dash)는 모 모이어티(parent moiety)에 대한 부착점을 나타내기 위한 편의상의 것이고; 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대쉬와 함께 또는 대쉬 없이 도시될 수 있다. "Cu-v" 또는 "Cu-Cv"와 같은 접두사는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지며, u 및 v가 정수임을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
"알킬"은 1가 또는 2가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 상기 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 알킬이 2가가 되도록 상기 정의된 바와 같은 알킬에 부착된 알콕시기이다. 예를 들어, C2-6 알콕시알킬은 -CH2-OMe, -CH2-O-iPr, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, 및 -CH2-CH2-O-tBu를 포함한다. 알콕시알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 2가가 되도록 상기 정의된 바와 같은 알킬에 부착된 하이드록시기이다. 예를 들어, C1-6 하이드록시알킬은 -CH2-OH 및 -CH2-CH2-OH를 포함한다. 하이드록시알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 및 -CH2-CH=CH-CH3를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 또는 2가의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 및 -CH2-C≡C-CH3를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬이 2가가 되도록, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬기 및 할로겐은 임의의 상술된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 할로알킬은 알킬 부분에서의 탄소 원자의 수를 정의하고, 예를 들어, C1-4 할로알킬은 CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3, 및 C(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 알킬이 2가가 되도록, 알콕시에서 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다. 알콕시기 및 할로겐은 임의의 상술된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시는 알킬 부분에서의 탄소 원자의 수를 정의하고, 예를 들어, C1-4 할로알콕시는 OCF3, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCCl2CH2CH2CH3, 및 OC(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 1가 또는 2가의 단일 전체 탄소 고리 또는 다중 축합 전체 탄소 고리계이며, 상기 고리는 각각의 경우 비방향족 포화 또는 불포화 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 단일 고리 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 약 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어 2개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 예시적인 다중 고리 사이클로알킬기는 옥타하이드로펜탈렌, 비사이클로[2. 2. 1]헵탄, 비사이클로[2. 2. 2]옥탄, 비사이클로[2. 2. 2]옥트-2-엔 및 스피로[2. 5]옥탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 사이클로알킬기에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 사이클로알킬기는 임의의 상술된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 사이클로알킬 부분의 탄소 원자의 수는 예를 들어, C1-6 알킬-C3-12 사이클로알킬과 같이 별도로 지정될 수 있다. 알킬사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 1가 또는 2가 단일 전체 탄소 방향족 고리, 또는 고리가 방향족인 다중 축합 전체 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 다중 고리가 방향족인 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한, 특정 탄소-범위 구성원 아릴(예를 들어 6-원 내지 10-원 아릴)을 참조하는 경우, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해된다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이며, 10-원 아릴은 나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬아릴"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 아릴기에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 아릴기는 알킬이 2가가 되도록 임의의 상술된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬아릴기는 7 내지 24개의 탄소 원자, 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 13개의 탄소 원자, 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 탄소 원자의 수에 의해 정의되는 알킬아릴기는 조합된 구성 알킬기 및 아릴기에 존재하는 탄소 원자의 총 수를 지칭한다. 예를 들어, C7 알킬아릴은 벤질을 지칭하는 한편, C11 알킬아릴은 1-메틸나프틸 및 n-펜틸페닐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 아릴 부분의 탄소 원자의 수는 예를 들어, C1-6 알킬-C6-10 아릴과 같이 별도로 지정될 수 있다. 알킬아릴기의 비제한적인 예는 벤질, 2,2-디메틸페닐, n-펜틸페닐, 1-메틸나프틸, 2-에틸나프틸 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알킬아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 고리에 적어도 하나의 헤테로원자(즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 환상(즉, 고리상) 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 비방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 4 내지 12개의 환상 원자, 4 내지 10개의 환상 원자, 또는 3 내지 8개의 환상 원자, 또는 3 내지 6개의 환상 원자, 또는 3 내지 5개의 환상 원자, 또는 4 내지 6개의 환상 원자, 또는 4 내지 5개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 상기 용어는 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 고리에 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭사이드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3. 3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3. 3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3. 3]헵탄-6-일, 2,6-디아자스피로[3. 3]헵탄-2-일, 2-아자비사이클로[3. 1. 0]헥산-2-일, 3-아자비사이클로[3. 1. 0]헥사닐, 2-아자비사이클로[2. 1. 1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2. 2. 1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2. 4]헵타닐, 5-아자스피로[2. 4]헵타닐 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로사이클릴"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로사이클릴기에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 헤테로사이클릴기는 알킬이 2가가 되도록 임의의 상술된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분의 원자의 수는 예를 들어, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-3 내지 12-원 헤테로사이클릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 하나의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하며, 이러한 다중 축합 고리계는 하기에 추가로 설명된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한, 고리가 방향족이면, 산화 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계(예를 들어 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 헤테로아릴(예를 들어 1,8-나프티리디닐을 형성함) 및 아릴(예를 들어 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내 약 1 내지 20개의 탄소 원자 및 약 1 내지 6개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 테트라졸릴은 고리 내에 1개의 탄소 원자 및 4개의 질소 헤테로원자를 갖는다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 또한 특정 원자 범위 구성원 헤테로아릴(예를 들어 5-원 내지 10-원 헤테로아릴)이 언급될 때, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 다중 축합 고리계의 고리는 고리에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 결합을 갖는 헤테로사이클릭 고리(예를 들어 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7원- 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함하고, 10-원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로아릴"은 알킬이 2가가 되도록, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로아릴기에 의해 독립적으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 헤테로아릴기는 임의의 상술된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 헤테로아릴 부분의 원자의 수는 예를 들어, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-5-원 내지 10-원 헤테로아릴과 같이, 별도로 지정된다. 알킬헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 "치환된"은 기의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 바와 같이 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개 이상)로 독립적으로 치환되는 것을 지칭한다.
"본 개시내용의 화합물"은 본원에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 개시내용의 화합물은 실시예의 화합물을 비롯한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, "본 개시내용의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 비제한적으로 인간 또는 가축에서의 사용이 허용 가능한 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 아쥬반트(adjuvant), 담체, 부형제, 유동촉진제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때 이러한 질환의 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하여, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환과 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량으로 가능할 수 있으며, 즉 단회 용량 또는 다회 용량이 원하는 치료 평가변수를 달성하는 데 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용 투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합된 작용(예를 들어 부가 효과 또는 상승작용 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
본원에 사용된 "병용 투여"는 하나 이상의 추가 치료제의 단위 용량의 투여 전후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 추가 치료제를 투여한지 수초, 수분 또는 수시간 이내에 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수초 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수시간(예를 들어 1 내지 12시간)의 기간 후에 하나 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수시간(예를 들어 1 내지 12시간)의 기간 후에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 추가 치료제의 병용 투여는 일반적으로 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 추가 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 치료적 유효량의 각각의 제제가 대상체의 체내에 존재하게 되는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 적합한 약학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 또는 적절한 경우 유리(free) 염기로서 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 비독성 염이다. 이러한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 상기 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트(bisulfate), 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"의 예는 또한, 알칼리 금속(예를 들어 소듐, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어 마그네슘), 암모늄 및 N(C1≡C4 알킬)4+와 같은 적절한 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 염기 부가염, 예컨대 소듐 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.
탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공되며, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으며, 따라서 포유류에게 투여될 때 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]를 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-표지 화합물은 당업자에게 알려진 종래의 기법에 의해 또는 이전에 이용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 이하에 제시되는 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본원에 개시된 실시형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체를 초래할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 선택적으로 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할(resolve)될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄 형태로 표시되는 경우, 실시형태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한(enriched) 형태를 포괄하지만 이로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지는 않지만 존재하는 경우, 실시형태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미체 혼합물 또는 스칼레미체 혼합물(scalemic mixture)에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체이성질체의 혼합물이다.
본원에 사용된 "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하며, 이러한 화합물은 상호 교환이 불가능하다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 중첩 불가능한 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에 사용되는 "호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본원에 사용된 "수화물"은 하나 이상의 물 분자와 화학적으로 회합된 개시내용의 화합물을 지칭한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발증하지 않게 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "전구약물"은 인체에 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 모 약물(parent drug)로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 인체에 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적으로 활성인 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적으로 불활성인 유도체이다.
본원에 사용된 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 결과는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 경감 및/또는 증상의 정도의 약화 및/또는 증상 악화의 예방을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어 질환 또는 병태로부터 유발된 하나 이상의 증상을 저하시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 약화시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발증을 늦추거나 저지하는 것(예를 들어 질환 또는 병태를 안정화시키는 것, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 야기하고/하거나, 질환 상태를 개선하고/하거나, 질환의 진행을 지연시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시키고/시키거나, 생존을 연장시키는 것. 본원에 사용된 "위험이 있는 개체"는 치료될 병태가 발증할 위험이 있는 개체를 지칭한다. "위험이 있는" 개체는 검출 가능한 질환 또는 병태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 방법의 치료 전에 검출 가능한 질환을 나타내었을 수 있거나 나타내지 않았을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 하나 이상의 소위 위험 인자를 가짐을 의미하며, 이는 질환 또는 병태의 발증과 상관관계가 있고 당업계에 알려진 측정 가능한 매개변수이다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 병태가 발증할 가능성이 더 높다.
II. 화합물
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
[화학식 (I)]
,
상기 화학식 (I)에서,
R1은
i) C6-10 아릴 또는 6-원 헤테로아릴 - 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환됨 -; 또는
ii) 6-원 헤테로아릴 - 여기서 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환됨 -이고;
고리 A는
또는 이며, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환되고, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN 또는 -N(R10a)(R10b)이고;
고리 B는
(i) C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 각각 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환되고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -N(R10a)(R10b), N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이거나;
(ii) C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 각각 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환되며, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -N(R10a)(R10b), N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이고;
V는 -C(R11a)(R11b)-이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -C(R8)=이고;
R2는
i) C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 - 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 옥소, -OH, -CN, C1-6 알킬-CN, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, -S(O)2(C1-9 알킬), -O-C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
각각의 -O-C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1a 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시임 -; 또는
(ii) - 여기서
R2a는 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-CN, -C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2b는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬이고;
R2c는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬임 -이고;
R3은 -C(O)OR3a이며;
여기서 R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고,
각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O-R10a, -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b) +, -N(R10a)-C(O)R10b, -N(R10a)C(O)O(R10b), -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), - N(R10a)S(O)2(R10b), -N(R10a)S(O)2-N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2O(R10b), -OC(O)R10a, -OC(O)OR10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O)R10a, -S(O)(NH)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(NR10a)R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 아릴은 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환되고,
각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R10a, -C(O)-R10a, -C(O)O-R10a, C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b)+, -N(R R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O- R10a, -C(O)- R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며,
여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고,
각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, R9a와 R9b는 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R9c, R9d, R10a, R10b 및 R10c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R6으로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 R11a 및 R11b는 독립적으로 -H, C1-6 알킬, 옥소 또는 할로겐이고;
각각의 R12는 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며,
여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고,
각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 C6-10 아릴, 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은
이며, 이는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 6-원 헤테로아릴이며, 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은
이며, 이는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 3개의 R4로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 1개의 R4로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 6-원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 고리에 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는
또는 이고, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는
이며, 이는 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는
또는 이며, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이며, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이며, 이는 각각 1 내지 2개의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이며, 이는 각각 1개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이며, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이며, 이는 각각 1 내지 2개의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 이며, 이는 각각 1개의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, CN 또는 -N(R10a)(R10b)이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 각각 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 페닐 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는
, 또는 이며, 이는 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 이며, 이는 각각 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 3개의 RB로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 2개의 RB로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 1개의 RB로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 페닐 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며, 이는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 각각 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 상기 융합된 고리계는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는
, 또는 이고, 이는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 옥소 또는 -N(R10a)(R10b)이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, V는 CH2-, -C(O)-, -C(F)2-, -CH(F)-, 또는 -CH(CH3)-이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서 X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -CH=, -C(Br)=, -C(C≡CCH2CH2CH3)=, 또는 -C(C≡CC(CH3)(CH3)(CH2(OH)))=이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -CH=, -C(F)=, -C(Cl)=, -C(Br)=, 또는 -C(CN)=이다. 일부 실시형태에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 -CH= 또는 -C(F)=이다. 일부 실시형태에서, X1, X2 및 X3 중 2개는 -CH=이고, 1개는 -C(F)=이다. 일부 실시형태에서 X1은 -C(F)=이고, X2 및 X3은 각각 -CH=이다. 일부 실시형태에서 X2는 -C(F)=이고, X1 및 X3은 각각 -CH=이다. 일부 실시형태에서 X1 및 X2는 각각 -CH=이고, X3은 -C(F)=이다. 일부 실시형태에서, X1, X2 및 X3은 각각 -CH=이다. 일부 실시형태에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 -CH= 또는 -C(Cl)=이다. 일부 실시형태에서, X1, X2 및 X3 중 2개는 -CH=이고, 1개는 -C(Cl)=이다. 일부 실시형태에서 X1은 -C(Cl)=이고, X2 및 X3은 각각 -CH=이다. 일부 실시형태에서 X2는 -C(Cl)=이고, X1 및 X3은 각각 -CH=이다. 일부 실시형태에서 X1 및 X2는 각각 -CH=이고, X3은 -C(Cl)=이다. 일부 실시형태에서, X1, X2 및 X3은 각각 -CH=이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
, 또는 이며, 이는 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
, 또는 이며, 이는 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 또는 이며, 이는 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
, 또는 이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
이며, 여기서
R2a는 -C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R2b는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R2c는 H 또는 C1-C3 알킬이거나;
대안적으로, R2b 및 R2c는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
또는 이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 옥소, -OH, -CN, C1-6 알킬-CN, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, -S(O)2(C1-9 알킬)이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 옥소, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, 또는 -S(O)2(C1-9 알킬)이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 할로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)OH이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O-R10R10a, -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b) +, -N(R10a)-C(O)R10b, -N(R10a)S(O)2-N(R10b)(R10c), -S(O)R10a, 또는 -S(O)(NR10a)R10b -S(O)2R10a.이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 -C(O)R10a이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 -F, -Cl, -CN, C1-9 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 -C(O)R10a이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 -F, -Cl, -CN 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 -F, -Cl, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4 헤테로아릴은 피롤, 이미다졸, 트리아졸 또는 티아졸이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4 헤테로아릴은 이미다졸 또는 트리아졸이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4 헤테로아릴은 트리아졸이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -N3, -CN, -O-R10a, -C(O)-R10a, -C(O)O-R10a, C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a R10b)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -OC(O)-N(R10a)(R10b)이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 -CN이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), - NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), 또는 -NH(헤테로아릴)이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, C3-15 사이클로알킬 또는 할로겐이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NH2, 또는 할로겐이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 C2-6 알콕시알킬이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
[화학식 (II)]
상기 화학식 (II)에서,
R1은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며 R4로 선택적으로 치환되고;
X1은 -C(H)= 또는 -C(R8)=이고;
X4는 -C(H)=, -C(R8)= 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고;
각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)에 따른 화합물이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 페닐이며, 할로겐 또는 -CN으로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 이며, 할로겐 또는 -CN으로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은
, 또는 이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, RB는 메틸, 에틸, F 또는 Cl이다. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, RB는 메틸 또는 F이다. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, RB는 F이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R8은 F 또는 Cl이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
[화학식 (III)]
상기 화학식 (III)에서,
X1은 -C(H)= 또는 -C(R8)=이고;
X4는 -C(H)=, -C(R8)= 또는 N이고;
X5는 -C(H)= 또는 N이고;
각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 독립적으로 피롤, 이미다졸, 트리아졸 또는 티아졸이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)에 따른 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, RB는 메틸, 에틸, F 또는 Cl이다. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, RB는 메틸 또는 F이다. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, RB는 F이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R4는 이미다졸 또는 트리아졸이다. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R4는 트리아졸이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R4는
, 또는 이다.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R4는
이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R8은 F 또는 Cl이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 2의 화합물의 구조를 갖는다.
또한, 본원에는, 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물이 이러한 생성물이 신규하며 선행 기술에 비해 자명하지 않은 범위에서 개시된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인한, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 비롯될 수 있다. 이에, 화합물을 이의 대사 생성물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유류와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산되는 신규하고 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 생성물은 전형적으로 방사성 표지(예를 들어 14C 또는 3H) 화합물을 제조하고, 검출 가능한 용량(예를 들어 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 사람에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생체 샘플에서 이의 전환 생성물을 단리함으로써 식별된다. 이러한 생성물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리될 수 있다(다른 것은 대사산물에서 살아 남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사산물 구조는 종래의 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 행해질 수 있다. 전환 생성물은 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 그 자체에 GLP-1R 활성이 없더라도 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용할 수 있다.
대용 위장 분비물(surrogate gastrointestinal secretion)에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 레시피 및 방법이 알려져 있다. 본원에서는, 화합물은 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션 시 대용 장액 또는 위액에서 약 50 몰% 미만의 보호된 기가 탈보호되는, 위장관에서 안정한 것으로 정의된다. 단순히, 화합물이 위장관에 대해 안정하다는 것만으로는, 생체내에서 그것이 가수분해될 수 없음을 의미하지는 않는다. 전구약물은 전형적으로 소화계에서 안정할 것이지만, 소화관 내강, 간, 폐 또는 다른 대사 기관에서 또는 일반적으로 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다. 본원에 사용된 전구약물은 경구 전달에 대한 생물학적 장벽을 극복한 후에 모 약물을 효율적으로 유리시키도록 화학적으로 설계된 화합물인 것으로 이해된다.
III. 화합물의 제조 방법
본 개시내용의 화합물은 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 예시적인 일반적인 방법은 본 개시내용의 화합물을 수득하는 데 사용될 수 있는 경로를 예시한다.
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중간체 1.3은 아민을 적절한 염기(예를 들어 DIPEA, KOtBu 등)의 존재 하에 중간체 1.1과 반응시켜 중간체 1.2를 얻음으로써 어셈블리될 수 있으며, 여기서, X는 할로겐이고, R은 알킬, 알킬아릴 또는 아릴이다. 중간체 1.2는 적절한 환원 조건(예를 들어 H2 및 Pd/C, Fe 및 HCl 등)을 사용하여 중간체 1.3으로 전환될 수 있다.
반응식 2
화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 중간체 2.1을 적합한 염기(예를 들어 DIPEA, KOtBu 등)를 사용하거나 적합한 팔라듐 촉매를 사용한 금속 매개 교차-커플링을 통해 헤테로원자 함유 중간체 2.2(여기서, Y = O, NH 또는 S)와 커플링시켜 중간체 2.3을 얻음으로써 어셈블리될 수 있고(반응식 2), 여기서, X21 및 X22는 각각 이탈기, 예를 들어 Cl 또는 Br과 같은 할로겐이다. 중간체 2.4(여기서, M = Li, MgBr, MgCl 또는 MgI, 상업적으로 구입되거나 상응하는 할라이드의 금속화를 통해 수득됨)는 적합한 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 2.3과 조합되어 중간체 2.5를 전달할 수 있다. 표준 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 산 중간체 2.6으로 전환된 후에, 중간체 1.3은 표준 아미드 결합 형성 조건(예를 들어 HATU와 함께 DIPEA 등)을 사용하여 첨가되어 중간체 2.7을 얻을 수 있고, 이는 다시 산 촉매(예를 들어 HCl, AcOH 등) 또는 탈수제(예를 들어 POCl3, Tf2O/트리페닐포스핀 옥사이드 등)의 영향 하에 상응하는 벤즈이미다졸 중간체 2.8로 전환될 수 있다. 이러한 중간체는 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 반응식 2는 디할로피리딘으로서 중간체 2.1을 사용하여 예시되어 있지만, 임의의 디할로겐화된 A-고리 출발 물질이 사용되어 화학식 (I)의 유사 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
일부 실시형태에서, 화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 표준 아미드 결합 형성 조건, 예를 들어 HATU와 함께 DIPEA 등 하에 중간체 3.1(여기서, X31은 Cl, Br 또는 I임)과 중간체 1.3(여기서, R = 알킬, 알킬아릴 또는 아릴)의 조합에 의해 어셈블리될 수 있다(반응식 3). 적합한 산 촉매(예를 들어 HCl, AcOH 등) 또는 탈수제(예를 들어 POCl3, Tf2O/트리페닐포스핀 옥사이드 등)를 이용한 처리는 중간체 3.3을 전달할 수 있다. -X31의 -M으로의 할로겐 금속 교환은 적합한 시약(예를 들어 iPrMgBr 등) 또는 적합한 팔라듐 촉매 및 금속 공급원(예를 들어 B2Pin2, Bu6Sn2 등)을 사용한 전이 금속 커플링을 사용하여 달성되어 중간체 2.8을 얻을 수 있으며, 이는 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 4
일부 실시형태에서, 화학식 2.9의 화합물은 먼저, 중간체 2.3을 적합한 팔라듐 촉매 및 금속 공급원, 예를 들어 B2Pin2, Bu6Sn2 등을 사용하여 금속화 변이 중간체 4.1로 전환시킴으로써 형성될 수 있다(반응식 4). 중간체 4.1은 적합한 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 3.3에 커플링되어 중간체 2.8을 전달할 수 있으며, 이는 그 후에 표준 에스테르 가수분해 조건, 예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 5
화학식 5.3의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적합한 커플링 파트너 및 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 5.1의 할로겐 -X(여기서 X는 Cl, Br 또는 I임)에 커플링되어 중간체 5.2를 전달하여 어셈블리될 수 있으며, 이는 표준 에스테르 가수분해 조건, 예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등을 사용하여 화학식 5.3의 화합물로 전환될 수 있다(반응식 5).
반응식 6
화학식 6.1의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 커플링 조건(예를 들어 EDCI 및 DMAP 등) 하에 중간체 2.9와 설폰아미드의 반응을 통해 수득될 수 있다(반응식 6).
반응식 7
화학식 7.3의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적합한 커플링 파트너 및 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 7.1의 할로겐 -X에 커플링되어 중간체 7.2를 전달하여 어셈블리될 수 있으며, 이는 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 7.3의 화합물로 전환될 수 있다(반응식 7).
반응식 8
화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적합한 전이 금속 촉매(예를 들어 팔라듐 등)를 사용하여 중간체 3.4와 중간체 2.1의 교차-커플링을 통해 어셈블리될 수 있다(반응식 8). 그 후에, 이는 적합한 염기(예를 들어 DIPEA, KOtBu 등)를 사용하거나 적합한 팔라듐 촉매를 사용한 금속 매개 교차-커플링을 통해 헤테로원자 함유 중간체 2.2(여기서, Y = O, N 또는 S)와 커플링되어 중간체 2.8을 얻을 수 있다. 중간체 2.8은 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 9
화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적합한 전이 금속 촉매(예를 들어 팔라듐 등)를 사용하여 중간체 3.4와 중간체 9.1의 교차-커플링을 통해 어셈블리될 수 있다(반응식 9). 그 후에, 벤질은 H2 및 적합한 촉매(Pd/C 등)를 사용한 환원을 통해 제거되어 중간체 9.2를 산출할 수 있다. 그 후에, 중간체 9.2는 적합한 염기(K2CO3, Cs2CO3, Ag2CO3 등) 중간체 9.3으로 표시된 적합한 친전자체를 사용하여 알킬화될 수 있으며, 여기서 X91은 -Cl, -Br, I 또는 -OTs일 수 있다. 중간체 2.8은 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 10
화학식 10.4의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 염기(K2CO3, Cs2CO3, Ag2CO3 등)를 사용하여 중간체 9.2인 경우 유형 10.1의 중간체와의 제1 알킬화를 통해 어셈블리될 수 있으며, 여기서 X101 및 X102는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OTs 또는 -OTf이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 -CH= 또는 -N=이다. 그 후에, 중간체 10.2는 적합한 전이 금속 촉매(예를 들어 팔라듐 등)를 사용하여 중간체 10.3으로 전환된다. 중간체 10.3은 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어 LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 10.4의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
IV. 약학적 제형
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(예를 들어 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
개시내용의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 하기에 보다 충분히 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 유동촉진제, 충전제, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있으며, 경구 투여 이외의 방법에 의해 전달되고자 하는 경우 일반적으로 등장성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 기재된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬메틸 셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 고체 경구 투여 형태를 포함한 고체 투여 형태로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 포함한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 염)을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 기재되어 있다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제를 포함하지만 이로 제한되지 않는 별개의 단위(단위 투여 형태)로서 제시될 수 있다. 일 실시형태에서, 개시내용의 약학적 조성물은 정제이다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 더불어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭셔가 제조될 수 있다. 경구 용도에 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛이 양호한 조제물을 제공하기 위해 감미료, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카르보네이트, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 미세캡슐화를 포함한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
투여 형태를 생산하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상체 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 인간에게의 경구 투여용 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된, 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5% 내지 약 95%(중량:중량)로 다양하다.
일부 실시형태에서, 일 변형에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 미치는 제제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 양태에서 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 만한(예를 들어 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 양태에서 본원에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 만한(예를 들어 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 약학 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것이다.
개시내용은 예를 들어, 활성 성분을 약학적으로 허용 가능한 치료적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 이들과 혼합함으로써 당업계에 알려진 종래의 방법에 의해 제조될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한 본 개시내용의 화합물을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 알려진 약물에서 다른 활성 성분과 상승작용 효과를 갖는 제2 또는 다른 활성 성분으로서의 본 개시내용의 화합물의 용도 또는 이러한 약물과 더불어 본 개시내용의 화합물의 투여가 본원에 제공된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 생체내에서 활성 성분을 방출하는 전구약물의 형태 또는 다른 적합하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.
V. 투여 경로
본 개시내용의 화합물(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 종양내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 개시된 특정 화합물의 이점은 이것이 경구로 생체이용 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 화합물은 원하는 기간 또는 연속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일 변형에서, 화합물은 개체의 일생 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체(예를 들어 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 일당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 일당 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 일당 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 일당 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.05 mg/kg 체중 내지 일당 약 0.5 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 일당 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다(예를 들어 1 mg 내지 1000 mg의 화합물). 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 약 500 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 또는 약 500 mg이다. 단회 용량이 매시간, 매일, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단회 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 매달 1회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 중 임의의 것을 함유하는 약학 조성물을 포함하는 키트가 또한 본 개시내용에 포함된다. 일 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화된 유사체, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태와 같은 적응증(indication)의 치료에서의 화합물의 용도에 대한 라벨 및/또는 사용설명서를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4개, 1 또는 2개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개)의 추가 치료제와 조합된 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 이의 중수소화된 유사체를 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전로딩된 주사기, 및 정맥내 백(intravenous bag)일 수 있다.
VI. 병용 치료법
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료적 유효량의 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4개, 1 또는 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개)의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 세포자멸사 신호-조절 키나제(ASK-1) 저해제, 파네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor) 작용제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카르복실라제(ACC) 저해제 또는 TGFβ 길항제, LPAR 길항제, SGLT2 저해제, Tpl2 저해제 또는 GLP-1 작용제 또는 이들의 조합을 포함한다.
조합의 이점은 구성요소의 효능이 본 개시내용의 화합물의 효능에 의해 증강되어 이익을 얻는 한편 이의 부작용을 감소시키기 위해 해당 구성요소의 용량이 조정될 수 있으므로 구성요소에 대한 증가된 효능 및/또는 감소된 부작용일 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제 또는 치료제의 조합은 ACE 저해제, 2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 저해제, 아세트알데하이드 탈수소효소 저해제, 아세틸 CoA 카르복실라제 저해제, 아드레날린 수용체 작용제, 알스트롬 증후군(Alstrom syndrome) 단백질 1(ALMS1)/PKC 알파 단백질 상호작용 저해제, 아펠린(Apelin) 수용체 작용제, 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 저해제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아디포넥틴 수용체 작용제, 알데하이드 탈수소효소 2 자극제, AKT 단백질 키나제 저해제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), AMP 키나제 활성화제, ATP 시트레이트 리아제 저해제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 내피 일산화질소 합성효소 자극제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 아드레날린 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 정점 소듐-의존성 담즙산 수송 저해제(apical sodium-dependent bile acid transport inhibitor), 오토파지 단백질 조절제, 오토탁신 저해제, Axl 티로신 키나제 수용체 저해제, Bax 단백질 자극제, 베타-카테닌 저해제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 저해제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 저해제, 카베올린 1 저해제, CCK 수용체 길항제, CCL26 유전자 저해제, CCR2 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 키티나제 저해제, 클로라이드 채널 자극제, 키토트리오시다제 1 저해제, CNR1 저해제, 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, COT 단백질 키나제 저해제, 사이클린 D1 저해제, 시토크롬 P450 7A1 저해제, 시토크롬 P450 환원효소 저해제, DGAT1/2 저해제, 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 저해제(DGAT1), 시토크롬 P450 2E1 저해제(CYP2E1), CXCR3 케모카인 길항제, CXCR4 케모카인 길항제, 디하이드로세라마이드 델타 4 데사투라제 저해제, 디하이드로오로테이트 탈수소효소 저해제, 디펩티딜 펩티다제 IV 저해제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 저해제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 저해제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 성장 인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 섬유아세포 활성화 단백질 저해제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, 갈렉틴-3 저해제, GDNF 계열 수용체 알파 유사 작용제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤-유사 펩타이드 1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 저해제, G-단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G-단백질 결합 수용체-119 작용제, G-단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 저해제, 간세포 핵 인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 성장 인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, STAT-3 조절제, HMG CoA 환원효소 저해제, HSD17B13 유전자 저해제, 5-HT 2a 수용체 길항제, 가수분해효소 저해제, 저산소증 유도 인자-2 알파 저해제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, IL-22 작용제, 회장 소듐 담즙산 공수송체 저해제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제, 인테그린 알파-V/베타-1 길항제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 4(IRAK4) 저해제, IL-6 수용체 작용제, 인터루킨 17 리간드 저해제, Jak2 티로신 키나제 저해제, Jun N 말단 키나제-1 저해제, 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제(Kelch like ECH associated protein 1 modulator), 케토헥소키나제(KHK) 저해제, 클로토 베타 자극제, 류코트리엔 A4 가수분해효소 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, 지질단백질 리파제 저해제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 저해제, LXR 역작용제, 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 저해제, MEKK-5 단백질 키나제 저해제, MCH 수용체-1 길항제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 저해제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 저해제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21) 저해제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 혼합 계통 키나제-3 저해제, 운동 정자(motile sperm) 도메인 단백질 2 저해제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 저해제, NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 저해제(NOX), NFE2L2 유전자 저해제, 니코틴산 수용체 1 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, 핵 에리트로이드 2-관련 인자 2 자극제, 핵 수용체 조절제, 전사 인자의 핵 수송 조절제, P2X7 퓨린수용체 조절제, PACAP 유형 I 수용체 작용제, PDE 3 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDGF 수용체 베타 조절제, 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 포스포리파제 C 저해제, 인산 디에스테르 가수분해효소 저해제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 펩티딜-프롤릴 cis-trans 이소머라제 A 저해제, PNPLA3 유전자 저해제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제-활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, 단백질 NOV 동족체 조절제, PTGS2 유전자 저해제, 레닌 저해제, 리지스틴(resistin)/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 저해제, Rho 관련 단백질 키나제 저해제, RNA 중합효소 저해제, S-니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR) 효소 저해제, 소듐 글루코스 수송체-2 저해제, 스핑고리피드 델타 4 데사투라제 DES1 저해제, SREBP 전사 인자 저해제, STAT-1 저해제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 저해제, STK25 저해제, 사이토카인 신호전달-1 자극제의 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극제의 억제제, 맛 수용체 유형 2 작용제, 텔로머라제 자극제, TERT 유전자 조절제, TGF 베타(TGFB1) 리간드 저해제, TNF 길항제, 형질전환 증식인자 β(TGF-β), 형질전환 성장 인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 저해제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, TLR-9 길항제, VDR 작용제, 비타민 D3 수용체 조절제, WNT 조절제, YAP/TAZ 조절제 또는 조눌린(Zonulin) 저해제 및 이들의 조합이다.
하나 이상의 추가 치료제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
- ACE 저해제, 예컨대 에날라프릴(enalapril);
- 아세트알데하이드 탈수소효소 저해제, 예컨대 ADX-629;
- 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 저해제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트(firsocostat)), DRM-01, 젬카벤(gemcabene), GS-834356, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
- 아세틸 CoA 카르복실라제/디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 저해제, 예컨대 PF-07055341;
- 아데노신 수용체 작용제, 예컨대 CF-102(나모데노손(namodenoson)), CF-101(피클리데노손(piclidenoson)), CF-502, CGS21680;
- 아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
- 아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대 ADP-355, ADP-399, ALY668-SR;
- 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 브로모크립틴(bromocriptine), 펜테르민(phentermine), VI-0521;
- 알데하이드 탈수소효소 2 자극제, 예컨대 FP-045;
- 아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대 KBP-042, KBP-089;
- AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 C-455, PXL-770, O-304;
- AMP 키나제 활성화제/ATP 시트레이트 리아제 저해제, 예컨대 벰페도산(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016);
- AMP 활성화 단백질 키나제/내피 일산화질소 합성효소/NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포르민(metformin) + 실데나필(sildenafil));
- 안드로겐 수용체 작용제, 예컨대 LPCN-1144, LPCN-1148, 테스토스테론 전구약물;
- 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄(irbesartan); 안지오포이에틴-관련 단백질-3 저해제, 예컨대 부파노르센(vupanorsen)(IONIS-ANGPTL3-LRx);
- 아펠린 수용체 작용제, 예컨대 CB-5064, MBT-2;
- 정상 소듐-의존성 담즙산 수송 저해제, 예컨대 A-3907;
- 오토파지 단백질 조절제, 예컨대 A-2906, GM-90194;
- 오토탁신(엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 2(NPP2 또는 ENPP2)) 저해제, 예컨대 FP10.47, PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, TJC-0265, TJC-0316, AM-063, BBT-877;
- Axl 티로신 키나제 수용체 저해제, 예컨대 벰센티닙(bemcentinib)(BGB-324, R-428);
- Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
- 생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
- 칸나비노이드 수용체 조절제, 예컨대 나마시주맙(namacizumab, 니마시맙(nimacimab)), GWP-42004, REV-200, CRB-4001, INV-101, SCN-002;
- 카스파제 저해제, 예컨대 엠리카산(emricasan);
- Pan 카텝신 B 저해제, 예컨대 VBY-376;
- Pan 카텝신 저해제, 예컨대 VBY-825;
- CCK 수용체 길항제, 예컨대 프로글루미드(proglumide);
- CCL26 유전자 저해제, 예컨대 모세디피모드(mosedipimod), KDDF-201410-10;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 BMS-687681, 세니크리비록(cenicriviroc), 마라비록(maraviroc), CCX-872, 레론리맙(leronlimab), WXSH-0213;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대 LJC-242(트로피펙서(tropifexor) + 세니크리비록(cenivriviroc));
- CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄(propagermanium);
- CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200, DMX-250;
- CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙(bertilimumab);
- CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙(foralumab));
- CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 예컨대 EYP-002;
- 키티나제 저해제, 예컨대 OATD-01;
- 키토트리오시다제 1 저해제, 예컨대 OAT-2068;
- 클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤(cobiprostone) 및 루비프로스톤(lubiprostone);
- 카제인 키나제-1 (CK1) 델타/엡실론 저해제, 예컨대 PF-05006739;
- 결합 조직 성장 인자 리간드 저해제, 예컨대 PBI-4050;
- COT 단백질 키나제 저해제, 예컨대 GS-4875, GS-5290;
- CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
- 시토크롬 P450 환원효소 저해제, 예컨대 SNP-630;
- 디글리세라이드 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 저해제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
- 디글리세라이드 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 저해제, 예컨대 GSK-3008356;
- 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1)/ 시토크롬 P450 2E1 저해제(CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
- 디하이드로오로테이트 탈수소효소 저해제, 예컨대 비도플루디무스(vidofludimus);
- 디펩티딜 펩티다제 IV 저해제, 예컨대 리나글립틴(linagliptin), 에보글립틴(evogliptin);
- 에오탁신 리간드 저해제, 예컨대 베르틸리무맙(bertilimumab), CM-101;
- 세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
- 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, ASC-42, EDP-297(EP-024297), RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, 실로펙서 트로메타민(cilofexor tromethamine)(GS-9674), HPG-1860, IOT-022, LMB-763, 오베티콜산(obeticholic acid), Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, MET-642, PX20606, SYHA-1805, 보나펙서(vonafexor)(EYP-001), TERN-101, TC-100, INT-2228, TQA-3526, ZG-5266, HPD-001, 알렌드로네이트(alendronate);
- 파네소이드 X 수용체(FXR)/ G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 INT-767;
- 지방산 합성효소 저해제, 예컨대 TVB-2640, FT-8225;
- 섬유아세포 성장 인자 19(rhFGF19)/시토크롬 P450(CYP) 7A1 저해제, 예컨대 알다페르민(aldafermin)(NGM-282);
- 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드 조절제, 예컨대 AP-025, BMS-986171, B-1654, BIO89-100, BOS-580, 페그벨페르민(pegbelfermin)(BMS-986036), B-1344, NN-9499;
- 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)/글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대 YH-25723(YH-25724; YH-22241), 에프룩시페르민(efruxifermin)(AKR-001);
- FGF 수용체 작용제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A(RG-7992);
- 유리 지방산 수용체 1 작용제, 예컨대 SCO-267;
- 갈렉틴-3 저해제, 예컨대 벨라펙틴(belapectin)(GR-MD-02), GB-1107(Gal-300), GB-1211(Gal-400), IMT-001;
- GDNF 계열 수용체 알파 유사 작용제, 예컨대 NGM-395;
- 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP1R) 작용제, 예컨대 ALT-801, AC-3174, 리라글루타이드(liraglutide), 코타두타이드(cotadutide)(MEDI-0382), SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, PF-06882961, 세마글루타이드(semaglutide);
- 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 작용제; 옥신토모듈린(oxyntomodulin) 리간드; 글루카곤 수용체 작용제, 예컨대 에피노페그듀타이드(efinopegdutide);
- 위 저해 폴리펩타이드/글루카곤-유사 펩타이드-1(GIP/GLP-1) 수용체 공작용제(co-agonist), 예컨대 티르제파타이드(tirzepatide)(LY-3298176);
- PEG화된 장시간-작용형 글루카곤-유사 펩타이드-1/글루카곤(GLP-1R/GCGR) 수용체 이중 작용제, 예컨대 DD-01;
- 글루카곤/GLP1-수용체 작용제, 예컨대 BI-456906, NN-6177;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트(miricorilant));
- 글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 저해제, 예컨대 ST001;
- 글루코키나제 자극제, 예컨대 도르자글리아틴(dorzagliatin), 시노글리아틴(sinogliatin)(RO-5305552);
- G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 RDX-009, INT-777, HY-209;
- G-단백질 결합 수용체 84 길항제, 예컨대 PBI-4547;
- G-단백질 결합 수용체-119 작용제, 예컨대 DA-1241;
- 열 충격 단백질 47(HSP47) 저해제, 예컨대 ND-L02-s0201;
- 헤지호그 단백질 TGF 베타 리간드 저해제, 예컨대 옥시(oxy)-210;
- 히스톤 데아세틸라제 저해제/ STAT-3 조절제, 예컨대 SFX-01;
- HMG CoA 환원효소 저해제, 예컨대 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin);
- HSD17B13 유전자 저해제, 예컨대 ALN-HSD, ARO-HSD;
- 가수분해효소 저해제, 예컨대 ABD-X;
- 저산소증 유도 인자-2 알파 저해제, 예컨대 PT-2567;
- IL-10 작용제, 예컨대 peg-일로데카킨(peg-ilodecakin);
- 회장 소듐 담즙산 공수송체 저해제, 예컨대 오데빅시바트(odevixibat)(A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(volixibat potassium ethanolate hydrate)(SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 엘로빅시바트(elobixibat)(A-3309);
- 인슐린 증감제, 예컨대 KBP-042, 아제미글리타존 포타슘(azemiglitazone potassium)(MSDC-0602K), ION-224, MSDC-5514, Px-102, RG-125 (AZD4076), 톨리미돈(Tolimidone), VVP-100X, CB-4211, ETI-101;
- 인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대 ORMD-0801;
- 인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
- IL-6 수용체 작용제, 예컨대 KM-2702;
- 인테그린 알파-V/베타-6 및 알파-V/베타-1 이중 저해제, 예컨대 PLN-74809;
- 인터루킨 17 리간드 저해제, 예컨대 네타키맙(netakimab);
- Jak1/2 티로신 키나제 저해제, 예컨대 바리시티닙(baricitinib);
- Jun N 말단 키나제-1 저해제, 예컨대 CC-90001;
- 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, 예컨대 알파-사이클로덱스트린 안정화 설포라판;
- 케토헥소키나제(KHK) 저해제, 예컨대 PF-06835919, LY-3478045, LY-3522348;
- 베타 클로토(KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대 MK-3655(NGM-313);
- 류코트리엔 A4 가수분해효소 저해제, 예컨대 LYS-006;
- 5-리폭시게나제 저해제, 예컨대 티펠루카스트(tipelukast)(MN-001), 에펠루톤(epeleuton)(DS-102)(AF-102);
- 지질단백질 리파제 저해제, 예컨대 CAT-2003;
- LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포젠 티파르보벡(alipogene tiparvovec);
- 간 X 수용체(LXR) 저해제, 예컨대 PX-665, PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
- 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009(CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198;
- 리실 옥시다제 동족체 2 저해제, 예컨대 심투주맙(simtuzumab), PXS-5382A(PXS-5338);
- 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트(tilmanocept)-Cy3(테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
- 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 예컨대 ALS-L1023;
- 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 저해제, 예컨대 TERN-201, TT-01025;
- MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 저해제, 예컨대 CJ-16871, CS-17919, 셀론서팁(selonsertib)(GS-4997), SRT-015, GS-444217, GST-HG-151, TERN-301;
- MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100(ALB-127158);
- 세미카르바자이드 감수성 아민 옥시다제/혈관세포 접착 단백질-1(SSAO/VAP-1) 저해제, 예컨대 PXS-4728A(BI-1467335);
- 메티오닌 아미노펩티다제-2 저해제, 예컨대 ZGN-1061, ZGN-839, ZN-1345;
- 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 메르캅타민(mercaptamine);
- 미네랄 코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 길항제(MCRA), 예컨대 MT-3995(아파라레논(apararenone));
- 미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-디니트로페놀, HU6, Mito-99-0053;
- 혼합 계통 키나제-3 저해제, 예컨대 URMC-099-C;
- 운동 정자 도메인 단백질 2 저해제, 예컨대 VB-601;
- 미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심(olesoxime);
- 미엘로퍼옥시다제 저해제, 예컨대 PF-06667272, AZM-198;
- NADPH 옥시다제 저해제, 예컨대 GKT-831, GenKyoTex, APX-311, 세타낙시브(setanaxib);
- 니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대 ARI-3037MO;
- NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 저해제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, JT-194(JT-349);
- NFE2L2 유전자 저해제, 예컨대 GeRP-amiR-144;
- 전사 인자의 핵 수송 조절제, 예컨대 AMTX-100;
- 핵 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928(DV-928);
- 오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대 메틸날트렉손(methylnaltrexone);
- P2X7 퓨린수용체 조절제, 예컨대 SGM-1019;
- P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
- PDE 3/4 저해제, 예컨대 티펠루카스트(tipelukast)(MN-001);
- PDE 5 저해제, 예컨대 실데나필, MSTM-102;
- PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
- 펩티딜-프롤릴 cis-trans 이소머라제 저해제, 예컨대 CRV-431(CPI-432-32), NVP-018, NV-556(NVP-025);
- 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템(HepaStem);
- 인산 디에스테르 가수분해효소 저해제, 예컨대 ZSP-1601;
- PNPLA3 유전자 저해제, 예컨대 AZD-2693;
- PPAR 작용제, 예컨대 치글리타자르(Chiglitazar), 엘라피브라노(elafibranor)(GFT-505), 셀라델파 라이신(seladelpar lysine)(MBX-8025), 중수소화 피오글리타존 R 거울상이성질체, 피오글리타존, PXL-065(DRX-065), 사로글리타자(saroglitazar), 라니피브라노(lanifibranor)(IVA-337), CHS-131, 페마피브레이트(pemafibrate)(K-877), ZG-0588, ZSP-0678, ZSYM-008;
- 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
- 단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
- 단백질 NOV 동족체 조절제, 예컨대 BLR-200;
- PTGS2 유전자 저해제, 예컨대 STP-705, STP-707;
- 레닌 저해제, 예컨대 PRO-20;
- 리지스틴/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 저해제, 예컨대 DWJ-211;
- Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX-464;
- Rho 관련 단백질 키나제(ROCK) 저해제, 예컨대 REDX-10178(REDX-10325), KD-025, RXC-007, TDI-01;
- RNA 폴리머라제 저해제, 예컨대 리팍시민(rifaximin);
- S-니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR) 효소 저해제, 예컨대 SL-891;
- 소듐 글루코스 수송체-2(SGLT2) 저해제, 예컨대 이프라글리플로진(ipragliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin);
- 소듐 글루코스 수송체-1/2(SGLT 1/2) 저해제, 예컨대 리코글리플로진 비스(프롤리네이트)(licogliflozin bis(prolinate))(LIK-066);
- SREBP 전사 인자 저해제, 예컨대 CAT-2003, HPN-01, MDV-4463;
- 스테아로일 CoA 데사투라제-1 저해제, 예컨대 아람콜(aramchol);
- 맛 수용체 유형 2 작용제, 예컨대 ARD-101;
- 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, 예컨대 ALG-009, ASC-41, CNPT-101101; CNPT-101207, CS-27186, KY-41111, 레스메티롬(resmetirom)(MGL-3196), MGL-3745, TERN-501, VK-2809, HP-515;
- TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201(CI-201);
- TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121, JKB-122, 날트렉손(naltrexone);
- 티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025, GFE-2137(리퍼포즈드 니타족사나이드(repurposed nitazoxanide));
- TLR-9 길항제, 예컨대 GNKS-356, AVO-101;
- TNF 길항제, 예컨대 ALF-421;
- GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
- 핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
- VDR 작용제, 예컨대 CK-15;
- 잔틴 옥시다제 저해제, 예컨대 ACQT-1127;
- 잔틴 산화효소/우레이트 음이온 교환체 1(URAT1) 저해제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 또는
- 조눌린 저해제, 예컨대 라라조타이드 아세테이트(larazotide acetate)(INN-202).
특정한 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포젠 티파르보벡, AMX-342, AN-3015, 항-CXCR3 항체, 항-TAGE 항체, 아람콜(aramchol), ARI-3037MO, ASP-8232, AXA-1125, 베르틸리무맙(bertilimumab), 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, 부데소니드(budesonide), BX-003, CAT-2003, 세니크리비록(cenicriviroc), CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤(cobiprostone), 콜레세벨람(colesevelam), 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트(dabigatran etexilate mesylate), 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화 피오글리타존 R 거울상이성질체, 2,4-디니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, 에다라본(edaravone)(TTYP-01), EDP-305, 엘라피브라노르(elafibranor)(GFT-505), 엠리카산(emricasan), 에날라프릴(enalapril), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 에보글립틴(evogliptin), F-351, 플루아스테론(fluasterone)(ST-002), FT-4101, GDD-3898, GH-509, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, GS-4875, GS-5290, HEC-96719, HTD-1801, HS-10356, HSG-4112, HST-202, HST-201, HU-6, 하이드로클로로티아자이드, 이코사부테이트(icosabutate)(PRC-4016), 이코사펜트에틸 에스테르, IMM-124-E, INT-767, INV-240, ION-455, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르탄, 프로파게르마늄, IVA-337, J2H-1702, JKB-121, KB-GE-001, KBLP-004, KBLP-009, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LB-700, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, (LJN-452) 트로피펙서, LM-011, LM-002(CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MB-N-008, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201 (BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-011, NP-135, NP-160, 노루소데옥시콜산(norursodeoxycholic acid), NV-422, NVP-022, O-304, 오베티콜산(OCA), 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, peg-일로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈(pirfenidone), PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, PZH-2109, RCYM-001, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125(AZD4076), RP-005, RPI-500, S-723595, 사로글리타자, SBP-301, 세마글루타이드, SH-2442, SHC-028, SHC-023, 심투주맙, 솔리트로마이신(solithromycin), 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), TCM-606F, TEV-45478, TQA-3526, TQA-3563, 티펠루카스트(MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, TXR-611, TXR-612, TS-20004, UD-009, UN-03, 우르소데옥시콜산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, WXSH-0038, WXSH-0078, XEN-103, XRx-117, XTYW-003, XW-003, XW-004, XZP-5610, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008 또는 ZYSM-007로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y 수용체 유형 2(NPYR2) 작용제, NPYR1 작용제, NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1 R) 길항제, 리파제 저해제(예를 들어 오를리스타트(orlistat)), 인간 전구췌도(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예를 들어 세트멜라노타이드(setmelanotide)), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들어 오베티콜산), 세포자멸사 신호-조절 키나제(ASK-1) 저해제, 조니사마이드(zonisamide), 펜테르민(단독으로 또는 토피라메이트와 병용하여), 노르에피네프린/도파민 재흡수 저해제(예를 들어 부프로피온(bupropion)), 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 저해제와 오피오이드 수용체 길항제의 조합(예를 들어 부프로피온과 날트렉손의 조합), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예를 들어 프람린타이드(pramlintide)), 렙틴 및 이의 유사체(예를 들어 메트로렙틴(metreleptin)), 세로토닌 작용제(예를 들어 로카세린(lorcaserin)), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 저해제(예를 들어 벨로라닙(beloranib) 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 저해제(예를 들어 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate), 레모글리플로진 에타보네이트 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 저해제, 이중 SGLT2/SGLT1 저해제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조절제 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로 또는 또 다른 GLP-1 R 작용제, 예를 들어 리라글루타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide) 또는 세마글루타이드와 병용하여), 인슐린 증감제, 예컨대 티아졸리딘디온(TZD), 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 저해제, 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ) 길항제, GDNF 계열 수용체 알파 유사(GFRAL) 작용제, 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 작용제를 포함하지만 이로 제한되지 않는 항비만제와 구체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 제제와 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 것으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제와 병용된다.
VII. 치료 방법
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하고/하거나 예방하는 방법에 유용하다. 일부 실시형태에서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 약학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 예를 들어 유리한 약동학적 특성, 물리화학적 특성, 예컨대 간 흡수 특성, 및/또는 담즙염 외수송 펌프(BSEP) 저해 특징을 포함한 바람직한 특성을 갖는다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 바람직한 약동학적 특성, 예컨대 연장된 노출 및/또는 더 높은 경구 생체이용률을 갖는다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 바람직한 간 흡수 특성, 예컨대 감소된 수송체-매개 간 흡수를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 바람직한 BSEP 저해를 실증한다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 간질환 또는 관련 질환 또는 병태, 예를 들어 간 섬유증, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변, 대상성 간 섬유증, 비대상성 간 섬유증, 간세포 암종, 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 대사 질환 또는 관련 질환 또는 병태, 예컨대 진성 당뇨병, 비만 또는 심장대사 질환을 포함한다.
GLP-1R 작용제는 현재 예를 들어 당뇨병을 포함한 특정 장애 및 병태와 관련하여 연구중에 있다. DPP4 내성이고 내인성 GLP-1보다 더 긴 반감기를 갖는 GLP-1 유사체는 체중 감소 및 향상된 인슐린 작용과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 당뇨병 치료와 관련하여 승인된 펩타이드 GLP-1R 작용제인 리라글루타이드는 NASH 대상체의 성과에서 선호할 만한 향상을 보여주는 것으로 보고되었다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 GLP-1R에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 예컨대 간 질환 또는 대사 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 GLP-1R에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 예컨대 간 질환 또는 대사 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태는 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 병태, 간섬유증, 급성 간내 담즙정체성 병태, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애, 식이 지방 및 지용성 식이 비타민의 흡수가 감소된 위장 병태, 염증성 장질환, 지질 및 지질단백질 장애, 2형 당뇨병 및 1형 당뇨병과 2형 당뇨병의 임상적 합병증, 강제적 지질, 구체적으로 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진(profibrotic) 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 비롯되는 병태 및 질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 조합된 병태), 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 평가변수로서 발병하는 혈전증, 세포내 세균 또는 기생성 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과증식성 질환, 악성 과증식성 질환, 결장 선암종 및 간세포 암종, 예를 들어 간지방증 및 관련 증후군, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제술의 결과로 인한 간부전 또는 간 기능부전, 알코올-유도 간경변 또는 바이러스 매개형 간염과 관련된 B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 담즙정체성 및 섬유화 효과, 1형 당뇨병, 전당뇨병, 특발성 1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 소아 발병 성인형 당뇨병(maturity onset diabetes of the young), 조기 발병 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면시 무호흡, 체중 증가, 설탕 갈망(sugar craving), 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 폐 고혈압증, 혈관형성술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지질이상증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대, 파킨슨 질환(Parkinson's Disease), 말초 동맥 질환, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 글루코스 대사 장애 또는 혈관 재협착의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
개시내용은 또한 심혈관 장애, 예컨대 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 또는 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 평가변수로서 발병하는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 심혈관 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
나아가, 개시내용은 혈청 트리글리세라이드, 혈당 및 증가된 인슐린 감수성 및 GLP-1R-매개 체중 감소의 GLP-1R-매개 저하에 의해 극복될 수 있는 비만 및 관련 장애, 예컨대 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 조합된 병태)의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대사 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대사 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물은 1형 및 2형 당뇨병의 임상적 합병증을 예방하고/하거나 치료하는 데 유용하다. 이러한 합병증의 예는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상적 합병증 또한 본 개시내용에 의해 포괄된다. 일부 실시형태에서, 1형 및 2형 당뇨병의 합병증을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1형 및 2형 당뇨병의 합병증을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
더욱이, 강제적 지질 및/또는 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 비롯되는 병태 및 질환 또한 본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여함으로써 예방되고/되거나 치료될 수 있다. 이러한 병태 및 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙정체성 병태, 신장의 사구체 경화증 및 당뇨병성 신증, 안구의 황반변성 및 당뇨병성 망막병증, 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 뇌의 알츠하이머 질환(Alzheimer's Disease) 또는 말초신경계의 당뇨병성 신경병증을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 강제적 지질 및/또는 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 비롯되는 병태 및 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 강제적 지질 및/또는 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 비롯되는 병태 및 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, NASH를 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, NASH를 치료하고/하거나 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
나아가, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 의약의 제조를 위한 용도를 기재한다. 본 개시내용에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체의 조합을 포함하는 본원에 지칭된 바와 같은 의약은 종래의 과정에 의해 제조될 수 있다.
GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 개시된다. GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 예방을 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 개시된다.
VIII. 실시예
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 보편적으로 알려진 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용 가능하다(예를 들어 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취 박층 크로마토그래피, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래프 수단을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]를 참조한다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같이 종래의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제 본원에서 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 적절한 대로 보호되거나 보호되지 않고 반응식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질이 적합하게 선택되어 원하는 생성물을 산출할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고, 적절한 대로 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 더욱이, 당업자는 하기 반응식에 제시된 변환이 펜던트기의 작용성과 상용적인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응식에 도시된 각각의 반응은 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실시될 수 있다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물, 뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 화합물의 별도의 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 실시될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 구체적인 실시형태가 설명된다. 이들 실시형태는 당업자가 본 개시내용의 특정 실시형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시형태가 활용될 수 있고, 본 개시내용의 범위로부터 벗어나지 않으면서 논리적인 다른 변화가 이루어질 수 있다. 실시형태는 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용한 과정 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 하기 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 일반적으로 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 원하는 생성물로서 제공하지만, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상이성질적으로 또는 부분입체이성질적으로 순수할 수 있더라도 상기 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않으면서 도시된다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예에 상술된 화합물은 하기 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성되었다. 화합물은 달리 명시되지 않는 한, ChemDraw 버전 18. 1. 0. 535(PerkinElmer Informatics, Inc.)를 사용하여 명명되었다.
약어
특정 약어 및 두문자어가 실험 세부 사항을 설명하는 데 사용된다. 이들 중 대부분이 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 1은 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00063
Figure pct00064
A. 중간체의 합성
중간체 I-1의 제조:
Figure pct00065
메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1): THF(400 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(50. 0 g, 251 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(70.0 mL, 402 mmol) 및 2-메톡시에틸아민(34.9 mL, 402 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃까지 6분 동안 가열하였다. 완료 시, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, 농축시키고, 추가 정제없이 진행시켰다. 그 후에, 메틸 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조에이트(20.0 g, 78.7 mmol)를 EtOAc:EtOH(1:1, 140 mL)에 용해시키고, 이후에 탄소 상 10% 팔라듐(5.02 g, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL)로 세척하고, 농축시켜 추가 정제 없이 원하는 화합물을 얻었다: ES/MS: 225.2 (M+H+).
중간체 I-2의 제조:
Figure pct00066
메틸 4-{[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세틸]아미노}-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: DMF(20.0 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산(1.00 g, 4.29 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트(1.18 g, 5. 28 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.96 g, 5.15 mmol), 뒤이어 N,N-디이소프로필에틸아민(3.74 mL, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 완전한 전환을 가정하여, 조 잔류물을 추가 정제 없이 진행시켰다: ES/MS m/z: 441.2 (M+H+).
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-2): 이전 단계의 조 생성물인 메틸 4-{[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세틸]아미노}-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트(1.89 g, 4.29 mmol)를 AcOH(40.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 조 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 421.9 (M+H+).
중간체 I-3의 제조:
Figure pct00067
4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-3): 건조된 100 mL RBF에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(2 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 물질을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(20 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드(광유 중 60% 분산액, 0.507 g, 13.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 N2 하에 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 2,6-디브로모피리딘(3.13 g, 13.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-6을 제공하였다. ES/MS: 307.058 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 ― 7. 63 (m, 1H), 7.52 ― 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J = 8. 2,0. 7 ㎐, 1H), 5. 50 (t, J = 0.9 ㎐, 2H).
중간체 I-4의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-4): 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (S)-옥세탄-2-일메탄아민으로 치환하여 절차 중간체 I-1을 따라 제조하였다. ES/MS: 237.2 (M+H+).
중간체 I-5
Figure pct00069
에틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트: 에틸 4-아미노-3,5-디플루오로벤조에이트(5.00 g, 24.9 mmol)를 아세트산(50.0 mL)에 용해시키고, 황산(12.1 M, 2.05 mL, 24.9 mmol) 및 하이드로겐 퍼옥사이드(30% 수용액, 46.7 mL, 74.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 와류시키면서 300 mL의 얼음물에 서서히 부었다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 유기상을 수집하였다. 수성상을 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다.
에틸 (S)-3-플루오로-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: 에틸 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조에이트(2.50 g, 10.8 mmol) 및 (S)-옥세탄-2-일메탄아민(989 mg, 11.4 mol)을 테트라하이드로푸란(12.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(9.42 mL, 54.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0% - 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 299.2 (M+H+).
에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-5): 에틸 (S)-3-플루오로-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(2.20 g, 7.38 mmol)를 에탄올(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징하였다. 그 후에, 탄소 상 팔라듐(10 중량% 로딩, 785 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 계속 스파징하였다. 그 후에, 수소를 용액을 통해 1분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 벌룬 수소 분위기 하에 21시간 동안 셋업하였다. 이 시간 후에, 반응을 중단하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터를 EtOAc(2 × 20 mL) 및 메탄올(2 × 10 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(I-5)를 얻었다. ES/MS: 269.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름) δ 7.44 ― 7.30 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 7.1, 3.4 ㎐, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.7, 7.4, 6.0 ㎐, 1H), 4.62 (dt, J = 9.1, 6.1 ㎐, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.58 ― 3.30 (m, 2H), 2.76 (dtd, J = 11.4, 8.0, 6.1 ㎐, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.1 ㎐, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-6의 제조:
Figure pct00070
Tert-부틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트: 500 mL RBF에 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(10 g, 41.5 mmol)를 첨가하였다. 물질을 THF(150 mL)에 용해시키고, 2-메톡시에탄아민(7.2 mL, 82.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(21.7 mL, 124 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 조 물질을 EtOAc(400 mL)에 용해시켰다. 유기물을 50% NH4Cl(2× 100 mL) 및 염수(1× 50 mL)로 세척하였다. 후속적으로, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 297.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.21 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 5.8, 4.8 ㎐, 2H), 3.57 (q, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-6): 1 L RBF에 tert-부틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트(13 g, 43.9 mmol), 에탄올(100 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 모든 물질이 용해될 때까지 초음파 처리하였다. 질소를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링한 다음, 탄소 상 팔라듐(10 중량%, 2.33 g, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 수소를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 혼합물을 수소 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 후속적으로, 질소를 플라스크를 통해 10분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고 추가 정제 없이 사용하였다: ES/MS: 267.2 (M+H+).
중간체 I-7의 제조:
Figure pct00071
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세테이트: 디옥산(50 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세테이트(10.5 g, 39.6 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론(17.9 g, 79.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(2.94 g, 3.96 mmol) 및 포타슘 프로피오네이트(15.6 g, 139 mmol)의 현탁액을 Ar로 20분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 소듐 카르보네이트(2.0 M, 39.6 mL, 79.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(1.47 g, 1.98 mmol) 및 I-3(14 g, 45.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)하여 표제 생성물을 얻었다: ES/MS: 413.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산 (I-7). CH3CN(50 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세테이트(12.5 g, 30.3 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(0.2 M, 19.7 mL, 39.4 mmol)의 용액을 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N 하이드로클로라이드로 pH = 6 내지 7로 산성화시켰다. 물질을 으깨고, 필터 깔때기에 의해 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 밤새 건조시켜 생성물을 산출하였다: ES/MS: 399.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.83 ― 7.77 (m, 1H), 7.78 ― 7.65 (m, 2H), 7.64 ― 7.59 (m, 2H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.26 ― 7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.73 (d, J = 1.2 ㎐, 2H).
중간체 I-8의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-8): 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1을 I-4로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하여 절차 중간체 I-2에 따라 제조하였다. ES/MS: 451.0, 453.0 (M+H+).
중간체 I-9의 제조:
Figure pct00073
메틸 (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-8)(450 mg, 0.997 mmol), Pd(dppf)Cl2(74.0 mg, 0.100 mmol), 포타슘 프로피오네이트(336 mg, 2.99 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론(304 mg, 2.99 mmol)을 1,4-디옥산(4.00 mL)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 스파징하였다. 그 후에, 혼합물을 110℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 중간체 보로네이트 에스테르로의 완전한 전환이 관찰되었다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 수성 소듐 카르보네이트(2.0 M, 0.997 mL, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘(290 mg, 1.10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(37.0 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 순상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하기 위해 SiO2 상에 직접 로딩하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 556.2 (M+H+)
메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-9): 메틸 (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(426.0 mg, 0.767 mmol)를 에탄올(6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란(3.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 5분 동안 스파징하였다. Pd/C(408 mg, 0.383 mmol)를 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 추가 5분 동안 버블링하였다. 그 후에, 수소를 용액을 통해 5분 동안 버블링한 후에, 혼합물을 벌룬 수소 분위기 하에 셋업하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(3 × 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시켜 메틸 (S)-2-(2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-9)를 얻었다. ES/MS: 466.2 (M+H+)
중간체 I-10의 제조:
Figure pct00074
메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10): 바이알에, 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-2)(200 mg, 0.475 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(145 mg, 0.570 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(33.6 mg, 0.0475 mmol) 및 포타슘 아세테이트(0.140 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 다음, 1,4-디옥산(4.80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 용리하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-10)를 얻었다. ES/MS m/z: 469.4 (M+H+)
중간체 I-11의 제조:
Tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-11): tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 그리고 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트를 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-6)로 치환하고 중간체 I-10에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 529.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 9.3, 4.6 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 5.5 ㎐, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).
중간체 I-12의 제조:
Figure pct00076
Tert-부틸 2-[[4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 (I-12): tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 (I-11)(30.0 g, 56.7 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-6-클로로피리딘 (14.2 g, 73.8 mmol, 1.30 당량)을 1,4-디옥산(600 mL) 및 H2O(60 mL)에 용해시켰다. 용액에 Pd(dppf)Cl2(4.15 g, 5.68 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3(15.7 g, 114 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 90℃까지 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-[[4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(I-12)를 얻었다. ES/MS: 513.8 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.78 -7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 4.58 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
중간체 I-13의 제조:
Figure pct00077
에틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세타미도)-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: MeCN(9.0 mL) 중 I-5(500 mg, 1.86 mmol) 및 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(521 mg, 2.24 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-메틸이미다졸(765 mg, 0.74 mL, 9.32 mmol), 뒤이어 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(732 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 다음에, 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 추가 부분의 물, 그 후에 염수로 세척하였다. 단리된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세타미도)-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 제공하였다. ES/MS: 483.0, 485.0 [M+H]+.
에틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-13): DCE(12.0 mL) 중 에틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세타미도)-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(530 mg, 1.10 mmol)의 용액에 아세트산(1.88 mL, 32.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 소듐 비카르보네이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 단리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-13)를 제공하였다. ES/MS: 465.0, 467.0 [M+H]+.
중간체 I-14의 제조:
에틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-14): 에틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 483.0, 485.0 (M+H+).
중간체 I-15의 제조:
에틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-15): 에틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-8을 I-14로 치환하고 중간체 I-9에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 498.2 (M+H+).
중간체 I-16의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-16): 메틸 (S)-2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-6을 I-4로 치환하고 중간체 I-12에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS: 484.0 (M+H+).
중간체 17의 제조:
Tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-17): Tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1을 I-6으로 그리고 tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조됨)를 치환하고 중간체 I-9에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 496.9 (M+H+).
중간체 I-18의 제조:
Figure pct00082
Tert-부틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-18): 톨루엔(5 ml) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-17)(500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠(406 mg, 1.5 mmol) 및 실버 카르보네이트(835 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-18)를 제공하였다:. ES/MS: 683.2, 684.1 (M+H+).
중간체 I-19의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-19): 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-17을 I-9로 치환하고 중간체 I-18에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 652.3 (M+H+).
중간체 I-20의 제조:
에틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-20): 에틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-17을 I-15로 치환하고 중간체 I-18에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 684.2 (M+H+).
중간체 I-21의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모티아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-21): 아세토니트릴(15 mL) 중 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-9)(500 mg, 1.07 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(560 mg, 1.72 mmol) 및 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸(290 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 조 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모티아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-21)를 제공하였다. ES/MS: 643.0 (M+H+).
중간체 I-22의 제조:
에틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모티아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-22): 에틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모티아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-17을 I-15로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 673.0 (M+H+).
중간체 I-23의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-23): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로피리딘으로 치환하고 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 609.2 (M+H+).
중간체 I-24의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-4-클로로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-24): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-4-클로로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠을 2-브로모-5-(브로모메틸)-4-클로로피리딘으로 치환하고 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 654.0, 656.0 (M+H+).
중간체 I-25의 제조:
메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-25): 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (±)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민으로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였고, 하기와 같이: 2-메틸테트라하이드로푸란(40 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(3.94 g, 19.8 mmol) 및 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(3.00 g, 19.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 DIPEA(17.2 mL, 98.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3일 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 추가 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH(52 ml) 및 테트라하이드로푸란(26 mL)에 아르곤 하에 재용해시킨 다음, 탄소 상 10% 팔라듐(2.1 g, 1.98 mmol)에 재용해시켰다. 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 순환시킨(cycle) 다음, 수소 분위기 하에 배치하고, rt에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(중간체 I-25)를 산출하였다. ES/MS: 265.2 (M+H+).
중간체 I-26의 제조:
Tert-부틸 (R)-4-아미노-3-((2-메톡시프로필)아미노)벤조에이트 (I-26): Tert-부틸 (R)-4-아미노-3-((2-메톡시프로필)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (R)-2-메톡시프로판-1-아민으로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 281.1 (M+H+).
중간체 I-27의 제조:
메틸 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피콜리네이트: 아세토니트릴(100 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올(3.00 g, 17 mmol)의 용액에 실버 카르보네이트(10.2 g, 37 mmol) 및 메틸 5-(브로모메틸)피리딘-2-카르복실레이트(5.00 g, 22 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. ES/MS: 325.2 (M+H+).
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피콜린산 (I-27): 아세토니트릴(75 mL) 중 메틸 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피콜리네이트(5.57 g, 17 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(2.17 g, 51.7 mmol)를 수(25 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. pH를 1 N HCl로 약 6으로 조정하고, 이후에 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피콜린산 (I-27)을 추가 정제 없이 얻었다. ES/MS: 309.1 (M+H+).
중간체 I-28의 제조:
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-N-(1-시아노사이클로프로필)피콜린아미드 (I-28): DMF(80 mL) 중 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피콜린산 (I-27)(5.32 g, 17 mmol)의 용액에 1-아미노사이클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드(3.14 g, 26 mmol), HATU(9.62 g, 25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(12 mL, 69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석시키고, 물(2 × 50 mL), 염수(1 × 40 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-N-(1-시아노사이클로프로필)피콜린아미드 (I-28)를 추가 정제 없이 얻었다. ES/MS: 375.1 (M+H+).
하기 중간체를 중간체 I-28에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다:
중간체 I-29 및 I-30의 제조:
Figure pct00094
Tert -부틸 4-아미노-3-(((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-29 및 I-30):
Tert -부틸 3-(((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: NMP(4 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(0.150 g, 0.622 mmol), (3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-4-아민(0.0984 g, 0.762 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.325 mL, 1.87 mmol)의 용액을 90 C에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트를 2개 화합물의 분리 불가능한 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 351.0 (M+H+).
Tert -부틸 4-아미노-3-(((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-29 및 I-30): EtOH(15 mL) 중 tert-부틸 3-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-4-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(156 mg, 0.445 mmol)의 용액을, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 3x 순환시켜 탈기시켰다. Pd/C(10.0%, 47.4 mg, 0.0445 mmol)를 용액에 첨가한 다음, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 순환시켜 용액을 1x 탈기시키고, RT에서 수소 벌룬과 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 30% → 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-아미노-3-(((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아미노)벤조에이트의 2개의 구별되는 이성질체를 얻었다(I-29 및 I-
이성질체 1 (덜 극성, 첫번째로 용리됨), I-29
ES/MS: 321.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.32 ― 4.06 (m, 2H), 4.05 ― 3.81 (m, 2H), 3.66 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.24 (tt, J = 8.7, 4.2 ㎐, 1H), 2.03 ― 1.90 (m, 1H), 1.90 ― 1.79 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).
이성질체 2 (더 극성, 두번째로 용리됨), I-30
ES/MS: 321.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.87 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.34 ― 4.05 (m, 2H), 4.02 ― 3.82 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.24 (tt, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H), 2.02 ― 1.81 (m, 2H), 1.60 (s, 9H).
중간체 I-31의 제조:
(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-31): (5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메탄올(200 mg, 0.97 mmol), p-톨루엔설폰산 무수물(350 mg, 1.1 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.34 mL, 1.9 mmol) 및 DCM(10 mL)을 조합하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-31)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS
하기 중간체를 중간체 I-31에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-32의 제조:
(5-클로로피라진-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-32): (5-클로로피라진-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 (5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메탄올을 (5-클로로피라진-2-일)메탄올으로 치환하고 중간체 I-31에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-33의 제조:
Tert -부틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-33): 15 mL의 아세토니트릴 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-17)(400 mg, 0.80 mmol) 및 (5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-31)(350 mg, 0.97 mmol)의 용액에 Cs2CO3(400 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 50℃까지 30분 동안 가열하였다. 용액을 RT로 냉각시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-33): 생성물을 얻었다. ES/MS: 686.0 (M+H+).
중간체 I-34의 제조:
Tert -부틸 2-[[4-[6-[(5-클로로피라진-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-34): tert-부틸 2-[[4-[6-[(5-클로로피라진-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-32를 I-31로 치환하고 중간체 I-33에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 566.0 (M+H+).
중간체 I-35의 제조:
Figure pct00100
4-플루오로-5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카르보니트릴: DMF(10 mL) 중 (5-브로모-3-플루오로-2-티에닐)메탄올(220 mg, 1.04 mmol), 아연 시아나이드(182 mg, 1.55 mmol), 아연 분말(3 mg, 0.05 mmol), 및 Pd(PPh3)4(300 mg, 0.26 mmol)를 아르곤으로 1분 동안 버블링함으로써 탈기시키고, 밀봉하고, 100℃까지 20시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-플루오로-5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카르보니트릴을 얻었다. ES/MS: 158.2 (M+1).
5-(브로모메틸)-4-플루오로-티오펜-2-카르보니트릴 (I-35): 카본 테트라브로마이드(111 mg, 0.34 mmol)를 DCM(3 mL)에 4-플루오로-5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카르보니트릴(48 mg, 0.31 mmol), 트리페닐포스핀(88 mg, 0.34 mmol)을 포함하는 용액에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(브로모메틸)-4-플루오로-티오펜-2-카르보니트릴(I-35)을 얻었다. ES/MS: 221.2 (M+1).
중간체 I-36의 제조:
Figure pct00101
[5-(디플루오로메틸)티아졸-2-일]메탄올: DCM(5 mL) 중 [5-(디플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐]옥시소듐(200 mg, 1.08 mmol)의 용액에 RT에서 옥살릴 클로라이드(DCM 중 2.0 M, 0.65 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후 H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(5 mL)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 2 M NaOH(0.4 mL), H2O(0.4 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 그 후에, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 166.2 (M+1).
2-(브로모메틸)-5-(디플루오로메틸)티아졸 (I-36): DCM(3 mL) 중 [5-(디플루오로메틸)티아졸-2-일]메탄올(88 mg, 0.53 mmol), 트리페닐포스핀(150 mg, 0.56 mmol)에 카본 테트라브로마이드(190 mg, 0.56 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-36을 얻었다. ES/MS: 229.2 (M+1).
중간체 I-37의 제조:
Figure pct00102
[5-(2,2-디플루오로에톡시)티아졸-2-일]메탄올: MeCN(5 mL) 중 메틸 5-하이드록시티아졸-2-카르복실레이트(200 mg, 1.3 mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(300 mg, 1.4 mmol), 및 세슘 카르보네이트(610 mg, 1.9 mmol)의 현탁액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(5 mL)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1.0 M, 2.8 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 2 M NaOH(0.4 mL), H2O(0.4 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 그 후에, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
2-(브로모메틸)-5-(2,2-디플루오로에톡시)티아졸 (I-37): DCM(5 mL) 중 [5-(2,2-디플루오로에톡시)티아졸-2-일]메탄올(91 mg, 0.47 mmol), 트리페닐포스핀(125 mg, 0.48 mmol)에 카본 테트라브로마이드(160 mg, 0.48 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-37을 얻었다. ES/MS: 258.2 (M+1).
중간체 I-38의 제조:
2-(브로모메틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸 (I-38): 2-(브로모메틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸을 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 치환하고 중간체 I-37에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 277.2 (M+1).
중간체 I-39의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모티오펜-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-39): 메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모티오펜-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 2-브로모-5-(브로모메틸)티오펜을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로피리딘으로 치환하고 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 642.0 (M+H+).
중간체 I-40의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-40): 메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로티오펜을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로피리딘으로 치환하고 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 660.0 (M+H+).
중간체 I-41의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-41): 메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 2-브로모-5-(브로모메틸)-1,3,4-티아디아졸을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로피리딘으로 치환하고 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 660.0 (M+H+).
중간체 I-42의 제조:
티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메탄올: THF(5 mL) 중 메틸 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트(100 mg, 0.52 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1.0 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 2 M NaOH(0.4 mL), H2O(0.4 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 그 후에, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 167.2 (M+1).
티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-42): DCM(5 mL) 중 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메탄올(40 mg, 0.24 mmol), 트리에틸아민(0.07 mL, 0.5 mmol)의 용액에 톨루엔-4-설포닐 클로라이드(46 mg, 0.24 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 321.2 (M+1).
중간체 I-43의 제조:
2-브로모-6-[(1-메틸이미다졸-4-일)메톡시]피리딘 (I-43): 2.0 mL의 아세토니트릴 중 2-브로모-6-플루오로-피리딘(90.7 mg, 0.52 mmol) 및 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올(75.1 mg, 0.67 mmol)의 용액에 Cs2CO3(338 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 50℃까지 30분 동안 가열하였다. 용액을 rt로 냉각시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 순상 크로마토그래피 1-12% DCM/MeOH에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고, 농축시켜 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 268.0, 270.2 (M+H+).
하기 중간체를 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 합성하였다:
중간체 I-44의 제조:
2-브로모-6-[[1-(디플루오로메틸)-2-메틸-이미다졸-4-일]메톡시]피리딘 (I-44): 이 중간체를 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 [1-(디플루오로메틸)-2-메틸-이미다졸-4-일]메탄올로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 318.2 (M+H+).
중간체 I-45의 제조:
메틸 2-[(7-브로모-1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-45): 이 중간체를 (2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(7-브로모-1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)아세트산으로 치환하고 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 447.1 (M+H+).
중간체 I-46의 제조:
Tert-부틸 (3R,4R)-3-(2-아미노-5-메톡시카르보닐-아닐리노)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-46): 이 중간체를 2-메톡시에탄아민을 tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 418.4 (M+Na+).
중간체 I-47의 제조:
Figure pct00113
Tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)카르바메이트: 20 mL의 DCM 중 메틸설파닐-피리미딘-4-아민(1 g, 5.7 mmol), tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(2.61 g, 12 mmol), 에틸디이소프로필아민(3 mL, 17.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(140 mg, 1.14 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 375.2 (M+H+).
Tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-클로로-2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘-4-일]카르바메이트 (I-47): 5 mL의 DCM 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)카르바메이트(0.5 g, 1.33 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(0.6 g, 2.7 mmol, 77%)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 진공 내에서 건조시켰다. 조 생성물을 3 mL의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(220 mg, 1.46 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(366 mg, 2.65 mmol)를 첨가하고, rt에서 2시간 동안 놔두었다. 2시간 후, 생성된 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 479.1 (M+H+).
중간체 I-48의 제조:
Figure pct00114
2-[(2,6-디클로로-4-피리딜)옥시메톡시]에틸-트리메틸-실란: 10 mL의 THF 중 2,6-디클로로피리딘-4-올(1 g, 6.1 mmol) 및 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(1.07 g, 6.4 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(6.4 mL, 6,4 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 H2O 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 294.1 (M+H+).
4-[(6-클로로-4-하이드록시-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-48): 5 mL의 DMF에 용해된 2-[(2,6-디클로로-4-피리딜)옥시메톡시]에틸-트리메틸-실란(1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(0.77 g, 5.1 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.94 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 120℃까지 6시간 동안 가열하였다. 완료 시, 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 2 mL의 THF에 용해시켰다. 생성된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(4.0 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 279.2 (M+H+).
중간체 I-49의 제조:
Figure pct00115
4-[[6-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-49): 10 mL의 DMF에 용해된 2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)피리딘(927 mg, 4.68 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(708 mg, 4.68 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(971 mg, 7 mmol)를 용액에 첨가하였다. 이를 60℃까지 밤새 가열하고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 313.1 (M+H+).
중간체 I-50의 제조:
메틸 6-(4-사이클로프로필트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트: THF 중 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트(300 mg, 1.75 mmol) 및 소듐 아자이드(227 mg, 3.5 mmol)의 현탁액을 60℃까지 5시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액(20 mL) 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물에, tert-부탄올(5 mL) 중 에티닐사이클로프로판(145 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 수(2.5 mL) 중 소듐 아스코르베이트(0.19 mmol, 38 mg)의 용액 및 H2O(2.5 mL) 중 구리 설페이트 펜타하이드레이트(0.19 mmol, 48 mg)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 rt 조건에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 5 mL의 1 M 수성 NH4OH로 희석시키고, EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 245.2 (M+H+).
[6-(4-사이클로프로필트리아졸-1-일)-3-피리딜]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-50): 2 mL의 THF 중 메틸 6-(4-사이클로프로필트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트(300 mg, 1.23 mmol)의 용액에 0.92 mL의 THF 중 2 N 리튬 보로하이드라이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 8시간 동안 교반한 다음, 50 mL의 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 5 mL의 DCM에 용해시켰다. 다음, p-톨릴설포닐 4-메틸벤젠설포네이트(365 mg, 1.12 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(0.37 mL, 2.13 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 시, 생성된 용액을 20 mL의 DCM으로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 371.2 (M+H+).
중간체 I-51의 제조:
Figure pct00118
메틸 6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트: THF 중 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트(300 mg, 1.75 mmol), 3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸(191 mg, 1.75 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(483 mg, 3.5 mmol)의 현탁액을 8시간 동안 환류로 가열하였다. 이 시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트의 포화 용액(20 mL) 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 245.2 (M+H+).
[6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리딜]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (I-51): 2 mL의 THF 중 메틸 6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트(300 mg, 1.23 mmol)의 용액에 0.92 mL의 THF 중 2 N 리튬 보로하이드라이드를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 50 mL의 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5 mL의 DCM, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(241 mg, 1.26 mmol)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.34 mL, 2.4 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 20 mL의 DCM으로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 I-51을 얻었다: ES/MS m/z: 371.1 (M+H+).
중간체 I-52의 제조:
[2-플루오로-4-(2-트리메틸실릴에티닐)페닐]메틸 4-메틸벤젠설포네이트: (2-플루오로-4-요오도-페닐)메탄올(2 g, 7.94 mmol), 에티닐(트리메틸)실란(1.17 g, 11.9 mmol), 구리 요오다이드(75.6 mg, 0.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(280 mg, 0.4 mmole) 및 트리에틸아민(3.3 mL, 23.8 mmol)을 THF(15 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 20 mL의 DCM으로 3회 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성된 조 생성물을 진공 내에서 건조시켰다. 다음, 조 생성물을 20 mL의 DCM에 용해시키고, 뒤이어 p-톨릴설포닐 4-메틸벤젠설포네이트(2.58 g, 7.92 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(2.76 mL, 15.8 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, LC/MS를 통해 검사하였다. 그 후에, 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 377.1 (M+H+).
메틸 2-[[4-[6-[(4-에티닐-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-52): 포타슘 카르보네이트(742 mg, 5.37 mmol)를 5 mL의 DMF 중 메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(500 mg, 1.07 mmol) 및 [2-플루오로-4-(2-트리메틸실릴에티닐)페닐]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(420 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 50 mL의 물을 용액에 첨가하고, 수성상을 2X EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(51.6 mg, 0.37 mmol)를 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 I-52를 얻었다. ES/MS m/z: 598.2 (M+H+).
중간체 I-53의 제조:
Figure pct00121
N-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시-5-메틸-피리딘-2-카르복사미드: N,N-디이소프로필에틸아민(2.14 mL, 12.3 mmol)을 DMF(10 mL) 중 4-메톡시-5-메틸-피리딘-2-카르복실산;하이드로클로라이드(500 mg, 2.46 mmol), 1-아미노사이클로프로판카르보니트릴;하이드로클로라이드(349 mg, 2.95 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1373 mg, 3.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
5-(브로모메틸)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시-피리딘-2-카르복사미드: CCl4(10 mL) 중 N-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시-5-메틸-피리딘-2-카르복사미드(400 mg, 1.73 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드(403 mg, 2.26 mmol), 뒤이어 벤조일 퍼옥사이드(45.1 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 5 mL 헥산으로 희석시키고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 310, 312 (M+H+).
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시-피리딘-2-카르복사미드 (중간체 I-53): CH3CN(5 mL) 중 5-(브로모메틸)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시-피리딘-2-카르복사미드(112 mg, 0.36 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(50 mg, 0.29 mmol), 및 실버 카르보네이트(169 mg, 0.61 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시키고, 셀라이트 프릿 위에서 여과하였다. 혼합물을 분배하고, 유기상을 염수로 1회 더 세척하였다. 조 생성물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-53을 얻었다. ES/MS: 403, 405 (M+H+).
중간체 I-54의 제조:
Figure pct00122
3-(브로모메틸)-1-사이클로프로필-피라졸 (I-54): 카본 테트라브로마이드(0.541 g, 0.00163 mol)를 DCM(10 mL) 중 (1-사이클로프로필피라졸-3-일)메탄올(0.188 g, 1.36 mmol) 및 (4-디페닐포스파닐페닐 중합체 결합됨)(78.7%, 0.542 g, 0.00163 mol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-54를 얻었다. ES/MS: 201.2, 203.2 (M+H+).
하기 중간체를 중간체 I-54에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-55의 제조:
[1-(옥세탄-3-일)피라졸-3-일]메탄올: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1000 mmol/L, 2.40 mL, 2.40 mmol)를 THF(5 mL) 중 메틸 1-(옥세탄-3-일)피라졸-3-카르복실레이트(175 mg, 0.961 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 5 mL의 Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, 0.100 mL 물, 0.100 mL 15% NaOH, 및 0.240 mL 물을 첨가하였다. 용액을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, MgSO4를 첨가하고, 용액을 추가 15분 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 155.2 (M+H+).
3-(브로모메틸)-1-(옥세탄-3-일)피라졸 (I-55): 카본 테트라브로마이드(0.281 g, 0.000848 mol)를 DCM(10 mL) 중 [1-(옥세탄-3-일)피라졸-3-일]메탄올(0.109 g, 0.707 mmol) 및 (4-디페닐포스파닐페닐 중합체 결합됨)(78.7%, 0.282 g, 0.000848 mol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: Et2O/헥산)에 의해 정제하여 I-55를 얻었다. ES/MS: 217.2, 219.2 (M+H+).
중간체 I-56의 제조:
Figure pct00125
메틸 1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복실레이트: 40 mL 유리 바이알에서, NMP(10 mL) 중 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(472 mg, 3.74 mmol), 4-플루오로피리딘;하이드로클로라이드(500 mg, 3.74 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(1358 mg, 9.83 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, LiCl 5% 2x, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 204.2 (M+H+).
[1-(4-피리딜)피라졸-3-일]메탄올 (I-56): 0℃에서 THF(5 mL) 중 메틸 1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복실레이트(106 mg, 0.520 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1.0 M, 1.30 mL, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 5 mL의 Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각의 완료 시, 0.05 mL 물, 0.05 mL 15% NaOH, 및 0.130 mL 물을 용액에 첨가하였다. 그 후에, 용액을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하고, 뒤이어 MgSO4를 첨가하였다. 용액을 추가 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-56을 얻었다. ES/MS: 176.2 (M+H+).
중간체 I-57의 제조:
Figure pct00126
[1-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메탄올: THF(10 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(321 mg, 1.78 mmol)의 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.0 M)(2.00 mmol/L, 980 mL, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 용액을 rt로 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각의 완료 시, 0.075 mL 물, 0.075 mL 15% 수성 NaOH, 및 0.225 mL 물을 용액에 첨가하고, 그 후에 이를 rt까지 가온시키고, 추가의 15분 동안 교반하였다. 추가 15분 후에, MgSO4를 첨가하고, 용액을 또 다른 15분 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 167.2 (M+H+).
3-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸)피라졸 (I-57): 카본 테트라브로마이드(0.465 g, 0.00140 mol)를 DCM(10 mL) 중 [1-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메탄올(0.194 g, 1.17 mmol) 및 (4-디페닐포스파닐페닐 중합체 결합됨)(78.7%, 0.465 g, 0.00140 mol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: Et2O/헥산)에 의해 정제하여 I-57을 얻었다. ES/MS: 230.2 (M+H+).
중간체 I-58의 제조:
Figure pct00127
메틸 3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트: MeOH(3 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실산(303 mg, 1.54 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.125 mL, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후에, 더 많은 티오닐 클로라이드(0.125 mL, 1.69 mmol)를 첨가하고, 9시간 동안 교반하였다. 이 시간의 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메탄올: 0℃에서 THF(5 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트(136 mg, 0.644 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1.0 M, 1.61 mL, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 이 시간의 완료 시, 혼합물을 5 mL Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 일단 혼합물이 냉각되면, 0.064 mL 물, 0.064 mL 15% NaOH, 및 0.161 mL 물을 첨가하고, 용액을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, MgSO4를 첨가하고, 용액을 추가의 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 184.2 (M+H+).
5-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)이소티아졸 (I-58): DCM(10 mL) 중 [3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메탄올(85 mg, 0.464 mmol) 및 (4-디페닐포스파닐페닐 중합체 결합됨)(78.7%, 185 mg, 0.557 mol)의 용액에 0℃에서 카본 테트라브로마이드(185 mg, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: Et2O/헥산)에 의해 정제하여 I-58을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 0.8 ㎐, 2H).
중간체 I-59의 제조:
Figure pct00128
메틸 4-니트로-3-(스피로[2.2]펜탄-2-일아미노)벤조에이트: NMP(3 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(0.205 g, 1.03 mmol), 스피로[2.2]펜탄-2-아민;하이드로클로라이드(0.151 g, 1.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.538 mL, 3.09 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 263.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 1.8 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 6.3, 3.1 ㎐, 1H), 1.54 ― 1.42 (m, 1H), 1.14 (ddd, J = 9.0, 5.5, 4.1 ㎐, 1H), 1.06 ― 0.98 (m, 2H), 0.95 (td, J = 8.5, 4.7 ㎐, 2H).
메틸 4-아미노-3-(스피로[2.2]펜탄-2-일아미노)벤조에이트 (I-59): EtOAc(8 mL) 중 메틸 4-니트로-3-(스피로[2.2]펜탄-2-일아미노)벤조에이트(101 mg, 0.4385 mmol)의 용액을, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 3x 순환시켜 탈기시켰다. 혼합물에 백금(1%), 탄소(50% 내지 70% 습윤됨) 상 바나듐(2%) 및 I-59를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 233.2 (M+H+);
중간체 I-60 및 I-61의 제조:
Figure pct00129
Tert-부틸 3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-카르복실레이트: CH3CN(15 mL) 중 tert-부틸 3-(브로모메틸)피라졸-1-카르복실레이트(946 mg, 3.6 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(500 mg, 2.9 mmol), 및 실버 카르보네이트(1694 mg, 6.1 mmol)의 현탁액을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 335 mg의 6-브로모피리딘-2-올 및 5 mL의 CH3CN을 첨가하고, 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 시간의 완료 시, 500 mg의 6-브로모피리딘-2-올을 첨가하고, 가열을 2시간 동안 재개하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 혼합물을 분배하고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 298, 300 (M+H+).
2-브로모-6-(1H-피라졸-3-일메톡시)피리딘: DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-카르복실레이트(456 mg, 1.3 mmol) 및 TFA(0.49 mL, 6.4 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 DCM으로 희석시키고, 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 254, 256 (M+H+).
2-[3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-일]아세토니트릴 (I-60) 및 2-[5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-일]아세토니트릴 (I-61): DMF(3 mL) 중 2-브로모-6-(1H-피라졸-3-일메톡시)피리딘(0.115 g, 0.453 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.177 g, 0.543 mmol)의 현탁액에 2-클로로아세토니트릴(0.0314 mL, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 40℃로 2시간 동안 가온시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 2x 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-60 및 I-61을 얻었다.
2-[3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-일]아세토니트릴 (I-60): ES/MS: 293.2, 295.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.10 (s, 2H).
2-[5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-일]아세토니트릴 (I-61): ES/MS: 293.2, 295.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.35 (s, 2H).
중간체 I-62의 제조:
Figure pct00130
에틸 1-(1-메틸피라졸-4-일)피라졸-3-카르복실레이트: 40 mL 유리 바이알에서, DMF(20 mL) 중 에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(1000 mg, 7.14 mmol), 4-요오도-1-메틸-피라졸(1484 mg, 7.14 mmol), 세슘 카르보네이트(5812 mg, 17.8 mmol), 구리(I) 옥사이드(60.0 mg, 0.419 mmol), 및 살리실알독심(120 mg, 0.875 mmol)의 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 소듐 비카르보네이트, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 221.2 (M+H+).
[1-(1-메틸피라졸-4-일)피라졸-3-일]메탄올: 0℃에서 THF(6 mL) 중 에틸 1-(1-메틸피라졸-4-일)피라졸-3-카르복실레이트(287 mg, 1.30 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1.0 M, 3.26 mL, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt까지 서서히 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각의 완료 시, 0.130 mL 물, 0.130 mL 15% 수성 NaOH, 및 0.326 mL 물을 용액에 첨가한 다음, 생성된 용액을 rt까지 가온시켰다. 가온 후, 용액을 15분 동안 교반한 다음, MgSO4를 첨가하고, 용액을 추가 15분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 179.2 (M+H+).
3-(브로모메틸)-1-(1-메틸피라졸-4-일)피라졸 (I-62): DCM(10 mL) 중 [1-(1-메틸피라졸-4-일)피라졸-3-일]메탄올(136 mg, 0.762 mmol) 및 (4-디페닐포스파닐페닐 중합체 결합됨)(78.7%, 303 mg, 0.914 mmol)의 용액에 0℃에서 카본 테트라브로마이드(303 mg, 0.914 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: Et2O/헥산)에 의해 정제하여 I-62를 얻었다. ES/MS: 241.2, 243.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
하기 중간체를 중간체 I-62에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-63의 제조:
Figure pct00132
2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (I-63): CCl4(8 mL) 중 2-메틸티아졸-5-카르보니트릴(200 mg, 1.61 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(375 mg, 2.11 mmol), 뒤이어 벤조일 퍼옥사이드(42.0 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 9시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 5 mL 헥산을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-63을 얻었다. ES/MS: 203.0, 205.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 1H), 4.74 (s, 2H).
하기 중간체를 중간체 I-63에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-64의 제조:
3-(브로모메틸)-5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸 (I-64): DCM(15 mL) 중 (5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(1.42 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 rt에서 CBr4(7.2 g, 21 mmol, 2.0 당량) 및 트리페닐포스핀(5.7 g, 21 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고, DCM(3×150 mL)으로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 2% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 3-(브로모메틸)-5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸 (I-64)을 얻었다.
하기 중간체를 중간체 I-64에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-65의 제조:
Figure pct00136
(5,5-디플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올 (I-65): 5,5-디플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르복실산(105 mg, 0.56 mmol)을 THF(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 다음, 1 M 보란(3.4 mL) 용액을 혼합물에 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, rt에서 7시간 동안 계속 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 3 M HCl(5 mL)로 처리하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 시간의 완료 시, 용액을 EtOAc(2x)로 세척하고, 수성층을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 3 M NaOH로 중화시켰다. 용액을 EtOAc(3x)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 내에서 농축시켜 (5,5-디플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올 (I-65)을 수득하였다.
중간체 I-66의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모피리미딘-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-66): 메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모피리미딘-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하여 I-66을 제공하였다. ES/MS: 637.4 (M+H+).
중간체 I-67의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(5-클로로피라진-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-67): 메틸 2-[[4-[6-[(5-클로로피라진-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하여 I-67을 제공하였다. ES/MS: 593 (M+H+).
중간체 I-68의 제조:
Figure pct00139
메틸 3-브로모-5-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일) 아미노-4-니트로벤조에이트: 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-니트로벤조에이트(0.5 g, 1.8 mmol)를 DMF(10 mL)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 용해시켰다. 다음, 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(0.46 g, 3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.63 mL, 3.6 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 조 물질을 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 유기물을 50% NH4Cl (2× 10 mL) 및 염수(1× 50 mL)로 세척하였다. 후속적으로, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 374.2 (M+H+)
메틸 4-아미노-3-브로모-5-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트 (I-68): 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 3-브로모-5-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일) 아미노-4-니트로벤조에이트(0.58 g, 1.6 mmol), 철(0.43 g, 7.8 mmol) 및 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 I-68을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: ES/MS: 344.2 (M+H+).
중간체 I-69의 제조:
Figure pct00140
메틸 3-브로모-4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세틸]아미노]-5-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트: 0℃로 냉각된 MeCN(5 mL) 중 I-68(200 mg, 0.58 mmol) 및 I-7(180 mg, 0.45 mmol)의 용액에 1-메틸이미다졸(239 mg, 0.23 mL, 2.9 mmol), 뒤이어 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(204 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 30분의 완료 시, 조 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 다음에, 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 추가 부분의 물, 그 후에 염수로 세척하였다. 단리된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. ES/MS: 724.4 [M+H]+.
메틸 7-브로모-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-69): 아세트산(2 mL) 중 메틸 3-브로모-4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세틸]아미노]-5-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트(100 mg, 0.14 mmol)의 용액을 80℃까지 5일 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 소듐 비카르보네이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, I-69를 얻었다. ES/MS: 706.5 [M+H]+.
중간체 I-70의 제조:
Figure pct00141
메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트: Tert-부틸 메틸 말로네이트를 DMF(20 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 1.3 g, 34 mmol)의 현탁액에 5℃에서 적가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 다음, 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘을 적가하고, 생성된 현탁액을 60℃까지 가온시키고, 해당 온도에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, NH4Cl를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 재용해시켰다. 다음, TFA(10 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 40℃까지 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 시간의 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 248.2 (M+H+).
5-브로모-3-플루오로-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리딘 1-옥사이드: MCPBA(3.51 g, 16 mmol)를 DCM(30 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트(2.68 g, 11 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 rt까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 헥산(20 mL)으로 희석시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 265.2 (M+H+).
메틸 2-(6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트: P-톨루엔설폰산 무수물(1.5 g)을 클로로포름(5 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리딘 1-옥사이드(1.24 g, 4.7 mmol), 사카린(6.3 g, 34 mmol), 및 DIPEA(6.5 mL, 38 mmol)의 용액에 1.5시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 추가량의 p-톨루엔설폰산 무수물(1.3 g)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 또 다른 추가량의 p-톨루엔설폰산 무수물(2.0 g)을 첨가하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 Na2CO3로 켄칭하고, 여과하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물을 10% 시트르산으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 2 M H2SO4(4 mL)에 현탁시키고, 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 가온 환류시키고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 CHCl3로 세척하였다. 수성상을 NaOH로 pH 약 7로 염기성화시키고, 여과하였다. 여과물을 pH 약 5로 산성화시키고, CHCl3(3x)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 얻었다: ES/MS: 249.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (d, J = 2.2 ㎐, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -137.76 (d, J = 7.5 ㎐).
2-(6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세트산: 표제 중간체를 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세테이트를 메틸 2-(6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트로 치환하고 중간체 I-7(단계 2)에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
Tert-부틸 2-((6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 표제 화합물을 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산 대신에 2-(6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세트산 그리고 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 대신에 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트를 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 481.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.57 ― 4.39 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
Tert-부틸 2-((2'-아미노-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-70): I-70을 단계 1에서 Pd(dppf)Cl2 대신에 디클로로비스(디-tert-부틸페닐포스핀)팔라듐(II), 그리고 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세테이트 대신에 tert-부틸 2-((6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 사용하여 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 627.5 (M+H+).
중간체 I-71의 제조:
Tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-71): 표제 화합물을 중간체 I-6 및 중간체 I-7을 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 629.5 (M+H+).
중간체 I-72의 제조:
Figure pct00143
메틸 4-아미노-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트: 표제 화합물을 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 철(603 mg, 10.8 mmol), 아세트산(12.0 mL, 1.8 mmol), 및 조 메틸 3-요오도-5-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조에이트(821 mg, 2.16 mmol)를 메탄올(5.0 mL)에서 1시간 동안 환류에서 교반함으로써 환원을 실행하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과하고, 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조물질(crude)로 수행하였다.
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 표제 화합물을 메틸 4-아미노-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 및 중간체 I-7을 사용하여 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-요오도-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (I-72): 8 mL 유리 바이알에서, THF/물(2:1, 3 mL) 중 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-요오도-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(105 mg, 0.15 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(25 mg, 0.59 mmol)의 용액을 70℃에서 완료 시까지(15분) 가열하였다. 혼합물의 완료 후, 트리플루오로아세트산 무수물(0.3 mL)을 첨가하고, 용액을 RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 바로 정제하여 I-72를 얻었다. ES/MS: 699.1
중간체 I-73의 제조:
Tert-부틸 (R)-2-(4-(6-((5-브로모티아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-73): tert-부틸 (R)-2-(4-(6-((5-브로모티아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-4를 I-26으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 686.8 (M+H+).
중간체 I-74의 제조:
(1-메틸티에노[2,3-c]피라졸-5-일)메탄올: THF(6 mL) 중 1-메틸티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산(140 mg, 0.77 mmol)의 용액에 CDI(249 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, NaBH4(145 mg, 3.84 mmol)를 나누어서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 시, MeOH(2 mL)를 첨가하고, 조 혼합물을 바로 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. ES/MS: 169.1(M+H+).
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-티에노[2,3-c]피라졸 (I-74): 아세토니트릴(2 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-피리딘(122 mg, 0.69 mmol)의 용액에 (1-메틸티에노[2,3-c]피라졸-5-일)메탄올(106 mg, 0.63 mmol) 및 세슘 카르보네이트(411 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-74를 제공하였다. ES/MS: 326.1 (M+H+).
중간체 I-75의 제조:
메틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-75): 메틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-96을 I-2로 치환하고 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 623.3 (M+H+).
중간체 I-76의 제조:
메틸 2-(4-(6-((6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-76): 메틸 2-(4-(6-((6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-4를 I-25로 치환하고 중간체 I-23에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS:638.0 (M+H+).
중간체 I-77의 제조:
2-브로모-6-(1H-피라졸-3-일메톡시)피리딘 (I-77): 아세토니트릴(4 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올(180 mg, 1.0 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(482 mg, 1.5 mmol) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)피라졸-1-카르복실레이트(378 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 이후에 혼합물을 65℃까지 30분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. 이렇게 수득된 tert-부틸 3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]피라졸-1-카르복실레이트(343 mg, 0.97 mmol)를 DCM(4.4 mL) 및 TFA(1.1 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 가스 발생이 중단될 때까지 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-77을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: 254.2, 256.2 (M+H+).
중간체 I-78의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-78): 메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 638.0, 640.0 (M+H+).
중간체 I-79의 제조:
2-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸-피라졸-3-일]아세토니트릴: DMF(9.5 mL) 및 물(1.2 mL) 중 메틸 5-(브로모메틸)-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(750 mg, 3.22 mmol)의 용액에 소듐 시아나이드(241 mg, 4.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 3.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. 이렇게 수득된 메틸 5-(시아노메틸)-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(328 mg, 1.83 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, 리튬 보로하이드라이드(THF 중 2.0 M, 1.83 mL, 3.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 가온시키고, 6시간 동안 교반하고, 이때 추가의 리튬 보로하이드라이드(THF 중 2.0 M, 1.83 mL, 3.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응을 물(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
2-[5-(브로모메틸)-2-메틸-피라졸-3-일]아세토니트릴 (I-79): 2-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸-피라졸-3-일]아세토니트릴(100 mg, 0.662 mmol)을 디클로로메탄(2.65 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(0.208 g, 0.794 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 카본 테트라브로마이드(0.263 g, 0.794 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고, 이때 반응을 물(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-79를 제공하였다. ES/MS: 214.0, 216.0 (M+H+).
중간체 I-80 및 I-81의 제조 (방법 1):
Figure pct00151
메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-80, I-81): 2개 입체이성질체의 혼합물로서의 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 키랄 SFC(EtOH 공용매와 함께 SFC IB 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다.
메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트, 이성질체 1 (I-80): 2개 이성질체의 초기 용리로서 키랄 SFC(4.6 × 100 mm 5 μm IB 컬럼, CO2 중 10% EtOH)에 의해 단리하였다. ES/MS: 265.2 (M+H+).
메틸 (R)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트, 이성질체 2 (I-81): 2개 이성질체의 후기 용리로서 키랄 SFC(4.6 × 100 mm 5 μm IB 컬럼, CO2 중 10% EtOH)에 의해 단리하였다. ES/MS: 265.2 (M+H+).
중간체 I-80 (방법 2)의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 이성질체 2 (I-80): EtOAc(380 mL) 중 메틸 3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(중간체 I-100, 17.8 g, 60.5 mmol)를 아르곤으로, 그 후에 진공으로 3x 탈기시켰다. 탄소 상 팔라듐(10.0%, 6.07 g, 5.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로, 그 후에 진공으로 3회 탈기시키고, rt에서 수소 분위기 하에 완료 시까지 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 혼합물을 농축시켜 메틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 진행시켰다. ES/MS: 265.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (dd, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.36 (dd, J = 9.1, 6.4 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.72 ― 3.63 (m, 2H), 3.63 ― 3.59 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
중간체 I-82 및 I-83의 제조 (방법 1):
Figure pct00152
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-82, I-83): I-82 및 I-83을 I-80(중간체 I-82의 경우)을 중간체 I-8로 그리고 I-4를 I-81(중간체 I-83의 경우)로 치환하고 기재된 바와 같은 방식으로 별개로 제조하였다.
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 이성질체 1 (중간체 I-82): ES/MS: 479.0, 481.0 (M+H+).
메틸 (R)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 이성질체 2 (중간체 I-83): ES/MS: 479.0, 481.0 (M+H+).
중간체 I-82 (방법 2)의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-82): DMF(20 mL) 및 CH3CN(20 mL) 중 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산(3301 mg, 13.2 mmol), 메틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(중간체 I-80, 3.16 g, 12.0 mmol),및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6360 mg, 16.7 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(10.2 mL, 58.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 0.2 당량의 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산(600 mg, 2.39 mmol) 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(930 mg, 2.39 mmol)를 첨가하고, 생성물로 완전히 전환될 때까지 계속 교반하였다. 조 혼합물을 200 mL EtOAc로 희석시키고,포화 NH4Cl(200 mL), 5% LiCl(100 mL), 포화 NaHCO3(100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켜 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 얻었다.
AcOH(60 mL) 중 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(5.96 g, 12.0 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 180℃까지 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-82)를 얻었다. ES/MS: 478.6, 480.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 5.6 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 6.3 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 4.40 (dd, J = 11.1, 7.3 ㎐, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
중간체 I-84의 제조:
2-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]티아졸-5-카르보니트릴 (I-84): 아세토니트릴(10 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올(500 mg, 2.9 mmol)의 용액에 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (I-63)(584 mg, 2.9 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.34 g, 4.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-84를 제공하였다. ES/MS: 296.0, 298.0 (M+H+).
중간체 I-85의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-4-메톡시-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-85): 메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-4-메톡시-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로피리딘을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-메톡시피리딘으로 치환하고 중간체 I-23에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 621.2 (M+H+).
중간체 I-86의 제조:
5-(브로모메틸)-4-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (I-86): 5-(브로모메틸)-4-메톡시-N-메틸피콜린아미드를 1-아미노사이클로프로판-1-카르보니트릴을 메틸아민 HCl로 치환하고 중간체 I-53에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 259.2, 261.2 (M+H+).
중간체 I-87의 제조:
5-(브로모메틸)-4-클로로-N-메틸피콜린아미드 (I-87): 5-(브로모메틸)-4-클로로-N-메틸피콜린아미드를 1-아미노사이클로프로판-1-카르보니트릴을 메틸아민 HCl로 그리고 4-메톡시-5-메틸피콜린산을 4-클로로-5-메틸피콜린산으로 치환하고 중간체 I-53에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 263.0, 265.0 (M+H+).
중간체 I-88의 제조:
Figure pct00157
Tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-88): 1,4-디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(300 mg, 0.44 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(179 mg, 0.70 mmol), Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.044 mmol), 및 포타슘 프로피오네이트(148 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후에, 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 110℃까지 45분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-88을 제공하였다. ES/MS: 730.8 (M+H+).
중간체 I-89의 제조:
Figure pct00158
(3S,4R)-4-(5-메톡시카르보닐-2-니트로-아닐리노)테트라하이드로푸란-3-카르복실산: DMF(2.5 mL) 및 THF(5 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(700 mg, 3.52 mmol) 및 (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-카르복실산;하이드로클로라이드(648 mg, 17.6 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(3.1 mL, 17.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 70℃까지 3일 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: 311.2 (M+H+).
메틸 3-[[(3R,4S)-4-(메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트: (3S,4R)-4-(5-메톡시카르보닐-2-니트로-아닐리노)테트라하이드로푸란-3-카르복실산(370 mg, 0.00119 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.192 g, 0.00125 mol), 및 메틸아민(THF 중 2000 mmol/L, 1.19 mL, 0.00239 mol)을 테트라하이드로푸란(8.00 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.151 g, 0.00149 mol), 뒤이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.251 g, 0.00131 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: 324.2 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-[[(3R,4S)-4-(메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-89): EtOH(2 mL) 및 THF(1 mL) 중 메틸 3-[[(3R,4S)-4-(메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(168 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10%, 111 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 H2 가스로 퍼징하고, 1 atm의 H2 하에 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물 I-89를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: 294.2 (M+H+).
중간체 I-90의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((3R,4S)-4-(디메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-90): 메틸 4-아미노-3-(((3R,4S)-4-(디메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 메틸아민을 디메틸아민으로 치환하고 중간체 I-89에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 308.2 (M+H+).
중간체 I-91의 제조:
Figure pct00160
4-브로모-1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸: 2-Me 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸(100 mg, 0.68 mmol)의 용액에 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(204 mg, 1.0 mmol) 및 1-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]-2-메톡시-에탄(309 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: 293.3 (M+H+).
1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (I-91): 4-브로모-1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸을 중간체 I-88에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (I-91)로 전환시켰다. ES/MS: 341.1 (M+H+).
중간체 I-92의 제조:
Tert-부틸 2-(4-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6- (I-92): Tert-부틸 2-(4-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-을 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠을 5-(브로모메틸)-2-클로로피리딘으로 치환하여 중간체 I-18에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 621.2 (M+H+).
중간체 I-93의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-93): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠을 2-브로모-5-(브로모메틸)-4-플루오로피리딘으로 치환하여 중간체 I-19에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 654.0, 656.0 (M+H+).
중간체 I-94의 제조:
Figure pct00163
4-[(4-브로모피리미딘-2-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-94): 4-브로모-2-클로로-피리미딘(1.7 g, 8.8 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(1.46 g, 9.7 mmol), 포타슘 하이드록사이드(542 mg, 9.7 mmol), 18-크라운-6(116 mg, 0.44 mmol), 및 톨루엔(20 mL)을 조합하고, 110℃까지 2시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물(25 mL)로 세척하고, 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-94를 얻었다. ES/MS: 309.2 (M+H+).
중간체 I-95의 제조:
메틸 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-95): 메틸 (S)-2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-6을 I-1로 치환하고 중간체 I-12에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS: 472.8 (M+H+).
중간체 I-96의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-96). 메틸 2-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 439.8 (M+H+).
중간체 I-97의 제조:
(5-클로로-1-메틸-피라졸-3-일)메탄올: 5-클로로-1-메틸-피라졸-3-카르복실산(700 mg, 4.36 mmol)을 THF(20.0 mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.41 g, 8.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 및 물(3.30 mL) 중 소듐 보로하이드라이드(0.825 g, 21.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 이후에 혼합물을 rt까지 40분에 걸쳐 가온시켰다. 완료 시, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
3-(브로모메틸)-5-클로로-1-메틸-피라졸 (I-97): (5-클로로-1-메틸-피라졸-3-일)메탄올(550 mg, 3.75 mmol)을 DCM(25.0 mL)에 용해시키고, 중합체가 결합된 (4-디페닐포스파닐페닐)(78.7%, 1.50 g, 0.00450 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 카본 테트라브로마이드(1.49 g, 0.00450 mol)를 단일 부분으로서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-97을 얻었다. ES/MS: 209.0, 211.0 (M+H+).
하기 중간체를 중간체 I-97에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-98의 제조:
Figure pct00168
5-(하이드록시메틸)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드: 5-(하이드록시메틸)피리딘-2-카르복실산(400 mg, 2.61 mmol), 메탄아민 하이드로클로라이드(194 mg, 2.87 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1192 mg, 3.14 mmol)를 DMF(5.00 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(2.27 mL, 13.1 mmol)을 첨가하고, 이후에 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고,물(10 mL)로 세척하고, 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 167.2 (M+H+).
5-(브로모메틸)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 (I-98): 5-(하이드록시메틸)-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드(106 mg, 0.638 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.167 g, 0.638 mmol)을 디클로로메탄(2.60 mL)에 용해시키고, 카본 테트라브로마이드(0.212 g, 0.638 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-98을 얻었다. ES/MS: 229.0 (M+H+).
하기 중간체를 중간체 I-98에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 I-99의 제조:
Figure pct00170
(R)-4,4-디메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (I-99-1): 둥근-바닥 플라스크를 (D)-(-)-판토락톤(4.20 g, 32.3 mmol, 1.0 당량)으로 충전시켰다. 무수 디클로로메탄(20 mL) 및 피리딘(3.39 mL, 42.0 mmol, 1.30 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(100 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물(5.96 mL, 35.4 mmol, 1.10 당량)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 첨가 깔때기를 통해 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하면서 유지시켰고, 이후에 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 추가의 3시간 동안 rt에서 교반하면서 유지시켰다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르(200 mL)에 용해시키고, 10% 수성 소듐 비카르보네이트(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 (R)-4,4-디메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트를 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ = 5.10 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 9.5 ㎐, 1 H), 4.07 (d, J = 9.5 ㎐, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H).
(S)-3-아지도-4,4-디메틸디하이드로푸란-2(3H)-온 (I-99-2): 둥근-바닥 플라스크를 테트라부틸암모늄 아자이드(10.5 g, 36.8 mmol, 1.15 당량)로 충전시켰다. 무수 톨루엔(50 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(50 mL) 중 상기와 같이 제조된 (R)-4,4-디메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(8.40 g, 32 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시키고, 이후에 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르(200 mL)로 희석시키고, 10% 수성 소듐 비카르보네이트(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 3-아지도-4,4-디메틸디하이드로푸란-2(3H)-온을 얻었다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 즉시 진행시켰다.
3-아지도-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-2-올 (I-99-3): 3-아지도-4,4-디메틸디하이드로푸란-2(3H)-온(4.16 g, 26.8 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0 M)(32.2 mL, 32.2 mmol, 1.2 당량)를 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 어떠한 출발 물질도 남아 있지 않을 때까지 교반하였다. 포화 포타슘 소듐 타르트레이트(100 mL) 용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 3-아지도-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-2-올을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.58―5.29 (m, 1 H), 3.93―3.76 (m, 2 H), 3.66―3.50 (m, 2 H), 1.19―1.08 (m, 6 H)
4-아지도-3,3-디메틸테트라하이드로푸란 (I-99-4): 3-아지도-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-2-올을 디클로로메탄(80 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, BF3·Et2O(3.6 mL, 28.7 mmol, 1.5 당량)를 서서히 첨가하고, 뒤이어 동일한 온도에서 트리에틸실란(6.1 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 어떠한 출발 물질도 남아 있지 않을 때까지 교반하였다. 그 후에, 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 상을 분리한 다음, 수성상을 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-4-아지도-3,3-디메틸테트라하이드로푸란을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) = 4.17 (dd, J = 6.1, 9.8 ㎐, 1 H), 3.77 (dd, J = 3.9, 9.8 ㎐, 1 H), 3.65 (dd, J = 3.9, 6.1 ㎐, 1 H), 3.58―3.50 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.1 ㎐, 6 H).
4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 (I-99): 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해된 4-아지도-3,3-디메틸테트라하이드로푸란(1.89 g, 13.4 mmol)에 탄소 상 10% 팔라듐(2.14 g, 2.0 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1 atm의 수소 하에 16시간 동안 교반한 후, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 메탄올 중 4 M HCl(5.0 mL)로 산성화시킨 후, 진공 내에서 농축시켜 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민을 하이드로클로라이드 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) = 4.09-4.05 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.07 (s, 6H).
중간체 I-100의 제조:
Figure pct00171
메틸 3-[[(S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로벤조에이트 (I-100): THF(100 mL) 및 DMF(50 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(15.0 g, 75.3 mmol) 및 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(중간체 I-99, 12.6 g, 82.9 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(65.6 mL, 377 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 5% LiCl (250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로벤조에이트를 얻었고, 이의 구조를 X-선 결정학에 의해 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 6.8 ㎐, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 ― 3.64 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). ES/MS: 295.0 (M+H+).
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-101): 200 mL 플라스크에서, 디옥산 (24 mL) 중 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-82, 2329 mg, 4.86 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1506 mg, 5.93 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(541 mg, 0.729 mmol), 및 포타슘 프로피오네이트(1635 mg, 14.6 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 110℃에서 50분 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물에 소듐 카르보네이트(2000 mmol/L, 5.48 mL, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(358 mg, 0.483 mmol) 및 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로벤조니트릴(중간체 I-3, 2238 mg, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 90℃에서 1시간 15분 동안 열적으로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-101)를 얻었고, 이의 구조를 X-선 결정학에 의해 확인하였다. ES/MS: 626.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 9.7, 5.6 ㎐, 2H), 7.70 (dt, J = 14.3, 7.6 ㎐, 2H), 7.53 (dt, J = 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.73 ― 4.56 (m, 2H), 4.46 ― 4.32 (m, 34H), 3.96 (d, J = 6.8 ㎐, 4H), 3.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
중간체 I-101 (방법 2)의 제조:
Figure pct00173
메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-101-1): HATU(12.2 g, 32.3 mmol), 뒤이어 N,N-디이소프로필에틸아민(19.6 mL, 112 mmol)을 DMF(36 mL) 및 MeCN(36 mL) 중 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산(중간체 I-7, 10.1 g, 25.3 mmol) 및 메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(중간체 I-80, 6.07 g, 23.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 10% LiCl, 포화 NaHCO3(x2), 1 N NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(중간체 I-101-1)를 얻었고, 이를 100% 수율을 가정하여 진행시켰다. ES/MS: 645.2 (M+1).
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-101): 트리플루오로메탄설폰산 무수물(5.79 mL, 34.4 mmol)을 DCM 중 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(I-101-1, 14.8 g, 23.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 옥사이드(9.59 g, 34.4 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, rt까지 가온시키고, 25분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / Hex 구배)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-101)를 얻었다.
중간체 I-102의 제조:
2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리딘 (중간체 I-102): 둥근-바닥 플라스크를 (4-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올(800 mg, 5.0 mmol, 1.1 당량), 2-브로모-6-플루오로피리딘(800 mg, 4.6 mol, 1.0 당량) 및 세슘 카르보네이트(2.3 g, 6.8 mmol, 1.5 당량)로 충전시켰다. 무수 아세토니트릴(15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류로 가열시키고, 12시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 317.8 (M+H)+.
중간체 I-103의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-103). 25-mL 마이크로파 바이알에 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-82, 800 mg, 1.67 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf)2(186 mg, 0.25 mmol, 0.15 당량), 포타슘 프로피오네이트(560 mg, 5.01 mmol, 3.0 당량), 및 B2Pin2(510 mg, 2.00 mol, 1.2 당량)를 충전시켰다. 무수 1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파에 의해 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후, 2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리딘(중간체 I-102, 580 mg, 1.84 mmol, 1.1 당량), PdCl2(dppf)2(62 mg, 0.0834 mmol, 0.05 당량), 2 M 수성 Na2CO3(2.0 mL, 4.17 mmol, 2.5 당량)를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 100℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반한 후 rt로 냉각시키고, 셀라이트 플러그 및 MgSO4를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 635.6 (M+H)+.
중간체 I-104의 제조:
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-104). 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세트산(중간체 I-7, 500 mg, 1.26 mmol), 메틸 4-아미노-3-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트(중간체 I-25, 365 mg, 1.38 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(573 mg, 1.51 mmol)를 DMF(5.00 mL)에서 조합하고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.09 mL, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NH4Cl 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 아세트산(2 mL)에 용해시키고, 100℃까지 72시간 동안 가열하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z 627.2 (M+H)+.
중간체 I-105의 제조:
Figure pct00177
4-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘 (중간체 I-105): 50 mL RBF에 (4-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올(186 mg, 1.16 mmol)을 THF(6 mL)에 첨가하고, 플라스크를 질소 하에 배치하고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(1.05 mL, 0.362 mmol, 1 M THF)를 적가하고, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 별개의 50 mL RBF에 THF(6 mL) 중 4-브로모-2-메틸설포닐-피리미딘(250 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 제1 용액(탈양성자화된 알코올)을 주사기에 넣고, -78℃에서 제2 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1 mL 물을 적가하고, 용액을 rt까지 가온시켰다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 2 mL 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 용액을 산성화시켰다. 그 후에, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / Hex 구배)에 의해 정제하여 4-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘 (중간체 I-105)을 산출하였다. ES/MS m/z: 318.9 (M + H)+.
중간체 I-106의 제조:
메틸 (S)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로-4-니트로벤조에이트 (중간체 I-106): 테트라하이드로푸란(12.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(6.0 mL) 중 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조에이트(2.21 g, 10.2 mmol) 및 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(중간체 I-99, 1.70 g, 11.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.86 mL, 50.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 후, rt로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계로 진행시켰다.
중간체 I-107의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (중간체 I-107): 메틸 (S)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로-4-니트로벤조에이트(중간체 I-106, 2.88 g, 10.2 mmol)를 EtOAc에 용해시키고, 아르곤 하에 두었다. 이 혼합물에 탄소 상 10% 팔라듐(1.08 g, 1.02 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 수소 가스 하에 배치하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / 헥산 구배)에 의한 정제는 메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (중간체 I-107)를 산출하였다. ES/MS m/z: 283.2 (M + H)+.
중간체 I-108의 제조:
Figure pct00180
메틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-108-1): MeCN(10.0 mL) 중 메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트(중간체 I-107, 2000 mg, 7.08 mmol) 및 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산(1867 mg, 7.44 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-메틸이미다졸(2.91 g, 2.82 mL, 35.4 mmol), 뒤이어 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(2.39 g, 8.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시켜 메틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-108-1)를 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-108): 21 mL의 1,2-디클로로에탄 중 메틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트(I-108-1, 2.2 g, 4.3 mmol)에 포스포릴 트리클로라이드(2.6 g, 17 mmol, 1.6 mL)를 첨가하였다. 용액을 80℃까지 24시간 동안 가열한 다음, rt로 냉각시켰다. 20 mL의 물 분액을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 수성 소듐 하이드록사이드(26 mL, 51 mmol, 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의한 정제는 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-108)를 산출하였다. ES/MS m/z: 497.0 (M+H)+.
중간체 I-109의 제조:
4-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (중간체 I-109): 아세토니트릴(40 mL) 중 6-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘(4.90 g, 23.3 mmol) 및 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(3.87 g, 25.6 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(15.2 g, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, rt로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 구배)에 의한 정제는 4-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (중간체 I-109)을 산출하였다. ES/MS m/z: 326.1 (M + H)+.
중간체 I-110의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-110): 2 mL 마이크로파 바이알을 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-108, 400 mg, 0.69 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(184 mg, 0.73 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(77.7 mg, 0.1 mmol), 포타슘 프로피오네이트(233 mg, 2.08 mmol), 및 2.5 mL의 1,4-디옥산으로 충전시켰다. 이 혼합물을 5분 동안 아르곤 버블링하고, 이후에 마이크로파에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후에, 소듐 카르보네이트(0.72 mL, 1.44 mmol, 2 M), 뒤이어 4-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로벤조니트릴(중간체 I-109, 247 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-110)를 산출하였다. ES/MS m/z: 663.6 (M + H)+.
중간체 I-111의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-111): 2 mL 마이크로파 바이알을 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-108, 45 mg, 0.09 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(24 mg, 0.09 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(10.2 mg, 0.01 mmol), 포타슘 프로피오네이트(30.4 mg, 0.27 mmol), 및 2.5 mL의 1,4-디옥산으로 충전시켰다. 이 혼합물을 5분 동안 아르곤 버블링하고, 이후에 마이크로파에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후에, 소듐 카르보네이트(0.09 mL, 0.188 mmol, 2 M), 뒤이어 4-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘(중간체 I-105, 46.0 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-111)를 산출하였다. ES/MS m/z: 656.1 (M + H)+.
중간체 I-112의 제조:
Figure pct00184
(4-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (I-112-1): NaBH4(117 mg, 3.09 mmol)를 MeOH(12 mL) 중 4-클로로-6-플루오로니코틴알데하이드(470 mg, 2.95 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켰다. 이를 EtOAc에 용해시키고, 물, 그 후에 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (I-112-1)을 얻었다. ES/MS: 161.9 (M+H) + .
4-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘 (I-112-2): 티오닐 클로라이드(0.53 mL, 7.4 mmol)를 DCM(25 mL) 중 (4-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메탄올(I-112-1, 476 mg, 2.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 티오닐 클로라이드(0.53 mL, 7.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 티오닐 클로라이드(0.21 mL, 2.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 포화 NaHCO3를 서서히 적가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘(I-112-2)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H).
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘 (I-112-3): CAN(9 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올 (557 mg, 3.2 mmol), 4-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘(I-112-2, 480 mg, 2.7 mmol), 및 Cs2CO3(2.17 g, 6.7 mmol)의 슬러리를 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Hex 중 EtOAc 구배)에 의해 정제하여 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘 (I-112-3)을 얻었다. ES/MS: 317.0 (M+H)+.
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (중간체 I-112): DMSO(1.4 mL) 중 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘(I-112-3, 110 mg, 0.31 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(0.018 mL, 0.31 mmol), 및 K2CO3(87 mg, 0.63 mmol)의 슬러리를 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Hex 중 EtOAc 구배)에 의해 정제하여 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(중간체 I-112)을 2개 이성질체 화합물의 초기 용리로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H).
중간체 I-113의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-113): 디옥산(1 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-82, 20 mg, 0.04 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(13.8 mg, 0.05 mmol), 포타슘 프로피오네이트(14 mg, 0.125 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(4.6 mg, 0.006 mmol)의 슬러리를 아르곤으로 5분 동안 스파징하고, 밀봉하고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 소듐 카르보네이트(2 M, 0.05 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하였다. 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(3.1 mg, 0.004 mmol) 및 디옥산(1 mL) 중 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (중간체 I-112)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수(2x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 구배)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-113)를 얻었다. ES/MS m/z: 686.1 (M+H)+.
중간체 I-114의 제조:
4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (중간체 I-114): 4-(브로모메틸)벤조니트릴(200 mg, 1.0 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(180 mg, 1.0 mmol), 및 세슘 카르보네이트(400 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(5 mL)에서 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴(중간체 I-114)을 산출하였다. ES/MS m/z: 289.2 (M+H)+.
중간체 I-115의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-115): 메틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-82, 30 mg, 0.0626 mmol)에 비스(피나콜라토)디보론(23 mg, 0.090 mmol), 포타슘 프로피오네이트(23 mg, 0.208 mmol), Pd(dppf)Cl2(7.7 mg, 0.0104 mmol) 및 디옥산(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 30초 동안 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후에, 소듐 카르보네이트(물 중 2 M, 0.070 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 1분 동안 교반하였다. 그 후에, 더 많은 Pd(dppf)Cl2(3.9 mg, 0.0052 mmol), 뒤이어 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴(중간체 I-114, 20 mg, 0.0692 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 유기층을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 구배)에 의해 직접 정제하여 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-115)를 산출하였다. ES/MS m/z: 609.5 [M+H]+.
중간체 I-116의 제조:
Figure pct00188
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로페닐)아세테이트 (I-116-1): 디옥산(400 mL) 중 메틸 (4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세테이트(26.0 g, 91.9 mmol, 1.0 당량), 비스(피나콜라토)디보론(30.3 g, 119.4 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2(3.36 g, 4.6 mmol, 0.05 당량), 및 포타슘 프로피오네이트(36.1 g, 321.7 mmol, 3.5 당량)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 뒤이어 Na2CO3(2.0 M, 92 mL, 183.8 mmol, 2.0 당량), Pd(dppf)Cl2(3.36 g, 4.6 mmol, 0.05 당량) 및 4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴(중간체 I-3, 28.2 g, 91.9 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 탈기시킨 다음, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(1000 mL)로 희석시키고, 염수(500 mL × 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로페닐)아세테이트 (I-116-1)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 431.0 [M+H]+.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산 (중간체 I-116): CH3CN(130 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로페닐)아세테이트(I-116-1, 12.0 g, 27.9 mmol, 1.0 당량) 및 수성 LiOH(2 M, 16.8 mL, 33.5 mmol, 1.3 당량)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 pH = 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(10 mL × 2)로 세척한 다음, 건조시켜 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산 (중간체 I-116)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.28 (s, 2H). ES/MS m/z: 417.0 [M+H]+.
중간체 I-117의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 117): DMF(20 mL) 중 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산(중간체 I-116, 320 mg, 0.77 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(중간체 I-80, 203 mg, 0.77 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(292 mg, 0.77 mmol), 및 DIPEA(0.4 mL, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 100 mL의 포화 소듐 비카르보네이트 용액에 붓고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 5.0 mL의 아세트산에 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 희석시키고, 50 mL의 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 농축시켰다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 117)를 얻었다. ES/MS: 645.7 (M+H)+.
중간체 I-118의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-118): 바이알에 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-82, 100 mg, 0.21 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(15.5 mg, 0.021 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(80 mg, 0.3 mmol) 및 포타슘 프로피오네이트(70 mg, 0.63 mmol), 뒤이어 1,4-디옥산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 110℃까지 70분 동안 가열하였다. 혼합물에 수성 소듐 카르보네이트(2.00 M, 0.21 mL, 0.42 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(6.6 mg, 0.009 mmol), 및 4-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘(중간체 I-105, 99.3 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 100℃까지 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-118)를 얻었다. ES/MS m/z: 637.8 (M+H+).
중간체 I-119의 제조:
Figure pct00191
메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-119): ACN(50 mL) 중 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산(1.2 g, 4.46 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트(중간체 I-25, 1.26 g, 4.46 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(1.5 g, 5.35 mmol), 및 1-메틸이미다졸(1.83 mL, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 100 mL의 포화 소듐 비카르보네이트 용액에 붓고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-119-1을 산출하였고, 이를 50.0 mL의 아세트산에 용해시켰다. 이를 120℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 100 mL의 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 농축시켰다. 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-119)를 얻었다. ES/MS: 515.6 (M+H)+.
중간체 I-120의 제조:
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-120): 메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-119, 300 mg, 0.58 mmol)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(43.2 mg, 0.058 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(222 mg, 0.87 mmol) 및 포타슘 프로피오네이트(196 mg, 1.75 mmol), 뒤이어 1,4-디옥산(3.0 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 110℃까지 90분 동안 가열하였다. 혼합물에 수성 소듐 카르보네이트(2.00 M, 0.58 mL, 1.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(18.1 mg, 0.024 mmol) 및 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(중간체 I-3, 268 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 100℃까지 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 용리하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / Hex 구배)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-120)를 얻었다. ES/MS m/z: 663.5 (M+H+).
중간체 I-121의 제조:
Figure pct00193
Tert-부틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트: THF(15 mL) 중 2,3-디플루오로-4-니트로벤조산(1.00 g, 4.92 mmol)을 주위 온도에서 디-tert-부틸 데카르보네이트(2.15 g, 9.9 mmol), 뒤이어 4-디메틸아미노피리딘(180 mg, 1.5 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 40℃까지 3시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트를 산출하였다.
Tert-부틸 4-아미노-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (중간체 I-121): tert-부틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트(200 mg, 0.77 mmol)를 THF(2 mL)에 용해시키고, 이후에 2-메톡시에탄아민(0.080 mL, 0.93 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.40 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃까지 16시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시킨 다음, 조 잔류물을 EtOAc(25 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl(2 × 5 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 정제 없이 진행시켰다. 조 tert-부틸 2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트를 EtOH(5 mL)에 용해시키고, 이후에 철(216 mg, 3.9 mmol) 및 포화 수성 NH4Cl(2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 완료 시, 고체를 여과에 의해 제거하고 EtOAc(20 mL) 및 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 그 후에, 여과물을 농축시키고, EtOAc(25 mL)에 용해시키고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 그 후에, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-아미노-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(중간체 I-121)를 얻었다. ES/MS: 284.9 (M+H+).
중간체 I-122의 제조:
Figure pct00194
Tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-122): MeCN(8 mL) 중 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산(318 mg, 1.27 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-2-플루오로-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트(중간체 I-121, 250 mg, 0.9 mmol)의 용액에 1-메틸이미다졸(0.35 mL, 4.4 mmol) 및 Ν,Ν,Ν',Ν'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 300 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, HCl(1 M, 수성)로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 tert-부틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐) 아세틸] 아미노]-2-플루오로-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트(I-122-1)를 제공하였고, 이를 5 mL의 DCE 및 0.38 mL의 아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 2x 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-122)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 6.7 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 5.6 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.4 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.40 (m, 4H), 3.78 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
중간체 I-123의 제조:
Tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-123). 디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-122, 50 mg, 0.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(34 mg, 0.135 mmol), [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(11.5 mg, 0.016 mmol), 및 포타슘 프로피오네이트(35 mg, 0.3 mmol)의 현탁액을 Ar로 20분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 소듐 카르보네이트(2.0 M, 0.1 mL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하였다. [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(6 mg, 0.008 mmol) 및 4-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(중간체 I-109, 34 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar2로 10분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 크로마토그래피하여(용리액: EtOAc/헥산) tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-123)를 얻었다. ES/MS m/z: 665.2 (M+H+).
중간체 I-1001의 제조:
Figure pct00196
Tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-[(2-아미노-5-메톡시카르보닐-아닐리노)메틸]-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 I-1001): Tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-[(2-아미노-5-메톡시카르보닐-아닐리노)메틸]-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트를 2-메톡시에틸아민을 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-(아미노메틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 362.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.58 (t, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.27 ― 3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J = 11.0 ㎐, 1H), 2.56 (q, J = 11.7 ㎐, 1H), 1.95 ― 1.70 (m, 1H), 1.53 (s, 10H), 0.81 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.57 (d, J = 5.7 ㎐, 1H).
중간체 I-1002의 제조:
Figure pct00197
2-브로모-4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리미딘 (I-1002): 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 [2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1.1 g, 5.65 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(0.333 g, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 다음, N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-피리미딘(0.500 g, 2.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 다음, 혼합물을 드라이아이스 배쓰로부터 제거하고, rt에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 351.0, 353.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 1.7 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -63.43, -115.50 (d, J = 7.5 ㎐).
중간체 I-1003의 제조:
Figure pct00198
[2-플루오로-4-[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]메탄올 (I-1003): 1,4-디옥산 무수, 99.8%(2 mL) 및 물(1 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-페닐)메탄올(100 mg, 0.49 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리플루오로메틸)피라졸(153 mg, 0.59 mmol), 1,1'-비스(디-이소프로필포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(29 mg, 0.049 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(200 mg, 1.4 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 1시간 동안 열적으로 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 261.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 8.04 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 1.7 ㎐, 1H), 4.82 (s, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -61.00, -119.32.
중간체 I-1004의 제조:
Figure pct00199
메틸 6-(1,2,4-트리아졸-1일)피리딘-3-카르복실레이트: NMP(10 mL) 중 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트(500 mg, 2.91 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸(282 mg, 4.08 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(564 mg, 4.08 mmol)의 현탁액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 205.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.27 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 2.2, 0.8 ㎐, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 0.8 ㎐, 1H), 4.01 (s, 3H).
6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실산: CH3CN(9 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 0.980 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(215 mg, 5.12 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 1 N HCl(2.8 mL)로 pH 약 6으로 조정한 다음, 여과하고, 공기-건조하여 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: 191.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 ㎐, 1H).
[6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리딜]메탄올 (I-1004): 1,1'-카르보닐디이미다졸(261 mg, 1.61 mmol)을 THF(6 mL) 중 6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-카르복실산(153 mg, 0.805 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 mL 물 중 NaBH4(152 mg, 4.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 다음, 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 1 mL 진한 HCL을 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. THF의 제거 시, 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 177.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.6 ㎐, 2H), 4.83 (s, 2H)
중간체 I-1005의 제조:
[6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메탄올 (I-1005): [6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메탄올을 1H-1,2,4-트리아졸을 1H-트리아졸로 치환하고 중간체 I-1004에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 177.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.56 ― 8.45 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H).
중간체 I-1006의 제조:
Figure pct00201
메틸 6-옥사졸-5-일피리딘-3-카르복실레이트: 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 1.2 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(273 mg, 1.4 mmol), 1,1'-비스(디-이소프로필포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(69 mg, 0.12 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(477 mg, 3.5 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 그 후에, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 열적으로 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 205.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.25 (dd, J = 2.1, 0.9 ㎐, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H).
6-옥사졸-5-일피리딘-3-카르복실산: CH3CN(3 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 6-옥사졸-5-일피리딘-3-카르복실레이트(117 mg, 0.573 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(68.0 mg, 1.62 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 다음, 혼합물을 1 N HCl(1.6 mL)로 pH 약 6으로 조정한 다음, 여과하고, 공기-건조하여 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: 191.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 1.7 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -63.43, -115.50 (d, J = 7.5 ㎐).
(6-옥사졸-5-일-3-피리딜)메탄올 (I-1006): 1,1'-카르보닐디이미다졸(141 mg, 0.872 mmol)을 THF(6 mL) 중 6-옥사졸-5-일피리딘-3-카르복실산(82.9 mg, 0.436 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 mL 물 중 NaBH4(152 mg, 4.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 1 mL의 진한 HCL을 서서히 첨가한 다음, 농축시켜 THF를 제거하였다. 그 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 177.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.65 (dd, J = 2.0, 0.9 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.67 (m, 2H), 4.81 (s, 2H).
중간체 I-1007의 제조:
2-이미다졸-1-일피리미딘-5-카르브알데하이드: DMF(10 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-카르브알데하이드(250 mg, 1.75 mmol), 이미다졸(150 mg, 2.21 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(339 mg, 2.46 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 다음날, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 175.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 2H), 8.70 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.03 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.16 (t, J = 1.3 ㎐, 1H).
(2-이미다졸-1-일피리미딘-5-일)메탄올 (I-1007): 소듐 보로하이드라이드(23.3 mg, 0.616 mmol)를 MeOH(5 mL) 중 2-이미다졸-1-일피리미딘-5-카르브알데하이드(107 mg, 0.616 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt로 서서히 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 시간의 완료 시, 혼합물을 1 mL의 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석시키고, 농축 건조시켜 모든 MeOH를 제거하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 177.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
중간체 I-1008의 제조:
[4-메톡시-6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메탄올 (I-1008): [4-메톡시-6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메탄올을 1H-1,2,4-트리아졸을 1H-트리아졸로 치환하고 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트를 메틸 6-클로로-4-메톡시-피리딘-3-카르복실레이트로 치환하고 중간체 I-1004에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 207.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (s, 3H).
중간체 I-1009의 제조:
Figure pct00204
4-플루오로-5-메틸-피리딘-2-카르보니트릴: 2-클로로-4-플루오로-5-메틸-피리딘(3.0 g, 21 mmol), 아연 시아나이드(1452 mg, 12 mmol), 아연(135 mg, 2.1 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(852 mg, 1.0 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 스파징한 다음, 밀봉된 20 mL MW 바이알에서 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
5-(브로모메틸)-4-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴: 4-플루오로-5-메틸-피리딘-2-카르보니트릴(2.16 g, 15.9 mmol)을 카본 테트라클로라이드(30.0 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(3389 mg, 19.0 mmol), 뒤이어 벤조일 퍼옥사이드(231 mg, 0.952 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 5시간 동안 가열하였다. 시간의 완료 시, 혼합물을 여과하여 숙신이미드를 제거하고(DCM으로 세척함), 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 215, 217 (M+H+).
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴: 6-브로모피리딘-2-올(1.3 g, 7.5 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고, 5-(브로모메틸)-4-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴(1767 mg, 8.2 mmol) 및 세슘 카르보네이트(3478 mg, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 45분 동안 가열하였다. 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 308, 310 (M+H+).
[5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-플루오로-2-피리딜]메탄아민: THF(3 mL) 중 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴(102 mg, 0.331 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1000 mmol/L, 0.993 mL, 0.993 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 서서히 가온시켰다. Dibal-H의 추가 분액을 더 이상 어떠한 것도 진행되지 않을 때까지 첨가하였다(2 × 0.5 mL 첨가됨). 그 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O로 희석시켰다. 다음, 100 uL의 물의 용액, 100 uL 15% 수성 NaOH, 및 250 uL의 물을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 완료 시, MgSO4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 312, 314 (M+H+).
N-[[5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-플루오로-2-피리딜]메틸]아세타미드 (I-1009): DCM(5 mL) 중 [5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-플루오로-2-피리딜]메탄아민(56.0 mg, 0.179 mmol) 및 피리딘(0.0217 mL, 0.269 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아세트산 무수물(0.0200 mL, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 354, 356 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.36 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.10 (s, 3H).
중간체 I-1010의 제조:
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-N-(2-시아노에틸)피리딘-2-카르복사미드 (I-1010): 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-N-(2-시아노에틸)피리딘-2-카르복사미드를 1-아미노사이클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드를 3-아미노프로판니트릴로 치환하고 중간체 I-28에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 361.0, 363.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 ㎐, 2H).
중간체 I-1011의 제조:
Figure pct00206
(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메탄올: THF(10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-3-메틸-벤조에이트(500 mg, 2.02 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1000 mmol/L, 5.06 mL, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 25 mL Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, 0.200 mL 물, 0.200 mL 15% NaOH를 첨가한 다음, 0.500 mL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 완료 시, MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, Et2O로 헹구어서 조 잔류물을 얻었고, 이를 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.37 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.36 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠: DCM(10 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메탄올(358 mg, 1.63 mmol) 및 중합체가 결합된 (4-디페닐포스파닐페닐)(78.7%, 651 mg, 1.966 mmol)의 용액에 0℃에서 카본 테트라브로마이드(650 mg, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 rt까지 밤새 서서히 가온시켰다. 현탁액을 여과하고, DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.35 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 2.37 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
2-(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)아세토니트릴: DMSO(6 ml) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠(299 mg, 1.06 mmol)의 용액에 rt에서 포타슘 시아나이드(138 mg, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% Na2CO3로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 1회 더 세척하였다. 다음, 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.41 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 2.37 (d, J = 2.6 ㎐, 3H).
2-(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)아세트산 (I-1011): 진한 HCl(2 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)아세토니트릴(164 mg, 0.717 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 다음, 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 6 NaOH(4 mL)로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 건조시키고, 유기 추출물을 소듐 설페이트로 추출하고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.35 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.64 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 2.35 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
중간체 I-1012의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1012): 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-4로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)아세트산 I-1011로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 447.0, 449.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.14 (qd, J = 6.8, 2.9 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.51 (m, 1H), 4.51 ― 4.27 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 2.73 (dtd, J = 11.4, 8.1, 6.1 ㎐, 1H), 2.51 ― 2.38 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.6 ㎐, 3H).
중간체 I-1013의 제조:
Figure pct00208
[4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-페닐]메탄아민: THF(12 mL) 중 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(257 mg, 0.837 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1000 mmol/L, 6.28 mL, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O로 희석시켰다. 다음, 250 uL의 물을 서서히 첨가하고, 뒤이어 250 uL의 15% aq. NaOH, 뒤이어 추가의 625 uL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 완료 시, MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 312.1, 314.1 (M+H+).
N-[[4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-페닐]메틸]아세타미드 (I-1013): DCM(5 mL) 중 [4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-페닐]메탄아민(194 mg, 0.623 mmol) 및 피리딘(0.0753 mL, 0.935 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아세트산 무수물(0.0695 mL, 0.736 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 353.1, 355.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.50 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.41 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 3.9 ㎐, 2H), 7.05 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.07 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
중간체 I-1014의 제조:
6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸 (I-1014): 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 [5-(디플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐]옥시소듐을 3-메틸벤조트리아졸-5-카르복실산으로 치환하고 중간체 I-36에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 226.2, 228.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 (dd, J = 8.6, 0.8 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 0.8 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (s, 3H).
중간체 I-1015의 제조:
Figure pct00210
Tert-부틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트: CH3CN(10 mL) 중 tert-부틸 5-(브로모메틸)이소인돌린-2-카르복실레이트(510 mg, 1.6 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(280 mg, 1.6 mmol), 및 실버 카르보네이트(949 mg, 3.4 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 그 후에, 혼합물을 셀라이트 프릿으로 여과하고, 분배하였다. 다음, 유기 추출물을 염수로 1회 더 세척하였다. 그 후에, 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 349, 351 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.53 ― 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.70 (d, J = 12.8 ㎐, 4H), 1.54 (s, 9H).
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린;2,2,2-트리플루오로아세트산: DCM(5 mL) 중 tert-부틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트(399 mg, 0.98 mmol) 및 TFA(0.38 mL, 4.9 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 305, 307 (M+H+).
1-[5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-일]에테논 (I-1015): DCM(5 mL) 중 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린;2,2,2-트리플루오로아세트산(206 mg, 0.491 mmol) 및 피리딘(0.0792 mL, 0.983 mmol))의 현탁액에 0℃에서 아세트산 무수물(0.0548 mL, 0.580 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 347, 349 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 ― 7.37 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 17.0, 7.8 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 3.4 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.88 ― 4.71 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
중간체 I-1016의 제조:
메틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트 (I-1016): 메틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트를 아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트로 치환하고 중간체 I-1015에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 363, 365 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.34 (m, 2H), 7.34 ― 7.23 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 23.3, 2.8 ㎐, 4H), 3.81 (s, 3H).
중간체 I-1018의 제조:
Figure pct00212
메틸 2-(클로로메틸)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: CH3CN(20 mL) 중 메틸 4-아미노-3-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-5-플루오로-벤조에이트 I-107(1.13 g, 4.00 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산, 모노하이드레이트(0.0345 g, 0.200 mmol), 및 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(0.547 mL, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 완료 시, 더 많은 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(0.547 mL, 5.20 mmol) 및 p-톨루엔설폰산, 모노하이드레이트(0.0345 g, 0.200 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 341.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.6, 1.4 ㎐, 1H), 4.96 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.90 ― 4.76 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 11.2, 1.9 ㎐, 1H), 4.50 (dd, J = 11.2, 7.0 ㎐, 1H), 3.97 (d, J = 1.2 ㎐, 4H), 3.83 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
메틸 2-[(4-브로모-5-플루오로-2-옥소-1-피리딜)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1018): DMF(3 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-1H-피리딘-2-온(115 mg, 0.599 mmol) 메틸 2-(클로로메틸)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(205 mg, 0.602 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(414 mg, 3.00 mmol)의 현탁액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 다음, 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 키랄-SFC 분리(EtOH 공용매와 함께 SFC IG 컬럼)를 받게 하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다. ES/MS: 497, 499 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 10.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.73 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.36 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 ― 3.72 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
중간체 I-1019 및 I-1020의 제조:
Figure pct00213
메틸 2-[(4-브로모-5-플루오로-2-옥소-1-피리딜)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 메틸 2-[(4-브로모-5-플루오로-2-옥소-1-피리딜)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 키랄-SFC 분리(EtOH 공용매와 함께 SFC IG 컬럼)를 받게 하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다.
메틸 2-[(4-브로모-5-플루오로-2-옥소-1-피리딜)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1019 이성질체 1): RT 2.46분. ES/MS: 496, 498 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 10.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.74 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.10 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 ― 3.77 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
메틸 2-[(4-브로모-5-플루오로-2-옥소-1-피리딜)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1020 이성질체 2): RT 5.88분. ES/MS: 496, 498 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 10.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.74 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.10 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 ― 3.77 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
중간체 I-1021의 제조:
[5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-일]-사이클로프로필-메타논 (I-1021): [5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-일]-사이클로프로필-메타논을 아세트산 무수물을 사이클로프로판 카르복실산 클로라이드로 치환하고 중간체 I-1015에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 373, 375 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 ― 7.37 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.10 ― 4.91 (m, 2H), 4.84 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.75 (dq, J = 8.2, 4.6, 4.1 ㎐, 1H), 1.09 (dt, J = 4.8, 3.3 ㎐, 2H), 0.87 (dt, J = 7.9, 3.4 ㎐, 2H).
중간체 I-1022의 제조:
Figure pct00215
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-2-메틸설포닐-이소인돌린 (I-1022): 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린;2,2,2-트리플루오로아세트산(206 mg, 0.491 mmol)의 현탁액을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 그 후에, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시켜 유리 아민을 얻었고, 그 후에 이를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음, 피리딘(0.0292 mL, 0.363 mmol), 뒤이어 메탄설포닐 클로라이드(1.00 mmol/L, 174 mL, 0.174 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 다음, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 383, 385 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 ― 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 0.7 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.74 (t, J = 2.5 ㎐, 4H), 2.90 (s, 3H).
중간체 I-1023의 제조:
Figure pct00216
2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산 (I-1023): DCM(10 mL) 중 4-브로모-2-클로로-5-메틸-벤조산(996 mg, 3.99 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 디클로라이드(2000 mmol/L, 2.40 mL, 4.79 mmol) 및 5 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 10 mL MeOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 2.42 (s, 3H).
(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메탄올: THF(15 mL) 중 메틸 4-브로모-2-클로로-5-메틸-벤조에이트(931 mg, 3.53 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1000 mmol/L, 8.83 mL, 8.83 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 25 mL Et2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 다음, 0.350 mL 물 및 0.350 mL 15% NaOH를 첨가한 다음, 추가의 0.900 mL 물을 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 rt까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 다음, MgSO4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, Et2O로 헹구어서 조 잔류물을 얻었고, 이를 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H MR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.41 (d, J = 1.3 ㎐, 4H).
1-브로모-4-(브로모메틸)-5-클로로-2-메틸-벤젠: DCM(10 mL) 중 (4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메탄올(639 mg, 2.71 mmol) 및 중합체가 결합된 (4-디페닐포스파닐페닐)(78.7%, 1081 mg, 3.26 mmol)의 용액에 0℃에서 카본 테트라브로마이드(1080 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 rt까지 밤새 서서히 가온시켰다. 다음, 혼합물을 여과하고, DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세토니트릴: DMSO(12 ml) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-5-클로로-2-메틸-벤젠(721 mg, 2.42 mmol)의 용액에 rt에서 포타슘 시아나이드(315 mg, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% Na2CO3로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 1회 더 세척한 다음, 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.52 ― 7.33 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산 (I-1023): 진한 HCl(5 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세토니트릴(179 mg, 0.732 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 6 NaOH(10 mL)로 조심스럽게 중화시켰다. 다음, 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
중간체 I-1024의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1024): 메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-4로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산(I-1023)으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 463, 465 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 7.1, 2.9 ㎐, 1H), 4.77 ― 4.59 (m, 1H), 4.59 ― 4.23 (m, 5H), 3.97 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 2.74 (ddt, J = 14.1, 11.7, 6.6 ㎐, 1H), 2.52 ― 2.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
중간체 I-1025의 제조:
2-[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산 (I-1025): 2-[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산을 I-3을 메틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트(I-1016)로 치환하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 455.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.82 ― 7.65 (m, 2H), 7.53 ― 7.45 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 10.9, 8.0 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.2 ㎐, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (d, J = 1.3 ㎐, 2H).
중간체 I-1026의 제조:
에틸 4-[[2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세틸]아미노]-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트: CH3CN(19 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산(501 mg, 1.90 mmol) 및 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트(510 mg, 1.90 mmol)의 용액에 0℃에서 1-메틸이미다졸(0.758 mL, 9.50 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 TCFH(640 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 1 N NaOH 및 염수로 세척한 다음, 후속적으로 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 아래 다음 단계로 진행시켰다. ES/MS: 513, 515 (M+H+).
에틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1026): DCE(15 mL) 중 에틸 4-[[2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세틸]아미노]-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트(977 mg, 1.90 mmol) 및 아세트산(3426 mg, 57.0 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(4.78 g)로 조심스럽게 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물을 제공하였다. ES/MS: 495, 497 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 11.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08 (qd, J = 6.9, 2.8 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.59 (m, 1H), 4.59 ― 4.24 (m, 8H), 2.73 (dtd, J = 11.4, 8.1, 6.1 ㎐, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.5, 9.0, 7.2 ㎐, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간체 I-1027의 제조:
2-[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메틸설포닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산 (I-1027): 2-[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메틸설포닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산을 I-3을 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-2-메틸설포닐-이소인돌린 (I-1022)으로 치환하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 475.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.75 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 10.7, 6.5 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 11.9, 6.2 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.7 ㎐, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
중간체 I-1028의 제조:
Figure pct00221
Tert-부틸 5-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트: CH3CN(20 mL) 중 6-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘(1000 mg, 4.75 mmol), tert-부틸 5-(하이드록시메틸)이소인돌린-2-카르복실레이트(1.18 g, 4.75 mmol), 및 세슘 카르보네이트(3.10 g, 9.50 mmol)의 현탁액을 60℃에서 30시간 동안 가열하였다. 완료 시, 고체를 여과해 내고, 여과물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 다음, 여과물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 366.8, 368.8 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.41 (q, J = 7.9, 6.4 ㎐, 2H), 7.33 ― 7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.7 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 ― 4.63 (m, 4H), 1.54 (s, 9H).
5-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린;2,2,2-트리플루오로아세트산: DCM(5 mL) 중 tert-부틸 5-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트(449 mg, 1.1 mmol) 및 TFA(0.81 mL, 11 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 323.2, 325.2 (M+H+).
메틸 5-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트 (I-1028): DCM(10 mL) 중 5-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린;2,2,2-트리플루오로아세트산(464 mg, 1.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.370 mL, 2.12 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 클로로포르메이트(0.107 mL, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 381, 383 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 ― 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 8.1 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 2.7 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 ― 4.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H).
중간체 I-1029의 제조:
2-[2,5-디플루오로-4-[5-플루오로-6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산 (I-1029): 2-[2,5-디플루오로-4-[5-플루오로-6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산을 I-3을 메틸 5-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트(I-1028)로 치환하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 473.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.68 (dd, J = 10.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 9.9, 8.2 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.41 (m, 3H), 7.40 ― 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.2 ㎐, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 2H).
중간체 I-1030의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1030): 메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-80로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산(I-1023)으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 490.6, 492.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.60 ― 4.47 (m, 2H), 4.45 ― 4.26 (m, 3H), 3.95 (d, J = 10.4 ㎐, 5H), 3.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
중간체 I-1031의 제조:
메틸 4-[[2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-5-플루오로-벤조에이트: CH3CN(7 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산(399 mg, 1.51 mmol) 및 메틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-5-플루오로-벤조에이트 (427 mg, 1.51 mmol)의 용액에 0℃에서 1-메틸이미다졸(0.603 mL, 7.56 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 TCFH(509 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 다음, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 정제 없이 아래의 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 527, 529 (M+H+).
메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1031): DCM(15 mL) 중 메틸 4-[[2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-5-플루오로-벤조에이트(798 mg, 1.51 mmol) 및 트리페닐포스핀 옥사이드(1262 mg, 4.54 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플 무수물(1000 mmol/L, 2.27 mL, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 다음, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 508.6, 510.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.55 ― 4.42 (m, 2H), 4.41 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 4.32 (dd, J = 11.0, 7.0 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
중간체 I-1032의 제조:
에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-1032): 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 에틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 257.2 (M+H+); 'H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 10.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 5.6, 4.5 ㎐, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 5.6, 4.5 ㎐, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-1033의 제조:
에틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-l-(2-메톡시에틸)-lH-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1033): 에틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-l-(2-메톡시에틸)-lH-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1을 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(I-1032)로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 471.0, 473.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 10.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 6.3 ㎐, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.37 ― 4.29 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-1034의 제조:
q6-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-벤조트리아졸 (I-1034): CH3CN(5 mL) 중 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸(62 mg, 0.28 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(60 mg, 0.34 mmol), 및 실버 카르보네이트(203 mg, 0.74 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트 프릿을 통해 여과하고, 분배하였다. 분배된 층을 세척하고, 분리하였다. 유기층을 염수로 1회 더 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 318.8, 320.8 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.08 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.1 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.35 (s, 3H).
중간체 I-1035의 제조:
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-벤조트리아졸 (I-1035): 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-벤조트리아졸을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 5-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 318.8, 320.8 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.18 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 0.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 7.5 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.34 (s, 3H).
중간체 I-1036의 제조:
6-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-피리딘 (I-1036): 6-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.51 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.22 (m, 1H), 7.21 ― 7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.1, 2.7 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 1.2 ㎐, 2H).
중간체 I-1037의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-클로로-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1037): 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-클로로-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 그리고 메틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-5-플루오로-벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-클로로-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 I-1038로 치환하고 중간체 I-1031에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 513.0, 514.9 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 5.6 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.07 (m, 1H), 4.61 ― 4.40 (m, 3H), 4.40 ― 4.29 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).
중간체 I-1038의 제조:
메틸 4-아미노-3-클로로-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1038): 메틸 4-아미노-3-클로로-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 3-클로로-5-플루오로-4-니트로-벤조에이트로 치환하고 중간체 I-68에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 299.2 (M+).
중간체 I-1041의 제조:
Figure pct00232
Tert-부틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트: DMF(10 mL) 중 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산(575 mg, 2.29 mmol), tert-부틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(696 mg, 2.27 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1292 mg, 3.40 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.22 mL, 6.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 정제 없이 아래의 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 539, 541 (M+H+).
Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1041): DCM(20 mL) 중 tert-부틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-5-플루오로-벤조에이트(1236 mg, 2.22 mmol) 및 트리페닐포스핀 옥사이드, 99%(1851 mg, 6.65 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플 무수물(0.559 mL, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt로 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 다음, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 521, 523 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.59 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.25 (m, 3H), 3.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
중간체 I-1042의 제조:
Tert-부틸 3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트: THF(30 mL) 및 DMF(15 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(3.50 g, 14.5 mmol), (3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민;하이드로클로라이드(2.50 g, 16.5 mmol) 및 (3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민;하이드로클로라이드(2.50 g, 16.5 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(12.6 mL, 72.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 5% LiCl (250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 337.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.21 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.54 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 6.8 ㎐, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.81 ― 3.59 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
Tert-부틸 4-아미노-3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1042): EtOAc(86 mL) 중 tert-부틸 3-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(4.35 g, 12.9 mmol)의 용액을, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 3x 순환시켜 탈기시켰다. 다음, 탄소 상 팔라듐(10.0%, 1.38 g, 1.29 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 순환시켜 탈기시켰다. 다음, 혼합물을 rt에서 수소 벌룬으로 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 307.2 (M + H)+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.40 (d, J = 16.5 ㎐, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.54 (m, 4H), 1.60 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 2H).
중간체 I-1043의 제조:
Figure pct00234
메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-요오도벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1043): 톨루엔(5 mL) 중 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(250 mg, 0.54 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-요오도벤젠(203 mg, 0.65 mmol), 및 실버 카르보네이트(370 mg, 1.3 mmol)의 슬러리를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시키고, 정제하였다(24 g GOLD, Hex 중 0-100% EtOAc). ES/MS: 700.1 (M+H+).
중간체 I-1044의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1044): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 6-브로모-3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘으로 그리고 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-17)를 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-9)로 치환하고 중간체 I-18에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 671.1 (M+H+).
중간체 I-1045의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1045): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘으로 그리고 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-17)를 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-9)로 치환하고 중간체 I-18에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 653.2 (M+H+).
중간체 I-1046의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1046): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 6-브로모-3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘으로 그리고 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-17)를 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-9)로 치환하고 중간체 I-18에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 665.2 (M+H+).
중간체 I-1047의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1047): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 3-브로모-2-클로로-6-(클로로메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 671.1 (M+H+).
중간체 I-1048의 제조:
4-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보니트릴 (I-1048): n-BuLi(2.5 M, 0.645 mL, 1.61 mmol)를 THF(12 mL) 중 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카르보니트릴(250 mg, 1.34 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. DMF(0.21 mL, 2.69 mmol)를 적가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 물로 켄칭하고, rt까지 가온시켰다. 이를 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하였다(ISCO 12 g, Hex 중 0-80% EtOAc).
중간체 I-1049의 제조:
Figure pct00240
(4-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메탄올: NaBH4(117 mg, 3.09 mmol)를 MeOH(12 mL) 중 4-클로로-6-플루오로니코틴알데하이드(470 mg, 2.95 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켰다. 농축물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 그 후에 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (1)을 얻었고, 이를 조 물질로 진행시켰다. ES/MS: 161.9 (M+1).
4-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘: 티오닐 클로라이드(0.53 mL, 7.4 mmol)를 DCM(25 mL) 중 (4-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메탄올(476 mg, 2.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드(0.53 mL, 7.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드(0.21 mL, 2.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 포화 NaHCO3를 조심스럽게 적가하였다. 다음, 상을 분리하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘(2)을 얻었고, 이를 조 물질로 진행시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H).
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘: CAN(9 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올 (557 mg, 3.2 mmol), 4-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘(480 mg, 2.7 mmol), 및 Cs2CO3(2.17 g, 6.7 mmol)의 슬러리를 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 정제하여(ISCO 12 g GOLD, Hex 중 0-100% EtOAc) 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘(3)을 얻었다. ES/MS: 317.0 (M+1).
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (I-1049): DMSO(1.4 mL) 중 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘(110 mg, 0.31 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(0.018 mL, 0.31 mmol), 및 K2CO3(87 mg, 0.63 mmol)의 슬러리를 70℃에서 공기 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하여(ISCO 12 g GOLD, Hex 중 0-100% EtOAc, 약 80% EtOAc에서 용리되는 생성물) 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(4)을 2개 피크의 제1 용리로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H).
중간체 I-1050의 제조:
6-브로모-2-((4-클로로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘: 6-브로모-2-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘(I-1050)을 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1049에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 9.3, 8.1 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.7 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H).
중간체 I-1051의 제조:
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1 H -이미다졸-1-일)피리딘: 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘(I-1051)을 1H-1,2,3-트리아졸을 1H-이미다졸로 치환하고 중간체 I-1049에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H).
중간체 I-1052의 제조:
4-(((6-브로모-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 (I-1052): ACN(9.5 mL) 중 4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(377 mg, 2.8 mmol), 2-브로모-3,5,6-트리플루오로피리딘(600 mg, 2.8 mmol), 및 세슘 카르보네이트(1.8 g, 5.7 mmol)의 현탁액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 정제하였다(Hex 중 0-100% EtOAc). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.5 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H).
중간체 I-1053의 제조:
Figure pct00244
메틸 3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피콜리네이트: 글리옥살 디메틸 아세탈(H2O 중 60%, 0.17 mL, 1.13 mmol)을 마이크로파 바이알에서 MeOH(2.7 mL) 중 토실 하이드라자이드(200 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 메틸 5-아미노-3-클로로-피리딘-2-카르복실레이트(220 mg, 1.18 mmol), 뒤이어 AcOH(0.06 mL, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 75℃까지 가열하였다. 다음, 혼합물을 DIPEA로 중화시키고, 농축시키고, 정제하였다(Hex 중 0-100% EtOAc). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.06 (s, 3H).
(3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메탄올: NaBH4(57 mg, 1.5 mmol)를 MeOH(0.7 mL) 중 메틸 3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피콜리네이트(180 mg, 0.75 mmol) 및 소듐 메톡사이드(MeOH 중 0.5 M, 0.075 mL, 0.038 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질로 진행시켰다. ES/MS: 210.9 (M+H+).
2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (I-1053): ACN(1 mL) 중 (3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메탄올(50 mg, 0.24 mmol), 2-브로모-6-플루오로피리딘(50 mg, 0.29 mmol), 및 세슘 카르보네이트(155 mg, 0.48 mmol)의 현탁액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 정제하였다(Hex 중 0-100% EtOAc). ES/MS: 367.8 (M+H+).
중간체 I-1054의 제조:
메틸 3-((cis-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: 1,2-디메톡시에탄(4 mL) 중 메틸 3-((cis-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(100 mg, 0.338 mmol)의 용액에 -50℃에서 1,2-디메톡시에탄(2 mL) 중 DAST(0.054 mL, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -50℃에서 10분 동안 교반하고, rt까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 냉각된 포화 NaHCO3(20 mL)를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, DMSO에 재용해시키고, 정제하였다(RP HPLC, H2O 중 0-100% ACN). ES/MS: 299.0 (M+H+).
중간체 I-1055의 제조:
메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트: 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트(I-1055)를 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 그리고 2-메톡시에틸아민을 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 283.0 (M+H+).
중간체 I-1056 (피크 1) 및 I-1057 (피크 2)의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하고, 2개의 거울상이성질체 (피크 1, I-1056) 및 (피크 2, I-1057)을 키랄 SFC에 의해 분리하였다. ES/MS: 497.0 (M+H+).
중간체 I-1058의 제조:
Figure pct00248
(2-플루오로-4-(4-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄올: 트리메틸(프로프-2-인-1-일)실란(0.21 mL, 1.44 mmol), (4-아지도-2-플루오로-페닐) 메탄올(200 mg, 1.2 mmol), 소듐 아스코르베이트(84 mg, 0.48 mmol), 구리(II) 설페이트 펜타하이드레이트(60 mg, 0.24 mmol)의 현탁액을 rt에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 2 M NH4OH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다(2x). 유기층을 물, 그 후에 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하였다(12 g, Hex 중 0-100% EtOAc). ES/MS: 280.1 (M+H+).
1-(4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐)-4-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸: 티오닐 클로라이드(0.18 mL, 2.4 mmol)를 DCM(9 mL) 중 (2-플루오로-4-(4-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄올(270 mg, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 포화 NaHCO3를 적가하였다. 상을 분리하고, 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질로서 진행시켰다. ES/MS: 298.0 (M+H+).
2-브로모-6-((2-플루오로-4-(4-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘: 1-(4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐)-4-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸(80 mg, 0.27 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(51 mg, 0.30 mmol), 및 세슘 카르보네이트(219 mg, 0.67 mmol)의 현탁액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 그 후에 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질로 진행시켰다. ES/MS: 435.1 (M+H+).
2-브로모-6-((2-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘 (I-1058): TBAF(THF 중 1 M, 0.54 mL, 0.54 mmol)를 THF 중 2-브로모-6-((2-플루오로-4-(4-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘(117 mg, 0.27 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc와 포화 NH4Cl 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하였다(Hex 중 0-100% EtOAc). ES/MS: 363.1 (M+H+).
중간체 I-1059의 제조:
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피콜린아미드: 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피콜린아미드를 메틸아민 하이드로클로라이드를 (1-메틸피라졸-3-일)메탄아민으로 치환하고 중간체 I-1273에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 437.9 (M+H+).
중간체 I-1059:
2-브로모-6-((4-클로로-3-플루오로벤질)옥시)피리딘 (I-1059a): 2-브로모-6-((4-클로로-3-플루오로벤질)옥시)피리딘을 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴을 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠으로 치환하고 중간체 I-84에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1060의 제조:
2-브로모-6-((3,4-디클로로벤질)옥시)피리딘 (I-1060): 2-브로모-6-((3,4-디클로로벤질)옥시)피리딘을 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴을 4-(브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠으로 치환하고 중간체 I-84에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1061의 제조:
5-((5-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (I-1061): 5-((5-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 6-브로모피리딘-2-올을 5-브로모-2-플루오로페놀로 치환하고 중간체 I-1049에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.6, 4.0, 2.2 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 10.7, 8.7 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H).
중간체 I-1062의 제조:
Figure pct00253
4-클로로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)니코틴알데하이드: 포타슘 카르보네이트(1.7 g, 13 mmol)를 DMSO(28 mL) 중 4-클로로-6-플루오로-피리딘-3-카르브알데하이드(1.0 g, 6.3 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(0.36 mL, 6.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 염수와 EtOAc 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하여(Hex 중 0-100% EtOAc) 4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)니코틴알데하이드를 얻었다.
(4-클로로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올: NaBH4(103 mg, 2.72 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 4-클로로-6-(트리아졸-1-일)피리딘-3-카르브알데하이드(540 mg, 2.59 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켰다. 농축물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 그 후에 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질로 진행시켰다. ES/MS: 211.0 (M+1).
4-브로모-2-((4-클로로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리미딘 (I-1062): KHMDS(THF 중 1 M, 0.70 mL, 0.70 mmol)를 THF 중 [4-클로로-6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메탄올(140 mg, 0.67 mmol) 및 4-브로모-2-(메틸설포닐)피리미딘(158 mg, 0.67 mmol)의 용액에 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 물로 켄칭한 다음, 염수를 적가하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하여(30% Hex 중 EtOAc에서 5분 동안 그 후에 30-70%에서 5분 동안) dp를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.34 ― 8.30 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H). ES/MS: 367.0 (M+1).
중간체 I-1063의 제조:
Figure pct00254
(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올: NaBH4(116 mg, 3.06 mmol)를 MeOH(12 mL) 중 2-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드(500 mg, 2.91 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켰다. 농축물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 그 후에 염수로 세척하였다. 다음, 농축물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올을 얻었고, 이를 조 물질로 진행시켰다. ES/MS: 173.9 (M+1).
2-클로로-3-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘: 티오닐 클로라이드(0.30 mL, 4.09 mmol)를 DCM(13 mL) 중 (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(284 mg, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, DCM에 재용해시켰다. 다음, 포화 NaHCO3를 조심스럽게 적가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-3-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘을 얻었고, 이를 조 물질로 진행시켰다.
3-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-2-클로로-6-메톡시피리딘 (I-1063): ACN(2 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올(67 mg, 0.38 mmol), 2-클로로-3-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘(82 mg, 0.43 mmol), 및 Cs2CO3(348 mg, 1.1 mmol)의 슬러리를 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 정제하여(ISCO 12 g GOLD, Hex 중 0-100% EtOAc) 3-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-2-클로로-6-메톡시피리딘을 얻었다. ES/MS: 330.8 (M+1). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 0.6 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 0.7 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
중간체 I-1064의 제조:
메틸 4-아미노-3-((cis-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1340): EtOH(4 mL) 중 메틸 3-[[(3R,4S)-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(I-1054, 31 mg, 0.1 mmol) 및 Pd/C(10%, 11.1 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 3x, 그 후에 H2로 3x 다시 충전시켰다. 혼합물을 rt에서 H2 하에 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 269.1 (M+H+).
중간체 I-1065의 제조:
Figure pct00256
메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1065-1-1): N,N-디이소프로필에틸아민(0.525 mL, 3.01 mmol)을 THF(4 mL) 및 DMF(2 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(120 mg, 0.603 mmol), 라세미체 cis 4-아미노테트라하이드로푸란-3-일]메탄올(77.7 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 297.2 (M+H+).
메틸 3-[[-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트 (I-1065-2): NaH(24.2 mg, 0.633 mmol, 60% 분산액)을 DMF(4 mL) 중 메틸 3-[[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(75 mg, 0.253 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 용액에 메틸 요오다이드(35.9 mg, 0.253 mmol)를 첨가하고, 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용액을 포화 수성 암모늄 클로라이드와 EtOAc 사이에서 분할하고, 수성층을 EtOAc로 5회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 311.2 (M+H+)
메틸 4-아미노-3-[[-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1065, 라세미체, 알려진 상대 입체화학): 아르곤과 진공 사이에서 3x 순환시켜 EtOAc(5 mL) 중 메틸 3-[[-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(80 mg, 0.258 mmol)의 용액을 탈기시켰다.그 후에, 탄소 상 팔라듐(10.0%, 27.4 mg, 0.258 mmol)을 첨가한 다음, 아르곤과 진공 사이에서 순환시켜 혼합물을 탈기시키고, rt에서 수소 벌룬으로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 281.2 (M+H+)
중간체 I-1066의 제조:
Figure pct00257
메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (cis, 알려진 상대 입체화학): 메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.525 mL, 3.01 mmol)을 THF(4 mL) 및 DMF(2 mL)중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(120 mg, 0.603 mmol), 4-아미노테트라하이드로푸란-3-일]메탄올(77.7 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에 첨가하였다.혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 297.2 (M+H+)
메틸 3-[[-4-(디플루오로메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트: 트리메틸(브로모디플루오로메틸)실란(308 mg, 1.52 mmol, 0.237 mL) 및 포타슘 하이드로겐 플루오라이드(356, 4.56 mmol)를 DCM(2 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 3-[[-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(75 mg, 0.253 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 그 후에, 용액을 물과 DCM 사이에서 분할하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 347.6 (M+H+)
메틸 4-아미노-3-[[-4-(디플루오로메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1066): EtOAc(5 mL) 중 메틸 3-[[-4-(디플루오로메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트(88 mg, 0.254 mmol)의 용액을, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 3x 순환시켜 탈기시켰다. 다음, 탄소 상 팔라듐(10.0%, 27.0 mg, 0.254 mmol)을 첨가한 다음, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 순환시켜 혼합물을 탈기시키고, rt에서 수소 벌룬과 함께 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 317.2 (M+H+)
중간체 I-1067의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[(1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]아미노]벤조에이트 (I-1067): 메틸 4-아미노-3-[[(1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]아미노]벤조에이트 (I-1067)를 2-메톡시에틸아민을 (1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민으로 치환하고 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 263.5 (M+H+).
중간체 I-1068의 제조:
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (I-1068): 4개의 상이한 입체이성질체의 혼합물로서의 메틸 4-아미노-3-[(4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트 (I-1068)를 2-메톡시에틸아민을 4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-5-요오도-4-니트로벤조에이트를 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트로 치환하고 I-72에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 624.6 (M+H+).
중간체 I-1069의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[(2S,3R)-2-에틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1069): 메틸 4-아미노-3-[[(2S,3R)-2-에틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1069)를 2-메톡시에틸아민을 (2S,3R)-2-에틸테트라하이드로푸란-3-아민으로 치환하고 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 265.2 (M+H+).
중간체 I-1070의 제조:
메틸 4-아미노-3-[(2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트 (I-1070): 메틸 4-아미노-3-[(2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]벤조에이트(I-1070)를 2-메톡시에틸아민을 2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸란-3-아민으로 치환하고 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 293.2 (M+H+).
중간체 I-1071의 제조:
메틸 4-아미노-3-(2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일아미노)벤조에이트 (I-1071): 메틸 4-아미노-3-(2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일아미노)벤조에이트(I-1071)를 2-메톡시에틸아민을 2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-아민으로 치환하고 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 279.2 (M+H+).
중간체 I-1072의 제조:
메틸 4-아미노-3-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일아미노)벤조에이트 (I-1072): 메틸 4-아미노-3-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일아미노)벤조에이트(I-1072)를 2-메톡시에틸아민을 4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-아민으로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 263.2 (M+H+).
중간체 I-1073의 제조:
Figure pct00264
4-[[6-(4-아미노-3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴: 4-브로모-2-플루오로-6-메틸-아닐린(160 mg, 0.78 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(88 mg, 0.12 mmol), 포타슘 프로피오네이트(264 mg, 2.35 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론(209 mg, 0.823 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 다음, 소듐 카르보네이트(2000 mmol/L, 0.81 mL, 1.63 mmol), 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(289 mg, 0.94 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 352.2 (M+H+)
4-[[6-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴: MeCN 중 CuBr2(110 mg, 0.617 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(0.07 mL, 0.617 mmol)를 60℃까지 예열하였다. 다음, MeCN(2 mL) 중 용액으로서의 4-[[6-(4-아미노-3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(145 mg, 0.411 mmol)을 적가하였다. 그 후에, 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, DCM으로 희석시키고, 0.5 N HCl에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 산출하였다. ES/MS: 415.0 (M+)
Tert-부틸 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-6-메틸-페닐]아세테이트: 4-[[6-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(103 mg, 0.248 mmol), XPhos Pd G3(18.7 mg, 0.025 mmol), 및 브로모-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)아연(1.49 mL, 0.744 mmol, 0.5 M)의 현탁액을 아르곤 하에 건조 바이알에 첨가한 다음, 65℃까지 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 451.2 (M+H+)
2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-6-메틸-페닐]아세트산 (I-1073): DCM 중 tert-부틸 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-6-메틸-페닐]아세테이트(32 mg, 0.071 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.54 mL, 7.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-6-메틸-페닐]아세트산(I-1073)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. ES/MS: 395.2 (M+H+)
중간체 I-1074의 제조:
2-브로모-6-[[5-(1,1-디플루오로에틸)-2-피리딜]메톡시]피리딘 (I-1074): 2-브로모-6-[[5-(1,1-디플루오로에틸)-2-피리딜]메톡시]피리딘(I-1074)을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 2-(브로모메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 330.2 (M+H+).
중간체 I-1075의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-1075): 이 화합물을 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)아세트산으로 대체하여 I-1031과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 493.1, 495.0 (M+H+).
중간체 I-1076의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1076): 이 화합물을 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)아세트산으로 그리고 I-1을 I-80으로 대체하여 I-2와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 492.6, 494.6 (M+H+).
중간체 I-1077의 제조:
6-브로모-3-플루오로-2-[[4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘 (I-1077): 6-브로모-3-플루오로-2-[[4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘(I-1077)을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 348.2, 350.2 (M+H+).
중간체 I-1086의 제조:
4-[(4-브로모피리미딘-2-일)옥시메틸]벤조니트릴 (I-1086): 4-[(4-브로모피리미딘-2-일)옥시메틸]벤조니트릴(I-1086)을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 대체하여 I-94와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 475.0, 477.0 (M+H+).
중간체 I-1087의 제조:
4-브로모-2-[[4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리미딘 (I-1087): 4-브로모-2-[[4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리미딘(I-1087)을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 [4-(트리아졸-1-일)페닐]메탄올로 대체하여 I-94와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 332.0, 334.0 (M+H+).
중간체 I-1088의 제조:
2-브로모-6-[[4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘 (I-1088): 2-브로모-6-[[4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘(I-1088)을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 331.2, 333.2 (M+H+).
중간체 I-1091의 제조:
4-브로모-2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘 (I-1091): 4-브로모-2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘(I-1091)을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올로 대체하여 I-94와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 351.0, 353.0 (M+H+).
중간체 I-1098의 제조:
6-브로모-2-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘 (I-1098): 6-브로모-2-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘(I-1098)을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-2,4-디클로로벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 351.2 (M+H+).
중간체 I-1099의 제조:
2-브로모-6-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]피리딘 (I-1099): 2-브로모-6-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]피리딘(I-1099)을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 (2,4-디클로로페닐)메탄올로 그리고 4-브로모-2-플루오로-피리미딘을 2-브로모-6-플루오로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-1040에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 334.0, 336.0 (M+H+).
중간체 I-1100의 제조:
4-브로모-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]피리미딘 (I-1100): 4-브로모-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]피리미딘(I-1100)을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (2,4-디클로로페닐)메탄올로 대체하여 I-94와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 334.0, 336.0 (M+H+).
중간체 I-1101의 제조:
(2-클로로-4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄올 (I-1101): (2-클로로-4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄올(I-1101)을 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트를 메틸 2-클로로-4-플루오로-벤조에이트로 그리고 에티닐사이클로프로판을 에티닐(트리메틸)실란으로 대체하여 I-50 과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.0 (M+H+).
중간체 I-1102의 제조:
2-브로모-6-[[2-클로로-4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘 (I-1102): 2-브로모-6-[[2-클로로-4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘(I-1102)을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 [2-클로로-4-(4-트리메틸실릴트리아졸-1-일)페닐]메탄올으로 그리고 4-브로모-2-플루오로-피리미딘을 2-브로모-6-플루오로-피리딘으로 치환하여 I-1040과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 366.0, 368.0 (M+H+).
중간체 I-1103의 제조:
Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,3,6-트리플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1103): tert-부틸 2-[(4-브로모-2,3,6-트리플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1103)를 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 그리고 I-1을 I-6으로 대체하여 I-2와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 500.0, 502.0 (M+H+).
중간체 I-1104의 제조:
에틸 4-아미노-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-2-메톡시-벤조에이트 (I-1104): 에틸 4-아미노-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-2-메톡시-벤조에이트(I-1104)를 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 5-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤조에이트로 그리고 2-메톡시에틸아민을 (3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민으로 대체하여 I-1과 유사하게 제조하였다;하이드로클로라이드. ES/MS: 309.0 (M+H+).
중간체 I-1105의 제조:
에틸 4-아미노-2-클로로-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1105): 에틸 4-아미노-2-클로로-5-[[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1105)를 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 에틸 2-클로로-5-플루오로-4-니트로-벤조에이트로 그리고 2-메톡시에틸아민을 (3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민;하이드로클로라이드로 대체하여 I-1과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 313.0 (M+H+).
중간체 I-1106의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-6-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1106): 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-6-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-1106)를 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 그리고 I-1을 I-1104로 대체하여 I-2와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 510.0 (M+H+).
중간체 I-1107의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-6-클로로-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1107): 에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-6-클로로-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1107)를 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 그리고 I-1을 I-1105로 대체하여 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 528.0 (M+H+).
중간체 I-1110의 제조:
메틸 (R)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1110): 메틸 (R)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1110)를 2-메톡시에틸아민을 4-메틸벤젠설폰산;(3R)-테트라하이드로푸란-3-아민으로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 237.2 (M+H+).
중간체 I-1111의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1111): 메틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1111)를 2-메톡시에틸아민을 4-메틸벤젠설폰산;(3S)-테트라하이드로푸란-3-아민으로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 237.1 (M+H+).
중간체 I-1112의 제조:
Figure pct00285
메틸 4-아미노-3-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1112): 메틸 4-아미노-3-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 367.2 (M+H+)
중간체 I-1113의 제조:
Tert-부틸 3-(((5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트 (I-1113): tert-부틸 3-(((5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트를 (5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 2-메톡시에틸아민으로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 319.0 (M+H+)
중간체 I-1114의 제조:
Tert-부틸 4-아미노-3-(((2-사이클로프로필테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1114): tert-부틸 3-(((5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (2-사이클로프로필테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민으로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 333.3 (M+H+)
중간체 I-1115의 제조:
Tert-부틸 3-(((2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트 (I-1115): tert-부틸 3-(((2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일메탄아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 335.2 (M+H+)
중간체 I-1116의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1116): 메틸 4-아미노-3-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 tert-부틸 (2-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-2-일)카르바메이트 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 333.3 (M+H+)
중간체 I-1117의 제조:
메틸 4-아미노-3-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일아미노)벤조에이트 (I-1117): 메틸 4-아미노-3-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 249.2 (M+H+)
중간체 I-1118의 제조:
메틸 4-아미노-3-[(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)아미노]벤조에이트 (I-1118): 메틸 4-아미노-3-[(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 249.2 (M+H+)
중간체 I-1119의 제조:
메틸 4-아미노-3-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일아미노)벤조에이트 (I-1119): 메틸 4-아미노-3-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-아민으로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 263.2 (M+H+)
중간체 I-1120의 제조:
메틸 4-아미노-3-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일아미노)벤조에이트 (I-1120): 메틸 4-아미노-3-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 249.2 (M+H+)
중간체 I-1121의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[cis-4-메톡시테트라하이드로피란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1121): 메틸 4-아미노-3-[[cis-4-메톡시테트라하이드로피란-3-일]아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 cis-4-메톡시테트라하이드로피란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 281.1 (M+H+)
중간체 I-1122의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[(1r,4r,6s)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일]아미노]벤조에이트 (I-1122): 메틸 4-아미노-3-[[(1r,4r,6s)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일]아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (1r,4r,6s)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 263.2 (M+H+)
중간체 I-1123의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[trans-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1123): 메틸 4-아미노-3-[[trans-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 trans-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 287.2 (M+H+)
중간체 I-1124의 제조:
메틸 4-아미노-3-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일아미노)벤조에이트 (I-1124): 메틸 4-아미노-3-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일아미노)벤조에이트를 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-69에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 263.2 (M+H+)
중간체 I-1125의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[cis-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1125): 메틸 4-아미노-3-[[trans-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 cis-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 287.2 (M+H+)
중간체 I-1126의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[trans-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1126): 메틸 4-아미노-3-[[trans-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 trans-4-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 251.2 (M+H+)
중간체 I-1129의 제조:
2-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (I-1129): 톨루엔(5 mL) 중 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(107 mg, 0.41 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(60 mg, 0.35 mmol), 및 실버 카르보네이트(190 mg, 0.69 mmol)를 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 351.0 (M+H+)
중간체 I-1131의 제조:
에틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트 (I-1131): DIPEA(0.075 mL, 0.43 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.016 mL, 0.17 mmol)를 DCM 중 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]이소인돌린;2,2,2-트리플루오로아세트산(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후 진공 내에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 379.0 (M+H+)
중간체 I-1132의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1132): 메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 메틸 4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 I-80으로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 497.3 (M+H+).
중간체 I-1133의 제조:
메틸 4-아미노-3-플루오로-5-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1133): 메틸 4-아미노-3-플루오로-5-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 trans-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 285.2 (M+H+)
중간체 I-1134의 제조:
에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1134): 에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-8을 I-14로 그리고 2-벤질옥시-6-브로모피리딘을 2-벤질옥시-6-브로모-3-플루오로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-9에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 516.1 (M+H+).
중간체 I-1135의 제조:
에틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1135): 에틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2 메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 I-1032로 그리고 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 490.2 (M+H+).
중간체 I-1136의 제조:
에틸 7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)-2-[[2,3,6-트리플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1136): 에틸 7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)-2-[[2,3,6-트리플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-8을 에틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 I-1135로 치환하고 중간체 I-9에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 504.1 (M+H+).
중간체 I-1140의 제조:
Tert-부틸 4-아미노-3-((cis-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1140): tert-부틸 4-아미노-3-((cis-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (cis-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 339.2 (M+H+)
중간체 I-1141의 제조:
Tert-부틸 4-아미노-3-((trans-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1141): tert-부틸 4-아미노-3-((trans-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (trans-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 339.2 (M+H+)
중간체 I-1142의 제조:
메틸 3-((5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)아미노)-4-아미노-5-플루오로벤조에이트 (I-1142): 메틸 3-((5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)아미노)-4-아미노-5-플루오로벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 281.2 (M+H+)
중간체 I-1143의 제조:
2-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-5-메틸-피리딘 (I-1143): 2-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-5-메틸-피리딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (3-플루오로-5-메틸-2-피리딜)메탄올로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 298.8 (M+H+)
중간체 I-1144의 제조:
메틸 4-아미노-3-플루오로-5-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1144): 메틸 4-아미노-3-플루오로-5-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로-벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 281.2 (M+H+)
중간체 I-1149의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-3-클로로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-1149): 메틸 (S)-4-아미노-3-클로로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (S)-옥세탄-2-일메탄아민으로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 3-클로로-5-플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-68에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 271.0 (M+H+).
중간체 I-1150의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-클로로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1150): 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-클로로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 메틸 (S)-4-아미노-3-클로로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 I-1149로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 504.9 (M+H+).
중간체 I-1152의 제조:
메틸 4-니트로-3-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일아미노)벤조에이트 (I-1152): 메틸 4-니트로-3-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 293.0 (M+H+).
중간체 I-1153의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1153): 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 메틸 4-니트로-3-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일아미노)벤조에이트 I-1152로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 477.0 (M+H+).
중간체 I-1154의 제조:
2-클로로-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-피리미딘 (I-1154): 2-클로로-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-피리미딘을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 291.0 (M+H+)
중간체 I-1155의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[cis-4-(사이클로프로폭시)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1155): 메틸 4-아미노-3-[[cis-4-(사이클로프로폭시)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 cis-4-(사이클로프로폭시)테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-68에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 293.0 (M+H+)
중간체 I-1156의 제조:
메틸 3-[[cis-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트 (I-1156): 메틸 3-[[cis-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로-벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 cis-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 317.2 (M+H+).
중간체 I-1157의 제조:
메틸 6-(트리아졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트: DMF(15 mL) 중 2H-트리아졸(170 mg, 2.5 mmol), 메틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트(500 mg, 2.0 mmol), 및 K2CO3(580 mg, 4.2 mmol)를 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 층을 분리하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 273.1 (M+H+)
5-(브로모메틸)-2-(트리아졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (I-1157): THF(10 mL) 중 메틸 6-(트리아졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트(140 mg, 0.51 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. DIABL(THF 중 1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 rt까지 5시간 동안 서서히 가온시켰다. 다음, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석시키고, 층을 분리하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(100 mg, 0.37 mmol) 및 CBr-4(120 mg, 0.37 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 가온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 진공 내에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 308.0 (M+H+)
중간체 I-1158의 제조:
4-[(6-브로모-3-클로로-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-1158): 4-[(6-브로모-3-클로로-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 4-(브로모메틸)벤조니트릴로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-클로로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 324.0 (M+H+)
중간체 I-1159의 제조:
4-[(6-브로모-3-클로로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-1159): 4-[(6-브로모-3-클로로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-클로로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 342.0 (M+H+)
중간체 I-1160의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-5-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트 (I-1160): 메틸 (S)-4-아미노-5-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 메틸 2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 283.2 (M+H+)
중간체 I-1161의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-6-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1161): 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-6-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 메틸 (S)-4-아미노-5-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-플루오로벤조에이트 I-1160으로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 498.0 (M+H+).
중간체 I-1162의 제조:
에틸 (S)-5-아미노-4-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피콜리네이트 (I-1162): 에틸 (S)-5-아미노-4-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피콜리네이트를 2-메톡시에틸아민을 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 에틸 4-클로로-5-니트로피콜리네이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 280.0 (M+H+)
중간체 I-1163의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-1-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트 (I-1163): 에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-1-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 에틸 (S)-5-아미노-4-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피콜리네이트 I-1162로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 495.0 (M+H+).
중간체 I-1164의 제조:
3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-피리딘-2-온 (I-1164): 3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-피리딘-2-온을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 [3-(하이드록시메틸)-1-메틸-피리딘-2-온으로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 295.0 (M+H+)
중간체 I-1165의 제조:
4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-피리딘-2-온 (I-1165): 3-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-1-메틸-피리딘-2-온을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 [4-(하이드록시메틸)-1-메틸-피리딘-2-온으로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 295.0 (M+H+)
중간체 I-1166의 제조:
에틸 (S)-5-아미노-6-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피콜리네이트 (I-1166): 에틸 (S)-5-아미노-6-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피콜리네이트를 2-메톡시에틸아민을 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 에틸 6-클로로-5-니트로피콜리네이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 280.0 (M+H+)
중간체 I-1167의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (I-1167): 에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트를 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-1을 에틸 (S)-5-아미노-6-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피콜리네이트 I-1166로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 495.0 (M+H+).
중간체 I-1168의 제조:
2-브로모-6-[(3-플루오로-4-피리딜)메톡시]피리딘 (I-1168): 2-브로모-6-[(3-플루오로-4-피리딜)메톡시]피리딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (3-플루오로-4-피리딜)메탄올로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 283.0 (M+H+)
중간체 I-1169의 제조:
2-브로모-6-[(3-메톡시-4-피리딜)메톡시]피리딘 (I-1169): 2-브로모-6-[(3-메톡시-4-피리딜)메톡시]피리딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (3-메톡시-4-피리딜)메탄올로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 295.0 (M+H+)
중간체 I-1170의 제조:
2-브로모-6-[(4-사이클로프로필페닐)메톡시]피리딘 (I-1170): 2-브로모-6-[(4-사이클로프로필페닐)메톡시]피리딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (4-사이클로프로필페닐)메탄올로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 305.2 (M+H+)
중간체 I-1172의 제조:
6-브로모-3-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]피리딘 (I-1172): 6-브로모-3-클로로-2-[(4-클로로페닐)메톡시]피리딘을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-클로로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 352.2 (M+H+)
중간체 I-1173의 제조:
2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)티아졸 (I-1173): 2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)티아졸을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 2-(브로모메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)티아졸로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 335.0 (M+H+)
중간체 I-1174의 제조:
4-브로모-2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘 (I-1174): 4-브로모-2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (4-클로로페닐)메탄올로 그리고 2-브로모-6-플루오로피리딘을 4-브로모-2-플루오로피리미딘으로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 299.2 (M+H+)
중간체 I-1175의 제조:
4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-1175): 4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 그리고 2-브로모-6-플루오로피리딘을 4-브로모-2-플루오로피리미딘으로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 308.0 (M+H+)
중간체 I-1177의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1177): 메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 2-브로모-5-(브로모메틸)티아졸을 2-브로모-5-(클로로메틸)-1,3,4-티아디아졸로 치환하고 중간체 I-1096에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 642.1 (M+H+)
중간체 I-1178의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1178): 메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민으로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 253.2 (M+H+).
중간체 I-1179의 제조:
Tert-부틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1179): Tert-부틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민으로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 295.2 (M+H+).
중간체 I-1180의 제조:
Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1180): Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-1179로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 509, 511 (M+H+).
중간체 I-1076의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1076): 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-80로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)아세트산 I-1277로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 475, 477 (M+H+).
중간체 I-1182의 제조:
메틸 2-[(4-브로모페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1182): 메틸 2-[(4-브로모페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-80으로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 443, 445 (M+H+).
중간체 I-1184의 제조:
Figure pct00343
메틸 3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-2-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시페닐)-5-메틸-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1184): 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(130 mg, 0.273 mmol) (I-1076), (3-하이드록시페닐)보론산(75.4 mg, 0.547 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(20.3 mg, 0.0273 mmol, 소듐 카르보네이트(2000 mmol/L, 0.273 mL, 0.547 mmol)의 현탁액을 탈기시켰다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 다음, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 489.1 (M+H+)
중간체 I-1185의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1185): 메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1을 I-25로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 497, 499 (M+H+).
중간체 I-1186의 제조:
Tert-부틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1186): Tert-부틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1을 I-6으로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 499, 501 (M+H+).
중간체 I-1187의 제조:
Tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1187): tert-부틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(500 mg, 0.98 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II),PdCl2(dppf)(72.8 mg, 0.098 mmol), 포타슘 프로피오네이트(330 mg, 2.94 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론(324 mg, 1.28 mmol)의 현탁액을 탈기시킨 다음, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 다음, 소듐 카르보네이트(2000 mmol/L, 0.98 mL, 1.96 mmol), 6-브로모피리딘-2-올(256 mg, 1.47 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(30.4 mg, 0.04 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 탈기시켰다. 그 후에, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 523.7 (M+H+)
중간체 I-1188의 제조:
Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,3,6-트리플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1188): Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,3,6-트리플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-1179로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 527, 529 (M+H+).
중간체 I-1189의 제조:
메틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]벤조에이트 (I-1189): 메틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민으로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 270.2 (M+H+).
중간체 I-1190의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1190): 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-5를 I-1189로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 485, 487 (M+H+).
중간체 I-1191의 제조:
메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1191): 메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1180을 I-1190로 치환하고 중간체 I-1187에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 499, 501 (M+H+).
중간체 I-1192의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1192): 메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 I-1191로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-브로모-2-(클로로메틸)-3-플루오로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 687, 689 (M+H+).
중간체 I-1193의 제조:
에틸 3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-5-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (I-1193): 에틸 3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-5-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 [1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민으로 그리고 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 에틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 302.2 (M+H+).
중간체 I-1194의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1194): 에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-5를 I-1193로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 517.1, 519 (M+H+).
중간체 I-1195의 제조:
Tert-부틸 4-아미노-3-(((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1195): Tert-부틸 4-아미노-3-(((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 (1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민으로 치환하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 295.2 (M+H+).
중간체 I-1196의 제조:
Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1196): Tert-부틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-1195로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 527, 529 (M+H+).
중간체 I-1197의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1197): 메틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-2-플루오로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 653, 655 (M+H+).
중간체 I-1198의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1198): 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-25로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 479, 481 (M+H+).
중간체 I-1199의 제조:
메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1199): 메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1180을 I-1198로 치환하고 중간체 I-1187에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 493, 495 (M+H+).
중간체 I-1200의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1200): 메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 I-1199로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 680, 682 (M+H+).
중간체 I-1201의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1201): 메틸 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-5를 I-1189로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-13에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 485, 487 (M+H+).
중간체 I-1202의 제조:
메틸 7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]-2-[[2,3,6-트리플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1202): 메틸 7-플루오로-3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]-2-[[2,3,6-트리플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1180을 I-1201로 치환하고 중간체 I-1187에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 517, 519 (M+H+).
중간체 I-1203의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1203): 메틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 635, 637 (M+H+).
중간체 I-1204의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1204): 메틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 I-31로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 653, 655 (M+H+).
중간체 I-1205의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1205): 메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-브로모-2-(클로로메틸)-3-메틸-피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 649, 651 (M+H+).
중간체 I-1206의 제조:
에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1206): 에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1180을 I-1033로 치환하고 중간체 I-1187에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 485, 487 (M+H+).
중간체 I-1208의 제조:
에틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1208): 에틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 686, 687 (M+H+).
중간체 I-1209의 제조:
에틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1209): 에틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-브로모-2-(클로로메틸)-3-플루오로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 703, 705 (M+H+).
중간체 I-1210의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1210): 메틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-브로모-3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 670, 672 (M+H+).
중간체 I-1211의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-메톡시-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1211): 메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-메톡시-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메톡시-벤젠으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 664, 666 (M+H+).
중간체 I-1212의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1212): 메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 634, 636 (M+H+).
중간체 I-1217의 제조:
2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-클로로-3-플루오로피리딘 (I-1217): 2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-클로로-3-플루오로피리딘을 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴을 2-(클로로메틸)-3-플루오로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-84에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 317, 319 (M+H+).
중간체 I-1218의 제조:
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-2-클로로-4-메톡시-피리딘 (I-1218): 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-2-클로로-4-메톡시-피리딘을 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-메톡시-피리딘으로 치환하고 중간체 I-84에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 329, 331 (M+H+).
중간체 I-1219의 제조:
메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1219): 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1180을 I-82로 치환하고 중간체 I-1187에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 493, 495 (M+H+).
중간체 I-1220의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1220): 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-9를 I-1219로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 680, 682 (M+H+).
중간체 I-1222의 제조:
2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(디플루오로메틸)피리딘 (I-1222): 2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(디플루오로메틸)피리딘을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (4-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올로 치환하고 2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)피리딘을 2,6-디브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-49에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 366, 368 (M+H+).
중간체 I-1226의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트: 메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-플루오로벤조에이트를 (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 (3S)-4,4'-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하여 I-5에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 338.5 (M+Na+):
중간체 I-1229의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1229): 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1042를 중간체 I-80으로 그리고 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 I-1041에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 469.8 (M+H+).
중간체 I-1230의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1230): 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1042를 중간체 I-1226로 그리고 2-(4-브로모-2,5-디-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 I-2에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 479.6 (M+H+);
중간체 I-1231의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1042를 중간체 I-80으로 그리고 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 I-1041에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 498.0 (M+H+);
중간체 I-1232의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1042를 중간체 I-1226으로 그리고 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 I-2에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 515.7 (M+H+);
중간체 I-1233의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1042를 중간체 I-80으로 그리고 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 I-1041에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 479.9 (M+H+);
중간체 I-1234의 제조:
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1042를 중간체 I-1226으로 그리고 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 I-2에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 497.6 (M+H+);
중간체 I-1235의 제조:
에틸 (S)-2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 에틸 (S)-2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-1을 I-5로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 절차 중간체 I-2에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 501.3 (M+H+);
중간체 I-1237의 제조:
메틸 (S)-2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-107을 중간체 I-80으로 치환하고 I-1018에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 322.5 (M+H+).
중간체 I-1238의 제조:
메틸 (S)-2-((4-브로모-5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-((4-브로모-5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-107을 중간체 I-1226으로 그리고 4-브로모-5-플루오로-1H-피리딘-2-온을 4-클로로-5-플루오로-1H-피리딘-2-온으로 치환하고 I-1018에 대한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 514.4 (M+H+).
중간체 I-1239의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를, 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-5-플루오로-벤조에이트 I-107로 그리고 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 I-1031에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 513.8 (M+H+).
중간체 I-1240의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-[(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-벤조에이트 I-107로 그리고 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 I-1031에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 494.6 (M+H+).
중간체 I-1242의 제조:
4-브로모-2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘: 4-브로모-2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-디플루오르메틸-2-플루오로-벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-피리미딘-3-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 289.7 (M+H+).
중간체 I-1243의 제조:
6-브로모-2-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘: 6-브로모-2-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-메톡시피리딘으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 348.8 (M+H+).
중간체 I-1246의 제조:
6-브로모-2-[(4-클로로-페닐)메톡시]-3-플루오로-피리딘: 6-브로모-2-[(4-클로로-페닐)메톡시]-3-플루오로-피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 317.6 (M+H+).
중간체 I-1247의 제조:
4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴: 4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-벤조니트릴로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 308.3 (M+H+).
중간체 I-1248의 제조:
2-브로모-6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘: 2-브로모-6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠으로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 298.6 (M+H+).
중간체 I-1249의 제조:
4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴: 4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-벤조니트릴로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리미딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 290.1 (M+H+).
중간체 I-1253 cis-이성질체 1 및 I-1253 trans-이성질체 2의 제조:
Figure pct00394
Tert-부틸 (4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트: 디에틸 에테르(212.5 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트(500 mg, 2.5 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 다음, 메틸마그네슘 브로마이드(2.48 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 7.45 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온시킨 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 그 후에, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.32 ― 4.24 (m, 1H), 4.21 ― 4.13 (m, 1H), 4.06 ― 3.91 (m, 1H), 3.85 ― 3.72 (m, 2H), 3.62 ― 3.46 (m, 1H), 1.47 (d, J = 3.5 ㎐, 12H), 1.38 (s, 2H).
4-아미노-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올: DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 (4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트(491 mg, 2.26 mmol) 및 염산(1.25 mL, 디옥산 중 4.0 M, 5.00 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 ㎐, 2H), 3.72 ― 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 ㎐, 2H), 3.52 ― 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 ㎐, 0H), 3.33 ― 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 ㎐, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 ㎐, 4H), 1.02 ― 0.92 (m, 6H).
메틸 3-((4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: THF(4 mL) 및 DMF(2 mL) 중 4-아미노-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올(424 mg, 2.76 mmol), 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(500 mg, 2.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.19 mL, 1.26 mmol)의 현탁액을 82℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MZ: 297.1 (M+H+). 이성질체 1: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 ㎐, 2H), 3.72 ― 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 ㎐, 2H), 3.52 ― 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 ㎐, 0H), 3.33 ― 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 ㎐, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 ㎐, 4H), 1.02 ― 0.92 (m, 6H). 이성질체 2
메틸 3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: DMF(1.00 mL) 중 메틸 3-((4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(144 mg, 0.49 mmol), 소듐 하이드라이드(20.5 mg, 0.54 mmol) 및 요오도메탄(33 uL, 0.54 mmol)의 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 EZ/MS: 311.3 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트: 에탄올(5.0 mL) 중 메틸 3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(133 mg, 0.43 mmol), 및 탄소 상 팔라듐 (10% 로딩, 45.5 mg, 0.43 mmol)의 현탁액을 25℃에서 5시간 동안 수소 하에 배치하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. EZ/MS: 281.1 (M+H+)
중간체 I-1255의 제조:
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산:
을 I-3을 I-102로 치환하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 316.6 (M+H+).
중간체 I-1256의 제조:
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산을 I-3을 I-1036로 치환하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 425.1 (M+H+).
중간체 I-1257 cis-이성질체 1의 제조:
Figure pct00397
tert-부틸 (4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트) (이성질체 1 I-1257, 이성질체 2 I-1258-1):를 라세미체 I-1257-0 상에서 분취 키랄 HPLC(Chiralpak IH 컬럼, 헥산/iPrOH 용리액)를 통해 수득하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다(초기 용리 이성질체로서 I-1257-1, 후기 용리 이성질체로서 I-1258-1).
Figure pct00398
tert-부틸 (4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트 (I-1257-2): 디에틸 에테르(212.5 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트(500 mg, 2.5 mmol)(피크 1 I-1257-1)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸마그네슘 브로마이드(2.48 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 7.45 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 그 후에, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.32 ― 4.24 (m, 1H), 4.21 ― 4.13 (m, 1H), 4.06 ― 3.91 (m, 1H), 3.85 ― 3.72 (m, 2H), 3.62 ― 3.46 (m, 1H), 1.47 (d, J = 3.5 ㎐, 12H), 1.38 (s, 2H).
4-아미노-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올 (I-1257-3): DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 (4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트(491 mg, 2.26 mmol)(I-1257-2) 및 염산(1.25 mL, 디옥산 중 4.0 M, 5.00 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 ㎐, 2H), 3.72 ― 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 ㎐, 2H), 3.52 ― 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 ㎐, 0H), 3.33 ― 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 ㎐, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 ㎐, 4H), 1.02 ― 0.92 (m, 6H).
메틸 3-((4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (cis-이성질체 피크 1, I-1257-4A, 확립된 상대 입체화학): THF(4 mL) 및 DMF(2 mL) 중 4-아미노-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올(424 mg, 2.76 mmol)(I-1257-3), 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(500 mg, 2.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.19 mL, 1.26 mmol)의 현탁액을 82℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의한 정제는 cis 이성질체(I-1257-4A, 이성질체 1, 2개의 부분입체이성질체 중 초기 용리)와 trans 이성질체(I-1257-4B, 이성질체 2, 2개의 부분입체이성질체 중 후기 용리)를 둘 다 제공하였다. ES/MZ: 297.1 (M+H+). 이성질체 1, I-1257-4A: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 ㎐, 2H), 3.72 ― 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 ㎐, 2H), 3.52 ― 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 ㎐, 0H), 3.33 ― 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 ㎐, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 ㎐, 4H), 1.02 ― 0.92 (m, 6H). 2 차원 NOESY NMR은 O17-OH 대 N11-NH NOE의 상관관계, 및 C12-CH 대 C21-CH3 NOE의 상관관계를 식별하여 I-1257-4A를 cis 부분입체이성질체로서 확인하였다. 이성질체 2, I-1257-4B: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 4.53 (dd, J = 9.6, 6.3 ㎐, 1H), 4.24 (q, J = 7.0, 6.4 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 3.73 (dd, J = 9.6, 4.6 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H).
메틸 3-((cis-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (cis-이성질체 피크 1, I-1257-5, 확립된 상대 입체화학): DMF(1.00 mL) 중 메틸 3-((4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(144 mg, 0.49 mmol)(cis-이성질체 피크 1, I-1257-4A), 소듐 하이드라이드(20.5 mg, 0.54 mmol) 및 요오도메탄(33 uL, 0.54 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 311.3 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (cis-이성질체 피크 1, I-1257, 확립된 상대 입체화학): 에탄올(5.0 mL) 중 메틸 3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (133 mg, 0.43 mmol)(cis-이성질체 피크 1, I-1257-5), 및 탄소 상 10% 팔라듐(45.5 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 수소 하에 배치하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS: 281.1 (M+H+)
중간체 I-1258 cis-이성질체 2의 제조:
Figure pct00400
메틸 4-아미노-3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (cis-이성질체 2, I-1258, 확립된 상대 입체화학): 메틸 4-아미노-3-((4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(cis-이성질체 2, I-1258, 확립된 상대 입체화학)를 이성질체 1 I-1257-1 대신에 중간체 이성질체 2 I-1258-1을 사용하여 cis-이성질체 피크 1 I-1257에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1260의 제조:
2-브로모-6-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘: 2-브로모-6-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘 벤조니트릴을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 366.6 (M+H+).
중간체 I-1261의 제조:
6-브로모-2-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘: 6-브로모-2-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 3-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리다진으로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 334.1 (M+H+).
중간체 I-1262의 제조:
6-브로모-2-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘: 6-브로모-2-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠으로 그리고 6-브로모-3-플루오로피리딘-2-올을 6-브로모피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 318.1 (M+H+).
중간체 I-1263의 제조:
2-브로모-6-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘: 2-브로모-6-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠으로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 300.1 (M+H+).
중간체 I-1264의 제조:
6-브로모-3-플루오로-2-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘: 6-브로모-3-플루오로-2-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로 그리고 6-브로모-3-플루오로피리딘-2-올을 6-브로모피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 300.1 (M+H+).
중간체 I-1265의 제조:
2-브로모-6-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘: 2-브로모-6-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘을 6-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로 치환하고 중간체 I-1034에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MZ: 282.1 (M+H+).
중간체 I-1266의 제조:
Figure pct00407
메틸 rac-cis-4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-1065-1): THF(4 mL) 및 DMF(2 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트(120 mg, 0.603 mmol), 라세미체 cis 4-아미노테트라하이드로푸란-3-일]메탄올(77.7 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.525 mL, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 297.2 (M+H+).
Figure pct00408
메틸 3-((cis-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (피크 1-I-1266-1A, 피크 2-I-1266-1B, 확립된 상대 입체화학): 2개의 구별되는 입체이성질체를 제공한 I-1065-1 상에서의 분취 키랄 SFC(EtOH/CO2 용리액과 함께 Daicel Chiralpak AD-H 컬럼)를 통해 수득하였다.
메틸 3-(((3R,4R)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (피크 1, I-1266-1A): 2개 입체이성질체의 초기 용리.
메틸 3-(((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (피크 2, I-1266-1B): 2개 입체이성질체의 후기 용리.
Figure pct00409
메틸 3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1266-2): DMF(4 mL) 중 메틸 3-(((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(I-1266-1A)(75 mg, 0.253 mmol)의 혼합물에 NaH(24.2 mg, 0.633 mmol, 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에 메틸 요오다이드(35.9 mg, 0.253 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드와 EtOAc 사이에서 분할하고, 수성층을 EtOAc로 5회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 311.2 (M+H+)
메틸 4-아미노-3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1266, 확립된 상대 입체화학): EtOAc(5 mL) 중 메틸 3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(I-1266-2)(80 mg, 0.258 mmol)의 혼합물을 아르곤으로, 그 후에 진공의 사이클로 3x 탈기시켰다. 탄소 상 팔라듐(10.0%, 27.4 mg, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤, 그 후에 진공의 사이클로 탈기시켰다.
중간체 I-1267의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-80을 메틸 4-아미노-3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트로 치환하고 중간체 I-82에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1268의 제조:
2-브로모-6-[[6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메톡시]피리딘 (I-1268): 2-브로모-6-[[6-(트리아졸-1-일)-3-피리딜]메톡시]피리딘을 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴을 5-(브로모메틸)-2-(트리아졸-1-일)피리딘으로 치환하고 중간체 I-84에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 332, 334 (M+H+).
중간체 I-1269의 제조:
에틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1269): CH3CN 중 에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(300 mg, 0.603 mmol), 5-브로모-2-(클로로메틸)-3-플루오로-피리딘(162 mg, 0.724 mmol), 및 세슘 카르보네이트(491 mg, 1.51 mmol)의 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 686.0 (M+H+).
중간체 I-1270의 제조:
메틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]벤조에이트 (I-1270): 메틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]벤조에이트를 (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 (S)-2-메톡시프로판-1-아민으로 그리고 에틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트를 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-5에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 257.1 (M+H+).
중간체 I-1271의 제조:
에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2R)-2-메톡시프로필]아미노]벤조에이트 (I-1271)
에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2R)-2-메톡시프로필]아미노]벤조에이트를 (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 (R)-2-메톡시프로판-1-아민으로 치환하고 중간체 I-5에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 271.2 (M+H+).
중간체 I-1272의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[(2R)-2-메톡시프로필]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1272): 에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[(2R)-2-메톡시프로필]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2R)-2-메톡시프로필]아미노] (I-1271)로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 485, 487 (M+H+).
중간체 I-1273의 제조:
Figure pct00416
메틸 5-(브로모메틸)-4-클로로-피리딘-2-카르복실레이트 (I-1273-1): 메틸 4-클로로-5-메틸-피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 5.39 mmol)를 카본 테트라클로라이드(10.0 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1255 mg, 7.05 mmol), 뒤이어 벤조일 퍼옥사이드(140 mg, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 264, 266 (M+H+).
메틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-클로로-피리딘-2-카르복실레이트 (I-1273-2): 6-브로모피리딘-2-올(600 mg, 3.4 mmol), 메틸 5-(브로모메틸)-4-클로로-피리딘-2-카르복실레이트(1003 mg, 3.8 mmol), 및 세슘 카르보네이트(1685 mg, 5.2 mmol)를 아세토니트릴(12 mL)에 용해시키고, 혼합물을 65℃까지 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 357, 359 (M+H+).
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-클로로-피리딘-2-카르복실산 (I-1273-3): 메틸 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-클로로-피리딘-2-카르복실레이트(1.17 g, 3.27 mmol)를 CH3CN(15.0 mL) 및 물(5.00 mL)에 용해시킨 다음, 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(408 mg, 9.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 1 N HCl을 이용하여 pH 약 6으로 산성화시켰다. 침전물이 형성되었다. 침전물을 수집하고, H2O 및 Et2O로 세척하였다. 잔류 물질을 EtOAc로 추출하였다(MgSO4로 건조시키고 진공 내에서 농축시킴). 조합된 고체를 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. ES/MS: 343, 345 (M+H+).
5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-클로로-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드 (I-1273): N,N-디이소프로필에틸아민(1.22 mL, 6.99 mmol)을 DMF(10 mL) 중 5-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-4-클로로-피리딘-2-카르복실산(600 mg, 1.75 mmol), 메탄아민;하이드로클로라이드(236 mg, 3.49 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(976 mg, 2.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 배분하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 356, 358 (M+H+).
중간체 I-1274의 제조:
메틸 5-[(5-브로모-2-플루오로-페녹시)메틸]-4-클로로-피리딘-2-카르복실레이트 (I-1274): 메틸 5-[(5-브로모-2-플루오로-페녹시)메틸]-4-클로로-피리딘-2-카르복실레이트를 단계 2에서 6-브로모피리딘-2-올을 5-브로모-2-플루오로-페놀로 치환하여 중간체 I-1273에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 374, 376 (M+H+).
중간체 I-1275의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1275): 에틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-1을 I-5 로 그리고 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)아세트산 I-1277로 치환하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 479, 481 (M+H+).
중간체 I-1276의 제조:
(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올 (I-1276): 소듐 보로하이드라이드(436 mg, 11.5 mmol)를 EtOH(115 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤즈알데하이드(5.0 g, 23.0 mmol)의 용액에 0℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤의 불활성 분위기 하에 배치하고, rt까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 포화 소듐 NaHCO3(2× 30 ml)로 켄칭하고, EtOAc(2× 30 ml)로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후에, 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 1HNMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -122.82.
중간체 I-1277의 제조:
2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)아세트산 (I-1277): 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)아세트산을 단계 3에서 (4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메탄올을 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올 I-1276로 치환하고 중간체 I-1023에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -119.92.
중간체 I-1278의 제조:
에틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1278): 에틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트를 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 I-1032로 그리고 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하고 중간체 I-26에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 488, 489 (M+H+).
중간체 I-1279의 제조:
2-벤질옥시-4-브로모-1-플루오로-벤젠: 아세톤(30 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-페놀(5.00 g, 0.0262 mol), 벤질 브로마이드, 시약 등급, 98%(3.74 mL, 0.0314 mol), 및 포타슘 카르보네이트(7.96 g, 0.0576 mol)의 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 배분하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
에틸 2-[[4-(3-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 에틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.03 mmol)(I-14), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), PdCl2(dppf)(76.7 mg, 0.103 mmol), 포타슘 프로피오네이트(348 mg, 3.10 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론(394 mg, 1.55 mmol)의 현탁액을 탈기시킨 다음, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 다음, 소듐 카르보네이트(2000 mmol/L, 1.03 mL, 2.07 mmol), 2-벤질옥시-4-브로모-1-플루오로-벤젠(320 mg, 1.14 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(38.4 mg, 0.0517 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 탈기시켰다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 606.1 (M+H+).
에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-페닐)페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1279): 에틸 2-[[4-(3-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(626 mg, 1.04 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 10 중량%(5.00%, 2204 mg, 1.04 mmol)의 현탁액을, 당해 혼합물을 아르곤과 진공 사이에서 3x 순환시켜 탈기시켰다. 다음, 혼합물을 rt에서 수소 벌룬으로 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 515.6 (M+H+)
중간체 I-1281의 제조:
에틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1281): 에틸 2-[[4-[6-[(6-브로모-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 5-브로모-2-(클로로메틸)-3-플루오로-피리딘을 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-1269에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 667, 669 (M+H+).
중간체 I-1282의 제조:
Figure pct00424
[2-플루오로-4-(트리아졸-1-일)페닐]메탄올: 에티닐(트리메틸)실란(0.372 mL, 0.00269 mol), (4-아지도-2-플루오로-페닐)메탄올(300 mg, 0.00179 mol), 소듐 아스코르베이트(0.126 g, 0.000718 mol), 구리 설페이트 모노하이드레이트(0.0638 g, 0.000359 mol), 및 포타슘 카르보네이트(0.298 g, 0.00215 mol)의 현탁액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 배분하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 194.1 (M+H+).
1-[4-(브로모메틸)-3-플루오로-페닐]트리아졸 (I-1282): DCM(2 mL) 중 [2-플루오로-4-(트리아졸-1-일)페닐]메탄올(245 mg, 0.00127 mol) 및 인 트리브로마이드(0.149 mL, 0.00159 mol)의 용액을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc와 물로 분배하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: 256, 258 (M+H+).
중간체 I-1283의 제조:
2-브로모-6-[[2-플루오로-4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘 (I-1283): 2-브로모-6-[[2-플루오로-4-(트리아졸-1-일)페닐]메톡시]피리딘을 2-(브로모메틸)티아졸-5-카르보니트릴을 1-[4-(브로모메틸)-3-플루오로-페닐]트리아졸 I-1282로 치환하고 중간체 I-84에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 349, 351 (M+H+).
중간체 I-1284의 제조:
Figure pct00426
(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메탄올: THF(50.0 mL) 중 4-클로로-2,5-디플루오로벤조산(10.0 g, 51.9 mmol) 및 B(OMe)3(15.6 g, 150 mmol, 17.0 mL)의 용액에 0℃에서 BH3-Me2S(10 M, 7.79 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH(100 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 석유 에테르로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.99, 5.93 ㎐, 1 H), 4.66 (d, J = 5.62 ㎐, 2 H), 1.76 (t, J = 5.93 ㎐, 1 H).
2-브로모-6-[(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)메톡시]피리딘 (I-1284): THF(60 mL) 중 (4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메탄올(6.0 g, 33.6 mmol)의 용액에 0℃에서 KOtBu(1.0 M, 50.4 mL, 50.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, THF(20 mL) 중 2,6-디브로모피리딘(7.16 g, 30.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 석유 에테르로 트리튜레이션하고, 생성된 현탁액을 여과하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 332.9 (M+H+). 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 7.48 (t, J = 7.82 ㎐, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.93, 6.24 ㎐, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.80, 5.87 ㎐, 1 H), 7.13 (d, J = 7.46 ㎐, 1 H), 6.78 (d, J = 8.19 ㎐, 1 H), 5.40 (s, 2 H). 19F NMR (CDCl3 374 ㎒): δ -120.89 - -120.98 (m, 1F), -121.30 - -121.40 (m, 1F).
중간체 I-1285의 제조:
메틸 4-아미노-3-((4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1285): 메틸 4-아미노-3-((4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에틸아민을 4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-68에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 277.2 (M+H+).
중간체 I-1286의 제조:
4-(((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-1286): 4-(((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 2-클로로피리미딘-4-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 264.0 (M+H+).
중간체 I-1287의 제조:
4-[(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-1287): 아세토니트릴(9 mL) 중 6-클로로-3-플루오로-피리딘-2-올(265 mg, 1.0 당량), 4-(브로모메틸)벤조니트릴(370 mg, 1.05 당량), 세슘 카르보네이트(0.878 g, 1.5 당량)의 혼합물을 모든 출발 물질이 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 소모될 때까지 90℃에서 금속 가열 블록 내에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.68 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.39 ― 7.30 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.1, 2.7, 1.1 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H).
중간체 I-1288의 제조:
라세미체 (3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 (I-1288): 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.74 mL, 1.2 당량)를 0℃로 사전냉각된 THF(15 mL) 중 라세미체 (3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-올(320 mg, 1.0 당량), 트리페닐포스핀(985 mg, 1.2 당량), 디이소프로필에틸아민(0.56 mL, 1.02 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 디페닐포스포릴 아자이드(0.81 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 3시간 동안 교반하면서 가온시키고, 0℃로 다시 냉각시켰다. THF(6 mL) 중 용액으로서 추가의 트리페닐포스핀(1.06 g, 1.3 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반되게 하였다. 시간의 완료 시, 물(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다(작업 주지사항: 상당한 가스 발생이 관찰되었음). 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 1 N 수성 NaOH, 포화 수성 NaHCO3 및 염수의 혼합물 사이에서 분배하고; 수성상을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 조물질로 진행시켰다. ES/MS m/z: 101.9 (M+H+).
중간체 I-1289의 제조:
라세미체 메틸 3-[[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로벤조에이트 (I-1289-1): 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(687 mg, 1.1 당량), THF(8.8 mL), DMF(4.4 mL), 및 디이소프로필에틸아민(2.73 mL, 5.0 당량)을 조 라세미체 (3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(I-1288, 317 mg, 1.0 당량) 등가물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 또는 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 완료 시까지 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 그 후에 염수로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다.
라세미체 메틸 4-아미노-3-[[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1289): 조 라세미체 메틸 3-[[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]-4-니트로벤조에이트(I-1289-1, 878 mg, 1.0 당량), 탄소 상 10% 팔라듐(333 mg, 0.10 당량) 및 에탄올(60 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에 6시간 동안 또는 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 완료 시까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.09 ― 4.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (h, J = 3.8 ㎐, 1H), 3.57 (dd, J = 8.5, 7.2 ㎐, 1H), 2.66 ― 2.54 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 251.0 (M+H+).
중간체 I-1290, I-1291의 제조:
Figure pct00432
메틸 4-아미노-3-[[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1290), 메틸 4-아미노-3-[[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1291): 라세미체 I-1289를 분취 키랄 SFC(IG, 20% MeOH)에 의해 정제하여 메틸 4-아미노-3-[[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1290)를 초기 용리 이성질체(피크 1)로서 그리고 메틸 4-아미노-3-[[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1291)를 후기 용리 이성질체(피크 2)로서 산출하였다.
메틸 4-아미노-3-[[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1290): ES/MS m/z: 251.0 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-[[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1291): ES/MS m/z: 251.0 (M+H+).
중간체 I-1292의 제조:
Figure pct00433
메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (I-1292-1): 메틸 4-아미노-3-[[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1290, 57 mg, 1.0 당량), 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산(63 mg, 1.1 당량), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(77 mg, 1.2 당량), 1-메틸이미다졸 (94 mg, 5.0 당량) 및 아세토니트릴(2.3 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 다음, 혼합물은 포화 수성 NaHCO3, 그 후에 염수였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. ES/MS m/z: 483.2 (M+H+).
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1292): 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[[(3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1292-1, 110 mg, 1.0 당량), 빙초산(0.91 mL) 및 1,2-디클로로에탄(4.6 mL)의 혼합물을 80℃ 내지 95℃에서 48시간 동안 또는 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 완료 시까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 고체 NaHCO3를 회분식 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 465.2 (M+H+).
중간체 I-1293의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1293): 표제 화합물을 중간체 I-1290 대신에 중간체 I-1291을 치환하여 중간체 I-1292에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 465.2 (M+H+).
중간체 I-1294의 제조:
2,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (I-1294-1): 소듐 보로하이드라이드(1.35 g, 1.05 당량)를 첨가하고, 메탄올(100 mL) 등가물 중 2,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴(5.66 g, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 포화 수성 암모늄 클로라이드의 느린 첨가로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 8.9, 5.6 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 4.9 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 1.96 (t, J = 5.7 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 170.2 (M+H+).
4-(브로모메틸)-2,5-디플루오로벤조니트릴 (I-1294-2): 카본 테트라브로마이드(412 mg, 1.05 당량)를 0℃로 사전냉각된 2,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(I-1294-1, 200 mg, 1.0 당량), 트리페닐포스핀(326 mg, 1.05 당량) 및 DCM(11 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 15분 동안 교반하면서 가온시킨 다음, 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 바로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.40 ― 7.28 (m, 2H), 4.45 (s, 2H).
4-[(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-2,5-디플루오로벤조니트릴 (I-1294): 4-(브로모메틸)-2,5-디플루오로벤조니트릴(I-1294-2, 182 mg, 1.05 당량), 6-클로로-3-플루오로피리딘-2-올(110 mg, 1.0 당량), 세슘 카르보네이트(364 mg, 1.5 당량) 및 아세토니트릴(3.8 mL)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.47 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.35 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.6 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H).
중간체 I-1295의 제조:
Figure pct00436
2,5-디플루오로-4-((메틸설피닐)(메틸티오)메틸)벤조니트릴 (I-1295-1): n-BuLi(헥산 중 2.50 M, 134 mL, 2.1 당량)를 THF(380 mL) 중 메틸 메틸티오메틸 설폭사이드(39.5 g, 1.0 당량)의 혼합물에 -80℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -80℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(380 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴(25.0 g, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -80℃에서 30분 동안 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒) δ = 7.47 - 7.32 (m, 2H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 3H).
2,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴 (I-1295-2): 2,5-디플루오로-4-((메틸설피닐)(메틸티오)메틸)벤조니트릴(I-1295-1, 34.0 g, 1.00 당량)과 진한 황산(42.9 mL, 6.18 당량)의 혼합물을 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒) δ = 10.34 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 5.3, 7.9 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 4.6, 8.6 ㎐, 1H).
2,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (I-1295-3): 소듐 보로하이드라이드(4.98 g, 1.1 당량)를 0℃로 사전냉각된 메탄올(300 mL) 중 2,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴(I-1295-2, 20.0 g, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 켄칭한 다음, 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒) δ = 7.89 (dd, J = 5.2, 9.2 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 5.6, 9.6 ㎐, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.59 (td, J = 1.2, 5.7 ㎐, 2H).
4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-2,5-디플루오로벤조니트릴 (I-1295): 트리페닐포스핀(9.31 g, 1.2 당량), 그 후에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7.17 g, 1.2 당량)를 THF(125 mL) 등가물 중 2,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(I-1295-3, 5.00 g, 1.00 당량) 및 6-브로모-2-피리딘올(5.14 g, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒) δ = 7.49 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 5.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 5.0, 8.3 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H). ES/MS m/z: 324.0 (M+H+).
중간체 I-1296의 제조:
2-브로모-6-((4-클로로-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘 (I-1296): 1-(브로모메틸)-4-클로로-2,3-디플루오로벤젠(729 mg, 1.05 당량), 6-브로모-2-피리딘올(500 mg, 1.00 당량), 세슘 카르보네이트(1.40 g, 1.5 당량) 및 아세토니트릴(14 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.25 ― 7.21 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 6.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.41 (d, J = 1.4 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 333.9 (M+H+).
중간체 I-1297의 제조:
2-브로모-6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘 (I-1297): 1-(브로모메틸)-4-클로로-2,6-디플루오로벤젠(305 mg, 1.1 당량), 6-브로모-2-피리딘올(200 mg, 1.00 당량), 세슘 카르보네이트(600 mg, 1.5 당량) 및 아세토니트릴(5.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.43 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.2, 0.6 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H). ES/MS m/z: 335.8 (M+H+).
중간체 I-1298의 제조:
Figure pct00439
(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메탄올 (I-1298-1): BH3-Me2S(7.79 mL, 1.5 당량)를 0℃로 사전냉각된 THF(50 mL) 중 4-클로로-2,5-디플루오로벤조산(10.0 g, 1.00 당량)과 B(OMe)3(15.6 g, 2.9 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 16시간 동안 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 1 N 수성 소듐 하이드록사이드에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 다음, 석유 에테르로부터의 재결정화는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.99, 5.93 ㎐, 1 H), 4.66 (d, J = 5.62 ㎐, 2 H), 1.76 (t, J = 5.93 ㎐, 1 H).
4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-2,5-디플루오로벤조니트릴 (I-1298): 포타슘 tert 부톡사이드(THF 중 1 M, 50.4 mL, 1.5 당량)를 0℃로 사전냉각된 THF(60 mL) 중 (4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메탄올(I-1298-1, 6.0 g, 1.00 당량)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 0℃로 다시 냉각시켰다. 그 후에, THF(20 mL) 중 용액으로서의 2,6-디브로모피리딘(7.16 g, 0.90 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 TLC에 의해 모니터링하면서 다시 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 석유 에테르를 이용한 적정은 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 7.48 (t, J = 7.82 ㎐, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.93, 6.24 ㎐, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.80, 5.87 ㎐, 1 H), 7.13 (d, J = 7.46 ㎐, 1 H), 6.78 (d, J = 8.19 ㎐, 1 H), 5.40 (s, 2 H). ES/MS m/z: 324.0 (M+H+).
중간체 I-1300의 제조:
4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조니트릴 (I-1300-1): 카본 테트라브로마이드(165 mg, 1.05 당량)를 0℃로 사전냉각된 2,3-디플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(80 mg, 1.0 당량), 트리페닐포스핀(130 mg, 1.05 당량) 및 DCM(4.7 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 15분 동안 교반하면서 가온시킨 다음, 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 바로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.40 (ddd, J = 7.5, 5.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (td, J = 6.3, 3.1 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 1.4 ㎐, 2H).
4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-2,3-디플루오로벤조니트릴 (I-1300): 4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조니트릴(I-1300-1, 18 mg, 1.0 당량), 6-브로모-2-피리딘올(27 mg, 2.00 당량), 세슘 카르보네이트(51 mg, 2.0 당량) 및 아세토니트릴(0.8 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.50 (d, J = 1.3 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 325.0 (M+H+).
중간체 I-1301의 제조:
4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3,5-디플루오로벤조니트릴 (I-1301): 4-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤조니트릴(90 mg, 1.0 당량), 6-브로모-2-피리딘올(74 mg, 1.1 당량), 세슘 카르보네이트(253 mg, 2.0 당량) 및 아세토니트릴(3.9 mL)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 325.0 (M+H+).
중간체 I-1302의 제조:
6-브로모-3-플루오로-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리딘 (I-1301): [2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(923 mg, 1.0 당량), 6-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(1000 mg, 1.0 당량), 세슘 카르보네이트(3100 mg, 2.0 당량) 및 아세토니트릴(9.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 2개 이성질체의 초기 용리로서 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.42 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.21 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.7 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H).
중간체 I-1303의 제조:
Figure pct00443
메틸 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조에이트 (I-1303-1): 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(72.8 g, 1.20 당량)를 0℃로 사전냉각된 디클로로메탄(500 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트(50.0 g, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을, 실리카 겔 TLC에 의해 모니터링하면서 3시간 동안 교반하면서 25℃까지 가온시켰다. 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 서서히 붓고, 수성 소듐 비카르보네이트를 이용하여 pH를 pH 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 400 ㎒): δ 7.97 - 8.10 (m, 1 H) 7.51 - 7.65 (m, 2 H) 6.95 - 7.32 (m, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 3 H).
(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올 (I-1303-2): LiBH4-(14.4 g, 3.0 당량)를 0℃로 사전냉각된 THF(450 mL) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조에이트(I-1303-1, 45.0 g, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 실리카 겔 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 HCl로 pH 7로 조정하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 7.29 - 7.52 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 6.36 - 6.72 (m, 1 H) 4.64 - 5.03 (m, 2 H).
4-클로로-2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘 (I-1303): NaH(광유 중 60%l, 4.54 g, 2.00 당량)를 THF(80 mL) 등가물 중 (4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올(I-1303-2, 10.0 g, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -25℃로 냉각시킨 다음, 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(14.2 g, 1.30 당량)을 THF(100 mL) 중 혼합물로서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 실리카 겔 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 8.34 - 8.49 (m, 1 H) 7.68 (t, J = 7.60 ㎐, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 3 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 6.46 - 6.84 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 2 H). ES/MS m/z: 288.0 (M+H+).
중간체 I-1304의 제조:
Figure pct00444
2-브로모-6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (I-1304): 트리페닐포스핀(35.7 g, 1.2 당량), 그 후에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(27.6 g, 1.2 당량)를 THF(200 mL) 등가물 중 (4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올(I-1303-2, 20.0 g, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 또는 TLC에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ = 7.60 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 8.1 ㎐, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 0.7, 7.5 ㎐, 1H), 6.77 - 6.46 (m, 2H), 5.44 (s, 2H). ES/MS m/z: 331.0 (M+H+).
중간체 I-1305의 제조:
메틸 2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세테이트 (I-1305-1): 1,4-디옥산(9.4 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세테이트(500 mg, 1.0 당량), PdCl2(dppf)(140 mg, 0.10 당량), 포타슘 프로피오네이트(635 mg, 3.0 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(623 mg, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 밀봉하고, 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-브로모-6-[[4-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]메톡시]피리딘(중간체 I-1304, 580 mg, 1.84 mmol, 1.1 당량), PdCl2(dppf)(66 mg, 0.05 당량), 2 M 수성 Na2CO3(1.89 mL, 2.0 당량)를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 100℃까지 가열하고, 2시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 다음, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.77 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.65 (dt, J = 22.8, 7.7 ㎐, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.09 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H). ES/MS m/z: 438.0 (M+H)+.
2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산 (I-1305): 메틸 2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세테이트(I-1305-1, 535 mg, 1.0 당량), 리튬 하이드록사이드(H2O 중 2.0 M, 1.22 mL, 2.0 당량) 및 아세토니트릴(4.3 mL)의 혼합물을 50℃ 내지 60℃에서 4시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl로 pH <2가 될 때까지 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.82 ― 7.68 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.41 (m, 1H), 7.41 ― 7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.96 ― 6.56 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.84 ― 3.61 (m, 2H). ES/MS m/z: 424.0 (M+H)+.
중간체 I-1306의 제조:
라세미체 메틸 3-[(2-메톡시-1,2-디메틸-프로필)아미노]-4-니트로벤조에이트 (I-1306-1): 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(310 mg, 1.0 당량), THF(2.0 mL), DMF(1.0 mL), 및 디이소프로필에틸아민(1.36 mL, 5.0 당량)을 라세미체 3-메톡시-3-메틸부탄-2-아민 하이드로클로라이드(251 mg, 1.05 당량) 등가물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 그 후에 염수로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 296.9 (M+H)+.
라세미체 메틸 4-아미노-3-((3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (I-1306): 조 라세미체 메틸 3-[(2-메톡시-1,2-디메틸-프로필)아미노]-4-니트로벤조에이트(I-1306-1, 461 mg, 1.0 당량), 탄소 상 10% 팔라듐(83 mg, 0.10 당량) 및 에탄올(16 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.34 ― 7.26 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.5 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 266.9 (M+H)+.
중간체 I-1307의 제조:
라세미체 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[(2-메톡시-1,2-디메틸-프로필)아미노]벤조에이트 (I-1307-1): 라세미체 메틸 4-아미노-3-((3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)아미노)벤조에이트(I-1306, 440 mg, 1.00 당량), 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산(435 mg, 1.05 당량), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(487 mg, 1.05 당량), 1-메틸이미다졸 (678 mg, 5.0 당량) 및 아세토니트릴(8.1 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 그 후에 포화 수성 NaHCO3, 그 후에 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. ES/MS m/z: 499.0 (M+H+).
라세미체 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1307): 라세미체 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-[(2-메톡시-1,2-디메틸-프로필)아미노]벤조에이트(I-1307-1, 825 mg, 1.0 당량), 빙초산(3.3 mL) 및 1,2-디클로로에탄(8.3 mL)의 혼합물을 80℃ 내지 95℃에서 96시간 동안 또는 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 완료 시까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 고체 NaHCO3를 회분식 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.56 ― 8.50 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 6.3 ㎐, 1H), 4.39 ― 4.22 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). ES/MS m/z: 481.2 (M+H+).
중간체 I-1308의 제조:
1-((3-브로모페녹시)메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 (I-1308): 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠(581 mg, 1.0 당량), 3-브로모페놀(450 mg, 1.0 당량), 세슘 카르보네이트(2.54 g, 3.0 당량) 및 아세톤(13 mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.07 (m, 5H), 6.89 (ddd, J = 7.8, 2.5, 1.4 ㎐, 1H), 5.07 (s, 2H).
중간체 I-1309의 제조:
1-[(5-브로모-2-플루오로-페녹시)메틸]-4-클로로-2-플루오로벤젠 (I-1309): 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠(585 mg, 1.0 당량), 5-브로모-2-플루오로페놀(500 mg, 1.0 당량), 세슘 카르보네이트(2.56 g, 3.0 당량) 및 아세톤(13 mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.46 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.12 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 4.0, 2.3 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J = 10.7, 8.6 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H).
중간체 I-1310의 제조:
메틸 3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필)아미노]-4-니트로벤조에이트 (I-1310-1): 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(500 mg, 1.0 당량), 2-메틸테트라하이드로푸란(3.4 mL), DMF(1.7 mL), 및 디이소프로필에틸아민(2.2 mL, 5.0 당량)을 2-메톡시-2-메틸-프로판-1-아민(285 mg, 1.1 당량) 등가물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 그 후에 염수로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 282.8 (M+H)+.
메틸 4-아미노-3-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]벤조에이트 (I-1310): 조 메틸 3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필)아미노]-4-니트로벤조에이트(I-13010-1, 555 mg, 1.0 당량), 탄소 상 10% 팔라듐(105 mg, 0.10 당량) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.32 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.31 (s, 6H). ES/MS m/z: 252.9 (M+H)+.
중간체 I-1311의 제조:
메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노]-3-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]벤조에이트 (I-1311-1): 메틸 4-아미노-3-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]벤조에이트(I-1310, 655 mg, 1.00 당량), 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산(684 mg, 1.05 당량), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(765 mg, 1.05 당량), 1-메틸이미다졸 (1066 mg, 5.0 당량) 및 아세토니트릴(13 mL)의 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 그 후에 포화 수성 NaHCO3, 그 후에 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. ES/MS m/z: 485.0 (M+H+).
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1311): 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노]-3-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]벤조에이트(I-1311-1, 1260 mg, 1.0 당량), 빙초산(5.3 mL) 및 1,2-디클로로에탄(13 mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 고체 NaHCO3를 회분식 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). ES/MS m/z: 467.2 (M+H+).
중간체 I-1312의 제조:
2-브로모-6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘 (I-1312): [2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1213 mg, 1.1 당량), 2-브로모-6-플루오로피리딘(1000 mg, 1.0 당량), 세슘 카르보네이트(3.71 g, 2.0 당량) 및 아세토니트릴(8.0 mL)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 351.8 (M+H+).
중간체 I-1313의 제조:
4-클로로-5-플루오로-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리미딘 (I-1313): 소듐 하이드라이드(46 mg, 광유 중 60%, 1.20 당량), 그 후에 [2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(326 mg, 1.00 당량)을 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(280 mg, 1.0 당량)과 THF(3.2 mL) 등가물의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.6, 1.7 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H). ES/MS m/z: 324.9 (M+H+).
중간체 I-1319의 제조:
3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로-피리딘 (I-1319): 카본 테트라브로마이드(431 mg, 1.05 당량)를 0℃로 사전냉각된 (6-클로로-2-플루오로-3-피리딜)메탄올(200 mg, 1.0 당량),트리페닐포스핀(357 mg, 1.10 당량) 및 DCM(5.0 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다.
중간체 I-1322의 제조:
4-(((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-1322): MeCN(2 mL) 중 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(160 mg, 1.06 mmol), 세슘 카르보네이트(332 mg, 1.02 mmol), 및 2-브로모-3,6-디플루오로-피리딘(98.0 mg, 0.505 mmol)의 혼합물을 20℃에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.0, 2.4 ㎐, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.8 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H). ES/MS m/z: 327.1 (M+H+).
중간체 I-1324의 제조:
Tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1324-1): 1,4-디옥산(2.0 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(49 mg, 0.965 당량), PdCl2(dppf)(11.4 mg, 0.15 당량), 포타슘 프로피오네이트(34 mg, 3.0 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(34 mg, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘(27 mg, 1.1 당량), PdCl2(dppf)(5.7 mg, 0.075 당량), 2 M 수성 Na2CO3(0.10 mL, 2.0 당량)를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 90℃까지 가열하고, 2시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다.
Tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1324): tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1324-1, 40 mg, 1.0 당량), 탄소 상 10% 팔라듐(10 mg, 0.14 당량), 및 에탄올(3.0 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 514.7 (M+H+).
중간체 I-1325의 제조:
Tert-부틸 2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1325-1): Tert-부틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트(600 mg, 1.0 당량), THF(10 mL), 및 디이소프로필에틸아민(2.0 mL, 5.0 당량)을 2-메톡시에탄아민(191 mg, 1.1 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 그 후에 염수로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
Tert-부틸 4-아미노-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-1325-2): 조 tert-부틸 2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트(I-1325-1, 560 mg, 1.0 당량), 탄소 상 10% 팔라듐(190 mg, 0.10 당량) 및 에탄올(15 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
Tert-부틸 4-(2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-1325-3): tert-부틸 4-아미노-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(I-1325-2, 250 mg, 1.00 당량), 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세트산(318 mg, 1.44 당량), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(300 mg, 1.22 당량), 1-메틸이미다졸 (360 mg, 5.0 당량) 및 아세토니트릴(8 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 1 N HCl로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
Tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1325): tert-부틸 4-(2-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세타미도)-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(I-1325-3, 331 mg, 1.0 당량), 빙초산(0.38 mL) 및 1,2-디클로로에탄(5 mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 6.7 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 5.6 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.4 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.40 (m, 4H), 3.78 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
중간체 I-1326의 제조:
메틸 (S)-4-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1326-1): 메틸 (S)-4-아미노-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(I-80, 200 mg, 1.0 당량), 2-(4-브로모-3-디플루오로페닐)아세트산(83 mg, 1.1 당량), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(265 mg, 1.25 당량), 1-메틸이미다졸 (311 mg, 5.0 당량) 및 아세토니트릴(3.0 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 1 N HCl로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
메틸 (S)-2-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1326): 메틸 (S)-4-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세타미도)-3-((4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(I-1326-1, 250 mg, 1.0 당량)와 빙초산(0.2 mL)의 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 고체 NaHCO3를 회분식 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 462.9 (M+H+).
중간체 I-1327의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (330-1): 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-1229, 800 mg, 1.67 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf)(186 mg, 0.25 mmol, 0.15 당량), 포타슘 프로피오네이트(560 mg, 5.01 mmol, 3.0 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(510 mg, 2.00 mol, 1.2 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산(10 mL)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파에 의해 120℃까지 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4-[(6-브로모-3-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(중간체 I-109a, 580 mg, 1.84 mmol, 1.1 당량), PdCl2(dppf)(62 mg, 0.0834 mmol, 0.05 당량), 2 M 수성 Na2CO3(2.0 mL, 4.17 mmol, 2.5 당량)를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 100℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반한 후 rt로 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 혼합물을 셀라이트 플러그 및 MgSO4를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. .ES/MS m/z: 627.7 (M+H+).
메틸 (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1327): 디옥산(8.0 mL, 10 당량) 중 4 M HCl 용액 중 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 330-1, 200 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 분취 역상 HPLC(CH3CN/물, 0.1%TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 494.7 (M+H+).
중간체 I-1328의 제조:
메틸 (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1328): 메틸 (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 중간체 I-1327과 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 476.6 (M+H+).
중간체 I-1329의 제조:
Figure pct00461
2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (I-1329-1). Pd(dppf)Cl2·DCM(7.75 g, 9.5 mmol, 0.05 당량)을 DMF(450 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(45.0 g, 0.19 mol, 1.0 당량), 4,4,4',4', 5,5,5', 5'-옥타메틸-2, 2'-비(1, 3,2-디옥사보롤란)(58.8 g, 0.23 mol, 1.2 당량) 및 포타슘 아세테이트(74.6 g, 0.76 mol, 4.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 내지 10분 동안 철저하게 플러싱하였다. 그 후에, 혼합물을 질소로 3회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 완료를 보여주었다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 그 후에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(500 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 다음, 물(1200 mL)을 첨가하고, pH를 3 N HCl로 약 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(600 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (br s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.23 (s, 12H).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (I-1329): 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산(I-1329-1, 13.7 g, 48.9 mmol, 1.0 당량) 및 4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴(I-3, 15.0 g, 48.9 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산(240 mL) 및 수성 소듐 카르보네이트(2.0 M, 67.5 mL, 135.0 mmol, 2.8 당량)에 용해시키고, 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징하였다. 그 후에, Pd(dppf)Cl2·DCM(566 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 시스템을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 완료를 보여주었다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc(100 mL×3)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 다음, 물(500 mL)을 첨가하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(100 mL×3)로 3회 트리튜레이션하였다. 고체를 여과에 의해 수득한 다음, 물(800 mL)을 첨가하고, pH를 1 N HCl로 약 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(600 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (br s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.69 (s, 2H). ES/MS m/z: 381.1 (M+H)+.
중간체 I-1330의 제조:
Tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1330): Tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 중간체 I-1196 및 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 509.7 (M+H)+.
중간체 I-1332의 제조:
메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-요오도벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1332): 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-9,157 mg, 1.0 당량), 1-(브로모메틸)-4-요오도벤젠(100 mg, 1.0 당량), 세슘 카르보네이트(150 mg, 1.4 당량) 및 아세토니트릴(3.0 mL)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 683.2 (M+H+).
중간체 I-1333의 제조:
메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모피리미딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1333): 메틸 (S)-2-(4-(6-((5-브로모피리미딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 중간체 I-9를 사용하여 중간체 I-1332의 제조에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 638 (M+H+).
중간체 I-1335의 제조
Figure pct00465
5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피콜린아미드 (I-1335): DMF(2 mL) 중 중간체 I-1273-3(중간체 I-1273으로부터, 50 mg, 1.0 당량), (1-메틸피라졸-3-일)메탄아민(24 mg, 1.5 당량), HATU(83 mg, 1.5 당량), 디이소프로필에틸아민(60 μL, 2.5 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% LiCl로 세척하였다. 다음, 포화 수성 NaHCO3와 염수의 혼합물, 그 후에 염수, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 435.9 (M+H+).
중간체 I-1336의 제조
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1336): 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드로 치환하고 중간체 I-108에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS: 338.5 (M+Na+).
중간체 I-1337의 제조
Figure pct00467
라세미체 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1337): 라세미체 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 중간체 I-1133을 사용하여 중간체 I-1326의 제조에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS: 499.0 (M+H+).
중간체 I-1338의 제조:
4-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-1338): 포타슘 tert-부톡사이드(0.237 g, 2.11 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.00 mL) 중 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(0.609 g, 4.03 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 사전냉각된 N,N-디메틸포름아미드(1.50 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘(300 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 1시간 동안 또는 LCMS가 원하는 생성물로의 완전한 전환을 보여줄 때까지 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, 5분 동안 교반한 다음, 침전물을 여과해 내어 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.39 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 1.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H). ES/MS m/z: 264.1 (M+H+).
중간체 I-1339의 제조:
에틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1339-1): 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트(I-1032, 73 mg, 1.0 당량), 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)아세트산(I-1023, 90 mg, 1.2 당량), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(100 mg, 1.25 당량), 1-메틸이미다졸(70 mg, 3.0 당량) 및 DMF(5.0 mL)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물, 그 후에 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
에틸 2-[(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페닐)메틸]-7-플루오로-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1339): 조 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1339-1, 143 mg, 1.0 당량)와 빙초산(5.0 mL)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 LCMS에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 483.3 (M+H+).
중간체 I-1340의 제조:
6-브로모-3-플루오로-2-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘 (I-1340): 6-브로모-3-플루오로-2-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘을 (2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄올(중간체 I-1282의 제조로부터) 및 6-브로모-3-플루오로피리딘-2-올을 사용하여 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-플루오로피리딘(중간체 I-1049)과 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 367.1 (M+1).
중간체 I-1341의 제조:
(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올 (I-1341): 0℃로 사전냉각된 DCM(5 mL) 중 I-1005(120 mg, 1.0 당량), 트리페닐포스핀(197 mg, 1.10 당량)의 혼합물에 카본 테트라브로마이드(260 mg, 1.15 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 20℃까지 가온시키고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 177.2 (M+H+).
중간체 I-1347의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-4-플루오로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1347): 메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-4-플루오로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 I-1219로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 637.3 (M+H+).
중간체 I-1348의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4,6-디클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1348): 메틸 2-[[4-[6-[(4,6-디클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 I-1219로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 653.3 (M+H+).
중간체 I-1349의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1349): 메틸 2-[[4-[6-[(4-브로모페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 I-1219로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 662, 664 (M+H+).
중간체 I-1350의 제조:
메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1350): 메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 I-9를 I-1219로 그리고 5-브로모-2-(브로모메틸)티아졸을 5-(브로모메틸)-2-클로로-피리딘으로 치환하고 중간체 I-21에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 619.2 (M+H+).
중간체 I-1351의 제조:
Figure pct00476
메틸 3-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: 메틸 3-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트를 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민을 (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올로 그리고 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트를 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-103에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 283.0 (M+H+).
메틸 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: DMF(4.00 mL) 중 메틸 3-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(200 mg, 0.71 mmol), 소듐 하이드라이드(19.5 mg, 0.85 mmol) 및 요오도메탄(71 uL, 0.85 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후에 완료 시, 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 염산으로 중화시키고, EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하였다. 다음, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 297.2 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트: 에탄올(5.0 mL) 중 메틸 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(210 mg, 0.68 mmol), 및 탄소 상 팔라듐(10% 로딩, 72.2 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 수소 하에 배치하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하였다. 다음, 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z: 267.1 (M+H+).
중간체 I-1352의 제조:
2-(4-(6-((4-클로로-6-( 1H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산 (I-1352): 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산을 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(I-3) 대신에 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(I-1049)을 사용하여 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산(중간체 I-7)에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 457.9 (M+H+).
중간체 I-1353 및 I-1354의 제조:
1-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로- 1H -벤조[d][1,2,3]트리아졸 (I-1353) 및 2-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로- 2H -벤조[d][1,2,3]트리아졸 (I-1354): 1-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(I-1353) 및 2-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(I-1354)을 1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 사용하고 최종 단계를 실온에서 밤새 진행시켜 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(중간체 I-1049)에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
1-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로- 1H -벤조[d][1,2,3]트리아졸 (I-1353): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 7.5 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.87 (d, J = 3.7 ㎐, 4H).
2-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로- 2H -벤조[d][1,2,3]트리아졸 (I-1354): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.84 (t, J = 3.4 ㎐, 4H), 1.91 (p, J = 3.3 ㎐, 4H).
중간체 I-1355의 제조:
메틸 4-아미노-3-((2-(디플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트 (I-1355): 메틸 4-아미노-3-((2-(디플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트(I-1355)를 2-메톡시에탄아민 대신에 2-(디플루오로메톡시)에탄-1-아민 그리고 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하여 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(중간체 I-6)와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 261.0 (M+1).
중간체 I-1356의 제조:
메틸 4-아미노-3-((2-이소프로폭시에틸)아미노)벤조에이트 (I-1356): 메틸 4-아미노-3-((2-이소프로폭시에틸)아미노)벤조에이트(중간체 I-1356)를 2-메톡시에탄아민 대신에 2-이소프로폭시에탄-1-아민 그리고 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하여 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(중간체 I-6)와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 253.0 (M+1).
중간체 I-1357의 제조:
메틸 4-아미노-3-((2-사이클로프로폭시에틸)아미노)벤조에이트 (I-1357): 메틸 4-아미노-3-((2-사이클로프로폭시에틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에탄아민 대신에 2-사이클로프로폭시에탄-1-아민 그리고 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하여 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(중간체 I-6)와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 251.0 (M+1).
중간체 I-1358의 제조:
메틸 4-아미노-3-((2-이소부톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-1358): 메틸 4-아미노-3-((2-이소부톡시에틸)아미노)벤조에이트를 2-메톡시에탄아민 대신에 2-이소부톡시에탄-1-아민 그리고 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하여 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트(중간체 I-6)와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 267.0 (M+1).
중간체 I-1359의 제조:
Tert -부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)- 1H -벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-1359): tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 중간체 I-11과 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: 481.05 (M+1). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 6.3 ㎐, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
중간체 I-1360의 제조:
1-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (I-1360): 1-(5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로피리딘-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 1H-1,2,3-트리아졸 대신에 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 사용하여 5-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(중간체 I-1049)에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 8.5, 1.0 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 ㎐, 2H), 7.14 (dd, J = 7.6, 0.6 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 0.6 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H).
중간체 I-1361의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[(1R,2R)-2-메톡시-1-메틸-프로필]아미노]벤조에이트 (I-1361)를 (2R,3R)-3-메톡시부탄-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 253.0 (M+H+).
중간체 I-1362의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(1R,2R)-2-메톡시-1-메틸-프로필]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1362)를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1361을 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 467.1 (M+H+).
중간체 I-1363의 제조:
메틸 4-아미노-3-[[(1S,2S)-2-메톡시-1-메틸-프로필]아미노]벤조에이트 (I-1363)를 (2S,3S)-3-메톡시부탄-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 253.0 (M+H+).
중간체 I-1364의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(1S,2S)-2-메톡시-1-메틸-프로필]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1364)를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1363을 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 467.1 (M+H+).
중간체 I-1365의 제조:
메틸 4-아미노-3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필)아미노]벤조에이트 (I-1361): 메틸 4-아미노-3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필)아미노]벤조에이트를 2-메톡시-2-메틸-프로판-1-아민을 사용하여 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 252.9 (M+H+).
중간체 I-1366의 제조:
메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-1366)를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1365를 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 467.2 (M+H+).
중간체 I-1367의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-에톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1367): 메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-에톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 요오도메탄을 요오도에탄으로 치환하고 중간체 I-1351에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 281.3 (M+H+).
중간체 I-1368의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-이소프로폭시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1368): 메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-이소프로폭시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 요오도메탄을 2-브로모프로판으로 치환하고 중간체 I-1351에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 295.5 (M+H+).
중간체 I-1369, I-1370, I-1371, I-1372의 제조:
Figure pct00493
(4-아미노-3-메틸-테트라하이드로푸란-3-일)메탄올: 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.0 M, 5.77 mL, 5.77 mmol)를 THF(1.0 M, 5.0 mL) 중 에틸 4-아미노-3-메틸-테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트(500 mg, 2.89 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물(2 mL) 및 NaOH(2 m, 2.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc에 희석시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.14 ― 4.04 (m, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 18.4, 9.9 ㎐, 1H), 3.60 ― 3.50 (m, 2H), 3.48 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.39 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.28 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 1.10 (s, 2H).
메틸 3-((4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트: 메틸 3-((4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트를 (S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민을 (4-아미노-3-메틸-테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 그리고 메틸 3,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트를 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하고 중간체 I-103에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 cis 부분입체이성질체와 trans 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. ES/MS m/z: 311.0 (M+H+).
메틸-rac-cis-3-((4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (rac-I-1369-1): 표제 화합물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 동안 용리하기 위해 초기의 2개 입체이성질체였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 9.0, 6.9 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 ― 3.84 (m, 2H), 3.82 ― 3.67 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). 2 차원 NOESY NMR은 C17-CH3 대 N11-NH의 H17 상관관계를 식별하지 않았고, C17-CH3과의 강한 C12 C-H의 상관관계를 식별하여 상대 입체화학을 cis 부분입체이성질체로서 확인하였다.
Figure pct00494
메틸-rac-trans-3-((4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (rac-I-1371-1): 표제 화합물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 동안 용리하기 위해 후기의 2개 입체이성질체였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.95 (d, J = 15.9 ㎐, 5H), 3.74 ― 3.59 (m, 4H), 1.16 (s, 3H). 2 차원 NOESY NMR은 C17-CH3 대 N11-NH의 상관관계, 및 C17-CH3 상관관계와의 매우 약한 C12 C-H 상관관계를 식별하여 상대 입체화학을 trans 부분입체이성질체로서 확인하였다.
Figure pct00495
메틸 3-(((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1369, I-1370, 확립된 상대 입체화학): 2개의 구별되는 입체이성질체를 제공한 분취 키랄 SFC(EtOH/CO2 용리액과 함께 Daicel Chiralpak AD-H 컬럼)를 통해 수득하였다.
메틸 3-(((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1369, 이성질체 1, 확립된 상대 입체화학): 2개 입체이성질체의 초기-용리.
메틸 3-(((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1370, 이성질체 2, 확립된 상대 입체화학): 2개 입체이성질체의 후기-용리.
Figure pct00496
메틸 3-(((3S,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1371, I-1372, 확립된 상대 입체화학): 2개의 구별되는 입체이성질체를 제공한 분취 키랄 SFC(MeOH/CO2 용리액과 함께 Daicel Chiralpak IC 컬럼)를 통해 수득하였다.
메틸 3-(((3S,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1371, 이성질체 1, 확립된 상대 입체화학): 2개 입체이성질체의 초기-용리.
메틸 3-(((3S,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1372, 이성질체 2, 확립된 상대 입체화학): 2개 입체이성질체의 후기-용리.
중간체 I-1373 (이성질체 1)의 제조:
Figure pct00497
메틸 3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-1373-1, 확립된 상대 입체화학): N1,N1,N8,N8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민(66.3 mg, 0.31 mmol), 뒤이어 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(43.9 mg, 0.34 mmol)를 DCM(3.0 mL, 2.0 M) 중 메틸 3-((4-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-4-니트로벤조에이트(I-1369)(96 mg, 0.31 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석시키고, 여과하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. ES/MS m/z: 325.1 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1373, 이성질체 1, 확립된 상대 입체화학): 메틸 4-아미노-3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(확립된 상대 입체화학)를 I-1373-1을 사용하여 중간체 I-107에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 295.2 (M+H+).
중간체 I-1374 (이성질체 2)의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1374, 이성질체 2, 확립된 상대 입체화학): 표제 화합물을 중간체 I-1370을 사용하여 중간체 I-1373에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1375 (이성질체 1)의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((3S,4R)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1375, 이성질체 1, 확립된 상대 입체화학): 표제 화합물을 중간체 I-1371을 사용하여 중간체 I-1373에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1376 (이성질체 2)의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((3S,4R)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1376, 이성질체 2, 확립된 상대 입체화학): 표제 화합물을 중간체 I-1372를 사용하여 중간체 I-1373에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
중간체 I-1377 (이성질체 1)의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1377, 이성질체 1, 확립된 상대 입체화학): 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1377)를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1373을 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 509.2 (M+H+).
중간체 I-1378 (이성질체 2)의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1378, 이성질체 2, 확립된 상대 입체화학): 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1374를 사용하여 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1378) 중간체 I-2. ES/MS: 509.0 (M+H+).
중간체 I-1379 (프로페틱, 이성질체 1)의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1379, 이성질체 1, 확립된 상대 입체화학): 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1379)를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1375를 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조할 수 있다.
중간체 I-1380 (이성질체 2)의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-1380, 이성질체 2, 확립된 상대 입체화학): 메틸 2-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-1-(4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1380)를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)아세트산 및 중간체 I-1376을 사용하여 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 509.1 (M+H+).
중간체 I-1381의 제조:
6-브로모-3-플루오로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]피리딘 (I-1381): 6-브로모-3-플루오로-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]피리딘을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 301.2 (M+H+).
중간체 I-1382의 제조:
2-브로모-6-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리딘 (I-1382): 2-브로모-6-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 334.0 (M+H+).
중간체 I-1383의 제조:
6-브로모-3-플루오로-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리딘 (I-1383): 6-브로모-3-플루오로-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리딘을 2-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로 그리고 6-브로모피리딘-2-올을 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-올로 치환하고 중간체 I-1129에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 350.0 (M+H+).
중간체 I-1384의 제조:
4-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리미딘 (I-1384): 4-브로모-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]피리미딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올로 그리고 4-브로모-2-플루오로피리딘을 4-브로모-2-플루오로피리미딘으로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 334.0 (M+H+).
중간체 I-1385의 제조:
Figure pct00509
라세미체 (3S,4S)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-올 (I-1385-1): DCM(200 mL) 중 3,6-디옥사비사이클로[3.1.0]헥산(20.0 g, 1.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 BF3-에테레이트(6.58 g, 0.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후에, 2,2-디플루오로에탄-1-올(27.9 g, 1.2 당량)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 실리카 겔 TLC(EtOAc/석유 에테르)에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.99 ― 5.71 (m, 1H), 4.33 ― 4.31 (m, 1H), 4.11 ― 4.06 (m, 1H), 4.00 ― 3.95 (m, 2H), 3.80 ― 3.53 (m, 4H).
라세미체 (3S,4S)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (I-1385-2): 라세미체 (3S,4S)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-올(I-1385-1, 1.3 g, 1.0 당량)과 피리딘(7.8 mL)의 혼합물에 p-TsCl(1.59 g, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가한 다음, 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 TLC(EtOAc/석유 에테르)에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 그 후에, 혼합물의 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르)에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.86 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.21 ― 6.05 (m, 1H), 4.95 ― 4.93 (m, 1H), 4.18 ― 4.16 (m, 1H), 3.93 ― 3.89 (m, 1H), 3.84 ― 3.80 (m, 1H), 3.67 ― 3.55 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
라세미체 (3R,4R)-3-아지도-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란 (I-1385-3): DMF(9.1 mL) 중 라세미체 (3S,4S)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(I-1385-2, 1.3 g, 1.0 당량)의 혼합물에 소듐 아자이드(1.24 g, 5.0 당량)를 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 TLC(EtOAc/석유 에테르)에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 얼음물로 켄칭하였다. 유기층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층에 메탄올(4V)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에(30℃, 350 mmHg) 농축시켜 대부분의 디에틸 에테르를 제거하여 표제 화합물을 산출하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.31 ― 6.02 (m, 1H), 4.40 ― 4.36 (m, 1H), 4.16 ― 4.12 (m, 1H), 3.89 ― 3.80 (m, 4H), 3.71 ― 3.61 (m, 2H).
라세미체 (3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-아민 (I-1385): MeOH(20.4 mL) 중 라세미체 (3R,4R)-3-아지도-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란(I-1385-3, 1.22 g, 1.0 당량)의 혼합물에 10% Pd/C(0.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 Parr 장치(60) psi에서 수소 분위기 하에 RT에서 16시간 동안 TLC(DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하면서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시킨 다음, 1,4-디옥산 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 트리튜레이션하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 6.34 ― 6.04 (m, 1H), 4.32 ― 4.29 (m, 1H), 3.91 ― 3.78 (m, 6H), 3.72 ― 3.68 (m, 1H). ES/MS m/z 168.1 (M+H+).
중간체 I-1386의 제조:
라세미체 메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1386): 라세미체 메틸 4-아미노-3-(((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(알려진 상대 입체화학)를 I-1385를 사용하여 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 317.2 (M+H+).
중간체 I-1387의 제조:
4-브로모-2-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘 (I-1387): 4-브로모-2-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘을 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올을 (4-플루오로페닐)메탄올로 그리고 4-브로모-2-플루오로피리딘을 4-브로모-2-플루오로피리미딘으로 치환하고 중간체 I-43에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 283.0 (M+H+).
중간체 I-1395의 제조
메틸 4-아미노-3-((2,2-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-1395): 메틸 4-아미노-3-((2,2-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 2,2-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민을 사용하여 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
B. 화합물 실시예
절차 1: 실시예 1
Figure pct00513
Tert-부틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트: Tert-부틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(25 mg, 0.091 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(47 mg, 0.12 mmol), 및 DIPEA(0.04 mL, 0.25 mmol)을 DMF(1 mL) 중 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트산(33 mg, 0.083 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 H2O(5 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 그 후에, 조 중간체를 아세트산(1 mL)에 용해시키고, 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 바로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다: ES/MS: 641.6 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 1): 0.25 mL TFA를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트(76 mg, 0.057 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추가로 희석시키고, 물(3 × 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 1을 제공하였다. ES/MS: 585.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 3H), 7.83 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.58 ― 5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 2.8 ㎐, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 7.7 ㎐, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 7.0 ㎐, 1H), 2.23 ― 2.06 (m, 1H).
실시예 2: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 1에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.82 (m, 3H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.68 (tt, J = 10.0, 5.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 4.6 ㎐, 1H), 2.86 (dd, J = 17.9, 10.4 ㎐, 1H), 2.62 (dd, J = 17.8, 5.7 ㎐, 1H).
실시예 3: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 1에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 3H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.68 (tt, J = 10.1, 5.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 4.6 ㎐, 1H), 2.86 (dd, J = 17.9, 10.4 ㎐, 1H), 2.62 (dd, J = 17.9, 5.7 ㎐, 1H).
실시예 4: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((1R,2S)-2-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((1R,2S)-2-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 1에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.64 ― 8.45 (m, 1H), 8.15 (td, J = 9.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.78 (m, 2H), 7.78 ― 7.66 (m, 2H), 7.66 ― 7.48 (m, 3H), 7.33 (ddd, J = 17.3, 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 7.09 ― 6.83 (m, 1H), 6.16 (td, J = 56.2, 4.3 ㎐, 1H), 5.67 ― 5.59 (m, 2H), 4.72 (d, J = 3.1 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 5.4, 4.0 ㎐, 1H), 2.36 (d, J = 57.4 ㎐, 1H), 1.94 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.86 ― 1.75 (m, 1H).
실시예 5: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 1에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 3H), 7.83 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.58 ― 5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (td, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 2.8 ㎐, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 7.7 ㎐, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 7.0 ㎐, 1H), 2.23 ― 2.06 (m, 1H).
실시예 6: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-사이클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-사이클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 1에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 3H), 7.83 ― 7.68 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.16 (p, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.22 ― 2.08 (m, 4H), 2.06 ― 1.94 (m, 2H), 1.89 ― 1.69 (m, 2H).
절차 2: 실시예 7
Figure pct00514
Tert-부틸 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 1,4-디옥산 무수, 99.8%(1.0 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(25 mg, 0.037 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리플루오로메틸)피라졸(15 mg, 0.058 mmol), 1,1'-비스(디-페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(4.0 mg, 0.0054 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(15 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 그 후에, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.09 ― 7.99 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 10.7, 6.3 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: DCM(3 mL) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(22.7 mg, 0.0308 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.103 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 더 많은 TFA(100 uL)를 첨가하였고, 혼합물을 완료 시까지(3시간) 가열하였다. 조 잔류물을 농축 건조시키고, RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 7을 산출하였다. ES/MS: 682.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 ― 7.82 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.54 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 6.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
절차 3: 실시예 8
Figure pct00515
메틸 (R)-1-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-인돌-6-카르복실레이트: N,N-디이소프로필에틸아민(0.173 mL, 0.995 mmol)을 DMF(3 mL) 중 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세트산(130 mg, 0.326 mmol), tert-부틸 (7R)-7-(2-아미노-5-메톡시카르보닐-아닐리노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트(122 mg, 0.338 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,',N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(184 mg, 0.484 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 생성물을 DCE(5 mL)로 희석시키고, 아세트산(1.26 mL, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 다음날, 혼합물을 완료 시까지(8시간) 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -115.41 (t, J = 8.2 ㎐), -119.67, -124.02.
메틸 (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트: DCM(5 mL) 중 메틸 3-[(7R)-5-tert-부톡시카르보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (60.5 mg, 0.0836 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.318 mL, 4.18 mmol)의 용액을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 그 후에, 추출물을 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 624.2 (M+H+);
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-인돌-6-카르복실산: 40 mL 유리 바이알에서 CH3CN(3 mL) 중 메틸 3-[(7R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(16.0 mg, 0.0257 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(300 mmol/L, 0.257 mL, 0.0770 mmol)의 용액을 100℃에서 완료 시까지(2시간) 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 다음, 0.110 mL의 1 M 시트르산을 혼합물에 첨가하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하였다(용리액: MeCN/H2O). 생성된 생성물 분획을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 8을 얻었다. ES/MS: 610.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 2H), 7.82 ― 7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (t, J = 10.4 ㎐, 2H), 3.14 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 0.83 (d, J = 23.4 ㎐, 2H), 0.58 (m, 2H).
실시예 9: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 ― 7.81 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 16.8, 8.1, 1.5 ㎐, 5H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.54 (s, 0H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (s, 0H), 5.01 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.11 ― 2.99 (m, 1H), 0.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 0.58 (s, 3H), -0.06 (s, 1H).
실시예 10: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 8.27 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.84 (m, 4H), 7.83 ― 7.67 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.28 (td, J = 10.2, 7.9 ㎐, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.34 (m, 2H), 3.34 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.15 (s, 3H).
실시예 11: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.70 (m, 3H), 7.59 ― 7.42 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
실시예 12: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.70 (m, 3H), 7.59 ― 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
실시예 13: 4-브로모-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-브로모-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.67 (m, 3H), 7.66 ― 7.47 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.9 ㎐, 3H), 4.44 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.37 ― 3.34 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
절차 4: 실시예 14
Figure pct00516
메틸 (R)-1-(5-아세틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-인돌-6-카르복실레이트: 아세트산 무수물(DCM 중 1000 mmol/L, 0.0696 mL, 0.0696 mmol)을 DCM(3 mL) 중 메틸 3-[(7R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(절차 3 참조)(34.7 mg, 0.0556 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0291 mL, 0.167 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 666.2 (M+H+).
(R)-1-(5-아세틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-인돌-6-카르복실산 (실시예 14): 40 mL 유리 바이알에서 CH3CN(3 mL) 중 메틸 3-[(7R)-5-아세틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(23.7 mg, 0.0356 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(300 mmol/L, 0.356 mL, 0.107 mmol)의 용액을 100℃에서 완료 시까지(20분) 가열하였다. 완료 시, 용액을 EtOAc 및 염수로 희석시키고, 뒤이어 0.110 mL의 1 M 시트르산을 첨가하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하였다(용리액: MeCN/H2O). 생성된 생성물 분획을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 14를 산출하였다. ES/MS: 652.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.67 (m, 4H), 7.64 ― 7.55 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.35 (dt, J = 28.0, 16.9 ㎐, 3H), 4.23 ― 4.07 (m, 1H), 4.07 ― 3.82 (m, 2H), 3.82 ― 3.53 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.07 ― 0.78 (m, 2H), 0.78 ― 0.53 (m, 1H), 0.29 ― 0.04 (m, 1H).
실시예 15: (S)-1-(5-아세틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(5-아세틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 4에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.12 (s, 0H), 8.06 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.84 (m, 2H), 7.83 ― 7.66 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5, 3.3 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (s, 0H), 5.19 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.22 (m, 3H), 4.19 ― 4.05 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.5, 3.3 ㎐, 1H), 3.92 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.46 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.08 ― 0.75 (m, 2H), 0.71 (dd, J = 10.2, 5.3 ㎐, 1H), 0.17 (ddt, J = 16.4, 11.2, 5.8 ㎐, 1H).
실시예 16: 1-((3S,4S)-1-아세틸-4-메톡시피롤리딘-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((3S,4S)-1-아세틸-4-메톡시피롤리딘-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 4에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 37.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.81 (m, 3H), 7.79 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.51 (m, 1H), 7.43 ― 7.33 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.33 (dq, J = 27.6, 8.0 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 13.1, 6.1 ㎐, 2H), 4.43 (dd, J = 16.8, 5.7 ㎐, 1H), 4.24 ― 4.07 (m, 1H), 4.07 ― 3.93 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 84.8, 11.4, 6.6 ㎐, 1H), 3.17 (d, J = 5.9 ㎐, 3H), 2.05 (d, J = 24.1 ㎐, 3H).
실시예 17: 1-((3R,4S)-4-아세타미도테트라하이드로푸란-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((3R,4S)-4-아세타미도테트라하이드로푸란-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 4에 기재된 방식으로 제조하였다. 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 ― 7.86 (m, 4H), 7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.64 (d, J = 17.2 ㎐, 5H), 4.53 (d, J = 16.0 ㎐, 3H).
실시예 18: 1-((3S,3aR,6aS)-5-아세틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((3S,3aR,6aS)-5-아세틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 4에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 15.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.85 (m, 2H), 7.84 ― 7.68 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.0 ㎐, 1H), 7.54 (dt, J = 7.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (dt, J = 11.3, 5.4 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 5.66 ― 5.52 (m, 3H), 4.76 ― 4.57 (m, 2H), 4.57 ― 4.45 (m, 3H), 4.13 ― 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.2 ㎐, 0H), 3.89 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.5, 4.6 ㎐, 1H), 3.40 (d, J = 9.1 ㎐, 0H), 3.28 (t, J = 9.9 ㎐, 0H), 3.21 ― 3.06 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 12.9, 9.8 ㎐, 1H), 2.70 ― 2.57 (m, 1H), 2.42 ― 2.31 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.89 (s, 1H).
절차 5: 실시예 19
Figure pct00517
Tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트: DMF(3 mL) 중 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세트산(120 mg, 0.301 mmol), tert-부틸 3-[[(3aS,4S,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-4-일]아미노]-4-아미노-벤조에이트(102 mg, 0.318 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(170 mg, 0.447 mmol)의 용액에 재증류에 의해 정제된 N,N-디이소프로필에틸아민, 99.5%(0.160 mL, 0.919 mmol)를 첨가하였다. 다음, 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 생성물을 DCE(5 mL)로 희석시키고, 아세트산(1.26 mL, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 완료 시까지(8시간) 80℃로 증가시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 683.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실산: DCM(3 mL) 중 tert-부틸 3-[(3aS,4S,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-4-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(77.0 mg, 0.113 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.376 mL, 4.95 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 75분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 조 잔류물을 농축 건조시키고, RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 19를 얻었다. ES/MS: 627.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 2H), 7.84 ― 7.68 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.80 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.48 ― 5.30 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 11.1, 2.5 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.30 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.1, 7.0 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.62 (m, 1H), 3.57 ― 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.73 ― 1.56 (m, 1H).
실시예 20: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 5에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.84 (m, 2H), 7.84 ― 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.80 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (ddd, J = 9.5, 7.0, 2.6 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 11.0, 2.6 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.27 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.1, 6.9 ㎐, 1H), 3.72 (td, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 3.62 ― 3.42 (m, 1H), 1.61 (dtd, J = 13.2, 10.7, 8.7 ㎐, 1H), 0.77 (dd, J = 13.3, 6.3 ㎐, 1H).
실시예 21: 2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 5에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.81 (m, 2H), 7.81 ― 7.73 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.30 (m, 3H), 7.01 ― 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
실시예 22: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-(디플루오로메톡시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-(디플루오로메톡시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 5에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.53 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.79 (m, 2H), 7.79 ― 7.67 (m, 2H), 7.60 (ddt, J = 9.3, 8.0, 1.5 ㎐, 3H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.26 (t, J = 74.2 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.82 ― 4.62 (m, 5H), 1.54 (d, J = 5.1 ㎐, 3H).
절차 6: 실시예 23:
Figure pct00518
Tert -부틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: Cs2CO3(400 mg, 1.20 mmol)를 15 mL의 아세토니트릴 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.80 mmol) 및 (5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(350 mg, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 30분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용액을 rt로 냉각시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. ES/MS: 686.0 (M+H+).
2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 0.5 mL TFA를 DCM(2.5 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(64 mg, 0.094 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 물(3 × 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 최종 화합물 실시예 23을 제공하였다. ES/MS: 628.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 9.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.84 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.6, 6.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.72 ― 3.68 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 24: 2-(4-(6-((5-클로로피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((5-클로로피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 25: 2-(4-(6-((2,6-디메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((2,6-디메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.56 ― 8.44 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 14.4, 8.3 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
실시예 26: 2-(4-(6-((2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.32 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 10.7, 6.3 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 7.56 ― 7.47 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 5.6, 3.2 ㎐, 1H), 7.18 ― 7.13 (m, 1H), 7.13 ― 7.04 (m, 1H), 7.04 ― 6.94 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.50 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 4.63 ― 4.55 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
실시예 27: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,4,5-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,4,5-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.6 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 6.5 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 28: 2-(4-(6-((2,5-디플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((2,5-디플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.37 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.71 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.27 ― 7.10 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 10.0, 6.1 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.84 ― 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.0 ㎐, 3H).
실시예 29: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.65 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.58 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.84 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.91 ― 3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
실시예 30: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.99 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.29 ― 8.22 (m, 1H), 8.15 (td, J = 8.6, 1.5 ㎐, 2H), 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.83 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.69 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.88 ― 3.73 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
실시예 31: 2-(4-(6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.56 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.74 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 9.7, 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.62 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 32: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.68 (m, 3H), 7.66 ― 7.46 (m, 3H), 7.40 ― 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H).
실시예 33: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.83 ― 4.64 (m, 4H), 3.88 ― 3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
실시예 34: 2-(4-(6-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.03 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.32 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.57 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 35: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 6에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, J = 19.5 ㎐, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.73 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 16.8, 8.5 ㎐, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H).
절차 7: 실시예 36
Figure pct00519
Tert -부틸 2-[[4-[6-[[5-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 수성 소듐 카르보네이트 용액(0.13 mL, 0.2 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(5-클로로피라진-2-일)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-34)(60 mg, 0.097 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(30 mg, 0.12 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(14 mg, 0.0020 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 1분 동안 버블링함으로써 탈기시키고, 밀봉하고, 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 704.2 (M+1).
2-[[4-[6-[[5-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산;2,2,2-트리플루오로아세트산 (실시예 36): 0.5 mL TFA를 DCM(2.5 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[[5-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(37 mg, 0.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 물(3 × 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 최종 화합물 실시예 36을 제공하였다. ES/MS: 648.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.09 ― 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H).
실시예 37: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 7에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.94 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H).
실시예 38: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 7에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
절차 8: 실시예 39
Figure pct00520
tert -부틸 2-[[4-[6-[(5-시아노-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: DMF(1.5 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-33)(70 mg, 0.10 mmol), 아연 시아나이드(14 mg, 0.12 mmol), 아연 분말(0.3 mg, 0.005 mmol), 및 Pd(PPh3)4(60 mg, 0.050 mmol)의 용액을 아르곤으로 1분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 그 후에, 용액을 밀봉하고, 100℃까지 20시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 630.2 (M+1).
2-[[4-[6-[(5-시아노-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산;2,2,2-트리플루오로아세트산: 0.5 mL TFA를 DCM(2.5 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(5-시아노-3-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(51 mg, 0.081 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 물(3 × 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 최종 화합물 실시예 39를 제공하였다. ES/MS: 574.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J = 9.9, 1.7 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 10.6, 6.4 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.69 (d, J = 1.7 ㎐, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
절차 9: 실시예 40
Figure pct00521
3-[(3R,4R)-1-아세틸-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 40): 1-메틸이미다졸(82.4 mg, 0.08 mL, 1.00 mmol), 뒤이어 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(60.0 mg, 0.214 mmol)를 MeCN(2.50 mL) 중 I-46(82.0 mg, 0.21 mmol) 및 I-7(70.0 mg, 0.176 mmol)의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 다음, 혼합물을 rt까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 다음에, 1 M HCl과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 단리하고, 추가 부분의 EtOAc로 다시 추출하였다. 단리된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 조 물질을 1.5 mL의 AcOH에 용해시키고, 용액을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 농축시키고, 조 물질을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 역상 크로마토그래피 10-70% MeCN/ H2O(0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고, 농축시켜 3-[(3R,4R)-1-아세틸-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 40. ES/MS m/z: 644.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.06 (dd, J = 43.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 (dt, J = 8.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.71 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.36 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.83 ― 5.62 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 ― 4.39 (m, 2H), 4.32 ― 4.06 (m, 2H), 4.02 ― 3.86 (m, 1H), 2.09 (d, J = 13.4 ㎐, 3H).
절차 10: 실시예 41
Figure pct00522
Tert- 부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: Tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(50 mg, 0.09 mmol), 4-[[6-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(32.5 mg, 0.1 mmol), 2 N의 소듐 카르보네이트(0.1 mL, 0.2 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(10.5 mg, 0.014 mmole)을 디옥산(0.5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소에 의해 탈기시켰다. 이후에, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 30분 동안 가열하였다. 완료 시, 용매를 제거하고, 조 생성물을 1 mL의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 679.3 (M+H+).
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 41): Tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(35 mg, 0.052 mmol)를 1 mL의 DCM 및 0.4 mL의 TFA에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용매를 제거하고, 조 잔류물을 1 mL의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 41을 얻었다. ES/MS: 623.2 (M+H+).
실시예 42: 2-(4-(4-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(4-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 10에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.33 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.65 (m, 3H), 7.58 ― 7.48 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 ― 4.56 (m, 4H), 3.77 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
실시예 43: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-메톡시피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-메톡시피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 10에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.89 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.08 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 44: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-하이드록시피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-하이드록시피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 10에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.74 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 12.8, 6.7 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 45: 2-(4-(6-아미노-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-아미노-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 10에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 6.0 ㎐, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.71 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H).
절차 11: 실시예 46
Figure pct00523
메틸 2-[6-(3-하이드록시페닐)-3-피리딜]아세테이트: 메틸 2-(6-클로로-3-피리딜)아세테이트(300 mg, 1.62 mmol), (3-하이드록시페닐)보론산 (223 mg, 1.62 mmol), 2 N의 소듐 카르보네이트(1.62 mL, 3.23 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(57 mg, 0.08 mmole)을 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소에 의해 탈기시켰다. 이후에, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃까지 45분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용매를 제거하고, 조 생성물을 1 mL의 DCM에 용해시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 244.1 (M+H+).
2-[6-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]페닐]-3-피리딜]아세트산: 5 mL의 DMF 중 메틸 2-[6-(3-하이드록시페닐)-3-피리딜]아세테이트(200.0 mg, 0.82 mmol), 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조니트릴(194 mg, 0.9 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(227 mg, 1.64 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 다음, 30 mL의 물을 혼합물에 첨가하고, 화합물을 분쇄하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 고체에 3 mL의 ACN 및 1 mL의 1 N 리튬 하이드록사이드를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 30분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물 중 1 N 하이드로클로라이드로 중화시키고, 유기물을 EtOAc(30 mL 2회)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 363.2 (M+H+).
2-[[6-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]페닐]-3-피리딜]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: Tert-부틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트(73.5 mg, 0.27 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(126 mg, 0.33 mmol), 뒤이어 N,N-디이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.38 mmol)을 DMF(1.0 mL) 중 2-[6-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]페닐]-3-피리딜]아세트산(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 20 mL의 EtOAc로 희석시키고, 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 완전한 전환을 가정하여, 조 잔류물을 추가 정제 없이 진행시켰다. 혼합물을 AcOH(2.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 조 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔류물에 1 mL의 DCM 및 0.4 mL의 TFA를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 잔류물을 2 mL의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 46을 얻었다. ES/MS: 537.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.74 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.52 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.12 ― 8.00 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.60 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 ㎐, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H).
절차 12: 실시예 47
Figure pct00524
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 메틸 7-브로모-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-69) (20 mg, 0.028 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올(11 mg, 0.13 mmol), 구리 요오다이드(3 mg, 0.16 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(4 mg, 0.006 mmole) 및 디이소프로필아민(0.04 mL)을 DMF(1 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소에 의해 탈기시켰다. 이후에, 혼합물을 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 다음, 용매를 제거하고, 조 생성물을 1 mL의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 709.6 (M+H+).
(S) 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 1 mL의 ACN 및 0.4 mL의 1 N 리튬 하이드록사이드를 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(10 mg, 0.014 mmol)의 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 30분 동안 가열하였다. 완료 시, 여과물을 RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 47을 얻었다. ES/MS: 695.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.67 (m, 3H), 7.67 ― 7.48 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 11.0, 6.7 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.85 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.00 ― 4.92 (m, 1H), 4.64 ― 4.39 (m, 4H), 3.93 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.00 (d, J = 39.2 ㎐, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.30 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
실시예 48: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-(사이클로프로필에티닐)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-(사이클로프로필에티닐)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 12에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.69 (m, 3H), 7.69 ― 7.47 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.00 ― 4.90 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 19.4, 8.0 ㎐, 3H), 4.43 (dd, J = 11.4, 6.8 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.61 (ddd, J = 12.8, 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 ― 0.84 (m, 4H), 0.61 (s, 3H).
절차 13: 실시예 49
Figure pct00525
2-((2'-아미노-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 49): 0.7 mL TFA를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-((2'-아미노-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-70, 30 mg, 0.048 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 40분 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 35℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 49를 얻었다. ES/MS: 571.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.87 ― 4.82 (m, 4H), 3.96 ― 3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
절차 14: 실시예 50
Figure pct00526
2-((8-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 50): 이소프로판올(2 mL) 중 tert-부틸 2-((2'-아미노-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-70, 41 mg, 0.065 mmol) 및 클로로아세트알데하이드(H2O 중 50%, 0.09 mL, 0.65 mmol)의 용액을 90℃에서 40분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 잔류물을 TFA(0.5 mL)에 용해시키고, 25분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 50을 얻었다. ES/MS: 595.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.07 (dd, J = 8.4, 7.5 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 6.9, 2.1 ㎐, 1H), 4.78 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.96 ― 3.83 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
절차 15: 실시예 51 및 52
Figure pct00527
2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)플루오로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 및 2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)디플루오로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: THF(1.0 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-71, 50 mg, 0.08 mmol), n-플루오로벤젠설폰이미드(75 mg, 0.24 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드(18 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 추가의 n-플루오로벤젠설폰이미드(75 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 LiHMDS(THF 중 1 M, 0.16 mL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 TFA에 재용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)플루오로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 51): ES/MS: 591.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.38 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.63 (m, 4H), 7.63 ― 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 45.5 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.79 ― 4.62 (m, 2H), 3.89 ― 3.67 (m, 2H), 3.25 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -78.14, -117.82 (dd, J = 9.6, 7.2 ㎐), -121.92 (ddd, J = 17.8, 11.2, 6.2 ㎐), -124.47 (ddd, J = 17.3, 11.0, 5.8 ㎐), -179.57 (d, J = 45.4 ㎐).
2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)디플루오로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 52): ES/MS: 609.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.47 ― 8.20 (m, 1H), 8.16 ― 7.83 (m, 1H), 7.83 ― 7.71 (m, 2H), 7.71 ― 7.33 (m, 6H), 6.99 ― 6.80 (m, 1H), 5.60 ― 5.35 (m, 2H), 4.71 ― 4.56 (m, 2H), 3.86 ― 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -78.33 (d, J = 11.0 ㎐), -91.17 (t, J = 11.0 ㎐), -117.83 (d, J = 9.4 ㎐), -120.07, -121.85.
절차 16: 실시예 53
Figure pct00528
2-((8-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 53): 이소프로판올(0.7 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-70, 30 mg, 0.048 mmol) 및 DMF-DMA(200 mg, 1.7 mmol)의 현탁액을 60℃에서 20분 동안 가열하고, 뒤이어 90℃에서 3시간 동안 추가로 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 이소프로판올(0.7 mL) 및 피리딘에 재용해시켰다. 완료 시, 하이드록실아민-o-설폰산을 용액에 첨가하고, 40℃에서 25분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용액을 농축시키고, TFA(0.5 mL)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 53을 얻었다. ES/MS: 596.7 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 ― 8.08 (m, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.55 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.37 ― 5.25 (m, 2H), 4.92 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H).
절차 17: 실시예 54
Figure pct00529
2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 54): LiHMDS(THF 중 1 M, 0.12 mL, 0.12 mmol)를 THF(1.0 mL) 중 tert-부틸 2-((3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-2,5-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-71, 46 mg, 0.073 mmol) 및 파라포름알데하이드(8.8 mg, 0.29 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 수성 TFA로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(0.3 mL)에 재용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 54를 얻었다. ES/MS: 603.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.49 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.50 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 11.8, 6.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.25 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.73 (m, 1H), 4.67 (ddd, J = 15.3, 7.2, 3.5 ㎐, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.5 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 11.0, 5.7 ㎐, 1H), 3.85 ― 3.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
절차 18: 실시예 55
Figure pct00530
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-4-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 55): 톨루엔(0.4 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-72, 7 mg, 0.01 mmol), 피리미딘-5-일보론산(3.7 mg, 0.03 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.7 mg, 0.001 mmol), 및 K2CO3(5.5 mg, 0.04 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 55를 얻었다. ES/MS: 651.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.88 ― 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.51 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 11.7, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H).
실시예 56: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.76 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.50 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 11.7, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.55 ― 4.43 (m, 4H), 3.88 (s, 8H), 3.72 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H).
절차 19: 실시예 57 & 58
Figure pct00531
2개 입체이성질체의 혼합물로서의 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 SFC(MeOH 공용매와 함께 SFC IA 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다.
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 1, 실시예 57): ES/MS: 669.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.51 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 2, 실시예 58): ES/MS: 669.6 (M+H+).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.51 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
절차 20: 실시예 59, 60 (방법 1)
Figure pct00532
2개 입체이성질체의 혼합물로서의 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산(실시예 78)을 키랄 SFC(EtOH 공용매와 함께 SFC AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다.
(R)-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (이성질체 1, 실시예 59). 초기에 2개의 이성질체의 용리 ES/MS: 613.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.47 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.60 (s, 3H).
(S)-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (이성질체 2, 실시예 60): 이후에 2개의 이성질체의 용리. ES/MS: 613.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.68 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.34 (m, 2H), 3.82 ― 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 60, 방법 2): 실시예 60을 또한 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: CH3CN(24 mL) 중 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-101, 2020 mg, 3.2 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(300 mmol/L, 24 mL, 7.2 mmol)의 현탁액을 90℃에서 생성물로의 완전한 전환 시까지(약 20분) 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 그 후에, 7.3 mL의 1 M 시트르산을 첨가하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 역상 분취 HPLC(물 / MeCN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 실시예 60을 제공하였다.
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 60, 방법 3). 실시예 60을 또한 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: LiOH(H2O 중 2 N, 20.5 mL, 41.1 mmol) 중 ACN(90 mL) 및 물(70 mL) 중 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-101, 11.7 g, 18.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 95℃까지 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에서 분배하고, 20.5 mL의 1 M 시트르산으로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc / 헥산 구배)에 의해 정제하여 실시예 60을 얻었다.
절차 21: 실시예 61
Figure pct00533
Tert -부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-플루오로-4-이미다졸-1-일-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 구리(I) 클로라이드(0.6 mg, 0.006 mmol) 및 이미다졸(6.5 mg, 0.096 mmol)을 MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-88)(70 mg, 0.096 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 바로 농축시키고, 조 잔류물을 RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-플루오로-4-이미다졸-1-일-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 61): 0.25 mL TFA를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-플루오로-4-이미다졸-1-일-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(15 mg, 0.022 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 바로 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 61을 제공하였다. ES/MS: 614.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 ― 8.16 (m, 2H), 7.94 ― 7.77 (m, 5H), 7.73 ― 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (s, 3H).
절차 22: 실시예 62
Figure pct00534
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-스피로[2.2]펜탄-2-일-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: N,N-디이소프로필에틸아민(0.147 mL, 0.842 mmol)을 DMF(5 mL) 중 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세트산(110 mg, 0.276 mmol), 메틸 4-아미노-3-(스피로[2.2]펜탄-2-일아미노)벤조에이트(60.0%, 89.5 mg, 0.231 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(156 mg, 0.410 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 DCE(4 mL)로 희석시키고, 아세트산(0.12 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 595.2 (M+H+).
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-스피로[2.2]펜탄-2-일-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 62): CH3CN(3 mL) 중 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(0.3 M, 0.148 mL, 1.86 mmol)를 CH3CN(3 mL) 중 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-스피로[2.2]펜탄-2-일-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(8.80 mg, 0.0148 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 완료 시까지(약 2시간) 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시키고, 0.120 mL의 1 M 시트르산을 첨가하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하였다(용리액: MeCN/H2O). 생성된 생성물 분획을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 62를 얻었다. ES/MS: 581.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.92 ― 7.87 (m, 2H), 7.80 ― 7.65 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 7.2, 4.0 ㎐, 1H), 1.94 ― 1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.08 (td, J = 9.2, 4.6 ㎐, 2H), 0.90 (m, 1H).
실시예 63: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(스피로[2.4]헵탄-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(스피로[2.4]헵탄-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.82 (m, 2H), 7.82 ― 7.67 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.97 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.26 (ddt, J = 30.5, 18.5, 6.2 ㎐, 3H), 2.04 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.87 (dq, J = 11.9, 6.6, 5.8 ㎐, 1H), 1.77 ― 1.57 (m, 1H), 0.83 ― 0.61 (m, 1H), 0.55 (dt, J = 9.3, 5.1 ㎐, 1H), 0.48 (dd, J = 9.2, 3.2 ㎐, 1H), -0.09 (dd, J = 10.0, 4.9 ㎐, 1H).
실시예 64: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(스피로[2.3]헥산-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(스피로[2.3]헥산-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.37 (dd, J = 9.1, 7.0 ㎐, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.99 ― 2.78 (m, 1H), 2.76 ― 2.52 (m, 1H), 2.45 ― 2.15 (m, 2H), 0.59 (td, J = 7.4, 6.7, 4.3 ㎐, 2H), 0.44 ― 0.22 (m, 1H), 0.22 ― 0.05 (m, 1H).
실시예 65: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((1S,2R)-2-메톡시사이클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((1S,2R)-2-메톡시사이클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.48 ― 5.32 (m, 1H), 4.59 ― 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 5.9, 3.2 ㎐, 1H), 3.22 ― 3.07 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (pd, J = 9.7, 8.8, 3.3 ㎐, 1H), 2.24 (ddd, J = 14.2, 9.1, 5.5 ㎐, 1H), 2.12 (t, J = 11.7 ㎐, 1H).
실시예 66: 1-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.88 (m, 2H), 7.84 ― 7.71 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.61 (t, J = 1.7 ㎐, 4H).
실시예 67: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.71 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.38 ― 3.25 (m, 4H), 2.13 ― 1.94 (m, 4H).
실시예 68: 1-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 ― 5.36 (m, 1H), 4.73 ― 4.61 (m, 2H), 4.58 ― 4.37 (m, 3H), 3.07 (p, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.36 (ddd, J = 9.6, 5.7, 3.5 ㎐, 1H), 2.27 (t, J = 10.0 ㎐, 1H), 2.09 (q, J = 5.3, 4.3 ㎐, 1H), 2.04 ― 1.96 (m, 1H).
실시예 69: 1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.95 ― 7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.71 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.21 (dd, J = 8.9, 2.8 ㎐, 1H), 4.03 ― 3.91 (m, 1H), 3.79 ― 3.70 (m, 3H), 1.83 ― 1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 1H).
실시예 70: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 ㎐, 2H), 7.85 ― 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 ㎐, 1H), 3.84 ― 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 ㎐, 3H).
실시예 71: 1-((1R,4R,6S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((1R,4R,6S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 11.5, 5.6 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 ㎐, 3H), 4.06 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.95 ― 3.83 (m, 1H), 2.81 (t, J = 3.1 ㎐, 1H), 2.40 (t, J = 13.9 ㎐, 1H), 2.18 ― 1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J = 10.4 ㎐, 1H).
실시예 72: 1-((3R,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((3R,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (거울상이성질체의 라세미체 혼합물로서)을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.94 ― 7.86 (m, 2H), 7.81 ― 7.70 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 11.0, 7.7 ㎐, 2H), 7.30 (dd, J = 11.2, 6.4 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63 ― 4.43 (m, 4H), 4.30 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 7.0 ㎐, 1H), 4.08 ― 3.89 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
실시예 73: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2R,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2R,3R)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(거울상이성질체의 라세미체 혼합물로서)을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 ㎐, 4H), 4.38 ― 4.32 (m, 2H), 4.00 (p, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.73 (q, J = 9.0 ㎐, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 74: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2,2-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 7.82 ― 7.69 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 6.4 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.48 (t, J = 14.0 ㎐, 3H), 4.29 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.99 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
실시예 75: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(거울상이성질체의 라세미체 혼합물로서)을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.99 (q, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 3H), 7.82 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.71 (td, J = 7.1, 3.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.59 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.42 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 3.4 ㎐, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.3 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.45 (ddd, J = 9.9, 8.0, 6.2 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 76: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(디메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(디메틸카르바모일)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(거울상이성질체의 라세미체 혼합물로서)을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.5 ㎐, 0H), 8.46 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.83 (m, 5H), 7.83 ― 7.63 (m, 7H), 7.61 ― 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 0H), 7.21 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 2H), 5.87 (d, J = 8.6 ㎐, 0H), 5.82 (s, 1H), 5.61 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 4.69 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.42 (m, 3H), 4.40 ― 4.31 (m, 2H), 4.31 ― 4.20 (m, 1H), 4.20 ― 4.05 (m, 2H), 3.77 (td, J = 8.8, 5.6 ㎐, 1H), 3.57 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
실시예 77: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(거울상이성질체의 라세미체 혼합물로서)을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.89 (m, 2H), 7.89 ― 7.82 (m, 1H), 7.82 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (dq, J = 5.0, 2.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.54 (q, J = 5.3, 3.7 ㎐, 1H), 4.55 (q, J = 16.8 ㎐, 2H), 4.46 ― 4.24 (m, 3H), 4.08 (ddd, J = 24.6, 11.4, 3.1 ㎐, 1H).
실시예 78: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 78을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-104, 468 mg, 0.000746 mol)를 아세토니트릴 (3.80 mL)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드(300 mmol/L, 3.73 mL, 0.00112 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 10분 후, 혼합물을 열로부터 제거한 다음, 물로 희석시키고, 5% 수성 시트르산으로 pH 약 5로 산성화시켰다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 분취 HPLC, MeCN/H2O 구배(0.1% TFA 함유)에 의한 정제는 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 78)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 7.86 ― 7.71 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.33 (m, 2H), 3.83 ― 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
실시예 79: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,3aR,6aR)-헥사하이드로푸로[3,4-b]푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,3aR,6aR)-헥사하이드로푸로[3,4-b]푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.85 (m, 3H), 7.85 ― 7.65 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.25 (td, J = 5.2, 2.6 ㎐, 1H), 5.09 (dd, J = 7.0, 4.1 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.96 (dd, J = 12.2, 9.2 ㎐, 2H), 3.58 ― 3.48 (m, 2H), 3.18 (ddt, J = 6.9, 4.5, 2.3 ㎐, 1H).
실시예 80: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,3aR,6aS)-헥사하이드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,3aR,6aS)-헥사하이드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (dd, J = 11.1, 2.3 ㎐, 1H), 4.76 (td, J = 6.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.55 ― 4.36 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 11.1, 7.3 ㎐, 1H), 3.71 ― 3.48 (m, 2H), 3.46 ― 3.29 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.46 ― 2.29 (m, 2H).
실시예 81: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.88 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.73 (ddd, J = 18.8, 10.9, 7.8 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 14.3, 10.6 ㎐, 1H), 3.70 ― 3.53 (m, 2H), 3.32 (td, J = 13.1, 6.8 ㎐, 1H), 2.86 ― 2.60 (m, 2H).
실시예 82: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.81 ― 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.27 ― 5.19 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.1 ㎐, 1H), 3.79 ― 3.68 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 2.89 (td, J = 12.5, 11.5, 4.5 ㎐, 1H), 2.05 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 0.61 (dt, J = 10.1, 5.2 ㎐, 1H), 0.40 (s, 1H), 0.22 (dt, J = 10.2, 5.3 ㎐, 1H).
실시예 83: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(3,3-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(3,3-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.86 ― 7.70 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 12.6, 3.9 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.11 (m, 1H), 3.63 ― 3.53 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 2.91 (dt, J = 12.7, 5.8 ㎐, 1H), 1.75 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
절차 23: 실시예 84
Figure pct00535
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-7-(2-피리딜)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 84): THF(0.4 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-72, 7 mg, 0.01 mmol), 브로모(2-피리딜)아연(11.2 mg, 0.05 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.7 mg, 0.001 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 바로 정제하여 실시예 84를 얻었다. ES/MS: 650.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 ― 7.75 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 ㎐, 3H), 7.26 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 ― 4.41 (m, 4H), 3.75 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H).
절차 24: 실시예 85
Figure pct00536
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3R,4S)-4-메톡시-1-메톡시카르보닐-피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 85): 표제 화합물을 아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트로 치환하여 절차 4에 따라 제조하였다. ES/MS: 672.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.49 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 4.15 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 3.88 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 3.10 (s, 3H) (주목: 3개의 양성자는 용매에 의해 가려짐).
실시예 86: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 24에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.99 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.63 ― 4.37 (m, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.17 (s, 3H).
실시예 87: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메톡시-1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메톡시-1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 24에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 ― 7.58 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.55 ― 5.42 (m, 1H), 4.62 ― 4.43 (m, 2H), 4.16 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.88 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.10 (s, 3H).
절차 25: 실시예 88
Figure pct00537
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3R,4R)-4-메톡시-1-메틸설포닐-피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 88): 표제 화합물을 메틸 클로로포르메이트를 메탄 설포닐 클로라이드로 치환하고 절차 24에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS: 692.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.83 (m, 3H), 7.80 ― 7.73 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (dt, J = 9.6, 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.38 (m, 3H), 4.06 ― 3.92 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 10.1, 6.9 ㎐, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 89: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메톡시-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메톡시-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 25에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.97 ― 7.87 (m, 2H), 7.82 ― 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (td, J = 8.6, 5.1 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.46 (m, 2H), 4.19 (q, J = 4.6, 3.7 ㎐, 1H), 4.05 (dd, J = 10.3, 8.2 ㎐, 1H), 3.84 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
절차 26: 실시예 90
Figure pct00538
메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[4-플루오로-6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-피리딜]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-4-플루오로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-76)(120 mg, 0.19 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(78 mg, 0.38 mmol), 2 N의 소듐 카르보네이트(0.19 mL, 0.38 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(14 mg, 0.019 mmol)을 디옥산(1 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤을 버블링함으로써 탈기시키고, 이후에 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 30분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 683.7 (M+H+).
2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[4-플루오로-6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-피리딜]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 90): 1 mL의 ACN 및 0.3 mL의 1 N 리튬 하이드록사이드를 메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[4-플루오로-6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-피리딜]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(81 mg, 0.12 mmol)의 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 10분 동안 가열하였다. 완료 시, 물 중 5% 시트르산 용액을 첨가하고(2 mL), 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 90을 얻었다. ES/MS: 669.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.51 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
실시예 91: (R)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 26에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.79 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.2 ㎐, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 9.3, 6.2, 3.2 ㎐, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
절차 27: 실시예 92
Figure pct00539
메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 11 mL의 아세토니트릴 중 메틸 2-[[2,5-디플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(30.0 mg, 0.061 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-클로로-피리딘(13 mg, 0.061 mmol)의 용액에 Cs2CO3(40 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 50℃까지 30분 동안 가열하였다. 완료 시, 용액을 rt로 냉각시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 순상 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
2-[[4-[6-[(6-클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 92): 3 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 메틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(20.0 mg, 0.032 mmol)에 수성 LiOH(0.02 mL, 0.04 mmol, 2 M)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 rt로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(용리액: ACN/물, 0.1% TFA 첨가)에 의해 정제하여 실시예 92를 얻었다. ES/MS m/z: 605.9 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.88 (m, 2H), 7.88 ― 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
실시예 93: 2-(4-(6-((5-클로로피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((5-클로로피라진-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.72 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.59 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
절차 28: 실시예 94
Figure pct00540
메틸 2-[[4-[6-[[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 톨루엔(1.5 mL) 중 메틸 2-[[4-(6-클로로-2-피리딜)-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(40.0 mg, 0.085 mmol), [5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]메탄올(17 mg, 0.11 mmol), Pd RockPhos G3(11 mg, 0.013 mmol), 및 세슘 카르보네이트(83 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 596.2 (M+H+).
2-[[4-[6-[[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 94): CH3CN(0.5 mL) 중 메틸 2-[[4-[6-[[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(30.0 mg, 0.0209 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(300 mmol/L, 0.50 mL, 0.15 mmol)의 현탁액을 105℃에서 6분 동안 가열하였다. 완료 시, 반응을 5% 수성 시트르산(1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 정제하여 실시예 94를 얻었다. ES/MS: 582.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.29 ― 6.93 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 95: 2-(4-(6-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 28에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 ― 7.83 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 96: 2-(4-(6-((4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 28에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.93 ― 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 ― 7.59 (m, 1H), 7.59 (d, 4H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 0H), 1.96 (t, 3H).
절차 29: 실시예 97
메틸 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 8 mL 유리 바이알에서 디옥산(1.5 mL) 중 메틸 2-[(7-브로모-1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-45) (80.0 mg, 0.177 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(48 mg, 0.19 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(10 mg, 0.014 mmol), 및 포타슘 아세테이트(38 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 완료 시, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 소듐 카르보네이트(2.00 M, 0.18 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하였다. 완료 시, 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴(I-3)(64 mg, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 뒤이어 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 120℃에서 마이크로파 반응기에서 20분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 593.3.
2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 97): 4 mL 유리 바이알에서 CH3CN(1.25 mL) 중 메틸 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(41 mg, 0.069 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(1 M, 0.2 mL, 0.2 mmol)의 현탁액을 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 아세토니트릴/DMF(1:1, 1 mL)로 희석시켰다. 2 방울의 TFA를 첨가한 다음, 혼합물을 RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 바로 정제하여 실시예 97을 수득하였다. ES/MS: 579.2; 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 ― 7.92 (m, 1H), 7.91 ― 7.81 (m, 3H), 7.78 ― 7.68 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H).
절차 30: 실시예 98
Figure pct00542
Tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-4-일]페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(36 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg, 0.037 mmol) 및 수성 포타슘 카르보네이트(2.0 M, 36 uL, 0.073 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-18)(25 mg, 0.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 버블링한 다음, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃까지 10분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, 아세토니트릴/물(9:1, 10 mL)로 희석시키고, C18 SPE 컬럼에 통과시키고, 농축시키고, RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. ES/MS: 816.4 (M+H+).
2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-4-일]페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 98): 1 mL TFA 1 mL TFA를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-4-일]페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(15 mg, 0.018 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 98을 얻었다. ES/MS: 760.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.63 (d, 0H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.48 (dt, 5H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (dd, 4H) (주목: 다수의 양성자는 물 피크 아래에 가려짐).
실시예 99: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 ― 7.82 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 100: 2-(4-(6-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 ― 7.82 (m, 4H), 7.72 ― 7.54 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 101: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 ― 7.81 (m, 3H), 7.73 ― 7.62 (m, 2H), 7.57 ― 7.45 (m, 3H), 7.47 ― 7.38 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 102: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, 1H), 7.94 ― 7.80 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.67 ― 7.37 (m, 5H), 7.03 ― 6.95 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 103: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(피리딘-3-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(피리딘-3-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 ― 7.80 (m, 3H), 7.80 ― 7.60 (m, 5H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 104: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 ― 7.80 (m, 3H), 7.75 (dt, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.57 ― 7.32 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
실시예 105: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-3-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-3-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 ― 7.65 (m, 7H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
실시예 106: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 ― 8.21 (m, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.92 ― 7.79 (m, 6H), 7.63 (d, 2H), 7.57 ― 7.47 (m, 7H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.49 (s, 4H), 4.63 (t, 4H), 4.49 (s, 4H), 4.27 (t, 4H), 3.70 (dt, 9H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 6H).
실시예 107: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 ― 7.98 (m, 3H), 7.93 ― 7.70 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.96 ― 6.89 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (dd, 4H), 4.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.26 (s, 3H).
실시예 108: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.80 (d, 1H), 8.43 ― 8.30 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98 ― 7.77 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
실시예 109: 2-(4-(6-((6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.79 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 ― 8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (ddd, 2H), 7.97 ― 7.87 (m, 1H), 7.87 ― 7.76 (m, 3H), 7.62 ― 7.52 (m, 1H), 7.45 (s, 0H), 7.35 ― 7.26 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.97 ― 1.86 (m, 1H).
실시예 110: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 절차 30에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.81 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 ― 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.26 (s, 3H).
절차 31: 실시예 111
Figure pct00543
Tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-에티닐-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 쿠프러스 요오다이드(cuprous iodide)(4 mg, 0.021 mmol), trans-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(7.7 mg, 0.011 mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌(11 uL, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.88 mmol)을 DMF(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-18)(30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 1분 동안 버블링함으로써 탈기시키고, 밀봉하고, 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 THF(2 mL)에 용해시키고, TBAF(THF 중 1.0 M, 0.35 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. rt에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 628.3 (M+H+).
2-[[4-[6-[(4-에티닐-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 111): 1 mL TFA를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-에티닐-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(27 mg, 0.043 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 111을 제공하였다. ES/MS: 572.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.5, 6.5 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (ddd, J = 11.4, 4.4, 2.8 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H).
절차 32: 실시예 112
Tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 8 mL 유리 바이알에서 디옥산(1.5 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-18) (140 mg, 0.21 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(68 mg, 0.27 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf)(23 mg, 0.031 mmol), 및 포타슘 프로피오네이트(69 mg, 0.62 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 1분 동안 탈기시켰다. 완료 시, 혼합물을 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 뒤이어 소듐 카르보네이트(2.00 M, 0.21 mL, 0.41 mmol)를 첨가하고, rt에서 5분 동안 교반하였다. 완료 시, 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸(50 mg, 0.31 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, 뒤이어 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다.
2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 112): 1.6 mL TFA를 DCE(4 mL) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(112 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 112를 제공하였다. ES/MS: 629.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 ― 7.82 (m, 3H), 7.79 ― 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
절차 33: 실시예 113
Tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 8 mL 유리 바이알에서 디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-18) (90 mg, 0.13 mmol), 트리부틸-(3-메틸이미다졸-4-일)스탄난(73 mg, 0.20), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(23 mg, 0.020 mmol), 및 리튬 클로라이드(17 mg, 0.40 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 1분 동안 탈기시켰다. 탈기 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 바로 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 684.2 (M+H+).
2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 113): 1.6 mL TFA를 DCE(4 mL) 중 tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(112 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 113을 제공하였다. ES/MS: 628.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.80 (m, 4H), 7.76 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.65 ― 7.57 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 15.7, 7.7, 1.7 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.22 (s, 3H).
절차 34: 실시예 114
Figure pct00546
Tert-부틸 2-[[4-[6-[[4-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]-2-플루오로-페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: Tert-부틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-88)(23 mg, 0.032 mmol), 4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸(6.7 mg, 0.032 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(2.6 mg, 0.0032 mmol), 소듐 카르보네이트(6.7 mg, 0.063 mmol) 1,4-디옥산(1 mL), 및 물(0.5 mL)을 유리 바이알에서 조합하고, 아르곤으로 1분 동안 버블링함으로써 탈기시킨 다음, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃까지 10분 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 바로 농축시키고, 9:1 아세토니트릴:물로 희석시키고, C18 SPE 컬럼에 통과시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 진행시켰다.
2-[[4-[6-[[4-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]-2-플루오로-페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 114): 0.25 mL TFA를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-[[4-[6-[[4-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]-2-플루오로-페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(23 mg, 0.031 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 바로 농축시키고, RP-HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 그 후에, 조합된 분획을 냉동시키고, 동결건조기 상에 배치하여 실시예 114를 제공하였다. ES/MS: 678.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 ― 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (t, 3H), 7.42 ― 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (tt, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.55 ― 4.51 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.25 (s, 3H).
절차 35: 실시예 115
메틸 2-[[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-103). 메틸 2-[(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-82, 800 mg, 1.67 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf)(186 mg, 0.25 mmol, 0.15 당량), 포타슘 프로피오네이트(560 mg, 5.01 mmol, 3.0 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(510 mg, 2.00 mol, 1.2 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산(10 mL)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파에 의해 120℃까지 가열하고, 뒤이어 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리딘(중간체 I-102, 580 mg, 1.84 mmol, 1.1 당량), PdCl2(dppf)(62 mg, 0.0834 mmol, 0.05 당량), 2 M 수성 Na2CO3(2.0 mL, 4.17 mmol, 2.5 당량)를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 100℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반한 후 rt로 냉각시키고, 셀라이트 플러그 및 MgSO4를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 635.6 (M+H)+.
2-[[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 115): 2-[[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: LiOH(H2O 중 1.0 M, 3.5 mL, 3.5 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중 메틸 2-[[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-103, 550 mg, 0.865 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 환류까지 8분 동안 가열하였다. 반응물을 1 mL 아세트산으로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기 추출물을 물(4 × 50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(MeCN/물 구배, 0.1% TFA 첨가)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고, 농축시켜 실시예 115를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 ― 7.76 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 12.6, 8.3 ㎐, 2H), 7.57 ― 7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 14.1, 2.9 ㎐, 2H), 4.49 ― 4.33 (m, 2H), 3.82 ― 3.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.2 (M+H)+.
실시예 116: 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실산
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 15 mL의 아세토니트릴 및 5 mL의 물 중 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-2-피리딜]-2,5-디플루오로페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]-7-플루오로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-110, 437 mg, 0.66 mmol)의 용액에 수성 LiOH(2.0 mL, 2.0 mmol, 2 M)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음날, 트리플루오로아세트산(0.15 mL, 2.0 mmol)을 첨가한 다음, 1 mL의 DMF로 농축시켰다. 조 물질을 역상 분취 HPLC(ACN/물 구배, 0.1% TFA 첨가)에 의해 정제하여 실시예 116을 얻었다. ES/MS m/z: 648.6 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.60 (m, 2H), 7.60 ― 7.51 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.38 (m, 2H), 3.76 (d, J = 16.5 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
실시예 117: (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 3 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-111, 37 mg, 0.06 mmol)의 용액에 수성 LiOH(0.04 mL, 0.08 mmol, 2 M)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 다음날, 1 방울의 트리플루오로아세트산을 첨가한 다음, 1 mL의 DMF로 농축시켰다. 조 물질을 역상 분취 HPLC(ACN/물 구배, 0.1% TFA 첨가)에 의해 정제하여 실시예 117을 산출하였다. ES/MS m/z: 642.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.48 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.38 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
실시예 118: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: ACN(0.5 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-113) 및 LiOH(2 N, 0.1 mL, 0.2 mmol)의 용액을 100℃에서 6분 동안 가열하였다. 혼합물을 아세트산(0.01 mL, 0.2 mmol)으로 중화시키고, DMSO로 희석시키고, 여과하고, 정제하여(RP HPLC, H2O 중 0-100% ACN, 0.1% TFA) 실시예 118을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.1, 6.4 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.48 (m, 2H), 4.46 ― 4.33 (m, 2H), 3.79 ― 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 672.1 (M+H)+.
실시예 119: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-벤즈이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-벤즈이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 아세토니트릴(0.8 mL)에 용해된 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[(3S)-4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(중간체 I-115, 52 mg, 0.0854 mmol)에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(4.3 mg, 0.103 mmol) 및 물(0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 역상 분취 HPLC(CH3CN/물 구배, 0.1% TFA 함유)에 의한 정제는 실시예 119를 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.72 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.6 (M+H)+.
실시예 120: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-벤즈이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-벤즈이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-117, 400 mg, 0.62 mmol)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 이후에 1.0 mL의 2 N LiOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물에 0.5 mL의 아세트산을 첨가하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 생성물을 4 mL의 DMF에 용해시키고, 역상 분취 HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 120을 산출하였다. ES/MS m/z: 631.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.66 (m, 3H), 7.66 ― 7.55 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.84 ― 4.68 (m, 2H), 4.68 ― 4.49 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
실시예 121: (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 121)을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 아세토니트릴(1.00 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-118, 50.0 mg, 0.079 mmol)의 혼합물에 0.3 mL의 2 N 리튬 하이드록사이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 35분 동안 교반하였다. 혼합물에 0.3 mL의 아세트산을 첨가하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 역상 분취 HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 제거하여 실시예 121을 산출하였다. ES/MS m/z: 623.5 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 5.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 5.9 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.22 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.5, 6.8 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
실시예 122: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 22와 유사한 방식으로 제조하였다: 아세토니트릴(3.00 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-120, 167.0 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 1 mL의 2 N 리튬 하이드록사이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 35분 동안 교반하였다. 혼합물에 0.5 mL의 아세트산을 첨가하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 생성된 잔류물을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 역상 분취 HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 122를 산출하였다. ES/MS m/z: 649.7 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.50 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.61 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.4, 6.8 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 123 및 124: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
Figure pct00548
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 20과 유사한 방식으로 제조하였다: 2개 입체이성질체의 혼합물로서의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 122)을 분취 키랄 SFC(MeOH 공용매와 함께 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다.
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 123): 초기 용리 이성질체를 X-선 결정학으로 확인하였다. ES/MS m/z: 649.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.53 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.60 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 124): 후기 용리 이성질체 ES/MS m/z: 649.5 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.53 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.60 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 125: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 하기 변형을 갖는, 절차 1(단계 2)과 유사한 방식으로 제조하였다: 디클로로메탄(1 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(중간체 I-123, 37 mg, 0.0557 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.11 mL, 0.667 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 역상 분취 HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의한 정제는 실시예 125를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.03 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.63 (m, 3H), 7.60 ― 7.37 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.0 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.9 ㎐, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.34 (s, 3H). ES/MS m/z: 609.5 (M+H+).
실시예 126: (S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1037로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.95 ― 7.83 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.2, 10.7, 4.1 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.25 (m, 4H), 3.88 ― 3.67 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.0 (M+H+).
실시예 127: (S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1037로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.67 (m, 4H), 7.63 ― 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.2 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.34 (m, 4H), 3.79 ― 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 665.0 (M+H+).
실시예 129: (S)-4-클로로-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-4-클로로-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-94 및 I-1037로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 10.5, 3.2 ㎐, 2H), 7.83 ― 7.72 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 11.5, 5.9 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.35 (m, 5H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 648.0 (M+H+).
실시예 130: (S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1037로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 ― 7.84 (m, 2H), 7.86 ― 7.79 (m, 2H), 7.79 ― 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.28 (m, 4H), 3.88 ― 3.56 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 647.0 (M+H+).
실시예 131: (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1036 및 I-1020으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.48 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.64 ― 5.35 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 ㎐, 1H), 3.93 ― 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 657.0 (M+H+).
실시예 132: (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1020으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.69 (m, 2H), 7.62 ― 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.61 ― 5.33 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.45 (m, 1H), 4.45 ― 4.28 (m, 1H), 3.89 ― 3.68 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 648.0 (M+H+).
실시예 133: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1031로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 ― 7.82 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.44 (m, 2H), 4.44 ― 4.27 (m, 2H), 3.91 ― 3.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). ES/MS m/z: 625.3 (M+H+).
실시예 134: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1030로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 ― 7.83 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 ㎐, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.46 (m, 2H), 4.46 ― 4.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 607.5 (M+H+).
실시예 135: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-1030으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 ― 7.83 (m, 2H), 7.83 ― 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.27 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 136: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-1031로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 ― 7.78 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.45 (m, 2H), 4.45 ― 4.26 (m, 2H), 3.88 ― 3.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 4H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 642.6 (M+H+).
실시예 137: (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1020으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.88 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.51 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.64 ― 5.40 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 3.79 ― 3.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.6 (M+H+).
실시예 138: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1031로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 ― 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 3.6, 1.9 ㎐, 2H), 7.51 (dd, J = 11.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 ― 7.29 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.45 (m, 2H), 4.45 ― 4.34 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 660.6 (M+H+).
실시예 139: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1031로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 7.53 ― 7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.48 (m, 2H), 4.44 ― 4.33 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 642.6 (M+H+).
실시예 140: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1030으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 ― 7.90 (m, 1H), 7.90 ― 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.46 (m, 2H), 4.46 ― 4.26 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 642.6 (M+H+).
실시예 141: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1030으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 ― 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.31 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 142: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1026으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.54 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (q, J = 3.8, 3.3 ㎐, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.22 ― 5.02 (m, 1H), 4.75 ― 4.59 (m, 3H), 4.59 ― 4.38 (m, 3H), 2.77 (q, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 2.49 (t, J = 9.8 ㎐, 1H), 2.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.0 (M+H+).
실시예 143: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1026으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.3 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.60 (m, 2H), 7.60 ― 7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.19 ― 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 7.4, 2.4 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.59 (m, 3H), 4.59 ― 4.35 (m, 3H), 2.77 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 ㎐, 1H), 2.48 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 ㎐, 1H), 2.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 615.0 (M+H+).
실시예 144: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1024 및 I 8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.64 ― 7.55 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.17 (qd, J = 7.1, 2.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.39 (m, 6H), 2.95 ― 2.66 (m, 1H), 2.50 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 ㎐, 1H), 2.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 615.0 (M+H+).
실시예 145: (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1020으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.80 ― 7.67 (m, 2H), 7.62 ― 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.69 ― 5.30 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 ㎐, 1H), 3.92 ― 3.61 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 630.2 (M+H+).
실시예 146: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-3-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-3-메틸벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1012 및 I-8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.3 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.63 (m, 2H), 7.63 ― 7.51 (m, 2H), 7.21 ― 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.15 (qd, J = 7.1, 2.5 ㎐, 1H), 4.70 (dd, J = 15.7, 7.0 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.39 (m, 6H), 2.77 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 ㎐, 1H), 2.56 ― 2.38 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.6 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 581.2 (M+H+).
실시예 147: (S)-2-(4-(6-((6-(아세타미도메틸)-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-(아세타미도메틸)-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1009 및 I-8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.67 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.56 (s, 0H), 8.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 10.7, 6.3 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.21 (tt, J = 7.3, 3.6 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.35 (m, 9H), 2.89 ― 2.65 (m, 1H), 2.61 ― 2.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). ES/MS m/z: 632.2 (M+H+).
실시예 148: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-4-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-4-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1313 및 I-14로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 6.3 ㎐, 2H), 7.81 ― 7.73 (m, 1H), 7.72 ― 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.1, 6.0 ㎐, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.18 ― 4.94 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.40 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 ㎐, 1H), 2.70 (ddd, J = 16.1, 6.3, 2.8 ㎐, 1H), 2.43 ― 2.26 (m, 1H). ES/MS m/z: 665.0 (M+H+).
실시예 149: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1002 및 I-14로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 9.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 11.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.1, 6.0 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.07 (qd, J = 6.9, 2.8 ㎐, 1H), 4.78 (dd, J = 15.6, 7.1 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 6.0 ㎐, 1H), 2.86 ― 2.64 (m, 1H), 2.44 ― 2.25 (m, 1H). ES/MS m/z: 647.0(M+H+).
실시예 150: 1-(((1R,3R,5R)-2-아세틸-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-(((1R,3R,5R)-2-아세틸-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1001 및 I-7로 출발하여 절차 4에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.75 (q, J = 5.4 ㎐, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.62 ― 4.44 (m, 4H), 4.31 (dd, J = 14.4, 8.5 ㎐, 1H), 2.26 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.80 (dd, J = 15.7, 13.0 ㎐, 1H), 1.65 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 0.96 ― 0.80 (m, 2H). ES/MS m/z: 652.2 (M+H+).
실시예 151: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1052 및 I-1233로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 17.7 ㎐, 2H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.6 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 3.80 ― 3.71 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.2 (M+H+).
실시예 152: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1052 및 I-1229로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.65 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.36 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.3 (M+H+).
실시예 153: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.88 (ddd, J = 11.3, 7.4, 4.3 ㎐, 2H), 7.64 ― 7.55 (m, 1H), 7.55 ― 7.44 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 708.0 (M+H+).
실시예 154: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-1230로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.91 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.8 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 9.7, 6.9 ㎐, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 8.4 ㎐, 2H), 4.46 ― 4.34 (m, 2H), 3.79 ― 3.66 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H). ES/MS m/z: 690.0 (M+H+).
실시예 155: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-10로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.88 (m, 2H), 7.88 ― 7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.7 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H). ES/MS m/z: 632.2 (M+H+).
실시예 156: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-1030로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.48 (m, 2H), 4.46 ― 4.33 (m, 2H), 3.84 ― 3.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). ES/MS m/z: 684.2 (M+H+).
실시예 157: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.60 (dd, J = 10.7, 7.7 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.53 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 690.1 (M+H+).
실시예 158: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-1229로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.93 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.54 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.35 (m, 2H), 3.81 ― 3.68 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H). ES/MS m/z: 654.2 (M+H+).
실시예 159: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.87 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.51 ― 4.42 (m, 1H), 4.35 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 708.1 (M+H+).
실시예 160: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.87 (td, J = 9.7, 9.1, 7.4 ㎐, 2H), 7.82 ― 7.75 (m, 1H), 7.60 (t, J = 9.5 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.47 (m, 2H), 4.48 ― 4.32 (m, 2H), 3.80 ― 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 690.1 (M+H+).
실시예 161: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-1229로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.85 (dd, J = 10.2, 8.3 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.7 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.54 ― 4.47 (m, 2H), 4.46 ― 4.35 (m, 2H), 3.81 ― 3.69 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H). ES/MS m/z: 672.2 (M+H+).
실시예 162: (S)-2-(4-(6-((3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((3-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1053 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 10.6, 6.4 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.02 ― 4.95 (m, 1H), 4.56 ― 4.45 (m, 2H), 4.46 ― 4.30 (m, 2H), 3.82 ― 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 672.2 (M+H+).
실시예 163: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1340 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.83 (m, 3H), 7.91 ― 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.30 (m, 2H), 3.82 ― 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 673.2 (M+H+).
실시예 164: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1058 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 ― 7.81 (m, 3H), 7.81 ― 7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.51 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.48 (m, 2H), 4.50 ― 4.34 (m, 2H), 3.83 ― 3.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 669.2 (M+H+).
실시예 165: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1057로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 ― 7.86 (m, 2H), 7.80 ― 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.41 (p, J = 11.0, 9.8 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 112.0 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 24.0 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.14 (m, 2H), 3.94 ― 3.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 21.9 ㎐, 3H), 0.72 (d, J = 14.3 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 631.1 (M+H+).
실시예 166: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1056으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.95 ― 7.86 (m, 2H), 7.79 ― 7.71 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.43 (q, J = 10.6, 7.8 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 111.9 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 24.1 ㎐, 2H), 4.37 (d, J = 18.0 ㎐, 1H), 3.92 ― 3.67 (m, 1H), 1.29 (d, J = 21.9 ㎐, 3H), 0.72 (d, J = 14.2 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 631.2 (M+H+).
실시예 167: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1283 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 ― 7.87 (m, 3H), 7.87 ― 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.28 (m, 2H), 3.81 ― 3.63 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 655.2 (M+H+).
실시예 168: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1312 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.70 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.47 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.69 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.2 (M+H+).
실시예 169: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1312 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 12.7, 9.2 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.34 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 674.1 (M+H+).
실시예 170: 2-(4-(6-((6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1063 및 I-1336로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.92 ― 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.3, 6.5 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.10 (qd, J = 7.3, 4.8 ㎐, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 653.2 (M+H+).
실시예 171: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.86 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.4 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.31 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 690.1 (M+H+).
절차 36: 실시예 172
Figure pct00549
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트. 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(35 mg, 1.2 당량), 뒤이어 1-메틸이미다졸(42 μL, 5.0 당량)을 MeCN(1 mL) 중 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세트산(I-7, 42 mg, 1.0 당량) 및 메틸 4-아미노-3-[[(3R,4S)-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(I-1064, 28 mg, 1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 I-7(10 mg, 0.25 당량) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(7 mg, 0.25 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 아세트산(0.42 mL) 및 1,2-디클로로에탄(1.6 mL)과 혼합하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 95℃에서 밤새 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 마이크로파에서 180℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3의 적가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaHCO3, 그 후에 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하여(Hex 중 0-100% EtOAc) 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 172): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(35 mg, 1.0 당량)를 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(물 중 2 M, 83 μL, 3 당량) 및 아세토니트릴(0.8 mL)과 혼합하였다. 모든 구성요소를 100℃에서 6분 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOH로 중화시키고, DMSO로 희석시키고, 정제하여(H2O 중 0-100% ACN, 0.1% TFA) 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.94 ― 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (d, J = 9.4 ㎐, 3H), 4.56 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.34 ― 4.10 (m, 2H), 4.06 (td, J = 9.0, 1.7 ㎐, 1H), 3.97 ― 3.77 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 15.6, 7.6 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 617.3 (M+H+).
실시예 173: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-1336로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.91 (m, 1H), 7.90 ― 7.87 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.5 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.53 (dd, J = 14.2, 11.9 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 690.0 (M+H+).
실시예 174: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1051 및 I-1336로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.57 (dt, J = 4.4, 1.7 ㎐, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.43 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.47 ― 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 689.4 (M+H+).
실시예 175: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1312 및 I-1336으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.77 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.60 (m, 1H), 7.57 ― 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.34 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 674.1 (M+H+).
실시예 176A: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 라세미체 실시예 184로부터 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralcel AD-H 컬럼, CO2 중 45% MeOH)에 의해 2개의 이성질체 중 후기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.80 ― 7.71 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 11.0, 5.7 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.49 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 4.42 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.8 ㎐, 1H), 4.16 ― 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.07 ― 2.99 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.59 (s, 1H).;
실시예 176B: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 라세미체 실시예 184로부터 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralcel AD-H 컬럼, CO2 중 45% MeOH)에 의해 2개의 이성질체 중 초기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.82 ― 7.71 (m, 4H), 7.62 ― 7.51 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.56 ― 4.47 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.14 ― 3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63 ― 2.52 (m, 1H), 1.24 (s, 1H). ES/MS m/z: 629.0 (M+H+).
실시예 177: (S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1077 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 ― 7.93 (m, 3H), 7.85 (ddd, J = 13.3, 10.3, 7.4 ㎐, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.60 ― 7.43 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.47 ― 4.34 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: x (M+H+).
실시예 178: (S)-2-(4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1076 및 I-1086으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.74 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)7.80-7.90 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.53-4.43 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 592.0 (M+H+).
실시예 179: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1076 및 I-7로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 ― 7.78 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.5 ㎐, 3H), 7.33 ― 7.20 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.56 ― 4.38 (m, 3H), 3.82 ― 3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 21H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 591.2 (M+H+).
실시예 180: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-7로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.90 ― 7.78 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 12.6, 8.3 ㎐, 3H), 7.33 ― 7.21 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.38 (m, 3H), 4.33 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ES/MS m/z: 610.6 (M+H+).
실시예 181: (S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1077 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 ― 7.93 (m, 3H), 7.91 ― 7.83 (m, 1H), 7.87 ― 7.79 (m, 2H), 7.78 ― 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.51 (m, 2H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 655.2 (M+H+).
실시예 182: (S)-2-(4-(2-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1087 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.87 ― 8.77 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.01 ― 7.92 (m, 4H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.67 ― 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.4, 5.9 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.21 (s, 15H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.38 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.3 (M+H+).
실시예 183: (S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1088 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.83 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.91 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 10.3, 6.6 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 21H), 3.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.6 (M+H+).
실시예 184: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1065로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.68 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.58 ― 4.41 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.5 ㎐, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.77 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.17 ― 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.7 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 628.2 (M+H+).
실시예 185: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-((디플루오로메톡시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-((디플루오로메톡시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1066으로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.70 (m, 3H), 7.66 ― 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.6-6.25 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J = 10.9, 6.7 ㎐, 1H), 4.09 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.93 ― 3.86 (m, 1H), 3.61 ― 3.51 (m, 1H). ES/MS m/z: 664.6 (M+H+).
실시예 186: (S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1088 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.14 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 ― 7.82 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.58 ― 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 4.26 (s, 13H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 654.6 (M+H+).
실시예 187: 1-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((1R,2R,4S)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1067로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 5.0 ㎐, 1H), 4.85 (dt, J = 12.8, 4.2 ㎐, 2H), 4.58 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 2.37 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 2.10 ― 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 1.68 (q, J = 5.3 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 610.6 (M+H+).
실시예 188: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 ― 7.77 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.8 ㎐, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.49 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.8 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 612.6 (M+H+).
실시예 189: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 190: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 191: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 192: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 189, 190, 191 및 192를 중간체 I-7 및 I-1068로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 이는 4개의 상이한 입체이성질체의 혼합물을 산출하였고, 이를 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak IG 컬럼, CO2 중 35% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 189: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산은 상기 기재된 조건 하에 용리하기 위한 4개의 입체이성질체 중 네번째였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 7.82 ― 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.04 ― 6.95 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.53 (m, 2H), 4.47 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.82 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.02 ― 2.87 (m, 1H), 2.18 (p, J = 8.4 ㎐, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.24 (s, 2H), 0.11 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), -0.12 (s, 1H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 190: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산은 상기 기재된 조건 하에 용리하기 위한 4개의 입체이성질체 중 세번째였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 7.81 ― 7.70 (m, 4H), 7.63 ― 7.51 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.47 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.52 (m, 2H), 4.46 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.23 (dd, J = 10.8, 6.7 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.17 (p, J = 8.5 ㎐, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.23 (s, 2H), 0.11 (s, 1H), -0.13 (s, 1H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 191: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산은 상기 기재된 조건 하에 용리하기 위한 4개의 입체이성질체 중 두번째였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 ― 7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76 ― 4.42 (m, 2H), 4.35 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.31 ― 4.12 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.89 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (s, 0H), 1.24 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.04 ― 0.78 (m, 2H), 0.38 (d, J = 9.7 ㎐, 2H), 0.11 (s, 1H), -0.38 (d, J = 5.2 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 192: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-사이클로프로필테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산은 상기 기재된 조건 하에 용리하기 위한 4개의 입체이성질체 중 첫번째였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 ― 7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 15.6, 7.3 ㎐, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.62 ― 4.42 (m, 2H), 4.40 ― 4.09 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 1.92 (d, J = 8.1 ㎐, 0H), 1.02 ― 0.82 (m, 1H), 0.37 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 0.10 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), -0.37 (d, J = 4.9 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 193: (S)-2-(4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1086 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 17.7, 7.2 ㎐, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.6 (M+H+).
실시예 194: (S)-2-(4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1086 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 17.7, 7.2 ㎐, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.6 (M+H+).
실시예 195: (S)-2-(4-(6-((5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1074 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 8.3 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 6.7 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.59 (m, 1H), 7.56 ― 7.43 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.48 (m, 2H), 4.47 ― 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 14H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 634.6 (M+H+).
실시예 196: (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1232 및 I-105로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 8.3 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 6.7 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.59 (m, 1H), 7.56 ― 7.43 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.48 (m, 2H), 4.47 ― 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 14H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.6 (M+H+).
실시예 197: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2S,3R)-2-에틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2S,3R)-2-에틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1069로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.64 (m, 7H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.09 ― 4.99 (m, 1H), 4.60 ― 4.44 (m, 2H), 4.23 (ddt, J = 13.1, 8.7, 3.6 ㎐, 2H), 4.00 (q, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.39 ― 2.26 (m, 1H), 1.66 ― 1.47 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 612.6 (M+H+).
실시예 198: (S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1175 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 ― 7.88 (m, 2H), 7.84 ― 7.72 (m, 3H), 7.69 ― 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.4, 5.9 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.50 (m, 2H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.82 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 614.5 (M+H+).
실시예 199: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1070으로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.37 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.63 (m, 7H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 10.7, 8.3 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 3.00 ― 2.90 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 12.7, 8.2 ㎐, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (d, J = 17.9 ㎐, 6H), 1.07 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.2 (M+H+).
실시예 200: 2-(2,5-디플루오로-4-(2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1091 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.73 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 5.2, 2.6 ㎐, 2H), 7.60 ― 7.48 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.38 (m, 2H), 4.11 (s, 7H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 675.0 (M+H+).
실시예 201: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 ― 7.81 (m, 2H), 7.65 ― 7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.2 (M+H+).
실시예 202: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1071로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.63 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 10.4, 3.4 ㎐, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 7.6 ㎐, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 9.1 ㎐, 1H), 2.51 ― 2.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H). ES/MS m/z: 627.2 (M+H+).
실시예 203: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1072로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 3H), 7.82 ― 7.66 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.73 (qd, J = 7.6, 3.6 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (qd, J = 10.2, 5.5 ㎐, 2H), 2.51 ― 2.40 (m, 2H), 1.20 ― 1.09 (m, 1H), 0.82 (td, J = 10.4, 6.0 ㎐, 2H), 0.65 ― 0.54 (m, 1H). ES/MS m/z: 611.2 (M+H+).
실시예 204: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1295 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.2 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (ddd, J = 12.5, 9.8, 6.1 ㎐, 2H), 7.60 ― 7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.2 (M+H+).
실시예 205: (S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1175 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 ― 7.89 (m, 2H), 7.83 ― 7.72 (m, 2H), 7.65 ― 7.67 (m, 1H), 7.60 ― 7.48 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.04 ― 5.02 (m, 1H), 4.63 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 632.2 (M+H+).
실시예 206: (S)-2-(4-(4-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(4-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1338 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.82 ― 8.71 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.83 ― 7.72 (m, 2H), 7.60 ― 7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.66 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 0.62 (d, J = 2.7 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 632.2 (M+H+).
실시예 207: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1075로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 ― 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 3.5, 1.6 ㎐, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.24 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.55 ― 4.38 (m, 3H), 4.34 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 3.80 ― 3.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 645.2 (M+H+).
실시예 208: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1075로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.53-4.41 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 3.77-3.69 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 627.2 (M+H+).
실시예 209: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1110 및 I-1329로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.86 (m, 2H), 7.86 ― 7.79 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.78 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.40 ― 4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 7.5 ㎐, 1H), 3.80 (td, J = 9.7, 6.9 ㎐, 1H), 2.54 (dt, J = 14.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.35 ― 2.20 (m, 1H). ES/MS m/z: 567.4 (M+H+).
실시예 210: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1111 및 I-1329로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.84 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 4.2 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.87 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.49 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.53 ― 4.45 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 7.5 ㎐, 1H), 3.81 (td, J = 9.7, 6.7 ㎐, 1H), 2.56 (q, J = 12.0, 10.2 ㎐, 1H), 2.29 (d, J = 13.8 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 567.3 (M+H+).
실시예 211: (S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-1075로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 ― 7.39 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.31 (m, 4H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 619.3 (M+H+).
실시예 212: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-1031로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 ― 7.43 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.47 ― 4.36 (m, 2H), 3.85 ― 3.68 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 635.0 (M+H+).
실시예 213: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-1135로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 10.4, 5.7 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.60 (m, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 686.0 (M+H+).
실시예 214: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-11로 출발하여 절차 38에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 ― 7.84 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.2 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H). ES/MS m/z: 632.0 (M+H+).
실시예 215: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1050 및 I-11로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.83 (m, 2H), 7.83 ― 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 10.9, 6.5 ㎐, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H). ES/MS m/z: 650.0 (M+H+).
실시예 216: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1140으로 출발하여 절차 5에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 ㎐, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.18 ― 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 615.0 (M+H+).
실시예 217: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1141로 출발하여 절차 5에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.77 (tt, J = 8.8, 4.8 ㎐, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.65 ― 4.46 (m, 2H), 4.37 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 7.9 ㎐, 1H), 3.62 ― 3.46 (m, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 615.0 (M+H+).
실시예 218: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-1030으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 4.2 ㎐, 2H), 7.55 ― 7.42 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 22.6, 14.0 ㎐, 2H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 618.0 (M+H+).
실시예 219: (S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-1076으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.45 (m, 4H), 7.44 ― 7.33 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.29 (m, 4H), 3.82 ― 3.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 601.0 (M+H+).
실시예 220: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1142로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 ― 7.79 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.45 (m, 3H), 7.43 ― 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 ― 4.23 (m, 2H), 4.03 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.00 ― 0.44 (m, 3H), -0.11 (s, 1H). ES/MS m/z: 638.0 (M+H+).
실시예 221: 2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1268 및 I-1033으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.80 (m, 2H), 7.57 ― 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H). ES/MS m/z: 616.0 (M+H+).
실시예 222: 2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1088 및 I-1135로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.89 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 3H), 7.63 ― 7.55 (m, 1H), 7.53 ― 7.44 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.0 (M+H+).
실시예 223: 2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1077 및 I-1135로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.86 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 18.0, 8.6 ㎐, 3H), 7.65 ― 7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 651.0 (M+H+).
실시예 224: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1142로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.01 ― 7.93 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 14.2, 10.3 ㎐, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 ― 4.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 0.93 ― 0.50 (m, 3H), -0.11 (s, 1H). ES/MS m/z: 647.0 (M+H+).
실시예 225: 2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1339로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.91 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 7.55 ― 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 621.0 (M+H+).
실시예 226: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1049 및 I-1135로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 668.0 (M+H+).
실시예 227: 2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1339로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 603.0 (M+H+).
실시예 228: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1246 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (ddd, J = 20.6, 10.3, 7.3 ㎐, 2H), 7.59 ― 7.50 (m, 4H), 7.50 ― 7.43 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.33 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.1 (M+H+).
실시예 229: (S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-1232로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 ― 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.41 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.52 ― 4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.6 (M+H+).
실시예 230: (S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 5.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.49 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 22.4, 14.1 ㎐, 2H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.6 (M+H+).
실시예 231: (S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1174 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.65 ― 7.59 (m, 2H), 7.59 ― 7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.34 (m, 2H), 3.76 (q, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 606.6 (M+H+).
실시예 232: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1135로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.74 (m, 2H), 7.64 (ddt, J = 16.9, 8.4, 1.7 ㎐, 2H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 626.6 (M+H+).
실시예 233: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 287의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 초기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 ― 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.82 ― 5.40 (m, 3H), 4.62 ― 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.29 ― 4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.58 ― 3.49 (m, 2H). ES/MS m/z: 634.6 (M+H+).
실시예 234: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 287의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 후기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 ― 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.82 ― 5.40 (m, 3H), 4.62 ― 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.29 ― 4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.58 ― 3.49 (m, 2H). ES/MS m/z: 634.6 (M+H+).
실시예 235: (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1340 및 I-1230로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.90 (m, 3H), 7.90 ― 7.79 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.8 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.46 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.46 (m, 2H), 4.46 ― 4.34 (m, 2H), 3.82 ― 3.69 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 673.3 (M+H+).
실시예 236: (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2-플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1340 및 I-1229로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.90 (m, 3H), 7.90 ― 7.81 (m, 4H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.7 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.37 (m, 2H), 3.83 ― 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 655.4 (M+H+).
실시예 237: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1143 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 ― 7.79 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 11.7, 9.4 ㎐, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.56 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.50 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.86 ― 3.57 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 603.4 (M+H+).
실시예 238: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 256의 분취 키랄 SFC(Daicel AD-H 컬럼, MeOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 후기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.83 (m, 2H), 7.83 ― 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.73 ― 5.47 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.4 ㎐, 1H), 4.17 ― 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.6 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.0 (M+H+).
실시예 239: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((3S,4S)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((3S,4S)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 256의 분취 키랄 SFC(Daicel AD-H 컬럼, MeOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 초기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.83 (m, 2H), 7.83 ― 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.73 ― 5.47 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.4 ㎐, 1H), 4.17 ― 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.6 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.0 (M+H+).
실시예 240: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1022 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 ― 7.78 (m, 2H), 7.55 ― 7.42 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 3.4 ㎐, 4H), 4.60 ― 4.34 (m, 4H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 706.6 (M+H+).
실시예 241: (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1283 및 I-1232로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.89 (m, 2H), 7.89 ― 7.74 (m, 3H), 7.64 ― 7.58 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 690.6 (M+H+).
실시예 242: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1232로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.76 (ddd, J = 10.4, 5.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.65 ― 7.57 (m, 2H), 7.51 (ddd, J = 10.0, 5.3, 1.6 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.7 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 659.5 (M+H+).
실시예 243: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1248 및 I-1232로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 10.7, 5.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.6 (M+H+).
실시예 244: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1232로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.85 (m, 2H), 7.74 ― 7.62 (m, 3H), 7.61 ― 7.56 (m, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 630.6 (M+H+).
실시예 245: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.68 ― 7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.9 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.8 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.72 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 612.6 (M+H+).
실시예 246: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1248 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.4, 5.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.50 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.73 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.6 (M+H+).
실시예 247: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.71 (m, 1H), 7.65 ― 7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 10.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.84 ― 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.6 (M+H+).
실시예 248: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1022 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 ― 7.78 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.41 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.64 (q, J = 2.5 ㎐, 4H), 4.58 ― 4.51 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.84 ― 3.68 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 688.6 (M+H+).
실시예 249: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
Figure pct00550
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 249)을 중간체 I-1219 및 I-1319를 치환하여 절차 27에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (249-1): ES/MS m/z: 637.9 (M+H+). 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(249-1, 38 mg, 1.0 당량), 리튬 하이드록사이드(물 중 0.3 M, 0.60 mL, 3.0 당량) 및 아세토니트릴(0.8 mL)의 혼합물을 105℃에서 4분 동안 가열하였다. 혼합물을 아세트산으로 켄칭하고, 분취 역상 HPLC(아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.6, 7.8 ㎐, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 2.5 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.50 (m, 2H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 3.83 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 249): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.6, 7.8 ㎐, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 2.5 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.50 (m, 2H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 3.83 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 250: 4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1282 및 I-1136로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.90 (m, 3H), 7.89 ― 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 650.6 (M+H+).
실시예 251: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 4-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드 및 중간체 I-1136으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 1H), 7.64 ― 7.56 (m, 2H), 7.54 ― 7.46 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 617.6 (M+H+).
절차 37: 실시예 252
Figure pct00551
메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트. 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(249-1, 실시예 249로부터의 것, 35 mg, 1.0 당량), 메틸보론산(32.9 mg, 10 당량), Pd(dppf)Cl2(6.1 mg, 0.15 당량), 포타슘 카르보네이트(76 mg, 10 당량), 및 1,4-디옥산(1.5 mL)의 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 버블링함으로써 탈기시킨 다음, 마이크로파 반응기에서 120℃까지 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 산출하였다.
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 252): 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(31 mg, 1.0 당량)를 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(물 중 0.3 M, 500 μL, 3 당량) 및 아세토니트릴(0.8 mL)과 혼합하였다. 모든 구성요소를 105℃에서 4분 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOH로 중화시키고, DMSO로 희석시키고, 분취 HPLC(H2O 중 0-100% ACN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 10.1, 7.5 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.51 (m, 2H), 4.51 ― 4.35 (m, 2H), 3.81 ― 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 602.6 (M+H+).
실시예 253: 2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1341 및 I-1136으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.91 (m, 2H), 7.81 ― 7.72 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.6 (M+H+).
실시예 254: (S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1268 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 10.4, 7.2 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.30 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.2 (M+H+).
실시예 255: 2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1248 및 I-1278로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.48 (m, 4H), 7.48 ― 7.42 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H). ES/MS m/z: 598.0 (M+H+).
실시예 256: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((4S)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-((4S)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1337로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.86 (m, 2H), 7.75 (tdd, J = 9.4, 7.2, 3.0 ㎐, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 ― 5.51 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.6, 3.4 ㎐, 1H), 4.13 (td, J = 8.8, 7.6, 3.7 ㎐, 2H), 4.00 (dd, J = 10.6, 8.2 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 4.6 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.0 (M+H+).
실시예 257: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1132로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 ― 7.87 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.0 (M+H+).
실시예 258: 2-(2-클로로-5-플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-5-플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1016 및 I-1278로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.39 (m, 5H), 7.38 ― 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.8 ㎐, 6H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.66 (d, J = 2.4 ㎐, 3H), 3.22 (s, 3H). ES/MS m/z: 663.0 (M+H+).
실시예 259: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 268의 분취 키랄 SFC(Daicel AD-H 컬럼, MeOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 후기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 ― 7.83 (m, 3H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 ― 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 ㎐, 3H), -0.07 (s, 1H). ES/MS m/z: 610.6 (M+H+).
실시예 260: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 268의 분취 키랄 SFC(Daicel AD-H 컬럼, MeOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 초기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 ― 7.83 (m, 3H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 ― 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 ㎐, 3H), -0.07 (s, 1H). ES/MS m/z: 610.6 (M+H+).
실시예 261: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 269의 분취 키랄 SFC(Daicel AD-H 컬럼, EtOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 초기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 3H), 7.82 ― 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 ㎐, 1H), 5.65 ― 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 635.2 (M+H+).
실시예 262: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 269의 분취 키랄 SFC(Daicel AD-H 컬럼, EtOH/CO2)를 통해 2개의 입체이성질체 중 후기 용리로서 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 3H), 7.82 ― 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 ㎐, 1H), 5.65 ― 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 635.2 (M+H+).
실시예 263: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1016 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 ― 7.76 (m, 2H), 7.57 ― 7.40 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 10.8, 7.9 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.60 (m, 4H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.66 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 687.2 (M+H+).
실시예 264: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1129 및 I-1336으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 10.6, 6.4 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.48 (m, 2H), 4.46 ― 4.33 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 675.2 (M+H+).
실시예 265: (S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1175 및 I-1075로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 11.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.46 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.3, 6.7 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 628.2 (M+H+).
실시예 266: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1126으로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.81 (m, 3H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.06 (td, J = 7.6, 3.6 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5, 3.6 ㎐, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.1 ㎐, 1H), 3.38 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.68 (dq, J = 9.7, 6.7 ㎐, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 599.2 (M+H+).
실시예 267: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((4R)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((4R)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1125로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 ― 7.67 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.80 ― 5.56 (m, 3H), 4.55 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 4.39 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.27 ― 4.12 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.62 ― 3.39 (m, 2H). ES/MS m/z: 635.2 (M+H+).
실시예 268: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1124로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 ― 7.83 (m, 3H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 ― 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 ㎐, 3H), -0.07 (s, 1H). ES/MS m/z: 611.2 (M+H+).
실시예 269: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(디플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1123으로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 3H), 7.82 ― 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 ㎐, 1H), 5.65 ― 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 635.2 (M+H+).
실시예 270: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((1s,4s)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((1S,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1118로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.87 (m, 2H), 7.84 ― 7.74 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.63 ― 2.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H). ES/MS m/z: 611.2 (M+H+).
실시예 271: 1-((3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-((3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1116으로 출발하여 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.96 ― 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.97 ― 3.88 (m, 1H), 3.88 ― 3.79 (m, 2H), 2.37 ― 2.12 (m, 2H).
실시예 272: 라세미체 1-(((5S)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 1-(((5S)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1115로 출발하여 절차 5에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.86 ― 4.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.7 ㎐, 3H), 3.98 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.13 (dd, J = 11.0, 6.4 ㎐, 1H), 1.64 ― 1.38 (m, 4H). ES/MS m/z: 641.2 (M+H+).
실시예 273: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2-사이클로프로필테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2-사이클로프로필테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1114로 출발하여 절차 5에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.83 (m, 3H), 7.80 ― 7.71 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 ― 3.58 (m, 2H), 1.99 ― 1.86 (m, 2H), 1.86 ― 1.72 (m, 1H), 1.66 ― 1.51 (m, 1H), 1.12 (qd, J = 8.1, 5.2 ㎐, 1H), 0.31 (dq, J = 9.1, 4.4, 3.9 ㎐, 1H), 0.26 ― 0.15 (m, 1H), 0.10 ― -0.12 (m, 2H). ES/MS m/z: 639.2 (M+H+).
실시예 274: 1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1113으로 출발하여 절차 5에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.83 (m, 3H), 7.80 ― 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 15.2, 2.9 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.46 (m, 3H), 4.40 (qd, J = 7.1, 2.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.51 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.03 (dd, J = 12.4, 6.6 ㎐, 1H), 1.78 (dd, J = 12.3, 7.0 ㎐, 1H), 0.70 ― 0.45 (m, 4H). ES/MS m/z: 625.2 (M+H+).
실시예 275: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 276: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
Figure pct00552
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 6.90 mmol)을 DMF(10 mL) 중 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세트산(I-7, 550 mg,1.38 mmol), 메틸 4-아미노-3-((cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트(I-1112, 368 mg, 1.38 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(630 mg, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 아세트산(10 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ES/MS: 629.2 (M+H+)
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 1, GS-1157494) 및 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (2개의 입체이성질체의 후기-용리, 실시예 275): 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(2.0 M, 1.30 mL, 1.30 mmol)를 CH3CN(4.0 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(400 mg, 0.636 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 완료 시까지(약 4분) 가열하였다. 다음, 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, DMSO(2 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 조합하고, 동결건조시키고, 분취 키랄 SFC(MeOH/CO2와 함께 Chiralpak AD-H 컬럼)를 사용하여 후속 분리하여 2개의 구별되는 입체이성질체를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 1, 2개의 입체이성질체의 초기 용리, 실시예 276):
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.84 (m, 2H), 7.80 ― 7.68 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.54 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.4, 3.7 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.08 (m, 2H), 4.02 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.82 (dd, J = 10.3, 4.5 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H). ES/MS: 615.2 (M+H+). 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(cis-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 2, 2개의 입체이성질체의 후기 용리, 실시예 275)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 ― 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.5, 5.2 ㎐, 4H), 7.60 ― 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.8 ㎐, 1H), 4.17 ― 4.06 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.3, 8.3 ㎐, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 4.5 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H). ES/MS: 615.2 (M+H+).
실시예 277: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1182로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.52 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.62 (m, 2H), 4.62 ― 4.53 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.2 (M+H+).
실시예 278: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1076으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.78 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.6 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ES/MS m/z: 609.3 (M+H+).
실시예 279: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1076으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 10.1, 8.1 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.77 ― 4.59 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ES/MS m/z: 627.3 (M+H+).
실시예 280: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1076으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ES/MS m/z: 618.25 (M+H+).
실시예 281: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 38
Figure pct00553
Tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (281-1): 디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 2-[(4-브로모-2,3,6-트리플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(160 mg, 1.0 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(I-1186, 24 mg, 0.10 당량), 포타슘 프로피오네이트(108 mg, 3.0 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(98 mg, 1.2 당량)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 완료 시, 그 후에 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 아르곤 하에 환류 축합기로 가열하였다. 다음, 소듐 카르보네이트(수 중 2 M, 0.32 mL, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 완료 시, 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴(I-114, 139 mg, 1.5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(12 mg, 0.05 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 다시 탈기시킨 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(281-1)를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 281). 1 mL의 DCM 및 0.4 mL의 TFA 중 Tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(281-1, 100 mg)를 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 분취 HPLC(물 중 MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.64 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.51 (m, 4H), 4.42 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.50 ― 1.40 (m, 6H), 0.77 (s, 3H). ES/MS (m/z): 573.6 (M+H+).
실시예 282: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1246 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.64 (m, 3H), 7.64 ― 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.47 ― 7.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.63 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.5 (M+H+).
실시예 283: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.74 (m, 2H), 7.74 ― 7.66 (m, 4H), 7.66 ― 7.51 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.66 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 2H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.5 (M+H+).
실시예 284: (S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-105 및 I-1076으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 14.0, 9.0 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 619.2 (M+H+).
실시예 285: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1091 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 10.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 5.9 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.8 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 657.3 (M+H+).
실시예 286: 2-(4-(6-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1199로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.80 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.71 ― 4.62 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 619.4 (M+H+).
실시예 287: (S)-2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1217 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.74 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 11.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 4.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.44 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.3 (M+H+).
실시예 288: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1218 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.50 (m, 1H), 7.29 ― 7.23 (m, 1H), 7.22 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.58 ― 5.44 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 653.5 (M+H+).
실시예 289A: (S)-2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 289B: (R)-2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 289A 및 289B를 실시예 296의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2)에 의해 제조하였다.
(S)-2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 289A)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.78 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 5.06 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.43 (m, 4H), 3.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.7 (M+H+).
(R)-2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 289B)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.7 (M+H+).
실시예 290A: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 290B: (R)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 289A 및 289B를 실시예 296의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2)에 의해 제조하였다.
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 290A)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.1 (M+H+).
(R)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 290B)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.1 (M+H+).
실시예 291: 2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1136으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 11.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.20 (q, J = 6.2 ㎐, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.4 (M+H+).
실시예 292: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-116 및 I-1032로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.56 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 609.3 (M+H+).
실시예 293: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-116 및 I-25로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.66 (m, 3H), 7.66 ― 7.50 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.85 ― 4.50 (m, 4H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.3 (M+H+).
실시예 294: 2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1199로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.1 (M+H+).
실시예 295: 2-(4-(6-((6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1199로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 10.1, 4.8 ㎐, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.7 (M+H+).
실시예 296: 2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1199로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.7 (M+H+).
실시예 297: (S)-2-((6-((4-클로로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-클로로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1237 및 I-1248로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.55 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 5.46 (d, J = 8.7 ㎐, 3H), 5.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.39 (m, 2H), 3.83 ― 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 603.09 (M+H+).
실시예 298: (S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1230 및 I-94로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.69 (m, 3H), 7.65 ― 7.46 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.37 (m, 4H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 614.38 (M+H+).
실시예 299: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1246 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 ― 7.72 (m, 3H), 7.72 ― 7.40 (m, 8H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.27 (m, 4H), 3.85 ― 3.64 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.17 (M+H+).
실시예 300: (S)-2-((6-((4-클로로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-클로로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1237 및 I-1246으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.76 (m, 2H), 7.74 ― 7.40 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.50 (d, J = 28.8 ㎐, 4H), 5.10 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.34 (m, 2H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 621.09 (M+H+).
실시예 301: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-시아노벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1030 및 I-1248로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 ― 7.74 (m, 3H), 7.74 ― 7.53 (m, 4H), 7.53 ― 7.28 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.29 (m, 4H), 3.93 ― 3.59 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 608.29 (M+H+).
실시예 302: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1233 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 5.1 ㎐, 3H), 7.82 ― 7.71 (m, 2H), 7.71 ― 7.44 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 18.1 ㎐, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.86 ― 3.71 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.2 (M+H+).
실시예 303: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1233 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 ― 7.75 (m, 5H), 7.65 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.42 (m, 3H), 4.30 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.13 (M+H+).
실시예 305: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1234 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.8, 8.3 ㎐, 3H), 7.76 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.71 ― 4.49 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 642.72 (M+H+).
실시예 306: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1234 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 ― 7.74 (m, 4H), 7.65 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 (ddd, J = 11.1, 8.9, 1.6 ㎐, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.71 ― 4.39 (m, 3H), 4.31 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.85 (M+H+).
실시예 307: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1234 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 ― 7.69 (m, 7H), 7.53 ― 7.47 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.50 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.6 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.36 (M+H+).
실시예 308: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1230 및 I-1092로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 ― 7.79 (m, 6H), 7.72 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.6 ㎐, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.67 ― 4.27 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.21 (M+H+).
실시예 309: (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-(6-((5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-(6-((5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1230 및 I-1244로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 15.7, 9.9 ㎐, 2H), 7.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.63 ― 4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.84 ― 3.65 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). ES/MS m/z: 608.25(M+H+).
실시예 310: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1232 및 I-1246으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.70 (td, J = 6.3, 3.3 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.45 (m, 6H), 5.58 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.30 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.14 (M+H+).
실시예 311A: 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산
실시예 311B: 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 39
Figure pct00554
메틸 4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세틸]아미노]-3-[[4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트 (311-1): DMF(1.5 mL) 및 CAN(1.5 mL) 중 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세트산(I-7, 145 mg, 0.365 mmol), 라세미체 cis 메틸 4-아미노-3-[3-4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(중간체 I-1253 cis-이성질체 1, 93 mg, 0.332 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(176 mg, 0.342 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.62 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 661.26 (M+H+).
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (311-2): DCM(5.0 mL) 중 메틸 4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]아세틸]아미노]-3-[[3-4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]아미노]벤조에이트(311-1, 226 mg, 0.34 mmol), 트리페닐포스핀 옥사이드(285 mg, 1.0 mmol) 및 트리플 무수물(0.086 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에서 희석시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 643.7 (M+H+).
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (311-3): 아세토니트릴 중 3 mL의 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-디플루오로-페닐]메틸]-3-[4-메톡시-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(311-2, 114 mg, 0.177 mmol)와 1 mL의 물의 혼합물에 수성 LiOH(1.8 mL, 0.53 mmol, 0.3 M)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 100℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(ACN/물, 0.1% TFA 첨가)에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 얻었다. ES/MZ: 629.3 (M+H+). 상대 입체화학을 ...에 의해 확인하였다.
라세미체 311-3을 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH-NH3-CO2)에 의해 정제하여 실시예 311A 및 실시예 311B를 별개의 입체이성질체로서 산출하였다.
실시예 311A: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 2개의 입체이성질체의 후기 용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 ― 7.84 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.6 ㎐, 5H), 7.68 ― 7.48 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61 ― 4.33 (m, 3H), 4.28 ― 4.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.32 (M+H+).
실시예 311B: 2개의 입체이성질체의 초기 용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 ― 7.84 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.6 ㎐, 5H), 7.68 ― 7.48 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61 ― 4.33 (m, 3H), 4.28 ― 4.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.32 (M+H+).
실시예 312: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 313: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 312 및 313을 중간체 I-7 및 I-1253 trans-이성질체 2로 출발하고 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak IG 컬럼, EtOH-CO2)를 사용하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하여 실시예 312 및 실시예 313을 별개의 입체이성질체로서 산출하였다.
실시예 312: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 2개의 입체이성질체의 후기 용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 10.4, 7.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.25 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.32 (M+H+).
실시예 313: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 2개의 입체이성질체의 초기 용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 10.4, 7.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.25 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.32 (M+H+).
실시예 316: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1232 및 I-1092로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 19.4, 8.4 ㎐, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.68 ― 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.31 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.31 (M+H+).
실시예 317: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1031 및 I-1241로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.74 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 ― 7.57 (m, 2H), 7.57 ― 7.45 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.31 (m, 4H), 3.81 ― 3.67 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 653.73 (M+H+).
실시예 318: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1030 및 I-1241로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 ― 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.33 (m, 4H), 3.85 ― 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.25 (M+H+).
실시예 319: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1031 및 I-94로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 ― 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.33 (m, 4H), 3.85 ― 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 644.8 (M+H+).
실시예 320: (S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1030 및 I-94로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.69 (m, 3H), 7.68 ― 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.23 (m, 4H), 3.88 ― 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 626.81 (M+H+).
실시예 321: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1233 및 I-3으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 ― 7.70 (m, 9H), 7.57 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 16.7 ㎐, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 3.86 ― 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.44 (M+H+).
실시예 322: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1233 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 ― 7.69 (m, 8H), 7.56 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.44 (m, 3H), 4.29 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.32 (M+H+).
실시예 323: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1030 및 I-1243으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 ― 7.23 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.34 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 666.25 (M+H+).
실시예 324: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1230 및 I-1243으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.96 ― 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.8 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.32 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ES/MS m/z: 653.53 (M+H+).
실시예 325: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-108 및 I-1092로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 ― 7.80 (m, 3H), 7.80 ― 7.65 (m, 3H), 7.65 ― 7.35 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.30 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.17 (M+H+).
실시예 326: (S)-2-((5'-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((5'-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1238 및 I-3으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.34 (d, J = 20.1 ㎐, 2H), 8.04 ― 7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 7.55 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 ― 5.38 (m, 4H), 5.13 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.39 (m, 2H), 3.83 ― 3.53 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 646.34 (M+H+).
실시예 327: (S)-2-((5'-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((5'-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1238 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.34 (d, J = 16.2 ㎐, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 7.3 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.44 (m, 3H), 7.44 ― 7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.29 (m, 2H), 3.93 ― 3.63 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 655.53 (M+H+).
실시예 328: (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5,5'-디플루오로-2'-옥소-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1237 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.84 (m, 2H), 7.87 ― 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 (dt, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.63 ― 5.32 (m, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 630.22 (M+H+).
실시예 329: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1230 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 ― 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.57 (m, 2H), 7.57 ― 7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.23 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.45 (M+H+).
실시예 330: 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트:
Figure pct00555
표제 화합물을 중간체 I-109 및 I-1229로 출발하여 절차 35에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (330-1): ES/MS m/z: 627.7 (M+H+).
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 330): 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 ― 7.68 (m, 9H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.29 (m, 3H), 3.88 ― 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.3 (M+H+).
실시예 331: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1229 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 ― 7.90 (m, 2H), 7.90 ― 7.78 (m, 2H), 7.74 ― 7.57 (m, 3H), 7.57 ― 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.27 (m, 5H), 3.88 ― 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 604.3 (M+H+).
실시예 332: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1229 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 ― 7.86 (m, 2H), 7.86 ― 7.80 (m, 2H), 7.76 ― 7.58 (m, 3H), 7.57 ― 7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.33 (m, 5H), 3.83 ― 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.16 (M+H+).
실시예 334: (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1031 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 10.5, 8.1 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.45 (m, 3H), 7.41 ― 7.22 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.47 (m, 1H), 4.47 ― 4.32 (m, 2H), 3.88 ― 3.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 670.33 (M+H+).
실시예 335: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1231 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (m, 1H), 7.69 ― 7.48 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.27 (m, 4H), 3.92 ― 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.12 (M+H+).
실시예 336: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1232 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 10.5, 5.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.56 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 11.1, 3.4, 1.6 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.32 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 676.38 (M+H+).
실시예 337: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1230 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 ― 7.64 (m, 8H), 7.57 ― 7.39 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.28 (m, 2H), 3.75 ― 3.80 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ES/MS m/z: 630.35 (M+H+).
실시예 339: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1232 및 I-1243으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 10.4, 5.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.1, 2.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.31 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 689.58 (M+H+).
실시예 340: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-108 및 I-1243으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 7.84 (ddd, J = 10.2, 7.4, 4.4 ㎐, 2H), 7.61 ― 7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 671.6 (M+H+).
실시예 341: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1231 및 I-1243으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 3.3 ㎐, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 ― 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 671.51 (M+H+).
실시예 342: (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1243으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 ― 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.41 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.32 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.88 ― 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 653.76 (M+H+).
실시예 343: 2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1239 및 I-1241로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.45 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.37 (m, 3H), 3.84 ― 3.66 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 657.36 (M+H+).
실시예 344: 2-(2-클로로-4-(2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1239 및 I-1242로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.80 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 16.7, 9.4 ㎐, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.37 (m, 3H), 3.85 ― 3.70 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 673.175 (M+H+).
실시예 345: 2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1240 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 ― 7.83 (m, 3H), 7.83 ― 7.71 (m, 3H), 7.65 ― 7.43 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 647.46 (M+H+).
실시예 346: 2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1239 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 ― 7.83 (m, 3H), 7.83 ― 7.70 (m, 2H), 7.60 ― 7.43 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.47 ― 4.36 (m, 2H), 3.83 ― 3.69 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 665.3 (M+H+).
실시예 347: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1041 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 11.9, 10.3, 7.4 ㎐, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.43 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.47 (m, 2H), 4.48 ― 4.32 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.8 (M+H+).
실시예 348: 2-(4-(4-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(4-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1041 및 I-1336으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 6.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.91 (s, 8H), 4.65 ― 4.55 (m, 1H), 4.55 ― 4.42 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.33 (p, J = 1.7 ㎐, 5H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.2 (M+H+).
실시예 349: 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 40
Figure pct00556
메틸 5-[[6-[4-[2-[4-에톡시카르보닐-2-플루오로-6-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2,5-디플루오로-페닐]-2-피리딜]옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트 (349-1). 1-메틸이미다졸(0.0186 mL, 0.233 mmol), 뒤이어 TCFH(15.7 mg, 0.0559 mmol)를 CH3CN(2 mL) 중 2-[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]아세트산(20.9 mg, 0.0460 mmol) 및 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]벤조에이트(12.5 mg, 0.0466 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 정제 없이 아래의 다음 단계에서 수행하였다. ES/MS: 706 (M+H+).
에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (349-2): DCE(4 mL) 중 메틸 5-[[6-[4-[2-[4-에톡시카르보닐-2-플루오로-6-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2,5-디플루오로-페닐]-2-피리딜]옥시메틸]이소인돌린-2-카르복실레이트(32.0 mg, 0.0454 mmol) 및 아세트산(81.8 mg, 1.36 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 75℃에서 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시켰다. EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(114 mg)로 조심스럽게 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 687.2 (M+H+); NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.61 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 ― 5.08 (m, 1H), 4.84 ― 4.69 (m, 5H), 4.68 ― 4.21 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (dq, J = 14.0, 7.5 ㎐, 1H), 2.41 (dt, J = 17.7, 7.9 ㎐, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 349): 40 ml 유리 바이알에서 CH3CN(3 mL) 중 에틸 2-[[2,5-디플루오로-4-[6-[(2-메톡시카르보닐이소인돌린-5-일)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-7-플루오로-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(10.0 mg, 0.0146 mmol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트(300 mmol/L, 0.146 mL, 0.0437 mmol)의 현탁액을 100℃에서 완료 시까지 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시키고, 뒤이어 0.090 mL의 1 M 시트르산을 첨가하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후에, 유기 추출물을 RP-HPLC(용리액: MeCN/H2O)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 EtOAc로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 659.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 9.7 ㎐, 2H), 7.31 (dd, J = 11.5, 7.9 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.16 (qd, J = 7.1, 2.5 ㎐, 1H), 4.77 ― 4.50 (m, 10H), 4.50 ― 4.35 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 2.88 ― 2.69 (m, 1H), 2.53 ― 2.40 (m, 1H).
실시예 350: 2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-클로로-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-클로로-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1268 및 I-1278로 출발하여 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.97 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H). ES/MS m/z: 632.4 (M+H+).
실시예 351: 2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1278로 출발하여 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 7.55 ― 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H). ES/MS m/z: 607.6 (M+H+).
실시예 352: (R)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1268 및 I-1272로 출발하여 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 2H), 7.60 ― 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 3.79 ― 3.60 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 630.2 (M+H+).
실시예 353: (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-클로로-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1284 및 I-1272로 출발하여 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.78 (m, 5H), 7.58 ― 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 3.78 ― 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 647.2 (M+H+).
실시예 354: (R)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1283 및 I-1272로 출발하여 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.78 (m, 5H), 7.58 ― 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 3.78 ― 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 647.2 (M+H+).
실시예 355: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1272로 출발하여 절차 18에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 2H), 7.82 ― 7.70 (m, 3H), 7.58 ― 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 3.1 ㎐, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 3.68 (ddd, J = 9.1, 6.1, 3.1 ㎐, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 605.2 (M+H+).
실시예 357: (S)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-(디플루오로메틸)벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.71 (m, 3H), 7.71 ― 7.45 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.86 (m, 1H),&nbsp; 5.56 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H),&nbsp; 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 620.3 (M+H+).
실시예 358: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.9 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.0 (M+H+).
실시예 359: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
((S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로-5-메틸벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1322 및 I-1076으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.9 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ES/MS m/z: 627.0 (M+H+).
실시예 360: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-플루오로벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.2 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.73 (m, 2H), 7.66 ― 7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.63 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.33 (p, J = 1.7 ㎐, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 588.5 (M+H+).
실시예 361: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-메틸벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.72 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 14.9, 7.0 ㎐, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.77 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 584.6 (M+H+).
실시예 362: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1233으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.99 ― 8.75 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.66 (m, 8H), 7.61 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.46 (m, 4H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.3 (M+H+).
실시예 363: (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1324 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.44 (m, 2H), 7.42 ― 7.33 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.77 ― 4.62 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 570.6 (M+H+).
실시예 364: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1322 및 I-1229로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.66 (m, 5H), 7.63 ― 7.54 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.7 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.61 (m, 3H), 4.60 ― 4.49 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.2 (M+H+).
실시예 365: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1322 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.82 ― 7.65 (m, 3H), 7.65 ― 7.55 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.9, 5.7 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 6.0 ㎐, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.9 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.42 (m, 4H), 3.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.2 (M+H+).
실시예 366: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-1325로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.00 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.68 (m, 3H), 7.68 ― 7.57 (m, 3H), 7.56 ― 7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.1, 6.0 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 ― 4.55 (m, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H). ES/MS m/z: 591.5 (M+H+).
실시예 367: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1248 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.90 ― 7.82 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.44 (m, 3H), 7.42 ― 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.34 (m, 4H), 3.93 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.8 (M+H+).
실시예 368: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1272로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.99 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.68 (m, 2H), 7.68 ― 7.47 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.52 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 4.45 ― 4.34 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 8.9 ㎐, 1H), 3.75 (ddd, J = 9.2, 6.1, 3.1 ㎐, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.08 ― 1.89 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 623.3 (M+H+).
실시예 369: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1326으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.02 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.71 (m, 2H), 7.69 ― 7.46 (m, 4H), 7.40 ― 7.21 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.58 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.6 (M+H+).
실시예 370: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1327 및 4-시아노벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.70 (m, 3H), 7.70 ― 7.56 (m, 3H), 7.56 ― 7.42 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.58 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 4.18 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.76 ― 3.72 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 11.8, 2.8 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.7 (M+H+).
실시예 371: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1328 및 4-클로로벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.06 ― 7.92 (m, 2H), 7.88 ― 7.73 (m, 2H), 7.68 ― 7.55 (m, 2H), 7.55 ― 7.44 (m, 2H), 7.44 ― 7.28 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.65 (dd, J = 11.7, 1.3 ㎐, 1H), 4.51 (dd, J = 11.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 587.0 (M+H+).
실시예 372: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1230으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 ― 7.62 (m, 8H), 7.52 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.60 ― 4.48 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 11.4, 6.8 ㎐, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.7 (M+H+).
실시예 373: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1328 및 4-시아노벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.87 (m, 2H), 7.87 ― 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.61 ― 7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.64 (dd, J = 11.7, 1.4 ㎐, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ES/MS m/z: 577.7 (M+H+).
실시예 374: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1282 및 I-1324로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.76 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 8.5, 6.8 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.48 ― 7.32 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.3 (M+H+).
실시예 375: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1325로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.94 (dd, J = 8.6, 6.6 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H). ES/MS m/z: 573.3 (M+H+).
실시예 376: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 ― 7.72 (m, 4H), 7.71 ― 7.63 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.41 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.63 (M+H+).
실시예 377: 2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1136 및 4-클로로벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 11.3, 5.4, 1.8 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.45 (m, 2H), 7.45 ― 7.33 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.86 ― 3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). ES/MS m/z: 600.4 (M+H+).
실시예 378: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-116 및 I-1032로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.85 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.72 ― 7.64 (m, 3H), 7.63 ― 7.56 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 2.9, 1.7 ㎐, 1H), 3.62 ― 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). ES/MS m/z: 591.6 (M+H+).
실시예 379: (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 380: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 379 및 380을 실시예 384의 분취 키랄 SFC(Lux Cellulose-2, EtOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 379)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. NMR ES/MS m/z: 595.6 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 379)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. NMR ES/MS m/z: 595.6 (M+H+).
실시예 381: (R)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(R)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1033으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.59 (m, 8H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.61 ― 4.45 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.2, 9.1 ㎐, 1H), 3.72 (dqt, J = 10.1, 6.9, 3.4 ㎐, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 587.73 (M+H+).
실시예 382: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1206 및 4-시아노벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.27 (s, 3H). ES/MS m/z: 573.6 (M+H+).
실시예 383A: (S)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 383B: (R)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 383A 및 383B를 실시예 21의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
(S)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 383A)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.77 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 24.1, 8.1 ㎐, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.20 (m, 3H), 6.97 ― 6.86 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.44 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.75 ― 3.61 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.36 (M+H+).
(R)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 383B): 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.76 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 24.9, 8.1 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.43 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.74 ― 3.66 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.3 (M+H+).
실시예 384: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1329 및 I-25로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.87 (m, 2H), 7.87 ― 7.67 (m, 4H), 7.67 ― 7.44 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.56 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.5, 6.8 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.72 ― 3.63 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.6 (M+H+).
실시예 385A: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 385B: (R)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 385A 및 385B를 실시예 387의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 385A)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.44 ― 7.23 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.18 ― 5.02 (m, 1H), 4.75 ― 4.48 (m, 4H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.74 ― 3.61 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ES/MS m/z: 604.85 (M+H+).
(R)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 385B)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 ― 8.01 (m, 1H), 7.98 ― 7.66 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.42 ― 7.34 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 ― 4.99 (m, 1H), 4.74 ― 4.43 (m, 4H), 3.98 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.92 ― 3.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ES/MS m/z: 604.8 (M+H+).
실시예 386: 2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1206 및 4-클로로벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 ― 7.73 (m, 2H), 7.60 ― 7.31 (m, 7H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.66 ― 3.51 (m, 1H), 3.21 (s, 3H). ES/MS m/z: 582.65 (M+H+).
실시예 387: 2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1199 및 4-클로로벤질 브로마이드로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.44 (m, 2H), 7.43 ― 7.31 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 605.25 (M+H+).
실시예 388: (S)-2-((3'-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((3'-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1061로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 10.1, 6.5 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 8.6 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.23 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.48 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 689.1 (M+H+).
실시예 389: 2-(4-(2-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(2-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-96 및 I-1062로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 10.1, 6.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 5.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5, 5.8 ㎐, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H). ES/MS m/z: 633.1 (M+H+).
실시예 390: 2-((3'-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-((3'-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-96 및 I-1061로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 3.5 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 10.2, 6.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.0, 7.5 ㎐, 2H), 7.31 ― 7.19 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.1 (M+H+).
실시예 391: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1186 및 I-1049로 출발하여 절차 38에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 13.1, 7.9 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 650.1 (M+H+).
실시예 392: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1186 및 I-1050으로 출발하여 절차 38에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.86 (m, 1H), 7.80 ― 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H). ES/MS m/z: 668.1 (M+H+).
실시예 393: (S)-2-(4-(6-((3,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((3,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1060으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.80 (dt, J = 10.4, 3.3 ㎐, 3H), 7.63 (dd, J = 16.7, 8.4 ㎐, 2H), 7.57 ― 7.41 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.31 (m, 2H), 3.81 ― 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.2 (M+H+).
실시예 394: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-3-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-3-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1059로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.75 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 8.0, 3.8 ㎐, 2H), 7.58 ― 7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.31 (m, 2H), 3.81 ― 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.2 (M+H+).
실시예 396: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 중간체 I-1247 및 I-1167로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 9.9, 8.3 ㎐, 3H), 7.77 ― 7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.0 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 614.0 (M+H+).
실시예 397: (S)-5-클로로-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-5-클로로-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1107로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 17.8, 8.0 ㎐, 3H), 7.78 ― 7.65 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.47 (m, 2H), 4.46 ― 4.31 (m, 3H), 4.36 (s, 15H), 4.16 (s, 1H), 3.78 ― 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.0 (M+H+).
실시예 398: (S)-2-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1098 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 ― 7.69 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 8.4, 6.1 ㎐, 2H), 7.60 ― 7.53 (m, 1H), 7.53 ― 7.42 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 15.0, 2.5 ㎐, 2H), 4.48 ― 4.34 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.0 (M+H+).
실시예 399: (S)-2-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1099 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.59 (m, 2H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.51 ― 7.42 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.73 (s, 8H), 4.55 (d, J = 17.4 ㎐, 2H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.82 ― 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.0 (M+H+).
실시예 400: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1106으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 ― 7.80 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.41 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.34 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.0 (M+H+).
실시예 401: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1106로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.95 ― 7.83 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 10.4, 6.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 ― 7.40 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.47 ― 4.33 (m, 2H), 3.80 ― 3.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 609 (M+H+).
실시예 402: (S)-5-클로로-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-5-클로로-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1107로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.93 ― 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.41 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.47 (m, 2H), 4.46 ― 4.32 (m, 2H), 3.78 ― 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.0 (M+H+).
실시예 403: 2-(4-(6-((2-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((2-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1102 및 I-1103로 출발하여 절차 38에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.92 (m, 3H), 7.87 ― 7.75 (m, 2H), 7.75 ― 7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.56 (d, J = 7.5 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 649.0 (M+H+).
실시예 404: (S)-2-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1099 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.13 (m, 2H), 5.51 ― 5.46 (m, 2H).;1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.92 (ddt, J = 10.3, 3.5, 1.7 ㎐, 3H), 7.75 (dq, J = 11.3, 8.2 ㎐, 3H), 7.62 (dd, J = 5.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 5.81 ― 5.70 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 10.8, 7.9 ㎐, 1H), 4.20 (dd, J = 10.8, 3.3 ㎐, 1H), 2.40 (dd, J = 13.2, 9.4 ㎐, 1H), 2.02 (dd, J = 13.3, 6.9 ㎐, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.2 (M+H+).
실시예 405: (S)-2-(4-(4-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(4-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1338 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.1, 6.2 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.64 (dt, J = 8.2, 4.0 ㎐, 2H), 7.50 (ddd, J = 16.8, 10.5, 4.0 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.52 (m, 2H), 4.49 ― 4.38 (m, 2H), 3.85 ― 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.0 (M+H+).
실시예 406: 1-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
1-(3-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1153으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.76 (m, 3H), 7.65 ― 7.58 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 12.1, 8.8, 1.9 ㎐, 2H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 2.90 ― 2.77 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.7 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 620.0 (M+H+).
실시예 407: 라세미체 1-((4R)-2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 1-((4R)-2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1342로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.81 (m, 3H), 7.67 ― 7.58 (m, 2H), 7.55 ― 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (q, J = 4.5, 3.8 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.63 (m, 2H), 4.60 ― 4.40 (m, 3H), 3.08 (p, J = 5.5 ㎐, 1H), 2.36 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.6 ㎐, 1H), 2.28 (dd, J = 10.9, 9.2 ㎐, 1H), 2.13 ― 2.04 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.7, 9.2 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 620.0 (M+H+).
실시예 408: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 409: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 408 및 실시예 409를 실시예 70의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, EtOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 408)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 ㎐, 2H), 7.85 ― 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 ㎐, 1H), 3.84 ― 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 629.3 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 409)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 ㎐, 2H), 7.85 ― 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 ㎐, 1H), 3.84 ― 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 629.3 (M+H+).
실시예 410: (S)-2-(4-(4-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(4-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1154 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.1, 6.2 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.65 (q, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 11.0, 6.0 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.50 (m, 2H), 4.48 ― 4.37 (m, 2H), 3.85 ― 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 641.0 (M+H+).
실시예 411: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-사이클로프로폭시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-사이클로프로폭시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1155로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.89 (m, 2H), 7.84 ― 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 ㎐, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.9 ㎐, 2H), 4.19 ― 4.09 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 8.2 ㎐, 1H), 3.87 (dd, J = 10.2, 4.6 ㎐, 1H), 2.91 (tt, J = 5.9, 2.9 ㎐, 1H), 0.22 (dd, J = 10.9, 5.2 ㎐, 1H), 0.11 (ddd, J = 12.6, 9.1, 5.0 ㎐, 2H), -0.04 ― -0.40 (m, 1H). ES/MS m/z: 641.0 (M+H+).
실시예 412: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1156으로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 ― 7.86 (m, 2H), 7.85 ― 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.87 ― 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 ― 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 ㎐, 1H), 3.93 ― 3.83 (m, 2H), 3.62 ― 3.43 (m, 1H), 3.24 ― 2.99 (m, 1H). ES/MS m/z: 665.0 (M+H+).
실시예 413: (S)-2-(4-(6-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
Figure pct00557
메틸 (S)-2-(4-(6-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (413-1): 중간체 I-1219(44 mg, 1.0 당량), 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(30 mg, 1.05 당량), 세슘 카르보네이트(47 mg, 1.6 당량) 및 아세토니트릴(3 mL)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 730.0 (M+H+).
메틸 (S)-2-(4-(6-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (413-2): 메틸 (S)-2-(4-(6-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(413-1, 42 mg, 1.0 당량), 아연 시아나이드(20 mg, 3.0 당량), 아연(0)(38 mg, 1.0 당량), Pd(PPh3)4(20 mg, 0.30 당량), 및 DMF(3.8 mL)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징한 다음, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)는 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS m/z: 677.0 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 413): 메틸 (S)-2-(4-(6-((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(413-2, 38 mg, 1.0 당량), 리튬 하이드록사이드(물 중 0.3 M, 0.56 mL, 3.0 당량) 및 아세토니트릴(0.50 mL)의 혼합물을 105℃에서 6분 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산으로 켄칭하고, 역상 분취 HPLC(MeCN/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.88 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 10.4, 6.4 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.50 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.83 ― 3.67 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 663.0 (M+H+).
실시예 414: (S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1157 및 I-1219로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 17.2 ㎐, 2H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 3.88 ― 3.58 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 706 (M+H+).
실시예 415: (S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1158 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.85 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.64 (m, 3H), 7.64 ― 7.54 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.54 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 647.0 (M+H+).
실시예 416: (S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1159 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 3H), 7.71 (dd, J = 10.6, 5.4 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 3.85 ― 3.75 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 665.0 (M+H+).
실시예 417: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1161 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 9.8, 7.0 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.47 (m, 3H), 7.47 ― 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 17.4 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.30 (m, 2H), 3.82 ― 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.0 (M+H+).
실시예 418: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1161로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.83 (m, 3H), 7.77 ― 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 10.2, 7.0 ㎐, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 15.7 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.30 (m, 2H), 3.81 ― 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 613.0 (M+H+).
실시예 419: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1161로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.83 ― 7.69 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 10.8, 7.4 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.31 (m, 2H), 3.82 ― 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.0 (M+H+).
실시예 420: (S)-2-(4-(6-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 7.16 ― 6.78 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 ㎐, 2H), 4.50 ― 4.32 (m, 2H), 3.95 ― 3.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 621.0 (M+H+).
실시예 421: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1162로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 ― 7.83 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 10.2, 6.5 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.37 (m, 2H), 3.80 ― 3.71 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ES/MS m/z: 596.0 (M+H+).
실시예 422: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1162로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 ― 7.88 (m, 2H), 7.84 ― 7.71 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 11.0, 6.4 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.36 (m, 2H), 3.80 ― 3.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ES/MS m/z: 614.0 (M+H+).
실시예 423: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1162로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 ― 7.80 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.45 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.38 (m, 2H), 3.79 ― 3.73 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.0 (M+H+).
실시예 424: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.88 (td, J = 8.9, 7.9, 4.5 ㎐, 2H), 7.84 ― 7.77 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 10.8, 6.8 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.00 (q, J = 8.8 ㎐, 3H), 4.60 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.32 (m, 2H), 3.83 ― 3.71 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 669.0 (M+H+).
실시예 425: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 17.1, 8.2 ㎐, 2H), 7.79 (dd, J = 9.3, 7.5 ㎐, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 10.7, 6.8 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.30 (m, 2H), 3.85 ― 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 639.0 (M+H+).
실시예 426: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1164 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 ― 7.79 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 6.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.25 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.52 (m, 2H), 4.48 ― 4.36 (m, 2H), 3.86 ― 3.68 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (d, J = 3.4 ㎐, 3H).ES/MS m/z: 601.0 (M+H+).
실시예 427: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1165 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 9.3, 7.8 ㎐, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 10.1, 7.4 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 7.0, 1.8 ㎐, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.58 ― 4.50 (m, 2H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.85 ― 3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 601.0 (M+H+).
실시예 428: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1167로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 9.3, 7.6 ㎐, 2H), 7.88 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.70 (m, 3H), 7.59 ― 7.53 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.5, 5.3 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.44 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 632.0 (M+H+).
실시예 429: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-플루오로피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-플루오로피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1168 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 16.4 ㎐, 2H), 4.51 ― 4.35 (m, 2H), 3.83 ― 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 589.0 (M+H+).
실시예 430: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1169 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87 ― 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 601.1 (M+H+).
실시예 431: (S)-2-(4-(6-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1170 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 ― 7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 16.6 ㎐, 2H), 4.50 ― 4.33 (m, 2H), 3.86 ― 3.67 (m, 2H), 1.91 (tt, J = 8.7, 5.0 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.99 ― 0.85 (m, 2H), 0.66 (dt, J = 6.5, 4.6 ㎐, 2H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 610.0 (M+H+).
실시예 432: (S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1158 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.82 ― 7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.51 (m, 2H), 4.51 ― 4.34 (m, 2H), 3.82 ― 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.0 (M+H+).
실시예 433: (S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1172 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.51 (m, 3H), 7.51 ― 7.41 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.50 (m, 2H), 4.49 ― 4.33 (m, 2H), 3.83 ― 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.0 (M+H+).
실시예 434: (S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(5-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1158 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.74 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.48 ― 4.34 (m, 2H), 3.83 ― 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 647.0 (M+H+).
실시예 435: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 436: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 435 및 실시예 436을 실시예 216의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiralpak AD-H 컬럼, MeOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 435)을 이후에 2개의 입체이성질체를 용리하는 것으로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 ㎐, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.18 ― 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 615.0 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 436)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 ㎐, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.18 ― 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 615.0 (M+H+).
실시예 437: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 중간체 102 및 I-1167로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.44 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.47 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 623.0 (M+H+).
실시예 438: (S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 중간체 I-1248 및 I-1167로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 10.3, 6.6 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 4.75 (dd, J = 9.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.45 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ES/MS m/z: 605.0 (M+H+).
실시예 439: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1167로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.85 (m, 3H), 7.84 ― 7.68 (m, 3H), 7.58 ― 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.4, 5.3 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.46 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 614.0 (M+H+).
실시예 440: (S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 중간체 I-114 및 I-1167로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.83 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 10.2, 6.6 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.5, 5.2 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.44 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.1 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 596.0 (M+H+).
실시예 441: (S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1246 및 I-1037로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 ― 7.74 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.3 ㎐, 3H), 7.51 ― 7.39 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.54 (t, J = 13.8 ㎐, 2H), 4.47 ― 4.36 (m, 2H), 3.84 ― 3.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.0 (M+H+).
실시예 442: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 41
Figure pct00558
메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (442-1): 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(I-1220, 50 mg, 1.0 당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)트리아졸(31 mg, 2.0 당량), 소듐 카르보네이트(물 중 2 M, 74 μL, 2.0 당량), Pd(dppf)Cl2(5.2 mg, 0.10 당량), 및 1,4-디옥산(1 mL)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 이러한 특정 실시예의 경우, 조 물질을 추가 정제 없이 진행시켰다. 그러나, 다른 실시예를 분취 HPLC(물 중 MeCN, 0.1% TFA 함유)에 의해 또는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출할 수 있었다.
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 442): 조 메틸 (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(442-1)(30 mg, 1.0 당량)를 1 mL의 MeCN 및 0.3 mL의 2 N 수성 리튬 하이드록사이드와 혼합하였다. 혼합물을 80℃까지 30분 동안 가열하였다. 그 후에, 0.3 mL의 아세트산을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 역상 분취 HPLC(용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.81 (m, 3H), 7.81 ― 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.35 (m, 3H), 7.06 ― 6.75 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
실시예 443: (S)-2-(4-(6-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1220 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.72 (m, 2H), 7.71 ― 7.31 (m, 6H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.57 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 704.1 (M+H+).
실시예 444: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸티아졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸티아졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1220 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.90 (m, 2H), 7.90 ― 7.75 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 8.2, 5.0, 3.4 ㎐, 2H), 7.51 ― 7.32 (m, 3H), 7.02 ― 6.87 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 685.1 (M+H+).
실시예 445: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸옥사졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸옥사졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1220 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.76 (m, 2H), 7.67 ― 7.53 (m, 2H), 7.54 ― 7.37 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 669.2 (M+H+).
실시예 446: (S)-2-(4-(6-((2-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 2-(클로로메틸)벤조니트릴로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.75 ― 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.51 (qd, J = 7.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 595.3 (M+H+).
실시예 447: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1222 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 10.7, 6.3 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.19 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (t, J = 55.4 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.59 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 672.2 (M+H+).
실시예 448: (S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1,2,4-트리아졸로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 ― 8.08 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.57 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 637.0 (M+H+).
실시예 449: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 2-(브로모메틸)-5-클로로-벤조니트릴로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.1, 6.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.2 (M+H+).
실시예 450: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.3 (M+H+).
실시예 451: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,3,4-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,3,4-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-2,3,4-트리플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 ― 7.31 (m, 2H), 7.13 (tdd, J = 9.2, 7.1, 2.1 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.3 (M+H+).
실시예 452: (S)-2-(4-(6-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((3-클로로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-메틸-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.90 (ddd, J = 11.1, 6.5, 4.8 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.77 (m, 2H), 7.64 ― 7.53 (m, 1H), 7.47 ― 7.39 (m, 2H), 7.38 ― 7.12 (m, 2H), 7.02 ― 6.78 (m, 1H), 5.66 ― 5.39 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.52 ― 2.31 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 618.1 (M+H+).
실시예 453: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 2-(브로모메틸)-5-클로로-1,3-디플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.65 (m, 2H), 7.67 ― 7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.2 (M+H+).
실시예 454: (S)-2-(4-(6-((2-클로로-4,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2-클로로-4,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4,5-디플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.8 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.3 (M+H+).
실시예 455: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,4,5-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,4,5-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(클로로메틸)-2,4,5-트리플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.22 (td, J = 10.1, 6.6 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.21 ― 5.06 (m, 1H), 4.78 ― 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.1 (M+H+).
실시예 456: (S)-2-(4-(6-((2,5-디플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2,5-디플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-2,5-디플루오로-4-메틸-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 9.7, 6.0 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 10.1, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.26 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 620.3 (M+H+).
실시예 457: (S)-2-(4-(6-((3,4-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((3,4-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-(클로로메틸)-1,2-디플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.35 (m, 2H), 7.35 ― 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 606.2 (M+H+).
실시예 458: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,4,6-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2,4,6-트리플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.4 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 7.01 ― 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.14 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.3 (M+H+).
실시예 459: (S)-2-(4-(6-((5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-클로로-5-(클로로메틸)-4-플루오로-2-메틸-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.2 (M+H+).
실시예 460: (S)-2-(4-(6-((2-클로로-4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2-클로로-4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-(브로모메틸)-3-클로로-벤조니트릴로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.83 (m, 2H), 7.83 ― 7.66 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 629.15 (M+H+).
실시예 461: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 4-(브로모메틸)-3-메톡시-벤조니트릴로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.77 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.47 (m, 4H), 3.97 (d, J = 2.4 ㎐, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ES/MS m/z: 625.2 (M+H+).
실시예 462: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-메톡시-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.10 ― 8.01 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.46 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ES/MS m/z: 634.3 (M+H+).
실시예 463: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메틸-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.74 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.33 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 14.8, 9.5 ㎐, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.20 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.89 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). ES/MS m/z: 602.3 (M+H+).
실시예 464: (S)-2-(4-(6-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.73 (m, 2H), 7.68 ― 7.54 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 11.1, 6.1 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.10 (td, J = 8.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.18 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.85 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 622.2 (M+H+).
실시예 465: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-2-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-2-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로-2-메틸-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.43 (td, J = 10.9, 9.7, 5.9 ㎐, 2H), 6.99 (dd, J = 9.9, 2.8 ㎐, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.4 ㎐, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 602.3 (M+H+).
실시예 466: (S)-2-(4-(6-((2,4-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2,4-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1219 및 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로-벤젠으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.70 (m, 2H), 7.65 ― 7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.10 ― 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). ES/MS m/z: 606.3 (M+H+).
실시예 467: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1267 및 I-1092로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 7.89 (dd, J = 16.6, 8.2 ㎐, 3H), 7.70 (dd, J = 12.0, 7.3 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.30 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (t, J = 13.9 ㎐, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.26 ― 4.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). ES/MS m/z: 629.1 (M+H+).
실시예 468: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1267 및 I-114로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 7.89 (dd, J = 16.6, 8.2 ㎐, 3H), 7.70 (dd, J = 12.0, 7.3 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (t, J = 13.9 ㎐, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.29 ― 4.16 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). ES/MS m/z: 611.2 (M+H+).
실시예 469: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1260으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 2H), 7.85 ― 7.73 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.31 (m, 2H), 3.80 ― 3.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 672.1 (M+H+).
실시예 470: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1261로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.51 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.31 (m, 4H), 3.85 ― 3.65 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.0 (M+H+).
실시예 471: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1256 및 I-1292로 출발하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.97 ― 7.73 (m, 3H), 7.71 ― 7.50 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.66 ― 4.40 (m, 3H), 4.31 ― 4.18 (m, 1H), 4.18 ― 4.09 (m, 1H), 3.59 (d, J = 8.8 ㎐, 4H), 0.53 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 626.0 (M+H+).
실시예 472: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1255 및 I-1292로 출발하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 ― 7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.56 ― 7.42 (m, 3H), 7.35 ― 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.44 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.39 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.60 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 0.53 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 608.0 (M+H+).
실시예 473: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 1 (절대 입체화학은 알려져 있지 않음)
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 1(절대 입체화학은 알려져 있지 않음)을 중간체 I-1255 및 I-1258로 출발하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.98 ― 7.70 (m, 3H), 7.61 (t, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.57 ― 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.38 (m, 4H), 4.30 ― 4.11 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.0 (M+H+).
실시예 474: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 2 (절대 입체화학은 알려져 있지 않음)
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 2 (절대 입체화학은 알려져 있지 않음)를 중간체 I-1255 및 I-1257로 출발하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 ― 7.76 (m, 3H), 7.67 ― 7.56 (m, 2H), 7.56 ― 7.47 (m, 2H), 7.43 ― 7.30 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.64 ― 4.35 (m, 3H), 4.29 ― 4.14 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.0 (M+H+).
실시예 475: (S)-2-(4-(6-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1262로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 ― 7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.29 (m, 4H), 3.85 ― 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.2 (M+H+).
실시예 476: (S)-2-(4-(6-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1263으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 ― 7.79 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.38 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.32 (m, 4H), 3.87 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 606.2 (M+H+).
실시예 477: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1264로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 ― 7.79 (m, 3H), 7.75 ― 7.51 (m, 3H), 7.46 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.5 ㎐, 2H), 7.26 (q, J = 9.3, 7.7 ㎐, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.28 (m, 4H), 3.83 ― 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 606.2 (M+H+).
실시예 478: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-1265로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 ― 7.77 (m, 3H), 7.78 ― 7.36 (m, 5H), 7.36 ― 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.37 (m, 4H), 3.90 ― 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ES/MS m/z: 588.3 (M+H+).
실시예 479: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-82 및 I-109로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.42 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.51 (m, 6H), 5.68 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 (dd, J = 11.3, 1.5 ㎐, 1H), 4.53 ― 4.40 (m, 2H), 4.32 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ES/MS m/z: 667.2 (M+H+).
실시예 480: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1287 및 I-1292로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.62 ― 7.54 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 3.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 1.4 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.88 (hept, J = 7.6 ㎐, 1H), 0.57 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 599.3 (M+H+).
실시예 481: 2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1294 및 I-1292로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 10.7, 6.5 ㎐, 1H), 7.65 ― 7.48 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.23 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 10.9, 1.4 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.68 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.87 (hept, J = 7.7 ㎐, 1H), 0.57 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 635.2 (M+H+).
실시예 482: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.54 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.45 (m, 6H), 5.66 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.60 (dd, J = 11.2, 1.5 ㎐, 1H), 4.53 ― 4.40 (m, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.2 (M+H+).
실시예 483: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1294 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 10.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.49 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 1.5 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 4.39 ― 4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 667.2 (M+H+).
실시예 484: 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-105 및 I-1241로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.63 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.5, 6.3 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.52 (m, 3H), 7.31 ― 7.19 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 1.4 ㎐, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.89 (hept, J = 7.5 ㎐, 1H), 0.57 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 609.2 (M+H+).
실시예 485: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1135 및 I-1036으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.64 (m, 1H), 7.64 ― 7.50 (m, 4H), 7.31 ― 7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.27 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.2 (M+H+).
실시예 486: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-1292로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.57 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 7.62 ― 7.53 (m, 4H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 3.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 11.0, 1.4 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.87 (dq, J = 15.2, 7.6 ㎐, 1H), 0.57 (d, J = 7.1 ㎐, 3H)."ES/MS m/z: 617.2 (M+H+).
실시예 487: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1295 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.78 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 10.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.57 (m, 1H), 7.53 (ddt, J = 10.5, 9.2, 4.8 ㎐, 3H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 11.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J = 11.2, 6.9 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.2 (M+H+).
실시예 488: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1296 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.22 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.53 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.50 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 11.6, 6.8 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.2 (M+H+).
실시예 489: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1297 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 ― 7.89 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.5 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.37 (m, 3H), 3.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.2 (M+H+).
실시예 490: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1298 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.48 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.3 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2, 6.1 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.5 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 6.9 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.2 (M+H+).
실시예 491: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,5-디플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1294 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 10.7, 6.5 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.49 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.87 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 1.5 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.39 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.89 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.2 (M+H+).
실시예 492: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1300 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.51 (m, 2H), 7.51 ― 7.44 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.54 (m, 1H), 4.51 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.44 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.25 (M+H+).
실시예 493: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1301 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.60 (s, 1H), 7.95 ― 7.88 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 7.26 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 1.4 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.89 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.3 (M+H+).
실시예 494: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4R)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-3 및 I-1292로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.60 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.27 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 1.4 ㎐, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.0, 6.7 ㎐, 1H), 4.16 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.70 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.91 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.59 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 599.3 (M+H+).
실시예 495: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1036 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 10.7, 6.5 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.50 (m, 4H), 7.30 ― 7.19 (m, 3H), 5.59 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 4.85 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 1.6 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.2 (M+H+).
실시예 496: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-109 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.71 (m, 2H), 7.65 ― 7.52 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.88 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 631.3 (M+H+).
실시예 497: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1036 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 10.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.47 (m, 4H), 7.32 ― 7.16 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 11.1, 1.6 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.42 (m, 1H), 4.42 ― 4.30 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 640.232 (M+H+).
실시예 498: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1301 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.46 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 7.26 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.5 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.37 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.2 (M+H+).
실시예 499: 2-(4-(6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1297 및 I-1336으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.4, 6.4 ㎐, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.40 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.47 (m, 2H), 4.47 ― 4.36 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.1 (M+H+).
실시예 500: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2,3-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1300 및 I-108로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 ― 7.72 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 11.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.44 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 11.5, 1.4 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.37 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 649.2 (M+H+).
실시예 501: 2-(4-(6-((4-클로로-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2,5-디플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1284 및 I-1336으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.49 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 7.4 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 11.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2, 6.1 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.46 (m, 3H), 4.47 ― 4.37 (m, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 658.1 (M+H+).
실시예 502A: (S)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 502B: (R)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 502A 및 실시예 502B를 실시예 506의 분취 키랄 SFC(Daicel Chiraltek AD-H 컬럼, EtOH/CO2 용리액)로부터 수득하였다.
(S)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 502A)을 2개의 입체이성질체의 후기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.49 (s, 1H), 7.89 ― 7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.62 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.78 (t, J = 55.9 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.90 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 1.4 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.38 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.1 (M+H+).
(R)-2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 502B)을 2개의 입체이성질체의 초기-용리로서 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 ― 7.77 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 55.9 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.57 (dd, J = 11.2, 1.5 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.32 (m, 3H), 3.87 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.2 (M+H+).
실시예 503: 2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1302 및 I-1336로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.80 ― 7.72 (m, 2H), 7.63 ― 7.48 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.42 ― 4.29 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 692.1 (M+H+).
실시예 504: 2-(4-(2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(2-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1303 및 I-1336으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.65 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.4, 6.2 ㎐, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 11.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.8 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.5, 5.9 ㎐, 1H), 6.79 (t, J = 55.9 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.36 (m, 3H), 3.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ES/MS m/z: 657.1 (M+H+).
실시예 505: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1289로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 ― 7.87 (m, 2H), 7.81 ― 7.71 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.3 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.42 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.39 (m, 3H), 4.26 ― 4.17 (m, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.59 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.92 ― 2.82 (m, 1H), 0.52 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 599.2 (M+H+).
실시예 506: 2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1305 및 I-1336으로 출발하여 절차 36에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.88 ― 7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.51 (m, 1H), 7.41 ― 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.94 ― 6.61 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.87 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.52 ― 4.45 (m, 1H), 4.45 ― 4.32 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.74 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.1 (M+H+).
실시예 507: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1307로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.58 (dd, J = 1.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.77 (m, 2H), 7.77 ― 7.72 (m, 1H), 7.59 ― 7.47 (m, 3H), 7.28 ― 7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.51 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 4.55 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.64 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.1 (M+H+).
실시예 508: (S)-2-((3'-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2,5-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((3'-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2,5-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1308 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 10.2, 6.4 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.13 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.0 ㎐, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 6.9, 1.6 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ES/MS m/z: 621.2 (M+H+).
실시예 509: (S)-2-((3'-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-((3'-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1309 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.10 (m, 7H), 5.19 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 6.9, 1.6 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). ES/MS m/z: 639.2 (M+H+).
실시예 510: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1311로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.24 (s, 1H), 7.91 ― 7.73 (m, 3H), 7.61 ― 7.48 (m, 3H), 7.29 ― 7.13 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (s, 6H). ES/MS m/z: 610.2 (M+H+).
실시예 511: 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-17 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴로 출발하여 절차 6에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.60 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H). ES/MS m/z: 555.3 (M+H+).
실시예 512: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1035 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 ― 7.83 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1, 6.4 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.63 ― 4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.49 ― 4.35 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.81 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 513: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1034 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.6, 5.1, 1.4 ㎐, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.48 (m, 2H), 4.48 ― 4.32 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.82 ― 3.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.6 (M+H+).
실시예 514: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1022 및 I-1033으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.78 (m, 2H), 7.54 ― 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 ― 4.53 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). ES/MS m/z: 666.6 (M+H+).
실시예 515: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1029 및 I-5로 출발하여 절차 40에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 9.9, 8.2 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.42 (m, 3H), 7.39 ― 7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.18 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.65 (m, 6H), 4.65 ― 4.31 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.7 ㎐, 3H), 2.90 ― 2.60 (m, 1H), 2.56 ― 2.36 (m, 1H). ES/MS m/z: 676.6 (M+H+).
실시예 516: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1029 및 I-4로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 ― 7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 10.7, 6.2 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.54 (m, 2H), 7.54 ― 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 ㎐, 0H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 4.73 (s, 5H), 4.68 ― 4.50 (m, 3H), 4.50 ― 4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.51 (s, 1H). ES/MS m/z: 658.6 (M+H+).
실시예 517: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1027 및 I-5로 출발하여 절차 40에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 ― 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 ㎐, 5H), 4.66 ― 4.48 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.55 ― 2.41 (m, 1H). ES/MS m/z: 678.6 (M+H+).
실시예 518: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1270으로 출발하여 절차 40에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.85 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 9.7, 7.8, 6.5 ㎐, 3H), 7.58 ― 7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 3.2 ㎐, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.8 ㎐, 1H), 3.76 ― 3.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 605.5 (M+H+).
실시예 519: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메틸설포닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1022 및 I-8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 10.9 ㎐, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.21 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.65 (m, 5H), 4.65 ― 4.35 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.87 ― 2.69 (m, 1H), 2.51 (d, J = 11.2 ㎐, 0H). ES/MS m/z: 661.2 (M+H+).
실시예 520: (S)-2-(4-(6-((2-(사이클로프로판카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2-(사이클로프로판카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1021 및 I-8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.43 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.9, 3.8 ㎐, 1H), 7.24 ― 7.09 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 5.19 (td, J = 7.2, 2.5 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.73 ― 4.37 (m, 6H), 2.88 ― 2.67 (m, 1H), 2.50 (dq, J = 11.4, 7.7 ㎐, 1H), 1.97 ― 1.84 (m, 1H), 0.97 (dq, J = 6.0, 3.1 ㎐, 2H), 0.91 (ddt, J = 8.8, 6.0, 2.8 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 651.2 (M+H+).
실시예 521: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1016 및 I-8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.41 (m, 3H), 7.36 ― 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.72 (q, J = 3.8, 3.2 ㎐, 6H), 4.66 ― 4.34 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.91 ― 2.74 (m, 1H), 2.50 (dt, J = 17.5, 7.8 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 641.2 (M+H+).
실시예 522: (S)-2-(4-(6-((2-아세틸이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((2-아세틸이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1015 및 I-8로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (q, J = 8.7, 7.8 ㎐, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.42 (m, 3H), 7.42 ― 7.27 (m, 1H), 7.26 ― 7.13 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.30 ― 5.12 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 16.6, 7.0 ㎐, 3H), 4.66 ― 4.37 (m, 5H), 2.91 ― 2.65 (m, 1H), 2.60 ― 2.39 (m, 1H), 2.18 (d, J = 5.9 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 625.2 (M+H+).
실시예 523: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 5-(브로모메틸)-1-메틸-벤조트리아졸로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.71 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.20 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.47 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 9.3, 5.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 2.80 (dt, J = 15.9, 7.7 ㎐, 1H), 2.58 ― 2.38 (m, 1H). ES/MS m/z: 597.2 (M+H+).
실시예 524: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 6-(브로모메틸)-1-메틸-인다졸로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.93 (m, 2H), 7.87 ― 7.72 (m, 4H), 7.71 ― 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.19 (qd, J = 7.1, 2.5 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.48 (m, 5H), 4.48 ― 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.91 ― 2.65 (m, 1H), 2.58 ― 2.40 (m, 1H). ES/MS m/z: 596.2 (M+H+).
실시예 525: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 I-1014로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 ― 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.2, 2.5 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.49 (m, 4H), 4.48 ― 4.36 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.79 (ddt, J = 14.2, 11.6, 6.8 ㎐, 1H), 2.56 ― 2.41 (m, 1H). ES/MS m/z: 597.2 (M+H+).
실시예 526: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 5-(브로모메틸)-1-메틸-인다졸로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 7.91 ― 7.81 (m, 2H), 7.76 (q, J = 6.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 (qd, J = 7.2, 2.5 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.67 (m, 1H), 4.67 ― 4.49 (m, 4H), 4.49 ― 4.35 (m, 1H), 4.07 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.89 ― 2.71 (m, 1H), 2.64 ― 2.38 (m, 1H). ES/MS m/z: 596.2 (M+H+).
실시예 527: (S)-2-(4-(6-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 5-(브로모메틸)-2,1,3-벤조티아디아졸로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.72 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.19 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.34 (m, 5H), 2.79 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.59 ― 2.41 (m, 1H). ES/MS m/z: 600.2 (M+H+).
실시예 528: (S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-4-클로로-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-112 및 I-1037로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 ― 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.29 (m, 4H), 3.84 ― 3.68 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 706.0 (M+H+).
실시예 529: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-(메톡시카르보닐)이소인돌린-5-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1016 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.91 ― 7.77 (m, 3H), 7.55 ― 7.39 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 10.6, 7.8 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 6.9 ㎐, 4H), 4.58 ― 4.50 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.8 ㎐, 1H), 4.39 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 3.81 ― 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 669.6 (M+H+).
실시예 530: (S)-2-(4-(6-(벤조[d]티아졸-6-일메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-(벤조[d]티아졸-6-일메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 I-1346으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.73 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 11.1, 6.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (tt, J = 7.3, 3.8 ㎐, 1H), 4.93 (dd, J = 15.5, 7.5 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.63 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.1, 6.0 ㎐, 1H), 2.98 ― 2.75 (m, 1H), 2.67 ― 2.50 (m, 1H). ES/MS m/z: 599.1 (M+H+).
실시예 531: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-9 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2-온으로 출발하여 절차 27에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 6.4, 1.7 ㎐, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.4, 2.4 ㎐, 1H), 4.98 (dd, J = 15.5, 7.5 ㎐, 1H), 4.86 ― 4.64 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.1, 6.0 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 ㎐, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 629.2 (M+H+).
실시예 532: (S)-메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
(S)-메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 제조하고, 중간체 I-103으로서 이전에 기재하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.41 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 9.8, 2.3 ㎐, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.65 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.57 (dd, J = 11.0, 1.8 ㎐, 1H), 4.47 ― 4.30 (m, 3H), 3.96 ― 3.92 (m, 4H), 3.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 636.3 (M+H+).
실시예 533: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1255 및 I-1351로 출발하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.43 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.75 (m, 3H), 7.67 ― 7.57 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 10.1, 7.3, 2.5 ㎐, 2H), 7.43 ― 7.28 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.4, 3.6 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.5, 8.2 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 10.5, 4.7 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.1 (M+H+).
실시예 534: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1256 및 I-1351로 출발하여 절차 39에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.45 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.77 (m, 3H), 7.68 ― 7.55 (m, 2H), 7.55 ― 7.46 (m, 2H), 7.39 ― 7.27 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 ― 5.54 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 10.4, 3.6 ㎐, 1H), 4.13 (dt, J = 8.5, 2.1 ㎐, 2H), 4.02 (dd, J = 10.6, 8.2 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 10.8, 4.9 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H). ES/MS m/z: 642.2 (M+H+).
실시예 535: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1220 및 (1-메틸피라졸-4-일)보론산으로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.10 ― 7.92 (m, 2H), 7.91 ― 7.73 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.28 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). ES/MS m/z: 668.2 (M+H+).
실시예 536: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1383 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.69 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.55 ― 4.48 (m, 2H), 4.47 ― 4.32 (m, 2H), 3.82 ― 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.0 (M+H+).
실시예 537: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1384 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.75 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 11.5, 5.9 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.49 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.82 ― 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 639.0 (M+H+).
실시예 538: 2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1383 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 9.7, 8.3 ㎐, 3H), 7.76 ― 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.3, 6.2 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.52 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.57 ― 4.41 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.9, 6.5 ㎐, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.19 ― 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.8 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 672.0 (M+H+).
실시예 539: 라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
라세미체 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-7 및 I-1386으로 출발하여 절차 3에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 ― 7.86 (m, 2H), 7.85 ― 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.87 ― 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 ― 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 ㎐, 1H), 3.93 ― 3.83 (m, 2H), 3.62 ― 3.43 (m, 1H), 3.24 ― 2.99 (m, 1H). ES/MS m/z: 665.0 (M+H+).
실시예 540: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 541: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 540 및 541: -(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 540) 및 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(2,2-디플루오로에톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 541)을 실시예 539의 분취 키랄 SFC(Chiralpak OJ-H 컬럼, MeOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
실시예 542: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-102 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.28 ― 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.46 (d, J = 14.0 ㎐, 3H), 4.60 ― 4.41 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 4.15 ― 4.06 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 7.0 ㎐, 1H), 3.35 (s, 0H), 3.21 ― 3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (t, J = 8.9 ㎐, 1H). ES/MS m/z: 638.1 (M+H+).
실시예 543: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1036 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 10.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.44 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.03 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.45 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.46 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 4.11 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 7.0 ㎐, 1H), 3.22 ― 3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 3H). ES/MS m/z: 656.1 (M+H+).
실시예 544: 2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1248 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 10.8, 6.3 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.36 ― 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.44 (s, 3H), 4.61 ― 4.38 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.04 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.0, 7.0 ㎐, 1H), 2.93 (s, 3H). ES/MS m/z: 620.2 (M+H+).
실시예 545: 2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1246 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 9.8, 8.2 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 3H), 7.42 ― 7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 5.59 ― 5.36 (m, 3H), 4.63 ― 4.41 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 10.9, 6.6 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J = 9.0, 7.0 ㎐, 1H), 2.93 (s, 3H). ES/MS m/z: 638.1 (M+H+).
실시예 546: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 1 (제시된 상대 입체화학)
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 1 (제시된 상대 입체화학)을 중간체 I-102 및 I-1377로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 10.7, 6.3 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.47 (m, 2H), 7.24 ― 7.16 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.96 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.46 (m, 2H), 4.46 ― 4.34 (m, 2H), 3.98 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.03 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.45 (s, 3H). ES/MS m/z: 652.2 (M+H+).
실시예 547: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 2 (제시된 상대 입체화학)
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 이성질체 2(제시된 상대 입체화학)를 중간체 I-102 및 I-1378로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.30 ― 7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 17.2 ㎐, 2H), 4.51 ― 4.34 (m, 2H), 3.99 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.05 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.46 (s, 3H).ES/MS m/z: 652.2 (M+H+).
실시예 548 (프로페틱 실시예): 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 1, 제시된 상대 입체화학):
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(이성질체 1, 제시된 상대 입체화학)을 중간체 I-102 및 I-1379로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
실시예 549: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 2, 제시된 상대 입체화학):
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4S)-4-(메톡시메틸)-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(이성질체 2, 제시된 상대 입체화학)을 중간체 I-102 및 I-1380으로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 10.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.49 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 12.2, 8.9, 2.1 ㎐, 2H), 7.10 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.23 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.38 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.0, 7.1 ㎐, 1H), 3.97 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ES/MS m/z: 652.2 (M+H+).
실시예 550: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1350 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)트리아졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. NMR ES/MS m/z: 652.2 (M+H+).
실시예 551: (S)-2-(4-(6-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1349 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 ― 8.01 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 10.9, 6.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.71 (m, 2H), 7.71 ― 7.23 (m, 7H), 6.91 (dd, J = 8.3, 5.7 ㎐, 1H), 5.50 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.79 ― 4.60 (m, 3H), 4.52 (ddd, J = 11.6, 6.7, 3.2 ㎐, 1H), 3.99 (dd, J = 8.9, 3.2 ㎐, 1H), 3.84 (dd, J = 8.9, 4.1 ㎐, 1H), 1.41 (d, J = 5.4 ㎐, 3H), 0.76 (d, J = 4.4 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 686.2 (M+H+).
실시예 552: (S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(4-(6-((4-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1348 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.80 ― 8.63 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.89 (m, 2H), 7.90 ― 7.74 (m, 2H), 7.74 ― 7.35 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.59 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 721.2 (M+H+).
실시예 553: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1220 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)트리아졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.72 (m, 2H), 7.71 ― 7.50 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.59 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 669.1 (M+H+).
실시예 554: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1220 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)트리아졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.33 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.57 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). ES/MS m/z: 669.1 (M+H+).
실시예 555: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-플루오로-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1347 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)트리아졸로 출발하여 절차 41에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.90 (m, 1H), 7.88 ― 7.69 (m, 3H), 7.65 ― 7.51 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.56 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ES/MS m/z: 670.1 (M+H+).
실시예 556: 2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(2,5-디플루오로-4-(6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1382 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 ― 7.88 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.58 ― 4.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.5 ㎐, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.82 ― 3.72 (m, 2H), 3.18 ― 2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). ES/MS m/z: 654.0 (M+H+).
실시예 557: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1381 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.89 ― 7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.52 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.17 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.55 (m, 1H), 4.53 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.84 ― 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 606.0 (M+H+).
실시예 558: (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(5-플루오로-6-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1381 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 8.2 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.67 (m, 1H), 7.63 ― 7.53 (m, 4H), 7.31 ― 7.20 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.84 ― 3.70 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.0 (M+H+).
실시예 559: 2-((3'-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-((3'-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-2,4',5-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-((3S,4S)-4-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1309 및 I-1267로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.62 (m, 1H), 7.62 ― 7.52 (m, 1H), 7.41 ― 7.29 (m, 2H), 7.29 ― 7.22 (m, 2H), 7.22 ― 7.10 (m, 2H), 5.49 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.27 ― 5.17 (m, 2H), 4.65 ― 4.47 (m, 3H), 4.33 ― 4.22 (m, 1H), 4.00 ― 3.87 (m, 1H), 2.96 (s, 3H). ES/MS m/z: 655.2 (M+H+).
실시예 560: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-(디플루오로메톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-(디플루오로메톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1355 및 I-1352로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.85 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.52 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 75.4 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 668.0 (M+H+).
실시예 561: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1356 및 I-1352로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.45 (p, J = 6.0 ㎐, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). ES/MS m/z: 660.0 (M+H+).
실시예 562: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-사이클로프로폭시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-사이클로프로폭시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1357 및 I-1352로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.25 (tt, J = 6.1, 3.0 ㎐, 1H), 0.31 (ddd, J = 13.8, 6.6, 2.7 ㎐, 2H), 0.24 (tt, J = 6.3, 3.2 ㎐, 2H). ES/MS m/z: 658.1 (M+H+).
실시예 563: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1366 및 I-1049로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). ES/MS m/z: 660.2 (M+H+).
실시예 564: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2S,3S)-3-메톡시부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2S,3S)-3-메톡시부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1364 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.85 (m, 1H), 7.85 ― 7.78 (m, 2H), 7.64 ― 7.57 (m, 2H), 7.53 ― 7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.45 (q, J = 16.8 ㎐, 2H), 3.93 ― 3.81 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 610.2 (M+H+).
실시예 565: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1362 및 I-102로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.85 (m, 1H), 7.85 ― 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.50 (td, J = 10.0, 9.3, 1.9 ㎐, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (q, J = 16.8 ㎐, 2H), 3.88 (dd, J = 8.1, 6.1 ㎐, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 610.2 (M+H+).
실시예 566: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-이소부톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-이소부톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1358 및 I-1255로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.85 (m, 1H), 7.84 ― 7.82 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.66 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ES/MS m/z: 624.3 (M+H+).
실시예 567: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1359 및 I-1354로 출발하여 절차 38에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.77 (d, J = 5.5 ㎐, 4H), 1.83 (q, J = 3.3 ㎐, 4H). ES/MS m/z: 686.3 (M+H+).
실시예 568: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1359 및 I-1353으로 출발하여 절차 38에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.82 ― 1.71 (m, 4H). ES/MS m/z: 686.1 (M+H+).
실시예 569: 2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-이소부톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(2-이소부톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1358 및 I-1352로 출발하여 절차 22에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.90 (m, 1H), 7.90 ― 7.86 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.65 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ES/MS m/z: 674.1 (M+H+).
실시예 570: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-이소프로폭시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-이소프로폭시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1346 및 I-1368로 출발하여 절차 37에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.36 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.79 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.46 (m, 2H), 7.46 ― 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.29 (dt, J = 7.4, 3.5 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.13 (m, 6H), 3.78 ― 3.59 (m, 1H), 3.37 (m, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 ㎐, 6H). ES/MS m/z: 652.2 (M+H+).
실시예 571: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-에톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-((3R,4R)-4-에톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1346 및 I-1367로 출발하여 절차 37에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.34 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.79 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.6, 5.6, 2.0 ㎐, 2H), 7.45 ― 7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.39 ― 5.18 (m, 1H), 4.64 ― 4.46 (m, 2H), 4.46 ― 4.34 (m, 2H), 4.34 ― 4.12 (m, 2H), 3.71 (h, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.45 ― 3.30 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z: 638.1 (M+H+).
실시예 572: (R)-1-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 573: (S)-1-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 572 및 572: (R)-1-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 572) 및 (S)-1-(2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 573)을 실시예 407의 분취 키랄 SFC(Chiralpak OJ-H 컬럼, MeOH/CO2 용리액)를 통해 제조하였다.
실시예 574: (S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(2-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-2-(2,3,6-트리플루오로-4-(2-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1387 및 I-1231로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.84 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.9, 5.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.53 (m, 3H), 7.30 ― 7.20 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.13 ― 5.04 (m, 1H), 4.68 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.51 ― 4.34 (m, 2H), 3.79 ― 3.74 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ES/MS m/z: 607.0 (M+H+).
실시예 575: (S)-2-(2,5-디플루오로-4-(2-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
(S)-2-(2,5-디플루오로-4-(2-((4-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 중간체 I-1387 및 I-82로 출발하여 절차 35에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.50 (m, 5H), 7.29 ― 7.19 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.61 ― 4.50 (m, 2H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.81 ― 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ES/MS m/z: 589.1 (M+H+).
실시예 576: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
절차 42:
Figure pct00559
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: Na2CO3(17 mg, 0.16 mmol), 뒤이어 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.018 mL, 0.16 mmol)을 DMF(1.0 mL) 중 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 115, 50 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 그 후에 10% LiCl로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.51 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 10.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 13.9 ㎐, 2H), 4.48 ― 4.30 (m, 2H), 3.80 ― 3.68 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 0.59 (s, 3H). ES/MS m/z: 734.0 (M+H+).
실시예 577: (포스포노옥시)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
절차 43:
Figure pct00560
((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (577-1): Na2CO3(17 mg, 0.16 mmol), 뒤이어 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트(41 mg, 0.161 mmol)를 DMF(1.0 mL) 중 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 115, 50 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 그 후에 10% LiCl로 세척하였다. 다음, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Hex 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ES/MS: 844.1 (M+H+).
(포스포노옥시)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 577): DCM(2 mL) 및 TFA(0.5 mL) 중 ((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(577-1, 68 mg, 0.0805 mmol)의 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.92 ― 7.80 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.82 ― 5.68 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.55 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 ― 4.35 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ES/MS m/z: 731.9 (M+H+).
실시예 578: (이소부티릴옥시)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
(이소부티릴옥시)메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 실시예 115 및 클로로메틸 이소부티레이트를 사용하여 절차 42에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ES/MS m/z: 722.1 (M+H+).
비교예 1 (CE-1)
(S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 특허 출원 제WO2018/109607호(실시예 4A-01 참조) 및 그 안의 참조문헌에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
비교예 2 (CE-2)
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (비교예 2): (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-디플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 특허 출원 제WO2021/081207호(실시예 444 참조) 및 그 안의 참조문헌에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다.
[표 2]
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C. 생물학적 데이터
GLP-1R 활성화 - cAMP 검정 1
본 개시내용의 화합물에 의한 GLP-1R 활성화를 GLP-1R(MultiSpan 제품 # C1267-1a)을 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 cAMP 증가를 측정함으로써 정량화하였다. 세포를 채취하여, 384-웰 플레이트(Greiner 제품 # 781080)에서 1,000개의 세포/웰로 성장 배지(10% FBS(HyClone 제품 # SH30071-03), 페니실린/스트렙토마이신(Corning 제품 # 30-002CI) 및 10 μg/ml 퓨로마이신(Gibco 제품 # A11138-03)이 보충된 DMEM/F-12(Corning 제품 # 10-090-CV))에 평판배양하였다. 그 후에, 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 제거하고, 세포를 DPBS(Corning 제품 # 21-031-CM)로 세척한 후에, 20 mM Hepes(Gibco 제품 # 15630-080) 및 0.1% BSA(Rockland Immunochemicals 제품 # BSA-1000)를 함유하는 검정 배지(HBSS, Corning 제품 # 21-023-CV)를 첨가하였다. 배지 교체 후, 세포를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시험되는 GLP-1 화합물을 10-점 용량 반응에서 세포에 첨가하고, 뒤이어 37℃, 5% CO2에서 30분 인큐베이션하였다. 그 후에, cAMP 농도 증가를 제조업자의 프로토콜에 따라 Cisbio의 cAMP Gs Dynamic Kit(제품 # 62AM4PEC)를 사용하여 검출하였다. 반응을 작용제 농도의 로그에 대해 플롯팅하고, S자형 방정식에 적합시켜 EC50을 결정하였다.
GLP-1R 활성화 - cAMP 검정 2
저분자 작용제에 의한 GLP-1R 활성화를 GLP-1R(MultiSpan 제품 # C1267-1a)을 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 cAMP 증가를 측정함으로써 정량화하였다. 50 nL의 작용제를 Labcyte Echo System을 사용하여 384-웰 플레이트(Corning 제품 # CL3826) 상으로 10-점 용량 반응으로 사전스팟(spot)하였다. 세포를 채취하고, 검정 완충액(20 mM Hepes(Gibco 제품 # 15630-080) 및 0.1% BSA(Rockland Immunochemicals 제품 # BSA-1000)와 함께 HBSS(Corning 제품 # 21-023-CV))에서 1,000개 세포/웰로 그리고 사전스팟된 플레이트 상으로 10 μL/웰로 평판배양하였다. 그 후에, 세포를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, cAMP 농도 증가를 제조업자의 프로토콜에 따라 Cisbio의 cAMP Gs Dynamic Kit(제품 # 62AM4PEC)를 사용하여 검출하였다. 반응을 작용제 농도의 로그에 대해 플롯팅하고, S자형 방정식에 적합시켜 EC50을 결정하였다.
모든 화합물을 2개의 GLP-1R 활성화 cAMP 검정 중 하나에서 진행시켰고, 결과를 아래 표 3에 나열한다.
[표 3]
Figure pct00690
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약동학(PK) 연구
시험 물품:
실시예 60, 115, 117, 및 119를 비교예 CE-1 및 CE-2에 따라 시험하였다.
용량 제형 제조
화합물 CE-2, 실시예 60, 실시예 115, 실시예 117 및 실시예 119를 10% NMP(v:v)와 90% PEG300(v:v)의 혼합물과 조합하고, 혼합물을 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다.
화합물 CE-1을 15% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(w:v)과 85% Mili-Q 물(v:v)의 혼합물과 조합하고, 혼합물을 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다.
연구 설계
체중이 약 2.5 내지 5 kg인 젊은 성체 비-미접촉(non-naive) 시노몰구스 원숭이(n = 1 내지 3 마리/시험 물품/경로)를 밤새 단식시킨 다음, CE-1, CE2, 실시예 60, 실시예 115, 실시예 117 또는 실시예 119를 투여하였다. 사료를 투여 후 대략 4시간째에 공급하였고, 동물에게 물은 항상 자유롭게 제공되었다. 동물을 혈액 샘플링을 위해 지정된 시점에서 저지하였다. 대략 500 μL의 혈액 샘플을 요골측 피부 정맥 또는 복재 정맥을 통해 EDTA-K2 튜브 내로 채혈하였다. 경구 투여(PO)를 위해: 혈액 샘플을 일반적으로 투여 전에, 그리고 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간째에 수집하였다. 혈장을 수득하기 위해 원심분리하기 전에, 혈액을 젖은 얼음 상에서, 냉각된 크라이오랙(cryorack)에서 또는 대략 5℃에서 유지시켰다. 수집 후 1시간 내에 원심분리를 시행하였다. 혈장(대략 200 μL)을 4 μL의 포름산(혈장 내 포름산의 최종 농도는 대략 2%였음)을 함유하는 마이크로닉 튜브에 배치하고, 샘플을 보텍스 혼합하였다. 샘플을 대략 -70℃에서 저장 전에 드라이아이스 상에서 유지시켰다.
생물분석적 분석
LC-MS/MS 검정을 활용하여 하기와 같이 혈장 내 시험 물품의 농도를 정량화하였다.
샘플 준비
50 μL 혈장 샘플을 내부 표준과 조합된 350 μL의 ACN과 혼합하였다. 그 후에, 혼합물을 약 1분 내지 5분 동안 보텍스하고, 약 4,000 내지 5,800 rpm에서 약 10분 내지 15분 동안 원심분리하였다. 1 μL 상층액의 분액을 LC-MS/MS 분석에 사용하였다.
LC-MS/MS 방법
MS 조건: 양성 이온 선택된 반응 모니터링 모드에서의 전기분무 이온화가 장착된 Sciex API 6500을 검출에 사용하였다.
HPLC 조건
이동상 A: H2O-0.1% 포름산
이동상 B: ACN-0.1% 포름산
Figure pct00697
컬럼: 1.20 mL/분의 유속을 갖는 Phenomenex Kinetex XBCl8(2.l × 50 mm, 2.6 μm)
컬럼 온도: 60℃
체류 시간: 대략 0.85분 내지 1.05분
약동학(PK) 매개변수
곡선 아래 면적(AUC0-24), 최대 혈장 농도(C최대), 최대 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간(T최대), 경구 생체이용률(F%) 등을 포함한 약동학 매개변수를 비-구획 모델에서 Dotmatics 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
약동학 연구의 결과를 도 1 및 표 4에 제시한다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, CE-1은 후속적으로 검출 한계 미만까지 하락하는 1 mg/kg의 단회 경구 용량 후 12시간의 기간에 걸쳐 낮은 노출(<10 nM 혈장 농도)을 실증한다. 비교에서, CE-2는 CE-1보다 2-배 더 높은 용량에서 불균형적으로 더 높은 노출 2 mg/kg을 달성하고, 단회 경구 용량 후 24시간에 걸쳐 지속된 노출을 갖는다. 그러나, CE-1 및 CE-2에 대한 경구 생체이용률은 각각 2.5% 및 27.4%로 낮다.
대조적으로, 도 1 및 도 2에 예시된 바와 같이, CE-2와 동일한 용량 수준, 즉, 2 mg/kg에서 공동-투여된 실시예 60, 115, 117, 및 119의 혈장 농도는 경구 투여 후 24시간에 걸쳐 CE-1(단지 2-배 더 높은 용량에도 불구하고 117-배 내지 407-배 더 높은 AUC0-24), 및 CE-2(동일한 용량에 대해 2-배 내지 7-배 더 높은 AUC0-24)보다 더 높았다. 추가로, 실시예 60, 115, 117의 경구 생체이용률은 CE-1 및 CE-2보다 더 높았다. 이들 데이터는 본원에 개시된 화합물이 화합물의 단회 경구 용량 투여 후 적어도 24시간 내에 연장된 노출 및/또는 더 높은 경구 생체이용률을 제공할 수 있다.
[표 4]
전술한 개시내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 다소 상세히 기재되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 이에 더하여, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 인용되어 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전체 내용이 인용되어 포함된다. 본 출원과 본원에서 제공되는 참조문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선해야 한다.

Claims (52)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 (I)]
    ,
    상기 화학식 (I)에서,
    R1은
    i) C6-10 아릴 또는 6-원 헤테로아릴 - 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환됨 -; 또는
    ii) 6-원 헤테로아릴 여기서 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환됨 -이고;
    고리 A는
    또는 이며, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환되고, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN 또는 -N(R10a)(R10b)이고;
    고리 B는
    (i) C6-10 아릴 또는 헤테로아릴 - 이는 각각 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환되고, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -N(R10a)(R10b), N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3임 -; 또는
    (ii) C6-10 아릴 또는 헤테로아릴 - 이는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 각각 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환되며, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -N(R10a)(R10b), N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3임 -이고;
    V는 -C(R11a)(R11b)-이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -C(R8)=이고;
    R2는
    i) C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 - 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 옥소, -OH, -CN, C1-6 알킬-CN, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, -S(O)2(C1-9 알킬), -O-C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    각각의 -O-C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1a 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시임 -; 또는
    ii) - 여기서
    R2a는 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-CN, -C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2b는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬이고;
    R2c는 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬임 -이고;
    R3은 -C(O)OR3a이며;
    여기서 R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고,
    각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O-R10a, -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b) +, -N(R10a)-C(O)R10b, -N(R10a)C(O)O(R10b), -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N(R10a)S(O)2-N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2O(R10b), -OC(O)R10a, -OC(O)OR10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O)R10a, -S(O)(NH)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(NR10a)R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
    여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 아릴은 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환되고,
    각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R10a, -C(O)-R10a, -C(O)O-R10a, C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b)+, -N(R R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
    여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O- R10a, -C(O)- R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), -N(R10a)S(O)2(R10b), -N R10aS(O)2N(R10b)(R10c), -N R10aS(O)2O(R10b), -OC(O) R10a, -OC(O)O R10a, -OC(O)-N(R10a)(R10b), -S-R10a, -S(O) R10a, -S(O)(NH) R10a, -S(O)2 R10a, -S(O)2N(R10a)(R10b), -S(O)(N R10a) R10b, 또는 -Si(R10a)3이며,
    여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R7로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7 및 R8 은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며,
    여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고,
    각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, R9a와 R9b는 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R9c, R9d, R10a, R10b 및 R10c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R6으로 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11a 및 R11b는 독립적으로 -H, C1-6 알킬, 옥소 또는 할로겐이고;
    각각의 R12는 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며,
    여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고,
    각각의 알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고;
    각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이는 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 6-원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 4개의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    이고, 이는 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    , 또는 이고, 이는 각각 1 내지 3개의 RA로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -N(R10a)(R10b)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는 페닐 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    고리 B는
    , 또는 이고, 이는 1 내지 4개의 RB로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는 페닐 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며, 이는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리에 각각 융합되어 융합된 고리계를 형성하고, 융합된 고리계는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    고리 B는
    , 또는 이고, 이는 1 내지 5개의 RB로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 옥소 또는 -N(R10a)(R10b)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    V는 -CH2-, -C(O)-, -C(F)2-, -CH(F)-, 또는 -CH(CH3)-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 -CH=, -C(Br)=, -C(C≡CCH2CH2CH3)=, 또는 -C(C≡CC(CH3)(CH3)(CH2(OH)))=인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는

    ,또는 이고, 1 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    , 또는 이고, 1 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    이며, 여기서
    R2a는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R2b는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R2c는 H 또는 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    R2는
    , 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 옥소, -OH, -CN, C1-6 알킬-CN, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, 또는 -S(O)2(C1-9 알킬)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 옥소, -C(O)R10a, -C(O)O- R10a, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)- R10b, -S(O)2 R10a, 또는 -S(O)2(C1-9 알킬)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R10a, -C(O)R10a, -C(O)O-R10R10a, -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b) +, -N(R10a)-C(O)R10b, -N(R10a)S(O)2-N(R10b)(R10c), -S(O)R10a, 또는 -S(O)(NR10a)R10b -S(O)2R10a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 -C(O)R10a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -N3, -CN, -O-R10a, -C(O)-R10a, -C(O)O-R10a, C(O)-N(R10a)(R10b), -N(R10a)(R10b), -N(R10a)2(R10b)+, -N(R10a R10b)C(O)- R10b, -N(R10a)C(O)O- R10b, -N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c), 또는 -OC(O)-N(R10a)(R10b)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 -CN인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), - NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), 또는 -NH(헤테로아릴)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, C3-15 사이클로알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R7은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-8 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NH2 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R7은 C2-6 알콕시알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    [화학식 (II)]

    상기 화학식 (II)에서,
    R1은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며 R4로 선택적으로 치환되고;
    X1은 -C(H)= 또는 -C(R8)=이고;
    X4는 -C(R8)= 또는 N이고; 각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 페닐이고 할로겐 또는 -CN으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 이고 할로겐 또는 -CN으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    , 또는 .
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 F 또는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 표 2의 화합물의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 약학적 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R) 매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  41. GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약학적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  42. 제41항에 있어서, 질환 또는 병태는 간 질환을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 질환 또는 병태는 간 섬유증, 비알코올성 지방간질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis), 간경변, 대상성 간 섬유증(compensated liver fibrosis), 비대상성 간 섬유증(decompensated liver fibrosis), 간세포암, 원발성 담즙성 간경변증(PBC: Primary Biliary Cirrhosis) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC: Primary Sclerosing Choleangitis)을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  44. 제43항에 있어서, 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  45. 제43항에 있어서, 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  46. 제41항에 있어서, 질환 또는 병태는 대사 질환을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  47. 제41항에 있어서, 질환 또는 병태는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 전당뇨병, 특발성 1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 소아 발병 성인형 당뇨병(maturity onset diabetes of the young), 조기 발병 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면시 무호흡, 체중 증가, 설탕 갈망, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 폐고혈압, 혈관형성술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지질이상증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대, 파킨슨 질환, 말초 동맥 질환, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 글루코스 대사 장애, 혈관 재협착, 치매 또는 알츠하이머 질환을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가 치료제와 병용하여 투여되는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  49. 제39항 또는 제48항에 있어서, 추가 치료제는 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y 수용체 2형(NPYR2) 작용제, NPYR1 작용제, NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1 R) 길항제, 리파제 저해제(예를 들어 오를리스타트(orlistat)), 인간 전구췌도 펩타이드(HIP: human proislet peptide), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(MC4R)(예를 들어 세트멜라노타이드(setmelanotide)), 멜라닌 응집 호르몬 수용체 1 길항제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들어 오베티콜산(obeticholic acid)), 세포자멸사 신호-조절 키나제(ASK-1) 저해제, 조니사마이드(zonisamide), 펜테르민(phentermine: 단독으로 또는 토피라메이트(topiramate)와 병용하여), 노르에피네프린/도파민 재흡수 저해제(예를 들어 부프로피온(bupropion)), 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어 날트렉손(naltrexone)), 노르에피네프린/도파민 재흡수 저해제와 오피오이드 수용체 길항제의 조합(예를 들어 부프로피온과 날트렉손의 조합), GDF-15 유사체, 시부트라민(sibutramine), 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예를 들어 프람린타이드(pramlintide)), 렙틴 및 이의 유사체(예를 들어 메트로렙틴(metroleptin)), 세로토닌 작용제(예를 들어 로카세린(lorcaserin)), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 저해제(예를 들어 벨로라닙(beloranib) 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 저해제(예를 들어 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate) 또는 에르투글리플로진(ertugliflozin)), SGLTL1 저해제, 이중 SGLT2/SGLT1 저해제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조절제, 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로 또는 또 다른 GLP-1 R 작용제, 예를 들어 리라글루타이드(liraglutide), 엑세나타이드(exenatide), 둘라글루타이드(dulaglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide) 또는 세마글루타이드(semaglutide)와 병용하여), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 저해제, TGFβ 길항제, GFRAL 작용제 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 항비만제를 포함하는, 약학적 조성물 또는 GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  50. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조 방법.
  51. GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  52. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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