TW202302569A - Ｇｌｐ－１ｒ調節化合物 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供GLP-1R促效劑、及其組成物、方法、及套組。此類化合物通常可用於治療人類的GLP-1R介導之疾病或病況。

Description

GLP-1R調節化合物
本揭露係關於與類升糖素肽-1受體(GLP-1R)結合並作為其促效劑或調節劑、且作為GLP-1R之促效劑或調節劑的化合物。本揭露進一步關於化合物用於藉由該等化合物治療及/或預防疾病及/或病況的用途。
類升糖素肽-1 (GLP-1)係肽激素，其由腸道中之內分泌細胞回應於進食而分泌。GLP-1被認為在調控餐後血糖方面發揮作用，其經由直接增加膳食誘導之胰島素自胰島β細胞之分泌，以及在藉由延遲食物通過腸道之運輸來促進飽腹感方面發揮作用。GLP-1經由GLP-1受體(GLP-1R)介導細胞內信號傳導，GLP-1受體屬於存在於細胞膜上的G蛋白偶聯受體家族，並可在活化後導致次級傳訊者環腺苷單磷酸(cAMP)的累積。非酒精性脂肪肝炎(NASH)可與代謝症候群之特徵相關，包括肥胖、第2型糖尿病、胰島素抗性、及心血管疾病。
目前正在研究GLP-1R促效劑與糖尿病、肥胖、及NASH的相關性。GLP-1R促效劑包括肽，諸如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、及度拉魯肽(dulaglutide)，其已經核准用於管理第2型糖尿病。此類肽主要係藉由皮下注射投予。亦正在研究口服GLP-1促效劑以用於治療第2型糖尿病。一些GLP-1R促效劑（諸如利拉魯肽、度拉魯肽、及艾塞那肽）對由二肽基肽酶4所致之快速降解具有抗性，從而導致比內源性GLP-1更長的半衰期。
在代謝疾病及相關疾病（包括但不限於NASH、肥胖、及第2型糖尿病）之治療中，仍需要具有所欲治療性質、代謝性質、及/或易於投予之化合物，諸如GLP-1R之促效劑。
在一個實施例中，本揭露提供一種式(I)之化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係 i)     C 6-10芳基或6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代；或 ii)    6員雜芳基，其中該雜芳基係稠合至具有零至三個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至四個R 5取代； 環A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、或
Figure 02_image010
，其各自可選地經一至三個R A取代，各R A獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-CN、或-N(R 10a)(R 10b)； 環B係 (i)        C 6-10芳基或雜芳基，其各自可選地經一至四個R B取代，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3；或 (ii)       C 6-10芳基或雜芳基，其各自稠合至具有零至四個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至五個R B取代，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3； V係- C(R 11a)(R 11b)-； X 1、X 2、及X 3各獨立地係-C(H)=或–C(R 8)=； R 2係 i)         C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自可選地經一至四個Z 1取代，其中各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基-CN、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-O-C 3-6環烷基、或雜芳基， 其中各-O-C 3-6環烷基或雜芳基可選地經一至四個Z 1a基團取代，各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基；或 (ii)
Figure 02_image012
，其中 R 2a係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基-CN、-C 3-6環烷基、或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、或雜芳基可選地經一至四個基團取代，該等基團各獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 2b係H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；且 R 2c係H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基； R 3係-C(O)OR 3a； 其中R 3a係H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、或C 1-6烷基-雜環基， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 各R 4獨立地係C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O-R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)-C(O)R 10b、-N(R 10a)C(O)O(R 10b)、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、- N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、‑N(R 10a)S(O) 2-N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2O(R 10b)、-OC(O)R 10a、-OC(O)OR 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R10 b)、‑S-R10 a、-S(O)R 10a、-S(O)(NH)R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(NR 10a)R 10b、或‑Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、或芳基可選地經一至四個R 5取代，且 其中各環烷基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個R 12取代； 各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 10a、-C(O)-R 10a、-C(O)O-R 10a、C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個R 6取代； 各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、C 3‑15環烷基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O- R 10a、-C(O)- R 10a、-C(O)O- R 10a、‑C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個R 7取代； 各R 7及R 8獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、‑CN、-NO 2、‑NH 2、-N 3、-SH、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 1-8鹵烷基) 2、‑N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、‑N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、‑N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、‑N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、‑C(O)(C 1-9烷基)、‑C(O)(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、‑C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)O(C 2-6烯基)、‑C(O)O(C 2-6炔基)、‑C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)NH(C 2-6烯基)、‑C(O)NH(C 2-6炔基)、‑C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、‑C(O)N(C 1-9烷基) 2、‑C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、‑C(O)N(C 2-6烯基) 2、‑C(O)N(C 2-6炔基) 2、‑C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、‑NHC(O)(C 1-9烷基)、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 2-6烯基)、‑NHC(O)(C 2-6炔基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、‑NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)NH(C 2-6烯基)、‑NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、‑NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、‑S(C 2-6烯基)、‑S(C 2‑6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1‑9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、‑S(O)(C 2-6烯基)、‑S(O)(C 2-6炔基)、‑S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、‑S(O) 2(C 2-6炔基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2， 其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、‑NH 2、CO 2H、‑O(C 1-9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 各R 9a及R 9b獨立地係H、C 1-6烷基、或C 1-6鹵烷基，或R 9a與R 9b一起形成6員雜環基； 各R 9c、R 9d、R 10a、R 10b、及R 10c獨立地係H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個R 6取代； 各R 11a及R 11b獨立地係-H、C 1-6烷基、側氧基、或鹵素； 各R 12係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、側氧基、-OH、‑CN、-NO 2、‑NH 2、-N 3、-SH、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 1-8鹵烷基) 2、‑N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、‑N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、‑N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、‑N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、‑C(O)(C 1-9烷基)、‑C(O)(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、‑C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)O(C 2-6烯基)、‑C(O)O(C 2-6炔基)、‑C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)NH(C 2-6烯基)、‑C(O)NH(C 2-6炔基)、‑C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、‑C(O)N(C 1-9烷基) 2、‑C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、‑C(O)N(C 2-6烯基) 2、‑C(O)N(C 2-6炔基) 2、‑C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、‑NHC(O)(C 1-9烷基)、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 2-6烯基)、‑NHC(O)(C 2-6炔基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、‑NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)NH(C 2-6烯基)、‑NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、‑NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、‑S(C 2-6烯基)、‑S(C 2‑6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1‑9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、‑S(O)(C 2-6烯基)、‑S(O)(C 2-6炔基)、‑S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、‑S(O) 2(C 2-6炔基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2， 其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經1至3個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、‑NH 2、CO 2H、‑O(C 1-9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 其中各雜環基具有三至十二個環成員，且具有一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子；且 其中各雜芳基具有五至十二個環成員及一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子。
本揭露進一步提供醫藥組成物、方法、及用途，其包含式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本揭露進一步提供醫藥組成物、方法、及用途，其包含式(I-A-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。例如，本揭露之化合物通常可用於治療GLP-1R介導之疾病或病況的方法中。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2021年4月21日申請之美國臨時專利申請案第63/177,778號及於2021年12月6日申請之美國臨時專利申請案第63/286,475號之優先權，其等全文出於所有目的併入本文中。 I. 定義
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。化學基團前端或末端的破折號係為了方便指示與母體部份的附接點；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。諸如「C u-v」或「C u-C v」之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子，其中u及v係整數。例如，「C 1-6烷基」或「C 1-C 6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
「烷基(alkyl)」係單價或二價直鏈或支鏈飽和烴自由基。例如，烷基可具有1至10個碳原子（亦即C 1-10烷基）、或1至8個碳原子（亦即C 1-8烷基）、或1至6個碳原子（亦即C 1-6烷基）、或1至4個碳原子（亦即C 1-4烷基）。烷基之實例包括但不限於甲基（Me、-CH 3）、乙基（Et、‑CH 2CH 3）、1-丙基（ n-Pr、 n-丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、 i‑丙基、‑CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、 n-丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2‑甲基‑1-丙基（ i-Bu、 i‑丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2‑丁基（ s-Bu、 s-丁基、‑CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、 t‑丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（ n-戊基、‑CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(‑CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3‑戊基(‑CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(‑C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3‑甲基‑2-丁基(‑CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3‑甲基‑1‑丁基(‑CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(‑CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(‑CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(‑CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3‑己基(‑CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2‑甲基-2-戊基(‑C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3‑甲基‑2‑戊基(‑CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(‑CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2‑甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(‑C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3‑二甲基‑2‑丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)、及辛基(‑(CH 2) 7CH 3)。烷基可未經取代或經取代。
「烷氧基(alkoxy)」係指基團–O-烷基，其中烷基係如上所定義。例如，C 1-4烷氧基係指具有1至4個碳之–O-烷基。烷氧基可未經取代或經取代。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係附接至如上所定義之烷基的烷氧基，使得該烷基係二價。例如，C 2-6烷氧基烷基包括–CH 2-OMe、–CH 2-O-iPr、–CH 2-CH 2-OMe、–CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、及–CH 2-CH 2-O-tBu。烷氧基烷基可未經取代或經取代。
「羥烷基(hydroxyalkyl)」係附接至如上所定義之烷基的羥基，使得該烷基係二價。例如，C 1-6羥烷基包括–CH 2-OH及–CH 2-CH 2-OH。羥烷基可未經取代或經取代。
「烯基(alkenyl)」係具有至少一個碳-碳雙鍵之單價或二價直鏈或支鏈烴自由基。例如，烯基可具有2至8個碳原子（亦即C 2-8烯基）、或2至6個碳原子（亦即C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4烯基）。烯基之實例包括但不限於乙烯基(‑CH=CH 2)、烯丙基(‑CH 2CH=CH 2)、及–CH 2-CH=CH-CH 3。烯基可未經取代或經取代。
「炔基(alkynyl)」係具有至少一個碳-碳參鍵之單價或二價直鏈或支鏈烴自由基。例如，炔基可具有2至8個碳原子（亦即C 2-8炔基）、或2至6個碳原子（亦即C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4炔基）。炔基之實例包括但不限於乙炔基(‑C≡CH)、炔丙基(‑CH 2C≡CH)、及–CH 2-C≡C-CH 3。炔基可未經取代或經取代。
「鹵素(halogen)」係指氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)、及碘基(-I)。
「鹵烷基(haloalkyl)」係如本文中所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被可為相同或不同的鹵素置換，使得烷基係二價。烷基及鹵素可係上述者中之任一者。在一些實施例中，鹵烷基定義烷基部分中之碳原子數，例如C 1-4鹵烷基包括CF 3、CH 2F、CHF 2、CH 2CF 3、CH 2CH 2CF 3、CCl 2CH 2CH 2CH 3、及C(CH 3) 2(CF 2H)。鹵烷基可未經取代或經取代。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係如本文中所定義之烷氧基，其中烷氧基中烷基之一或多個氫原子獨立地被可為相同或不同的鹵素置換，使得烷基係二價。烷氧基及鹵素可係上述者中之任一者。在一些實施例中，鹵烷氧基定義烷基部分中之碳原子數，例如C 1-4鹵烷氧基包括OCF 3、OCH 2F、OCH 2CF 3、OCH 2CH 2CF 3、OCCl 2CH 2CH 2CH 3、及OC(CH 3) 2(CF 2H)。鹵烷氧基可未經取代或經取代。
「環烷基(cycloalkyl)」係單價或二價之單一全碳環或多縮合全碳環系統，其中各例子中之環係非芳族飽和或不飽和環。例如，在一些實施例中，環烷基具有3至12個碳原子、3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子、或3至4個碳原子。例示性單環環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、及環辛基。環烷基亦包括多縮合環系統（例如包含2個環之環系統），其具有約7至12個碳原子。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺、或橋聯鍵彼此連接。例示性多環環烷基包括八氫并環戊二烯(octahydropentalene)、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.2]辛-2-烯、及螺[2.5]辛烷。環烷基可未經取代或經取代。
「烷基環烷基(alkylcycloalkyl)」係指如本文中所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被可為相同或不同的環烷基置換。烷基及環烷基可係上述者中之任一者。在一些實施例中，烷基及環烷基部分中之碳原子數可分別指定，例如C 1-6烷基-C 3-12環烷基。烷基環烷基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指單價或二價之單一全碳芳族環或多縮合全碳環系統（其中該環係芳族）。例如，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子、或6至10個碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基亦包括多縮合環系統（例如包含2、3、或4個環之環系統），其具有約9至20個碳原子，其中多個環係芳族。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺、或橋聯鍵彼此連接。亦理解的是，當提及某一原子範圍之員芳基（例如6至10員芳基）時，原子範圍係針對芳基之總環原子。例如，6員芳基會包括苯基，且10員芳基會包括萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、及類似者。芳基可未經取代或經取代。
「烷基芳基(alkylaryl)」係指如本文中所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被可為相同或不同的芳基置換。烷基及芳基可係上述者中之任一者，使得烷基係二價。在一些實施例中，烷基芳基具有7至24個碳原子、7至16個碳原子、7至13個碳原子、或7至11個碳原子。由碳原子數定義之烷基芳基係指構成的烷基及芳基組合中存在之碳原子總數。例如，C 7烷基芳基係指苄基，而C 11烷基芳基包括1-甲基萘基及正戊基苯基。在一些實施例中，烷基及芳基部分中之碳原子數可分別指定，例如C 1-6烷基-C 6-10芳基。烷基芳基之非限制性實例包括但不限於苄基、2,2-二甲基苯基、正戊基苯基、1-甲基萘基、2-乙基萘基、及類似者。烷基芳基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocycle)」或「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指單一飽和或部分不飽和之非芳族環或非芳族多環系統，其在環中具有至少一個雜原子（亦即至少一個選自氧、氮、及硫之環形(annular)（亦即環狀(ring-shaped)）雜原子）。除非另有指明，否則雜環基具有3至約20個環形原子，例如3至12個環形原子，例如4至12個環形原子、4至10個環形原子、或3至8個環形原子、或3至6個環形原子、或3至5個環形原子、或4至6個環形原子、或4至5個環形原子。因此，用語包括在環中具有約1至6個環形碳原子及約1至3個環形雜原子之單一飽和或部分不飽和環（例如3、4、5、6、或7員環），該等環形雜原子係選自由氧、氮、及硫所組成之群組。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺、或橋聯鍵彼此連接。雜環包括但不限於吖呾、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷（環氧化物）、氧呾、硫呾、哌
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、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、
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啶、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基、2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、及類似者。雜環基可未經取代或經取代。
「烷基雜環基(alkylheterocyclyl)」係指如本文中所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被可為相同或不同的雜環基置換。烷基及雜環基可係上述者中之任一者，使得烷基係二價。在一些實施例中，烷基及雜環基部分中之原子數可分別指定，例如C 1-6烷基-3至12員雜環基，其具有一至三個各獨立地係N、O、或S之雜原子。烷基雜環基可未經取代或經取代。
「雜芳基(heteroaryl)」係指在環中具有至少一個碳以外之原子的單一芳族環，其中該原子係選自由氧、氮、及硫所組成之群組；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳族環之多縮合環系統，多縮合環系統係進一步描述於下。因此，「雜芳基」包括約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的雜原子之單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，前提是環係芳族。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、
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唑基(oxazolyl)、或呋喃基。「雜芳基(heteroaryl)」亦包括多縮合環系統（例如包含2、3、或4個環之環系統），其中雜芳基如上所定義係與一或多個選自雜芳基（以形成例如1,8-
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啶基）及芳基（以形成例如苯并咪唑基或吲唑基）之環縮合，以形成多縮合環系統。因此，雜芳基（單一芳族環或多縮合環系統）可在雜芳基環內具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。例如，四唑基在環內具有1個碳原子及4個氮雜原子。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺、或橋聯鍵彼此連接。應理解的是，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。應理解的是，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之附接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何合適原子處，包括碳原子及雜原子（例如氮）。亦應理解的是，當提及某一原子範圍之員雜芳基（例如5至10員雜芳基）時，原子範圍係針對雜芳基之總環原子，且包括碳原子及雜原子。亦應理解的是，多縮合環系統之環可包括稠合至具有飽和或部分不飽和鍵之雜環（例如3、4、5、6、或7員環）的芳族環，該雜環在環中具有約1至6個環形碳原子及約1至3個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的環形雜原子。例如，5員雜芳基包括噻唑基，且10員雜芳基包括喹啉基。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡
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基、嘧啶基、嗒
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基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、
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唑基、異
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唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure 02_image018
二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure 02_image018
唑基、吲唑基、喹
Figure 02_image018
啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基(quinazolyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、及四唑基。雜芳基可未經取代或經取代。
「烷基雜芳基(alkylheteroaryl)」係指如本文中所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被可為相同或不同的雜芳基置換，使得烷基係二價。烷基及雜芳基可係上述者中之任一者。在一些實施例中，烷基及雜芳基部分中之原子數係分別指定，例如C 1-6烷基-5至10員雜芳基，其具有一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子。烷基雜芳基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「側氧基(oxo)」係指=O。
如本文中所使用，「經取代(substituted)」係指其中基團之一或多個氫原子獨立地被一或多個所指示之取代基（例如1、2、3、或4或更多個）置換。
「本揭露之化合物(compound of the present disclosure)」包括本文所揭示之化合物，例如本揭露之化合物包括式(I)之化合物，包括實例之化合物。在一些實施例中，「本揭露之化合物」包括式(I)之化合物。
「醫藥上可接受之賦形劑」包括但不限於任何的佐藥、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、或乳化劑，其已經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)核准可用於人類或馴養動物。
如本文中所使用，「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指有效誘發所欲生物或醫療反應的量，包括當向對象投予以治療疾病時足以影響此類疾病治療的化合物之量。有效量將取決於化合物、疾病及其嚴重性、及待治療對象之年齡、體重等而變化。有效量可包括一範圍的量。如所屬技術領域中所理解，有效量可係一或多個劑量，亦即可需要單次劑量或多次劑量來達成所欲的治療終點。在投予一或多種治療劑之情況下可考慮有效量，且如果搭配一或多種其他藥劑可達成或達成所欲或有益結果，則可考慮給予有效量之單一藥劑。任何共投予化合物之合適劑量可因化合物之組合作用（例如累加或協同效應）而可選地降低。
如本文中所使用，「共投予(co-administration)」係指在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後，投予單位劑量的本文所揭示之化合物，例如在投予一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本文所揭示之化合物。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的本揭露之化合物。本文所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑，使得治療有效量的各藥劑存在於對象體內。
亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、組成物、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。
本文所述之化合物可經製備及/或調配為醫藥上可接受之鹽或游離鹼（當適當時）。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、及杏仁酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽的清單係見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
本文所揭示之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」之實例亦包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鎂）、銨、及N(C 1≡C 4烷基)4+。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物，其中附接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D置換，其中n係分子中之氫原子數。如所屬技術領域中已知，氘原子係氫原子之非放射性同位素。當投予至哺乳動物時，此類化合物可增加對代謝之抗性，並因此可用於增加本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的半衰期。參見例如Foster，「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」，Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。
可併入所揭示化合物的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。用發射正子的同位素（諸如 11C、 18F、 15O、及 13N）進行之取代可用於正子發射斷層造影(Positron Emission Topography, PET)研究中，以用於檢查受質受體佔有率。式(I)之經同位素標示之化合物通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術或藉由類似於如下所提出之實例中所述之程序，使用適當的經同位素標示之試劑代替先前所採用之未經標示試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為(R)‑或(S)‑、或針對胺基酸定義為(D)‑或(L)‑。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(‑)、(R)‑及(S)‑、或(D)‑及(L)‑異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high-pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
如本文中所使用，「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。本揭露設想各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物(enantiomer)」，其係指兩個立體異構物的分子係彼此之不可重疊鏡像。
如本文中所使用，「互變異構物(tautomer)」係指從分子之一個原子至相同分子之另一原子的質子偏移。在一些實施例中，本揭露包括該等化合物之互變異構物。
如本文中所使用，「溶劑合物(solvate)」係指溶劑與化合物之交互作用的結果。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。
如本文中所使用，「水合物(hydrate)」係指與一或多個水分子化學締合的本揭露之化合物。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。
如本文中所使用，「前藥(prodrug)」係指在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為母體藥物的藥物之衍生物。在一些實施例中，前藥係藥物之無生物活性衍生物，其在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為具有生物活性的母體藥物。
如本文中所使用之「治療(treatment/treat/treating)係指用於獲得有益或所欲結果之方法。出於本揭露之目的，有益或所欲結果包括但不限於症狀減輕、及/或症狀程度減小、及/或預防與疾病或病況相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療(treatment/treating)」包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如減少一或多種疾病或病況所致之症狀、及/或減小疾病或病況之程度）；b)減緩或阻止一或多種與疾病或病況相關之症狀之發展（例如穩定疾病或病況、延緩疾病或病況之惡化或進展）；及c)緩解疾病或病況，例如造成臨床症狀消退、改善疾病狀態、延緩疾病進展、增加生活品質、及/或延長存活期。如本文中所使用之「具有風險之個體(at risk individual)」係指具有發展待治療之病況之風險的個體。「具有風險(at risk)」之個體可患有或可不患有可偵測之疾病或病況，且在本文所述之方法治療之前可展示或可不展示可偵測之疾病。「具有風險」表示個體具有一或多個所謂的風險因子，其係與疾病或病況之發展相關之可測量的參數且係所屬技術領域中已知。具有一或多個這些風險因子的個體比起不具有這些（多個）風險因子的個體具有較高發展疾病或病況之機率。 II. 化合物
在一個實施例中，本揭露提供一種式(I)之化合物：
Figure 02_image025
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係 i)     C 6-10芳基或6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代；或 ii)    6員雜芳基，其中該雜芳基係稠合至具有零至三個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至四個R 5取代； 環A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、或
Figure 02_image010
，其各自可選地經一至三個R A取代，各R A獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-CN、或-N(R 10a)(R 10b)； 環B係 (i)    C 6-10芳基或雜芳基，其各自可選地經一至四個R B取代，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3；或 (ii)   C 6-10芳基或雜芳基，其各自稠合至具有零至四個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至五個R B取代，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3； V係- C(R 11a)(R 11b)-； X 1、X 2、及X 3各獨立地係-C(H)=或–C(R 8)=； R 2係 i)     C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自可選地經一至四個Z 1取代，其中各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基-CN、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-O-C 3-6環烷基、或雜芳基， 其中各-O-C 3-6環烷基或雜芳基可選地經一至四個Z 1a基團取代，各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基；或 (ii)
Figure 02_image012
，其中 R 2a係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基-CN、-C 3-6環烷基、或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、或雜芳基可選地經一至四個基團取代，該等基團各獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 2b係H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；且 R 2c係H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基； R 3係-C(O)OR 3a； 其中R 3a係H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、 -CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、 -C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、 -CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、或C 1-6烷基-雜環基， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 各R 4獨立地係C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O-R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)-C(O)R 10b、-N(R 10a)C(O)O(R 10b)、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、- N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、‑N(R 10a)S(O) 2-N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2O(R 10b)、-OC(O)R 10a、-OC(O)OR 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R10 b)、‑S-R10 a、-S(O)R 10a、-S(O)(NH)R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(NR 10a)R 10b、或‑Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、或芳基可選地經一至四個R 5取代，且 其中各環烷基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個R 12取代； 各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 10a、-C(O)-R 10a、-C(O)O-R 10a、C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個R 6取代； 各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、C 3‑15環烷基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O- R 10a、-C(O)- R 10a、-C(O)O- R 10a、‑C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個R 7取代； 各R 7及R 8獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、‑CN、-NO 2、‑NH 2、-N 3、-SH、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 1-8鹵烷基) 2、‑N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、‑N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、‑N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、‑N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、‑C(O)(C 1-9烷基)、‑C(O)(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、‑C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)O(C 2-6烯基)、‑C(O)O(C 2-6炔基)、‑C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)NH(C 2-6烯基)、‑C(O)NH(C 2-6炔基)、‑C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、‑C(O)N(C 1-9烷基) 2、‑C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、‑C(O)N(C 2-6烯基) 2、‑C(O)N(C 2-6炔基) 2、‑C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、‑NHC(O)(C 1-9烷基)、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 2-6烯基)、‑NHC(O)(C 2-6炔基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、‑NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)NH(C 2-6烯基)、‑NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、‑NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、‑S(C 2-6烯基)、‑S(C 2‑6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1‑9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、‑S(O)(C 2-6烯基)、‑S(O)(C 2-6炔基)、‑S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、‑S(O) 2(C 2-6炔基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2， 其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、‑NH 2、CO 2H、‑O(C 1-9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 各R 9a及R 9b獨立地係H、C 1-6烷基、或C 1-6鹵烷基，或R 9a與R 9b一起形成6員雜環基； 各R 9c、R 9d、R 10a、R 10b、及R 10c獨立地係H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個R 6取代； 各R 11a及R 11b獨立地係-H、C 1-6烷基、側氧基、或鹵素； 各R 12係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、側氧基、-OH、‑CN、-NO 2、‑NH 2、-N 3、-SH、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 1-8鹵烷基) 2、‑N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、‑N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、‑N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、‑N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、‑C(O)(C 1-9烷基)、‑C(O)(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、‑C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)O(C 2-6烯基)、‑C(O)O(C 2-6炔基)、‑C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)NH(C 2-6烯基)、‑C(O)NH(C 2-6炔基)、‑C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、‑C(O)N(C 1-9烷基) 2、‑C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、‑C(O)N(C 2-6烯基) 2、‑C(O)N(C 2-6炔基) 2、‑C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、‑NHC(O)(C 1-9烷基)、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 2-6烯基)、‑NHC(O)(C 2-6炔基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、‑NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)NH(C 2-6烯基)、‑NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、‑NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、‑S(C 2-6烯基)、‑S(C 2‑6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1‑9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、‑S(O)(C 2-6烯基)、‑S(O)(C 2-6炔基)、‑S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、‑S(O) 2(C 2-6炔基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2， 其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經1至3個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、‑NH 2、CO 2H、‑O(C 1-9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 其中各雜環基具有三至十二個環成員，且具有一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子；且 其中各雜芳基具有五至十二個環成員及一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 6-10芳基或6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代 在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係苯基或6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係
Figure 02_image032
，其可選地經一至四個R 4取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係
Figure 02_image034
，其可選地經一至四個R 4取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1經三個R 4取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1經兩個R 4取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1可經一個R 4取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係6員雜芳基，其中該雜芳基係稠合至具有零至三個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至四個R 5取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、或
Figure 02_image010
，其各自可選地經一至三個R A取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image006
，其可選地經一至三個R A取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image010
、或
Figure 02_image042
，其各自可選地經一至三個R A取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image004
，其可選地經一至三個R A取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image004
，其可選地經一至兩個R A取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image004
，其可選地經一個R A取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image010
，其可選地經一至三個R A取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image010
，其可選地經一至兩個R A取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環A係
Figure 02_image010
，其可選地經一個R A取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R A獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-CN、或-N(R 10a)(R 10b)。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B係C 6-10芳基或雜芳基，其各自可選地經一至四個R B取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B係苯基或5至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基可選地經一至四個R B取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B係
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、或
Figure 02_image050
，其可選地經一至四個R B取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B係
Figure 02_image046
，其可選地經一至四個R B取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B可經三個R B取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B可經兩個R B取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B可經一個R B取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B係苯基或5至6員雜芳基，其各自稠合至具有零至四個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至五個R B取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，環B係
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、或
Figure 02_image058
，其可選地經一至五個R B取代 在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、雜芳基、側氧基、或‑N(R 10a)(R 10b)。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，V係CH 2-、-C(O)-、-C(F) 2-、-CH(F)-、或-CH(CH 3)-。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X 1、X 2、及X 3各獨立地係-CH=、-C(Br)=、-C(C≡CCH 2CH 2CH 3)=、或-C(C≡CC(CH 3)(CH 3)(CH 2(OH)))=。在式( I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X 1、X 2、及X 3各獨立地係–CH=、–C(F)=、–C(Cl)=、–C(Br)=、或–C(CN)=。在一些實施例中，X 1、X 2、及X 3各獨立地係–CH=或–C(F)=。在一些實施例中，X 1、X 2、及X 3中之兩者係–CH=，且一者係–C(F)=。在一些實施例中，X 1係–C(F)=，且X 2及X 3各係–CH=。在一些實施例中，X 2係–C(F)=，且X 1及X 3各係–CH=。在一些實施例中，X 1及X 2各係–CH=，且X 3係–C(F)=。在一些實施例中，X 1、X 2、及X 3各係–CH=。在一些實施例中，X 1、X 2、及X 3各獨立地係–CH=或-C(Cl)=。在一些實施例中，X 1、X 2、及X 3中之兩者係–CH=，且一者係–C(Cl)=。在一些實施例中，X 1係–C(Cl)=，且X 2及X 3各係–CH=。在一些實施例中，X 2係–C(Cl)=，且X 1及X 3各係–CH=。在一些實施例中，X 1及X 2各係–CH=，且X 3係–C(Cl)=。在一些實施例中，X 1、X 2、及X 3各係–CH=。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基可選地經一至四個Z 1取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、或
Figure 02_image098
，其各自可選地經一至四個Z 1取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、或
Figure 02_image110
，其各自可選地經一至四個Z 1取代。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image112
或
Figure 02_image076
，其各自可選地經一至四個Z 1取代。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image115
或
Figure 02_image117
。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image115
。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image117
。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image120
、或
Figure 02_image122
。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image124
，其中 R 2a係C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 2b係H或C 1-3烷基； R 2c係H或C 1-3烷基；或 替代地，R 2b及R 2c可彼此結合以形成環。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、或
Figure 02_image130
。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image126
。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基-CN、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、-S(O) 2(C 1‑9烷基)。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、側氧基、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、或-S(O) 2(C 1‑9烷基)。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、或C 1-6鹵烷基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地係甲基、乙基、或丙基。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地係甲基或乙基。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地係甲基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 3係-C(O)OH。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O-R 10R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)-C(O)R 10b、‑N(R 10a)S(O) 2-N(R 10b)(R 10c)、-S(O)R 10a、或-S(O)(NR 10a)R 10b-S(O) 2R 10a。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜芳基、或‑C(O)R 10a。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係-F、-Cl、-CN、C 1-9烷基、C 3-10環烷基、雜芳基、或‑C(O)R 10a。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係-F、-Cl、-CN、或雜芳基。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係-F、-Cl、或-CN。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係-F、-Cl、或雜芳基。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4雜芳基係吡咯、咪唑、三唑、或噻唑，在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4雜芳基係咪唑或三唑。在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4雜芳基係三唑。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、雜芳基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-N 3、-CN、-O-R 10a、-C(O)-R 10a、-C(O)O-R 10a、C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10aR 10b)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜芳基、或-CN。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、或-NH(雜芳基)。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、C 3-15環烷基、或鹵素。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 7獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、側氧基、-OH、‑CN、‑NH 2、或鹵素。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 7係C 2-6烷氧基烷基。
在一些實施例中，提供式(II)之化合物：
Figure 02_image133
(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係可選地經R 4取代之苯基或6員雜芳基； X 1係–C(H)=或–C(R 8)=； X 4係-C(H)=、-C(R 8)=、或N； 各R 4獨立地係鹵素或-CN； 各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、或鹵素； 各R 8獨立地係H或鹵素；且 n係0、1、2、或3。
在一些實施例中，式(I)之化合物係根據式(II)之化合物。
在式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係經鹵素或-CN取代之苯基。
在式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係經鹵素或-CN取代之
Figure 02_image135
。
在式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、或
Figure 02_image149
。
在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R B係甲基、乙基、F、或Cl。在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R B係甲基或F。在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R B係F。
在式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 8係F或Cl。
在一些實施例中，提供式(III)之化合物：
Figure 02_image151
(III) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 1係–C(H)=或–C(R 8)=； X 4係-C(H)=、-C(R 8)=、或N； X 5係-C(H)=或N； 各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、或鹵素； 各R 4獨立地係吡咯、咪唑、三唑、或噻唑； 各R 8獨立地係鹵素； m係0或1；且 n係0、1、2、或3。
在一些實施例中，式(I)之化合物係根據式(III)之化合物。
在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R B係甲基、乙基、F、或Cl。在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R B係甲基或F。在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R B係F。
在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係咪唑或三唑。在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係三唑。
在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、或
Figure 02_image157
。
在一些實施例中，一種式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係
Figure 02_image153
。
在式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 8係F或Cl。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、或 式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽具有表2中之化合物之結構。
本文亦揭示本文所述之化合物的體內代謝產物，其係在此類產物相對於先前技術係新穎且不顯而易見的情況下。此類產物可產生自例如投予的化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化、及類似者，主要是由酶程序所致。因此，包括藉由包含以下之程序產生之新穎且不顯而易見的化合物：使化合物與哺乳動物接觸達一段足以產出其代謝產物的時間。此類產物一般係藉由以下方式識別：製備經放射標示（例如14C或3H）之化合物，將其以可偵測劑量腸胃外投予（例如大於約0.5 mg/kg）至動物（諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、或人類），允許足夠的時間進行代謝（一般約30秒至30小時），並自尿液、血液、或其他生物樣本中單離其轉化產物。此等產品可容易地單離，因為彼等經標示（其他者係藉由使用能夠結合代謝物中存活之表位的抗體來單離）。代謝物結構係以習知方式判定，例如藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物之分析可以與所屬技術領域中具有通常知識者所週知之習知藥物代謝研究相同之方式進行。轉化產物，只要其未於體內發現，即使其本身不具有GLP-1R活性，仍可實用於該化合物之治療劑量的診斷分析。
用於確定替代胃腸道分泌中化合物之穩定性的處方及方法係已知的。化合物在本文中係定義為在胃腸道中係穩定的，其中在37℃下培育1小時時，替代腸或胃液中小於約50莫耳百分比的經保護基團被去保護。僅因為化合物在胃腸道穩定並不意味著其等不能在體內水解。前藥通常在消化系統中係穩定的，但可能在消化腔、肝臟、肺、或其他代謝器官中、或細胞中實質上水解成母藥。如本文所用，前藥係理解為經化學設計以在通過口服遞送之生物障壁後，有效地釋放母藥之化合物。 III. 製備化合物之方法
本揭露之化合物可藉由所屬技術領域中已知的任何方法製備。下列例示性一般方法說明可用以獲得本揭露之化合物的途徑。 方案1
Figure 02_image160
中間物1.3可藉由以下方式組裝：使胺與中間物1.1（其中X係鹵素，且R係烷基、烷基芳基、或芳基）在合適的鹼（例如DIPEA、KOtBu等）存在下反應，以給出中間物1.2。中間物1.2可轉化為中間物1.3，其使用合適的還原條件（例如H 2及Pd/C、Fe及HCl等）。 方案2
Figure 02_image162
具有式2.9化合物之結構之式(I)化合物可藉由以下方式組裝：首先將中間物2.1與含有雜原子之中間物2.2（其中Y = O、NH、或S）偶合，其中X 21及X 22各係脫離基，例如鹵素（諸如Cl或Br），使用合適的鹼（例如DIPEA、KOtBu等）或使用合適的鈀催化劑進行金屬介導之交叉偶合，以給出中間物2.3（方案2）。中間物2.4（其中M = Li、MgBr、MgCl、或MgI，商購或透過對應鹵化物之金屬化獲得）可使用合適的鈀催化劑與中間物2.3組合，以提供中間物2.5。在使用標準條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為酸中間物2.6後，可使用標準醯胺鍵形成條件（例如具有HATU之DIPEA等）添加中間物1.3，以給出中間物2.7，其可繼而在酸催化劑（例如HCl、AcOH等）或脫水劑（例如POCl 3、Tf 2O/三苯基氧化膦等）之影響下轉化為對應的苯并咪唑中間物2.8。此中間物可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為式(I)之化合物。
雖然上述方案2係使用中間物2.1作為二鹵吡啶來說明，但任何二鹵化A-環起始材料可用以獲得式(I)之類似化合物。 方案3
Figure 02_image164
在一些實施例中，具有式2.9之化合物之結構的式(I)之化合物可藉由以下方式組裝：首先將中間物3.1（其中X31係Cl、Br、或I）與中間物1.3（其中R =烷基、烷基芳基、或芳基）在標準醯胺鍵形成條件（例如具有HATU之DIPEA等）下組合（方案3）。用合適的酸催化劑（例如HCl、AcOH等）或脫水劑（例如POCl 3、Tf 2O/三苯基氧化膦等）處理可提供中間物3.3。–X31至–M之鹵素金屬交換可使用合適的試劑（例如iPrMgBr等）或使用合適的鈀催化劑及金屬來源（例如B2Pin2、Bu6Sn2等）之過渡金屬偶合來達成，以給出中間物2.8，其可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為式(I)之化合物。 方案4
Figure 02_image166
在一些實施例中，式2.9之化合物可藉由首先使用合適的鈀催化劑及金屬來源（例如B 2Pin 2、Bu 6Sn 2等）將中間物2.3轉化為金屬化變體中間物4.1來形成（方案4）。中間物4.1可使用合適的鈀催化劑偶合至中間物3.3以提供中間物2.8，接著其可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為式(I)之化合物。 方案5
Figure 02_image168
具有式5.3之化合物之結構的式(I-A-1)及/或式(I)之化合物可經由以下方式組裝：首先使用合適的偶合夥伴(partner)及鈀催化劑偶合至中間物5.1之鹵素–X（其中X係Cl、Br、或I），以提供中間物5.2，其可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為式5.3之化合物（方案5）。 方案6
Figure 02_image170
具有式6.1化合物之結構之式(I)化合物可透過中間物2.9與磺醯胺在合適的偶合條件（例如EDCI及DMAP等）下之反應獲得（方案6）。 方案7
Figure 02_image172
具有式7.3之化合物之結構的式(I)之化合物可經由以下方式組裝：首先使用合適的偶合夥伴及鈀催化劑偶合至中間物7.1之鹵素–X，以提供中間物7.2，其可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為式7.3之化合物（方案7）。 方案8
Figure 02_image174
具有式2.9之化合物之結構的式(I)之化合物可透過首先使用合適的過渡金屬催化劑（例如鈀等）將中間物3.4與中間物2.1交叉偶合來組裝（方案8）。此接著可使用合適的鹼（例如DIPEA、KOtBu等）或透過使用合適的鈀催化劑進行金屬介導之交叉偶合而與含有雜原子之中間物2.2（其中Y = O、N、或S）偶合，以給出中間物2.8。中間物2.8可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為具有式2.9之化合物之結構的式(I)之化合物。 方案9
Figure 02_image176
具有式2.9之化合物之結構的式(I)之化合物可透過首先使用合適的過渡金屬催化劑（例如鈀等）將中間物3.4與中間物9.1交叉偶合來組裝（方案9）。接著可透過使用H 2及合適的催化劑（Pd/C等）還原來移除苄醚，以產出中間物9.2。接著，中間物9.2可使用合適的鹼（K 2CO 3、Cs 2CO 3、Ag 2CO 3等）、由中間物9.3（其中X 91可係-Cl、-Br、I、或-OTs）表示之合適的親電子劑烷基化。中間物2.8可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為具有式2.9之化合物之結構的式(I)之化合物。 方案10
Figure 02_image178
具有式10.4之化合物之結構的式(I)之化合物可透過以下方式組裝：首先使用合適的鹼（K 2CO 3、Cs 2CO 3、Ag 2CO 3等）將中間物9.2與10.1型中間物烷基化，其中X 101及X 102各獨立地係-Cl、-Br、-I、-OTs、或-OTf，且Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4各獨立地係-CH=或-N=。接著使用合適的過渡金屬催化劑（例如鈀等）將中間物10.2轉化為中間物10.3。中間物10.3可使用標準酯水解條件（例如LiOH、LiI、及吡啶等）轉化為具有式10.4之化合物之結構的式(I)之化合物。 IV. 醫藥配方
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含本揭露之化合物（例如式(I)之化合物）或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在本揭露之一些實施例中，醫藥組成物包含式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種額外治療劑，如以下更完整闡述。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物可與一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起製備，該等醫藥上可接受之賦形劑可根據常規實務選擇。錠劑可含有賦形劑，包括助流劑、填料、黏合劑、及類似者。水性組成物可以無菌形式製備，且當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時通常可為等張的。在一些實施例中，組成物可含有賦形劑，諸如Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009中所述者。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA）、碳水化合物（諸如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素）、硬脂酸、及類似者。在一些實施例中，組成物係以固體劑型提供，包括固體口服劑型。
組成物包括適用於各種投予途徑者，包括口服投予。組成物可以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術領域中已知的任何方法製備。此類方法包括使活性成分（例如本揭露之化合物或其醫藥用鹽）與一或多種醫藥上可接受之賦形劑締合的步驟。組成物可藉由使活性成分與液體賦形劑、或細分固體賦形劑、或兩者均勻且緊密地締合來製備，接著若需要則將產物成形。技術及配方係通常見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
適用於口服投予的本文所述之組成物可以離散單位（單位劑型）呈現，包括但不限於膠囊、囊劑、或錠劑，各含有預定量的活性成分。在一個實施例中，本揭露之醫藥組成物係錠劑。
本文所揭示之醫藥組成物包含一或多種本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、連同醫藥上可接受之賦形劑及可選地其他治療劑。含有活性成分之醫藥組成物可呈任何適用於預期投予方法的形式。當例如用於口服用途時，可製備錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿、或酏劑。意欲用於口服用途之組成物可根據所屬技術領域中已知用於製造醫藥組成物之任何方法製備，且此類組成物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑，以提供適口(palatable)製劑。含有與適用於製造錠劑的無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分之錠劑係可接受的。此等賦形劑可例如係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、普維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠、或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術（包括微囊封）進行包衣，以延遲胃腸道中之崩解及吸收，藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。
可與非活性成分組合以產生劑型的活性成分之量可取決於預期治療對象及投予模式而變化。例如，在一些實施例中，用於口服投予至人類之劑型可含有大約1至1000 mg的活性材料，其調配有適當且習知量的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑在總組成物之約5至約95%（重量:重量）之間變化。
在一些實施例中，在一個變型中，包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物不含有影響活性成分之代謝速率的藥劑。因此，應理解的是，在一個態樣中，包含本揭露之化合物的組成物不包含將影響（例如減緩、阻擾、或阻滯）本揭露之化合物或與本揭露之化合物分開、依序、或同時投予之任何其他活性成分之代謝的藥劑。亦應理解的是，在本文之一個態樣中詳述之任何方法、套組、製品、及類似者皆不包含將影響（例如減緩、阻擾、或阻滯）本揭露之化合物或與本揭露之化合物分開、依序、或同時投予之任何其他活性成分之代謝的藥劑。
在一些實施例中，上述醫藥組成物係用於人類或動物中。
本揭露進一步包括本揭露之化合物用於作為醫藥上可接受之組成物的單一活性成分投予，該組成物可藉由所屬技術領域中已知的習知方法來製備，例如藉由將活性成分結合至醫藥上可接受、治療惰性有機及/或無機載劑或賦形劑、或藉由將其等混合。
在一個態樣中，本文提供本揭露之化合物作為與已知藥物中之其他活性成分具有協同效應的第二或其他活性成分、或連同此類藥物投予本揭露之化合物之用途。
本揭露之化合物亦可以前藥之形式或其他在體內釋放活性成分的經適當修飾形式使用。 V. 投予途徑
本揭露之化合物（在本文中亦稱為活性成分）可藉由適用於待治療病況的任何途徑投予。合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部（包括經頰及舌下）、經皮、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、腫瘤內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。將理解的是，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。本文所揭示之某些化合物的優點在於其等係口服生物可用的且可口服給藥。
本揭露之化合物可根據有效給藥方案向個體投予一段所欲的時間或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月或更久。在一個變型中，在個體壽命之期間，以每日或間歇性排程投予化合物。
本揭露之化合物之劑量或給藥頻率可在治療過程中基於投予醫師之判斷調整。
化合物可以有效量投予至個體（例如人類）。在一些實施例中，化合物係每天投予一次。
化合物可藉由任何可用的途徑及手段投予，諸如藉由口服或腸胃外（例如靜脈內）投予。化合物之治療有效量可包括約0.00001 mg/kg體重/天至約10 mg/kg體重/天，諸如約0.0001 mg/kg體重/天至約10 mg/kg體重/天，或諸如約0.001 mg/kg體重/天至約1 mg/kg體重/天，或諸如約0.01 mg/kg體重/天至約1 mg/kg體重/天，或諸如約0.05 mg/kg體重/天至約0.5 mg/kg體重/天，或諸如約0.3 mg至約30 mg/天，或諸如約30 mg至約300 mg/天。
本揭露之化合物可與一或多種額外治療劑以任何劑量的本揭露之化合物（例如1 mg至1000 mg的化合物）組合。治療有效量可包括每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg，或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg，或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg，或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg。本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、或約500 mg。本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約100 mg、或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、或約500 mg。單次劑量可每小時、每天、或每週投予。例如，單次劑量可每1小時、2、3、4、6、8、12、16投予一次、或每24小時投予一次。單次劑量亦可每1天、2、3、4、5、6投予一次、或每7天投予一次。單次劑量亦可每1週、2、3投予一次、或每4週投予一次。在一些實施例中，單次劑量可每週投予一次。單次劑量亦可每月投予一次。
包含本揭露之化合物或其鏡像異構物或醫藥上可接受之鹽、或含有任何上述者之醫藥組成物的套組亦包括在本揭露中。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一個態樣中，套組包括本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及化合物在治療適應症（諸如本文所述之疾病或病況）中的標籤及/或使用說明。在一個實施例中，提供套組，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種（例如一、二、三、四、一或二、或一至三、或一至四種）額外治療劑之組合。
本文亦提供一種製品，其在合適的容器中包括本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、及靜脈內袋。 VI. 組合療法
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與治療有效量的一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑組合。在一些實施例中，額外治療劑包含細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、類法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)促效劑、過氧化體增殖活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯coA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑、LPAR拮抗劑、SGLT2抑制劑、Tpl2抑制劑、或其GLP-1促效劑組合。
組合之效益可係增加組分之功效及/或減少組分之副作用，因為該組分之劑量可向下調整以減少其副作用，同時受益於其由本揭露之化合物的功效所增強之功效。
在一些實施例中，治療劑或治療劑之組合係ACE抑制劑、2-醯基甘油O-醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯CoA羧化酶抑制劑、腎上腺素受體促效劑、Alstrom氏症候群蛋白1 (ALMS1)/PKCα蛋白交互作用抑制劑、愛帕琳(Apelin)受體促效劑、二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、腺苷A3受體拮抗劑、脂聯素受體促效劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮一氧化氮合成酶刺激劑、NAD依賴性去乙醯酶sirtuin-1刺激劑、腎上腺素受體拮抗劑、雄性激素受體促效劑、澱粉素(Amylin)受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、頂端鈉依賴性膽酸轉運抑制劑、自噬蛋白調節劑、自毒素(Autotaxin)抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、β-連環蛋白抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、大麻素受體調節劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、小窩蛋白(Caveolin) 1抑制劑、CCK受體拮抗劑、CCL26基因抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR2趨化因子拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CCR5趨化因子拮抗劑、CD3拮抗劑、CDGSH鐵硫域蛋白調節劑、幾丁質酶抑制劑、氯離子通道刺激劑、幾丁三糖酶1抑制劑、CNR1抑制劑、結締組織生長因子配體抑制劑、COT蛋白激酶抑制劑、週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、細胞色素P450還原酶抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR3趨化因子拮抗劑、CXCR4趨化因子拮抗劑、二氫神經醯胺δ4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾液酸蛋白調節劑、伊紅趨素配體抑制劑、胞外基質蛋白調節劑、類法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15, FGF-19, FGF-21)配體、纖維母細胞活化蛋白抑制劑、游離脂肪酸受體1促效劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、GDNF家族受體α樣促效劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、糖皮質素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、G蛋白偶聯膽酸受體1促效劑、G蛋白偶聯受體-119促效劑、G蛋白偶聯受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、HSD17B13基因抑制劑、5-HT 2a受體拮抗劑、水解酶抑制劑、缺氧誘導因子-2α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、IL-22促效劑、迴腸鈉膽酸共轉運蛋白抑制劑、胰島素增敏劑、胰島素配體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑、整合素α-V/β-1拮抗劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、介白素17配體抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Jun N端激酶-1抑制劑、Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克洛素(Klotho) β刺激劑、白三烯A4水解酶抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、脂蛋白脂酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、賴胺醯氧化酶同源物2抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺肽酶2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、MicroRNA-132 (miR-132)拮抗劑、MicroRNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶聯劑、混合譜系激酶3抑制劑、運動精子域蛋白2抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶sirtuin刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、NFE2L2基因抑制劑、菸鹼酸受體1促效劑、類鴉片受體µ拮抗劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核紅血球2相關因子2刺激劑、核受體調節劑、轉錄因子之核運輸調節劑、P2X7嘌呤受體調節劑、PACAP第I型受體促效劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯基丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、磷酸二酯水解酶抑制劑、PPARα促效劑、PPARδ促效劑、PPARγ促效劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑、PNPLA3基因抑制劑、PPARγ調節劑、蛋白酶活化受體2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、蛋白NOV同源物調節劑、PTGS2基因抑制劑、腎素抑制劑、阻抗素/CAP1（腺苷酸環化酶相關蛋白1）交互作用抑制劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、S-亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、神經鞘脂質δ4去飽和酶DES1抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素信號傳導抑制劑-1刺激劑、細胞介素信號傳導抑制劑-3刺激劑、味覺受體第2型促效劑、端粒酶刺激劑、TERT基因調節劑、TGFβ (TGFB1)配體抑制劑、TNF拮抗劑、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、TLR-9拮抗劑、VDR促效劑、維生素D3受體調節劑、WNT調節劑、YAP/TAZ調節劑、或解連蛋白(Zonulin)抑制劑、及其組合。
一或多種額外治療劑之非限制性實例包括： -      ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)； -      乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629； -      乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976（費索司他(firsocostat)）、DRM-01、吉美卡本(gemcabene)、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304； -      乙醯CoA羧化酶/二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341； -      腺苷受體促效劑，諸如CF-102（納莫德森(namodenoson)）、CF-101（皮可利丹諾松(piclidenoson)）、CF-502、CGS21680； -      腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101； -      脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355、ADP-399、ALY668-SR； -      腎上腺素受體拮抗劑，諸如麥角鹼衍生物、芬特明(phentermine)、VI-0521； -      醛去氫酶2刺激劑，諸如FP-045； -      澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042、KBP-089； -      AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如C-455、PXL-770、O-304； -      AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，諸如貝培多酸(bempedoic acid)(ETC-1002, ESP-55016)； -      AMP活化蛋白激酶/內皮一氧化氮合成酶/NAD依賴性去乙醯酶長壽蛋白1(sirtuin-1)刺激劑，諸如NS-0200（白胺酸+二甲雙胍+西地那非）； -      雄性激素受體促效劑，諸如LPCN-1144、LPCN-1148、睪固酮前藥； -      血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如厄貝沙坦(irbesartan)；血管生成素相關蛋白3抑制劑，諸如武帕諾森(vupanorsen) (IONIS-ANGPTL3-LRx)； -      愛帕琳(Apelin)受體促效劑，諸如CB-5064、MBT-2； -      頂端鈉依賴性膽酸轉運抑制劑，諸如A-3907； -      自噬蛋白調節劑，諸如A-2906、GM-90194； -      自分泌運動因子(autotaxin)（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2 (NPP2或ENPP2)抑制劑），諸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877； -      Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324、R-428)； -      Bax蛋白刺激劑，諸如CBL-514； -      生物活性脂質，諸如DS-102； -      大麻素受體調節劑，諸如那瑪珠單抗(namacizumab)（尼瑪單抗(nimacimab)）、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002； -      凋亡蛋白酶抑制劑，諸如恩利卡生(emricasan)； -      泛組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376； -      泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825； -      CCK受體拮抗劑，諸如丙穀胺(proglumide)； -      CCL26基因抑制劑，諸如莫司莫德(mosedipimod)、KDDF-201410-10； -      CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑，諸如BMS-687681、森尼維若(cenicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、CCX-872、勒隆利單抗(leronlimab)、WXSH-0213； -      CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242（曲匹氟索(tropifexor) +塞尼維羅克(cenivriviroc)）； -      CCR2趨化因子拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)； -      CCR2趨化因子/血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、DMX-250； -      CCR3趨化因子拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)； -      CD3拮抗劑，諸如NI-0401（弗拉魯單抗(foralumab)）； -      CDGSH鐵硫域蛋白調節劑，諸如EYP-002； -      幾丁質酶抑制劑，諸如OATD-01； -      幾丁三糖酶1抑制劑，諸如OAT-2068； -      氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)及魯比前列酮(lubiprostone)； -      酪蛋白激酶1 (CK1) δ/ε抑制劑，諸如PF-05006739； -      結締組織生長因子配體抑制劑，諸如PBI-4050； -      COT蛋白激酶抑制劑，諸如GS-4875、GS-5290； -      CXCR4趨化因子拮抗劑，諸如AD-214； -      細胞色素P450還原酶抑制劑，諸如SNP-630； -      二酸甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571； -      二酸甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356； -      二醯基甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610； -      二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如維魯迪姆(vidofludimus)； -      二肽基肽酶IV抑制劑，諸如利格列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)； -      伊紅趨素配體抑制劑，諸如柏替木單抗、CM-101； -      胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024； -      類法尼醇X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297 (EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、昔洛法克索緩血酸胺(cilofexor tromethamine) (GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、韋洛利單抗(vonafexor) (EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266、HPD-001、阿侖膦酸鹽(alendronate)； -      類法尼醇X受體(FXR)/ G蛋白偶聯膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767； -      脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640、FT-8225； -      纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如阿達非明(aldafermin) (NGM-282)； -      纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)配體調節劑，諸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580、佩格非明(Pegbelfermin) (BMS-986036)、B-1344、NN-9499； -      纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 (YH-25724; YH-22241)、艾氟克斯費明(efruxifermin) (AKR-001)； -      FGF受體促效劑/克洛素β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)； -      游離脂肪酸受體1促效劑，諸如SCO-267； -      半乳糖凝集素3抑制劑，諸如貝拉佩辛(belapectin) (GR-MD-02)、GB-1107 (Gal-300)、GB-1211 (Gal-400)、IMT-001； -      GDNF家族受體α樣促效劑，諸如NGM-395； -      類升糖素肽1 (GLP1R)促效劑，諸如ALT-801、AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide) (MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、索馬魯肽(semaglutide)； -      類升糖素肽1受體促效劑；調酸素(Oxyntomodulin)配體；升糖素受體促效劑，諸如埃利諾度肽(efinopegdutide)； -      胃抑制多肽/類升糖素肽1 (GIP/GLP-1)受體共促效劑，諸如泰帕肽(tirzepatide) (LY-3298176)； -      聚乙二醇化(PEGylated)長效的類升糖素肽1/升糖素(GLP-1R/GCGR)受體雙促效劑，諸如DD-01； -      升糖素/GLP1-受體促效劑，諸如BI-456906、NN-6177； -      糖皮質素受體拮抗劑，諸如CORT-118335（米瑞蘭特(miricorilant)）； -      葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001； -      葡萄糖激酶刺激劑，諸如多格拉汀(dorzagliatin)、西諾格拉汀(sinogliatin) (RO-5305552)； -      G蛋白偶聯膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如RDX-009、INT-777、HY-209； -      G蛋白偶聯受體84拮抗劑，諸如PBI-4547； -      G蛋白偶聯受體119促效劑，諸如DA-1241； -      熱休克蛋白47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201； -      刺蝟蛋白TGFβ配體抑制劑，諸如Oxy-210； -      組蛋白去乙醯酶抑制劑/ STAT-3調節劑，諸如SFX-01； -      HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)； -      HSD17B13基因抑制劑，諸如ALN-HSD、ARO-HSD； -      水解酶抑制劑，諸如ABD-X； -      缺氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567； -      IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)； -      迴腸鈉膽酸共轉運蛋白抑制劑，諸如歐維昔巴(odevixibat)(A-4250)、沃利百特(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴(elobixibat) (A-3309)； -      胰島素增敏劑，諸如KBP-042、阿米格列酮(azemiglitazone)鉀(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、托利咪酮(Tolimidone)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101； -      胰島素配體/ds胰島素受體促效劑，諸如ORMD-0801； -      整合素拮抗劑，諸如IDL-2965； -      IL-6受體促效劑，諸如KM-2702； -      整合素αV/β6及αV/β1雙重抑制劑；諸如PLN-74809； -      介白素17配體抑制劑，諸如尼塔奇單抗(netakimab)； -      Jak1/2酪胺酸激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)； -      Jun N端激酶1抑制劑，諸如CC-90001； -      Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑，諸如α環糊精穩定化蘿蔔硫素(sulforaphane)； -      己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919、LY-3478045、LY-3522348； -      β克洛素(KLB)- FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)； -      白三烯A4水解酶抑制劑，諸如LYS-006； -      5-脂氧合酶抑制劑，諸如泰魯司特(tipelukast) (MN-001)、艾培利頓(epeleuton) (DS-102, (AF-102)； -      脂蛋白脂酶抑制劑，諸如CAT-2003； -      LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金(alipogene tiparvovec)； -      肝X受體(LXR)抑制劑，諸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238； -      溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198； -      賴胺醯氧化酶同源物2抑制劑，諸如辛圖珠單抗(simtuzumab)、PXS-5382A (PXS-5338)； -      巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如泰曼諾西普(tilmanocept)-Cy3（鎝Tc 99m泰曼諾西普）； -      基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如ALS-L1023； -      膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201、TT-01025； -      MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(selonsertib) (GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301； -      MCH受體1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)； -      胺脲敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A (BI-1467335)； -      甲硫胺酸胺肽酶2抑制劑，諸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345； -      甲基CpG結合蛋白2調節劑，諸如半胱胺(mercaptamine)； -      礦皮質素受體拮抗劑(MCRA)，諸如MT-3995（阿帕利酮(apararenone)）； -      粒線體解偶聯劑，諸如2,4-二硝基苯酚、HU6、Mito-99-0053； -      混合譜系激酶3抑制劑，諸如URMC-099-C； -      運動精子域蛋白2抑制劑，諸如VB-601； -      髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奥利索西(olesoxime)； -      髓過氧化酶抑制劑，諸如PF-06667272、AZM-198； -      NADPH氧化酶抑制劑，諸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、西他那昔布(setanaxib)； -      菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO； -      NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194 (JT-349)； -      NFE2L2基因抑制劑，諸如GeRP-amiR-144； -      轉錄因子之核運輸調節劑，諸如AMTX-100； -      核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)； -      類鴉片受體µ拮抗劑，諸如甲基納曲酮(methylnaltrexone)； -      P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019； -      P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209； -      PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯司特(tipelukast) (MN-001)； -      PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、MSTM-102； -      PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191、BOT-509； -      肽基-脯胺醯基順反異構酶抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)； -      苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如HepaStem； -      磷酸二酯水解酶抑制劑，諸如ZSP-1601； -      PNPLA3基因抑制劑，諸如AZD-2693； -      PPAR促效劑，諸如西格列他(Chiglitazar)、艾拉菲布軟諾(elafibranor) (GFT-505)、塞拉德帕離胺酸(seladelpar lysine) (MBX-8025)、氘化吡格列酮(pioglitazone) R-鏡像異構物、吡格列酮、PXL-065 (DRX-065)、沙羅格列紮(saroglitazar)、拉尼蘭諾(lanifibranor) (IVA-337)、CHS-131、培馬貝特(pemafibrate) (K-877)、ZG-0588、ZSP-0678；ZSYM-008； -      蛋白酶活化受體2拮抗劑，諸如PZ-235； -      蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014； -      蛋白NOV同源物調節劑，諸如BLR-200； -      PTGS2基因抑制劑，諸如STP-705、STP-707； -      腎素抑制劑，諸如PRO-20； -      阻抗素/CAP1（腺苷酸環化酶相關蛋白1）交互作用抑制劑，諸如DWJ-211； -      Rev蛋白調節劑，諸如ABX-464； -      Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01； -      RNA聚合酶抑制劑，諸如利福昔明(rifaximin)； -      亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891； -      鈉葡萄糖轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)； -      鈉葡萄糖轉運蛋白-1/2 (SGLT 1/2)抑制劑，諸如雙(脯胺酸)利格列淨(licogliflozin bis(prolinate)) (LIK-066)； -      SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463； -      硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿拉克爾(aramchol)； -      味覺受體第2型促效劑，諸如ARD-101； -      甲狀腺激素受體β促效劑，諸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞司特羅姆(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809、HP-515； -      TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)； -      TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121、JKB-122、納曲酮(naltrexone)； -      酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025、GFE-2137（老藥新用硝唑尼特(repurposed nitazoxanide)）； -      TLR-9拮抗劑，諸如GNKS-356、AVO-101； -      TNF拮抗劑，諸如ALF-421； -      GPCR調節劑，諸如CNX-023； -      核激素受體調節劑，諸如Px-102； -      VDR促效劑，諸如CK-15； -      黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如ACQT-1127； -      黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；或 -      解連蛋白抑制劑，諸如乙酸拉瑞唑來(larazotide acetate) (INN-202)。
在某些具體實施例中，一或多種額外治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金、AMX-342、AN-3015、抗CXCR3抗體、抗TAGE抗體、阿拉克爾、ARI-3037MO、ASP-8232、AXA-1125、柏替木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德(budesonide)、BX-003、CAT-2003、森尼維若、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮、考來維侖(colesevelam)、甲磺酸達比加群酯(dabigatran etexilate mesylate)、達格列淨(dapagliflozin)、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-鏡像異構物、2,4-二硝基酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、依達拉奉(edaravone) (TTYP-01)、EDP-305、艾拉菲布軟諾(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列淨、依格列汀、F-351、夫斯特隆(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、GS-4875、GS-5290、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、依科塔特(icosabutate) (PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl ester)、IMM-124-E、INT-767、INV-240、ION-455、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨、厄貝沙坦(irbesarta)、丙帕鍺、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉魯肽、(LJN-452)曲匹氟索、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、半胱胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那瑪珠單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、NV-422、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(OCA)、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)、吡格列酮、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列淨、RG-125 (AZD4076)、RP-005、RPI-500、S-723595、沙羅格列紮、SBP-301、索馬魯肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、辛圖珠單抗、索利黴素(solithromycin)、索格列淨、他汀(statin)（阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀）、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、泰魯司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-611、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、沃利百特乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、XZP-5610、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、或ZYSM-007。
在一些實施例中，本揭露之化合物係與一或多種選自抗肥胖劑之治療劑組合，該抗肥胖劑包括但不限於YY肽或其類似物、神經肽Y受體第2型(NPYR2)促效劑、NPYR1促效劑、NPYR5拮抗劑、第1型大麻素受體(CB1 R)拮抗劑、脂酶抑制劑（例如奧利司他(orlistat)）、人類前胰島肽(human proislet peptide, HIP)、黑皮質素受體4促效劑（例如賽特美泰(setmelanotide)）、黑色素濃縮激素受體1拮抗劑、類法尼醇X受體(FXR)促效劑（例如奧貝膽酸(obeticholic acid)）、細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、唑尼沙胺(zonisamide)、芬他命(phentermine)（單獨或與托吡酯(topiramate)組合使用）、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑（例如安非他酮(buproprion)）、類鴉片受體拮抗劑（例如納曲酮(naltrexone)）、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合（例如安非他酮與納曲酮之組合）、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物（例如普蘭林肽(pramlintide)）、瘦素及其類似物（例如美曲普汀(metroleptin)）、血清素劑(serotonergic agent)（例如氯卡色林(lorcaserin)）、甲硫胺酸胺肽酶2 (MetAP2)抑制劑（例如貝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061）、苯甲曲秦(phendimetrazine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、安非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑（例如恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、或艾托格列淨(ertugliflozin)）、SGLTL1抑制劑、SGLT2/SGLT1雙重抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白質激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑、或升糖素受體促效劑（單獨或與另一種GLP-1 R促效劑組合使用，例如利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉魯肽(dulaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、或索馬魯肽(semaglutide)）、胰島素增敏劑（諸如噻唑烷二酮類(thiazolidinedione, TZD)）、過氧化體增殖活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯coA羧化酶(ACC)抑制劑、轉化生長因子β (TGFβ)拮抗劑、GDNF家族受體α樣(GFRAL)促效劑、黑皮質素4受體(MC4R)促效劑，包括所具體列出藥劑之醫藥上可接受之鹽及該等藥劑及鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 VII. 治療方法
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療及/或預防GLP-1R介導之疾病或病況的方法中。在一些實施例中，用於治療及/或預防GLP-1R介導之疾病或病況的方法包括向有需要之對象投予醫藥有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露之化合物具有所欲性質，包括例如有利的藥物動力學性質、物理化學性質（諸如肝吸收性質）、及/或膽鹽輸出泵(BSEP)抑制性質。在一個實施例中，本揭露之化合物具有所欲的藥物動力學性質，諸如延長的暴露及/或更高的口服生體可用率。在一個實施例中，本揭露之化合物具有所欲的肝吸收性質，諸如降低的轉運蛋白介導之肝吸收。在一個實施例中，本揭露之化合物展示所欲BSEP抑制。
在一些實施例中，疾病或病況包含肝病或相關疾病或病況，例如肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、代償性肝纖維化、代償不全之肝纖維化、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、或原發性硬化性膽管炎(PSC)。在一些實施例中，疾病或病況包含代謝疾病或相關疾病或病況，諸如糖尿病、肥胖、或心臟代謝疾病。
目前正在研究GLP-1R促效劑與某些病症及病況的相關性，包括例如糖尿病。已報導對DPP4具有抗性且相較於內源性GLP-1具有更長半衰期的GLP-1類似物與體重減輕及改善胰島素作用相關聯。利拉魯肽係一種經核准用於治療糖尿病之肽GLP-1R促效劑，且已報導在NASH對象中顯示有利的改善結果。
在一些實施例中，本揭露係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於預防及/或治療由GLP-1R介導之疾病或病況的藥劑中之用途，諸如肝病或代謝疾病。在一些實施例中，本揭露係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於預防及/或治療由GLP-1R介導之疾病或病況的藥劑中之用途，諸如肝病或代謝疾病。例如，一些實施例提供一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其用途，其用於治療及/或預防下列：慢性肝內或某些形式的肝外膽汁淤積症、肝纖維化、急性肝內膽汁淤積症、由不當膽汁成分引起的阻塞性或慢性發炎性病症、因膳食脂肪及脂溶性膳食維生素攝取減少的胃腸道病況、發炎性腸病、脂質及脂蛋白失調、第II型糖尿病及第I型及第II型糖尿病之臨床併發症、由強迫脂質（特別是三酸甘油酯）累積及隨後的促纖維化途徑引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況及疾病、肥胖及代謝症候群（異常血脂症、糖尿病、及異常高的身體質量指數之綜合病況）、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生的血栓、細胞內細菌或寄生原生動物的持續性感染、非惡性過度增生性病症、惡性過度增生性病症（例如結腸腺癌及肝細胞癌）、肝脂肪變性及相關症候群、肝衰竭或慢性肝病或手術肝切除造成的肝功能障礙、B型肝炎感染、C型肝炎感染、及/或與酒精誘導之肝硬化或病毒媒肝炎相關的膽汁淤積及纖維化作用、第I型糖尿病、糖尿病前期、特發性第1型糖尿病、潛伏性自體免疫糖尿病、年輕人成年型糖尿病、早發型糖尿病、營養不良性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎病、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、肥胖、飲食失調、睡眠呼吸中止症、體重增加、糖癮、異常血脂症、高胰島素血症、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、左心室肥大、巴金森氏症、周邊動脈疾病、黃斑部病變、白內障、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、代謝症候群、心絞痛、經前症候群、血栓、動脈粥樣硬化、葡萄糖代謝異常、或血管再狹窄。
在一些實施例中，治療及/或預防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之方法包含向有需要之對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露亦關於一種根據式(I)之化合物或包含該化合物之醫藥組成物，其用於心血管病症（諸如急性心肌梗塞、急性中風、或作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生的血栓）之預防性及創傷後治療。在一些實施例中，用於治療及/或預防心血管病症之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。
本揭露進一步關於一種化合物或醫藥組成物，其用於治療及/或預防肥胖症及相關病症，諸如代謝症候群（異常血脂症、糖尿病、及異常高的身體質量指數之綜合病況），其可藉由GLP-1R介導之血清三酸甘油酯、血糖的降低及胰島素敏感性的增加、及GLP-1R介導之體重減輕而克服。在一些實施例中，用於治療及/或預防代謝疾病之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。在一些實施例中，用於治療及/或預防代謝疾病之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。
在一進一步實施例中，本揭露之化合物或醫藥組成物可用於預防及/或治療第I型及第II型糖尿病之臨床併發症。此類併發症之實例包括糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、或周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)。本揭露亦涵蓋糖尿病之其他臨床併發症。在一些實施例中，用於治療及/或預防第I型及第II型糖尿病之併發症之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。在一些實施例中，用於治療及/或預防第I型及第II型糖尿病之併發症之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。
此外，由強迫脂質及/或三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑的活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況及疾病亦可藉由投予本揭露之化合物或醫藥組成物來預防及/或治療。此類病況及疾病可包括肝臟中之NASH及慢性膽汁淤積症腎臟中之腎絲球硬化症及糖尿病腎病變、眼中之黃斑部病變及糖尿病性視網膜病變、及神經退化性疾病，諸如腦中之阿茲海默症或周邊神經系統中之糖尿病神經病變。在一些實施例中，用於治療及/或預防由強迫脂質及/或三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑的活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況及疾病之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。在一些實施例中，用於治療及/或預防由強迫脂質及/或三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑的活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況及疾病之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。在一些實施例中，用於治療及/或預防NASH之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。在一些實施例中，用於治療及/或預防NASH之方法包含向有需要之對象投予式(I)之化合物。
本文進一步提供一種醫藥組成物，其用於治療本文所述之GLP-1R介導之疾病或病況，該醫藥組成物包含本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭露亦描述一種用於製造治療GLP-1R介導之疾病或病況的藥劑之用途，該藥劑包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。如本文中所指之藥劑可藉由習知程序製備，包括根據本揭露之化合物與醫藥上可接受之載劑的組合。
亦揭示本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療GLP-1R介導之疾病或病況。亦揭示一種本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防GLP-1R介導之疾病或病況。 VIII. 實例
可取得許多提供可用於合成所揭示化合物之普遍已知化學合成方案及條件的通用參考文獻（參見例如Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7 thedition, Wiley-Interscience, 2013.）。
如本文所述之化合物可藉由所屬技術領域中已知的任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、及離子交換層析法。可使用任何合適的固定相，包括正相及逆相以及離子樹脂。例如，所揭示化合物可經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。參見例如Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969。
在用於製備主題化合物的任何程序期間，可能所欲的是保護任何所關注分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習知保護基之手段達到，如標準作業中所述，諸如T. W. Greene and P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis，」4th ed., Wiley, New York 2006。保護基可在便利的後續階段使用自所屬技術領域已知之方法移除。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能所欲的是採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用該所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與側接基團之官能性相容的任何順序執行。一般方案中所描繪之各反應可在約0℃至所使用之有機溶劑的回流溫度之溫度下運行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物以及用於製備化合物之中間物的合成。應理解的是，可組合本文所述之個別步驟。亦應理解的是，可組合不同批次的化合物，接著用於下一個合成步驟中。
在以下實例之描述中，描述具體實施例。此等實施例經足夠詳細地描述以使所屬技術領域中具有通常知識者能夠實施本揭露之某些實施例。可利用其他實施例，且可在不悖離本揭露之範疇的情況下進行合邏輯的其他變化。實施例亦關於可用於製備主題化合物或其醫藥上可接受之鹽的程序及中間物。因此，以下描述並不意欲限制本揭露之範疇。
在一些實施例中，本揭露通常提供特定鏡像異構物或非鏡像異構物作為所欲產物，儘管並非在所有情況下皆已判定鏡像異構物或非鏡像異構物之立體化學。當未判定鏡像異構物或非鏡像異構物中之特定立體中心的立體化學時，將化合物繪示為不在該特定立體中心顯示任何立體化學，即使化合物可係實質上鏡像異構或非鏡像異構純的。
本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的實例中。
實例中所詳述之化合物係根據下述一般合成方法合成。化合物係使用下列命名：ChemDraw版本18.1.0.535 (PerkinElmer Informatics, Inc.)，除非另有指明。 縮寫
在描述實驗細節中使用某些縮寫及頭字語。雖然所屬技術領域中具有通常知識者會理解此等中之大多數者，但表1含有許多此等縮寫及頭字語之清單。 表1. 縮寫及頭字語之清單
縮寫 意義
Ac 乙酸鹽
AcOH 乙酸
ACN或MeCN 乙腈
AmPhos 二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦
Aq. 水溶液
AUC 曲線下面積
Bn 苄基
Bpin (頻哪醇根基)硼
B 2Pin 2 雙(頻哪醇根基)二硼
Bu 丁基
Bz 苯甲醯基
BSA 牛血清白蛋白
BzCl 苯甲醯氯
cAMP 環腺苷單磷酸
cataCXium® A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
CAN 硝酸鈰銨
CDI 1,1’-羰基二咪唑
CHO 中國倉鼠卵巢
DBA 二亞苄丙酮
DBU 1,8-二吖雙環[5. 4. 0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DEA 二乙胺
Deoxofluor 雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫
DIPEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMEM 達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DPBS 達爾伯克磷酸鹽緩衝鹽水
dppf 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵
EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
ES/MS 電子噴灑質譜法
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HBSS 漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液
HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌
Figure 02_image014
乙磺酸)
Hex或hex 己烷
HPLC 高效液相層析法
IPA 異丙醇
JohnPhos (2-聯苯)二-三級丁基膦
KOtBu 三級丁醇鉀
LC 液相層析法
LCMS 液相層析/質譜
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
m/z 質荷比
MS或ms 質譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
NOE 核奧佛豪瑟效應(nuclear Overhauser effect)
NOESY 核奧佛豪瑟效應光譜法
OTs 甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽
OTf 三氟甲磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽
Pd Rockphos G3 [(2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸酯
PEG300 聚乙二醇300
Ph 苯基
Ph 3P 三苯膦
pin 頻哪醇
PO 經口/口服
POCl 3 氧氯化磷
Pyr 吡啶
RBF 圓底燒瓶
RP-HPLC或RP HPLC 逆相高效液相層析法
RT/rt 室溫
SFC 超臨界流體層析法
tBu 三級丁基
tBuXPhos Pd G3 [(2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸酯
TCFH Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf 2O 三氟甲烷磺酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TPPO 三苯基氧化膦
Ts 4-甲苯磺醯基
XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
XPhos Pd G3 (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯
δ 參考殘留溶劑峰的百萬分點
A. 中間物之合成 製備中間物I-1 ：
Figure 02_image181
甲基4- 胺基-3-(2- 甲氧基乙胺基) 苯甲酸酯(I-1) ：向甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(50.0 g, 251 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中，添加二異丙基乙胺(70.0 mL, 402 mmol)及2-甲氧基乙胺(34.9 mL, 402 mmol)。將所得溶液加熱至55℃達6 hr。在完成後，移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於EtOAc (150 mL)中，用鹽水(30 mL)洗滌，濃縮，且未經進一步純化即繼續使用。接著將甲基3-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯甲酸酯(20.0 g, 78.7 mmol)溶於EtOAc:EtOH (1:1, 140 mL)中，之後接著添加10%鈀碳(5.02 g, 4.72 mmol)。將所得懸浮液在室溫下在氫氣球下攪拌16 hr。將混合物通過矽藻土過濾，用EtOAc (100 mL)洗滌，並濃縮，以給出所欲化合物，其未經進一步純化：ES/MS: 225.2 (M+H +)。 製備中間物I-2 ：
Figure 02_image183
甲基4-{[2-(4- 溴-2- 氟- 苯基) 乙醯基] 胺基}-3-(2- 甲氧基乙胺基) 苯甲酸酯：向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(1.00 g, 4.29 mmol)於DMF (20.0 mL)中之溶液中，添加甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯(1.18 g, 5.28 mmol)及 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.96 g, 5.15 mmol)，接著添加 N, N-二異丙基乙胺(3.74 mL, 21.5 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 hr。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解於EtOAc中並用水(1x)及鹽水(1x)洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。假設完全轉化，粗殘餘物未經進一步純化即繼續使用：ES/MS m/z: 441.2 (M+H +)。
甲基2-[(4- 溴-2- 氟- 苯基) 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-2)：將來自先前步驟之粗產物甲基4-{[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙醯基]胺基}-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯(1.89 g, 4.29 mmol)溶於AcOH (40.0 mL)中，且將混合物加熱至60℃達2 hr。將混合物在真空中濃縮，且將粗殘餘物溶解於DCM中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將層分離，且將水層用DCM萃取(2x)。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至100% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 421.9 (M+H +)。 製備中間物I-3 ：
Figure 02_image185
4-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-3)：向經乾燥100 mL RBF中，添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(2 g, 13.2 mmol)。將材料在0℃下在氮氣氛下溶於無水THF (20 mL)中。一次性添加氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，0.507 g，13.2 mmol），且將混合物在0℃下在N 2下攪拌30 min。隨後，添加2,6-二溴吡啶(3.13 g, 13.2 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌整夜。將混合物用EtOAc (100 mL)及水(20 mL)稀釋。將層分離，且將水層用乙酸乙酯(2× 30 mL)萃取。將合併之有機層以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供中間物I-6：ES/MS: 307.058 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.72 – 7. 63 (m, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8. 2,0. 7 Hz, 1H), 5. 50 (t, J= 0.9 Hz, 2H)。 製備中間物I-4 ：
Figure 02_image187
甲基(S)-4- 胺基-3-(( 氧呾-2- 基甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-4) ：甲基(S)-4-胺基-3-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯係依照中間物 I-1程序製備，以(S)-氧呾-2-基甲胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 237.2 (M+H +)。 中間物I-5
Figure 02_image189
乙基3,5- 二氟-4- 硝基苯甲酸酯：將乙基4-胺基-3,5-二氟苯甲酸酯(5.00 g, 24.9 mmol)溶解於乙酸(50.0 mL)中，並依序添加硫酸(12.1 M, 2.05 mL, 24.9 mmol)及過氧化氫（30%水溶液，46.7 mL，74.6 mmol）。將混合物加熱至100℃達1小時。接著將混合物冷卻至室溫，接著在旋動(swirling)的同時緩慢倒入300 mL的冰水中。接著將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，轉移至分液漏斗，且收集有機相。將水相用EtOAc (2 × 100 mL)萃取，且將合併之有機物以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷梯度）純化，以提供產物。
乙基(S)-3- 氟-4- 硝基-5-(( 氧呾-2- 基甲基) 胺基) 苯甲酸酯：將乙基3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸酯(2.50 g, 10.8 mmol)及(S)-氧呾-2-基甲胺(989 mg, 11.4 mol)溶解於四氫呋喃(12.0 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(9.42 mL, 54.1 mmol)。將混合物加熱至50℃達16小時。在此時間後，將混合物在真空中濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析法（洗提液：0至25% EtOAc/己烷）純化，以提供產物。ES/MS: 299.2 (M+H +)。
乙基(S)-4- 胺基-3- 氟-5-(( 氧呾-2- 基甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-5) ：將乙基(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯(2.20 g, 7.38 mmol)溶解於乙醇(10 mL)及四氫呋喃(5 mL)中，且將混合物用氮氣噴氣5分鐘。接著添加鈀碳（10 wt. %裝載量，785 mg，0.74 mmol）且繼續噴氣5分鐘。接著使氫氣鼓泡通過溶液一分鐘，接著將混合物置於氣球氫氣氛下21小時。在此時間後，停止反應，且將混合物通過矽藻土過濾。將過濾器用EtOAc (2 × 20 mL)及甲醇(2 × 10 mL)洗滌，且將濾液在真空中濃縮，以提供乙基(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯( I-5)。ES/MS: 269.2 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,氯仿) δ 7.44 – 7.30 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.7, 7.4, 6.0 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 – 3.30 (m, 2H), 2.76 (dtd, J = 11.4, 8.0, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 製備中間物I-6 ：
Figure 02_image191
三級丁基3-((2- 甲氧基乙基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：向500 mL RBF中添加三級丁基3-氟-4-硝基苯甲酸酯(10 g, 41.5 mmol)。將材料溶於THF (150 mL)中，並添加2-甲氧基乙胺(7.2 mL, 82.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(21.7 mL, 124 mmol)。將混合物在50℃下攪拌整夜。之後，將混合物濃縮以移除大部分THF，且將粗材料溶於EtOAc (400 mL)中。將有機物用50% NH 4Cl (2× 100 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。隨後將有機物以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗材料未經進一步純化即繼續使用：ES/MS: 297.1 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 5.8, 4.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
三級丁基4- 胺基-3-((2- 甲氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-6)：向1L RBF中添加三級丁基3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(13 g, 43.9 mmol)、乙醇(100 mL)、及EtOAc (50 mL)。將混合物攪拌並音波處理，直到所有材料溶解。使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘，接著添加鈀碳(10% wt, 2.33 g, 2.19 mmol)。使氫氣鼓泡通過混合物5分鐘，且將混合物在氫氣球下攪拌整夜。隨後使氮氣鼓泡通過燒瓶10分鐘，接著將混合物通過矽藻土過濾，以移除催化劑。將濾液在減壓下濃縮且未進一步純化即供使用：ES/MS: 267.2 (M+H +)。 製備中間物I-7 ：
Figure 02_image193
甲基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙酸酯：將甲基2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸酯(10.5 g, 39.6 mmol)、雙(新戊基乙二醇)二硼(17.9 g, 79.2 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) ; PdCl 2(dppf) (2.94 g, 3.96 mmol)、及丙酸鉀(15.6 g, 139 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(50 mL)中之懸浮液用Ar除氣20 min。將混合物密封並在100℃下加熱2小時。添加碳酸鈉(2.0 M, 39.6 mL, 79.2 mmol)，且將混合物在RT下攪拌10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) ; PdCl 2(dppf) (1.47 g, 1.98 mmol)及 I-3(14 g, 45.6 mmol)，將混合物用Ar除氣10 min，接著密封，並在100℃下加熱1小時。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並進行層析（洗提液：EtOAc/己烷），以給出標題產物：ES/MS: 413.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙酸(I-7) 。將甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸酯(12.5 g, 30.3 mmol)及氫氧化鋰(0.2 M, 19.7 mL, 39.4 mmol)於CH 3CN (50 mL)中之溶液在50℃下加熱2小時。將混合物用1 N的鹽酸酸化至pH= 6至7。將材料粉碎並藉由過濾漏斗過濾。將固體用水洗滌並乾燥整夜，以產出產物：ES/MS: 399.2 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.83 – 7.77 (m, 1H), 7.78 – 7.65 (m, 2H), 7.64 – 7.59 (m, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.26 – 7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.73 (d, J = 1.2 Hz, 2H)。 製備中間物I-8 ：
Figure 02_image196
甲基(S)-2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-8) ：甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照中間物 I-2程序製備，以 I-4取代 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 451.0, 453.0 (M+H +)。 製備中間物I-9 ：
Figure 02_image198
甲基(S)-2-(4-(6-( 苄氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：將甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-8) (450 mg, 0.997 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(74.0 mg, 0.100 mmol)、丙酸鉀(336 mg, 2.99 mmol)、及雙(頻哪醇根基)二硼(304 mg, 2.99 mmol)溶解於1,4-二
Figure 02_image018
烷(4.00 mL)中，且將混合物用氬氣噴氣5分鐘。接著將混合物加熱至110℃達一小時。在此時間後，觀察到完全轉化為中間物硼酸酯。將混合物冷卻至rt.，並添加碳酸鈉水溶液(2.0 M, 0.997 mL, 1.99 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，接着添加2-(苄氧基)-6-溴吡啶(290 mg, 1.10 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(37.0 mg, 0.050 mmol)，且將混合物加熱至90℃達1小時。接著將混合物直接裝載至SiO 2上，以正相管柱層析（洗提液：EtOAc/CH 2Cl 2梯度）進行純化，其提供所欲產物。ES/MS: 556.2 (M+H +)
甲基(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-9) ：將甲基(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(426.0 mg, 0.767 mmol)溶解於乙醇(6.0 mL)及四氫呋喃(3.0 mL)中，且將溶液用氮氣噴氣5分鐘。添加Pd/C (408 mg, 0.383 mmol)，且再使氮氣鼓泡通過懸浮液5分鐘。接著使氫氣鼓泡通過溶液5分鐘，之後將混合物置於氣球氫氣氛下。將混合物在RT下攪拌30分鐘。在此時間後，將懸浮液通過矽藻土過濾，用EtOAc (3 × 10 mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-9)。ES/MS: 466.2 (M+H +) 製備中間物I-10 ：
Figure 02_image201
甲基2-[[2- 氟-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-10) ：向小瓶中添加甲基2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-2) (200 mg, 0.475 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(145 mg, 0.570 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (33.6 mg, 0.0475 mmol)、及乙酸鉀(0.140 g, 1.42 mmol)。接下來，添加1,4-二
Figure 02_image018
烷(4.80 mL)，且將混合物加熱至100℃達24 hr。將混合物通過矽藻土過濾、用DCM洗提，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至100% EtOAc於己烷中）純化，以給出甲基2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(I-10)。ES/MS m/z: 469.4 (M+H +) 製備中間物I-11 ：
Figure 02_image204
三級丁基2-(2,5- 二氟-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-11) ：三級丁基2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-10所述之方式製備，以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸並以三級丁基4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯( I-6)取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯。ES/MS: 529.3 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 9.1, 5.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.65 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 12H)。 製備中間物I-12 ：
Figure 02_image206
三級丁基2-[[4-(6- 氯吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基)-1,3- 苯并二唑-5- 羧酸酯(I-12) ：將三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-羧酸酯( I-11)（30.0 g，56.7 mmol，1.00當量）及2-溴-6-氯吡啶（14.2 g，73.8 mmol，1.30當量）溶於1,4-二
Figure 02_image018
烷(600 mL)及H 2O (60 mL)中。向溶液中添加Pd(dppf)Cl 2（4.15 g，5.68 mmol，0.1當量）及K 2CO 3（15.7 g，114 mmol，2.0當量）。將所得溶液在氮氣氛下加熱至90℃整夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2/1)洗提，以提供三級丁基2-[[4-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-羧酸酯( I-12)。ES/MS: 513.8 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 -7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。 製備中間物I-13 ：
Figure 02_image209
乙基(S)-4-(2-(4- 溴-2- 氟苯基) 乙醯胺基)-3- 氟-5-(( 氧呾-2- 基甲基) 胺基) 苯甲酸酯：將 I-5(500 mg, 1.86 mmol)及2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(521 mg, 2.24 mmol)於MeCN (9.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，並添加1-甲基咪唑(765 mg, 0.74 mL, 9.32 mmol)，接著添加 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(732 mg, 2.61 mmol)。將混合物溫熱至RT並攪拌30分鐘。將粗混合物在真空中濃縮，接著分配於水與EtOAc之間。將有機層單離並用額外一份的水洗滌，接著用鹽水洗滌。將經單離有機層以硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾單離，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供乙基(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-3-氟-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯。ES/MS: 483.0, 485.0 [M+H] +。
乙基(S)-2-(4- 溴-2- 氟苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-13) ：向乙基(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-3-氟-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯(530 mg, 1.10 mmol)於DCE (12.0 mL)中之溶液中，添加乙酸(1.88 mL, 32.9 mmol)。將混合物加熱至60℃達12小時。將混合物濃縮並分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層單離並以硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾單離，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供乙基(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯 (I-13)。ES/MS: 465.0, 467.0 [M+H] +。 製備中間物I-14 ：
Figure 02_image211
乙基(S)-2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-14) ：乙基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸。ES/MS: 483.0, 485.0 (M+H +)。 製備中間物I-15 ：
Figure 02_image213
乙基(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-15) ：乙基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-9所述之方式製備，以 I-14取代 I-8。ES/MS: 498.2 (M+H +)。 製備中間物I-16 ：
Figure 02_image215
甲基(S)-2-(4-(6- 氯吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-16) ：甲基(S)-2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-12所述之方式製備，以 I-4取代 I-6。ES/MS: 484.0 (M+H +)。 製備中間物17 ：
Figure 02_image217
三級丁基2-(2,5- 二氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-17) ：三級丁基2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-9所述之方式製備，以三級丁基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸）及 I-6取代 I-1。ES/MS: 496.9 (M+H +)。 製備中間物I-18 ：
Figure 02_image219
三級丁基2-(4-(6-((4- 溴-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-18) ：向三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-17) (500 mg, 1.0 mmol)於甲苯(5 ml)中之溶液中，添加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯(406 mg, 1.5 mmol)及碳酸銀(835 mg, 3 mmol)。將溶液在70℃下攪拌8 hr.，冷卻並過濾。將溶液濃縮並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供三級丁基2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯 (I-18) ：。ES/MS: 683.2, 684.1 (M+H +)。 製備中間物I-19 ：
Figure 02_image221
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 溴-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-19) ：甲基(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-18所述之方式製備，以 I-9取代 I-17。ES/MS: 652.3 (M+H +)。 製備中間物I-20 ：
Figure 02_image223
乙基(S)-2-(4-(6-((4- 溴-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-20) ：乙基(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-18所述之方式製備，以 I-15取代 I-17。ES/MS: 684.2 (M+H +)。 製備中間物I-21 ：
Figure 02_image225
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴噻唑-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-21) ：向甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-9) (500 mg, 1.07 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(560 mg, 1.72 mmol)及5-溴-2-(溴甲基)噻唑(290 mg, 1.13 mmol)，且將所得混合物在50℃下攪拌1 hr。在完成後，將粗混合物通過矽藻土過濾，用DCM潤洗。將濾液濃縮，且將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供甲基(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯 (I-21)。ES/MS: 643.0 (M+H +)。 製備中間物I-22 ：
Figure 02_image227
乙基(S)-2-(4-(6-((5- 溴噻唑-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-22) ：乙基(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-15取代 I-17。ES/MS: 673.0 (M+H +)。 製備中間物I-23 ：
Figure 02_image229
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 氯-4- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-23) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯ES/MS: 609.2 (M+H +)。 製備中間物I-24 ：
Figure 02_image231
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 溴-4- 氯吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-24) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-溴-4-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以2-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯ES/MS: 654.0, 656.0 (M+H +)。 製備中間物I-25 ：
Figure 02_image233
甲基4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-25) ：甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(±)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺，如下所示：在氬氣下向甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(3.94 g, 19.8 mmol)及4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(3.00 g, 19.8 mmol)於2-甲基四氫呋喃(40 mL)中之溶液中，添加DIPEA (17.2 mL, 98.9 mmol)。將所得溶液在80℃下回流3天。將混合物在真空中濃縮並分配於EtOAc與水之間。將水相用額外EtOAc萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得殘餘物在氬氣下再溶於EtOH (52 ml)及四氫呋喃(26 mL)中，接著10%鈀碳(2.1 g, 1.98 mmol)。使混合物在氬氣與真空之間循環，接著置於氫氣氛下，並在rt下攪拌18 hr。將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮。將粗製物藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷梯度）純化，以產出甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-25）。ES/MS: 265.2 (M+H +)。 製備中間物I-26 ：
Figure 02_image235
三級丁基(R)-4- 胺基-3-((2- 甲氧基丙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-26) ：三級丁基(R)-4-胺基-3-((2-甲氧基丙基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(R)-2-甲氧基丙-1-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 281.1 (M+H +)。 製備中間物I-27 ：
Figure 02_image237
甲基5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基) 吡啶甲酸酯：向6-溴吡啶-2-醇(3.00 g, 17 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中，添加碳酸銀(10.2 g, 37 mmol)及甲基5-(溴甲基)吡啶-2-羧酸酯(5.00 g, 22 mmol)，且將所得混合物加熱至60℃達3小時。在完成後，將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 325.2 (M+H +)。
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基) 吡啶甲酸(I-27) ：向甲基5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸酯(5.57 g, 17 mmol)於乙腈(75 mL)中之溶液中，添加氫氧化鋰(2.17 g, 51.7 mmol)於水(25 mL)中之溶液，且將混合物在RT溫度下攪拌1 hr。將pH用1N HCl調整至~6，之後將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，且將層分離。將有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出 5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基) 吡啶甲酸(I-27)，其未經進一步純化。ES/MS: 309.1 (M+H +)。 製備中間物I-28 ：
Figure 02_image239
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-N-(1- 氰基環丙基) 吡啶醯胺(I-28) ：向5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸( I-27) (5.32 g, 17 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中，依序添加1-胺基環丙腈鹽酸鹽(3.14 g, 26 mmol)、HATU (9.62 g, 25 mmol)、及二異丙基乙胺(12 mL, 69 mmol)。將所得溶液在RT溫度下攪拌30分鐘。在完成後，將混合物用EtOAc (250 mL)稀釋，用水(2 × 50 mL)、鹽水(1 × 40 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-N-(1-氰基環丙基)吡啶醯胺( I-28)，其未經進一步純化。ES/MS: 375.1 (M+H +)。 以下中間物係以與針對中間物I-28 所述之類似方式合成：
Figure 02_image241
製備中間物I-29 及I-30 ：
Figure 02_image243
三級丁基4- 胺基-3-(((3aS,6aR)- 六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（I-29 及I-30 ）：
三級丁基3-(((3aS,6aR)- 六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：將三級丁基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(0.150 g, 0.622 mmol)、(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-4-胺(0.0984 g, 0.762 mmol)、及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.325 mL, 1.87 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液在90 C下加熱整夜。將混合物用EtOAc稀釋並用5% LiCl及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出呈兩種化合物之不可分離混合物形式的三級丁基3-(((3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 351.0 (M+H +)。
三級丁基4- 胺基-3-(((3aS,6aR)- 六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（I-29 及I-30 ）：將三級丁基3-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-4-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(156 mg, 0.445 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液藉由使混合物在氬氣與真空之間循環3x來除氣。將Pd/C (10.0%, 47.4 mg, 0.0445 mmol)添加至溶液中，且接著將溶液藉由使混合物在氬氣與真空之間循環來除氣1x並在RT下在氫氣球下攪拌整夜。將混合物以矽藻土塞過濾並用EtOAc潤洗。濃縮並藉由快速層析法（洗提液：30至40% EtOAc/己烷）純化，以給出三級丁基4-胺基-3-(((3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯之兩種不同異構物（ I-29及 I- 異構物1 （極性較小，首先洗提），I-29
ES/MS: 321.0 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 – 4.06 (m, 2H), 4.05 – 3.81 (m, 2H), 3.66 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (tt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 2.03 – 1.90 (m, 1H), 1.90 – 1.79 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。 異構物2 （極性較大，其次洗提），I-30
ES/MS: 321.0 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 – 4.05 (m, 2H), 4.02 – 3.82 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.24 (tt, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 2.02 – 1.81 (m, 2H), 1.60 (s, 9H)。 製備中間物I-31 ：
Figure 02_image245
(5- 溴-3- 氟吡啶-2- 基) 甲基4- 甲基苯磺酸酯(I-31) ：將(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲醇(200 mg, 0.97 mmol)、對甲苯磺酸酐(350 mg, 1.1 mmol)、二異丙基乙胺(0.34 mL, 1.9 mmol)、及DCM (10 mL)合併並在環境溫度下攪拌16小時。在完成後，將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯 (I-31)，其未經進一步純化即供使用。ES/MS
以下中間物係以如針對 中間物 I-31所述之方式製備：
Figure 02_image247
製備中間物I-32 ：
Figure 02_image249
(5- 氯吡
Figure 02_image014
-2- 基) 甲基4- 甲基苯磺酸酯(I-32) ：(5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯係以如針對中間物 I-31所述之方式製備，以(5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲醇取代(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲醇。 製備中間物I-33 ：
Figure 02_image254
三級丁基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-33) ：向三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-17) (400 mg, 0.80 mmol)及(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲基4-甲基苯磺酸酯( I-31) (350 mg, 0.97 mmol)於15 mL乙腈中之溶液中，添加Cs 2CO 3(400 mg, 1.20 mmol)。接著將溶液加熱至50℃達30分鐘。將溶液冷卻至RT，過濾，接著濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供三級丁基2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯 (I-33) ：產物。ES/MS: 686.0 (M+H +)。 製備中間物I-34 ：
Figure 02_image256
三級丁基2-[[4-[6-[(5- 氯吡
Figure 02_image014
-2- 基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-34) ：三級丁基2-[[4-[6-[(5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-33所述之方式製備，以 I-31取代 I-32。ES/MS: 566.0 (M+H +)。 製備中間物I-35 ：
Figure 02_image259
4- 氟-5-( 羥甲基) 噻吩-2- 甲腈：將(5-溴-3-氟-2-噻吩基)甲醇(220 mg, 1.04 mmol)、氰化鋅(182 mg, 1.55 mmol)、鋅粉(3 mg, 0.05 mmol)、及Pd(PPh 3) 4(300 mg, 0.26 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液藉由使氬氣鼓泡1分鐘來除氣，密封，並加熱至100℃達20小時。在完成後，將反應混合物倒入H 2O (10 mL)中並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出4-氟-5-(羥甲基)噻吩-2-甲腈。ES/MS: 158.2 (M+1)。
5-( 溴甲基)-4- 氟- 噻吩-2- 甲腈(I-35) ：在RT下將四溴化碳(111 mg, 0.34 mmol)添加至於DCM (3 mL)中包含4-氟-5-(羥甲基)噻吩-2-甲腈(48 mg, 0.31 mmol)、三苯膦(88 mg, 0.34 mmol)之溶液中。將混合物在RT下攪拌30 min。在完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出5-(溴甲基)-4-氟-噻吩-2-甲腈 (I-35)。ES/MS: 221.2 (M+1)。 製備中間物I-36 ：
Figure 02_image261
[5-( 二氟甲基) 噻唑-2- 基] 甲醇：在RT下向[5-(二氟甲基)噻唑-2-羰基]氧基鈉(oxysodium) (200 mg, 1.08 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加草醯氯（2.0 M於DCM中，0.65 mL，1.3 mmol）。在RT下攪拌1小時之後，添加MeOH (1 mL)，且將混合物再攪拌30分鐘，之後倒入H 2O (10 mL)中並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物再溶於THF (5 mL)中並冷卻至0℃。添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於DCM中，3.3 mL，3.3 mmol），且將混合物溫熱至RT並攪拌1小時。在完成後，將反應用2M NaOH (0.4 mL)、H 2O (0.4 mL)淬滅，並用EtOAc (10 mL)稀釋。接著將混合物通過矽藻土塞過濾。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 166.2 (M+1)。
2-( 溴甲基)-5-( 二氟甲基) 噻唑(I-36) ：在rt下向[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]甲醇(88 mg, 0.53 mmol)、三苯膦(150 mg, 0.56 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加四溴化碳(190 mg, 0.56 mmol)。將混合物在rt下攪拌30 min。在完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-36。ES/MS: 229.2 (M+1)。 製備中間物I-37 ：
Figure 02_image263
[5-(2,2- 二氟乙氧基) 噻唑-2- 基] 甲醇：在RT下將甲基5-羥基噻唑-2-羧酸酯(200 mg, 1.3 mmol)、2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(300 mg, 1.4 mmol)、及碳酸銫(610 mg, 1.9 mmol)於MeCN (5 mL)中之懸浮液攪拌16 h。在完成後，將混合物通過矽藻土塞過濾並濃縮。將殘餘物再溶於THF (5 mL)中並冷卻至0℃。添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於DCM中，2.8 mL，2.8 mmol），且將混合物溫熱至RT並攪拌1小時。在完成後，將反應用2M NaOH (0.4 mL)、H 2O (0.4 mL)淬滅，並用EtOAc (10 mL)稀釋。接著將混合物通過矽藻土塞過濾。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。
2-( 溴甲基)-5-(2,2- 二氟乙氧基) 噻唑(I-37) ：在RT下向[5-(2,2-二氟乙氧基)噻唑-2-基]甲醇(91 mg, 0.47 mmol)、三苯膦(125 mg, 0.48 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加四溴化碳(160 mg, 0.48 mmol)。將混合物在RT下攪拌30 min。在完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-37。ES/MS: 258.2 (M+1)。 製備中間物I-38 ：
Figure 02_image265
2-( 溴甲基)-5-(2,2,2- 三氟乙氧基) 噻唑(I-38) ：2-(溴甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑係以如針對中間物 I-37所述之方式製備，以2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯取代2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯。ES/MS: 277.2 (M+1)。 製備中間物I-39 ：
Figure 02_image267
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴噻吩-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-39) ：甲基(S)-2-(4-(6-((5-溴噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶取代2-溴-5-(溴甲基)噻吩ES/MS: 642.0 (M+H +)。 製備中間物I-40 ：
Figure 02_image269
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴-3- 氟噻吩-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-40) ：甲基(S)-2-(4-(6-((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)-3-氟噻吩ES/MS: 660.0 (M+H +)。 製備中間物I-41 ：
Figure 02_image271
甲基2-[[4-[6-[(5- 溴-1,3,4- 噻二唑-2- 基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-41) ：甲基2-[[4-[6-[(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶取代2-溴-5-(溴甲基)-1,3,4-噻二唑ES/MS: 660.0 (M+H +)。 製備中間物I-42 ：
Figure 02_image273
噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基甲醇：將甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-羧酸酯(100 mg, 0.52 mmol)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於DCM中，1.5 mL，1.5 mmol），且將混合物溫熱至rt並攪拌1小時。在完成後，將反應用2M NaOH (0.4 mL)、H 2O (0.4 mL)淬滅，並用EtOAc (10 mL)稀釋。接著將混合物通過矽藻土塞過濾。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題產物。ES/MS: 167.2 (M+1)。
噻唑并[5,4-b] 吡啶-2- 基甲基4- 甲基苯磺酸酯(I-42) ：在rt下向噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲醇(40 mg, 0.24 mmol)、三乙胺(0.07 mL, 0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加甲苯-4-磺醯氯(46 mg, 0.24 mmol)。將混合物在rt下攪拌20小時。在完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題產物。ES/MS: 321.2 (M+1)。 製備中間物I-43 ：
Figure 02_image275
2- 溴-6-[(1- 甲基咪唑-4- 基) 甲氧基] 吡啶(I-43) ：向2-溴-6-氟-吡啶(90.7 mg, 0.52 mmol)及(1-甲基咪唑-4-基)甲醇(75.1 mg, 0.67 mmol)於2.0 mL乙腈中之溶液中，添加Cs 2CO 3(338 mg, 1.04 mmol)。接著將溶液加熱至50℃達30分鐘。將溶液冷卻至rt，過濾，接著濃縮。將粗材料藉由正相層析法（1-12% DCM/MeOH）純化。將含有產物之流份合併並濃縮，以給出標題產物。ES/MS m/z: 268.0, 270.2 (M+H +)。
以下中間物係以如針對中間物I-43所述之方式合成：
Figure 02_image277
製備中間物I-44 ：
Figure 02_image279
2- 溴-6-[[1-( 二氟甲基)-2- 甲基- 咪唑-4- 基] 甲氧基] 吡啶(I-44)：此中間物係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以[1-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑-4-基]甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS m/z: 318.2 (M+H +)。 製備中間物I-45 ：
Figure 02_image281
甲基2-[(7- 溴-1,3- 二氫異苯并呋喃-4- 基) 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-45)：此中間物係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，以2-(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙酸取代(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸。ES/MS m/z: 447.1 (M+H +)。 製備中間物I-46 ：
Figure 02_image283
三級丁基(3R,4R)-3-(2- 胺基-5- 甲氧基羰基- 苯胺基)-4- 氟- 吡咯啶-1- 羧酸酯(I-46)：此中間物係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以三級丁基(3R,4R)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-羧酸酯取代2-甲氧基乙胺。ES/MS m/z: 418.4 (M+Na +)。 製備中間物I-47 ：
Figure 02_image285
三級丁基N- 三級丁氧基羰基-N-(6- 氯-2- 甲基氫硫基- 嘧啶-4- 基) 胺甲酸酯：將甲基氫硫基-嘧啶-4-胺(1 g, 5.7 mmol)、三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(2.61 g, 12 mmol)、乙基二異丙胺(3 mL, 17.1 mmol)、及4-二甲基胺基吡啶(140 mg, 1.14 mmol)於20 mL DCM中之溶液攪拌整夜。將混合物用H 2O及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至50% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 375.2 (M+H+)。
三級丁基N- 三級丁氧基羰基-N-[6- 氯-2-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基] 嘧啶-4- 基] 胺甲酸酯(I-47) ：將三級丁基N-三級丁氧羰基-N-(6-氯-2-甲基氫硫基-嘧啶-4-基)胺甲酸酯(0.5 g, 1.33 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(0.6 g, 2.7 mmol, 77%)於5 mL DCM中之溶液攪拌整夜。將混合物用H 2O及鹽水洗滌。移除溶劑，且將所得殘餘物在真空中乾燥。將粗產物溶於3 mL的DMF中；向此溶液中添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(220 mg, 1.46 mmol)及碳酸鉀(366 mg, 2.65 mmol)並使其在rt下靜置2 hr。在2小時之後，將所得溶液用EtOAc (50 mL)稀釋並用H 2O洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至50% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 479.1(M+H+)。 製備中間物I-48 ：
Figure 02_image287
2-[(2,6- 二氯-4- 吡啶基) 氧基甲氧基] 乙基- 三甲基- 矽烷：將2,6-二氯吡啶-4-醇(1 g, 6.1 mmol)及2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(1.07 g, 6.4 mmol)於10 mL THF中之溶液、雙(三甲基矽基)醯胺鋰(6.4 mL, 6,4 mmol)攪拌整夜。將溶液用H 2O及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至50% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 294.1 (M+H+)。
4-[(6- 氯-4- 羥基-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈(I-48) ：向2-[(2,6-二氯-4-吡啶基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(1.0 g, 3.4 mmol)溶於5 mL DMF中之溶液中，添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.77 g, 5.1 mmol)及碳酸鉀(0.94 g, 6.8 mmol)。將溶液加熱至120 OC達6小時。在完成後，將溶液用EtOAc (50 mL)稀釋並用H 2O洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗產物溶於2 mL的THF中。向所得溶液中添加四丁基氟化銨(4.0 mL, 4 mmol)。將混合物攪拌3 hr。移除溶劑，且將所得殘餘物藉由管柱層析法（0至80% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 279.2 (M+H+)。 製備中間物I-49 ：
Figure 02_image289
4-[[6- 氯-4-( 二氟甲基)-2- 吡啶基] 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈(I-49) ：將2,6-二氯-4-(二氟甲基)吡啶(927 mg, 4.68 mmol)之溶液溶於10 mL DMF中，將3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(708 mg, 4.68 mmol)及碳酸鉀(971 mg, 7 mmol)添加至溶液中。將其加熱至60℃整夜且用EtOAc (50 mL)稀釋並用水洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。移除溶劑，且將所得殘餘物藉由管柱層析法（0至60% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 313.1 (M+H+)。 製備中間物I-50 ：
Figure 02_image291
甲基6-(4- 環丙基三唑-1- 基) 吡啶-3- 羧酸酯：將甲基6-氯吡啶-3-羧酸酯(300 mg, 1.75 mmol)及疊氮化鈉(227 mg, 3.5 mmol)於THF中之懸浮液加熱至60℃達5小時。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。向粗殘餘物中添加於三級丁醇(5 mL)中之乙炔基環丙烷(145 mg, 2.2 mmol)。向所得混合物中依序添加抗壞血酸鈉(0.19 mmol, 38 mg)於水(2.5 mL)中之溶液及硫酸銅五水合物(0.19 mmol, 48 mg)於H 2O (2.5 mL)中之溶液。將混合物在rt條件下攪拌18 hr。在完成後，將混合物用5 mL 1M aq. NH 4OH稀釋並用EtOAc (2x30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至100% EtOAc於己烷中），以給出標題化合物：ES/MS m/z: 245.2 (M+H+)。
[6-(4- 環丙基三唑-1- 基)-3- 吡啶基] 甲基4- 甲基苯磺酸酯(I-50) ：向甲基6-(4-環丙基三唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯(300 mg, 1.23 mmol)於2 mL THF中之溶液中，添加0.92 mL的於THF中之2 N硼氫化鋰。將所得溶液攪拌8小時，接著用50 mL的EtOAc稀釋，並用H 2O及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將所得粗產物溶於5 mL的DCM中。接下來，將對甲苯磺醯基4-甲基苯磺酸酯(365 mg, 1.12 mmol)及乙基二異丙胺(0.37 mL, 2.13 mmol)添加至溶液中。將混合物攪拌整夜。在完成後，將所得溶液用20 mL的DCM稀釋並用H 2O及鹽水洗滌。將有機層以Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至100% EtOAc於己烷中），以給出標題化合物：ES/MS m/z: 371.2 (M+H+)。 製備中間物I-51 ：
Figure 02_image293
甲基6-(3- 環丙基-1,2,4- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 羧酸酯：將甲基6-氯吡啶-3-羧酸酯(300 mg, 1.75 mmol)、3-環丙基-1H-1,2,4-三唑(191 mg, 1.75 mmol)、及碳酸鉀(483 mg, 3.5 mmol)於THF中之懸浮液加熱至回流達8小時。在此時間後，將溶液用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至100% EtOAc於己烷中），以給出標題化合物：ES/MS m/z: 245.2 (M+H+)。
[6-(3- 環丙基-1,2,4- 三唑-1- 基)-3- 吡啶基] 甲基4- 甲基苯磺酸酯(I-51) ：向甲基6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯(300 mg, 1.23 mmol)於2 mL THF中之溶液中，添加0.92 mL的於THF中之2 N硼氫化鋰。將溶液攪拌整夜且用50 mL的EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物溶於5 mL的DCM中，將4-甲基苯磺醯氯(241 mg, 1.26 mmol)及三乙胺(0.34 mL, 2.4 mmol)添加至溶液中。將混合物攪拌整夜且用20 mL的DCM稀釋，接著用水及鹽水洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至100% EtOAc於己烷中），以給出 I-51：ES/MS m/z: 371.1 (M+H+)。 製備中間物I-52 ：
Figure 02_image295
[2- 氟-4-(2- 三甲基矽基乙炔基) 苯基] 甲基4- 甲基苯磺酸酯：將(2-氟-4-碘-苯基)甲醇(2 g, 7.94 mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(1.17 g, 11.9 mmol)、碘化銅(75.6 mg, 0.4 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀（280 mg，0.4毫莫耳）、及三乙胺(3.3 mL, 23.8 mmol)懸浮於THF (15 mL)中。將混合物用氮氣除氣並在rt下攪拌16小時。此後，將混合物用矽藻土過濾並用20 mL的DCM洗滌三次。移除溶劑，且將所得粗產物在真空中乾燥。接下來，將粗產物溶於20 mL的DCM中，接著向溶液中添加對甲苯磺醯基4-甲基苯磺酸酯(2.58 g, 7.92 mmol)及乙基二異丙胺(2.76 mL, 15.8 mmol)。將混合物攪拌5小時並經由LC/MS檢查。接著將混合物用20 mL的DCM稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至50% EtOAc於己烷中），以給出標題化合物：ES/MS m/z: 377.1 (M+H+)。
甲基2-[[4-[6-[(4- 乙炔基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-52) ：將碳酸鉀(742 mg, 5.37 mmol)添加至甲基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(500 mg, 1.07 mmol)及[2-氟-4-(2-三甲基矽基乙炔基)苯基]甲基4-甲基苯磺酸酯(420 mg, 1.12 mmol)於5 mL DMF中之溶液中，並攪拌3小時。在此時間後，將50 mL的水添加至溶液中，且將水相萃取2X EtOAc。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗產物溶於MeOH (20 mL)中，且將碳酸鉀(51.6 mg, 0.37 mmol)添加至溶液中。在2小時之後，將溶液過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至80% EtOAc於己烷中），以給出 I-52。ES/MS m/z: 598.2 (M+H+)。 製備中間物I-53 ：
Figure 02_image297
N-(1- 氰基環丙基 )-4- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡啶 -2- 羧醯胺 ：將N,N-二異丙基乙胺(2.14 mL, 12.3 mmol)添加至4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-羧酸;鹽酸鹽(500 mg, 2.46 mmol)、1-胺基環丙腈;鹽酸鹽(349 mg, 2.95 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1373 mg, 3.61 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌整夜。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋並用5%LiCl、飽和NaHCO3、及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。
5-( 溴甲基)-N-(1- 氰基環丙基)-4- 甲氧基- 吡啶-2- 羧醯胺：向N-(1-氰基環丙基)-4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-羧醯胺(400 mg, 1.73 mmol)於CCl4 (10 mL)中之懸浮液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(403 mg, 2.26 mmol)，接著添加過氧化苯甲醯(45.1 mg, 0.186 mmol)。將所得溶液在90℃下加熱1 hr。在完成後，將混合物冷卻至rt、用5 mL己烷稀釋，且將懸浮液過濾。將濾液濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 310, 312 (M+H +)。
5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-N-(1- 氰基環丙基)-4- 甲氧基- 吡啶-2- 羧醯胺（中間物I-53 ）：將5-(溴甲基)-N-(1-氰基環丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-羧醯胺(112 mg, 0.36 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(50 mg, 0.29 mmol)、及碳酸銀(169 mg, 0.61 mmol)於CH3CN (5 mL)中之懸浮液在50℃下加熱整夜。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋，並以矽藻土熔塊(frit)鹽水過濾(brine-filtered)。分配混合物，且將有機相用鹽水再洗滌一次。將所產生之粗製物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-53。ES/MS: 403, 405 (M+H +)。 製備中間物I-54 ：
Figure 02_image299
3-( 溴甲基)-1- 環丙基- 吡唑(I-54) ：在0℃下將四溴化碳(0.541 g, 0.00163 mol)添加至(1-環丙基吡唑-3-基)甲醇(0.188 g, 1.36 mmol)及(4-二苯基膦基苯基聚合物結合) (78.7%, 0.542 g, 0.00163 mol)於DCM (10 mL)中之溶液中。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。將所得懸浮液過濾，且將濾液用DCM稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-54。ES/MS: 201.2, 203.2 (M+H +)。 以下中間物係以如針對中間物I-54 所述之方式製備：
Figure 02_image301
製備中間物I-55 ：
Figure 02_image303
[1-( 氧呾-3- 基) 吡唑-3- 基] 甲醇：在0℃下將二異丁基氫化鋁（1000 mmol/L於DCM中，2.40 mL，2.40 mmol）添加至甲基1-(氧呾-3-基)吡唑-3-羧酸酯(175 mg, 0.961 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中並攪拌1 hr。在此時間後，將混合物用5 mL Et 2O稀釋並冷卻至0℃。接著，添加0.100 mL水、0.100 mL 15% NaOH、及0.240 mL水。將溶液溫熱至rt並攪拌15 min。在此時間後，添加MgSO 4，且將溶液再攪拌15 min，接著過濾，以給出標題產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS: 155.2 (M+H +)。
3-( 溴甲基)-1-( 氧呾-3- 基) 吡唑(I-55) ：在0℃下將四溴化碳(0.281 g, 0.000848 mol)添加至[1-(氧呾-3-基)吡唑-3-基]甲醇(0.109 g, 0.707 mmol)及(4-二苯基膦基苯基聚合物結合) (78.7%, 0.282 g, 0.000848 mol)於DCM (10 mL)中之溶液中。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。將所得懸浮液過濾，且將濾液用DCM稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：Et 2O/己烷）純化，以給出 I-55。ES/MS: 217.2, 219.2 (M+H +)。 製備中間物I-56 ：
Figure 02_image305
甲基1-(4- 吡啶基) 吡唑-3- 羧酸酯：在40 mL玻璃小瓶中，將甲基1H-吡唑-3-羧酸酯(472 mg, 3.74 mmol)、4-氟吡啶;鹽酸鹽(500 mg, 3.74 mmol)、及碳酸鉀(1358 mg, 9.83 mmol)於NMP (10 mL)中之混合物在120℃下加熱48 hr。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋並用LiCl 5% 2x及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 204.2 (M+H +)。
[1-(4- 吡啶基) 吡唑-3- 基] 甲醇(I-56) ：在0℃下向甲基1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸酯(106 mg, 0.520 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於DCM中，1.30 mL，1.30 mmol）。將溶液攪拌1 hr。在此時間後，將混合物用5 mL Et 2O稀釋並冷卻至0℃。在冷卻完成後，將0.05 mL水、0.05 mL 15% NaOH、及0.130 mL水添加至溶液中。接著將溶液溫熱至rt並攪拌15 min，接著添加MgSO 4。將溶液再攪拌15 min，接著過濾。將粗產物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-56。ES/MS: 176.2 (M+H +)。 製備中間物I-57 ：
Figure 02_image307
[1-( 三氟甲基) 吡唑-3- 基] 甲醇：在0℃下向1-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(321 mg, 1.78 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中，添加氫化鋰鋁（2.0M於THF中）(2.00 mmol/L, 980 mL, 1.96 mmol)。將溶液逐漸溫熱至rt並攪拌1 hr。在此時間後，將溶液用Et 2O稀釋並冷卻至0℃。在冷卻完成後，將0.075 mL水、0.075 mL 15% NaOH水溶液、及0.225 mL水添加至溶液中，接著將其溫熱至rt並攪拌額外的15 min。在額外的15 min後，添加MgSO 4，且將溶液再攪拌15 min，接著過濾，以給出標題產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS: 167.2 (M+H +)。
3-( 溴甲基)-1-( 三氟甲基) 吡唑(I-57) ：在0℃下將四溴化碳(0.465 g, 0.00140 mol)添加至[1-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲醇(0.194 g, 1.17 mmol)及(4-二苯基膦基苯基聚合物結合) (78.7%, 0.465 g, 0.00140 mol)於DCM (10 mL)中之溶液中。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。將所得懸浮液過濾，且將濾液用DCM稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：Et2O/己烷）純化，以給出 I-57。ES/MS: 230.2 (M+H +)。 製備中間物I-58 ：
Figure 02_image309
甲基3-( 三氟甲基) 異噻唑-5- 羧酸酯：在0℃下向3-(三氟甲基)異噻唑-5-羧酸(303 mg, 1.54 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中，添加亞硫醯氯(0.125 mL, 1.69 mmol)。將所得溶液逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。在此時間後，添加更多亞硫醯氯(0.125 mL, 1.69 mmol)並攪拌9 hr。在此時間完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.01 (s, 1H), 4.01 (s, 3H)。
[3-( 三氟甲基) 異噻唑-5- 基] 甲醇：在0℃下向甲基3-(三氟甲基)異噻唑-5-羧酸酯(136 mg, 0.644 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於DCM中，1.61 mL，1.61 mmol）。將所得溶液攪拌3 hr。在此時間完成後，將混合物用5 mL Et 2O稀釋並冷卻至0℃。一旦混合物冷卻，添加0.064 mL水、0.064 mL 15% NaOH、及0.161 mL水，且將溶液溫熱至rt並攪拌15 min。在此時間後，添加MgSO 4，且將溶液再攪拌15 min，接著過濾。將粗產物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 184.2 (M+H +)。
5-( 溴甲基)-3-( 三氟甲基) 異噻唑(I-58) ：在0℃下向[3-(三氟甲基)異噻唑-5-基]甲醇(85 mg, 0.464 mmol)及(4-二苯基膦基苯基聚合物結合) (78.7%, 185 mg, 0.557 mol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加四溴化碳(185 mg, 0.557 mmol)。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。將所得懸浮液過濾，且將濾液用DCM稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：Et 2O/己烷）純化，以給出 I-58。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 0.8 Hz, 2H)。 製備中間物I-59 ：
Figure 02_image311
甲基4- 硝基-3-( 螺[2.2] 戊-2- 基胺基) 苯甲酸酯：將甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(0.205 g, 1.03 mmol)、螺[2.2]戊-2-胺;鹽酸鹽(0.151 g, 1.26 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.538 mL, 3.09 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液在90℃下加熱12 hr。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋，用5% LiCl、鹽水、及水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 263.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 1.54 – 1.42 (m, 1H), 1.14 (ddd, J = 9.0, 5.5, 4.1 Hz, 1H), 1.06 – 0.98 (m, 2H), 0.95 (td, J = 8.5, 4.7 Hz, 2H)。
甲基4- 胺基-3-( 螺[2.2] 戊-2- 基胺基) 苯甲酸酯(I-59) ：將甲基4-硝基-3-(螺[2.2]戊-2-基胺基)苯甲酸酯(101 mg, 0.4385 mmol)於EtOAc (8 mL)中之溶液藉由使混合物在氬氣與真空之間循環3x來除氣。向混合物中添加碳載鉑(1%)、釩(2%)（50至70%潤濕），且 I-59未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS: 233.2 (M+H +)； 製備中間物I-60 及I-61 ：
Figure 02_image313
三級丁基3-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 吡唑-1- 羧酸酯：將三級丁基3-(溴甲基)吡唑-1-羧酸酯(946 mg, 3.6 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(500 mg, 2.9 mmol)、及碳酸銀(1694 mg, 6.1 mmol)於CH 3CN (15 mL)中之懸浮液在50℃下加熱15 hr。在此時間後，添加335 mg的6-溴吡啶-2-醇及5 mL CH 3CN，且將溶液在50℃下加熱5 hr。在時間完成後，添加500 mg的6-溴吡啶-2-醇，且恢復加熱2 hr。在此時間後，將混合物用EtOAc及鹽水稀釋。將混合物以矽藻土塞過濾。分配混合物，且將有機相用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 298, 300 (M+H +)。
2- 溴-6-(1H- 吡唑-3- 基甲氧基) 吡啶：將三級丁基3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-羧酸酯(456 mg, 1.3 mmol)及TFA (0.49 mL, 6.4 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在rt下攪拌整夜。在此時間後，將溶液用DCM稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS: 254, 256 (M+H +)。
2-[3-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 吡唑-1- 基] 乙腈(I-60) 及2-[5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 吡唑-1- 基] 乙腈(I-61) ：向2-溴-6-(1H-吡唑-3-基甲氧基)吡啶(0.115 g, 0.453 mmol)及碳酸銫(0.177 g, 0.543 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中，添加2-氯乙腈(0.0314 mL, 0.498 mmol)。將溶液在rt下攪拌整夜。在此時間後，接著將溶液溫熱至40℃達2 hr.，接著用EtOAc稀釋，並用5% LiCl 2x及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出I-60及I-61。
2-[3-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 吡唑-1- 基] 乙腈(I-60) ：ES/MS: 293.2, 295.1 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.10 (s, 2H)。
2-[5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 吡唑-1- 基] 乙腈(I-61) ：ES/MS: 293.2, 295.0 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.35 (s, 2H)。 製備中間物I-62 ：
Figure 02_image315
乙基1-(1- 甲基吡唑-4- 基) 吡唑-3- 羧酸酯：在40 mL玻璃小瓶中，將乙基1H-吡唑-3-羧酸酯(1000 mg, 7.14 mmol)、4-碘-1-甲基-吡唑(1484 mg, 7.14 mmol)、碳酸銫(5812 mg, 17.8 mmol)、氧化銅(I) (60.0 mg, 0.419 mmol)、及柳醛肟(120 mg, 0.875 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在110℃下加熱48 hr。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋並用5%LiCl、飽和碳酸氫鈉、及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 221.2 (M+H +)。
[1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇：在0℃下向乙基1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-羧酸酯(287 mg, 1.30 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於DCM中，3.26 mL，3.26 mmol）。將所得溶液攪拌1 hr，同時逐漸溫熱至rt。在此時間後，將溶液用Et 2O稀釋並冷卻至0℃。在冷卻完成後，將0.130 mL水、0.130 mL 15% NaOH水溶液、及0.326 mL水添加至溶液中，且接著將所得溶液溫熱至rt。在溫熱後，將溶液攪拌15 min，接著添加MgSO 4，且將溶液再攪拌15 min，接著過濾。將濾液濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 179.2 (M+H +)。
3-( 溴甲基)-1-(1- 甲基吡唑-4- 基) 吡唑(I-62) ：在0℃下向[1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-基]甲醇(136 mg, 0.762 mmol)及(4-二苯基膦基苯基聚合物結合) (78.7%, 303 mg, 0.914 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加四溴化碳(303 mg, 0.914 mmol)。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。將所得懸浮液過濾，且將濾液用DCM稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：Et2O/己烷）純化，以給出 I-62。ES/MS: 241.2, 243.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。 以下中間物係以如針對中間物I-62 所述之方式製備：
Figure 02_image317
製備中間物I-63 ：
Figure 02_image319
2-( 溴甲基) 噻唑-5- 甲腈(I-63)：向2-甲基噻唑-5-甲腈(200 mg, 1.61 mmol)於CCl 4(8 mL)中之溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(375 mg, 2.11 mmol)，接著添加過氧化苯甲醯(42.0 mg, 0.173 mmol)。將溶液在90℃下加熱9 hr。在此時間後，將混合物冷卻至rt，並添加5 mL己烷。將懸浮液過濾，且將濾液濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-63。ES/MS: 203.0, 205.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.23 (s, 1H), 4.74 (s, 2H)。 以下中間物係以如針對中間物I-63 所述之方式製備：
Figure 02_image321
製備中間物I-64 ：
Figure 02_image323
3-( 溴甲基)-5- 甲氧基-1- 甲基-1H- 吡唑(I-64) ：在rt下向(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.42 g, 10 mmol, 1.0 eq)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中，添加CBr4 (7.2 g, 21 mmol, 2.0 eq)及三苯膦(5.7 g, 21 mmol, 2.0 eq)。將混合物再攪拌16 h。在完成後，將混合物用水(150 mL)稀釋，用DCM (3×150 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法（0至2% MeOH-DCM）純化，以提供3-(溴甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑( I-64)。 以下中間物係以如針對中間物I-64 所述之方式製備：
Figure 02_image325
製備中間物I-65 ：
Figure 02_image327
(5,5- 二氟-5,6- 二氫-4H- 吡咯并[1,2-b] 吡唑-2- 基) 甲醇(I-65) ：將5,5-二氟-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸(105 mg, 0.56 mmol)溶於THF (3 mL)中並在0℃下攪拌5 min。接下來，在0℃下在30 min之時段內將1M硼烷(3.4 mL)溶液逐滴添加至混合物中。移除冰浴且在rt下繼續攪拌7小時。在此時間後，將混合物在冰浴中冷卻並用3M HCl (5 mL)處理。將溶液在50℃下加熱1 h。在時間完成後，將溶液用EtOAc (2x)洗滌，且將水層在冰浴中冷卻並用3M NaOH中和。將溶液用EtOAc (3x)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，並在真空中濃縮，以獲得(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇( I-65)。 製備中間物I-66 ：
Figure 02_image329
甲基2-[[4-[6-[(5- 溴嘧啶-2- 基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-66) ：甲基2-[[4-[6-[(5-溴嘧啶-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以提供 I-66。ES/MS: 637.4 (M+H+)。 製備中間物I-67 ：
Figure 02_image331
甲基2-[[4-[6-[(5- 氯吡
Figure 02_image014
-2- 基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-67) ：甲基2-[[4-[6-[(5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以提供 I-67。ES/MS: 593 (M+H+)。 製備中間物I-68 ：
Figure 02_image333
甲基3- 溴-5-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基-4- 硝基苯甲酸酯：將甲基3-溴-5-氟-4-硝基苯甲酸酯(0.5 g, 1.8 mmol)溶於含有DMF (10 mL)之100 mL圓底燒瓶中。接下來，將4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.46 g, 3 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.63 mL, 3.6 mmol)添加至溶液中。將混合物在50℃下攪拌整夜。之後，將混合物濃縮以移除大部分THF，且將粗材料溶於EtOAc (40 mL)中。將有機物用50% NH 4Cl (2× 10 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。隨後將有機物以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗材料未經進一步純化即繼續使用：ES/MS: 374.2 (M+H+)
甲基4- 胺基-3- 溴-5-[(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基] 苯甲酸酯(I-68) ：向100 mL圓底燒瓶中，添加甲基3-溴-5-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基-4-硝基苯甲酸酯(0.58 g, 1.6 mmol)、鐵(0.43 g, 7.8 mmol)、及乙酸(10 mL)。將混合物攪拌並在100℃下加熱1h。在此時間後，將混合物通過矽藻土過濾以移除催化劑。將濾液在減壓下濃縮，以給出 I-68，其未經進一步純化即供使用：ES/MS: 344.2 (M+H+)。 製備中間物I-69 ：
Figure 02_image335
甲基3- 溴-4-[[2-[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 乙醯基] 胺基]-5-[(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基] 苯甲酸酯：向冷卻至0℃之 I-68(200 mg, 0.58 mmol)及 I-7(180 mg, 0.45 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中，添加1-甲基咪唑(239 mg, 0.23 mL, 2.9 mmol)，接著添加N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(204 mg, 0.73 mmol)。將混合物溫熱至rt並攪拌30 min。在30 min完成後，將粗混合物在真空中濃縮，接著分配於水與EtOAc之間。將有機層單離並用額外一份的水洗滌，接著用鹽水洗滌。將經單離有機層以硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾單離，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 724.4 [M+H]+。
甲基7- 溴-2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-69) ：將甲基3-溴-4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-5-[(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基]苯甲酸酯(100 mg, 0.14 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液加熱至80℃達5天。將混合物濃縮並分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層單離並以硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾單離，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供 I-69。ES/MS: 706.5 [M+H] +。 製備中間物I-70 ：
Figure 02_image337
甲基2-(5- 溴-3- 氟吡啶-2- 基) 乙酸酯：在5℃下將三級丁基甲基丙二酸酯逐滴添加至NaH（60%於礦物油中，1.3 g，34 mmol）於DMF (20 mL)中之懸浮液中，且將懸浮液攪拌5 min。接下來，逐滴添加5-溴-2,3-二氟吡啶，且將所得懸浮液溫熱至60℃並在該溫度下攪拌整夜。在此時間後，添加NH 4Cl，且將混合物用醚萃取。將有機相用鹽水潤洗並濃縮。將殘餘物再溶於DCM (10 mL)中。接下來，添加TFA (10 mL)，且將所得溶液溫熱至40℃並攪拌5小時。在時間完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（EtOAc/己烷）純化，以給出標題產物：ES/MS: 248.2 (M+H +)。
5- 溴-3- 氟-2-(2- 甲氧基-2- 側氧基乙基) 吡啶1- 氧化物：在0℃下將MCPBA (3.51 g, 16 mmol)添加至甲基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸酯(2.68 g, 11 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中，且使所得溶液溫熱至rt並攪拌整夜。接下來，將混合物用己烷(20 mL)稀釋並過濾。將濾液濃縮並藉由快速層析法（EtOAc/己烷）純化，以給出標題產物：ES/MS: 265.2 (M+H +)。
甲基2-(6- 胺基-5- 溴-3- 氟吡啶-2- 基) 乙酸酯：在1.5小時之過程內將對甲苯磺酸酐(1.5 g)添加至5-溴-3-氟-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)吡啶1-氧化物(1.24 g, 4.7 mmol)、糖精(6.3 g, 34 mmol)、及DIPEA (6.5 mL, 38 mmol)於氯仿(5 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌2小時。在此時間後，添加額外量的對甲苯磺酸酐(1.3 g)並攪拌1 hr。在一小時之後，添加另外額外量的對甲苯磺酸酐(2.0 g)並在週末攪拌。將反應物用Na 2CO 3淬滅並過濾。將相分離，且將水相用DCM萃取。將合併之有機物用10%檸檬酸洗滌，乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（EtOAc/己烷）純化。將所得產物懸浮於2M H 2SO 4(4 mL)中，並在90℃下攪拌18小時，溫熱至回流，並攪拌24小時。將混合物過濾，且將濾液用CHCl 3洗滌。將水相用NaOH鹼化至pH ~ 7並過濾。將濾液酸化至pH ~5並用CHCl 3(3x)萃取。將有機物乾燥並濃縮，以給出標題產物：ES/MS: 249.0 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz,氯仿-d) δ -137.76 (d, J = 7.5 Hz)。
2-(6- 胺基-5- 溴-3- 氟吡啶-2- 基) 乙酸：標題中間物係以如針對中間物 I-7（步驟2）所述之方式製備，以甲基2-(6-胺基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸酯取代甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸酯。
三級丁基2-((6- 胺基-5- 溴-3- 氟吡啶-2- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：標題化合物係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，使用2-(6-胺基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸，並使用三級丁基4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯代替甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯。ES/MS: 481.1 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.57 – 4.39 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
三級丁基2-((2'- 胺基-6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5'- 氟-[2,3'- 雙吡啶]-6'- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-70) ：I-70係以如針對中間物 I-7所述之方式製備，在步驟1中使用二氯雙(二-三級丁基苯基膦)鈀(II)代替Pd(dppf)Cl 2，並使用三級丁基2-((6-胺基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯代替甲基2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸酯。ES/MS: 627.5 (M+H +)。 製備中間物I-71 ：
Figure 02_image339
三級丁基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-71) ：標題化合物係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用中間物 I-6及中間物 I-7。ES/MS: 629.5 (M+H +)。 製備中間物I-72 ：
Figure 02_image341
甲基4- 胺基-3- 碘-5-((2- 甲氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯：標題化合物係以如針對中間物 I-1所述之方式製備。藉由將於甲醇(5.0 mL)中之鐵(603 mg, 10.8 mmol)、乙酸(12.0 mL, 1.8 mmol)、及粗製甲基3-碘-5-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯甲酸酯(821 mg, 2.16 mmol)在回流下攪拌1小時來執行還原。將混合物用DCM稀釋、過濾，且將有機物乾燥、過濾、濃縮並以粗製物使用。
甲基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-4- 碘-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：標題化合物係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，其使用甲基4-胺基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯及中間物 I-7。
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 碘-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸(I-72) ：在8 mL玻璃小瓶中，將甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-7-碘-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(105 mg, 0.15 mmol)及氫氧化鋰單水合物(25 mg, 0.59 mmol)於THF/水(2:1, 3 mL)中之溶液在70℃下加熱直到完成(15 min)。在混合物完成後，添加三氟乙酸酐(0.3 mL)，且將溶液直接藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化，以給出 I-72。ES/MS: 699.1 製備中間物I-73 ：
Figure 02_image343
三級丁基(R)-2-(4-(6-((5- 溴噻唑-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基丙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-73) ：三級丁基(R)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-26取代 I-4。ES/MS: 686.8 (M+H +)。 製備中間物I-74 ：
Figure 02_image345
(1- 甲基噻吩并[2,3-c] 吡唑-5- 基) 甲醇：向1-甲基噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(140 mg, 0.77 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中，添加CDI (249 mg, 1.54 mmol)，且將所得漿料在環境溫度下攪拌2小時。在此時間後，逐份添加NaBH 4(145 mg, 3.84 mmol)，且將混合物攪拌整夜。在完成後，添加MeOH (2 mL)，且將粗混合物直接濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 169.1(M+H +)。
5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-1- 甲基- 噻吩并[2,3-c] 吡唑(I-74) ：向2-溴-6-氟-吡啶(122 mg, 0.69 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中，添加(1-甲基噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇(106 mg, 0.63 mmol)及碳酸銫(411 mg, 1.26 mmol)，且將所得混合物在80℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。將有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供 I-74。ES/MS: 326.1 (M+H +)。 製備中間物I-75 ：
Figure 02_image347
甲基2-(4-(6-((4- 溴-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-75) ：甲基2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以 I-2取代 I-96。ES/MS: 623.3 (M+H +)。 製備中間物I-76 ：
Figure 02_image349
甲基2-(4-(6-((6- 氯-4- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-76) ：甲基2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-23所述之方式製備，以 I-25取代 I-4。ES/MS:638.0 (M+H +)。 製備中間物I-77 ：
Figure 02_image351
2- 溴-6-(1H- 吡唑-3- 基甲氧基) 吡啶(I-77) ：向6-溴吡啶-2-醇(180 mg, 1.0 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(482 mg, 1.5 mmol)及三級丁基3-(溴甲基)吡唑-1-羧酸酯(378 mg, 1.4 mmol)，之後將混合物加熱至65℃達30分鐘。在完成後，將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。將如此獲得之三級丁基3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-羧酸酯(343 mg, 0.97 mmol)溶於DCM (4.4 mL)及TFA (1.1 mL)中並在環境溫度下攪拌2小時。在完成後，將混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液洗滌直到氣體逸出停止，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出 I-77，其未經進一步純化即供使用。ES/MS: 254.2, 256.2 (M+H +)。 製備中間物I-78 ：
Figure 02_image353
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴-1- 甲基-1H- 吡唑-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-78) ：甲基(S)-2-(4-(6-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 638.0, 640.0 (M+H +)。 製備中間物I-79 ：
Figure 02_image355
2-[5-( 羥甲基)-2- 甲基- 吡唑-3- 基] 乙腈：向甲基5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯(750 mg, 3.22 mmol)於DMF (9.5 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中，添加氰化鈉(241 mg, 4.83 mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌3.5小時。在完成後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。將如此獲得之甲基5-(氰甲基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯(328 mg, 1.83 mmol)溶於THF (10 mL)中，並在0℃下添加硼氫化鋰（2.0M於THF中，1.83 mL，3.66 mmol）。使混合物溫熱至rt並攪拌6 hr，此時添加額外的硼氫化鋰（2.0M於THF中，1.83 mL，3.66 mmol），且將混合物攪拌2 hr。在完成後，將反應藉由添加水(5 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋，且將層分離。將有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。
2-[5-( 溴甲基)-2- 甲基- 吡唑-3- 基] 乙腈(I-79) ：將2-[5-(羥甲基)-2-甲基-吡唑-3-基]乙腈(100 mg, 0.662 mmol)溶解於二氯甲烷(2.65 mL)中，並添加三苯膦(0.208 g, 0.794 mmol)，接著添加四溴化碳(0.263 g, 0.794 mmol)。將混合物留在rt下攪拌5分鐘，在此時間點將反應藉由添加水(5 mL)淬滅，用EtOAc (25 mL)稀釋，且將層分離。將有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供 I-79。ES/MS: 214.0, 216.0 (M+H +)。 製備中間物I-80 及I-81 （方法1 ）：
Figure 02_image357
甲基4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-80, I-81) ：呈2種立體異構物之混合物的甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係藉由掌性SFC（具有EtOH共溶劑之SFC IB管柱）分離，以給出兩種不同的立體異構物。
甲基(S)-4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯異構物1 (I-80) ：藉由掌性SFC（4.6 × 100 mm 5 µm IB管柱，10% EtOH於CO 2中）單離為兩種異構物之較早洗提物。ES/MS: 265.2 (M+H +)。
甲基(R)-4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯異構物2 (I-81) ：藉由掌性SFC（4.6 × 100 mm 5 µm IB管柱，10% EtOH於CO 2中）單離為兩種異構物之較晚洗提物。ES/MS: 265.2 (M+H +)。 製備中間物I-80 （方法2 ）：
甲基4- 胺基-3-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯異構物2 (I-80) ：將甲基3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯（中間物 I-100，17.8 g，60.5 mmol）於EtOAc (380 mL)中之溶液用氬氣除氣，接著真空除氣3x。添加鈀碳(10.0%, 6.07 g, 5.70 mmol)。將混合物用氬氣除氣，接著真空除氣3次，並在氫氣氛下在rt下攪拌直到完成。將懸浮液以矽藻土塞過濾並用EtOAc潤洗。將混合物濃縮，以產出甲基4-胺基-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯，其未經進一步純化即繼續使用後續步驟中。ES/MS: 265.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.49 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 – 3.63 (m, 2H), 3.63 – 3.59 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。 製備中間物I-82 及I-83 （方法1 ）：
Figure 02_image359
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-82, I-83) ：I-82及 I-83係分別以如針對中間物 I-8所述之方式製備，以 I-80（用於中間物 I-82）及 I-81（用於中間物 I-83）取代 I-4。
甲基(S)-2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯異構物1 （中間物I-82 ）：ES/MS: 479.0, 481.0 (M+H +)。
甲基(R)-2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯異構物2 （中間物I-83 ）：ES/MS: 479.0, 481.0 (M+H +)。 製備中間物I-82 （方法2 ）：
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-82 ）：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(3301 mg, 13.2 mmol)、甲基4-胺基-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯（中間物 I-80，3.16 g，12.0 mmol）、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(6360 mg, 16.7 mmol)於DMF (20 mL)及CH3CN (20 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(10.2 mL, 58.4 mmol)。將溶液在rt下攪拌整夜。接著向混合物中添加0.2 eq的2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(600 mg, 2.39 mmol)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(930 mg, 2.39 mmol)，並繼續攪拌直到完全轉化為產物。將粗混合物用200 mL EtOAc稀釋並用飽和NH 4Cl (200 mL)、5% LiCl (100 mL)、飽和NaHCO 3(100 mL)、及鹽水(100 mL)洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，以給出甲基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯。
將甲基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯(5.96 g, 12.0 mmol)於AcOH (60 mL)中之溶液在微波反應器中加熱至180℃達90 min。將混合物濃縮，接著用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。將混合物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-82）。ES/MS: 478.6, 480.6 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。 製備中間物I-84 ：
Figure 02_image361
2-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 噻唑-5- 甲腈(I-84) ：向6-溴吡啶-2-醇(500 mg, 2.9 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中，添加2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈( I-63) (584 mg, 2.9 mmol)及碳酸銫(1.34 g, 4.1 mmol)，且將所得混合物在65℃下攪拌1小時。在完成後，將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供 I-84。ES/MS: 296.0, 298.0 (M+H +)。 製備中間物I-85 ：
Figure 02_image363
甲基2-[[4-[6-[(6- 氯-4- 甲氧基-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-85) ：甲基2-[[4-[6-[(6-氯-4-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-23所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶取代5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶。ES/MS: 621.2 (M+H +)。 製備中間物I-86 ：
Figure 02_image365
5-( 溴甲基)-4- 甲氧基-N- 甲基吡啶醯胺(I-86) ：5-(溴甲基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶醯胺係以如針對中間物 I-53所述之方式製備，以甲胺HCl取代1-胺基環丙烷-1-甲腈。ES/MS: 259.2, 261.2 (M+H +)。 製備中間物I-87 ：
Figure 02_image367
5-( 溴甲基)-4- 氯-N- 甲基吡啶醯胺(I-87) ：5-(溴甲基)-4-氯-N-甲基吡啶醯胺係以如針對中間物 I-53所述之方式製備，以甲胺HCl取代1-胺基環丙烷-1-甲腈並以4-氯-5-甲基吡啶甲酸取代4-甲氧基-5-甲基吡啶甲酸。ES/MS: 263.0, 265.0 (M+H +)。 製備中間物I-88 ：
Figure 02_image369
三級丁基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[2- 氟-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-88) ：向三級丁基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(300 mg, 0.44 mmol)於1,4-二
Figure 02_image018
烷(20 mL)中之溶液中，添加雙(頻哪醇根基)二硼(179 mg, 0.70 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(33 mg, 0.044 mmol)、及丙酸鉀(148 mg, 1.3 mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物1分鐘，之後將反應容器密封並在微波反應器中加熱至110℃達45分鐘。在完成後，將混合物直接濃縮並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供 I-88。ES/MS: 730.8 (M+H +)。 製備中間物I-89 ：
Figure 02_image372
(3S,4R)-4-(5- 甲氧基羰基-2- 硝基- 苯胺基) 四氫呋喃-3- 羧酸：向甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(700 mg, 3.52 mmol)及(3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-羧酸;鹽酸鹽(648 mg, 17.6 mmol)於DMF (2.5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中，添加二異丙基乙胺(3.1 mL, 17.6 mmol)，且將所得溶液加熱至70℃達3天。在完成後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，以給出所欲產物，其未經進一步純化即供使用。ES/MS: 311.2 (M+H +)。
甲基3-[[(3R,4S)-4-( 甲基胺甲醯基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基- 苯甲酸酯：將(3S,4R)-4-(5-甲氧基羰基-2-硝基-苯胺基)四氫呋喃-3-羧酸(370 mg, 0.00119 mol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.192 g, 0.00125 mol)、及甲胺（2000 mmol/L於THF中，1.19 mL，0.00239 mol）溶解於四氫呋喃(8.00 mL)中，並添加三乙胺(0.151 g, 0.00149 mol)，接著添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.251 g, 0.00131 mol)。將混合物在rt下攪拌整夜。在完成後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出所欲產物，其未經進一步純化即供使用。ES/MS: 324.2 (M+H +)。
甲基4- 胺基-3-[[(3R,4S)-4-( 甲基胺甲醯基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-89) ：向甲基3-[[(3R,4S)-4-(甲基胺甲醯基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(168 mg, 0.52 mmol)於EtOH (2 mL)及THF (1 mL)中之溶液中，添加鈀碳(10%, 111 mg, 0.10 mmol)。接著將混合物用H 2氣體吹掃並在1 atm的H 2下攪拌1 hr。在完成後，將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，且粗殘餘物 I-89未經進一步純化即供使用。ES/MS: 294.2 (M+H +)。 製備中間物I-90 ：
Figure 02_image374
甲基4- 胺基-3-(((3R,4S)-4-( 二甲基胺甲醯基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-90) ：甲基4-胺基-3-(((3R,4S)-4-(二甲基胺甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-89所述之方式製備，以二甲胺取代甲胺。ES/MS: 308.2 (M+H +)。 製備中間物I-91 ：
Figure 02_image376
4- 溴-1-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基) 乙氧基] 乙基] 吡唑：向4-溴-1H-吡唑(100 mg, 0.68 mmol)於2-Me四氫呋喃(2 mL)中之溶液中，添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(204 mg, 1.0 mmol)及1-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]-2-甲氧基-乙烷(309 mg, 1.4 mmol)並加熱至50℃達2小時。在完成後，將混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用水(5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出所欲產物，其未經進一步純化即供使用。ES/MS: 293.3 (M+H +)。
1-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基) 乙氧基] 乙基]-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 吡唑(I-91) ：4-溴-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑以如針對中間物 I-88所述之方式轉化為1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑( I-91)。ES/MS: 341.1 (M+H +)。 製備中間物I-92 ：
Figure 02_image378
三級丁基2-(4-(6-((6- 氯吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- (I-92) ：三級丁基2-(4-(6-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-係以如針對中間物 I-18所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯。ES/MS: 621.2 (M+H +)。 製備中間物I-93 ：
Figure 02_image380
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 溴-4- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-93) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-溴-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-19所述之方式製備，以2-溴-5-(溴甲基)-4-氟吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯ES/MS: 654.0, 656.0 (M+H +)。 製備中間物I-94 ：
Figure 02_image382
4-[(4- 溴嘧啶-2- 基) 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈(I-94) ：將4-溴-2-氯-嘧啶(1.7 g, 8.8 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(1.46 g, 9.7 mmol)、氫氧化鉀(542 mg, 9.7 mmol)、18-冠-6 (116 mg, 0.44 mmol)、及甲苯(20 mL)合併並加熱至110℃達2小時。在完成後，將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(25 mL)洗滌，用鹽水(25 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-94。ES/MS: 309.2 (M+H +)。 製備中間物I-95 ：
Figure 02_image384
甲基2-(4-(6- 氯吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-95) ：甲基(S)-2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-12所述之方式製備，以 I-1取代 I-6。ES/MS: 472.8 (M+H +)。 製備中間物I-96 ：
Figure 02_image386
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-96) 。甲基2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸。ES/MS: 439.8 (M+H +)。 製備中間物I-97 ：
Figure 02_image388
(5- 氯-1- 甲基- 吡唑-3- 基) 甲醇：將5-氯-1-甲基-吡唑-3-羧酸(700 mg, 4.36 mmol)溶解於THF (20.0 mL)中，並添加1,1'-羰基二咪唑(1.41 g, 8.72 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時。在完成後，將混合物冷卻至0℃，並緩慢添加硼氫化鈉(0.825 g, 21.8 mmol)於水(3.30 mL)中之溶液，之後使混合物在40分鐘內溫熱至rt。在完成後，添加甲醇(5 mL)，將混合物直接濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。
3-( 溴甲基)-5- 氯-1- 甲基- 吡唑(I-97) ：將(5-氯-1-甲基-吡唑-3-基)甲醇(550 mg, 3.75 mmol)溶解於DCM (25.0 mL)中，並添加(4-二苯基膦基苯基)聚合物結合(78.7%, 1.50 g, 0.00450 mol)。將混合物冷卻至0℃，並以單一份添加四溴化碳(1.49 g, 0.00450 mol)。將混合物在rt下攪拌16 hr。在完成後，將混合物過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-97。ES/MS: 209.0, 211.0 (M+H +)。 以下中間物係以如針對中間物I-97 所述之方式製備：
Figure 02_image390
製備中間物I-98 ：
Figure 02_image392
5-( 羥甲基)-N- 甲基- 吡啶-2- 羧醯胺：將5-(羥甲基)吡啶-2-羧酸(400 mg, 2.61 mmol)、甲胺鹽酸鹽(194 mg, 2.87 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1192 mg, 3.14 mmol)溶解於DMF (5.00 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(2.27 mL, 13.1 mmol)，之後將混合物攪拌30 min。在完成後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(10 mL)洗滌，用鹽水(10 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠層析法（洗提液：MeOH/EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 167.2 (M+H +)。
5-( 溴甲基)-N- 甲基- 吡啶-2- 羧醯胺(I-98) ：將5-(羥甲基)-N-甲基-吡啶-2-羧醯胺(106 mg, 0.638 mmol)及三苯膦(0.167 g, 0.638 mmol)溶解於二氯甲烷(2.60 mL)中，並添加四溴化碳(0.212 g, 0.638 mmol)。將混合物攪拌15 min。在完成後，將混合物過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出 I-98。ES/MS: 229.0 (M+H +)。 以下中間物係以如針對中間物I-98 所述之方式製備：
Figure 02_image394
製備中間物I-99 ：
Figure 02_image396
(R)-4,4- 二甲基-2- 側氧基四氫呋喃-3- 基三氟甲烷磺酸酯(I-99-1) ：向圓底燒瓶中裝入(D)-(-)-泛内酯（4.20 g，32.3 mmol，1.0當量）。添加無水二氯甲烷(20 mL)及吡啶（3.39 mL，42.0 mmol，1.30當量），且將所得溶液冷卻至–78℃。將三氟甲烷磺酸酐（5.96 mL，35.4 mmol，1.10當量）於二氯甲烷(100 mL)中之溶液經由加料漏斗緩慢添加至混合物中，同時在-78℃下攪拌。在添加後，將混合物在攪拌下維持在-78℃下30 min，之後移除冷卻浴。將混合物在攪拌下維持在rt下額外3 hr。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶於乙醚(200 mL)中並用10%碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以提供(R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基三氟甲烷磺酸酯。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H)。
(S)-3- 疊氮基-4,4- 二甲基二氫呋喃-2(3H)- 酮(I-99-2) ：向圓底燒瓶中裝入四丁基疊氮化銨（10.5 g，36.8 mmol，1.15當量）。添加無水甲苯(50 mL)，且將所得溶液冷卻至0℃。在0℃下經由加料漏斗緩慢添加如上所製備之(R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基三氟甲烷磺酸酯（8.40 g，32 mmol，1.0當量）於甲苯(50 mL)中之溶液。將混合物維持在0℃下30 min，之後移除冷卻浴，且將混合物在rt下攪拌4 hr。將混合物用乙醚(200 mL)稀釋並用10%碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以提供3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮。粗材料未經純化立即繼續用於下一步驟中。
3- 疊氮基-4,4- 二甲基四氫呋喃-2- 醇(I-99-3) ：將3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(4.16 g, 26.8 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，冷卻至-78℃，接著在相同溫度下緩慢添加二異丁基氫化鋁（1.0 M於甲苯中）（32.2 mL，32.2 mmol，1.2當量）。將混合物在-78℃下攪拌2 hr直到沒有起始材料剩餘。將反應藉由添加酒石酸鉀鈉之飽和溶液(100 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將有機萃取物以無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗化合物藉由管柱層析法（矽膠）純化，以產出3-疊氮基-4,4-二甲基四氫呋喃-2-醇。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.58–5.29 (m, 1 H), 3.93–3.76 (m, 2 H), 3.66–3.50 (m, 2 H), 1.19–1.08 (m, 6 H)
4- 疊氮基-3,3- 二甲基四氫呋喃(I-99-4) ：將3-疊氮基-4,4-二甲基四氫呋喃-2-醇溶解於二氯甲烷(80 mL)中，冷卻至-78℃，接著緩慢添加BF 3·Et 2O（3.6 mL，28.7 mmol，1.5當量），接著在相同溫度下添加三乙基矽烷(6.1 mL, 2.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌4 hr直到沒有起始材料剩餘。接著將水(100 mL)添加至混合物中。將所得相分離，接著將水相用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將有機萃取物以無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗化合物藉由管柱層析法（矽膠）純化，以產出(S)-4-疊氮基-3,3-二甲基四氫呋喃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 4.17 (dd, J = 6.1, 9.8 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 3.9, 9.8 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 3.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.58–3.50 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)。
4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 胺(I-99) ：向溶於乙酸乙酯(50 mL)中之4-疊氮基-3,3-二甲基四氫呋喃(1.89 g, 13.4 mmol)中，添加10%鈀碳（2.14 g，2.0 mmol，0.15當量）。將混合物在rt下在1 atm的氫氣下攪拌16 hr，之後通過矽藻土塞過濾。將溶液用於甲醇(5.0 mL)中之4 M HCl酸化，之後在真空中濃縮，以提供呈鹽酸鹽之4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺。1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 4.09-4.05 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.07 (s, 6H)。 製備中間物I-100 ：
Figure 02_image398
甲基3-[[(S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基苯甲酸酯(I-100) ：向甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯(15.0 g, 75.3 mmol)及4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（中間物 I-99，12.6 g，82.9 mmol）於THF (100 mL)及DMF (50 mL)中之懸浮液中，添加N,N-二異丙基乙胺(65.6 mL, 377 mmol)。將所得溶液在80℃下加熱整夜。將粗混合物用EtOAc (300 mL)稀釋，用5% LiCl (250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供甲基3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基苯甲酸酯，其結構藉由X射線晶體學確認。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 – 3.64 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。ES/MS: 295.0 (M+H+)。
Figure 02_image400
甲基2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-101 ）：在200 mL燒瓶中，將甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-82，2329 mg，4.86 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼(1506 mg, 5.93 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (541 mg, 0.729 mmol)、及丙酸鉀(1635 mg, 14.6 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(24 mL)中之懸浮液用氬氣除氣5 min，接著在110℃下加熱50 min。將混合物冷卻至rt。向混合物中添加碳酸鈉(2000 mmol/L, 5.48 mL, 11.0 mmol)。將混合物在rt下攪拌5 min。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (358 mg, 0.483 mmol)及4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟苯甲腈（中間物 I-3，2238 mg，7.29 mmol）。將混合物用氬氣除氣5 min，接著在90℃下加熱1 hr. 15 min。將混合物用EtOAc稀釋並以矽藻土過濾。將濾液用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-101），其結構藉由X射線晶體學確認。ES/MS: 626.6 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 2H), 7.70 (dt, J = 14.3, 7.6 Hz, 2H), 7.53 (dt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.73 – 4.56 (m, 2H), 4.46 – 4.32 (m, 34H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。 製備中間物I-101 （方法2 ）：
Figure 02_image402
甲基(S)-4-(2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙醯胺基)-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-101-1)：將HATU (12.2 g, 32.3 mmol)、接著N,N-二異丙基乙胺(19.6 mL, 112 mmol)添加至2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸（中間物 I-7，10.1 g，25.3 mmol）及甲基(S)-4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-80，6.07 g，23.0 mmol）於DMF (36 mL)及MeCN (36 mL)中之溶液中，且將所得溶液在rt下攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋，並依序用飽和NH 4Cl、10% LiCl、飽和NaHCO 3(x2)、1N NaOH、及鹽水洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出甲基(S)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-101-1），假設100%產率繼續使用。ES/MS: 645.2 (M+1)。
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-101 ）：在0℃下在氬氣下將三氟甲烷磺酸酐(5.79 mL, 34.4 mmol)逐滴添加至甲基(S)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯( I-101-1, 14.8 g, 23.0 mmol)及三苯基氧化膦(9.59 g, 34.4 mmol)於DCM中之溶液中達10 min。將混合物攪拌15 min，使其升至rt，並攪拌25 min。將反應用飽和NaHCO 3淬滅，且將相分離。將水層用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc / Hex梯度）純化，以給出甲基(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-101）。 製備中間物I-102 ：
Figure 02_image404
2- 溴-6-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基] 吡啶（中間物I-102 ）：向圓底燒瓶中裝入(4-氯-2-氟-苯基)甲醇（800 mg，5.0 mmol，1.1當量）、2-溴-6-氟吡啶（800 mg，4.6 mol，1.0當量）、及碳酸銫（2.3 g，6.8 mmol，1.5當量）。添加無水乙腈(15 mL)，且將所得混合物加熱至回流並攪拌12 hr。在冷卻至rt之後，將混合物通過矽藻土塞過濾，接著在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，EtOAc/己烷梯度）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 317.8 (M+H) +。 製備中間物I-103 ：
Figure 02_image406
甲基2-[[4-[6-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-103 ）。向25-mL微波小瓶中，裝入甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-82，800 mg，1.67 mmol，1.0當量）、PdCl 2(dppf)2（186 mg，0.25 mmol，0.15當量）、丙酸鉀（560 mg，5.01 mmol，3.0當量）、及B 2Pin 2（510 mg，2.00 mol，1.2當量）。添加無水1,4-二
Figure 02_image018
烷(10 mL)，且將所得混合物用氬氣吹掃2 min。將混合物密封並藉由微波加熱至120℃且攪拌1 h。在冷卻至rt之後，分別添加2-溴-6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶（中間物 I-102，580 mg，1.84 mmol，1.1當量）、PdCl 2(dppf)2（62 mg，0.0834 mmol，0.05當量）、2 M Na 2CO 3水溶液（2.0 mL，4.17 mmol，2.5當量）。將所得混合物在氬氣下加熱至100℃，並攪拌3 hr，之後冷卻至rt，並通過矽藻土塞及MgSO 4過濾。將濾液濃縮並藉由管柱層析法（矽膠，EtOAc/己烷梯度）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 635.6 (M+H) +。 製備中間物I-104 ：
Figure 02_image409
甲基 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯（中間物 I-104 ）。將2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸（中間物 I-7，500 mg，1.26 mmol）、甲基4-胺基-3-[(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基]苯甲酸酯（中間物 I-25，365 mg，1.38 mmol）、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(573 mg, 1.51 mmol)在DMF (5.00 mL)中合併，並添加N,N-二異丙基乙胺(1.09 mL, 6.28 mmol)。將混合物在r.t.下攪拌3 hr。將混合物分配於EtOAc與飽和NH 4Cl之間。將有機相乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗製物溶解於乙酸(2 mL)中並加熱至100℃達72 hr。接著將所得混合物在真空中濃縮並分配於EtOAc與飽和NaHCO 3之間。將有機相乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。ES/MS m/z 627.2 (M+H) +。 製備中間物I-105 ：
Figure 02_image411
4- 溴-2-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基] 嘧啶（中間物I-105 ）：向50 mL RBF中添加(4-氯-2-氟-苯基)甲醇(186 mg, 1.16 mmol)至THF (6 mL)中，且將燒瓶置於氮氣下，並冷卻至0℃。逐滴添加三級丁醇鉀(1.05 mL, 0.362 mmol, 1 M THF)，且將溶液在0℃下攪拌15 min。向不同的50 mL RBF中添加於THF (6 mL)中之4-溴-2-甲基磺醯基-嘧啶(250 mg, 1.05 mmol)，且將混合物冷卻至-78℃。將第一溶液（去質子化醇）放入注射器中，並在-78℃下逐滴添加至第二溶液中。將溶液在-78℃下攪拌1 h，接著逐滴添加1 mL水，且使溶液溫熱至rt。將溶液用EtOAc及水稀釋，並添加2 mL飽和NH 4Cl水溶液以酸化溶液。接著將層分離，且將水層用EtOAc萃取一次。將合併之有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc / Hex梯度）純化，以產出4-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶（中間物 I-105）。ES/MS m/z: 318.9 (M + H) +。 製備中間物I-106 ：
Figure 02_image413
甲基(S)-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-5- 氟-4- 硝基苯甲酸酯（中間物I-106 ）：向甲基3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸酯(2.21 g, 10.2 mmol)及(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（中間物 I-99，1.70 g，11.2 mmol）於四氫呋喃(12.5 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)中之溶液中，添加N,N-二異丙基乙胺(8.86 mL, 50.9 mmol)。將混合物在70℃下攪拌整夜，之後冷卻至rt。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續用於後續步驟中。 製備中間物I-107 ：
Figure 02_image415
甲基(S)-4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-5- 氟苯甲酸酯（中間物I-107 ）：將甲基(S)-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟-4-硝基苯甲酸酯（中間物 I-106，2.88 g，10.2 mmol）溶於EtOAc中並置於氬氣下。向此混合物中添加10%鈀碳(1.08 g, 1.02 mmol)，且接著將混合物置於氫氣下。將混合物攪拌整夜，接著將混合物通過矽藻土過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc /己烷梯度）純化產出甲基(S)-4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟苯甲酸酯 （中間物 I-107）。ES/MS m/z: 283.2 (M + H) +。 製備中間物I-108 ：
Figure 02_image417
甲基(S)-4-(2-(4- 溴-2,5- 二氟苯基) 乙醯胺基)-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-5- 氟苯甲酸酯(I-108-1)：向冷卻至0℃之甲基(S)-4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟苯甲酸酯（中間物 I-107，2000 mg，7.08 mmol）及2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(1867 mg, 7.44 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之溶液中，添加1-甲基咪唑(2.91 g, 2.82 mL, 35.4 mmol)，接著添加 N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(2.39 g, 8.50 mmol)。將混合物溫熱至rt並攪拌30 min。將混合物在真空中濃縮，以產出甲基(S)-4-(2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟苯甲酸酯( I-108-1)，其未經進一步純化即繼續用於下一步驟中。
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-7- 氟苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-108 ）：向於21 mL 1,2-二氯乙烷中之甲基(S)-4-(2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟苯甲酸酯( I-108-1, 2.2 g, 4.3 mmol)中，添加三氯氧磷(2.6 g, 17 mmol, 1.6 mL)。將溶液加熱至80℃達24 hr.，接著冷卻至rt。添加20 mL水之等分試樣並攪拌1 h，接著添加氫氧化鈉水溶液(26 mL, 51 mmol, 2 M)。將混合物用DCM稀釋，將層分離，且將有機相用鹽水洗滌、以MgSO 4乾燥、過濾、並濃縮。藉由矽膠層析法（EtOAc/己烷梯度）純化產出甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-108）。ES/MS m/z: 497.0 (M+H) +。 製備中間物I-109 ：
Figure 02_image419
4-[(6- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈（中間物I-109 ）：向6-溴-2-氯-3-氟-吡啶(4.90 g, 23.3 mmol)及3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(3.87 g, 25.6 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(15.2 g, 25.6 mmol)。將混合物在60℃下攪拌整夜，之後冷卻至rt。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取三次，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法（於己烷中之EtOAc梯度）純化產出4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈（中間物 I-109）。ES/MS m/z: 326.1 (M + H) +。 製備中間物I-110 ：
Figure 02_image421
甲基2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-5- 氟-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-110 ）：向2 mL微波小瓶中，裝入甲基2-[(4-溴-2,5-二氟苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-108，400 mg，0.69 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(184 mg, 0.73 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (77.7 mg, 0.1 mmol)、丙酸鉀(233 mg, 2.08 mmol)、及2.5 mL的1,4-二
Figure 02_image018
烷。使氬氣鼓泡通過此混合物5 min，之後在120℃下在微波中加熱1 h。接著添加碳酸鈉(0.72 mL, 1.44 mmol, 2M)，接著添加4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟苯甲腈（中間物 I-109，247 mg，0.76 mmol）。將混合物加熱至110℃達1h，接著過濾，濃縮，並藉由矽膠層析法（EtOAc/己烷梯度）純化，以產出甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2,5-二氟苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-110）。ES/MS m/z: 663.6 (M + H) +。 製備中間物I-111 ：
Figure 02_image424
甲基(S)-2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-111 ）：向2 mL微波小瓶中，裝入甲基2-[(4-溴-2,5-二氟苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-108，45 mg，0.09 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(24 mg, 0.09 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10.2 mg, 0.01 mmol)、丙酸鉀(30.4 mg, 0.27 mmol)、及2.5 mL的1,4-二
Figure 02_image018
烷。使氬氣鼓泡通過此混合物5 min，之後在120℃下在微波中加熱1 h。接著添加碳酸鈉(0.09 mL, 0.188 mmol, 2M)，接著添加4-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶（中間物 I-105，46.0 mg，0.14 mmol）。將混合物加熱至110℃達1h，接著過濾，濃縮，並藉由矽膠層析法（EtOAc/己烷梯度）純化，以產出甲基(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-111）。ES/MS m/z: 656.1 (M + H) +。 製備中間物I-112 ：
Figure 02_image426
(4- 氯-6- 氟吡啶-3- 基) 甲醇(I-112-1) ：在0℃下將NaBH 4(117 mg, 3.09 mmol)添加至4-氯-6-氟菸鹼醛(470 mg, 2.95 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中，且將溶液攪拌5 min。將反應物用飽和NH 4Cl淬滅並濃縮。將其溶於EtOAc中，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出(4-氯-6-氟吡啶-3-基)甲醇( I-112-1)。ES/MS: 161.9 (M+H) +。
4- 氯-5-( 氯甲基)-2- 氟吡啶(I-112-2) ：將亞硫醯氯(0.53 mL, 7.4 mmol)添加至(4-氯-6-氟吡啶-3-基)甲醇( I-112-1, 476 mg, 2.95 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中，且將所得溶液攪拌1 hr。添加更多亞硫醯氯(0.53 mL, 7.4 mmol)，且將所得溶液攪拌1 hr。添加更多亞硫醯氯(0.21 mL, 2.9 mmol)，且將所得溶液攪拌30 min。將混合物濃縮，再溶於DCM中，並緩慢地逐滴添加飽和NaHCO 3。將相分離，且將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出4-氯-5-(氯甲基)-2-氟吡啶( I-112-2)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-2- 氟吡啶(I-112-3) ：將6-溴吡啶-2-醇(557 mg, 3.2 mmol)、4-氯-5-(氯甲基)-2-氟吡啶( I-112-2,480 mg, 2.7 mmol)、及Cs 2CO 3(2.17 g, 6.7 mmol)於CAN (9 mL)中之漿料在70℃下加熱30 min。將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（於Hex中之EtOAc梯度）純化，以給出5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-氟吡啶( I-112-3)。ES/MS: 317.0 (M+H) +。
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-2-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶（中間物I-112 ）：將5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-氟吡啶( I-112-3, 110 mg, 0.31 mmol)、1 H-1,2,3-三唑(0.018 mL, 0.31 mmol)、及K 2CO 3(87 mg, 0.63 mmol)於DMSO (1.4 mL)中之漿料在70℃下加熱4 hr。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc萃取2x。將合併之有機相以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（於Hex中之EtOAc梯度）純化，以給出呈兩種異構化合物之較早洗提物之5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶（ 中間物 I-112）。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)。 製備中間物I-113 ：
Figure 02_image428
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1 H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-113 ）：將甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-82，20 mg，0.04 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼(13.8 mg, 0.05 mmol)、丙酸鉀(14 mg, 0.125 mmol)、及雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (4.6 mg, 0.006 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(1 mL)中之漿料用氬氣噴氣5 min，密封，並在110℃下加熱1 hr。將混合物冷卻至rt，添加碳酸鈉(2M, 0.05 mL, 0.1 mmol)，且將混合物在rt下攪拌5 min。添加雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (3.1 mg, 0.004 mmol)及5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶（中間物 I-112）於二
Figure 02_image018
烷(1 mL)中之溶液，且將混合物用Ar除氣5 min，接著在90℃下加熱2 hr。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水(2x)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速層析法（於己烷中之EtOAc梯度）純化，以給出甲基(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-113）。ES/MS m/z: 686.1 (M+H) +。 製備中間物I-114 ：
Figure 02_image431
4-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 苯甲腈（中間物I-114 ）：將4-(溴甲基)苯甲腈(200 mg, 1.0 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(180 mg, 1.0 mmol)、及碳酸銫(400 mg, 1.2 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物在rt下攪拌3 hr。將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮，以產出4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈（中間物 I-114）。ES/MS m/z: 289.2 (M+H) +。 製備中間物I-115 ：
Figure 02_image433
甲基2-[[4-[6-[(4- 氰基苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-115 ）：向甲基2-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-82，30 mg，0.0626 mmol）中，添加雙(頻哪醇根基)二硼(23 mg, 0.090 mmol)、丙酸鉀(23 mg, 0.208 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (7.7 mg, 0.0104 mmol)、及二
Figure 02_image018
烷(1.5 mL)。將混合物在氬氣下除氣30秒，並在100℃下加熱16 hr。接著添加碳酸鈉（2M於水中，0.070 mL，0.14 mmol），且將混合物在rt下攪拌1 min。接著添加更多Pd(dppf)Cl 2(3.9 mg, 0.0052 mmol)，接著添加4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈（中間物 I-114，20 mg，0.0692 mmol）。將混合物在氬氣下密封並在90 °下加熱3 hr。將有機層直接藉由矽膠快速層析法（於Hex中之EtOAc梯度）純化，以產出甲基2-[[4-[6-[(4-氰基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（ 中間物 I-115）。ES/MS m/z: 609.5 [M+H] +。 製備中間物I-116 ：
Figure 02_image436
甲基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苯基) 乙酸酯(I-116-1)：將甲基(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸酯(26.0 g, 91.9 mmol, 1.0 eq)、雙(頻哪醇根基)二硼(30.3 g, 119.4 mmol, 1.3 eq)、Pd(dppf)Cl 2(3.36 g, 4.6 mmol, 0.05 eq)、及丙酸鉀(36.1 g, 321.7 mmol, 3.5 eq)於二
Figure 02_image018
烷(400 mL)中之混合物用氬氣除氣。將混合物在100℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫，接著添加aq.Na 2CO 3(2.0 M, 92 mL, 183.8 mmol, 2.0 eq)、Pd(dppf)Cl 2(3.36 g, 4.6 mmol, 0.05 eq)、及4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈（中間物 I-3，28.2 g，91.9 mmol，1.0 eq）。將混合物用氬氣除氣，接著將混合物在100℃下攪拌2 hr。將混合物用EtOAc (1000 mL)稀釋並用鹽水(500 mL × 2)洗滌。將有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（石油醚/ EtOAc梯度）純化，以給出甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酸酯( I-116-1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 431.0 [M+H] +。
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苯基) 乙酸（中間物I-116）：將甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酸酯( I-116-1,12.0 g, 27.9 mmol, 1.0 eq)及aq. LiOH (2 M, 16.8 mL, 33.5 mmol, 1.3 eq)於CH 3CN (130 mL)中之溶液在室溫下攪拌5 hr。將混合物用1N HCl酸化至pH = 6。藉由過濾收集沉澱固體並用水(10 mL × 2)洗滌，接著乾燥，以提供2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酸（ 中間物 I-116）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.28 (s, 2H)。ES/MS m/z: 417.0 [M+H] +。 製備中間物I-117 ：
Figure 02_image438
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物117 ）：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酸（中間物 I-116，320 mg，0.77 mmol）於DMF (20 mL)中之溶液中，添加甲基4-胺基-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯（中間物 I-80，203 mg，0.77 mmol）、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(292 mg, 0.77 mmol)、及DIPEA (0.4 mL, 2.31 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 hr，之後將混合物倒入100 mL的飽和碳酸氫鈉溶液中並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用20 mL的鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥。將有機層過濾並濃縮。將所得殘餘物溶於5.0 mL的乙酸中並在100℃下攪拌16 hr。將混合物冷卻，且在真空中移除溶劑。將混合物用50 mL的EtOAc稀釋並用50 mL的飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥。將有機層過濾並濃縮。將其藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出甲基(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（ 中間物 117）。ES/MS: 645.7 (M+H) +。 製備中間物I-118 ：
Figure 02_image440
甲基(S)-2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-118 ）：向小瓶中添加甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-82，100 mg，0.21 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15.5 mg, 0.021 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(80 mg, 0.3 mmol)、及丙酸鉀(70 mg, 0.63 mmol)，接著添加1,4-二
Figure 02_image018
烷(1.0 mL)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至110℃達70 min。向混合物中添加碳酸鈉水溶液(2.00 M, 0.21 mL, 0.42 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (6.6 mg, 0.009 mmol)、及4-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶（中間物 I-105，99.3 mg，0.3 mmol）。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至100℃達45 min。將混合物通過矽藻土過濾，用DCM洗滌，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速管柱層析法（0至100% EtOAc於己烷中）純化，以給出 甲基 (S)-2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-118）。ES/MS m/z: 637.8 (M+H +)。 製備中間物I-119 ：
Figure 02_image443
甲基2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-119 ）：向2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸(1.2 g, 4.46 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中，添加甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟苯甲酸酯（中間物 I-25，1.26 g，4.46 mmol）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽(1.5 g, 5.35 mmol)、及1-甲基咪唑(1.83 mL, 22.3 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌16 hr，之後將混合物倒入100 mL的飽和碳酸氫鈉溶液中並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用50 mL的鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥。將有機層過濾並濃縮。將混合物藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出中間物 I-119-1，將其溶於50.0 mL的乙酸中。將其在120℃下攪拌40 hr。將混合物冷卻並移除溶劑。將混合物用100 mL的EtOAc稀釋並用100 mL的飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥。將有機層過濾並濃縮。將其藉由矽膠快速管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出甲基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（ 中間物 I-119）。ES/MS: 515.6 (M+H) +。 製備中間物I-120 ：
Figure 02_image445
甲基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-120 ）：向甲基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-119，300 mg，0.58 mmol）中，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (43.2 mg, 0.058 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(222 mg, 0.87 mmol)、及丙酸鉀(196 mg, 1.75 mmol)，接著添加1,4-二
Figure 02_image018
烷(3.0 mL)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至110℃達90 min。向混合物中添加碳酸鈉水溶液(2.00 M, 0.58 mL, 1.16 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (18.1 mg, 0.024 mmol)及4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈（中間物 I-3，268 mg，0.87 mmol）。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至100℃達60 min。將混合物通過矽藻土過濾、用DCM洗提，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc / Hex梯度）純化，以給出甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-120）。ES/MS m/z: 663.5 (M+H +)。 製備中間物I-121 ：
Figure 02_image447
三級丁基2,3- 二氟-4- 硝基苯甲酸酯：將於THF (15 mL)中之2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00 g, 4.92 mmol)在環境溫度下用二碳酸二-三級丁酯(2.15 g, 9.9 mmol)處理，接著用4-二甲基胺基吡啶(180 mg, 1.5 mmol)處理，且將所得混合物加熱至40℃達3 hr。在完成後，將混合物倒入水(20 mL)中並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，並藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出三級丁基2,3-二氟-4-硝基苯甲酸酯。
三級丁基4- 胺基-2- 氟-3-((2- 甲氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯（中間物I-121 ）：將三級丁基2,3-二氟-4-硝基苯甲酸酯(200 mg, 0.77 mmol)溶於THF (2 mL)中，之後添加2-甲氧基乙胺(0.080 mL, 0.93 mmol)及二異丙基乙胺(0.40 mL, 2.3 mmol)，且將所得混合物加熱至60℃達16 hr。在完成後，將混合物直接濃縮，接著將粗殘餘物溶解於EtOAc (25 mL)中並用飽和aq. NH 4Cl (2 × 5 mL)洗滌。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，濃縮，且未經純化即繼續使用。將粗製三級丁基2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯溶於EtOH (5 mL)中，之後添加鐵(216 mg, 3.9 mmol)及飽和aq. NH 4Cl (2 mL)。將所得混合物加熱至60℃達3 hr。在完成後，將固體藉由過濾移除，用EtOAc (20 mL)及MeOH (20 mL)洗滌。接著將濾液濃縮，溶解於EtOAc (25 mL)中，並用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。接著將有機層以MgSO 4乾燥並藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出三級丁基4-胺基-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-121）。ES/MS: 284.9 (M+H +)。 製備中間物I-122 ：
Figure 02_image449
三級丁基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-7- 氟-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-122 ）：向2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(318 mg, 1.27 mmol)及三級丁基4-胺基-2-氟-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯（中間物 I-121，250 mg，0.9 mmol）於MeCN (8 mL)中之溶液中，添加1-甲基咪唑(0.35 mL, 4.4 mmol)及Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH, 300 mg, 1.1 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2 hr.，用EtOAc稀釋，並用HCl（1 M，水溶液）洗滌。將有機層濃縮，以提供三級丁基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-2-氟-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯( I-122-1)，將其溶於5 mL的DCE及0.38 mL的乙酸中。將混合物在60℃下攪拌4 hr。將反應物用NaHCO 3淬滅並用DCM萃取2x。將有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速層析法（於己烷中之EtOAc梯度）純化，以給出三級丁基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-122）。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 4.62 – 4.40 (m, 4H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。 製備中間物I-123 ：
Figure 02_image451
三級丁基 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯（中間物 I-123 ）。將三級丁基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-122，50 mg，0.1 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼(34 mg, 0.135 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11.5 mg, 0.016 mmol)、及丙酸鉀(35 mg, 0.3 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(2 mL)中之懸浮液用Ar除氣20 min。將混合物密封並在100℃下加熱2 hr。添加碳酸鈉(2.0 M, 0.1 mL, 0.2 mmol)，且將混合物在rt下攪拌10 min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (6 mg, 0.008 mmol)及4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈（中間物 I-109，34 mg, 0.1 mmol），將混合物用Ar 2除氣10 min，接著密封，並在90℃下加熱3 hr。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並進行層析（洗提液：EtOAc/己烷），以給出三級丁基2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-123）。ES/MS m/z: 665.2 (M+H +)。 製備中間物I-1001 ：
Figure 02_image453
三級丁基(1R,3R,5R)-3-[(2- 胺基-5- 甲氧基羰基- 苯胺基) 甲基]-2- 氮雜雙環[3.1.0] 己烷-2- 羧酸酯（中間物I-1001 ）：三級丁基(1R,3R,5R)-3-[(2-胺基-5-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以三級丁基(1R,3R,5R)-3-(胺甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 362.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.27 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.95 – 1.70 (m, 1H), 1.53 (s, 10H), 0.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。 製備中間物I-1002 ：
Figure 02_image455
2- 溴-4-[[2- 氟-4-( 三氟甲基) 苯基] 甲氧基] 嘧啶(I-1002) ：向[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.1 g, 5.65 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中，添加三級丁醇鉀(0.333 g, 2.97 mmol)。接著將溶液在室溫下攪拌5 min。接下來，添加於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之2-溴-4-氟-嘧啶(0.500 g, 2.83 mmol)，且將混合物冷卻至-78℃。接下來，將混合物自乾冰浴中移除並在rt下在週末攪拌。此後。，將混合物用EtOAc稀釋並用5% LiCl (2x)及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 351.0, 353.0 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz,氯仿-d) δ -63.43, -115.50 (d, J = 7.5 Hz)。 製備中間物I-1003 ：
Figure 02_image457
[2- 氟-4-[1-( 三氟甲基) 吡唑-4- 基] 苯基] 甲醇(I-1003) ：將(4-溴-2-氟-苯基)甲醇(100 mg, 0.49 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑(153 mg, 0.59 mmol)、1,1'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵二氯化鈀(29 mg, 0.049 mmol)、及碳酸鉀(200 mg, 1.4 mmol)於無水1,4-二
Figure 02_image018
烷99.8% (2 mL)及水(1 mL)中之懸浮液用氬氣除氣5 min，接著在100℃下加熱1 hr。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 261.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.06 (s, 1H), 8.04 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz,氯仿-d) δ -61.00, -119.32。 製備中間物I-1004 ：
Figure 02_image460
甲基6-(1,2,4- 三唑-1 基) 吡啶-3- 羧酸酯：將甲基6-氯吡啶-3-羧酸酯(500 mg, 2.91 mmol)、1H-1,2,4-三唑(282 mg, 4.08 mmol)、及碳酸鉀(564 mg, 4.08 mmol)於NMP (10 mL)中之懸浮液在80℃下加熱整夜。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋並用5% LiCl (2x)及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 205.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 9.27 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。
6-(1,2,4- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 羧酸：將甲基6-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯(200 mg, 0.980 mmol)及氫氧化鋰單水合物(215 mg, 5.12 mmol)於CH 3CN (9 mL)及水(3 mL)中之溶液在rt下攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋。用1N HCl (2.8 mL)調整至pH~6，接著過濾並風乾，以給出所欲產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS: 191.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
[6-(1,2,4- 三唑-1- 基)-3- 吡啶基] 甲醇(I-1004) ：將1,1'-羰基二咪唑(261 mg, 1.61 mmol)添加至6-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸(153 mg, 0.805 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中。將溶液攪拌2hr。在完成後，將混合物冷卻至0℃，接著添加NaBH 4(152 mg, 4.02 mmol)於1 mL水中之溶液。接下來，將混合物在rt下攪拌30 min。在完成後，緩慢添加1 mL濃HCL，接著將混合物濃縮，以移除THF。在移除THF後，將混合物用飽和NaHCO 3中和並用EtOAc萃取3x。將有機萃取物用鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 177.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H) 製備中間物I-1005 ：
Figure 02_image462
[6-( 三唑-1- 基)-3- 吡啶基] 甲醇(I-1005) ：[6-(三唑-1-基)-3-吡啶基]甲醇係以如針對中間物 I-1004所述之方式製備，以1H-三唑取代1H-1,2,4-三唑。ES/MS: 177.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 – 8.45 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H)。 製備中間物I-1006 ：
Figure 02_image464
甲基6-
Figure 02_image018
唑-5- 基吡啶-3- 羧酸酯：將甲基6-氯吡啶-3-羧酸酯(200 mg, 1.2 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)
Figure 02_image018
唑(273 mg, 1.4 mmol)、1,1'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵二氯化鈀(69 mg, 0.12 mmol)、及碳酸鉀(477 mg, 3.5 mmol)於1,4-二
Figure 02_image018
烷(4 mL)及水(2 mL)中之懸浮液用氬氣除氣5 min。接著將混合物在100℃下加熱1 hr。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 205.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 9.25 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。
6-
Figure 02_image018
唑-5- 基吡啶-3- 羧酸：將甲基6-
Figure 02_image018
唑-5-基吡啶-3-羧酸酯(117 mg, 0.573 mmol)及氫氧化鋰單水合物(68.0 mg, 1.62 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之溶液在rt下攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋。接下來，將混合物用1N HCl (1.6 mL)調整至pH~6，接著過濾並風乾，以給出所欲產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS: 191.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz,氯仿-d) δ -63.43, -115.50 (d, J = 7.5 Hz)。
(6-
Figure 02_image018
唑-5- 基-3- 吡啶基) 甲醇(I-1006) ：將1,1'-羰基二咪唑(141 mg, 0.872 mmol)添加至6-
Figure 02_image018
唑-5-基吡啶-3-羧酸(82.9 mg, 0.436 mmol)於THF (6 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌2 hr。在完成後，將混合物冷卻至0℃，接著添加NaBH 4(152 mg, 4.02 mmol)於1 mL水中之溶液。將混合物在rt下攪拌30 min。在完成後，緩慢添加1 mL的濃HCL，接著濃縮，以移除THF。接著將混合物用飽和NaHCO 3中和並用EtOAc萃取3x。將有機萃取物用鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 177.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.65 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 4.81 (s, 2H)。 製備中間物I-1007 ：
Figure 02_image467
2- 咪唑-1- 基嘧啶-5- 甲醛：將2-氯嘧啶-5-甲醛(250 mg, 1.75 mmol)、咪唑(150 mg, 2.21 mmol)、及碳酸鉀(339 mg, 2.46 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液在50℃下加熱整夜。第二天，將混合物用EtOAc稀釋並用5% LiCl (2x)及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 175.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 2H), 8.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.3 Hz, 1H)。
(2- 咪唑-1- 基嘧啶-5- 基) 甲醇(I-1007) ：在0℃下將硼氫化鈉(23.3 mg, 0.616 mmol)添加至2-咪唑-1-基嘧啶-5-甲醛(107 mg, 0.616 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌4 hr。在時間完成後，將混合物用1 mL水淬滅，用EtOAc稀釋，並濃縮至乾，以移除所有MeOH。接著將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將水層用EtOAc再萃取一次。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥，以給出所欲產物。ES/MS: 177.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.84 (s, 2H)。 製備中間物I-1008 ：
Figure 02_image469
[4- 甲氧基-6-( 三唑-1- 基)-3- 吡啶基] 甲醇(I-1008) ：[4-甲氧基-6-(三唑-1-基)-3-吡啶基]甲醇係以如針對中間物 I-1004所述之方式製備，以1H-三唑取代1H-1,2,4-三唑並以甲基6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸酯取代甲基6-氯吡啶-3-羧酸酯。ES/MS: 207.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (s, 3H)。 製備中間物I-1009 ：
Figure 02_image471
4- 氟-5- 甲基- 吡啶-2- 甲腈：將2-氯-4-氟-5-甲基-吡啶(3.0 g, 21 mmol)、氰化鋅(1452 mg, 12 mmol)、鋅(135 mg, 2.1 mmol)、及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(852 mg, 1.0 mmol)溶解於DMF (20 mL)中。將所得混合物用氬氣噴氣5分鐘，接著在經密封20 mL MW小瓶中加熱至100℃達3 hr。將反應藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。
5-( 溴甲基)-4- 氟- 吡啶-2- 甲腈：將4-氟-5-甲基-吡啶-2-甲腈(2.16 g, 15.9 mmol)溶解於四氯化碳(30.0 mL)中，並添加N-溴琥珀醯亞胺(3389 mg, 19.0 mmol)，接著添加過氧化苯甲醯(231 mg, 0.952 mmol)。將混合物加熱至90℃達5 hr。在時間完成後，將混合物過濾以移除琥珀醯亞胺（用DCM洗滌）並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 215, 217 (M+H+)。
5-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ]-4- 氟 - 吡啶 -2- 甲腈：將6-溴吡啶-2-醇(1.3 g, 7.5 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中，並添加5-(溴甲基)-4-氟-吡啶-2-甲腈(1767 mg, 8.2 mmol)及碳酸銫(3478 mg, 11 mmol)。將混合物加熱至65℃達45 min。接下來，將混合物通過矽藻土過濾，且將濾液濃縮至乾。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 308, 310 (M+H+)。
[5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-4- 氟-2- 吡啶基] 甲胺：在0℃下向5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氟-吡啶-2-甲腈(102 mg, 0.331 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁(1000 mmol/L, 0.993 mL, 0.993 mmol)。將所得混合物逐漸溫熱至rt。添加Dibal-H之額外等分試樣直到混合物不再進展（添加2 × 0.5 mL）。接著將混合物冷卻至0℃並用Et 2O稀釋。接下來，將100 uL水、100 uL 15% NaOH水溶液、及250 uL水之溶液緩慢添加至混合物中。將所得混合物溫熱至rt並攪拌15 min。在時間完成後，添加MgSO 4，將所得混合物攪拌15 min，接著過濾並濃縮，以給出所欲產物，其未經純化即用於下一步驟中。ES/MS: 312, 314 (M+H+)。
N-[[5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-4- 氟-2- 吡啶基] 甲基] 乙醯胺(I-1009) ：在0℃下向[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氟-2-吡啶基]甲胺(56.0 mg, 0.179 mmol)及吡啶(0.0217 mL, 0.269 mmol)於DCM (5 mL)中之懸浮液中，添加乙酸酐(0.0200 mL, 0.212 mmol)。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。接下來，將有機萃取物用鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 354, 356 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)。 製備中間物I-1010 ：
Figure 02_image473
5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-N-(2- 氰基乙基) 吡啶-2- 羧醯胺(I-1010) ：5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-N-(2-氰基乙基)吡啶-2-羧醯胺係以如針對中間物 I-28所述之方式製備，以3-胺基丙腈取代1-胺基環丙腈鹽酸鹽。ES/MS: 361.0, 363.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。 製備中間物I-1011 ：
Figure 02_image475
(4- 溴-2- 氟-3- 甲基- 苯基) 甲醇：在0℃下向甲基4-溴-2-氟-3-甲基-苯甲酸酯(500 mg, 2.02 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁(1000 mmol/L, 5.06 mL, 5.06 mmol)。將混合物攪拌1 hr。接下來，將混合物用25 mL Et 2O稀釋並冷卻至0℃。接著添加0.200 mL水、0.200 mL 15% NaOH，接著添加額外0.500 mL水。將所得混合物溫熱至rt並攪拌15 min。在完成後，添加MgSO 4，且將混合物攪拌15 min，接著過濾並用Et 2O潤洗，以給出粗殘餘物，將其藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.37 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.36 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。
1- 溴-4-( 溴甲基)-3- 氟-2- 甲基- 苯：在0℃下向(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇(358 mg, 1.63 mmol)及(4-二苯基膦基苯基)聚合物結合(78.7%, 651 mg, 1.966 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加四溴化碳(650 mg, 1.96 mmol)。接著將混合物逐漸溫熱至rt整夜。將懸浮液過濾，用DCM稀釋，並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.35 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。
2-(4- 溴-2- 氟-3- 甲基- 苯基) 乙腈：在rt下向1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯(299 mg, 1.06 mmol)於DMSO (6 ml)中之溶液中，添加氰化鉀(138 mg, 2.12 mmol)。接著將混合物在rt下攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋並用10% Na 2CO 3洗滌。將有機萃取物用鹽水再洗滌一次。接下來，將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.41 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 2.6 Hz, 3H)。
2-(4- 溴-2- 氟-3- 甲基- 苯基) 乙酸(I-1011) ：將2-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)乙腈(164 mg, 0.717 mmol)於濃HCl (2 mL)中之溶液在100℃下加熱整夜。接下來，將混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，並用6 NaOH (4 mL)小心中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，並濃縮，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.35 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。 製備中間物I-1012 ：
Figure 02_image477
甲基2-[(4- 溴-2- 氟-3- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1012) ：甲基2-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-4取代 I-1並以2-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)乙酸( I-1011)取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 447.0, 449.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.72 – 4.51 (m, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 2.73 (dtd, J = 11.4, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.51 – 2.38 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.6 Hz, 3H)。 製備中間物I-1013 ：
Figure 02_image479
[4-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3- 氟- 苯基] 甲胺：在0℃下向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(257 mg, 0.837 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁(1000 mmol/L, 6.28 mL, 6.28 mmol)。接著將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。接下來，將混合物冷卻至0℃並用Et 2O稀釋。接下來，緩慢添加250 uL的水，接著添加250 uL 15% aq. NaOH，接著添加額外625 uL水。將所得混合物溫熱至rt並攪拌15 min。在時間完成後，添加MgSO 4，且將混合物攪拌15 min，接著過濾並濃縮，以給出所欲產物，其未經純化即用於下一步驟中。ES/MS: 312.1, 314.1 (M+H+)。
N-[[4-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3- 氟- 苯基] 甲基] 乙醯胺(I-1013) ：在0℃下向[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯基]甲胺(194 mg, 0.623 mmol)及吡啶(0.0753 mL, 0.935 mmol)於DCM (5 mL)中之懸浮液中，添加乙酸酐(0.0695 mL, 0.736 mmol)。將所得混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。將有機萃取物用鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 353.1, 355.1 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 製備中間物I-1014 ：
Figure 02_image481
6-( 溴甲基)-1- 甲基- 苯并三唑(I-1014) ：6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑係以如針對中間物 I-36所述之方式製備，以3-甲基苯并三唑-5-羧酸取代[5-(二氟甲基)噻唑-2-羰基]氧基鈉。ES/MS: 226.2, 228.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.05 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (s, 3H)。 製備中間物I-1015 ：
Figure 02_image483
三級丁基5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 異吲哚啉-2- 羧酸酯：將三級丁基5-(溴甲基)異吲哚啉-2-羧酸酯(510 mg, 1.6 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(280 mg, 1.6 mmol)、及碳酸銀(949 mg, 3.4 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之懸浮液在50℃下加熱整夜。將混合物用EtOAc及鹽水稀釋。接著將混合物以矽藻土熔塊過濾，分配。接下來，將有機萃取物用鹽水再洗滌一次。接著將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 349, 351 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.53 – 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.54 (s, 9H)。
5-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ] 異吲哚啉 ;2,2,2- 三氟乙酸：將三級丁基5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉-2-羧酸酯(399 mg, 0.98 mmol)及TFA (0.38 mL, 4.9 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在rt下攪拌整夜。接著將混合物濃縮至乾，且未經純化即用於下一步驟中。ES/MS: 305, 307 (M+H+)。
1-[5-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙酮 (I-1015) ：在0℃下向5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉;2,2,2-三氟乙酸(206 mg, 0.491 mmol)及吡啶(0.0792 mL, 0.983 mmol))於DCM (5 mL)中之溶液中，添加乙酸酐(0.0548 mL, 0.580 mmol)。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 347, 349 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.49 – 7.37 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 17.0, 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.88 – 4.71 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)。 製備中間物I-1016 ：
Figure 02_image485
甲基5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 異吲哚啉-2- 羧酸酯(I-1016) ：甲基5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉-2-羧酸酯係以如針對中間物 I-1015所述之方式製備，以氯甲酸甲酯取代乙酸酐。ES/MS: 363, 365 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.34 – 7.23 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 23.3, 2.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H)。 製備中間物I-1018 ：
Figure 02_image487
甲基2-( 氯甲基)-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯：向甲基4-胺基-3-[(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基]-5-氟-苯甲酸酯 I-107(1.13 g, 4.00 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中，添加對甲苯磺酸單水合物(0.0345 g, 0.200 mmol)及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(0.547 mL, 5.20 mmol)。將混合物在60℃下加熱整夜。在完成後，添加更多2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(0.547 mL, 5.20 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.0345 g, 0.200 mmol)，且接著將混合物在60℃下加熱3 hr。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 341.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.90 – 4.76 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
甲基2-[(4- 溴-5- 氟-2- 側氧基-1- 吡啶基) 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1018) ：將4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮(115 mg, 0.599 mmol)、甲基2-(氯甲基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸酯(205 mg, 0.602 mmol)、及碳酸鉀(414 mg, 3.00 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液在60℃下加熱24 hr。接下來，將混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，過濾，並濃縮。將混合物用EtOAc稀釋並用5%LiCl及鹽水洗滌。將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。提交進行掌性SFC分離（SFC IG管柱，具有EtOH共溶劑）給出2種不同的立體異構物。ES/MS: 497, 499 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.69 – 4.36 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 – 3.72 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。 製備中間物I-1019 及I-1020 ：
Figure 02_image489
甲基2-[(4- 溴-5- 氟-2- 側氧基-1- 吡啶基) 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯：提交甲基2-[(4-溴-5-氟-2-側氧基-1-吡啶基)甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸酯進行掌性SFC分離（SFC IG管柱，具有EtOH共溶劑），給出2種不同的立體異構物。
甲基2-[(4- 溴-5- 氟-2- 側氧基-1- 吡啶基) 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯（I-1019 異構物1 ）：RT 2.46 min。ES/MS: 496, 498 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 – 4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 – 3.77 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
甲基2-[(4- 溴-5- 氟-2- 側氧基-1- 吡啶基) 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯（I-1020 異構物2 ）：RT 5.88 min。ES/MS: 496, 498 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 – 4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 – 3.77 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。 製備中間物I-1021 ：
Figure 02_image491
[5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 異吲哚啉-2- 基]- 環丙基- 甲酮(I-1021) ：[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉-2-基]-環丙基-甲酮係以如針對中間物 I-1015所述之方式製備，以環丙烷甲醯氯取代乙酸酐。ES/MS: 373, 375 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.49 – 7.37 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.10 – 4.91 (m, 2H), 4.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 8.2, 4.6, 4.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 4.8, 3.3 Hz, 2H), 0.87 (dt, J = 7.9, 3.4 Hz, 2H)。 製備中間物I-1022 ：
Figure 02_image493
5-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ]-2- 甲基磺醯基 - 異吲哚啉 (I-1022) ：將5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉;2,2,2-三氟乙酸(206 mg, 0.491 mmol)之懸浮液用飽和NaHCO 3洗滌。接著將混合物用硫酸鈉乾燥，以給出游離胺，接著將其溶於DCM (5 mL)中。將溶液冷卻至0℃。接下來，添加吡啶(0.0292 mL, 0.363 mmol)，接著添加甲磺醯氯之溶液(1.00 mmol/L, 174 mL, 0.174 mmol)。將所得混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。接著將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 383, 385 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.49 – 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.74 (t, J = 2.5 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H)。 製備中間物I-1023 ：
Figure 02_image495
2-(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 乙酸(I-1023) ：在0℃下向4-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸(996 mg, 3.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加草醯氯(2000 mmol/L, 2.40 mL, 4.79 mmol)及5滴DMF。將所得混合物攪拌1 hr.，接著添加10 mL MeOH，且將所得混合物在rt下攪拌整夜。接下來，將混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO 3洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H)。
(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 甲醇：在0℃下向甲基4-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸酯(931 mg, 3.53 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁(1000 mmol/L，8.83 mL, 8.83 mmol)。接著將混合物攪拌1 hr。接下來，將混合物用25 mL Et 2O稀釋並冷卻至0℃。接下來。添加0.350 mL水及0.350 mL 15% NaOH，接著添加額外0.900 mL水。接著將混合物溫熱至rt並攪拌15 min。接下來，添加MgSO 4，且將所得混合物攪拌15 min、過濾、並用Et 2O潤洗，以給出粗殘餘物，將其藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。1H MR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.41 (d, J = 1.3 Hz, 4H)。
1- 溴-4-( 溴甲基)-5- 氯-2- 甲基- 苯：在0℃下向(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲醇(639 mg, 2.71 mmol)及(4-二苯基膦基苯基)聚合物結合(78.7%, 1081 mg, 3.26 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加四溴化碳(1080 mg, 3.26 mmol)。接著將混合物逐漸溫熱至rt整夜。接下來，將混合物過濾，用DCM稀釋，並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
2-(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 乙腈：在rt下向1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基-苯(721 mg, 2.42 mmol)於DMSO (12 ml)中之溶液中，添加氰化鉀(315 mg, 4.83 mmol)。接著將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋並用10% Na 2CO 3洗滌。將有機萃取物用鹽水再洗滌一次，接著以硫酸鈉乾燥，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.52 – 7.33 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
2-(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 乙酸(I-1023) ：將2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙腈(179 mg, 0.732 mmol)於濃HCl (5 mL)中之溶液在100℃下加熱整夜。接著將混合物冷卻至rt，並用EtOAc稀釋，且用6 N NaOH (10 mL)小心中和。接下來，將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，以給出所欲產物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 製備中間物I-1024 ：
Figure 02_image497
甲基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1024) ：甲基2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-4取代 I-1並以2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸 (I-1023)取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 463, 465 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.77 – 4.59 (m, 1H), 4.59 – 4.23 (m, 5H), 3.97 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.74 (ddt, J = 14.1, 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.52 – 2.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。 製備中間物I-1025 ：
Figure 02_image499
2-[2,5- 二氟 -4-[6-[(2- 甲氧基羰基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 乙酸 (I-1025) ：2-[2,5-二氟-4-[6-[(2-甲氧基羰基異吲哚啉-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]乙酸係以如針對中間物 I-7所述之方式製備，以甲基5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉-2-羧酸酯 (I-1016)取代 I-3。ES/MS: 455.1 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 – 7.65 (m, 2H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 2H)。 製備中間物I-1026 ：
Figure 02_image501
乙基4-[[2-(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 乙醯基] 胺基]-3- 氟-5-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基胺基] 苯甲酸酯：在0℃下向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(501 mg, 1.90 mmol)及乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯甲酸酯(510 mg, 1.90 mmol)於CH 3CN (19 mL)中之溶液中，添加1-甲基咪唑(0.758 mL, 9.50 mmol)，接著添加TCFH (640 mg, 2.28 mmol)。將混合物在rt下攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH 4Cl、1N NaOH、及鹽水洗滌，接著隨後以硫酸鈉乾燥，濃縮，並用於以下下一步驟中。ES/MS: 513, 515 (M+H+)。
乙基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1026) ：將乙基4-[[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙醯基]胺基]-3-氟-5-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯甲酸酯(977 mg, 1.90 mmol)及乙酸(3426 mg, 57.0 mmol)於DCE (15 mL)中之溶液在60℃下加熱整夜。將混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，並用NaHCO 3(4.78 g)小心中和。將有機層用鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化給出所欲產物。ES/MS: 495, 497 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08 (qd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.74 – 4.59 (m, 1H), 4.59 – 4.24 (m, 8H), 2.73 (dtd, J = 11.4, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.5, 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 製備中間物I-1027 ：
Figure 02_image503
2-[2,5- 二氟 -4-[6-[(2- 甲基磺醯基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 乙酸 (I-1027) ：2-[2,5-二氟-4-[6-[(2-甲基磺醯基異吲哚啉-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]乙酸係以如針對中間物 I-7所述之方式製備，以5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-甲基磺醯基-異吲哚啉 (I-1022)取代 I-3。ES/MS: 475.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.7 Hz, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.92 (s, 3H)。 製備中間物I-1028 ：
Figure 02_image505
三級丁基5-[(6- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 氧基甲基] 異吲哚啉-2- 羧酸酯：將6-溴-2-氯-3-氟-吡啶(1000 mg, 4.75 mmol)、三級丁基5-(羥甲基)異吲哚啉-2-羧酸酯(1.18 g, 4.75 mmol)、及碳酸銫(3.10 g, 9.50 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之懸浮液在60℃下加熱30 hr。在完成後，將固體濾出，將濾液用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。接下來，將濾液以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 366.8, 368.8 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.41 (q, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 7.33 – 7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 – 4.63 (m, 4H), 1.54 (s, 9H)。
5-[(6- 溴 -3- 氟 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ] 異吲哚啉 ;2,2,2- 三氟乙酸：將三級丁基5-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉-2-羧酸酯(449 mg, 1.1 mmol)及TFA (0.81 mL, 11 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在rt下攪拌整夜。將混合物濃縮至乾，且未經純化即用於下一步驟中。ES/MS: 323.2, 325.2 (M+H+)。
甲基5-[(6- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 氧基甲基] 異吲哚啉-2- 羧酸酯(I-1028) ：在0℃下向5-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉;2,2,2-三氟乙酸(464 mg, 1.06 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.370 mL, 2.12 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加氯甲酸甲酯(0.107 mL, 1.38 mmol)。將所得混合物逐漸溫熱至rt並攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 381, 383 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.48 – 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 – 4.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H)。 製備中間物I-1029 ：
Figure 02_image507
2-[2,5- 二氟 -4-[5- 氟 -6-[(2- 甲氧基羰基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 乙酸 (I-1029) ：2-[2,5-二氟-4-[5-氟-6-[(2-甲氧基羰基異吲哚啉-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]乙酸係以如針對中間物 I-7所述之方式製備，以甲基5-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉-2-羧酸酯(I-1028)取代 I-3。ES/MS: 473.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.68 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 3H), 7.40 – 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 2H)。 製備中間物I-1030 ：
Figure 02_image509
甲基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1030) ：甲基2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方法製備，以 I-80取代 I-1並以2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸 (I-1023)取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 490.6, 492.6 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 2H), 4.45 – 4.26 (m, 3H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 5H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。 製備中間物I-1031 ：
Figure 02_image511
甲基4-[[2-(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 乙醯基] 胺基]-3-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基]-5- 氟- 苯甲酸酯：在0℃下向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(399 mg, 1.51 mmol)及甲基4-胺基-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-5-氟-苯甲酸酯(427 mg, 1.51 mmol)於CH 3CN (7 mL)中之溶液中，添加1-甲基咪唑(0.603 mL, 7.56 mmol)，接著添加TCFH (509 mg, 1.82 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌整夜。接下來，將混合物用EtOAc稀釋並用飽和NH 4Cl、1N NaOH、及鹽水洗滌。接下來，將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經純化即用於以下下一步驟中。ES/MS: 527, 529 (M+H+)。
甲基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1031) ：在0℃下向甲基4-[[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-5-氟-苯甲酸酯(798 mg, 1.51 mmol)及三苯基氧化膦(1262 mg, 4.54 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中，添加三氟甲磺酸酐(1000 mmol/L, 2.27 mL, 2.27 mmol)。接著將所得混合物逐漸溫熱至rt並攪拌1 hr。接下來，將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌。接著將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 508.6, 510.6 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 4.41 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。 製備中間物I-1032 ：
Figure 02_image513
乙基(S)-4- 胺基-3- 氟-5-(( 氧呾-2- 基甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1032) ：乙基(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以乙基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯。ES/MS: 257.2 (M+H+)；’H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 5.6, 4.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 5.6, 4.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 製備中間物I-1033 ：
Figure 02_image515
乙基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-l-(2- 甲氧基乙基)-lH- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1033) ：乙基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-氟-l-(2-甲氧基乙基)-lH-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以乙基4-胺基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯 (I-1032)取代 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 471.0, 473.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.37 – 4.29 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 製備中間物I-1034 ：
Figure 02_image517
q6-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-1- 甲基- 苯并三唑(I-1034) ：將6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑(62 mg, 0.28 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(60 mg, 0.34 mmol)、及碳酸銀(203 mg, 0.74 mmol)於CH 3CN (5 mL)中之懸浮液在50℃下加熱整夜。接下來，將混合物用EtOAc及鹽水稀釋。接著將混合物以矽藻土熔塊過濾並分配。將經分配之層洗滌並分離。將有機層用鹽水再洗滌一次。，接著以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 318.8, 320.8 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.35 (s, 3H)。 製備中間物I-1035 ：
Figure 02_image519
5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-1- 甲基- 苯并三唑(I-1035) ：5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1-甲基-苯并三唑係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以5-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MS: 318.8, 320.8 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.18 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.34 (s, 3H)。 製備中間物I-1036 ：
Figure 02_image521
6- 溴-2-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-3- 氟- 吡啶(I-1036) ：6-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 7.21 – 7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H)。 製備中間物I-1037 ：
Figure 02_image523
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-7- 氯-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1037) ：甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-7-氯-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-1031所述之方式製備，以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸並以甲基4-胺基-3-氯-5-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯 I-1038取代甲基4-胺基-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-5-氟-苯甲酸酯。ES/MS: 513.0, 514.9 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 1H), 4.61 – 4.40 (m, 3H), 4.40 – 4.29 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。 製備中間物I-1038 ：
Figure 02_image525
甲基4- 胺基-3- 氯-5-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1038) ：甲基4-胺基-3-氯-5-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-68所述之方式製備，以甲基3-氯-5-氟-4-硝基-苯甲酸酯取代甲基3-溴-5-氟-4-硝基-苯甲酸酯。ES/MS: 299.2 (M+)。 製備中間物I-1041 ：
Figure 02_image527
三級丁基4-[[2-(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 乙醯基] 胺基]-3-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯：向2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(575 mg, 2.29 mmol)、三級丁基4-胺基-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯(696 mg, 2.27 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1292 mg, 3.40 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.22 mL, 6.98 mmol)。將混合物在rt下攪拌整夜。接著將混合物用EtOAc稀釋並用5% LiCl、飽和NaHCO 3、及鹽水洗滌。以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經純化即用於以下下一步驟中。ES/MS: 539, 541 (M+H+)。
三級丁基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1041) ：在0℃下向三級丁基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-5-氟-苯甲酸酯(1236 mg, 2.22 mmol)及三苯基氧化膦99% (1851 mg, 6.65 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加三氟甲磺酸酐(0.559 mL, 3.33 mmol)。將混合物逐漸溫熱至rt並攪拌1 hr。接下來，將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌。接下來，將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 521, 523 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47 – 4.25 (m, 3H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。 製備中間物I-1042 ：
Figure 02_image529
三級丁基3-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基- 苯甲酸酯：向三級丁基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(3.50 g, 14.5 mmol)、(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺;鹽酸鹽(2.50 g, 16.5 mmol)及(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺;鹽酸鹽(2.50 g, 16.5 mmol)於THF(30 mL)及DMF (15 mL)中之懸浮液中，添加N,N-二異丙基乙胺(12.6 mL, 72.5 mmol)。將所得混合物在80℃下加熱18 hr。在完成後，將混合物用EtOAc (300 mL)稀釋，用5% LiCl (250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 337.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 – 3.59 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
三級丁基4- 胺基-3-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1042) ：將三級丁基3-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(4.35 g, 12.9 mmol)於EtOAc (86 mL)中之溶液藉由使混合物在氬氣與真空之間循環3x來除氣。接下來，添加鈀(10.0%, 1.38 g, 1.29 mmol)，接著藉由使混合物在氬氣與真空之間循環來除氣。接下來，將混合物在rt下在氫氣球下攪拌24 hr。在完成後，將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮，以給出所欲產物。ES/MS m/z: 307.2 (M + H) +。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.40 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 – 3.54 (m, 4H), 1.60 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 2H)。 製備中間物I-1043 ：
Figure 02_image531
甲基(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4- 碘苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1043 ）：將甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(250 mg, 0.54 mmol)、1-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯(203 mg, 0.65 mmol)、及碳酸銀(370 mg, 1.3 mmol)於甲苯(5 mL)中之漿料在70℃下加熱1 hr。將混合物通過矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，濃縮，並純化（24 g GOLD，0至100% EtOAc於Hex中）。ES/MS: 700.1 (M+H +)。 製備中間物I-1044 ：
Figure 02_image533
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 溴-2- 氯吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1044) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-18所述之方式製備，以6-溴-3-(溴甲基)-2-氯吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯並以甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-9)取代三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-17)。ES/MS: 671.1 (M+H +)。 製備中間物I-1045 ：
Figure 02_image535
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 溴-2- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1045) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-18所述之方式製備，以6-溴-3-(溴甲基)-2-氟吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯並以甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-9)取代三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-17)。ES/MS: 653.2 (M+H +)。 製備中間物I-1046 ：
Figure 02_image537
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 溴-2- 甲氧基吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1046) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-18所述之方式製備，以6-溴-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯並以甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-9)取代三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-17)。ES/MS: 665.2 (M+H +)。 製備中間物I-1047 ：
Figure 02_image539
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴-6- 氯吡啶-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1047) ：甲基(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以3-溴-2-氯-6-(氯甲基)吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 671.1 (M+H +)。 製備中間物I-1048 ：
Figure 02_image541
4- 甲醯基-1- 甲基-1H- 吡唑-5- 甲腈(I-1048) ：在-78℃下將n-BuLi (2.5M, 0.645 mL, 1.61 mmol)逐滴添加至4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲腈(250 mg, 1.34 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中，且將溶液攪拌15 min。逐滴添加DMF (0.21 mL, 2.69 mmol)，且將溶液攪拌20 min。將反應用飽和NH 4Cl及水淬滅並溫熱至rt。將其用EtOAc (2x)萃取，且將有機物用鹽水洗滌、以MgSO 4乾燥、過濾、濃縮、並純化（(ISCO 12 g，0至80% EtOAc於Hex中）。 製備中間物I-1049 ：
Figure 02_image543
(4- 氯 -6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲醇：在0℃下將NaBH 4(117 mg, 3.09 mmol)添加至4-氯-6-氟菸鹼醛(470 mg, 2.95 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中，且將溶液攪拌5 min。將混合物用飽和NH 4Cl淬滅並濃縮。將濃縮物溶於EtOAc中，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出(4-氯-6-氟吡啶-3-基)甲醇( 1)，其以粗製物繼續使用。ES/MS: 161.9 (M+1)。
4- 氯-5-( 氯甲基)-2- 氟吡啶：將亞硫醯氯(0.53 mL, 7.4 mmol)添加至(4-氯-6-氟吡啶-3-基)甲醇(476 mg, 2.95 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中，且將所得溶液攪拌1小時。添加亞硫醯氯(0.53 mL, 7.4 mmol)，且將所得溶液攪拌1小時。添加亞硫醯氯(0.21 mL, 2.9 mmol)，且將所得溶液攪拌30 min。將混合物濃縮，再溶於DCM中，並小心地逐滴添加飽和NaHCO 3。接下來，將相分離，且將有機物以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出4-氯-5-(氯甲基)-2-氟吡啶( 2)，其以粗製物繼續使用。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.30 (s, 1H), 7.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-2- 氟吡啶：將6-溴吡啶-2-醇(557 mg, 3.2 mmol)、4-氯-5-(氯甲基)-2-氟吡啶(480 mg, 2.7 mmol)、及Cs 2CO 3(2.17 g, 6.7 mmol)於CAN (9 mL)中之漿料在70℃下加熱30 min。將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，並純化（ISCO 12 g GOLD，0至100% EtOAc於Hex中），以給出5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-氟吡啶( 3)。ES/MS: 317.0 (M+1)。
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-2-(1 H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶(I-1049)：將5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-氟吡啶(110 mg, 0.31 mmol)、1 H-1,2,3-三唑(0.018 mL, 0.31 mmol)、及K 2CO 3(87 mg, 0.63 mmol)於DMSO (1.4 mL)中之漿料在空氣氣氛下在70℃下加熱4小時。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc萃取2x。將有機物以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並純化（ISCO 12 g GOLD，0至100% EtOAc於Hex中，產物以~80% EtOAc洗提），以給出呈兩個峰之第一洗提物之5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶( 4)。1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)。 製備中間物I-1050 ：
Figure 02_image545
6- 溴-2-((4- 氯-6-(1 H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-3- 氟吡啶：6-溴-2-((4-氯-6-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶( I-1050)係以如針對中間物 I-1049所述之方式製備，以6-溴-3-氟吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.3, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H)。 製備中間物I-1051 ：
Figure 02_image547
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-2-(1 H- 咪唑-1- 基) 吡啶：5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1 H-咪唑-1-基)吡啶( I-1051)係以如針對中間物 I-1049所述之方式製備，以1 H-咪唑取代1 H-1,2,3-三唑。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)。 製備中間物I-1052 ：
Figure 02_image549
4-(((6- 溴-3,5- 二氟吡啶-2- 基) 氧基) 甲基) 苯甲腈(I-1052) ：將4-(羥甲基)苯甲腈(377 mg, 2.8 mmol)、2-溴-3,5,6-三氟吡啶(600 mg, 2.8 mmol)、及碳酸銫(1.8 g, 5.7 mmol)於ACN (9.5 mL)中之懸浮液在rt下攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾，濃縮，並純化（0至100% EtOAc於Hex中）。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H)。 製備中間物I-1053 ：
Figure 02_image551
甲基3- 氯-5-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶甲酸酯：在微波小瓶中將乙二醛二甲基縮醛（60%於H 2O中，0.17 mL，1.13 mmol）添加至甲苯磺醯肼(200 mg, 1.07 mmol)於MeOH (2.7 mL)之溶液中。將混合物在rt下攪拌2小時，並添加甲基5-胺基-3-氯-吡啶-2-羧酸酯(220 mg, 1.18 mmol)，接著添加AcOH (0.06 mL, 1.07 mmol)。將反應密封並加熱至75℃整夜。接下來，將混合物用DIPEA中和，濃縮，並純化（0至100% EtOAc於Hex中）。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
(3- 氯-5-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-2- 基) 甲醇：將NaBH 4(57 mg, 1.5 mmol)添加至甲基3-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶甲酸酯(180 mg, 0.75 mmol)及甲醇鈉（0.5M於MeOH中，0.075 mL, 0.038 mmol）於MeOH (0.7 mL)中之溶液中，且將所得懸浮液在rt下攪拌2 hr。將混合物用飽和NH 4Cl淬滅並分配於EtOAc與水之間。將有機物用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並以粗製物繼續使用。ES/MS: 210.9 (M+H +)。
2-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-3- 氯-5-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶(I-1053) ：將(3-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇(50 mg, 0.24 mmol)、2-溴-6-氟吡啶(50 mg, 0.29 mmol)、及碳酸銫(155 mg, 0.48 mmol)於ACN (1 mL)中之懸浮液在70℃下攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾，濃縮，並純化（0至100% EtOAc於Hex中）。ES/MS: 367.8 (M+H +)。 製備中間物I-1054 ：
Figure 02_image553
甲基3-(( 順式-4-( 氟甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：在-50℃下向甲基3-((順式-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(100 mg, 0.338 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)中之溶液中，添加DAST (0.054 mL, 0.41 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)中之溶液。將反應在−50℃下攪拌10 min，溫熱至rt，並攪拌4 hr。向混合物中添加冷的飽和NaHCO 3(20 mL)。將產物用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，再溶於DMSO中，並純化（RP HPLC，0至100% ACN於H 2O中）。ES/MS: 299.0 (M+H +)。 製備中間物I-1055 ：
Figure 02_image555
甲基4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-2- 氟苯甲酸酯 ：甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-2-氟苯甲酸酯( I-1055)係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以甲基2,3-二氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯並以4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 283.0 (M+H +)。 製備中間物I-1056 （峰1 ）及I-1057 （峰2 ）：
Figure 02_image557
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，以甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-2-氟苯甲酸酯取代乙基(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯並以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸，藉由掌性SFC分離兩種鏡像異構物（峰1，I-1056）及（峰2，I-1057）。ES/MS: 497.0 (M+H +)。 製備中間物I-1058 ：
Figure 02_image559
(2- 氟-4-(4-(( 三甲基矽基) 甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苯基) 甲醇 ：將三甲基(丙-2-炔-1-基)矽烷(0.21 mL, 1.44 mmol)、(4-疊氮基-2-氟-苯基)甲醇(200 mg, 1.2 mmol)、抗壞血酸鈉(84 mg, 0.48 mmol)、硫酸銅(II)五水合物(60 mg, 0.24 mmol)之懸浮液在rt下攪拌整夜。接著將混合物用2M NH 4OH稀釋並用EtOAc (2x)萃取。將有機層用水洗滌，接著用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並純化（12 g，0至100% EtOAc於Hex中）。ES/MS: 280.1 (M+H +)。
1-(4-( 氯甲基)-3- 氟苯基)-4-(( 三甲基矽基) 甲基)-1H-1,2,3- 三唑：將亞硫醯氯(0.18 mL, 2.4 mmol)添加至(2-氟-4-(4-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(270 mg, 0.97 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中，且將所得溶液攪拌1小時。將混合物濃縮，再溶於DCM中，並逐滴添加飽和NaHCO 3。將相分離，且將有機萃取物以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並以粗製物繼續使用。ES/MS: 298.0 (M+H +)。
2- 溴-6-((2- 氟-4-(4-(( 三甲基矽基) 甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶：將1-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-4-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(80 mg, 0.27 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(51 mg, 0.30 mmol)、及碳酸銫(219 mg, 0.67 mmol)之懸浮液在70℃下加熱30 min。將混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並以粗製物繼續使用。ES/MS: 435.1 (M+H +)。
2- 溴-6-((2- 氟-4-(4- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶(I-1058) ：在0℃下將TBAF（1M於THF中，0.54 mL，0.54 mmol）逐滴添加至2-溴-6-((2-氟-4-(4-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶(117 mg, 0.27 mmol)於THF中之溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌1 hr。接下來，將混合物分配於EtOAc與飽和NH 4Cl之間。將有機層用飽和NH 4Cl及鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並純化（0至100% EtOAc於Hex中）。ES/MS: 363.1 (M+H +)。 製備中間物I-1059 ：
Figure 02_image561
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-N-((1- 甲基-1H- 吡唑-3- 基) 甲基) 吡啶醯胺：5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶醯胺係以如針對中間物 I-1273所述之方式製備，以(1-甲基吡唑-3-基)甲胺取代甲胺鹽酸鹽。ES/MS: 437.9 (M+H +)。 中間物I-1059 ：
Figure 02_image563
2- 溴-6-((4- 氯-3- 氟苄基) 氧基) 吡啶(I-1059a) ：2-溴-6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)吡啶係以如針對中間物 I-84所述之方式製備，以4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯取代2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈。 製備中間物I-1060 ：
Figure 02_image565
2- 溴-6-((3,4- 二氯苄基) 氧基) 吡啶(I-1060) ：2-溴-6-((3,4-二氯苄基)氧基)吡啶係以如針對中間物 I-84所述之方式製備，以4-(溴甲基)-1,2-二氯苯取代2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈。 製備中間物I-1061 ：
Figure 02_image567
5-((5- 溴-2- 氟苯氧基) 甲基)-4- 氯-2-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶(I-1061)：5-((5-溴-2-氟苯氧基)甲基)-4-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶係以如針對中間物 I-1049所述之方式製備，以5-溴-2-氟苯酚取代6-溴吡啶-2-醇。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.6, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H)。 製備中間物I-1062 ：
Figure 02_image569
4- 氯-6-(1 H-1,2,3- 三唑-1- 基) 菸鹼醛：將碳酸鉀(1.7 g, 13 mmol)添加至4-氯-6-氟-吡啶-3-甲醛(1.0 g, 6.3 mmol)及1 H-1,2,3-三唑(0.36 mL, 6.3 mmol)於DMSO (28 mL)中之溶液中。將溶液在rt下攪拌2小時。接下來，將溶液分配於鹽水與EtOAc之間。將相分離，且將水相用EtOAc萃取。將合併之有機相以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並純化（0至100% EtOAc於Hex中），以給出4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼醛。
(4- 氯-6-(1 H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲醇：在0℃下將NaBH 4(103 mg, 2.72 mmol)添加至4-氯-6-(三唑-1-基)吡啶-3-甲醛(540 mg, 2.59 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5 min。接下來，將混合物用飽和NH 4C淬滅並濃縮。將濃縮物溶於EtOAc中，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並以粗製物繼續使用。ES/MS: 211.0 (M+1)。
4- 溴-2-((4- 氯-6-(1 H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 嘧啶(I-1062) ：在-30℃下將KHMDS（1M於THF中，0.70 mL，0.70 mmol）逐滴添加至[4-氯-6-(三唑-1-基)-3-吡啶基]甲醇(140 mg, 0.67 mmol)及4-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶(158 mg, 0.67 mmol)於THF中之溶液中。將混合物在-30℃下攪拌30 min。接下來，將混合物用水逐滴淬滅，接著用鹽水淬滅，並用EtOAc萃取2x。將有機萃取物以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並純化（30% EtOAc於Hex中進行5 min，接著30至70%進行5 min），以給出dp。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 – 8.30 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)。ES/MS: 367.0 (M+1)。 製備中間物I-1063 ：
Figure 02_image571
(2- 氯-6- 甲氧基吡啶-3- 基) 甲醇：在0℃下將NaBH 4(116 mg, 3.06 mmol)添加至2-氯-6-甲氧基菸鹼醛(500 mg, 2.91 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中，且將溶液攪拌5 min。將混合物用飽和NH 4Cl淬滅並濃縮。將濃縮物溶於EtOAc中，用水洗滌，接著用鹽水洗滌。接下來，將濃縮物以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇，其以粗製物繼續使用。ES/MS: 173.9 (M+1)。
2- 氯-3-( 氯甲基)-6- 甲氧基吡啶：將亞硫醯氯(0.30 mL, 4.09 mmol)添加至(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(284 mg, 1.64 mmol)於DCM (13 mL)中之溶液中，且將所得溶液攪拌1小時。將混合物濃縮，接著再溶於DCM中。接下來，小心地逐滴添加飽和NaHCO 3。將相分離，且將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出2-氯-3-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶，其以粗製物繼續使用。
3-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-2- 氯-6- 甲氧基吡啶(I-1063)：將6-溴吡啶-2-醇(67 mg, 0.38 mmol)、2-氯-3-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶(82 mg, 0.43 mmol)、及Cs 2CO 3(348 mg, 1.1 mmol)於ACN (2 mL)中之漿料在70℃下加熱30 min。將混合物通過矽藻土過濾，濃縮，並純化（ISCO 12 g GOLD，0至100% EtOAc於Hex中），以給出3-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯-6-甲氧基吡啶。ES/MS: 330.8 (M+1)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。 製備中間物I-1064 ：
Figure 02_image573
甲基4- 胺基-3-(( 順式-4-( 氟甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1340)：將甲基3-[[(3R,4S)-4-(氟甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯( I-1054, 31 mg, 0.1 mmol)及Pd/C (10%, 11.1 mg, 0.01 mmol)於EtOH (4 mL)中之混合物除氣，並用氬氣回填3x，接著用H 2回填3x。將混合物在rt下在H 2下攪拌20 min。將混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾，濃縮，以給出標題化合物。ES/MS: 269.1 (M+H +)。 製備中間物I-1065 ：
Figure 02_image575
甲基4- 胺基-3-(((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1065-1-1) ：將N,N-二異丙基乙胺(0.525 mL, 3.01 mmol)添加至甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(120 mg, 0.603 mmol)、外消旋順式4-胺基四氫呋喃-3-基]甲醇(77.7 mg, 0.66 mmol)於THF (4 mL)及DMF (2 mL)中之懸浮液中。將混合物在80度下加熱18 hr。將粗混合物混合物用EtOAc稀釋，用5% LiCl及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供標題化合物。ES/MS: 297.2 (M+H +)。
甲基3-[[-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基- 苯甲酸酯 (I-1065-2) ：在0度下將NaH（24.2 mg，0.633 mmol，60%分散液）添加至甲基3-[[4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(75 mg, 0.253 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中。向此溶液中添加碘甲烷(35.9 mg, 0.253 mmol)，且將溶液在rt下攪拌1小時。接著將溶液分配於飽和氯化銨水溶液與EtOAc之間，將水層用EtOAc萃取五次，用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 311.2 (M+H +)
甲基4- 胺基-3-[[-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯（I-1065 ，外消旋，已知的相對立體化學）：將甲基3-[[-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(80 mg, 0.258 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液藉由在氬氣與真空之間循環3x來除氣。接著添加鈀碳(10.0%, 27.4 mg, 0.258 mmol)，且接著將混合物藉由在氬氣與真空之間循環來除氣並在rt下在氫氣球下攪拌24 hr。將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮，以給出標題化合物。ES/MS: 281.2 (M+H +) 製備中間物I-1066 ：
Figure 02_image577
甲基4- 胺基-3-(((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯（順式，已知的相對立體化學）：添加甲基4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸酯，將N,N-二異丙基乙胺(0.525 mL, 3.01 mmol)添加至甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(120 mg, 0.603 mmol)、4-胺基四氫呋喃-3-基]甲醇(77.7 mg, 0.66 mmol)於THF (4 mL)及DMF (2 mL)中之懸浮液中。將混合物在80℃下加熱18 hr。將粗混合物混合物用EtOAc稀釋，用5% LiCl及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 297.2 (M+H +)
甲基3-[[-4-( 二氟甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基- 苯甲酸酯：將三甲基(溴二氟甲基)矽烷(308 mg, 1.52 mmol, 0.237 mL)及氟化氫鉀(356, 4.56 mmol)添加至甲基3-[[-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(75 mg, 0.253 mmol)於DCM (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中。將溶液在rt下劇烈攪拌整夜。接著將溶液分配於水與DCM之間，用鹽水洗滌，且以硫酸鈉乾燥，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 347.6 (M+H +)
甲基4- 胺基-3-[[-4-( 二氟甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1066) ：將甲基3-[[-4-(二氟甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯(88 mg, 0.254 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液藉由使混合物在氬氣與真空之間循環3x來除氣。接下來，添加鈀碳(10.0%, 27.0 mg, 0.254 mmol)，且接著將混合物藉由使混合物在氬氣與真空之間循環來除氣並在rt下在氫氣球下攪拌24 hr。將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮，以給出所欲產物。ES/MS: 317.2 (M+H +) 製備中間物I-1067 ：
Figure 02_image579
甲基4- 胺基-3-[[(1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環[2.2.1] 庚-2- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1067) ：甲基4-胺基-3-[[(1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基]苯甲酸酯 (I-1067)係以如針對I-1所述之方式製備，以(1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 263.5 (M+H +)。 製備中間物I-1068 ：
Figure 02_image581
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4- 環丙基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸(I-1068) ：呈四種不同立體異構物之混合物的甲基4-胺基-3-[(4-環丙基四氫呋喃-3-基)胺基]苯甲酸酯 (I-1068)係以如針對 I-72所述之方式製備，以4-環丙基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯取代甲基3-氟-5-碘-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 624.6 (M+H +)。 製備中間物I-1069 ：
Figure 02_image583
甲基4- 胺基-3-[[(2S,3R)-2- 乙基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1069) ：甲基4-胺基-3-[[(2S,3R)-2-乙基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯 (I-1069)係以如針對 I-1所述之方式製備，以(2S,3R)-2-乙基四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 265.2 (M+H +)。 製備中間物I-1070 ：
Figure 02_image585
甲基4- 胺基-3-[(2,2,5,5- 四甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基] 苯甲酸酯(I-1070) ：甲基4-胺基-3-[(2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-基)胺基]苯甲酸酯 (I-1070)係以如針對 I-1所述之方式製備，以2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 293.2 (M+H +)。 製備中間物I-1071 ：
Figure 02_image587
甲基4- 胺基-3-(2,5- 二氧雜螺[3.4] 辛-7- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1071) ：甲基4-胺基-3-(2,5-二氧雜螺[3.4]辛-7-基胺基)苯甲酸酯 (I-1071)係以如針對 I-1所述之方式製備，以2,5-二氧雜螺[3.4]辛-7-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 279.2 (M+H +)。 製備中間物I-1072 ：
Figure 02_image589
甲基4- 胺基-3-(4- 氧雜螺[2.4] 庚-6- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1072) ：甲基4-胺基-3-(4-氧雜螺[2.4]庚-6-基胺基)苯甲酸酯 (I-1072)係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以4-氧雜螺[2.4]庚-6-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 263.2 (M+H +)。 製備中間物I-1073 ：
Figure 02_image591
4-[[6-(4- 胺基-3- 氟-5- 甲基- 苯基)-2- 吡啶基] 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈：將4-溴-2-氟-6-甲基-苯胺(160 mg, 0.78 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II); PdCl 2(dppf) (88 mg, 0.12 mmol)、丙酸鉀(264 mg, 2.35 mmol)、及雙(頻哪醇根基)二硼(209 mg, 0.823 mmol)之懸浮液除氣，接著在120℃下加熱1hr。接下來，添加碳酸鈉(2000 mmol/L, 0.81 mL, 1.63 mmol)、4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(289 mg, 0.94 mmol)，且接著將混合物在110℃下加熱1 hr。將混合物用EtOAc及水稀釋。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 352.2 (M+H+)
4-[[6-(4- 溴-3- 氟-5- 甲基- 苯基)-2- 吡啶基] 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈：向於MeCN中之CuBr 2(110 mg, 0.617 mmol)及亞硝酸三級丁酯(0.07 mL, 0.617 mmol)預先加熱至60度。接下來，逐滴添加4-[[6-(4-胺基-3-氟-5-甲基-苯基)-2-吡啶基]氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(145 mg, 0.411 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液。接著將混合物溫熱至80℃並攪拌1h。接下來，使混合物冷卻至rt，接著用DCM稀釋，倒入0.5 N HCl中，用DCM萃取，乾燥(MgSO 4)，濃縮，並藉由管柱層析法純化，以產出產物。ES/MS: 415.0 (M+)
三級丁基2-[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2- 氟-6- 甲基- 苯基] 乙酸酯：在氬氣下將4-[[6-(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)-2-吡啶基]氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(103 mg, 0.248 mmol)、XPhos Pd G3 (18.7 mg, 0.025 mmol)、及溴-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)鋅(1.49 mL, 0.744 mmol, 0.5 M)之懸浮液添加至乾燥小瓶中，接著在65℃下加熱12 h。將混合物混合物用EtOAc及水稀釋。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 451.2 (M+H+)
2-[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2- 氟-6- 甲基- 苯基] 乙酸(I-1073) ：向三級丁基2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-6-甲基-苯基]乙酸酯(32 mg, 0.071 mmol)於DCM中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸(0.54 mL, 7.1 mmol)，且將溶液在rt下攪拌3 h。將溶液濃縮，以給出2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-6-甲基-苯基]乙酸( I-1073)，其未經進一步純化即繼續使用。ES/MS: 395.2 (M+H+) 製備中間物I-1074 ：
Figure 02_image593
2- 溴-6-[[5-(1,1- 二氟乙基)-2- 吡啶基] 甲氧基] 吡啶(I-1074) ：2-溴-6-[[5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基]甲氧基]吡啶 (I-1074)係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以2-(溴甲基)-5-(1,1-二氟乙基)吡啶取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MS: 330.2 (M+H+)。 製備中間物I-1075 ：
Figure 02_image595
甲基2-[(4- 溴-2- 氟-5- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1075) ：此化合物係以類似於 I-1031之方式製成，將2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸置換為2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸。ES/MS: 493.1, 495.0 (M+H+)。 製備中間物I-1076 ：
Figure 02_image597
甲基2-[(4- 溴-2- 氟-5- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1076) ：此化合物係以類似於 I-2之方式製成，用2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸置換2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸並用 I-80置換 I-1。ES/MS: 492.6, 494.6 (M+H+)。 製備中間物I-1077 ：
Figure 02_image599
6- 溴-3- 氟-2-[[4-( 三唑-1- 基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1077) ：6-溴-3-氟-2-[[4-(三唑-1-基)苯基]甲氧基]吡啶 (I-1077)係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇ES/MS: 348.2, 350.2 (M+H+)。 製備中間物I-1086 ：
Figure 02_image601
4-[(4- 溴嘧啶-2- 基) 氧基甲基] 苯甲腈(I-1086) ：4-[(4-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]苯甲腈 (I-1086)係以類似於I-94之方式製成，用4-(羥甲基)苯甲腈置換3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈。ES/MS: 475.0, 477.0 (M+H+)。 製備中間物I-1087 ：
Figure 02_image603
4- 溴-2-[[4-( 三唑-1- 基) 苯基] 甲氧基] 嘧啶(I-1087) ：4-溴-2-[[4-(三唑-1-基)苯基]甲氧基]嘧啶 (I-1087)係以類似於I-94之方式製成，用[4-(三唑-1-基)苯基]甲醇置換3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈。ES/MS: 332.0, 334.0 (M+H+)。 製備中間物I-1088 ：
Figure 02_image605
2- 溴-6-[[4-( 三唑-1- 基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1088) ：2-溴-6-[[4-(三唑-1-基)苯基]甲氧基]吡啶 (I-1088)係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MS: 331.2, 333.2 (M+H+)。 製備中間物I-1091 ：
Figure 02_image607
4- 溴-2-((2- 氟-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 嘧啶(I-1091) ：4-溴-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶 (I-1091)係以類似於 I-94之方式製成，用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇置換3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈。ES/MS: 351.0, 353.0 (M+H+)。 製備中間物I-1098 ：
Figure 02_image609
6- 溴-2-((2,4- 二氯苄基) 氧基)-3- 氟吡啶(I-1098) ：6-溴-2-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-氟吡啶 (I-1098)係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-2,4-二氯苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 351.2 (M+H+)。 製備中間物I-1099 ：
Figure 02_image611
2- 溴-6-[(2,4- 二氯苯基) 甲氧基] 吡啶(I-1099) ：2-溴-6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]吡啶 (I-1099)係以如針對中間物 I-1040所述之方式製備，以(2,4-二氯苯基)甲醇取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以2-溴-6-氟-嘧啶取代4-溴-2-氟-嘧啶。ES/MS: 334.0, 336.0 (M+H+)。 製備中間物I-1100 ：
Figure 02_image613
4- 溴-2-[(2,4- 二氯苯基) 甲氧基] 嘧啶(I-1100) ：4-溴-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]嘧啶 (I-1100)係以類似於I-94之方式製成，用(2,4-二氯苯基)甲醇置換3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈。ES/MS: 334.0, 336.0 (M+H+)。 製備中間物I-1101 ：
Figure 02_image615
(2- 氯-4-(4-( 三甲基矽基)-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苯基) 甲醇(I-1101) ：(2-氯-4-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇 (I-1101)係以類似於 I-50之方式製成，用甲基2-氯-4-氟-苯甲酸酯置換甲基6-氯吡啶-3-羧酸酯並用乙炔基(三甲基)矽烷置換乙炔基環丙烷。ES/MS: 282.0 (M+H+)。 製備中間物I-1102 ：
Figure 02_image617
2- 溴-6-[[2- 氯-4-( 三唑-1- 基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1102) ：2-溴-6-[[2-氯-4-(三唑-1-基)苯基]甲氧基]吡啶 (I-1102)係以類似於 I-1040之方式製成，以[2-氯-4-(4-三甲基矽基三唑-1-基)苯基]甲醇取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以2-溴-6-氟-吡啶取代4-溴-2-氟-嘧啶。ES/MS: 366.0, 368.0 (M+H+)。 製備中間物I-1103 ：
Figure 02_image619
三級丁基2-[(4- 溴-2,3,6- 三氟- 苯基) 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1103) ：三級丁基2-[(4-溴-2,3,6-三氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯 (I-1103)係以類似於 I-2之方式製成，用2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸置換2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸並用 I-6置換 I-1。ES/MS: 500.0, 502.0 (M+H+)。 製備中間物I-1104 ：
Figure 02_image621
乙基4- 胺基-5-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基]-2- 甲氧基- 苯甲酸酯(I-1104) ：乙基4-胺基-5-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-2-甲氧基-苯甲酸酯 (I-1104)係以類似於 I-1之方式製成，用甲基5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸酯置換甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯並用(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺;鹽酸鹽置換2-甲氧基乙胺。ES/MS: 309.0 (M+H+)。 製備中間物I-1105 ：
Figure 02_image623
乙基4- 胺基-2- 氯-5-[[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1105) ：乙基4-胺基-2-氯-5-[[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯 (I-1105)係以類似於 I-1之方式製成，用乙基2-氯-5-氟-4-硝基-苯甲酸酯置換甲基3-氟-4硝基-苯甲酸酯並用(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺;鹽酸鹽置換2-甲氧基乙胺。ES/MS: 313.0 (M+H+)。 製備中間物I-1106 ：
Figure 02_image625
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-6- 甲氧基- 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1106) ：甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-6-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸酯 (I-1106)係以類似於I-2之方式製成，用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸置換2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸並用 I-1104置換 I-1。ES/MS: 510.0 (M+H+)。 製備中間物I-1107 ：
Figure 02_image627
乙基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-6- 氯-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1107) ：乙基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-6-氯-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯 (I-1107)係以如針對I-2所述之方式製備，用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸置換2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸並用 I-1105置換 I-1 。ES/MS: 528.0 (M+H+)。 製備中間物I-1110 ：
Figure 02_image629
甲基(R)-4- 胺基-3-(( 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1110) ：甲基(R)-4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯 (I-1110)係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以4-甲基苯磺酸; (3R)-四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 237.2 (M+H+)。 製備中間物I-1111 ：
Figure 02_image631
甲基(S)-4- 胺基-3-(( 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1111) ：甲基(S)-4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯 (I-1111)係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以4-甲基苯磺酸; (3S)-四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 237.1 (M+H+)。 製備中間物I-1112 ：
Figure 02_image633
甲基4- 胺基-3-(( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯 (I-1112) ：甲基4-胺基-3-((順式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以順式-4-甲氧基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 367.2 (M+H+) 製備中間物I-1113 ：
Figure 02_image635
三級丁基3-(((5- 氧雜螺[2.4] 庚-6- 基) 甲基) 胺基)-4- 胺基苯甲酸酯(I-1113) ：三級丁基3-(((5-氧雜螺[2.4]庚-6-基)甲基)胺基)-4-胺基苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(5-氧雜螺[2.4]庚-6-基)甲胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 319.0 (M+H+) 製備中間物I-1114 ：
Figure 02_image637
三級丁基4- 胺基-3-(((2- 環丙基四氫呋喃-2- 基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1114) ：三級丁基3-(((5-氧雜螺[2.4]庚-6-基)甲基)胺基)-4-胺基苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(2-環丙基四氫呋喃-2-基)甲胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 333.3 (M+H+) 製備中間物I-1115 ：
Figure 02_image639
三級丁基3-(((2,6- 二氧雜雙環[3.2.1] 辛-1- 基) 甲基) 胺基)-4- 胺基苯甲酸酯(I-1115) ：三級丁基3-(((2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)甲基)胺基)-4-胺基苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基甲胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 335.2 (M+H+) 製備中間物I-1116 ：
Figure 02_image641
甲基4- 胺基-3-(((2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 四氫呋喃-2- 基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1116) ：甲基4-胺基-3-(((2-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以三級丁基(2-(胺甲基)四氫呋喃-2-基)胺甲酸酯鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 333.3 (M+H+) 製備中間物I-1117 ：
Figure 02_image643
甲基4- 胺基-3-(2- 氧雜雙環[2.1.1] 己-4- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1117) ：甲基4-胺基-3-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 249.2 (M+H+) 製備中間物I-1118 ：
Figure 02_image645
甲基4- 胺基-3-[(1- 甲基-2- 氧雜雙環[2.1.1] 己-4- 基) 胺基] 苯甲酸酯(I-1118) ：甲基4-胺基-3-[(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 249.2 (M+H+) 製備中間物I-1119 ：
Figure 02_image647
甲基4- 胺基-3-(2- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-4- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1119) ：甲基4-胺基-3-(2-氧雜雙環[3.1.1]庚-4-基胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以2-氧雜雙環[3.1.1]庚-4-胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 263.2 (M+H+) 製備中間物I-1120 ：
Figure 02_image649
甲基4- 胺基-3-(3- 氧雜雙環[3.1.0] 己-1- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1120) ：甲基4-胺基-3-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 249.2 (M+H+) 製備中間物I-1121 ：
Figure 02_image651
甲基4- 胺基-3-[[ 順式-4- 甲氧基四氫哌喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1121) ：甲基4-胺基-3-[[順式-4-甲氧基四氫哌喃-3-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以順式-4-甲氧基四氫哌喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 281.1 (M+H+) 製備中間物I-1122 ：
Figure 02_image653
甲基4- 胺基-3-[[(1r,4r,6s)-2- 氧雜雙環[2.2.1] 庚-6- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1122) ：甲基4-胺基-3-[[(1r,4r,6s)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-6-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(1r,4r,6s)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-6-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 263.2 (M+H+) 製備中間物I-1123 ：
Figure 02_image655
甲基4- 胺基-3-[[ 反式-4-( 二氟甲基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1123) ：甲基4-胺基-3-[[反式-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以反式-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 287.2 (M+H+) 製備中間物I-1124 ：
Figure 02_image657
甲基4- 胺基-3-(5- 氧雜螺[2.4] 庚-7- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1124) ：甲基4-胺基-3-(5-氧雜螺[2.4]庚-7-基胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-69所述之方式製備，以5-氧雜螺[2.4]庚-7-胺鹽酸鹽取代4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽。ES/MS: 263.2 (M+H+) 製備中間物I-1125 ：
Figure 02_image659
甲基4- 胺基-3-[[ 順式-4-( 二氟甲基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1125) ：甲基4-胺基-3-[[反式-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以順式-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 287.2 (M+H+) 製備中間物I-1126 ：
Figure 02_image661
甲基4- 胺基-3-[[ 反式-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1126) ：甲基4-胺基-3-[[反式-4-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以反式-4-甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 251.2 (M+H+) 製備中間物I-1129 ：
Figure 02_image663
2-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3- 氟-5-( 三氟甲基) 吡啶(I-1129) ：將於甲苯(5 mL)中之2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(107 mg, 0.41 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(60 mg, 0.35 mmol)、及碳酸銀(190 mg, 0.69 mmol)在90℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至rt並通過矽藻土塞過濾。將所得溶液濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 351.0 (M+H+) 製備中間物I-1131 ：
Figure 02_image665
乙基5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基] 異吲哚啉-2- 羧酸酯(I-1131) ：在rt下將DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol)及氯甲酸乙酯(0.016 mL, 0.17 mmol)添加至5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]異吲哚啉;2,2,2-三氟乙酸(60 mg, 0.14 mmol)於DCM中之溶液中。將混合物在rt下攪拌2 hr，之後在真空中濃縮。藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化產出所欲產物。ES/MS: 379.0 (M+H+) 製備中間物I-1132 ：
Figure 02_image667
甲基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1132) ：甲基2-[(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以甲基4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯 I-80取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 497.3 (M+H+)。 製備中間物I-1133 ：
Figure 02_image669
甲基4- 胺基-3- 氟-5-(( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1133) ：甲基4-胺基-3-氟-5-((順式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以甲基3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯。ES/MS: 285.2 (M+H+) 製備中間物I-1134 ：
Figure 02_image671
乙基2-[[2,5- 二氟-4-(5- 氟-6- 羥基-2- 吡啶基) 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1134) ：乙基2-[[2,5-二氟-4-(5-氟-6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-9所述之方式製備，以 I-14取代 I-8並以2-苄氧基-6-溴-3-氟-吡啶取代2-苄氧基-6-溴吡啶。ES/MS: 516.1 (M+H+)。 製備中間物I-1135 ：
Figure 02_image673
乙基2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-4- 氟-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1135) ：乙基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對 I-2所述之方式製備，以乙基4-胺基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯 I-1032取代甲基4-胺基-3-(2甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2,5,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸。ES/MS: 490.2 (M+H+)。 製備中間物I-1136 ：
Figure 02_image675
乙基7- 氟-3-(2- 甲氧基乙基)-2-[[2,3,6- 三氟-4-(6- 羥基-2- 吡啶基) 苯基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1136) ：乙基7-氟-3-(2-甲氧基乙基)-2-[[2,3,6-三氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-9所述之方式製備，以乙基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯 I-1135取代 I-8。ES/MS: 504.1 (M+H+)。 製備中間物I-1140 ：
Figure 02_image677
三級丁基4- 胺基-3-(( 順式-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1140) ：三級丁基4-胺基-3-((順式-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(順式-4-胺基四氫呋喃-3-基)甲醇取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 339.2 (M+H+) 製備中間物I-1141 ：
Figure 02_image679
三級丁基4- 胺基-3-(( 反式-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1141) ：三級丁基4-胺基-3-((反式-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(反式-4-胺基四氫呋喃-3-基)甲醇取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 339.2 (M+H+) 製備中間物I-1142 ：
Figure 02_image681
甲基3-((5- 氧雜螺[2.4] 庚-7- 基) 胺基)-4- 胺基-5- 氟苯甲酸酯(I-1142) ：甲基3-((5-氧雜螺[2.4]庚-7-基)胺基)-4-胺基-5-氟苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以5-氧雜螺[2.4]庚-7-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以甲基3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯。ES/MS: 281.2 (M+H+) 製備中間物I-1143 ：
Figure 02_image683
2-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3- 氟-5- 甲基- 吡啶(I-1143) ：2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-5-甲基-吡啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 298.8 (M+H+) 製備中間物I-1144 ：
Figure 02_image685
甲基4- 胺基-3- 氟-5-(( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯 (I-1144) ：甲基4-胺基-3-氟-5-((順式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以5-氧雜螺[2.4]庚-7-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以甲基3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯。ES/MS: 281.2 (M+H+) 製備中間物I-1149 ：
Figure 02_image687
甲基(S)-4- 胺基-3- 氯-5-(( 氧呾-2- 基甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1149) ：甲基(S)-4-胺基-3-氯-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-68所述之方式製備，以(S)-氧呾-2-基甲胺取代2-甲氧基乙胺並以甲基3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯。ES/MS: 271.0 (M+H+)。 製備中間物I-1150 ：
Figure 02_image689
甲基(S)-2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-4- 氯-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1150) ：甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-氯-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以甲基(S)-4-胺基-3-氯-5-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸酯 I-1149取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 504.9 (M+H+)。 製備中間物I-1152 ：
Figure 02_image691
甲基4- 硝基-3-(3- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-1- 基胺基) 苯甲酸酯(I-1152) ：甲基4-硝基-3-(3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-基胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 293.0 (M+H+)。 製備中間物I-1153 ：
Figure 02_image693
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-(3- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-1- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1153) ：甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-(3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以甲基4-硝基-3-(3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-基胺基)苯甲酸酯 I-1152取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 477.0 (M+H+)。 製備中間物I-1154 ：
Figure 02_image695
2- 氯-4-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-5- 氟- 嘧啶(I-1154) ：2-氯-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-嘧啶係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以2-氯-5-氟-嘧啶-4-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 291.0 (M+H+) 製備中間物I-1155 ：
Figure 02_image697
甲基4- 胺基-3-[[ 順式-4-( 環丙氧基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1155) ：甲基4-胺基-3-[[順式-4-(環丙氧基)四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-68所述之方式製備，以順式-4-(環丙氧基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 293.0 (M+H+) 製備中間物I-1156 ：
Figure 02_image699
甲基3-[[ 順式-4-(2,2- 二氟乙氧基) 四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基- 苯甲酸酯(I-1156) ：甲基3-[[順式-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基-苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以順式-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 317.2 (M+H+)。 製備中間物I-1157 ：
Figure 02_image701
甲基6-( 三唑-1- 基)-4-( 三氟甲基) 吡啶-3- 羧酸酯：將於DMF (15 mL)中之2H-三唑(170 mg, 2.5 mmol)、甲基6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸酯(500 mg, 2.0 mmol)、及K 2CO 3(580 mg, 4.2 mmol)在80℃下攪拌10 h。將混合物用EtOAc及水稀釋，且將層分離。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化產出所欲產物。ES/MS: 273.1 (M+H+)
5-( 溴甲基)-2-( 三唑-1- 基)-4-( 三氟甲基) 吡啶(I-1157)：將於THF (10 mL)中之甲基6-(三唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸酯(140 mg, 0.51 mmol)冷卻至0℃。逐滴添加DIABL（1M於THF中，2.0 mL，2.0 mmol），且將混合物緩慢溫熱至rt達5 h。接下來，將混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋，且將層分離。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶於DCM中並冷卻至0℃。分別添加三苯膦(100 mg, 0.37 mmol)及CBr 4(120 mg, 0.37 mmol)。將混合物溫熱至rt並攪拌2 h，之後在真空中濃縮。藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化產出所欲產物。ES/MS: 308.0 (M+H+) 製備中間物I-1158 ：
Figure 02_image703
4-[(6- 溴 -3- 氯 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ] 苯甲腈 (I-1158) ：4-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以4-(溴甲基)苯甲腈取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以6-溴-3-氯-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 324.0 (M+H+) 製備中間物I-1159 ：
Figure 02_image705
4-[(6- 溴 -3- 氯 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-1159) ：4-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以6-溴-3-氯-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 342.0 (M+H+) 製備中間物I-1160 ：
Figure 02_image707
甲基(S)-4- 胺基-5-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-2- 氟苯甲酸酯(I-1160) ：甲基(S)-4-胺基-5-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-2-氟苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以甲基2,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 283.2 (M+H+) 製備中間物I-1161 ：
Figure 02_image709
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-6- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1161) ：甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-6-氟-苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以甲基(S)-4-胺基-5-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-2-氟苯甲酸酯 I-1160取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 498.0 (M+H+)。 製備中間物I-1162 ：
Figure 02_image711
乙基(S)-5- 胺基-4-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 吡啶甲酸酯(I-1162) ：乙基(S)-5-胺基-4-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以乙基4-氯-5-硝基吡啶甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 280.0 (M+H+) 製備中間物I-1163 ：
Figure 02_image713
乙基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-1-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 咪唑并[4,5-c] 吡啶-6- 羧酸酯(I-1163) ：乙基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-1-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以乙基(S)-5-胺基-4-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶甲酸酯 I-1162取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 495.0 (M+H+)。 製備中間物I-1164 ：
Figure 02_image715
3-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-1- 甲基- 吡啶-2- 酮(I-1164) ：3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以[3-(羥甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 295.0 (M+H+) 製備中間物I-1165 ：
Figure 02_image717
4-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-1- 甲基- 吡啶-2- 酮(I-1165) ：3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以[4-(羥甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 295.0 (M+H+) 製備中間物I-1166 ：
Figure 02_image719
乙基(S)-5- 胺基-6-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 吡啶甲酸酯(I-1166) ：乙基(S)-5-胺基-6-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺並以乙基6-氯-5-硝基吡啶甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 280.0 (M+H+) 製備中間物I-1167 ：
Figure 02_image721
乙基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 咪唑并[4,5-b] 吡啶-5- 羧酸酯(I-1167) ：乙基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以乙基(S)-5-胺基-6-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶甲酸酯 I-1166取代甲基4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 495.0 (M+H+)。 製備中間物I-1168 ：
Figure 02_image723
2- 溴-6-[(3- 氟-4- 吡啶基) 甲氧基] 吡啶(I-1168) ：2-溴-6-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(3-氟-4-吡啶基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 283.0 (M+H+) 製備中間物I-1169 ：
Figure 02_image725
2- 溴-6-[(3- 甲氧基-4- 吡啶基) 甲氧基] 吡啶(I-1169) ：2-溴-6-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(3-甲氧基-4-吡啶基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 295.0 (M+H+) 製備中間物I-1170 ：
Figure 02_image727
2- 溴-6-[(4- 環丙基苯基) 甲氧基] 吡啶(I-1170) ：2-溴-6-[(4-環丙基苯基)甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(4-環丙基苯基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 305.2 (M+H+) 製備中間物I-1172 ：
Figure 02_image729
6- 溴-3- 氯-2-[(4- 氯苯基) 甲氧基] 吡啶(I-1172) ：6-溴-3-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氯-苯取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以6-溴-3-氯-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 352.2 (M+H+) 製備中間物I-1173 ：
Figure 02_image731
2-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-5-(1,1- 二氟乙基) 噻唑(I-1173) ：2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)噻唑係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以2-(溴甲基)-5-(1,1-二氟乙基)噻唑取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶。ES/MS: 335.0 (M+H+) 製備中間物I-1174 ：
Figure 02_image733
4- 溴-2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶(I-1174) ：4-溴-2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(4-氯苯基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇並以4-溴-2-氟嘧啶取代2-溴-6-氟吡啶。ES/MS: 299.2 (M+H+) 製備中間物I-1175 ：
Figure 02_image735
4-(((4- 溴嘧啶-2- 基) 氧基) 甲基)-3- 氟苯甲腈(I-1175) ：4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇並以4-溴-2-氟嘧啶取代2-溴-6-氟吡啶。ES/MS: 308.0 (M+H+) 製備中間物I-1177 ：
Figure 02_image737
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴-1,3,4- 噻二唑-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1177) ：甲基(S)-2-(4-(6-((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-1096所述之方式製備，以2-溴-5-(氯甲基)-1,3,4-噻二唑取代2-溴-5-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 642.1 (M+H+) 製備中間物I-1178 ：
Figure 02_image739
甲基4- 胺基-3-(((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1178) ：甲基4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 253.2 (M+H+)。 製備中間物I-1179 ：
Figure 02_image741
三級丁基4- 胺基-3-(((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1179) ：三級丁基4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 295.2 (M+H+)。 製備中間物I-1180 ：
Figure 02_image743
三級丁基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1180) ：三級丁基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-1179取代 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 509, 511 (M+H+)。 製備中間物I-1076 ：
Figure 02_image745
甲基2-[(4- 溴-2- 氟-5- 甲基- 苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1076) ：甲基2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-80取代 I-1並以2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸 I-1277取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 475, 477 (M+H+)。 製備中間物I-1182 ：
Figure 02_image747
甲基2-[(4- 溴苯基) 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1182) ：甲基2-[(4-溴苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-80取代 I-1並以2-(4-溴苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 443, 445 (M+H+)。 製備中間物I-1184 ：
Figure 02_image749
甲基3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-2-[[2- 氟-4-(3- 羥基苯基)-5- 甲基- 苯基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1184) ：將甲基2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯(130 mg, 0.273 mmol) (I-1076)、(3-羥基苯基)硼酸(75.4 mg, 0.547 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) ; PdCl 2(dppf) (20.3 mg, 0.0273 mmol)、碳酸鈉(2000 mmol/L, 0.273 mL, 0.547 mmol)之懸浮液除氣。將混合物在100℃下加熱1 hr。接下來，將混合物用EtOAc及水稀釋。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 489.1 (M+H+) 製備中間物I-1185 ：
Figure 02_image751
甲基2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1185) ：甲基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-25取代 I-1並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 497, 499 (M+H+)。 製備中間物I-1186 ：
Figure 02_image753
三級丁基2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1186) ：三級丁基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-6取代 I-1並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 499, 501 (M+H+)。 製備中間物I-1187 ：
Figure 02_image755
三級丁基2-(2,5- 二氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-1-((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1187) ：將三級丁基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(500 mg, 0.98 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) ,PdCl 2(dppf) (72.8 mg, 0.098 mmol)、丙酸鉀(330 mg, 2.94 mmol)、及雙(頻哪醇根基)二硼(324 mg, 1.28 mmol)之懸浮液除氣，接著在110℃下加熱2hr。接下來，添加碳酸鈉(2000 mmol/L, 0.98 mL, 1.96 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(256 mg, 1.47 mmol)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) ; PdCl 2(dppf) (30.4 mg, 0.04 mmol)，且接著將所得混合物除氣。接著將混合物在100℃下加熱1 hr。在完成後，將混合物用EtOAc及水稀釋。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 523.7 (M+H+) 製備中間物I-1188 ：
Figure 02_image757
三級丁基2-[(4- 溴-2,3,6- 三氟- 苯基) 甲基]-3-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1188) ：三級丁基2-[(4-溴-2,3,6-三氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-1179取代 I-1並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 527, 529 (M+H+)。 製備中間物I-1189 ：
Figure 02_image759
甲基4- 胺基-3- 氟-5-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基胺基] 苯甲酸酯(I-1189) ：甲基4-胺基-3-氟-5-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺並以甲基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 270.2 (M+H+)。 製備中間物I-1190 ：
Figure 02_image761
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-7- 氟-3-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1190) ：甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，以 I-1189取代 I-5並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 485, 487 (M+H+)。 製備中間物I-1191 ：
Figure 02_image763
甲基2-[[2,5- 二氟-4-(6- 羥基-2- 吡啶基) 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1191) ：甲基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-1187所述之方式製備，以 I-1190取代 I-1180。ES/MS: 499, 501 (M+H+)。 製備中間物I-1192 ：
Figure 02_image765
甲基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1192) ：甲基2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1191取代 I-9並以5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 687, 689 (M+H+)。 製備中間物I-1193 ：
Figure 02_image767
乙基3-[[1-( 二氟甲基) 環丙基] 甲基胺基]-5- 氟-4- 硝基- 苯甲酸酯(I-1193) ：乙基3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲基胺基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，以[1-(二氟甲基)環丙基]甲胺取代2-甲氧基乙胺並以乙基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 302.2 (M+H+)。 製備中間物I-1194 ：
Figure 02_image769
乙基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[[1-( 二氟甲基) 環丙基] 甲基]-7- 氟- 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1194) ：乙基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，以 I-1193取代 I-5並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 517.1, 519 (M+H+)。 製備中間物I-1195 ：
Figure 02_image771
三級丁基4- 胺基-3-(((1-( 二氟甲基) 環丙基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯 (I-1195) ：三級丁基4-胺基-3-(((1-(二氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-6所述之方式製備，以(1-(二氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 295.2 (M+H+)。 製備中間物I-1196 ：
Figure 02_image773
三級丁基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[[1-( 二氟甲基) 環丙基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1196) ：三級丁基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-1195取代 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 527, 529 (M+H+)。 製備中間物I-1197 ：
Figure 02_image775
甲基2-[[4-[6-[(6- 溴-2- 氟-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1197) ：甲基2-[[4-[6-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以6-溴-3-(溴甲基)-2-氟吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 653, 655 (M+H+)。 製備中間物I-1198 ：
Figure 02_image777
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1198) ：甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-25取代 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 479, 481 (M+H+)。 製備中間物I-1199 ：
Figure 02_image779
甲基2-[[2,5- 二氟-4-(6- 羥基-2- 吡啶基) 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1199) ：甲基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-1187所述之方式製備，以 I-1198取代 I-1180。ES/MS: 493, 495 (M+H+)。 製備中間物I-1200 ：
Figure 02_image781
甲基2-[[4-[6-[(4- 溴-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1200) ：甲基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1199取代 I-9並以4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 680, 682 (M+H+)。 製備中間物I-1201 ：
Figure 02_image783
甲基2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-4- 氟-1-((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1201) ：甲基2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-13所述之方式製備，以 I-1189取代 I-5並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 485, 487 (M+H+)。 製備中間物I-1202 ：
Figure 02_image785
甲基7- 氟-3-[[1-( 氟甲基) 環丙基] 甲基]-2-[[2,3,6- 三氟-4-(6- 羥基-2- 吡啶基) 苯基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1202) ：甲基7-氟-3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]-2-[[2,3,6-三氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-1187所述之方式製備，以 I-1201取代 I-1180。ES/MS: 517, 519 (M+H+)。 製備中間物I-1203 ：
Figure 02_image787
甲基2-[[4-[6-[(6- 溴-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1203) ：甲基2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以2-溴-5-(溴甲基)吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 635, 637 (M+H+)。 製備中間物I-1204 ：
Figure 02_image789
甲基2-[[4-[6-[(6- 溴-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1204) ：甲基2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-31取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 653, 655 (M+H+)。 製備中間物I-1205 ：
Figure 02_image791
甲基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 甲基-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1205) ：甲基2-[[4-[6-[(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以5-溴-2-(氯甲基)-3-甲基-吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 649, 651 (M+H+)。 製備中間物I-1206 ：
Figure 02_image793
乙基2-[[2,5- 二氟-4-(6- 羥基-2- 吡啶基) 苯基] 甲基]-7- 氟-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1206) ：乙基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-1187所述之方式製備，以 I-1033取代 I-1180。ES/MS: 485, 487 (M+H+)。 製備中間物I-1208 ：
Figure 02_image795
乙基2-[[4-[6-[(6- 溴-3- 吡啶基) 甲氧基]-5- 氟-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1208) ：乙基2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以乙基2-[[2,5-二氟-4-(5-氟-6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯取代I-9並以2-溴-5-(溴甲基)吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 686, 687 (M+H+)。 製備中間物I-1209 ：
Figure 02_image797
乙基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 甲氧基]-5- 氟-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1209) ：乙基2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以乙基2-[[2,5-二氟-4-(5-氟-6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯取代 I-9並以5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 703, 705 (M+H+)。 製備中間物I-1210 ：
Figure 02_image799
甲基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 氯-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1210) ：甲基2-[[4-[6-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以5-溴-3-氯-2-(氯甲基)吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 670, 672 (M+H+)。 製備中間物I-1211 ：
Figure 02_image801
甲基2-[[4-[6-[(4- 溴-2- 甲氧基- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1211) ：甲基2-[[4-[6-[(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以4-溴-1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 664, 666 (M+H+)。 製備中間物I-1212 ：
Figure 02_image803
甲基2-[[4-[6-[(4- 溴苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1212) ：甲基2-[[4-[6-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以1-溴-4-(溴甲基)苯取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 634, 636 (M+H+)。 製備中間物I-1217 ：
Figure 02_image805
2-(((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氯 -3- 氟吡啶 (I-1217) ：2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氯-3-氟吡啶係以如針對中間物 I-84所述之方式製備，以2-(氯甲基)-3-氟-吡啶取代2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈。ES/MS: 317, 319 (M+H+)。 製備中間物I-1218 ：
Figure 02_image807
5-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ]-2- 氯 -4- 甲氧基 - 吡啶 (I-1218) ：5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氯-4-甲氧基-吡啶係以如針對中間物 I-84所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基-吡啶取代2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈。ES/MS: 329, 331 (M+H+)。 製備中間物I-1219 ：
Figure 02_image809
甲基(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1219) ：甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-1187所述之方式製備，以 I-82取代 I-1180。ES/MS: 493, 495 (M+H+)。 製備中間物I-1220 ：
Figure 02_image811
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 溴-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1220) ：甲基(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1219取代 I-9並以4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 680, 682 (M+H+)。 製備中間物I-1222 ：
Figure 02_image813
2- 溴-6-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-4-( 二氟甲基) 吡啶(I-1222) ：2-溴-6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-(二氟甲基)吡啶係以如針對中間物 I-49所述之方式製備，以(4-氯-2-氟-苯基)甲醇取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈並以2,6-二溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2,6-二氯-4-(二氟甲基)吡啶。ES/MS: 366, 368 (M+H+)。 製備中間物I-1226 ：
Figure 02_image815
甲基(S)-4- 胺基-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-5- 氟苯甲酸酯：甲基(S)-4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-5-氟苯甲酸酯係依照 I-5之程序製備，以(3S)-4,4’-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代(S)-氧呾-2-基甲胺。ES/MS: 338.5 (M+Na +)： 製備中間物I-1229 ：
Figure 02_image817
甲基(S)-2-(4- 溴-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1229) ：甲基(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-1041之程序製備，以 中間物 I-80取代 I-1042並以2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸。ES/MS: 469.8 (M+H +)。 製備中間物I-1230 ：
Figure 02_image819
甲基(S)-2-(4- 溴-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1230) ：甲基(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-2之程序製備，以中間物 I-1226取代 I-1042並以2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,5-二-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 479.6 (M+H +)； 製備中間物I-1231 ：
Figure 02_image821
甲基(S)-2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基(S)-2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-1041之程序製備，以中間物 I-80取代 I-1042並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸。ES/MS: 498.0 (M+H +)； 製備中間物I-1232 ：
Figure 02_image823
甲基(S)-2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基(S)-2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-2之程序製備，以中間物 I-1226取代 I-1042並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸。ES/MS: 515.7 (M+H +)； 製備中間物I-1233 ：
Figure 02_image825
甲基(S)-2-(4- 溴-2,6- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基(S)-2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-1041之程序製備，以中間物 I-80取代 I-1042並以2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸。ES/MS: 479.9 (M+H +)； 製備中間物I-1234 ：
Figure 02_image827
甲基(S)-2-(4- 溴-2,6- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基(S)-2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-2之程序製備，以中間物 I-1226取代 I-1042並以2-(4-溴-2,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸。ES/MS: 497.6 (M+H +)； 製備中間物I-1235 ：
Figure 02_image829
乙基(S)-2-(4- 溴-2,3,6- 三氟苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：乙基(S)-2-(4-溴-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照I-2之程序製備，以I-5取代I-1並以2-(4-溴-2,3,6-三氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 501.3 (M+H +)； 製備中間物I-1237 ：
Figure 02_image831
甲基(S)-2-((4- 溴-5- 氟-2- 側氧基吡啶-1(2H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基(S)-2-((4-溴-5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-1018之程序製備，以中間物 I-80取代 I-107 。ES/MS: 322.5 (M+H+)。 製備中間物I-1238 ：
Figure 02_image833
甲基(S)-2-((4- 溴-5- 氯-2- 側氧基吡啶-1(2H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基(S)-2-((4-溴-5-氯-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係依照 I-1018之程序製備，以中間物 I-1226取代 I-107並以4-氯-5-氟-1H-吡啶-2-酮取代4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮 。ES/MS: 514.4 (M+H+)。 製備中間物I-1239 ：
Figure 02_image835
甲基2-(4- 溴-2- 氯-5- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基2-(4-溴-2-氯-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對 I-1031所述之方式製備，以甲基4-胺基-3-[(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基]-5-氟-苯甲酸酯 I-107取代乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯甲酸酯並以2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸。ES/MS: 513.8 (M+H+)。 製備中間物I-1240 ：
Figure 02_image837
甲基2-(4- 溴-2- 氯-5- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基2-(4-溴-2-氯-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對 I-1031所述之方式製備，以甲基4-胺基-3-[(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基]-苯甲酸酯 I-107取代乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯甲酸酯並以2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸。ES/MS: 494.6 (M+H+)。 製備中間物I-1242 ：
Figure 02_image839
4- 溴-2-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶：4-溴-2-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)嘧啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-二氟甲基-2-氟-苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-嘧啶-3-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 289.7 (M+H+)。 製備中間物I-1243 ：
Figure 02_image841
6- 溴-2-((6- 氯-4- 甲氧基吡啶-3- 基) 甲氧基)-3- 氟吡啶：6-溴-2-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 348.8 (M+H+)。 製備中間物I-1246 ：
Figure 02_image843
6- 溴-2-[(4- 氯- 苯基) 甲氧基]-3- 氟- 吡啶：6-溴-2-[(4-氯-苯基)甲氧基]-3-氟-吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氯-苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 317.6 (M+H+)。 製備中間物I-1247 ：
Figure 02_image845
4-(((6- 溴-3- 氟吡啶-2- 基) 氧基) 甲基) 苯甲腈：4-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-苯甲腈取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 308.3 (M+H+)。 製備中間物I-1248 ：
Figure 02_image847
2- 溴-6-((4- 氯苄基) 氧基) 吡啶：2-溴-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氯-苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MS: 298.6 (M+H+)。 製備中間物I-1249 ：
Figure 02_image849
4-(((4- 溴嘧啶-2- 基) 氧基) 甲基) 苯甲腈：4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-苯甲腈取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴-3-氟-嘧啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 290.1 (M+H+)。 製備中間物I-1253 順式- 異構物1 及I-1253 反式- 異構物2 ：
Figure 02_image851
三級丁基(4- 羥基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺甲酸酯：將三級丁基(4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺甲酸酯(500 mg, 2.5 mmol)於二乙醚(212.5 mL)中之懸浮液冷卻至0℃。接下來，緩慢添加甲基溴化鎂（2.48 mL，3.0 M於二乙醚中，7.45 mmol）。使混合物混合物溫熱至25℃，接著攪拌16 h。接著將混合物用二乙醚稀釋並用鹽水洗滌。接著將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經進一步純化即供使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.32 – 4.24 (m, 1H), 4.21 – 4.13 (m, 1H), 4.06 – 3.91 (m, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 2H), 3.62 – 3.46 (m, 1H), 1.47 (d, J= 3.5 Hz, 12H), 1.38 (s, 2H)。
4- 胺基-3- 甲基四氫呋喃-3- 醇：將三級丁基(4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺甲酸酯(491 mg, 2.26 mmol)及鹽酸（1.25 mL，4.0M於二
Figure 02_image018
烷中，5.00 mmol）於DCM (5.00 mL)中之懸浮液攪拌整夜。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經進一步純化即供使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 3.52 – 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 Hz, 0H), 3.33 – 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 1.02 – 0.92 (m, 6H)。
甲基3-((4- 羥基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：將4-胺基-3-甲基四氫呋喃-3-醇(424 mg, 2.76 mmol)、甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(500 mg, 2.51 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(2.19 mL, 1.26 mmol)於THF (4 mL)及DMF (2 mL)中之懸浮液在82℃下攪拌16 h。將混合物混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MZ: 297.1 (M+H+)。異構物1：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 3.52 – 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 Hz, 0H), 3.33 – 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 1.02 – 0.92 (m, 6H)。異構物2
甲基3-((4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：將甲基3-((4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(144 mg, 0.49 mmol)、氫化鈉(20.5 mg, 0.54 mmol)、及碘甲烷(33 uL, 0.54 mmol)於DMF (1.00 mL)中之懸浮液在0℃下攪拌15 min。接下來，將混合物溫熱至25℃並攪拌16h。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物EZ/MS: 311.3 (M+H+)。
甲基4- 胺基-3-((4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯：將甲基3-((4-甲氧基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(133 mg, 0.43 mmol)及鈀碳（10%裝載量，45.5 mg，0.43 mmol）於乙醇(5.0 mL)中之懸浮液在25℃下置於氫氣下5 h。將混合物混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經進一步純化即供使用。EZ/MS: 281.1 (M+H+) 製備中間物I-1255 ：
Figure 02_image854
2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙酸：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸： 係以如針對中間物 I-7所述之方式製備，以 I-102取代 I-3。ES/MZ: 316.6 (M+H+)。 製備中間物I-1256 ：
Figure 02_image856
2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙酸：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸：係以如針對中間物 I-7所述之方式製備，以 I-1036取代 I-3。ES/MZ: 425.1 (M+H+)。 製備中間物I-1257 順式- 異構物1 ：
Figure 02_image858
三級丁基(4- 羥基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺甲酸酯) （異構物1 I-1257 、異構物2 I-1258-1 ）：係經由對外消旋 I-1257-0進行製備型掌性HPLC（Chiralpak IH管柱，己烷/iPrOH洗提液）而獲得，給出兩種不同的立體異構物（呈較早洗提異構物之 I-1257-1、呈較晚洗提異構物之 I-1258-1）。
Figure 02_image860
三級丁基(4- 羥基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺甲酸酯(I-1257-2) ：將三級丁基(4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺甲酸酯(500 mg, 2.5 mmol)（ 峰 1 I-1257-1）於二乙醚(212.5 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著緩慢添加甲基溴化鎂（2.48 mL，3.0 M於二乙醚中，7.45 mmol）。使混合物溫熱至25℃並使其攪拌16 h。接著將混合物用二乙醚稀釋並用鹽水洗滌。接著將混合物以硫酸鈉乾燥並濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.32 – 4.24 (m, 1H), 4.21 – 4.13 (m, 1H), 4.06 – 3.91 (m, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 2H), 3.62 – 3.46 (m, 1H), 1.47 (d, J= 3.5 Hz, 12H), 1.38 (s, 2H)。
4- 胺基-3- 甲基四氫呋喃-3- 醇(I-1257-3) ：將三級丁基(4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺甲酸酯(491 mg, 2.26 mmol) (I-1257-2)及鹽酸（1.25 mL，4.0M於二
Figure 02_image018
烷中，5.00 mmol）於DCM (5.00 mL)中之懸浮液攪拌整夜。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 3.52 – 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 Hz, 0H), 3.33 – 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 1.02 – 0.92 (m, 6H)。
甲基3-((4- 羥基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（順式- 異構物峰1 ，I-1257-4A ，建立的相對立體化學）：將4-胺基-3-甲基四氫呋喃-3-醇(424 mg, 2.76 mmol) ( I-1257-3)、甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(500 mg, 2.51 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(2.19 mL, 1.26 mmol)於THF (4 mL)及DMF (2 mL)中之懸浮液在82℃下攪拌16 h。藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化提供順式（ I-1257-4A ，異構物1，兩種非鏡像異構物之較早洗提物）及反式（ I-1257-4B ，異構物2，兩種非鏡像異構物之較晚洗提物）異構物兩者。ES/MZ: 297.1 (M+H+)。 異構物 1 ，I-1257-4A ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (ddt, J = 7.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (tq, J = 7.2, 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 3.52 – 3.41 (m, 2H), 3.38 (t, J = 1.8 Hz, 0H), 3.33 – 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 1.8 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 1.02 – 0.92 (m, 6H)。二維NOESY NMR識別出O17-OH與N11-NH NOE之相關性及C12-CH與C21-CH 3NOE之相關性，以確認呈順式非鏡像異構物之 I-1257-4A的相對立體化學。 異構物 2 ，I-1257-4B ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0, 6.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)。
Figure 02_image863
甲基3-(( 順式-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（順式- 異構物峰1 ，I-1257-5 ，建立的相對立體化學）：將甲基3-((4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(144 mg, 0.49 mmol)（ 順式 - 異構物峰1 ，I-1257-4A)、氫化鈉(20.5 mg, 0.54 mmol)、及碘甲烷(33 uL, 0.54 mmol)於DMF (1.00 mL)中之混合物在0℃下攪拌15 min，接著溫熱至25℃，並攪拌16h。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 311.3 (M+H+)。
甲基4- 胺基-3-((4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（順式- 異構物峰1 ，I-1257 ，建立的相對立體化學）：將甲基3-((4-甲氧基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(133 mg, 0.43 mmol)（順式-異構物峰1， I-1257-5）及10%鈀碳(45.5 mg, 0.043 mmol)於乙醇(5.0 mL)中之混合物在25℃下置於氫氣下5 h。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並濃縮，以產出標題化合物。ES/MS: 281.1 (M+H+) 製備中間物I-1258 順式- 異構物2 ：
Figure 02_image865
甲基4- 胺基-3-((4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（順式- 異構物2 ，I-1258 ，建立的相對立體化學）：甲基4-胺基-3-((4-甲氧基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（ 順式 - 異構物2 ，I-1258，建立的相對立體化學）係以如針對 順式 - 異構物峰1 I-1257所述之方式製備，使用中間物 異構物 2 I-1258-1代替 異構物 1 I-1257-1。 製備中間物I-1260 ：
Figure 02_image867
2- 溴-6-((4- 氯-2-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶：2-溴-6-((4-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶苯甲腈係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MZ: 366.6 (M+H+)。 製備中間物I-1261 ：
Figure 02_image869
6- 溴-2-((2,6- 二氟苄基) 氧基)-3- 氟吡啶：6-溴-2-((2,6-二氟苄基)氧基)-3-氟吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以3-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image014
取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑ES/MZ: 334.1 (M+H+)。 製備中間物I-1262 ：
Figure 02_image872
6- 溴-2-((2,6- 二氟苄基) 氧基)-3- 氟吡啶：6-溴-2-((2,6-二氟苄基)氧基)-3-氟吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以2-(溴甲基)-1,3-二氟苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴吡啶-2-醇取代6-溴-3-氟吡啶-2-醇。ES/MZ: 318.1 (M+H+)。 製備中間物I-1263 ：
Figure 02_image874
2- 溴-6-((2,6- 二氟苄基) 氧基) 吡啶：2-溴-6-((2,6-二氟苄基)氧基)吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以2-(溴甲基)-1,3-二氟苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MZ: 300.1 (M+H+)。 製備中間物I-1264 ：
Figure 02_image876
6- 溴-3- 氟-2-((2- 氟苄基) 氧基) 吡啶：6-溴-3-氟-2-((2-氟苄基)氧基)吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-2-氟苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑並以6-溴吡啶-2-醇取代6-溴-3-氟吡啶-2-醇。ES/MZ: 300.1 (M+H+)。 製備中間物I-1265 ：
Figure 02_image878
2- 溴-6-((2- 氟苄基) 氧基) 吡啶：2-溴-6-((2-氟苄基)氧基)吡啶係以如針對中間物 I-1034所述之方式製備，以1-(溴甲基)-2-氟苯取代6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑。ES/MZ: 282.1 (M+H+)。 製備中間物I-1266 ：
Figure 02_image880
甲基外消旋- 順式-4- 胺基-3-(((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1065-1) ：向甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(120 mg, 0.603 mmol)、外消旋順式-4-胺基四氫呋喃-3-基]甲醇(77.7 mg, 0.66 mmol)於THF (4 mL)及DMF (2 mL)中之混合物中，添加N,N-二異丙基乙胺(0.525 mL, 3.01 mmol)。將混合物在80℃下加熱18 hr。將粗混合物用EtOAc稀釋，用5% LiCl及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供標題化合物。ES/MS: 297.2 (M+H +)。
Figure 02_image882
甲基3-(( 順式-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（峰1-I-1266-1A 、峰2-I-1266-1B ，建立的相對立體化學）：係經由對 I-1065-1進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，用EtOH/CO 2洗提液）而獲得，其給出2種不同的立體異構物。
甲基3-(((3R,4R)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（峰1 ，I-1266-1A ）：兩種立體異構物之較早洗提物。
甲基3-(((3S,4S)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（峰2 ，I-1266-1B ）：兩種立體異構物之較晚洗提物。
Figure 02_image884
甲基3-(((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯(I-1266-2) ：在0℃下向甲基3-(((3S,4S)-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯 (I-1266-1A) (75 mg, 0.253 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中，添加NaH（24.2 mg，0.633 mmol，60%分散液）。向此混合物中添加碘甲烷(35.9 mg, 0.253 mmol)，且將混合物在rt下攪拌1小時。接著將混合物分配於飽和氯化銨水溶液與EtOAc之間，將水層用EtOAc萃取五次，用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供標題化合物。ES/MS: 311.2 (M+H +)
甲基4- 胺基-3-(((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（I-1266 ，建立的相對立體化學）：將甲基3-(((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯( I-1266-2) (80 mg, 0.258 mmol)於EtOAc (5 mL)中之混合物用氬氣接著真空之循環除氣3x。添加鈀碳(10.0%, 27.4 mg, 0.258 mmol)。將混合物用氬氣接著真空之循環除氣並 製備中間物I-1267 ：
Figure 02_image886
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如針對中間物 I-82所述之方式製備，以甲基4-胺基-3-(((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯取代 I-80。 製備中間物I-1268 ：
Figure 02_image888
2- 溴 -6-[[6-( 三唑 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 甲氧基 ] 吡啶 (I-1268) ：2-溴-6-[[6-(三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-84所述之方式製備，以5-(溴甲基)-2-(三唑-1-基)吡啶取代2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈。ES/MS: 332, 334 (M+H+)。 製備中間物I-1269 ：
Figure 02_image890
乙基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1269) ：將乙基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(300 mg, 0.603 mmol)、5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶(162 mg, 0.724 mmol)、及碳酸銫(491 mg, 1.51 mmol)於CH 3CN中之懸浮液在70℃下加熱1 hr。將混合物過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 686.0 (M+H +)。 製備中間物I-1270 ：
Figure 02_image892
甲基4- 胺基-3- 氟-5-[[(2S)-2- 甲氧基丙基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1270) ：甲基4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-5所述之方式製備，以(S)-2-甲氧基丙-1-胺取代(S)-氧呾-2-基甲胺並以甲基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯取代乙基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 257.1 (M+H +)。 製備中間物I-1271 ：
Figure 02_image894
乙基4- 胺基-3- 氟-5-[[(2R)-2- 甲氧基丙基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1271)
乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2R)-2-甲氧基丙基]胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-5所述之方式製備，以(R)-2-甲氧基丙-1-胺取代(S)-氧呾-2-基甲胺。ES/MS: 271.2 (M+H +)。 製備中間物I-1272 ：
Figure 02_image896
乙基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-7- 氟-3-[(2R)-2- 甲氧基丙基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1272) ：乙基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2R)-2-甲氧基丙基]胺基] (I-1271)取代 I-1並以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 485, 487 (M+H+)。 製備中間物I-1273 ：
Figure 02_image898
甲基5-( 溴甲基)-4- 氯- 吡啶-2- 羧酸酯(I-1273-1) ：將甲基4-氯-5-甲基-吡啶-2-羧酸酯(1.00 g, 5.39 mmol)溶解於四氯化碳(10.0 mL)中，並添加N-溴琥珀醯亞胺(1255 mg, 7.05 mmol)，接著添加過氧化苯甲醯(140 mg, 0.580 mmol)。將混合物加熱至90℃達45 min。將混合物在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 264, 266 (M+H+)。
甲基5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-4- 氯- 吡啶-2- 羧酸酯(I-1273-2) ：將6-溴吡啶-2-醇(600 mg, 3.4 mmol)、甲基5-(溴甲基)-4-氯-吡啶-2-羧酸酯(1003 mg, 3.8 mmol)、及碳酸銫(1685 mg, 5.2 mmol)溶解於乙腈(12 mL)中，且將混合物加熱至65℃達1 hr。將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 357, 359 (M+H+)。
5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-4- 氯- 吡啶-2- 羧酸(I-1273-3) ：將甲基5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸酯(1.17 g, 3.27 mmol)溶解於CH 3CN (15.0 mL)及水(5.00 mL)中，接著添加氫氧化鋰單水合物(408 mg, 9.72 mmol)。將混合物在rt下攪拌1hr。將混合物用EtOAc稀釋，接著用1N HCl酸化至pH~6。形成沉澱物。收集沉澱物，且將其用H 2O及Et 2O洗滌。將剩餘材料萃取至EtOAc中（以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮）。合併之固體未經純化即用於後續反應中。ES/MS: 343, 345 (M+H+)。
5-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-4- 氯-N- 甲基- 吡啶-2- 羧醯胺(I-1273) ：將N,N-二異丙基乙胺(1.22 mL, 6.99 mmol)添加至5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸(600 mg, 1.75 mmol)、甲胺;鹽酸鹽(236 mg, 3.49 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(976 mg, 2.57 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌10 min。將混合物用EtOAc及水分配。將有機萃取物以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以給出所欲產物。ES/MS: 356, 358 (M+H+)。 製備中間物I-1274 ：
Figure 02_image900
甲基5-[(5- 溴-2- 氟- 苯氧基) 甲基]-4- 氯- 吡啶-2- 羧酸酯(I-1274) ：甲基5-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸酯係以類似於針對中間物 I-1273所述之方式製備，在步驟2中以5-溴-2-氟-苯酚取代6-溴吡啶-2-醇 。ES/MS: 374, 376 (M+H+)。 製備中間物I-1275 ：
Figure 02_image902
乙基2-[(4- 溴-2- 氟-5- 甲基- 苯基) 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1275) ：乙基2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，以 I-5取代 I-1並以2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸 I-1277取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸。ES/MS: 479, 481 (M+H+)。 製備中間物I-1276 ：
Figure 02_image904
(4- 溴-2- 氟-5- 甲基- 苯基) 甲醇(I-1276) ：在0℃下將硼氫化鈉(436 mg, 11.5 mmol)一次性添加至4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲醛(5.0 g, 23.0 mmol)於EtOH (115 mL)中之溶液中。將混合物置於氬氣之惰性氣氛下，且使其溫熱至室溫，並攪拌2 h。接著將混合物混合物用飽和鈉NaHCO 3(2× 30 ml)淬滅，用EtOAc (2× 30 ml)萃取，並以硫酸鎂乾燥。接著將混合物過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz,氯仿-d) δ -122.82。 製備中間物I-1277 ：
Figure 02_image906
2-(4- 溴-2- 氟-5- 甲基- 苯基) 乙酸(I-1277) ：2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸係以如針對中間物 I-1023所述之方式製備，在步驟3中以(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇 I-1276取代(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -119.92。 製備中間物I-1278 ：
Figure 02_image908
乙基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 氟- 苯基) 甲基]-7- 氟-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1278) ：乙基2-[(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-26所述之方式製備，以乙基4-胺基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯 I-1032取代乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯甲酸酯並以2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸。ES/MS: 488, 489 (M+H+)。 製備中間物I-1279 ：
Figure 02_image910
2- 苄氧基-4- 溴-1- 氟- 苯：將5-溴-2-氟-苯酚(5.00 g, 0.0262 mol)、試劑級溴化苄98% (3.74 mL, 0.0314 mol)、及碳酸鉀(7.96 g, 0.0576 mol)於丙酮(30 mL)中之懸浮液在70℃下加熱1 hr。將混合物用EtOAc及水分配。將有機萃取物以MgSO 4乾燥，濃縮，並藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。
乙基2-[[4-(3- 苄氧基-4- 氟- 苯基)-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將乙基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(500 mg, 1.03 mmol) (I-14)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II); PdCl 2(dppf) (76.7 mg, 0.103 mmol)、丙酸鉀(348 mg, 3.10 mmol)、及雙(頻哪醇根基)二硼(394 mg, 1.55 mmol)之懸浮液除氣，接著在110℃下加熱2hr。接下來，添加碳酸鈉(2000 mmol/L, 1.03 mL, 2.07 mmol)、2-苄氧基-4-溴-1-氟-苯(320 mg, 1.14 mmol)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) ; PdCl 2(dppf) (38.4 mg, 0.0517 mmol)，接著除氣。將反應在100℃下加熱1 hr。將混合物用EtOAc及水稀釋。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 606.1 (M+H+)。
乙基2-[[2,5- 二氟-4-(4- 氟-3- 羥基- 苯基) 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1279) ：將乙基2-[[4-(3-苄氧基-4-氟-苯基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(626 mg, 1.04 mmol)及鈀碳10 wt. % (5.00%, 2204 mg, 1.04 mmol)之懸浮液藉由使混合物在氬氣與真空之間循環3x來除氣。接下來，將混合物在rt下在氫氣球下攪拌2 hr。接著將混合物通過矽藻土過濾並在真空中濃縮，以給出所欲產物。ES/MS: 515.6 (M+H+) 製備中間物I-1281 ：
Figure 02_image912
乙基2-[[4-[6-[(6- 溴-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1281) ：乙基2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-1269所述之方式製備，以2-溴-5-(溴甲基)吡啶取代5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶。ES/MS: 667, 669 (M+H +)。 製備中間物I-1282 ：
Figure 02_image914
[2- 氟-4-( 三唑-1- 基) 苯基] 甲醇：將乙炔基(三甲基)矽烷(0.372 mL, 0.00269 mol)、(4-疊氮基-2-氟-苯基)甲醇(300 mg, 0.00179 mol)、抗壞血酸鈉(0.126 g, 0.000718 mol)、硫酸銅單水合物(0.0638 g, 0.000359 mol)、及碳酸鉀(0.298 g, 0.00215 mol)之懸浮液在rt下攪拌整夜。將混合物用EtOAc及水分配。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 194.1 (M+H +)。
1-[4-( 溴甲基)-3- 氟- 苯基] 三唑(I-1282) ：將[2-氟-4-(三唑-1-基)苯基]甲醇(245 mg, 0.00127 mol)及三溴化磷(0.149 mL, 0.00159 mol)於DCM (2 mL)中之溶液在rt下攪拌3 hr。將混合物用飽和NaHCO 3溶液小心淬滅並用EtOAc及水分配。將有機萃取物以硫酸鎂乾燥並濃縮，以給出所欲產物，其未經進一步純化即供使用。ES/MS: 256, 258 (M+H +)。 製備中間物I-1283 ：
Figure 02_image916
2- 溴-6-[[2- 氟-4-( 三唑-1- 基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1283) ：2-溴-6-[[2-氟-4-(三唑-1-基)苯基]甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-84所述之方式製備，以1-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]三唑 I-1282取代2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈。ES/MS: 349, 351 (M+H+)。 製備中間物I-1284 ：
Figure 02_image918
(4- 氯-2,5- 二氟苯基) 甲醇：在0℃下向4-氯-2,5-二氟苯甲酸(10.0 g, 51.9 mmol)及B(OMe) 3(15.6 g, 150 mmol, 17.0 mL)於THF (50.0 mL)中之溶液中，添加BH 3-Me 2S (10 M, 7.79 mL)。將混合物在20℃下攪拌16 h。將反應倒入1N NaOH (100 mL)中並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾。將粗殘餘物自石油醚中再結晶，以給出所欲產物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.05 (dd, J= 8.99, 5.93 Hz, 1 H), 4.66 (d, J= 5.62 Hz, 2 H), 1.76 (t, J= 5.93 Hz, 1 H)。
2- 溴-6-[(4- 氯-2,5- 二氟- 苯基) 甲氧基] 吡啶(I-1284) ：在0℃下向(4-氯-2,5-二氟苯基)甲醇(6.0 g, 33.6 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中，緩慢添加KOtBu (1.0 M, 50.4 mL, 50.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1hr，接著冷卻至0℃，並添加2,6-二溴吡啶(7.16 g, 30.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將反應在20℃下攪拌1hr，接著倒入飽和NH4Cl溶液中，並用EtOAc萃取3x。將有機萃取物用鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並濃縮。將粗殘餘物用石油醚研製，且將所得懸浮液過濾，以給出所欲產物。ES/MS: 332.9 (M+H +)。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ 7.48 (t, J= 7.82 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 8.93, 6.24 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J= 8.80, 5.87 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 7.46 Hz, 1 H), 6.78 (d, J= 8.19 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H) 。 19F NMR (CDCl 3 374 MHz): δ -120.89 - -120.98 (m, 1F), -121.30 - -121.40 (m, 1F)。 製備中間物I-1285 ：
Figure 02_image920
甲基4- 胺基-3-((4- 環丙基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1285) ：甲基4-胺基-3-((4-環丙基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-68所述之方式製備，以4-環丙基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代2-甲氧基乙胺。ES/MS: 277.2 (M+H+)。 製備中間物I-1286 ：
Figure 02_image922
4-(((2- 氯嘧啶-4- 基) 氧基) 甲基)-3- 氟苯甲腈(I-1286) ：4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以2-氯嘧啶-4-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 264.0 (M+H+)。 製備中間物I-1287 ：
Figure 02_image924
4-[(6- 氯-3- 氟-2- 吡啶基) 氧基甲基] 苯甲腈(I-1287) ：將6-氯-3-氟-吡啶-2-醇（265 mg，1.0當量）、4-(溴甲基)苯甲腈（370 mg，1.05當量）、碳酸銫（0.878 g，1.5當量）於乙腈(9 mL)中之混合物在金屬加熱塊中在90℃下攪拌直到所有起始材料耗盡，如藉由LCMS所判定。將混合物過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.68 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.1, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H)。 製備中間物I-1288 ：
Figure 02_image926
外消旋(3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 胺(I-1288) ：將偶氮二羧酸二異丙酯（0.74 mL，1.2當量）添加至預冷卻至0℃等效之外消旋(3R,4S)-4-甲基四氫呋喃-3-醇（320 mg，1.0當量）、三苯膦（985 mg，1.2當量）、二異丙基乙胺（0.56 mL，1.02當量）於THF (15 mL)中之混合物中。將混合物在0℃下攪拌15 min，接著添加疊氮磷酸二苯酯（0.81 mL，1.2當量）。使混合物在攪拌下溫熱至20℃達3 hr.，接著冷卻回0℃。將額外三苯膦（1.06 g，1.3當量）於THF (6 mL)中之溶液添加至混合物中，且使混合物在20℃下攪拌2.5 hr。在時間完成後，添加水(1.5 mL)，且將混合物在65℃下攪拌18 hr。（操作注意：觀察到顯著的氣體逸出）。將混合物冷卻並分配於乙酸乙酯與1 N NaOH水溶液、飽和NaHCO 3水溶液、及鹽水之混合物之間；將水相用EtOAc再萃取兩次。將合併之有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即以粗製物繼續使用。ES/MS m/z: 101.9 (M+H +)。 製備中間物I-1289 ：
Figure 02_image928
外消旋甲基3-[[(3R,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基]-4- 硝基苯甲酸酯(I-1289-1) ：將甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯（687 mg，1.1當量）、THF (8.8 mL)、DMF (4.4 mL)、及二異丙基乙胺（2.73 mL，5.0當量）添加至粗製外消旋(3R,4S)-4-甲基四氫呋喃-3-胺( I-1288, 317 mg，1.0當量）等效物中。將混合物在80℃下攪拌16 hr.，或直到藉由LCMS判定完成。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，接著以硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。
外消旋甲基4- 胺基-3-[[(3R,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1289) ：將粗製外消旋甲基3-[[(3R,4S)-4-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]-4-硝基苯甲酸酯（ I-1289-1，878 mg，1.0當量）、10%鈀碳（333 mg，0.10當量）、及乙醇(60 mL)之混合物在氫氣氛下攪拌6 hr.，或直到藉由LCMS判定完成。將混合物過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（己烷/EtOAc）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (h, J = 3.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.66 – 2.54 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 251.0 (M+H +)。 製備中間物I-1290 、I-1291 ：
Figure 02_image930
甲基4- 胺基-3-[[(3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1290) 、甲基4- 胺基-3-[[(3R,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1291) ：將外消旋I-1289藉由製備型掌性SFC(IG, 20% MeOH)純化，以產出呈較早洗提異構物之甲基4-胺基-3-[[(3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯(I-1290)（峰1）及呈較晚洗提異構物之甲基4-胺基-3-[[(3R,4S)-4-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯(I-1291)（峰2）。
甲基4- 胺基-3-[[(3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1290) ：ES/MS m/z: 251.0 (M+H +)。
甲基4- 胺基-3-[[(3R,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1291) ：ES/MS m/z: 251.0 (M+H +)。 製備中間物I-1292 ：
Figure 02_image932
甲基4-[[2-(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 乙醯基] 胺基]-3-[[(3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1292-1) ：將甲基4-胺基-3-[[(3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯（ I-1290，57 mg，1.0當量）、2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸（63 mg，1.1當量）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（77 mg，1.2當量）、1-甲基咪唑（94 mg，5.0當量）、及乙腈(2.3 mL)之混合物在20℃下攪拌1 hr。接著將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH 4Cl水溶液洗滌。接下來，混合物係飽和NaHCO 3水溶液、接著鹽水。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 483.2 (M+H +)。
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1292) ：將甲基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯（I-1292-1，110 mg，1.0當量）、冰醋酸(0.91 mL)、及1,2-二氯乙烷(4.6 mL)之混合物在80至95℃下攪拌48 hr.，或直到藉由LCMS判定完成。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並分批添加固體NaHCO 3。將有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 465.2 (M+H +)。 製備中間物I-1293 ：
Figure 02_image934
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(3R,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1293) ：標題化合物係以類似於針對中間物 I-1292所述之方式製備，以中間物 I-1291取代中間物 I-1290。ES/MS m/z: 465.2 (M+H +)。 製備中間物I-1294 ：
Figure 02_image936
2,5- 二氟-4-( 羥甲基) 苯甲腈(I-1294-1) ：將硼氫化鈉（1.35 g，1.05當量）添加至2,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈（5.66 g，1.0當量）於甲醇(100 mL)等效物中之混合物中。將混合物在20℃下攪拌2 hr.，接著在真空中濃縮。將粗材料藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 170.2 (M+H +)。
4-( 溴甲基)-2,5- 二氟苯甲腈(I-1294-2) ：將四溴化碳（412 mg，1.05當量）添加至預冷卻至0℃等效之2,5-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈（ I-1294-1，200 mg，1.0當量）、三苯膦（326 mg，1.05當量）、及DCM (11 mL)之混合物中。使混合物在攪拌下溫熱至20℃達15 min，接著將混合物直接藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.40 – 7.28 (m, 2H), 4.45 (s, 2H)。
4-[(6- 氯-3- 氟-2- 吡啶基) 氧基甲基]-2,5- 二氟苯甲腈(I-1294) ：將4-(溴甲基)-2,5-二氟苯甲腈（ I-1294-2, 182 mg，1.05當量）、6-氯-3-氟吡啶-2-醇（110 mg，1.0當量）、碳酸銫（364 mg，1.5當量）、及乙腈(3.8 mL)之混合物在90℃下攪拌1 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.47 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H)。 製備中間物I-1295 ：
Figure 02_image938
2,5- 二氟-4-(( 甲基亞磺醯基)( 甲硫基) 甲基) 苯甲腈(I-1295-1) ：在-80℃等效下將n-BuLi（2.50 M於己烷中，134 mL，2.1當量）添加至甲基甲硫基甲基亞碸（39.5 g，1.0當量）於THF (380 mL)中之混合物中。將混合物在-80℃下攪拌30 min，接著添加2,4,5-三氟苯甲腈（25.0 g，1.00當量）於THF (380 mL)中之溶液。將混合物在-80℃下攪拌30 min，藉由TLC監測。接著將混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，接著在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/石油醚）產出標題化合物。1H NMR (CDCl 3400 MHz) δ = 7.47 - 7.32 (m, 2H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 3H)。
2,5- 二氟-4- 甲醯基苯甲腈(I-1295-2) ：將2,5-二氟-4-((甲基亞磺醯基)(甲硫基)甲基)苯甲腈（ I-1295-1，34.0 g，1.00當量）及濃硫酸（42.9 mL，6.18當量）之混合物在25℃下攪拌60 hr。接著將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌，接著在真空中濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (CDCl 3400 MHz) δ = 10.34 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 5.3, 7.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 4.6, 8.6 Hz, 1H)。
2,5- 二氟-4-( 羥甲基) 苯甲腈(I-1295-3)：將硼氫化鈉（4.98 g，1.1當量）添加至預冷卻至0℃之2,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈（ I-1295-2，20.0 g，1.0當量）於甲醇(300 mL)中之混合物中。將混合物攪拌1 hr.，藉由TLC監測。將混合物用1N HCl淬滅，接著將混合物在真空中濃縮。將所得混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌，接著在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/石油醚）產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz) δ = 7.89 (dd, J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 5.6, 9.6 Hz, 1H), 5.65 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (td, J= 1.2, 5.7 Hz, 2H)。
4-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-2,5- 二氟苯甲腈(I-1295) ：將三苯膦（9.31 g，1.2當量）、接著偶氮二羧酸二異丙酯（7.17 g，1.2當量）添加至2,5-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈（ I-1295-3，5.00 g，1.00當量）及6-溴-2-吡啶醇（5.14 g，1.00當量）於THF (125 mL)等效物中之混合物中。將混合物在25℃下攪拌1 hr.，藉由TLC監測。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌，接著在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/石油醚）產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz) δ = 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 5.5, 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 5.0, 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。ES/MS m/z: 324.0 (M+H +)。 製備中間物I-1296 ：
Figure 02_image940
2- 溴-6-((4- 氯-2,3- 二氟苄基) 氧基) 吡啶(I-1296) ：將1-(溴甲基)-4-氯-2,3-二氟苯（729 mg，1.05當量）、6-溴-2-吡啶醇（500 mg，1.00當量）、碳酸銫（1.40 g，1.5當量）、及乙腈(14 mL)之混合物在80℃下攪拌3 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.45 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 1.4 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 333.9 (M+H +)。 製備中間物I-1297 ：
Figure 02_image942
2- 溴-6-((4- 氯-2,6- 二氟苄基) 氧基) 吡啶(I-1297) ：將1-(溴甲基)-4-氯-2,6-二氟苯（305 mg，1.1當量）、6-溴-2-吡啶醇（200 mg，1.00當量）、碳酸銫（600 mg，1.5當量）、及乙腈(5.5 mL)之混合物在80℃下攪拌6 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.43 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H)。ES/MS m/z: 335.8 (M+H +)。 製備中間物I-1298 ：
Figure 02_image944
(4- 氯-2,5- 二氟苯基) 甲醇(I-1298-1) ：將BH 3-Me 2S（7.79 mL，1.5當量）添加至預冷卻至0℃之4-氯-2,5-二氟苯甲酸（10.0 g，1.00當量）及B(OMe) 3（15.6 g，2.9當量）於THF (50 mL)中之混合物中。使混合物溫熱至20℃並攪拌16 hr.，藉由TLC監測。接著將混合物倒入1 N氫氧化鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。接下來，自石油醚中再結晶產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.05 (dd, J= 8.99, 5.93 Hz, 1 H), 4.66 (d, J= 5.62 Hz, 2 H), 1.76 (t, J= 5.93 Hz, 1 H)。
4-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-2,5- 二氟苯甲腈(I-1298) ：將三級丁醇鉀（1 M於THF中，50.4 mL，1.5當量）緩慢添加至預冷卻至0℃等效之(4-氯-2,5-二氟苯基)甲醇（I-1298-1，6.0 g，1.00當量）於THF (60 mL)中之混合物中。將混合物在20℃下攪拌1 hr.，接著將其冷卻回0℃。接著添加2,6-二溴吡啶（7.16 g，0.90當量）於THF (20 mL)中之溶液，且再次將混合物在20℃下攪拌1 hr.，藉由TLC監測。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用石油醚滴定產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ 7.48 (t, J= 7.82 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 8.93, 6.24 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J= 8.80, 5.87 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 7.46 Hz, 1 H), 6.78 (d, J= 8.19 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H)。ES/MS m/z: 324.0 (M+H +)。 製備中間物I-1300 ：
Figure 02_image946
4-( 溴甲基)-2,3- 二氟苯甲腈(I-1300-1) ：將四溴化碳（165 mg，1.05當量）添加至預冷卻至0℃等效之2,3-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈（80 mg，1.0當量）、三苯膦（130 mg，1.05當量）、及DCM (4.7 mL)之混合物中。使混合物在攪拌下溫熱至20℃達15 min，接著將混合物直接藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.40 (ddd, J = 7.5, 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 1.4 Hz, 2H)。
4-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-2,3- 二氟苯甲腈(I-1300) ：將4-(溴甲基)-2,3-二氟苯甲腈（I-1300-1，18 mg，1.0當量）、6-溴-2-吡啶醇（27 mg，2.00當量）、碳酸銫（51 mg，2.0當量）、及乙腈(0.8 mL)之混合物在90℃下攪拌3 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.3 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 325.0 (M+H +)。 製備中間物I-1301 ：
Figure 02_image948
4-[(6- 溴-2- 吡啶基) 氧基甲基]-3,5- 二氟苯甲腈(I-1301) ：將4-(溴甲基)-3,5-二氟苯甲腈（90 mg，1.0當量）、6-溴-2-吡啶醇（74 mg，1.1當量）、碳酸銫（253 mg，2.0當量）、及乙腈(3.9 mL)之混合物在90℃下攪拌30 min。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。ES/MS m/z: 325.0 (M+H +)。 製備中間物I-1302 ：
Figure 02_image950
6- 溴-3- 氟-2-[[2- 氟-4-( 三氟甲基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1301) ：將[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇（923 mg，1.0當量）、6-溴-2-氯-3-氟吡啶（1000 mg，1.0當量）、碳酸銫（3100 mg，2.0當量）、及乙腈(9.5 mL)之混合物在60℃下攪拌16 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出呈兩種異構物之較早洗提物之標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。 製備中間物I-1303 ：
Figure 02_image952
甲基4-( 二氟甲基)-2- 氟苯甲酸酯(I-1303-1) ：將二乙基胺基三氟化硫（72.8 g，1.20當量）添加至預冷卻至0℃等效之甲基2-氟-4-甲醯基苯甲酸酯（50.0 g，1.00當量）於二氯甲烷(500 mL)中之混合物中。使混合物在攪拌下溫熱至25℃達3 hr.，藉由矽膠TLC監測。將混合物緩慢倒入冰及水之混合物中，且將pH用碳酸氫鈉水溶液調整至pH 7至8。將混合物用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/石油醚）純化產出標題化合物。 1H NMR (DMSO-d 6400 MHz): δ 7.97 - 8.10 (m, 1 H) 7.51 - 7.65 (m, 2 H) 6.95 - 7.32 (m, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 3 H)。
(4-( 二氟甲基)-2- 氟苯基) 甲醇(I-1303-2) ：將LiBH 4（(14.4 g，3.0當量）添加至預冷卻至0℃之甲基4-(二氟甲基)-2-氟苯甲酸酯（ I-1303-1，45.0 g，1.00當量）於THF (450 mL)中之混合物中。將混合物在50℃下攪拌3 hr.，藉由矽膠TLC監測。將混合物用水稀釋，用HCl水溶液酸化至pH 7，並在20℃下攪拌1 hr。將混合物過濾並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ 7.29 - 7.52 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 6.36 - 6.72 (m, 1 H) 4.64 - 5.03 (m, 2 H)。
4- 氯-2-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶(I-1303) ：將NaH（60%於礦物油中，4.54 g，2.00當量）添加至(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇（ I-1303-2，10.0 g，1.00當量）於THF (80 mL)等效物中之混合物中。將混合物冷卻至-25℃，接著添加4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶（14.2 g，1.30當量）於THF (100 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌6 hr，藉由矽膠TLC監測。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/石油醚）純化產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ 8.34 - 8.49 (m, 1 H) 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 3 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 6.46 - 6.84 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 2 H)。ES/MS m/z: 288.0 (M+H +)。 製備中間物I-1304 ：
Figure 02_image954
2- 溴-6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶(I-1304) ：將三苯膦（35.7 g，1.2當量）、接著偶氮二羧酸二異丙酯（27.6 g，1.2當量）添加至(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇（ I-1303-2，20.0 g，1.00當量）於THF (200 mL)等效物中之混合物中。將混合物在25℃下攪拌1 hr.，或藉由TCL監測。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌，接著在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/石油醚）產出標題化合物。 1H NMR (CDCl 3400 MHz): δ = 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.5, 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 0.7, 7.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.46 (m, 2H), 5.44 (s, 2H)。ES/MS m/z: 331.0 (M+H +)。 製備中間物I-1305 ：
Figure 02_image956
甲基2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙酸酯(I-1305-1) ：將甲基2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸酯（500 mg，1.0當量）、PdCl 2(dppf)（140 mg，0.10當量）、丙酸鉀（635 mg，3.0當量）、及雙(頻哪醇根基)二硼（623 mg，1.3當量）於1,4-二
Figure 02_image018
烷(9.4 mL)中之混合物用氬氣吹掃1 min。將混合物密封並加熱至90℃達2 h。在冷卻至室溫之後，分別添加2-溴-6-[[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲氧基]吡啶（ 中間物 I-1304，580 mg，1.84 mmol，1.1當量）、PdCl 2(dppf)（66 mg，0.05當量）、2 M Na2CO3水溶液（1.89 mL，2.0當量）。將所得混合物在氬氣下加熱至100℃並攪拌2 hr.，藉由LCMS監測。將混合物冷卻至rt並分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。接下來，藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷梯度）純化產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.77 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 22.8, 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。ES/MS m/z: 438.0 (M+H) +。
2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙酸(I-1305) ：將甲基2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸酯（I-1305-1，535 mg，1.0當量）、氫氧化鋰（2.0 M於H 2O中，1.22 mL，2.0當量）、及乙腈(4.3 mL)之混合物在50至60℃下攪拌4 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用HCl水溶液淬滅直到pH ＜2，接著用乙酸乙酯淬滅。將有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 – 7.68 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.96 – 6.56 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.84 – 3.61 (m, 2H)。ES/MS m/z: 424.0 (M+H) +。 製備中間物I-1306 ：
Figure 02_image959
外消旋甲基3-[(2- 甲氧基-1,2- 二甲基- 丙基) 胺基]-4- 硝基苯甲酸酯(I-1306-1) ：將甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯（310 mg，1.0當量）、THF (2.0 mL)、DMF (1.0 mL)、及二異丙基乙胺（1.36 mL，5.0當量）添加至外消旋3-甲氧基-3-甲基丁-2-胺鹽酸鹽（251 mg，1.05當量）等效物中。將混合物在80℃下攪拌20 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和NH4Cl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，接著以硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 296.9 (M+H) +。
外消旋甲基4- 胺基-3-((3- 甲氧基-3- 甲基丁-2- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1306) ：將粗製外消旋甲基3-[(2-甲氧基-1,2-二甲基-丙基)胺基]-4-硝基苯甲酸酯（ I-1306-1，461 mg，1.0當量）、10%鈀碳（83 mg，0.10當量）、及乙醇(16 mL)之混合物在氫氣氛下攪拌16 hr.，藉由LCMS監測。將混合物過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（己烷/EtOAc）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.34 – 7.26 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 266.9 (M+H) +。 製備中間物I-1307 ：
Figure 02_image961
外消旋甲基4-[[2-(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 乙醯基] 胺基]-3-[(2- 甲氧基-1,2- 二甲基- 丙基) 胺基] 苯甲酸酯(I-1307-1) ：將外消旋甲基4-胺基-3-((3-甲氧基-3-甲基丁-2-基)胺基)苯甲酸酯（ I-1306，440 mg，1.00當量）、2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸（435 mg，1.05當量）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（487 mg，1.05當量）、1-甲基咪唑（678 mg，5.0當量）、及乙腈(8.1 mL)之混合物在20℃下攪拌1 hr.，藉由LCMS監測。接著將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液洗滌，接著用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 499.0 (M+H +)。
外消旋甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(3- 甲氧基-3- 甲基丁-2- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1307) ：將外消旋甲基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[(2-甲氧基-1,2-二甲基-丙基)胺基]苯甲酸酯（ I-1307-1，825 mg，1.0當量）、冰醋酸(3.3 mL)、及1,2-二氯乙烷(8.3 mL)之混合物在80至95℃下攪拌96 hr.，或直到藉由LCMS判定完成。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並分批添加固體NaHCO 3。將有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.56 – 8.50 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.39 – 4.22 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。ES/MS m/z: 481.2 (M+H +)。 製備中間物I-1308 ：
Figure 02_image963
1-((3- 溴苯氧基) 甲基)-4- 氯-2- 氟苯(I-1308) ：將1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯（581 mg，1.0當量）、3-溴苯酚（450 mg，1.0當量）、碳酸銫（2.54 g，3.0當量）、及丙酮(13 mL)之混合物在70℃下攪拌2 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.07 (m, 5H), 6.89 (ddd, J = 7.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H)。 製備中間物I-1309 ：
Figure 02_image965
1-[(5- 溴-2- 氟- 苯氧基) 甲基]-4- 氯-2- 氟苯(I-1309) ：將1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯（585 mg，1.0當量）、5-溴-2-氟苯酚（500 mg，1.0當量）、碳酸銫（2.56 g，3.0當量）、及丙酮(13 mL)之混合物在70℃下攪拌2 hr。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.12 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.7, 8.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)。 製備中間物I-1310 ：
Figure 02_image967
甲基3-[(2- 甲氧基-2- 甲基- 丙基) 胺基]-4- 硝基苯甲酸酯(I-1310-1) ：將甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯（500 mg，1.0當量）、2-甲基四氫呋喃(3.4 mL)、DMF (1.7 mL)、及二異丙基乙胺（2.2 mL，5.0當量）添加至2-甲氧基-2-甲基-丙-1-胺（285 mg，1.1當量）等效物中。將混合物在80℃下攪拌16 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，接著以硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 282.8 (M+H) +。
甲基4- 胺基-3-[(2- 甲氧基-2- 甲基丙基) 胺基] 苯甲酸酯(I-1310) ：將粗製甲基3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基)胺基]-4-硝基苯甲酸酯（ I-13010-1，555 mg，1.0當量）、10%鈀碳（105 mg，0.10當量）、及乙醇(20 mL)之混合物在氫氣氛下攪拌16 hr.，藉由LCMS監測。將混合物過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（己烷/EtOAc）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。ES/MS m/z: 252.9 (M+H) +。 製備中間物I-1311 ：
Figure 02_image969
甲基4-[[2-(4- 溴-2,5- 二氟苯基) 乙醯基] 胺基]-3-[(2- 甲氧基-2- 甲基丙基) 胺基] 苯甲酸酯(I-1311-1) ：將甲基4-胺基-3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]苯甲酸酯（ I-1310，655 mg，1.00當量）、2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸（684 mg，1.05當量）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（765 mg，1.05當量）、1-甲基咪唑（1066 mg，5.0當量）、及乙腈(13 mL)之混合物在20℃下攪拌2.5 hr.，藉由LCMS監測。接著將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，接著用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 485.0 (M+H +)。
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基-2- 甲基丙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1311) ：將甲基4-[[2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙醯基]胺基]-3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]苯甲酸酯（ I-1311-1，1260 mg，1.0當量）、冰醋酸(5.3 mL)、及1,2-二氯乙烷(13 mL)之混合物在80℃下攪拌16 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並分批添加固體NaHCO 3。將有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。ES/MS m/z: 467.2 (M+H +)。 製備中間物I-1312 ：
Figure 02_image971
2- 溴-6-((2- 氟-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶(I-1312) ：將[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇（1213 mg，1.1當量）、2-溴-6-氟吡啶（1000 mg，1.0當量）、碳酸銫（3.71 g，2.0當量）、及乙腈(8.0 mL)之混合物在25℃下攪拌16 hr，藉由LCMS監測。接著將混合物過濾並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。ES/MS m/z: 351.8 (M+H +)。 製備中間物I-1313 ：
Figure 02_image973
4- 氯-5- 氟-2-[[2- 氟-4-( 三氟甲基) 苯基] 甲氧基] 嘧啶(I-1313) ：將氫化鈉（46 mg，60%於礦物油中，1.20當量）、接著[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇（326 mg，1.00當量）添加至2,4-二氯-5-氟-嘧啶（280 mg，1.0當量）及THF (3.2 mL)等效物之混合物中。將混合物在20℃下攪拌16 hr。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)。ES/MS m/z: 324.9 (M+H +)。 製備中間物I-1319 ：
Figure 02_image975
3-( 溴甲基)-6- 氯-2- 氟- 吡啶(I-1319) ：將四溴化碳（431 mg，1.05當量）添加至預冷卻至0℃等效之(6-氯-2-氟-3-吡啶基)甲醇（200 mg，1.0當量）、三苯膦（357 mg，1.10當量）、及DCM (5.0 mL)之混合物中。將混合物在0℃下攪拌1 hr.，接著將混合物在真空中濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化產出標題化合物。 製備中間物I-1322 ：
Figure 02_image977
4-(((6- 溴-5- 氟吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-3- 氟苯甲腈(I-1322) ：將3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(160 mg, 1.06 mmol)、碳酸銫(332 mg, 1.02 mmol)、及2-溴-3,6-二氟-吡啶(98.0 mg, 0.505 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在20 C下攪拌4天。將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.0, 2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H)。ES/MS m/z: 327.1 (M+H +)。 製備中間物I-1324 ：
Figure 02_image979
三級丁基2-(4-(6-( 苄氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-7- 氟-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1324-1) ：將三級丁基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（49 mg，0.965當量）、PdCl 2(dppf)（11.4 mg，0.15當量）、丙酸鉀（34 mg，3.0當量）、及雙(頻哪醇根基)二硼（34 mg，1.3當量）於1,4-二
Figure 02_image018
烷(2.0 mL)中之混合物用氬氣吹掃1 min。將混合物密封並加熱至100℃達2 h。在冷卻至室溫之後，分別添加2-(苄氧基)-6-溴吡啶（27 mg，1.1當量）、PdCl 2(dppf)（5.7 mg，0.075當量）、2 M Na 2CO 3水溶液（0.10 mL，2.0當量）。將所得混合物在氬氣下加熱至90℃並攪拌2 hr.，用監測LCMS。將混合物過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷梯度）純化產出標題化合物。
三級丁基2-(2,5- 二氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-7- 氟-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1324) ：將三級丁基2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（I-1324-1，40 mg，1.0當量）、10%鈀碳（10 mg，0.14當量）、及乙醇(3.0 mL)之混合物在氫氣氛下攪拌3 hr。將混合物過濾並在真空中濃縮，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 514.7 (M+H +)。 製備中間物I-1325 ：
Figure 02_image981
三級丁基2- 氟-3-((2- 甲氧基乙基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯(I-1325-1 ) ：將三級丁基2,3-二氟-4-硝基苯甲酸酯（600 mg，1.0當量）、THF (10 mL)、及二異丙基乙胺（2.0 mL，5.0當量）添加至2-甲氧基乙胺（191 mg，1.1當量）等效物中。將混合物在60℃下攪拌16 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，接著以硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
三級丁基4- 胺基-2- 氟-3-((2- 甲氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1325-2) ：將粗製三級丁基2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯（ I-1325-1，560 mg，1.0當量）、10%鈀碳（190 mg，0.10當量）、及乙醇(15 mL)之混合物在氫氣氛下攪拌4 hr.，藉由LCMS監測。將混合物過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（己烷/EtOAc）純化，以產出標題化合物。
三級丁基4-(2-(4- 溴-2,5- 二氟苯基) 乙醯胺基)-2- 氟-3-((2- 甲氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1325-3) ：將三級丁基4-胺基-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（ I-1325-2，250 mg，1.00當量）、2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸（318 mg，1.44當量）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（300 mg，1.22當量）、1-甲基咪唑（360 mg，5.0當量）、及乙腈(8 mL)之混合物在20℃下攪拌2 hr.，藉由LCMS監測。接著將混合物用EtOAc稀釋，接著用1 N HCl洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
三級丁基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-7- 氟-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1325) ：將三級丁基4-(2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（I-1325-3，331 mg，1.0當量）、冰醋酸(0.38 mL)、及1,2-二氯乙烷(5 mL)之混合物在60℃下攪拌4 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 4.62 – 4.40 (m, 4H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。 製備中間物I-1326 ：
Figure 02_image983
甲基(S)-4-(2-(4- 溴-3- 氟苯基) 乙醯胺基)-3-((4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1326-1) ：將甲基(S)-4-胺基-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（ I-80，200 mg，1.0當量）、2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸（83 mg，1.1當量）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（265 mg，1.25當量）、1-甲基咪唑（311 mg，5.0當量）、及乙腈(3.0 mL)之混合物在20℃下攪拌2 hr.，藉由LCMS監測。接著將混合物用EtOAc稀釋，接著用1 N HCl洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
甲基(S)-2-(4- 溴-3- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1326) ：將甲基(S)-4-(2-(4-溴-3-氟苯基)乙醯胺基)-3-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（ I-1326-1，250 mg，1.0當量）及冰醋酸(0.2 mL)之混合物在180℃下攪拌2 hr.，藉由LCMS監測。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並分批添加固體NaHCO 3。將有機相用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 462.9 (M+H +)。 製備中間物I-1327 ：
Figure 02_image985
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(330-1) ：將甲基(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-1229，800 mg，1.67 mmol，1.0當量）、PdCl 2(dppf)（186 mg，0.25 mmol，0.15當量）、丙酸鉀（560 mg，5.01 mmol，3.0當量）、及雙(頻哪醇根基)二硼（510 mg，2.00 mol，1.2當量）之混合物與1,4-二
Figure 02_image018
烷(10 mL)混合，且將所得混合物用氬氣吹掃2 min。將混合物密封並藉由微波加熱至120℃。接著將混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，分別添加4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈（中間物 I-109a，580 mg，1.84 mmol，1.1當量）、PdCl 2(dppf)（62 mg，0.0834 mmol，0.05當量）、2 M Na 2CO 3水溶液（2.0 mL，4.17 mmol，2.5當量）。將所得混合物在氬氣下加熱至100℃並攪拌3 hr，之後冷卻至rt。一旦冷卻，將混合物通過矽藻土塞及MgSO 4過濾。將濾液濃縮並藉由管柱層析法（矽膠，EtOAc/己烷梯度）純化，以產出標題化合物。.ES/MS m/z: 627.7 (M+H +)。
甲基(S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-2-(2- 氟-4-(5- 氟-6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1327) ：將甲基(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 330-1，200 mg，1.0當量）於二
Figure 02_image018
烷（8.0 mL，10當量）之4M HCl溶液中之混合物在80℃下加熱整夜。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水、飽和NaHCO 3水溶液、及水洗滌。將有機相乾燥，在真空中濃縮，並藉由製備型逆相HPLC（CH3CN/水，0.1%TFA）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 494.7 (M+H +)。 製備中間物I-1328 ：
Figure 02_image989
甲基(S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-2-(2- 氟-4-(6- 羥基吡啶-2- 基) 苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1328 ）：甲基(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以類似於中間物I-1327之方式製備。ES/MS m/z: 476.6 (M+H +)。 製備中間物I-1329 ：
Figure 02_image991
2-(2- 氟-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 苯基) 乙酸(I-1329-1) 。將Pd(dppf)Cl 2·DCM (7.75 g, 9.5 mmol, 0.05 eq)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(45.0 g, 0.19 mol, 1.0 eq)、4,4,4',4', 5,5,5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (58.8 g, 0.23 mol, 1.2 eq)、及乙酸鉀(74.6 g, 0.76 mol, 4.0 eq)於DMF (450 mL)中之溶液中。將混合物用氮氣徹底沖洗5至10 min。接著將混合物用氮氣吹掃三次。將混合物在90℃下加熱整夜。HPLC及LCMS顯示完成。在冷卻至室溫之後，接著將混合物通過矽藻土墊過濾並用EtOAc (500 mL)洗滌。將濾液濃縮。接下來，添加水(1200 mL)，且將pH用3 N HCl調整至~ 3。將所得混合物用EtOAc (600 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速管柱層析法純化，用於己烷中之0至20% EtOAc洗提，以給出標題化合物。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.50 (br s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.23 (s, 12H)。
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2- 氟苯基) 乙酸(I-1329) ：將2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙酸( I-1329-1, 13.7 g, 48.9 mmol, 1.0 eq)及4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈( I-3,15.0 g, 48.9 mmol, 1.0 eq)溶解於1,4-二
Figure 02_image018
烷(240 mL)及碳酸鈉水溶液(2.0 M, 67.5 mL, 135.0 mmol, 2.8 eq)中，且將混合物用氮氣噴氣5分鐘。接著添加Pd(dppf)Cl 2·DCM (566 mg, 0.49 mmol)，且將系統用氮氣吹掃三次。將混合物加熱至90℃並攪拌3 h。HPLC及LCMS顯示完成。在完成後，將混合物冷卻至室溫。在冷卻之後，將混合物過濾並用EtOAc (100 mL×3)洗滌。將濾液濃縮。接下來，添加水(500 mL)，過濾，且將濾餅用EtOAc (100 mL×3)研製三次。藉由過濾獲得固體，接著添加水(800 mL)，將pH用1 N HCl調整至~ 6。將所得混合物用EtOAc (600 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，以給出標題化合物。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.53 (br s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.69 (s, 2H)。ES/MS m/z: 381.1 (M+H) +。 製備中間物I-1330 ：
Figure 02_image993
三級丁基2-(4- 溴-2- 氟苄基)-1-((1-( 氟甲基) 環丙基) 甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1330 ）：三級丁基2-(4-溴-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用中間物 I-1196及2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸。ES/MS m/z: 509.7 (M+H) +。 製備中間物I-1332 ：
Figure 02_image995
甲基(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((4- 碘苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1332) ：將甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（I-9，157 mg，1.0當量）、1-(溴甲基)-4-碘苯（100 mg，1.0當量）、碳酸銫（150 mg，1.4當量）、及乙腈(3.0 mL)之混合物在50℃下攪拌1.5 hr，藉由LCMS監測。接著將混合物過濾並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。ES/MS m/z: 683.2 (M+H +)。 製備中間物I-1333 ：
Figure 02_image997
甲基(S)-2-(4-(6-((5- 溴嘧啶-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1333) ：甲基(S)-2-(4-(6-((5-溴嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以針對製備中間物 I-1332所述之方式製備，其使用中間物 I-9。ES/MS m/z: 638 (M+H+)。 製備中間物I-1335
Figure 02_image999
5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯-N-((1- 甲基-1H- 吡唑-3- 基) 甲基) 吡啶醯胺(I-1335) ：將中間物I-1273-3（來自中間物I-1273，50 mg，1.0當量）、(1-甲基吡唑-3-基)甲胺（24 mg，1.5當量）、HATU（83 mg，1.5當量）、二異丙基乙胺（60 µL，2.5當量）於DMF (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 hr。將混合物用EtOAc稀釋，用10% LiCl洗滌。接下來，飽和NaHCO 3水溶液及鹽水之混合物，接著鹽水，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。ES/MS m/z: 435.9 (M+H +)。 製備中間物I-1336
Figure 02_image1001
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1336) ：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以針對中間物 I-108所述之方式製備，以4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽取代(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽。ES/MS: 338.5 (M+Na+)。 製備中間物I-1337
Figure 02_image1003
外消旋甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-1-((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1337 ）：外消旋甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-((3R,4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以針對製備中間物 I-1326所述之方式製備，其使用中間物 I-1133。ES/MS: 499.0 (M+H +)。 製備中間物I-1338 ：
Figure 02_image1005
4-[(2- 氯嘧啶-4- 基) 氧基甲基]-3- 氟- 苯甲腈(I-1338) ：將三級丁醇鉀(0.237 g, 2.11 mmol)添加至3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.609 g, 4.03 mmol)於四氫呋喃(1.00 mL)中之混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌5 min。接著將此溶液添加至預冷卻至-78℃之2,4-二氯嘧啶(300 mg, 2.01 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.50 mL)中之混合物中，且將混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌1 h，或直到LCMS顯示完全轉化為所欲產物。將混合物倒入50 mL的水中並攪拌5 min，接著將沉澱物濾出，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。ES/MS m/z: 264.1 (M+H +)。 製備中間物I-1339 ：
Figure 02_image1007
乙基2-(4- 溴-2- 氯-5- 甲基苄基)-4- 氟-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1339-1) ：將乙基4-胺基-3-氟-5-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸酯（ I-1032，73 mg，1.0當量）、2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸（ I-1023，90 mg，1.2當量）、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（100 mg，1.25當量）、1-甲基咪唑（70 mg，3.0當量）、及DMF (5.0 mL)之混合物在20℃下攪拌5 hr.，藉由LCMS監測。接著將混合物用EtOAc稀釋，接著用水洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以產出標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
乙基2-[(4- 溴-2- 氯-5- 甲基- 苯基) 甲基]-7- 氟-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1339) ：將粗製乙基2-(4-溴-2-氯-5-甲基苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（ I-1339-1，143 mg，1.0當量）及冰醋酸(5.0 mL)之混合物在回流下攪拌20 hr.，藉由LCMS監測。將混合物在真空中濃縮並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 483.3 (M+H +)。 製備中間物I-1340 ：
Figure 02_image1009
6- 溴-3- 氟-2-((2- 氟-4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶(I-1340) ：6-溴-3-氟-2-((2-氟-4-( 1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶係以類似於5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-氟吡啶（中間物 I-1049）之方式製備，其使用(2-氟-4-( 1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇（來自製備中間物 I-1282）及6-溴-3-氟吡啶-2-醇。ES/MS: 367.1 (M+1)。 製備中間物I-1341 ：
Figure 02_image1011
(6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲醇(I-1341) ：向預冷卻至0℃之 I-1005（120 mg，1.0當量）、三苯膦（197 mg，1.10當量）於DCM (5 mL)中之混合物中，添加四溴化碳（260 mg，1.15當量）。將混合物在0℃下攪拌，接著使其溫熱至20℃，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 177.2 (M+H+)。 製備中間物I-1347 ：
Figure 02_image1013
甲基2-[[4-[6-[(6- 氯-4- 氟-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1347) ：甲基2-[[4-[6-[(6-氯-4-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1219取代 I-9並以5-(溴甲基)-2-氯-4-氟-吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 637.3 (M+H+)。 製備中間物I-1348 ：
Figure 02_image1015
甲基2-[[4-[6-[(4,6- 二氯-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1348) ：甲基2-[[4-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1219取代 I-9並以2,4-二氯-5-(氯甲基)吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 653.3 (M+H+)。 製備中間物I-1349 ：
Figure 02_image1017
甲基2-[[4-[6-[(4- 溴苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1349)：甲基2-[[4-[6-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1219取代 I-9並以1-溴-4-(溴甲基)苯取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 662, 664 (M+H+)。 製備中間物I-1350 ：
Figure 02_image1019
甲基2-[[4-[6-[(6- 氯-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1350)：甲基2-[[4-[6-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯係以如針對中間物 I-21所述之方式製備，以 I-1219取代 I-9並以5-(溴甲基)-2-氯-吡啶取代5-溴-2-(溴甲基)噻唑。ES/MS: 619.2 (M+H+)。 製備中間物I-1351 ：
Figure 02_image1021
甲基3-(((3R,4R)-4- 羥基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：甲基3-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯係以針對中間物 I-103所述之方式製備，以(3R,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺並以甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS m/z: 283.0 (M+H +)。
甲基3-(((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：將甲基3-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(200 mg, 0.71 mmol)、氫化鈉(19.5 mg, 0.85 mmol)、及碘甲烷(71 uL, 0.85 mmol)於DMF (4.00 mL)中之混合物在0℃下攪拌15 min。在完成後，接著將混合物溫熱至25℃並攪拌16 h。將混合物混合物用1M鹽酸中和，稀釋於EtOAc中，並用鹽水洗滌。接下來，將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由層析法（EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS m/z: 297.2 (M+H +)。
甲基4- 胺基-3-(((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯：將甲基3-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯(210 mg, 0.68 mmol)及鈀碳（10%裝載量，72.2 mg，0.71 mmol）於乙醇(5.0 mL)中之混合物在25℃下置於氫氣下1 h。將混合物混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌。接下來，將混合物以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經進一步純化即供使用。ES/MS m/z: 267.1 (M+H +)。 製備中間物I-1352 ：
Figure 02_image1023
2-(4-(6-((4- 氯-6-( 1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 乙酸(I-1352) ：2-(4-(6-((4-氯-6-( 1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸係以如針對2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸（中間物 I-7）所述之方式製備，使用5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶( I-1049)代替4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈( I-3)。ES/MS: 457.9 (M+H +)。 製備中間物I-1353 及I-1354 ：
Figure 02_image1025
1-(5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯吡啶-2- 基)-4,5,6,7- 四氫- 1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑(I-1353) 及2-(5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯吡啶-2- 基)-4,5,6,7- 四氫- 2H- 苯并[d][1,2,3] 三唑(I-1354) ：1-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫- 1H-苯并[d][1,2,3]三唑(I-1353)及2-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫- 2H-苯并[d][1,2,3]三唑(I-1354)係以如針對5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶（中間物 I-1049）所述之方式製備，使用4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替1H-1,2,3-三唑並在室溫下運行最終步驟整夜。
1-(5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯吡啶-2- 基)-4,5,6,7- 四氫- 1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑(I-1353) ： 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.87 (d, J= 3.7 Hz, 4H)。
2-(5-(((6- 溴吡啶-2- 基) 氧基) 甲基)-4- 氯吡啶-2- 基)-4,5,6,7- 四氫- 2H- 苯并[d][1,2,3] 三唑(I-1354) ： 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.84 (t, J= 3.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J= 3.3 Hz, 4H)。 製備中間物I-1355 ：
Figure 02_image1027
甲基4- 胺基-3-((2-( 二氟甲氧基) 乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1355) ：甲基4-胺基-3-((2-(二氟甲氧基)乙基)胺基)苯甲酸酯( I-1355)係以類似於三級丁基4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-6）之方式製備，使用2-(二氟甲氧基)乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺並使用甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯代替三級丁基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 261.0 (M+1)。 製備中間物I-1356 ：
Figure 02_image1029
甲基4- 胺基-3-((2- 異丙氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1356) ：甲基4-胺基-3-((2-異丙氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-1356 ）係以類似於三級丁基4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-6）之方式製備，使用2-異丙氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺並使用甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯代替三級丁基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 253.0 (M+1)。 製備中間物I-1357 ：
Figure 02_image1031
甲基4- 胺基-3-((2- 環丙氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1357) ：甲基4-胺基-3-((2-環丙氧基乙基)胺基)苯甲酸酯係以類似於三級丁基4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-6）之方式製備，使用2-環丙氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺並使用甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯代替三級丁基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 251.0 (M+1)。 製備中間物I-1358 ：
Figure 02_image1033
甲基4- 胺基-3-((2- 異丁氧基乙基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1358) ：甲基4-胺基-3-((2-異丁氧基乙基)胺基)苯甲酸酯係以類似於三級丁基4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸酯（中間物 I-6）之方式製備，使用2-異丁氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺並使用甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯代替三級丁基3-氟-4-硝基苯甲酸酯。ES/MS: 267.0 (M+1)。 製備中間物I-1359 ：
Figure 02_image1035
三級丁基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)- 1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(I-1359) ：三級丁基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以類似於中間物 I-11之方式製備。ES/MS: 481.05 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。 製備中間物I-1360 ：
Figure 02_image1037
1-(5-(((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 (I-1360) ：1-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑係以如針對5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶（中間物 I-1049）所述之方式製備，使用1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替1H-1,2,3-三唑。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。 製備中間物I-1361 ：
Figure 02_image1039
甲基4- 胺基-3-[[(1R,2R)-2- 甲氧基-1- 甲基- 丙基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1361)係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，其使用(2R,3R)-3-甲氧基丁-2-胺鹽酸鹽。ES/MS m/z: 253.0 (M+H +)。 製備中間物I-1362 ：
Figure 02_image1041
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(1R,2R)-2- 甲氧基-1- 甲基- 丙基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1362)係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1361。ES/MS m/z: 467.1 (M+H +)。 製備中間物I-1363 ：
Figure 02_image1043
甲基4- 胺基-3-[[(1S,2S)-2- 甲氧基-1- 甲基- 丙基] 胺基] 苯甲酸酯(I-1363)係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，其使用(2S,3S)-3-甲氧基丁-2-胺鹽酸鹽。ES/MS m/z: 253.0 (M+H +)。 製備中間物I-1364 ：
Figure 02_image1045
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-[(1S,2S)-2- 甲氧基-1- 甲基- 丙基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1364)係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1363。ES/MS m/z: 467.1 (M+H +)。 製備中間物I-1365 ：
Figure 02_image1047
甲基4- 胺基-3-[(2- 甲氧基-2- 甲基- 丙基) 胺基] 苯甲酸酯(I-1361) ：甲基4-胺基-3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基)胺基]苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，其使用2-甲氧基-2-甲基-丙-1-胺。ES/MS m/z: 252.9 (M+H +)。 製備中間物I-1366 ：
Figure 02_image1049
甲基2-[(4- 溴-2,5- 二氟- 苯基) 甲基]-3-(2- 甲氧基-2- 甲基- 丙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯(I-1366)係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1365。ES/MS m/z: 467.2 (M+H +)。 製備中間物I-1367 ：
Figure 02_image1051
甲基4- 胺基-3-(((3R,4R)-4- 乙氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1367) ：甲基4-胺基-3-(((3R,4R)-4-乙氧基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以針對中間物 I-1351所述之方式製備，以碘乙烷取代碘甲烷。ES/MS m/z: 281.3 (M+H +)。 製備中間物I-1368 ：
Figure 02_image1053
甲基4- 胺基-3-(((3R,4R)-4- 異丙氧基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1368) ：甲基4-胺基-3-(((3R,4R)-4-異丙氧基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以針對中間物 I-1351所述之方式製備，以2-溴丙烷取代碘甲烷。ES/MS m/z: 295.5 (M+H +)。 製備中間物I-1369 、I-1370 、I-1371 、I-1372 ：
Figure 02_image1055
(4- 胺基-3- 甲基- 四氫呋喃-3- 基) 甲醇：在0℃下將氫化鋰鋁（2.0M於THF中，5.77 mL，5.77 mmol）添加到乙基4-胺基-3-甲基-四氫呋喃-3-羧酸酯(500 mg, 2.89 mmol)於THF (1.0 M, 5.0 mL)中之溶液中。將混合物混合物在0℃下攪拌。接著將混合物溫熱至25℃並攪拌2 h。接著將混合物用水(2 mL)及NaOH (2m, 2.0 mL)淬滅，稀釋於EtOAc中，以硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 – 4.04 (m, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 18.4, 9.9 Hz, 1H), 3.60 – 3.50 (m, 2H), 3.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.10 (s, 2H)。
甲基3-((4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯：甲基3-((4-(羥甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯係以針對中間物 I-103所述之方式製備，以(4-胺基-3-甲基-四氫呋喃-3-基)甲醇取代(S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-胺並以甲基3-氟-4-硝基苯甲酸酯取代甲基3,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯。將混合物藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，提供順式及反式非鏡像異構物兩者。ES/MS m/z: 311.0 (M+H +)。
甲基- 外消旋- 順式-3-((4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯(rac-I-1369-1) ：標題化合物係兩種立體異構物在矽膠快速管柱層析法期間洗提之較早者。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 – 3.84 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。二維NOESY NMR識別出並無C17-CH 3與N11-NH之H17相關性及C12 C-H與C17-CH 3之強相關性，以確認呈順式非鏡像異構物之相對立體化學。
Figure 02_image1057
甲基- 外消旋- 反式-3-((4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯(rac-I-1371-1) ：標題化合物係兩種立體異構物在矽膠快速管柱層析法期間洗提之較晚者。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.95 (d, J = 15.9 Hz, 5H), 3.74 – 3.59 (m, 4H), 1.16 (s, 3H)。二維NOESY NMR識別出C17-CH 3與N11-NH之相關性及C12 C-H與C17-CH 3之極弱相關性，以確認呈反式非鏡像異構物之相對立體化學。
Figure 02_image1059
甲基3-(((3S,4S)-4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1369 ，I-1370 ，建立的相對立體化學）：經由製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱及EtOH/CO 2洗提液）獲得，其給出2種不同的立體異構物。
甲基3-(((3S,4S)-4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1369 ，異構物1 ，建立的相對立體化學）：兩種立體異構物之較早洗提物。
甲基3-(((3S,4S)-4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1370 ，異構物2 ，建立的相對立體化學）：兩種立體異構物之較晚洗提物。
Figure 02_image1061
甲基3-(((3S,4R)-4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1371 、I-1372 ，建立的相對立體化學）：經由製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak IC管柱及MeOH/CO 2洗提液）獲得，其給出2種不同的立體異構物。
甲基3-(((3S,4R)-4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1371 ，異構物1 ，建立的相對立體化學）：兩種立體異構物之較早洗提物。
甲基3-(((3S,4R)-4-( 羥甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1372 ，異構物2 ，建立的相對立體化學）：兩種立體異構物之較晚洗提物。 製備中間物I-1373 （異構物1 ）：
Figure 02_image1063
甲基3-(((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基)-4- 硝基苯甲酸酯（I-1373-1 ，建立的相對立體化學）：在0℃下將N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(66.3 mg, 0.31 mmol)添加到甲基3-((4-(羥甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-4-硝基苯甲酸酯( I-1369) (96 mg, 0.31 mmol)於DCM (3.0 mL, 2.0 M)中之溶液中，隨後添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(43.9 mg, 0.34 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，接著用DCM稀釋，過濾，並藉由管柱層析法純化。ES/MS m/z: 325.1 (M+H +)。
甲基4- 胺基-3-(((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（I-1373 ，異構物1 ，建立的相對立體化學）：甲基4-胺基-3-(((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（建立的相對立體化學）係以如針對中間物 I-107所述之方式製備，其使用 I-1373-1。ES/MS m/z: 295.2 (M+H +)。 製備中間物I-1374 （異構物2 ）：
Figure 02_image1065
甲基4- 胺基-3-(((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（I-1374 ，異構物2 ，建立的相對立體化學）：標題化合物係以如針對中間物 I-1373所述之方式製備，其使用中間物 I-1370。 製備中間物I-1375 （異構物1 ）：
Figure 02_image1067
甲基4- 胺基-3-(((3S,4R)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（ I-1375 ，異構物1 ，建立的相對立體化學）：標題化合物係以如針對中間物 I-1373所述之方式製備，其使用中間物 I-1371。 製備中間物I-1376 （異構物2 ）：
Figure 02_image1069
甲基4- 胺基-3-(((3S,4R)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯（I-1376 ，異構物2 ，建立的相對立體化學）：標題化合物係以如針對中間物 I-1373所述之方式製備，其使用中間物 I-1372。 製備中間物I-1377 （異構物1 ）：
Figure 02_image1071
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1377 ，異構物1 ，建立的相對立體化學）：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-1377)係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1373。ES/MS m/z: 509.2 (M+H +)。 製備中間物I-1378 （異構物2 ）：
Figure 02_image1073
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1378 ，異構物2 ，建立的相對立體化學）：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-1378)中間物 I-2，使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1374。ES/MS: 509.0 (M+H +)。 製備中間物I-1379 （預示，異構物1 ）：
Figure 02_image1075
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1379 ，異構物1 ，建立的相對立體化學）：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-1379)可以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1375。 製備中間物I-1380 （異構物2 ）：
Figure 02_image1077
甲基2-(4- 溴-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（中間物I-1380 ，異構物2 ，建立的相對立體化學）：甲基2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-1380)係以如針對中間物 I-2所述之方式製備，其使用2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸及中間物 I-1376。ES/MS: 509.1 (M+H +)。 製備中間物I-1381 ：
Figure 02_image1079
6- 溴-3- 氟-2-[(4- 氟苯基) 甲氧基] 吡啶(I-1381) ：6-溴-3-氟-2-[(4-氟苯基)甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-氟-苯取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇.ES/MS: 301.2 (M+H +)。 製備中間物I-1382 ：
Figure 02_image1081
2- 溴-6-[[4-( 三氟甲基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1382) ：2-溴-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(4-(三氟甲基)苯基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇。ES/MS: 334.0 (M+H +)。 製備中間物I-1383 ：
Figure 02_image1083
6- 溴-3- 氟-2-[[4-( 三氟甲基) 苯基] 甲氧基] 吡啶(I-1383) ：6-溴-3-氟-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吡啶係以如針對中間物 I-1129所述之方式製備，以1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯取代2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶並以6-溴-3-氟-吡啶-2-醇取代6-溴吡啶-2-醇。ES/MS: 350.0 (M+H +)。 製備中間物I-1384 ：
Figure 02_image1085
4- 溴-2-[[4-( 三氟甲基) 苯基] 甲氧基] 嘧啶(I-1384) ：4-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]嘧啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(4-(三氟甲基)苯基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇並以4-溴-2-氟嘧啶取代4-溴-2-氟吡啶。ES/MS: 334.0 (M+H +)。 製備中間物I-1385 ：
Figure 02_image1087
外消旋 (3S,4S)-4-(2,2- 二氟乙氧基 ) 四氫呋喃 -3- 醇 (I-1385-1) ：在0℃下在氬氣氛下向3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷（20.0 g，1.0當量）於DCM (200 mL)中之混合物中，添加BF3-乙醚（6.58 g，0.2當量）。將所得混合物在0℃下攪拌20 min。在0℃下接著將2,2-二氟乙-1-醇（27.9 g，1.2當量）添加到混合物中。將混合物在RT下攪拌16 h，藉由矽膠TLC（EtOAc/石油醚）監測。將混合物用NaHCO 3水溶液淬滅並用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在真空下蒸發。藉由矽膠快速管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚）純化產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99 – 5.71 (m, 1H), 4.33 – 4.31 (m, 1H), 4.11 – 4.06 (m, 1H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.80 – 3.53 (m, 4H)。
外消旋(3S,4S)-4-(2,2- 二氟乙氧基) 四氫呋喃-3- 基4- 甲基苯磺酸酯(I-1385-2) ：在0℃下向外消旋(3S,4S)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-醇（ I-1385-1，1.3 g，1.0當量）及吡啶(7.8 mL)之混合物中，添加p-TsCl（1.59 g，1.2當量），且接著將所得溶液在60℃下攪拌16 h，藉由TLC（EtOAc/石油醚）監測。將混合物冷卻至RT，在減壓下蒸發。接著將混合物藉由矽膠快速管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚）純化產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.21 – 6.05 (m, 1H), 4.95 – 4.93 (m, 1H), 4.18 – 4.16 (m, 1H), 3.93 – 3.89 (m, 1H), 3.84 – 3.80 (m, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
外消旋(3R,4R)-3- 疊氮基-4-(2,2- 二氟乙氧基) 四氫呋喃(I-1385-3) ：在RT下向外消旋(3S,4S)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯（ I-1385-2，1.3 g，1.0當量）於DMF (9.1 mL)中之混合物中，添加疊氮化鈉（1.24 g，5.0當量）。將所得混合物在130℃下攪拌16 hr.，藉由TLC（EtOAc/石油醚）監測。將混合物冷卻至RT，用冰冷水淬滅。將有機層用二乙醚萃取兩次。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥。向有機層中添加甲醇(4V)，且將所得混合物在真空(30℃, 350 mmHg)下濃縮，以移除大部分二乙醚，以產出標題化合物，其直接用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.31 – 6.02 (m, 1H), 4.40 – 4.36 (m, 1H), 4.16 – 4.12 (m, 1H), 3.89 – 3.80 (m, 4H), 3.71 – 3.61 (m, 2H)。
外消旋(3R,4R)-4-(2,2- 二氟乙氧基) 四氫呋喃-3- 胺(I-1385) ：向外消旋(3R,4R)-3-疊氮基-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃（ I-1385-3 ，1.22 g，1.0當量）於MeOH (20.4 mL)中之混合物中，添加10% Pd/C (0.2 g)。將混合物在氫氣氛下在帕爾裝置(60) psi中在RT下攪拌16 hr，藉由TLC（5% MeOH於DCM中）監測。使混合物通過矽藻土塞並在減壓下濃縮。將混合物用DCM稀釋，接著在0℃下添加於1,4-二
Figure 02_image018
烷中之4M HCl並在RT下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮並用二乙醚研製，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.34 – 6.04 (m, 1H), 4.32 – 4.29 (m, 1H), 3.91 – 3.78 (m, 6H), 3.72 – 3.68 (m, 1H)。ES/MS m/z 168.1 (M+H +)。 製備中間物I-1386 ：
Figure 02_image1090
外消旋甲基4- 胺基-3-(((3R,4R)-4-(2,2- 二氟乙氧基) 四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1386) ：外消旋甲基4-胺基-3-(((3R,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯（已知的相對立體化學）係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，其使用中間物 I-1385。ES/MS m/z: 317.2 (M+H +)。 製備中間物I-1387 ：
Figure 02_image1092
4- 溴-2-((4- 氟苄基) 氧基) 嘧啶(I-1387)：4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)嘧啶係以如針對中間物 I-43所述之方式製備，以(4-氟苯基)甲醇取代(1-甲基咪唑-4-基)甲醇並以4-溴-2-氟嘧啶取代4-溴-2-氟吡啶。ES/MS: 283.0 (M+H +)。 製備中間物I-1395
Figure 02_image1094
甲基4- 胺基-3-((2,2- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 胺基) 苯甲酸酯(I-1395) ：甲基4-胺基-3-((2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯係以如針對中間物 I-1所述之方式製備，其使用2,2-二甲基四氫呋喃-3-胺。 B. 化合物實例 程序1 ：實例1
Figure 02_image1096
三級丁基(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 四氫呋喃-3- 基)-1H- 吲哚-6- 羧酸酯：將三級丁基(S)-4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯(25 mg, 0.091 mmol)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(47 mg, 0.12 mmol)、及DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol添加到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(33 mg, 0.083 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌2 hr。接著將混合物倒入H 2O (5 mL)中並用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，並藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。接著將粗中間物溶於乙酸(1 mL)中並加熱至60℃達3 hr。將混合物直接濃縮並藉由矽膠層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化：ES/MS: 641.6 (M+H +)。
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例1）：將0.25 mL TFA添加到三級丁基(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(76 mg, 0.057 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將溶液在40℃下攪拌1小時。將混合物用EtOAc (30 mL)進一步稀釋，用水(3 × 5 mL)洗滌，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供實例1。ES/MS: 585.3 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.58 – 5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.06 (m, 1H)。 實例 2 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序1中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (tt, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.9, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 1H)。 實例 3 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序1中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68 (tt, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.9, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.9, 5.7 Hz, 1H)。 實例4 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((1R,2S)-2-( 二氟甲基) 環丙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1R,2S)-2-(二氟甲基)環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序1中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.64 – 8.45 (m, 1H), 8.15 (td, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.66 – 7.48 (m, 3H), 7.33 (ddd, J = 17.3, 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.09 – 6.83 (m, 1H), 6.16 (td, J = 56.2, 4.3 Hz, 1H), 5.67 – 5.59 (m, 2H), 4.72 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.86 – 1.75 (m, 1H)。 實例 5 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序1中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.58 – 5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.06 (m, 1H)。 實例 6 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1- 環戊基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-環戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序1中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 3H), 7.83 – 7.68 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.16 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.22 – 2.08 (m, 4H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.89 – 1.69 (m, 2H)。 程序2 ：實例7
Figure 02_image1098
三級丁基2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(1-( 三氟甲基)-1H- 吡唑-4- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：將三級丁基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(25 mg, 0.037 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑(15 mg, 0.058 mmol)、1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(4.0 mg, 0.0054 mmol)、及碳酸鉀(15 mg, 0.11 mmol)於無水1,4-二
Figure 02_image018
烷99.8% (1.0 mL)及H 2O (0.50 mL)中之懸浮液用氬氣除氣5 min。接著將混合物在100℃下加熱30 min。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋，並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.09 – 7.99 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37 – 7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸：向三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(22.7 mg, 0.0308 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸(0.103 mL, 1.35 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1 hr。在1 hr之後，添加更多TFA (100 uL)，且將混合物加熱直到完成(3 hr.)。將粗殘餘物濃縮至乾並藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化。將所得產物流份用EtOAc稀釋並用碳酸氫鈉溶液中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以產出 實例 7。ES/MS: 682.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 程序3 ：實例8
Figure 02_image1100
甲基(R)-1-(5-( 三級丁氧基羰基)-5- 氮雜螺[2.4] 庚-7- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 吲哚-6- 羧酸酯：將N,N-二異丙基乙胺(0.173 mL, 0.995 mmol)添加到2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸(130 mg, 0.326 mmol)、三級丁基(7R)-7-(2-胺基-5-甲氧基羰基-苯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(122 mg, 0.338 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,’,N’,N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(184 mg, 0.484 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中。將溶液在rt下攪拌整夜。在此時間後，將溶液用EtOAc稀釋並用5% LiCl、飽和NaHCO 3、及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗產物用DCE (5 mL)稀釋，並添加乙酸(1.26 mL, 22.0 mmol)。將混合物在60℃下加熱整夜。第二天，將混合物在80℃下攪拌直到完成(8 hr.)。將混合物用DCM稀釋並用NaHCO 3小心中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。19F NMR (376 MHz,氯仿-d) δ -115.41 (t, J = 8.2 Hz), -119.67, -124.02。
甲基 (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1H- 吲哚 -6- 羧酸酯：將甲基3-[(7R)-5-三級丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(60.5 mg, 0.0836 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(0.318 mL, 4.18 mmol)於DCM (5 mL)之溶液在rt下攪拌4 hr。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO 3小心中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。接著將萃取物濃縮並未經純化即用於下一步驟中。ES/MS: 624.2 (M+H +)；
(R)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(5- 氮雜螺[2.4] 庚-7- 基)-1H- 吲哚-6- 羧酸：在40 mL玻璃小瓶中將甲基3-[(7R)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(16.0 mg, 0.0257 mmol)及氫氧化鋰單水合物(300 mmol/L, 0.257 mL, 0.0770 mmol)於CH 3CN (3 mL)中之溶液在100℃下加熱直到完成(2 h)。將混合物用EtOAc及鹽水稀釋。接下來，將0.110 mL 1M檸檬酸添加到混合物中。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化。將所得產物流份用EtOAc稀釋並用碳酸氫鈉溶液中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以給出 實例 8。ES/MS: 610.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.82 – 7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 0.58 (m, 2H)。 實例9 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(5- 氮雜螺[2.4] 庚-7- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 – 7.81 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 16.8, 8.1, 1.5 Hz, 5H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 0H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (s, 0H), 5.01 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 1H), 0.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H), -0.06 (s, 1H)。 實例10 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4- 甲氧基吡咯啶-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.84 (m, 4H), 7.83 – 7.67 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.28 (td, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.56 – 4.34 (m, 2H), 3.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H)。 實例 11 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 12 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 13 ： 4- 溴 -2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
4-溴-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 – 7.67 (m, 3H), 7.66 – 7.47 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 3H), 4.44 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 – 3.34 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。 程序4 ：實例14
Figure 02_image1102
甲基(R)-1-(5- 乙醯基-5- 氮雜螺[2.4] 庚-7- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 吲哚-6- 羧酸酯：將乙酸酐（1000 mmol/L於DCM中，0.0696 mL，0.0696 mmol）添加到甲基3-[(7R)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯（參見程序3）(34.7 mg, 0.0556 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0291 mL, 0.167 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌整夜。在此時間後，將混合物用鹽水及EtOAc稀釋。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 666.2 (M+H +)。
(R)-1-(5- 乙醯基-5- 氮雜螺[2.4] 庚-7- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 吲哚-6- 羧酸（實例14 ）：在40 mL玻璃小瓶中將甲基3-[(7R)-5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(23.7 mg, 0.0356 mmol)及氫氧化鋰單水合物(300 mmol/L, 0.356 mL, 0.107 mmol)於CH 3CN (3 mL)中之溶液在100℃下加熱直到完成(20 min)。在完成後，將溶液用EtOAc及鹽水稀釋，隨後添加0.110 mL 1M檸檬酸。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化。將所得產物流份用EtOAc稀釋並用碳酸氫鈉溶液中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以產出 實例 14 。ES/MS: 652.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.67 (m, 4H), 7.64 – 7.55 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 28.0, 16.9 Hz, 3H), 4.23 – 4.07 (m, 1H), 4.07 – 3.82 (m, 2H), 3.82 – 3.53 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.07 – 0.78 (m, 2H), 0.78 – 0.53 (m, 1H), 0.29 – 0.04 (m, 1H)。 實例15 ：(S)-1-(5- 乙醯基-5- 氮雜螺[2.4] 庚-7- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-1-(5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以程序4中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.12 (s, 0H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.84 (m, 2H), 7.83 – 7.66 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (s, 0H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.22 (m, 3H), 4.19 – 4.05 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.82 – 3.46 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.08 – 0.75 (m, 2H), 0.71 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 0.17 (ddt, J = 16.4, 11.2, 5.8 Hz, 1H)。 實例16 ：1-((3S,4S)-1- 乙醯基-4- 甲氧基吡咯啶-3- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-((3S,4S)-1-乙醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以程序4中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 37.9, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.33 (dq, J = 27.6, 8.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 4.24 – 4.07 (m, 1H), 4.07 – 3.93 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 84.8, 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 24.1 Hz, 3H)。 實例17 ：1-((3R,4S)-4- 乙醯胺基四氫呋喃-3- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-((3R,4S)-4-乙醯胺基四氫呋喃-3-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序4中所述之方式製備。以鏡像異構物之混合物形式獲得。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 4H), 7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.64 (d, J = 17.2 Hz, 5H), 4.53 (d, J = 16.0 Hz, 3H)。 實例18 ：1-((3S,3aR,6aS)-5- 乙醯基六氫-2H- 呋喃并[2,3-c] 吡咯-3- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-((3S,3aR,6aS)-5-乙醯基六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以程序4中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 15.4, 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.66 – 5.52 (m, 3H), 4.76 – 4.57 (m, 2H), 4.57 – 4.45 (m, 3H), 4.13 – 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 0H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.1 Hz, 0H), 3.28 (t, J = 9.9 Hz, 0H), 3.21 – 3.06 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 12.9, 9.8 Hz, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 1H), 2.42 – 2.31 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.89 (s, 1H)。 程序5 ：實例19
Figure 02_image1104
三級丁基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3aS,6aR)- 六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3- 基)-1H- 吲哚-6- 羧酸酯：向2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸(120 mg, 0.301 mmol)、三級丁基3-[[(3aS,4S,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-4-基]胺基]-4-胺基-苯甲酸酯(102 mg, 0.318 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(170 mg, 0.447 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中，添加藉由再蒸餾純化之N,N-二異丙基乙胺99.5% (0.160 mL, 0.919 mmol)。接下來，將溶液在rt下攪拌整夜。在此時間後，將溶液用EtOAc稀釋並用5% LiCl、飽和NaHCO 3、及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗產物用DCE (5 mL)稀釋，並添加乙酸(1.26 mL, 22.0 mmol)。將混合物在60℃下加熱整夜。在此時間後，將混合物增加至80℃直到完成(8 hr.)。將混合物用DCM稀釋並用NaHCO 3小心中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 683.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3aS,6aR)- 六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3- 基)-1H- 吲哚-6- 羧酸：向三級丁基3-[(3aS,4S,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-4-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(77.0 mg, 0.113 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸(0.376 mL, 4.95 mmol)。將溶液在40℃下攪拌75 min。在此時間後，將粗殘餘物濃縮至乾並藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化。將所得產物流份用EtOAc稀釋並用碳酸氫鈉溶液中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以給出 實例 19。ES/MS: 627.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.48 – 5.30 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.30 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.82 – 3.62 (m, 1H), 3.57 – 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.73 – 1.56 (m, 1H)。 實例20 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,3aS,6aR)- 六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以程序5中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (ddd, J = 9.5, 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.27 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.42 (m, 1H), 1.61 (dtd, J = 13.2, 10.7, 8.7 Hz, 1H), 0.77 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H)。 實例： 21 ： 2-(4-(6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.30 (m, 3H), 7.01 – 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。 實例 22 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2-( 二氟甲氧基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.53 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.60 (ddt, J = 9.3, 8.0, 1.5 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.82 – 4.62 (m, 5H), 1.54 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。 程序6 ：實例23 ：
Figure 02_image1106
三級丁基2-[[4-[6-[(5- 溴-3- 氟-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將Cs 2CO 3(400 mg, 1.20 mmol)添加到三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(400 mg, 0.80 mmol)及(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲基4-甲基苯磺酸酯(350 mg, 0.97 mmol)於15 mL乙腈中之溶液中。將所得混合物加熱至50℃達30小時。在此時間後，將溶液冷卻至rt，過濾，接著濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以提供所欲產物。ES/MS: 686.0 (M+H +)。
2-[[4-[6-[(5- 溴 -3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸：將0.5 mL TFA添加到三級丁基2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(64 mg, 0.094 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌1小時。在完成後，將混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(3 × 5 mL)洗滌，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供最終化合物實例23。ES/MS: 628.0 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.94 – 7.84 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)。 實例 24 ： 2-(4-(6-((5- 氯吡
Figure 02_image014
-2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 實例 25 ： 2-(4-(6-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 – 8.44 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。 實例 26 ： 2-(4-(6-((2,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((2,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.32 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.63 – 4.55 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。 實例 27 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2,4,5- 三氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。 實例 28 ： 2-(4-(6-((2,5- 二氟 -4- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((2,5-二氟-4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 – 7.10 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。 實例 29 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((5- 甲基吡
Figure 02_image014
-2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((5-甲基吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.91 – 3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。 實例30 ：2-(2,5- 二氟-4-(6-( 咪唑并[1,2-a] 吡啶-6- 基甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 – 8.22 (m, 1H), 8.15 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。 實例 31 ： 2-(4-(6-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.74 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 9.7, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。 實例 32 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.68 (m, 3H), 7.66 – 7.46 (m, 3H), 7.40 – 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。 實例 33 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 – 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.83 – 4.64 (m, 4H), 3.88 – 3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。 實例 34 ： 2-(4-(6-((2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.24 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 – 8.03 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.35 – 7.32 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。 實例 35 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.24 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.73 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 16.8, 8.5 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。 程序7 ：實例36
Figure 02_image1112
三級丁基2-[[4-[6-[[5-[1-( 二氟甲基) 吡唑-4- 基] 吡
Figure 02_image014
-2- 基] 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將碳酸鈉水溶液(0.13 mL, 0.2 mmol)添加到三級丁基2-[[4-[6-[(5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-34) (60 mg, 0.097 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(30 mg, 0.12 mmol)、及雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (14 mg, 0.0020 mmol)於1,4-二
Figure 02_image018
烷(1.5 mL)中之溶液中。將所得溶液藉由使氬氣鼓泡1分鐘來除氣，密封，並加熱至100℃達2 hr。在完成後，將混合物倒入水(5 mL)中並用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 704.2 (M+1)。
2-[[4-[6-[[5-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡
Figure 02_image014
-2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸 ;2,2,2- 三氟乙酸（實例 36 ）：將0.5 mL TFA添加到三級丁基2-[[4-[6-[[5-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]吡
Figure 02_image014
-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(37 mg, 0.053 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌3小時。在此時間後，將混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(3 × 5 mL)洗滌，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供最終化合物 實例 36。ES/MS: 648.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 – 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。 實例 37 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((5-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡
Figure 02_image014
-2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序7中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。 實例 38 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡
Figure 02_image014
-2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序7中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 程序8 ：實例39
Figure 02_image1117
三級丁基2-[[4-[6-[(5- 氰基-3- 氟-2- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將三級丁基2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-33) (70 mg, 0.10 mmol)、氰化鋅(14 mg, 0.12 mmol)、鋅粉(0.3 mg, 0.005 mmol)、及Pd(PPh 3) 4(60 mg, 0.050 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液藉由使氬氣鼓泡1分鐘來除氣。接著將溶液密封並加熱至100℃達20 hr。在完成後，將混合物倒入水(5 mL)中並用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 630.2 (M+1)。
2-[[4-[6-[(5- 氰基 -3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸 ;2,2,2- 三氟乙酸：將0.5 mL TFA添加到三級丁基2-[[4-[6-[(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(51 mg, 0.081 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌3小時。在完成後，將混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(3 × 5 mL)洗滌，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供最終化合物 實例 39。ES/MS: 574.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 程序9 ：實例40
Figure 02_image1119
3-[(3R,4R)-1- 乙醯基-4- 氟- 吡咯啶-3- 基]-2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例40 ）：將1-甲基咪唑(82.4 mg, 0.08 mL, 1.00 mmol)添加到 I-46(82.0 mg, 0.21 mmol)及 I-7(70.0 mg, 0.176 mmol)於MeCN (2.50 mL)中之溶液中，接著添加 N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(60.0 mg, 0.214 mmol)，並冷卻至0℃。接下來，將混合物溫熱至rt並攪拌30 min。將粗混合物在真空中濃縮，接著分配於1M HCl與EtOAc之間。將有機層單離並用額外一份的EtOAc反萃取。將經單離有機層以硫酸鎂乾燥，藉由真空過濾單離，並在真空中濃縮。將所得粗材料溶於1.5 mL AcOH，且將溶液在80℃下攪拌3天。在完成後，將溶液濃縮，且將粗製物溶解於1 mL的DMF中並藉由逆相層析法純化（10至70% MeCN/ H 2O及0.1% TFA）。將含有產物之流份合併並濃縮，以給出3-[(3R,4R)-1-乙醯基-4-氟-吡咯啶-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸。 實例 40。ES/MS m/z: 644.4 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (dd, J = 43.2, 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 – 5.62 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 – 4.39 (m, 2H), 4.32 – 4.06 (m, 2H), 4.02 – 3.86 (m, 1H), 2.09 (d, J = 13.4 Hz, 3H)。 程序10 ：實例41
Figure 02_image1121
三級丁基2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-4-( 二氟甲基)-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將三級丁基2-[[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(50 mg, 0.09 mmol)、4-[[6-氯-4-(二氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(32.5 mg, 0.1 mmol)、2 N碳酸鈉(0.1 mL, 0.2 mmol)、及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)（10.5 mg，0.014毫莫耳）懸浮於二
Figure 02_image018
烷(0.5 mL)中。將混合物藉由氮氣除氣。此後，將混合物在微波反應器中加熱至120℃達30小時。在完成後，移除溶劑，且將粗產物溶於1 mL DMF中。將混合物過濾並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1%TFA）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 679.3 (M+H +)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-4-( 二氟甲基)-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例41 ）：將三級丁基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(35 mg, 0.052 mmol)添加到1 mL DCM及0.4 mL TFA中，攪拌2 hr。在完成後，移除溶劑，並將粗殘餘物溶於1 mL DMF中。將混合物過濾並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 41。ES/MS: 623.2 (M+H+)。 實例 42 ： 2-(4-(4- 氯 -6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(4-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序10中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.65 (m, 3H), 7.58 – 7.48 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 – 4.56 (m, 4H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。 實例 43 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序10中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 實例 44 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-4- 羥基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-羥基吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序10中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。 實例 45 ： 2-(4-(6- 胺基 -2-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-胺基-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序10中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。 程序11 ：實例46
Figure 02_image1123
甲基2-[6-(3- 羥基苯基)-3- 吡啶基] 乙酸酯：將甲基2-(6-氯-3-吡啶基)乙酸酯(300 mg, 1.62 mmol)、(3-羥基苯基)硼酸(223 mg, 1.62 mmol)、2 N碳酸鈉(1.62 mL, 3.23 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)（57 mg, 0.08毫莫耳）懸浮於二
Figure 02_image018
烷(5 mL)。將混合物藉由氮氣除氣。此後，將混合物在微波反應器中加熱至100℃達45小時。在此時間後，移除溶劑，並將粗產物溶於1 mL DCM中。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至50% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 244.1 (M+H+)。
2-[6-[3-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基] 苯基]-3- 吡啶基] 乙酸：將甲基2-[6-(3-羥基苯基)-3-吡啶基]乙酸酯(200.0 mg, 0.82 mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(194 mg, 0.9 mmol)、及碳酸鉀(227 mg, 1.64 mmol)於5 mL DMF中之溶液攪拌2 hr。接下來，將30 mL水添加到混合物中，且將化合物粉碎、過濾、並用水洗滌。向固體中添加3 mL ACN及1 mL 1 N氫氧化鋰。將混合物加熱至80℃達30分鐘。在完成後，將混合物用於水中之1 N鹽酸鹽中和，且將有機物用EtOAc（30 mL，兩次）萃取。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析法（0至100% EtOAc於己烷中）純化，以給出標題化合物：ES/MS m/z: 363.2 (M+H+)。
2-[[6-[3-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基] 苯基]-3- 吡啶基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸：將三級丁基4-胺基-3-(2-甲氧基)苯甲酸酯(73.5 mg, 0.27 mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲乙胺基六氟磷酸鹽(126 mg, 0.33 mmol)添加到2-[6-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]苯基]-3-吡啶基]乙酸(100 mg, 0.27 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL, 1.38 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2 hr。在完成後，將混合物稀釋於20 mL的EtOAc中並用水(1x)及鹽水(1x)洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。假設完全轉化，粗殘餘物未經進一步純化即繼續使用。將混合物溶於AcOH (2.0 mL)中，且將混合物加熱至60℃達2 hr。將混合物在真空中濃縮，並將粗殘餘物溶解於DCM，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將層分離，且將水層用DCM萃取(2x)。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾，且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物添加到1 mL DCM及0.4 mL TFA中，攪拌4小時。移除溶劑。將粗殘餘物溶於2 mL DMF中。將混合物過濾並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 46。ES/MS: 537.4 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。 程序12 ：實例47
Figure 02_image1126
甲基2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7-(3- 羥基-3- 甲基- 丁-1- 炔基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將甲基7-溴-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-69) (20 mg, 0.028 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(11 mg, 0.13 mmol)、碘化亞銅(3 mg, 0.16 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀（4 mg，0.006毫莫耳）、及二異丙基胺(0.04 mL)懸浮於DMF (1 mL)中。將混合物藉由氮氣除氣。此後，將混合物加熱至90℃達2 hr。接下來，移除溶劑，並將粗產物溶於1 mL DMF中。將混合物過濾並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1%TFA）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 709.6 (M+H+)。
(S) 2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-7-(3- 羥基-3- 甲基- 丁-1- 炔基) 苯并咪唑-5- 羧酸：將1 mL ACN及0.4 mL 1 N氫氧化鋰添加到甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)苯并咪唑-5-羧酸酯(10 mg, 0.014 mmol)之小瓶中。將混合物加熱至80℃達30 min。在完成後，將濾液藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN *0.1% TFA）純化，以給出 實例 47。ES/MS: 695.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.48 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 7.00 – 6.85 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.00 – 4.92 (m, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 4H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.30 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 48 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-(環丙基乙炔基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序12中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.69 (m, 3H), 7.69 – 7.47 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.00 – 4.90 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 19.4, 8.0 Hz, 3H), 4.43 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 12.8, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 – 0.84 (m, 4H), 0.61 (s, 3H)。 程序13 ：實例49
Figure 02_image1128
2-((2'- 胺基-6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5'- 氟-[2,3'- 聯吡啶]-6'- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例49 ）：將0.7 mL TFA添加到三級丁基2-((2'-胺基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-70, 30 mg, 0.048 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將所得混合物在rt下攪拌40 min。在完成後，將溶液在35℃下加熱1小時。將混合物濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 49。ES/MS: 571.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.60 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.87 – 4.82 (m, 4H), 3.96 – 3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。 程序14 ：實例50
Figure 02_image1130
2-((8-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-6- 氟咪唑并[1,2-a] 吡啶-5- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例50 ）：將三級丁基2-((2'-胺基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-70, 41 mg, 0.065 mmol)及氯乙醛（50%於H 2O中，0.09 mL，0.65 mmol）於異丙醇(2 mL)中之溶液在90℃下加熱40 min。在完成後，將混合物冷卻至rt，用EtOAc (25 mL)稀釋，用水(5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且將粗殘餘物藉由快速層析法（EtOAc/己烷）純化。將殘餘物溶於TFA (0.5 mL)中並攪拌25 min。在此時間後，將混合物濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 50：ES/MS: 595.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.07 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 – 3.83 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)。 程序15 ：實例51 及52
Figure 02_image1132
2-((4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 氟甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸及2-((4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 二氟甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸：將三級丁基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-71, 50 mg, 0.08 mmol)、n-氟苯磺醯亞胺(75 mg, 0.24 mmol)、三級丁醇鉀(18 mg, 0.16 mmol)於THF (1.0 mL)中之懸浮液在rt下攪拌30 min。在完成後，添加另外的n-氟苯磺醯亞胺(75 mg, 0.24 mmol)，隨後添加LiHMDS（1M於THF中，0.16 mL，0.16 mmol），且將混合物攪拌15 min。此後，將混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用水(5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且將粗殘餘物再溶於TFA，並攪拌10 min。在完成後，將混合物濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出標題化合物。
2-((4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 氟甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例51 ）：ES/MS: 591.2 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.63 (m, 4H), 7.63 – 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 45.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.79 – 4.62 (m, 2H), 3.89 – 3.67 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ -78.14, -117.82 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz), -121.92 (ddd, J = 17.8, 11.2, 6.2 Hz), -124.47 (ddd, J = 17.3, 11.0, 5.8 Hz), -179.57 (d, J = 45.4 Hz)。
2-((4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基) 二氟甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例52 ）：ES/MS: 609.3 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.47 – 8.20 (m, 1H), 8.16 – 7.83 (m, 1H), 7.83 – 7.71 (m, 2H), 7.71 – 7.33 (m, 6H), 6.99 – 6.80 (m, 1H), 5.60 – 5.35 (m, 2H), 4.71 – 4.56 (m, 2H), 3.86 – 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ -78.33 (d, J = 11.0 Hz), -91.17 (t, J = 11.0 Hz), -117.83 (d, J = 9.4 Hz), -120.07, -121.85. 程序16 ：實例53
Figure 02_image1134
2-((8-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-6- 氟-[1,2,4] 三唑o[1,5-a] 吡啶-5- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例53 ）：將三級丁基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-70, 30 mg, 0.048 mmol)及DMF-DMA (200 mg, 1.7 mmol)於異丙醇(0.7 mL)中之懸浮液在60℃下加熱20 min，隨後另外在90℃下加熱3小時。在完成後，將混合物濃縮，再溶於異丙醇(0.7 mL)及吡啶中。在完成後，將羥胺-o-磺酸添加至溶液中並在40℃下加熱25 min。在此時間後，將溶液濃縮，溶於TFA (0.5 mL)中，並攪拌10 min。在完成後，將混合物濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 53。ES/MS: 596.7 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 – 8.08 (m, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.55 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.37 – 5.25 (m, 2H), 4.92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。 程序17 ：實例54
Figure 02_image1136
2-(1-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苯基)-2- 羥基乙基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例54 ）：在0℃下將LiHMDS（1M於THF中，0.12 mL，0.12 mmol）添加到三級丁基2-((3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-2,5-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-71, 46 mg, 0.073 mmol)及多聚甲醛(8.8 mg, 0.29 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液，並攪拌5 min。在完成後，將反應用TFA水溶液淬滅並濃縮。將殘餘物再溶於DCM (0.3 mL)中，並添加TFA (0.5 mL)且攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 54。ES/MS: 603.3 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.50 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.67 (ddd, J = 15.3, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.85 – 3.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)。 程序18 ：實例55
Figure 02_image1138
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-4-( 嘧啶-5- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例55) ：將甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-72, 7 mg, 0.01 mmol)、嘧啶-5-基硼酸(3.7 mg, 0.03 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.7 mg, 0.001 mmol)、及K 2CO 3(5.5 mg, 0.04 mmol)於甲苯(0.4 mL)中之溶液用氬氣除氣，並在90℃下攪拌30 min。在完成後，將混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用水(5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 55。ES/MS: 651.3 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz,乙腈-d 3) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。 實例 56 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(1-(2- 嗎啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.50 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.55 – 4.43 (m, 4H), 3.88 (s, 8H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。 程序19 ：實例57 及58
Figure 02_image1140
將呈2種立體異構物之混合物之2-(2,5-二氟-4-(6-((4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸藉由掌性SFC（SFC IA管柱及MeOH共溶劑）分離，以給出兩種不同的立體異構物。
2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4- 氟 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸（異構物 1 ，實例 57 ）：ES/MS: 669.6 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4- 氟 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸（異構物 2 ，實例 58 ）：ES/MS: 669.6 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。 程序20 ：實例59 、60 （方法1 ）
Figure 02_image1142
將呈2種立體異構物之混合物之2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸 （實例 78 ）藉由掌性SFC（SFC AD-H管柱及EtOH共溶劑）分離，以給出兩種不同的立體異構物。
(R)-2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸（異構物1 ，實例59 ）。兩種異構物之較早洗提物ES/MS: 613.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.60 (s, 3H)。
(S)-2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸（異構物2 ，實例60)：兩種異構物之較晚洗提物。ES/MS: 613.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例60 ，方法2 ）：實例60亦係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：將甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-101，2020 mg，3.2 mmol）及氫氧化鋰單水合物(300 mmol/L, 24 mL, 7.2 mmol)於CH3CN (24 mL)中之懸浮液在90℃下加熱直到完全轉化為產物(~20 min)。將混合物冷卻至rt並用EtOAc及鹽水稀釋。接著添加7.3 mL 1M檸檬酸。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由逆相製備型HPLC（水/ MeCN梯度，具有0.1% TFA）純化，以提供 實例 60。
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例60 ，方法3 ）。實例60亦係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：將LiOH（2N於H 2O中，20.5 mL，41.1 mmol）添加到甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-101，11.7 g，18.7 mmol）於ACN (90 mL)及水(70 mL)中之溶液中，並將所得溶液加熱至95℃達40 min。將混合物分配於EtOAc與鹽水之間，用20.5 mL 1M檸檬酸酸化。將相分離，並將水相再次用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速層析法（EtOAc /己烷梯度）純化，以給出 實例 60。 程序21 ：實例61
Figure 02_image1144
三級丁基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[(2- 氟-4- 咪唑-1- 基- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將氯化亞銅(I) (0.6 mg, 0.006 mmol)及咪唑(6.5 mg, 0.096 mmol)添加到三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-88) (70 mg, 0.096 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌3 hr。在此時間後，將混合物直接濃縮，且將粗殘餘物藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出所欲產物。
2-[[2,5- 二氟-4-[6-[(2- 氟-4- 咪唑-1- 基- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例61 ）：將0.25 mL TFA添加到三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-4-咪唑-1-基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(15 mg, 0.022 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將所得溶液在40℃下攪拌1小時。在此時間後，將混合物直接濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供 實例 61。ES/MS: 614.1 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 – 8.16 (m, 2H), 7.94 – 7.77 (m, 5H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。 程序22 ：實例62
Figure 02_image1146
甲基2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3- 螺[2.2] 戊-2- 基- 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將N,N-二異丙基乙胺(0.147 mL, 0.842 mmol)添加到2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸(110 mg, 0.276 mmol)、甲基4-胺基-3-(螺[2.2]戊-2-基胺基)苯甲酸酯(60.0%, 89.5 mg, 0.231 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(156 mg, 0.410 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將溶液在rt下攪拌整夜。在此時間後，將溶液用EtOAc稀釋並用5% LiCl、飽和NaHCO 3、及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化。將所得產物用DCE (4 mL)稀釋，並添加乙酸(0.12 mL, 2.1 mmol)。將混合物在80℃下加熱4 hr。在完成後，將混合物用DCM稀釋並用NaHCO 3小心中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 595.2 (M+H +)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3- 螺[2.2] 戊-2- 基- 苯并咪唑-5- 羧酸（實例62 ）：將於CH 3CN (3 mL)中之氫氧化鋰單水合物(0.3 M, 0.148 mL, 1.86 mmol)添加到甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-螺[2.2]戊-2-基-苯并咪唑-5-羧酸酯(8.80 mg, 0.0148 mmol)於CH3CN (3 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下加熱直到完成(~2 hr.)。在完成後，將混合物用EtOAc及鹽水稀釋，並添加0.120 mL 1M檸檬酸。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化。將所得產物流份用EtOAc稀釋並用碳酸氫鈉溶液中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以給出 實例 62。ES/MS: 581.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.92 – 7.87 (m, 2H), 7.80 – 7.65 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 1.94 – 1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.08 (td, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 0.90 (m, 1H)。 實例 63 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 螺 [2.4] 庚 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(螺[2.4]庚-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.82 (m, 2H), 7.82 – 7.67 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.26 (ddt, J = 30.5, 18.5, 6.2 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87 (dq, J = 11.9, 6.6, 5.8 Hz, 1H), 1.77 – 1.57 (m, 1H), 0.83 – 0.61 (m, 1H), 0.55 (dt, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 0.48 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), -0.09 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H)。 實例 64 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 螺 [2.3] 己 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(螺[2.3]己-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.37 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.99 – 2.78 (m, 1H), 2.76 – 2.52 (m, 1H), 2.45 – 2.15 (m, 2H), 0.59 (td, J = 7.4, 6.7, 4.3 Hz, 2H), 0.44 – 0.22 (m, 1H), 0.22 – 0.05 (m, 1H)。 實例65 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((1S,2R)-2- 甲氧基環丁基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1S,2R)-2-甲氧基環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.48 – 5.32 (m, 1H), 4.59 – 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.07 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (pd, J = 9.7, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 14.2, 9.1, 5.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H)。 實例66 ：1-(2- 氧雜雙環[2.1.1] 己-4- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.61 (t, J = 1.7 Hz, 4H)。 實例 67 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.38 – 3.25 (m, 4H), 2.13 – 1.94 (m, 4H)。 實例68 ：1-(2- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-4- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-(2-氧雜雙環[3.1.1]庚-4-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 – 5.36 (m, 1H), 4.73 – 4.61 (m, 2H), 4.58 – 4.37 (m, 3H), 3.07 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 9.6, 5.7, 3.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 5.3, 4.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H)。 實例69 ：1-(3- 氧雜雙環[3.1.0] 己-1- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.03 – 3.91 (m, 1H), 3.79 – 3.70 (m, 3H), 1.83 – 1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 1H)。 實例70 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基四氫-2H- 哌喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 3H)。 實例71 ：1-((1R,4R,6S)-2- 氧雜雙環[2.2.1] 庚-6- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-((1R,4R,6S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-6-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 4.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 – 3.83 (m, 1H), 2.81 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.18 – 1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H)。 實例72 ：1-((3R,4S)-4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 四氫呋喃-3- 基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-((3R,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫呋喃-3-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（呈鏡像異構物之外消旋混合物）係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63 – 4.43 (m, 4H), 4.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.08 – 3.89 (m, 3H), 1.12 (s, 9H)。 實例 73 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((2R,3R)-2- 甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((2R,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（呈鏡像異構物之外消旋混合物）係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 4.38 – 4.32 (m, 2H), 4.00 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例 74 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2,2- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.82 – 7.69 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.48 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 4.29 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。 實例75 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-( 甲基胺甲醯基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(甲基胺甲醯基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（呈鏡像異構物之外消旋混合物）係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (td, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.42 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 9.9, 8.0, 6.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。 實例 76 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4S)-4-( 二甲基胺甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(二甲基胺甲醯基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（呈鏡像異構物之外消旋混合物）係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 0H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.83 (m, 5H), 7.83 – 7.63 (m, 7H), 7.61 – 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 0H), 7.21 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 5.82 (s, 1H), 5.61 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.42 (m, 3H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 4.31 – 4.20 (m, 1H), 4.20 – 4.05 (m, 2H), 3.77 (td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。 實例77 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 氟四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（呈鏡像異構物之外消旋混合物）係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.82 (m, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (dq, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.54 (q, J = 5.3, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 3H), 4.08 (ddd, J = 24.6, 11.4, 3.1 Hz, 1H)。 實例 78 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
實例78係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：將甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-104，468 mg，0.000746 mol）溶解於乙腈(3.80 mL)中，並添加氫氧化鋰(300 mmol/L, 3.73 mL, 0.00112 mol)。將混合物加熱至100℃。在10 min之後，將混合物自熱源移除，接著用水稀釋，並用5%檸檬酸水溶液酸化至pH ~ 5。將水相用EtOAc萃取3 x。將合併之有機物以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC（MeCN/H 2O梯度，具有0.1% TFA）純化產出2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例78）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.86 – 7.71 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例79 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,3aR,6aR)- 六氫呋喃并[3,4-b] 呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,3aR,6aR)-六氫呋喃并[3,4-b]呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 3H), 7.85 – 7.65 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.25 (td, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 12.2, 9.2 Hz, 2H), 3.58 – 3.48 (m, 2H), 3.18 (ddt, J = 6.9, 4.5, 2.3 Hz, 1H)。 實例80 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,3aR,6aS)- 六氫-2H- 呋喃并[2,3-c] 吡咯-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,3aR,6aS)-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 – 4.36 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.48 (m, 2H), 3.46 – 3.29 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 2H)。 實例 81 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(1,1- 二氧化四氫噻吩 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(1,1-二氧化四氫噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 18.8, 10.9, 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 14.3, 10.6 Hz, 1H), 3.70 – 3.53 (m, 2H), 3.32 (td, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.86 – 2.60 (m, 2H)。 實例 82 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -8- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-氧雜螺[2.5]辛-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.27 – 5.19 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 3.79 – 3.68 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 12.5, 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 0.61 (dt, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 0.40 (s, 1H), 0.22 (dt, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H)。 實例 83 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(3,3- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.70 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.19 – 4.11 (m, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。 程序23 ：實例84
Figure 02_image1148
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基)-7-(2- 吡啶基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例84 ）：將甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( I-72, 7 mg, 0.01 mmol)、溴(2-吡啶基)鋅(11.2 mg, 0.05 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(0.7 mg, 0.001 mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液用氬氣除氣，並在90℃下攪拌30 min。在此時間後，將混合物直接藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出 實例 84。ES/MS: 650.3 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 – 7.75 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.26 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 – 4.41 (m, 4H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。 程序24 ：實例85
Figure 02_image1150
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3R,4S)-4- 甲氧基-1- 甲氧基羰基- 吡咯啶-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例85 ）：標題化合物係根據程序4製備，以氯甲酸甲酯取代乙酸酐。ES/MS: 672.2 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 2H), 7.83 – 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 2H), 4.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H)（注意：溶劑隱蔽3個質子）。 實例 86 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 甲氧基 -1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-甲氧基-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序24中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.63 – 4.37 (m, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H)。 實例87 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲氧基-1-( 甲氧基羰基) 吡咯啶-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲氧基-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序24中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.58 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.55 – 5.42 (m, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 2H), 4.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H)。 程序25 ：實例88
Figure 02_image1152
2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3R,4R)-4- 甲氧基-1- 甲基磺醯基- 吡咯啶-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例88 ）：標題化合物係以如程序24中所述之方式製備，以甲磺醯氯取代氯甲酸甲酯。ES/MS: 692.2 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.73 (m, 3H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (dt, J= 9.6, 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.38 (m, 3H), 4.06 – 3.92 (m, 2H), 3.30 (dd, J= 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實例 89 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3S,4R)-4- 甲氧基 -1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序25中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (td, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 2H), 4.19 (q, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。 程序26 ：實例90
Figure 02_image1154
甲基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[4- 氟-6-(1- 甲基吡唑-4- 基)-3- 吡啶基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將甲基2-[[4-[6-[(6-氯-4-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-76) (120 mg, 0.19 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(78 mg, 0.38 mmol)、2 N碳酸鈉(0.19 mL, 0.38 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (14 mg, 0.019 mmol)懸浮於二
Figure 02_image018
烷(1 mL)中。將混合物藉由使氬氣鼓泡來除氣，此後，將混合物在微波反應器中加熱至120℃達30小時。在完成後，將混合物倒入水(5 mL)中並用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 683.7 (M+H +)。
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[[4- 氟 -6-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸（實例 90 ）：將1 mL ACN及0.3 mL 1 N氫氧化鋰添加到甲基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯(81 mg, 0.12 mmol)之小瓶中。將混合物加熱至100℃達10分鐘。在完成後，添加5%檸檬酸於水中之溶液(2 mL)，將所得混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用鹽水(5 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN *0.1% TFA）純化，以給出 實例 90。ES/MS: 669.6 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。 實例 91 ： (R)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4- 甲氧基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序26中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.79 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 9.3, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 程序27 ：實例92
Figure 02_image1157
甲基2-[[4-[6-[(6- 氯-3- 吡啶基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：向甲基2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯(30.0 mg, 0.061 mmol)及5-(溴甲基)-2-氯-吡啶(13 mg, 0.061 mmol)於11 mL乙腈中之溶液中，添加Cs 2CO 3(40 mg, 0.12 mmol)。接著將溶液加熱至50℃達30分鐘。在完成後，將溶液冷卻至rt，過濾，接著濃縮。將粗材料藉由正相層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化。
2-[[4-[6-[(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸（實例 92 ）：向於3 mL乙腈及1 mL水中之甲基2-[[4-[6-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸酯(20.0 mg, 0.032 mmol)中，添加LiOH水溶液(0.02 mL, 0.04 mmol, 2 M)。接著將溶液在80℃下攪拌1小時。在完成後，將溶液冷卻至rt，通過矽藻土過濾，並濃縮。將粗材料藉由逆相層析法（洗提液ACN/水，添加0.1% TFA）純化，以給出 實例 92。ES/MS m/z: 605.9 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.05 – 7.88 (m, 2H), 7.88 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。 實例 93 ： 2-(4-(6-((5- 氯吡
Figure 02_image014
-2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((5-氯吡
Figure 02_image014
-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.72 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。 程序28 ：實例94
Figure 02_image1161
甲基2-[[4-[6-[[5-( 二氟甲基) 吡
Figure 02_image014
-2- 基] 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將甲基2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(40.0 mg, 0.085 mmol)、[5-(二氟甲基)吡
Figure 02_image014
-2-基]甲醇(17 mg, 0.11 mmol)、Pd RockPhos G3 (11 mg, 0.013 mmol)、及碳酸銫(83 mg, 0.25 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之懸浮液用Ar除氣5 min，接著在100℃下加熱整夜。在完成後，將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 596.2 (M+H +)。
2-[[4-[6-[[5-( 二氟甲基) 吡
Figure 02_image014
-2- 基] 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例94 ）：將甲基2-[[4-[6-[[5-(二氟甲基)吡
Figure 02_image014
-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(30.0 mg, 0.0209 mmol)及氫氧化鋰單水合物(300 mmol/L, 0.50 mL, 0.15 mmol)於CH 3CN (0.5 mL)中之懸浮液在105℃下加熱6 min。在完成後，將反應用5%檸檬酸水溶液(1 mL)淬滅，用EtOAc (25 mL)稀釋並用鹽水(5 mL)洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化，以給出實例94。ES/MS: 582.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.29 – 6.93 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 實例 95 ： 2-(4-(6-((6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序28中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。 實例 96 ： 2-(4-(6-((4-(1,1- 二氟乙基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-(1,1-二氟乙基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序28中所述之方式製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 1H), 7.59 (d, 4H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 0H), 1.96 (t, 3H)。 程序29 ：實例97
Figure 02_image1165
甲基2-((7-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-1,3- 二氫異苯并呋喃-4- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：在8 mL玻璃小瓶中，將甲基2-[(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-45) (80.0 mg, 0.177 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(48 mg, 0.19 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II); PdCl 2(dppf) (10 mg, 0.014 mmol)、及乙酸鉀(38 mg, 0.39 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(1.5 mL)中之懸浮液用Ar除氣5 min。在完成後，將混合物在微波反應器中在120℃下加熱30 min。在此時間後，將混合物冷卻至rt。添加碳酸鈉(2.00 M, 0.18 mL, 0.36 mmol)，且將混合物在rt下攪拌5 min。在完成後，將4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈( I-3) (64 mg, 0.21 mmol)添加至混合物中，隨後將混合物用氬氣除氣5 min，接著在微波反應器中在120℃下加熱20 min。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 593.3。
2-((7-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-1,3- 二氫異苯并呋喃-4- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例97 ）：在4 mL玻璃小瓶中將甲基2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(41 mg, 0.069 mmol)及氫氧化鋰單水合物(1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)於CH 3CN (1.25 mL)中之懸浮液在100℃下加熱5 min。在完成後，將混合物用乙腈/DMF (1:1, 1 mL)稀釋。添加2滴TFA，且接著將混合物直接藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化，以獲得 實例 97。ES/MS: 579.2；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 3H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。 程序30 ：實例98
Figure 02_image1168
三級丁基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[2- 氟-4-[1-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基) 乙氧基] 乙基] 吡唑-4- 基] 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(36 mg, 0.18 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(12 mg, 0.037 mmol)及碳酸鉀水溶液(2.0M, 36 uL, 0.073 mmol)添加到三級丁基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-18) (25 mg, 0.037 mmol)於1,4-二
Figure 02_image018
烷(2 mL)中之溶液中。將混合物用氬氣鼓泡1分鐘，接著將反應容器密封並加熱至100℃達10小時。在完成後，將混合物直接濃縮，用乙腈/水(9:1, 10 mL)稀釋，通過C18 SPE管柱，濃縮，並藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化，以獲得所欲產物。ES/MS: 816.4 (M+H +)。
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[[2- 氟 -4-[1-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸（實例 98 ）：將1 mL TFA 1 mL TFA添加到三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(15 mg, 0.018 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌1 hr。在完成後，將混合物直接濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以給出 實例 98。ES/MS: 760.4 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 – 7.35 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.63 (d, 0H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.48 (dt, 5H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (dd, 4H)（注意：多個質子隱蔽在水峰下）。 實例 99 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。 實例 100 ： 2-(4-(6-((4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 4H), 7.72 – 7.54 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。 實例 101 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.86 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 3H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。 實例 102 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.67 – 7.37 (m, 5H), 7.03 – 6.95 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。 實例 103 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 吡啶 -3- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.60 (m, 5H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。 實例 104 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 – 7.80 (m, 3H), 7.75 (dt, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.57 – 7.32 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。 實例 105 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 – 7.65 (m, 7H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。 實例 106 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 – 8.21 (m, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.92 – 7.79 (m, 6H), 7.63 (d, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 7H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.49 (s, 4H), 4.63 (t, 4H), 4.49 (s, 4H), 4.27 (t, 4H), 3.70 (dt, 9H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 6H)。 實例 107 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((6-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 – 7.98 (m, 3H), 7.93 – 7.70 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.96 – 6.89 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (dd, 4H), 4.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.26 (s, 3H)。 實例 108 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.80 (d, 1H), 8.43 – 8.30 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98 – 7.77 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.28 (s, 3H)。 實例 109 ： 2-(4-(6-((6-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.79 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 – 8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (ddd, 2H), 7.97 – 7.87 (m, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 3H), 7.62 – 7.52 (m, 1H), 7.45 (s, 0H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.97 – 1.86 (m, 1H)。 實例 110 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序30中所述之方式製備。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.81 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.26 (s, 3H)。 程序31 ：實例111
Figure 02_image1171
三級丁基2-[[4-[6-[(4- 乙炔基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將碘化亞铜(4 mg, 0.021 mmol)、反式-二氯雙(三苯膦)鈀(7.7 mg, 0.011 mmol)、三甲基矽基乙炔(11 uL, 0.22 mmol)及二異丙基乙胺(0.15 mL, 0.88 mmol)添加到三級丁基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-18) (30 mg, 0.044 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中。將所得溶液藉由使氬氣鼓泡1 min來除氣，密封，並加熱至100℃達3小時。在完成後，將混合物倒入水(5 mL)中並用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。將有機層合併、用鹽水(5 mL)洗滌、以MgSO 4乾燥、過濾、濃縮，且將粗殘餘物溶於THF (2 mL)中，並添加TBAF（1.0M於THF中，0.35 mL，0.35 mmol）。在rt下攪拌10 min後，將混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。將有機層以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲產物。ES/MS: 628.3 (M+H+)。
2-[[4-[6-[(4- 乙炔基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例111 ）：將1 mL TFA添加到三級丁基2-[[4-[6-[(4-乙炔基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(27 mg, 0.043 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌1 hr。在完成後，將混合物直接濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供 實例 111。ES/MS: 572.4 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 11.4, 4.4, 2.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。 程序32 ：實例112
Figure 02_image1173
三級丁基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[2- 氟-4-(2- 甲基-1,2,4- 三唑-3- 基) 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：在8 mL玻璃小瓶中，將三級丁基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-18) (140 mg, 0.21 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg, 0.27 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II); PdCl 2(dppf) (23 mg, 0.031 mmol)、及丙酸鉀(69 mg, 0.62 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(1.5 mL)中之懸浮液用Ar除氣1 min。在完成後，將混合物在110℃下加熱45 min。在此時間後，將混合物冷卻至rt，隨後添加碳酸鈉(2.00 M, 0.21 mL, 0.41 mmol)並在rt下攪拌5 min。在完成後，將5-溴-1-甲基-1,2,4-三唑(50 mg, 0.31 mmol)添加至混合物中，接著將混合物用氬氣除氣5 min，接著在90℃下加熱45 min。在此時間後，將混合物用EtOAc稀釋通過矽藻土過濾，濃縮，並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。
2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[2- 氟-4-(2- 甲基-1,2,4- 三唑-3- 基) 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例112 ）：將1.6 mL TFA添加到三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(112 mg, 0.16 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液中。將所得溶液在60℃下攪拌1 hr。在完成後，將混合物直接濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供 實例 112。ES/MS: 629.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.79 – 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 程序33 ：實例113
Figure 02_image1176
三級丁基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[2- 氟-4-(3- 甲基咪唑-4- 基) 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：在8 mL玻璃小瓶中，將三級丁基2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-18) (90 mg, 0.13 mmol)、三丁基-(3-甲基咪唑-4-基)錫烷(73 mg, 0.20)、四(三苯膦)鈀(23 mg, 0.020 mmol)、及氯化鋰(17 mg, 0.40 mmol)於二
Figure 02_image018
烷(2 mL)中之懸浮液用Ar除氣1 min。在除氣後，將混合物在100℃下加熱16 hr。在完成後，將混合物冷卻至rt，直接濃縮，且將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 684.2 (M+H +)。
2-[[2,5- 二氟-4-[6-[[2- 氟-4-(3- 甲基咪唑-4- 基) 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸（實例113 ）：將1.6 mL TFA添加到三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(112 mg, 0.16 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液中。將所得溶液在60℃下攪拌1 hr。在完成後，將混合物直接濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供 實例 113。ES/MS: 628.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.80 (m, 4H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 15.7, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)。 程序34 ：實例114
Figure 02_image1179
三級丁基2-[[4-[6-[[4-[1-(2,2- 二氟乙基) 吡唑-4- 基]-2- 氟- 苯基] 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-(2- 甲氧基乙基) 苯并咪唑-5- 羧酸酯：將三級丁基2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯( I-88) (23 mg, 0.032 mmol)、4-溴-1-(2,2-二氟乙基)吡唑(6.7 mg, 0.032 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.6 mg, 0.0032 mmol)、碳酸鈉(6.7 mg, 0.063 mmol)、1,4-二
Figure 02_image018
烷(1 mL)、及水(0.5 mL)合併於玻璃小瓶中，經由使氬氣鼓泡1 min來除氣，且接著在微波反應器中將混合物加熱至100℃達10 min。在完成後，將混合物直接濃縮，用9:1乙腈:水稀釋，通過C18 SPE管柱，濃縮，且未經進一步純化即繼續使用。
2-[[4-[6-[[4-[1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 羧酸（實例 114 ）：將0.25 mL TFA添加到三級丁基2-[[4-[6-[[4-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯(23 mg, 0.031 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將所得溶液在40℃下攪拌1 hr。將混合物直接濃縮並藉由RP-HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化。接著將合併之流份冷凍並置於凍乾器上，以提供 實例 114。ES/MS: 678.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 – 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (t, 3H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (tt, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.55 – 4.51 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.25 (s, 3H)。 程序35 ：實例115
Figure 02_image1181
甲基2-[[4-[6-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯（中間物I-103 ）。將甲基2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-82，800 mg，1.67 mmol，1.0當量）、PdCl 2(dppf)（186 mg，0.25 mmol，0.15當量）、丙酸鉀（560 mg，5.01 mmol，3.0當量）、及雙(頻哪醇根基)二硼（510 mg，2.00 mol，1.2當量）之混合物與1,4-二
Figure 02_image018
烷(10 mL)混合，且將所得混合物用氬氣吹掃2 min。將混合物密封並藉由微波加熱至120℃，隨後攪拌1 hr。在冷卻至室溫後，分別添加2-溴-6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶（中間物 I-102 ，580 mg，1.84 mmol，1.1當量）、PdCl 2(dppf)（62 mg，0.0834 mmol，0.05當量）、2 M Na 2CO 3水溶液（2.0 mL，4.17 mmol，2.5當量）。將所得混合物在氬氣下加熱至100℃，並攪拌3 hr，之後冷卻至rt，並通過矽藻土塞及MgSO 4過濾。將濾液濃縮並藉由管柱層析法（矽膠，EtOAc/己烷梯度）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 635.6 (M+H) +。
2-[[4-[6-[(4- 氯-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例115 ）：2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：將LiOH（1.0 M於H 2O中，3.5 mL，3.5 mmol）添加到甲基2-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-103，550 mg，0.865 mmol）於乙腈(10 mL)中之溶液中，並將所得溶液加熱至回流達8 min。將反應用1 mL乙酸淬滅並用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機萃取物用水(4 × 50 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮。將粗材料藉由逆相層析法（MeCN/水梯度，添加0.1% TFA）純化。將含有產物之流份合併並濃縮，以給出 實例 115。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 – 7.76 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 2H), 7.57 – 7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.1, 2.9 Hz, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.2 (M+H) +。 實例116 ：2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-5- 氟-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[(3S)-4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基]-7- 氟苯并咪唑-5- 羧酸
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：向甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2,5-二氟苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-110，437 mg，0.66 mmol）於15 mL乙腈及5 mL水中之溶液中，添加LiOH水溶液(2.0 mL, 2.0 mmol, 2 M)。接著將溶液在rt下攪拌整夜。次日，添加三氟乙酸(0.15 mL, 2.0 mmol)，接著濃縮到1 mL DMF。將粗材料藉由逆相製備型HPLC（ACN/水梯度，添加0.1% TFA）純化，以給出 實例 116。ES/MS m/z: 648.6 (M+H +)；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.76 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。 實例117 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：向甲基(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-111，37 mg，0.06 mmol）於3 mL乙腈及1 mL水中之溶液中，添加LiOH水溶液(0.04 mL, 0.08 mmol, 2 M)。接著將溶液在rt下攪拌整夜。次日，添加一滴三氟乙酸，接著濃縮到1 mL DMF中。將粗材料藉由逆相製備型HPLC（ACN/水梯度，添加0.1% TFA）純化，以產出 實例 117。ES/MS m/z: 642.0 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.48 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。 實例118 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：將甲基(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-113）及LiOH (2N, 0.1 mL, 0.2 mmol)於ACN (0.5 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液在100℃下加熱6 min。將混合物用乙酸(0.01 mL, 0.2 mmol)中和，用DMSO稀釋，過濾，並純化（RP HPLC，0至100% ACN於H2O中，0.1% TFA），以給出 實例 118。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 3.79 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 672.1 (M+H) +。 實例 119 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )- 苯并咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-苯并咪唑-6-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：向溶於乙腈(0.8 mL)中之甲基2-[[4-[6-[(4-氰基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4,4-二甲基四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯（中間物 I-115，52 mg，0.0854 mmol）中，添加氫氧化鋰單水合物(4.3 mg, 0.103 mmol)及水(0.4 mL)。將所得混合物在90℃下攪拌1 h。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌，乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC（CH3CN/水梯度，具有0.1%TFA）純化產出 實例 119。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.6 (M+H) +。 實例 120 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )- 苯并咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-苯并咪唑-6-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：將甲基(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-117，400 mg，0.62 mmol）溶於乙腈(3 mL)中，此後添加1.0 mL 2 N LiOH，且將所得混合物在80℃下攪拌40 min。向混合物中添加0.5 mL乙酸。在真空中移除溶劑，且將粗產物溶於4 mL的DMF中並藉由逆相製備型HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以產出 實例 120。ES/MS m/z: 631.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.66 (m, 3H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.84 – 4.68 (m, 2H), 4.68 – 4.49 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。 實例121 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 121 ）係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：向甲基(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-118，50.0 mg，0.079 mmol）於乙腈(1.00 mL)中之混合物中，添加0.3 mL 2 N氫氧化鋰，並將所得混合物在80℃下攪拌35 min。向混合物中添加0.3 mL乙酸。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶於1 mL的DMF中並藉由逆相製備型HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以產出 實例 121。ES/MS m/z: 623.5 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.22 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。 實例 122 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以類似於程序22之方式製備，存在以下修改：向甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-120，167.0 mg，0.25 mmol）於乙腈(3.00 mL)中之混合物中，添加1 mL 2 N氫氧化鋰，且將所得混合物在80℃下攪拌35 min。向混合物中添加0.5 mL乙酸。在真空中移除溶劑，且將所得殘餘物溶於1 mL的DMF中並藉由逆相製備型HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以產出 實例 122。ES/MS m/z: 649.7 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.50 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 – 4.61 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。 實例 123 及 124 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
Figure 02_image1183
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸係以類似於程序20之方式製備，存在以下修改：將呈2種立體異構物之混合物之2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 122）藉由製備型掌性SFC（AD-H管柱及MeOH共溶劑）純化，以給出兩種不同的立體異構物。
(R)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例123 ）：較早洗提異構物係用X射線晶體學驗證）。ES/MS m/z: 649.6 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.53 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.60 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例124 ）：較晚洗提異構物ES/MS m/z: 649.5 (M+H +)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.53 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.60 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。 實例 125 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以類似於程序1（步驟2）之方式製備，存在以下修改：向三級丁基2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（中間物 I-123，37 mg，0.0557 mmol）於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.11 mL, 0.667 mmol)。將混合物在rt下攪拌3 hr，接著在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化給出 實例 125。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.03 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.82 – 7.63 (m, 3H), 7.60 – 7.37 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。ES/MS m/z: 609.5 (M+H +)。 實例 126 ： (S)-4- 氯 -2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-4-氯-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1037開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.2, 10.7, 4.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.25 (m, 4H), 3.88 – 3.67 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.0 (M+H +)。 實例 127 ： (S)-4- 氯 -2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-4-氯-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1037開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.67 (m, 4H), 7.63 – 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 4H), 3.79 – 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 665.0 (M+H +)。 實例129 ：(S)-4- 氯-2-(4-(2-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-4-氯-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-94及 I-1037開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 10.5, 3.2 Hz, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.35 (m, 5H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 648.0 (M+H +)。 實例 130 ： (S)-4- 氯 -2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
S)-4-氯-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1037開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 – 7.84 (m, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.28 (m, 4H), 3.88 – 3.56 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 647.0 (M+H +)。 實例131 ：(S)-2-((6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-5,5'- 二氟-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,5'-二氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1036及 I-1020開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.48 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 – 5.35 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.93 – 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 657.0 (M+H +)。 實例132 ：(S)-2-((6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5,5'- 二氟-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,5'-二氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1020開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.61 – 5.33 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.45 (m, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 1H), 3.89 – 3.68 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 648.0 (M+H +)。 實例 133 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1031開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 2H), 4.44 – 4.27 (m, 2H), 3.91 – 3.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。ES/MS m/z: 625.3 (M+H +)。 實例 134 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1030開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 607.5 (M+H +)。 實例 135 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-1030開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.27 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例 136 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-1031開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 – 7.78 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.45 (m, 2H), 4.45 – 4.26 (m, 2H), 3.88 – 3.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 4H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 642.6 (M+H +)。 實例137 ：(S)-2-((6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-5'- 氟-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1020開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.64 – 5.40 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.6 (M+H +)。 實例 138 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1031開始 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.45 (m, 2H), 4.45 – 4.34 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 660.6 (M+H +)。 實例 139 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1031開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.48 (m, 2H), 4.44 – 4.33 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 642.6 (M+H +)。 實例 140 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1030開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.26 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 642.6 (M+H +)。 實例 141 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3 及I-1030開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例142 ：(S)-2-(2- 氯-4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-5- 甲基苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1026開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (q, J = 3.8, 3.3 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.22 – 5.02 (m, 1H), 4.75 – 4.59 (m, 3H), 4.59 – 4.38 (m, 3H), 2.77 (q, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.0 (M+H +)。 實例143 ：(S)-2-(2- 氯-4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-5- 甲基苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1026開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 2H), 7.60 – 7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 – 4.59 (m, 3H), 4.59 – 4.35 (m, 3H), 2.77 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 615.0 (M+H +)。 實例144 ：(S)-2-(2- 氯-4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-5- 甲基苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物I-1024及I 8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.17 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.39 (m, 6H), 2.95 – 2.66 (m, 1H), 2.50 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 615.0 (M+H +)。 實例 145 ： (S)-2-((6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5'- 氟 -2'- 側氧基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 ) 甲基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1020開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.69 – 5.30 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.92 – 3.61 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 630.2 (M+H +)。 實例146 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2- 氟-3- 甲基苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1012及 I-8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 2H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.21 – 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.15 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 15.7, 7.0 Hz, 1H), 4.66 – 4.39 (m, 6H), 2.77 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.56 – 2.38 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.6 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 581.2 (M+H +)。 實例 147 ： (S)-2-(4-(6-((6-( 乙醯胺基甲基 )-4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(乙醯胺基甲基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1009及 I-8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 0H), 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.21 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.35 (m, 9H), 2.89 – 2.65 (m, 1H), 2.61 – 2.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。ES/MS m/z: 632.2 (M+H +)。 實例148 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(5- 氟-4-((2- 氟-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 嘧啶-2- 基) 苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1313及 I-14開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.72 – 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.18 – 4.94 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.69 – 4.40 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 16.1, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.43 – 2.26 (m, 1H)。ES/MS m/z: 665.0 (M+H +)。 實例149 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(4-((2- 氟-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 嘧啶-2- 基) 苄基)-4- 氟-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1002及 I-14開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.07 (qd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.70 – 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.86 – 2.64 (m, 1H), 2.44 – 2.25 (m, 1H)。ES/MS m/z: 647.0(M+H +)。 實例150 ：1-(((1R,3R,5R)-2- 乙醯基-2- 氮雜雙環[3.1.0] 己-3- 基) 甲基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-(((1R,3R,5R)-2-乙醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序4中所述之方式製備，以中間物 I-1001及 I-7開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 5.4 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 4H), 4.31 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.80 (dd, J = 15.7, 13.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.96 – 0.80 (m, 2H)。ES/MS m/z: 652.2 (M+H +)。 實例 151 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1052及 I-1233開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 – 7.73 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.2 (M+H +)。 實例 152 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1052及 I-1229開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.65 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.3 (M+H +)。 實例153 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 11.3, 7.4, 4.3 Hz, 2H), 7.64 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 708.0 (M+H +)。 實例154 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-1230開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 3.79 – 3.66 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。ES/MS m/z: 690.0 (M+H +)。 實例 155 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-10開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。ES/MS m/z: 632.2 (M+H +)。 實例156 ：(S)-2-(2- 氯-4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-1030開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 3.84 – 3.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。ES/MS m/z: 684.2 (M+H +)。 實例157 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.68 – 4.53 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 690.1 (M+H +)。 實例158 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-1229開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。ES/MS m/z: 654.2 (M+H +)。 實例159 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.51 – 4.42 (m, 1H), 4.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 708.1 (M+H +)。 實例160 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 9.7, 9.1, 7.4 Hz, 2H), 7.82 – 7.75 (m, 1H), 7.60 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 690.1 (M+H +)。 實例161 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-1229開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.35 (m, 2H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。ES/MS m/z: 672.2 (M+H +)。 實例162 ：(S)-2-(4-(6-((3- 氯-5-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1053及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.02 – 4.95 (m, 1H), 4.56 – 4.45 (m, 2H), 4.46 – 4.30 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 672.2 (M+H +)。 實例163 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(5- 氟-6-((2- 氟-4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1340及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 3H), 7.91 – 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.30 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 673.2 (M+H +)。 實例164 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(4- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1058及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.50 – 4.34 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 669.2 (M+H +)。 實例 165 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1057開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (p, J = 11.0, 9.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 112.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 4.47 – 4.14 (m, 2H), 3.94 – 3.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 14.3 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 631.1 (M+H +)。 實例 166 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1056開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (q, J = 10.6, 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 111.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.67 (m, 1H), 1.29 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 14.2 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 631.2 (M+H +)。 實例167 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1283及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 3H), 7.87 – 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.28 (m, 2H), 3.81 – 3.63 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 655.2 (M+H +)。 實例 168 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1312及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.2 (M+H +)。 實例 169 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1312及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 12.7, 9.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 674.1 (M+H +)。 實例 170 ： 2-(4-(6-((6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1063及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 3.10 (qd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 653.2 (M+H +)。 實例171 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 – 7.86 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 690.1 (M+H +)。 程序36 ：實例172
Figure 02_image1185
甲基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-( 氟甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯。將氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（35 mg，1.2當量）添加到2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸（ I-7，42 mg，1.0當量）及甲基4-胺基-3-[[(3R,4S)-4-(氟甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯（ I-1064，28 mg，1當量）於MeCN (1 mL)中之混合物中，隨後添加1-甲基咪唑（42 µL，5.0當量），並將混合物攪拌2小時。添加額外 I-7（10 mg，0.25當量）及氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽（7 mg，0.25當量），且將混合物攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋並依序用飽和NH 4Cl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液、及鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗製物與乙酸(0.42 mL)及1,2-二氯乙烷(1.6 mL)混合，並將混合物在密封小瓶中在95℃下加熱整夜。接著將混合物在微波中在180℃下加熱1小時。將混合物藉由逐滴添加飽和NaHCO 3來淬滅並用EtOAc稀釋。將相分離，且將有機層用飽和NaHCO 3洗滌，接著用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並純化（0至100% EtOAc於Hex中），以給出甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-( 氟甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例172 ）：將甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（35 mg，1.0當量）與氫氧化鋰單水合物（2 M於水中，83 µL，3當量）及乙腈(0.8 mL)混合。將所有組分在100℃下加熱6 min。將混合物用AcOH中和，用DMSO稀釋，並純化（0至100% ACN於H 2O中，0.1% TFA），以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.34 – 4.10 (m, 2H), 4.06 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 3.97 – 3.77 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 617.3 (M+H +)。 實例 173 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.91 (m, 1H), 7.90 – 7.87 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.2, 11.9 Hz, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 690.0 (M+H +)。 實例 174 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1051及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 689.4 (M+H +)。 實例 175 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1312及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 674.1 (M+H +)。 實例176A ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
藉由製備型掌性SFC（Daicel Chiralcel AD-H管柱，45% MeOH於CO 2中）將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸由外消旋實例184製備為兩種異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.16 – 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.07 – 2.99 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.59 (s, 1H)。 實例 176B ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4-( 甲氧基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
藉由製備型掌性SFC（Daicel Chiralcel AD-H管柱，45% MeOH於CO 2中）將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸由外消旋實例184製備為兩種異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.56 – 4.47 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63 – 2.52 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。ES/MS m/z: 629.0 (M+H +)。 實例177 ：(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1077及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 3H), 7.85 (ddd, J = 13.3, 10.3, 7.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: × (M+H +)。 實例178 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氰基苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2- 氟-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1076及 I-1086開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)7.80-7.90 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.53-4.43 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 592.0 (M+H +)。 實例 179 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1076及 I-7開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 3H), 7.33 – 7.20 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.56 – 4.38 (m, 3H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 21H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 591.2 (M+H +)。 實例 180 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-7開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 3H), 7.33 – 7.21 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.38 (m, 3H), 4.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 610.6 (M+H +)。 實例181 ：(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1077及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 3H), 7.91 – 7.83 (m, 1H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 655.2 (M+H +)。 實例182 ：(S)-2-(4-(2-((4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1087及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 – 8.77 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 4H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.21 (s, 15H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.3 (M+H +)。 實例183 ：(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1088及 I-82開始 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 21H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.6 (M+H +)。 實例184 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1065開始 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.68 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.17 – 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 628.2 (M+H +)。 實例185 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-(( 二氟甲氧基) 甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-((二氟甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1066開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.66 – 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.6-6.25 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 1H)。ES/MS m/z: 664.6 (M+H +)。 實例186 ：(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1088及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.14 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 – 7.82 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.26 (s, 13H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 654.6 (M+H +)。 實例 187 ： 1-((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
1-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1067開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 610.6 (M+H +)。 實例 188 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.77 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 612.6 (M+H +)。 實例 189 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 環丙基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸 實例190 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4- 環丙基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例191 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 環丙基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例192 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 環丙基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
實例189 、190 、191 及192係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I- 1068開始。此產出四種不同立體異構物之混合物，將其藉由製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak IG管柱，35% EtOH於CO 2中）純化，以產出標題化合物。 實例189 ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-環丙基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係四種立體異構物在上述條件下洗提之第四者。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.04 – 6.95 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 2H), 4.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.02 – 2.87 (m, 1H), 2.18 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.24 (s, 2H), 0.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), -0.12 (s, 1H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例190 ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-環丙基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係四種立體異構物在上述條件下洗提之第三者。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 2H), 4.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.17 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.23 (s, 2H), 0.11 (s, 1H), -0.13 (s, 1H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例191 ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-環丙基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係四種立體異構物在上述條件下洗提之第二者。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76 – 4.42 (m, 2H), 4.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 – 4.12 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (s, 0H), 1.24 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 – 0.78 (m, 2H), 0.38 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 0.11 (s, 1H), -0.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例192 ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-環丙基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係四種立體異構物在上述條件下洗提之第一者。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.62 – 4.42 (m, 2H), 4.40 – 4.09 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 1.02 – 0.82 (m, 1H), 0.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 0.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), -0.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例193 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氰基苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1086及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 17.7, 7.2 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.6 (M+H +)。 實例194 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氰基苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1086及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 17.7, 7.2 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.6 (M+H +)。 實例 195 ： (S)-2-(4-(6-((5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1074及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 14H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 634.6 (M+H +)。 實例 196 ： (S)-2-(4-(2-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1232及 I-105開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 14H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.6 (M+H +)。 實例197 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((2S,3R)-2- 乙基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((2S,3R)-2-乙基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1069開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.64 (m, 7H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.09 – 4.99 (m, 1H), 4.60 – 4.44 (m, 2H), 4.23 (ddt, J = 13.1, 8.7, 3.6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 – 2.26 (m, 1H), 1.66 – 1.47 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 612.6 (M+H +)。 實例 198 ： (S)-2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1175及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 3H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 614.5 (M+H +)。 實例 199 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2,2,5,5- 四甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1070開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.63 (m, 7H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (d, J = 17.9 Hz, 6H), 1.07 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.2 (M+H +)。 實例 200 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(2-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1091及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 5.2, 2.6 Hz, 2H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 4.11 (s, 7H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 675.0 (M+H +)。 實例 201 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 2H), 7.65 – 7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.2 (M+H +)。 實例 202 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2,5- 二氧雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2,5-二氧雜螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1071開始 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.51 – 2.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。ES/MS m/z: 627.2 (M+H +)。 實例 203 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4- 氧雜螺 [2.4] 庚 -6- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1072開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 3H), 7.82 – 7.66 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (qd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (qd, J = 10.2, 5.5 Hz, 2H), 2.51 – 2.40 (m, 2H), 1.20 – 1.09 (m, 1H), 0.82 (td, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 0.65 – 0.54 (m, 1H)。ES/MS m/z: 611.2 (M+H +)。 實例 204 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1295及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 12.5, 9.8, 6.1 Hz, 2H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.2 (M+H +)。 實例205 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1175及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.65 – 7.67 (m, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.04 – 5.02 (m, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 632.2 (M+H +)。 實例206 ：(S)-2-(4-(4-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1338及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 – 8.71 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.60 – 7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 2.7 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 632.2 (M+H +)。 實例 207 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1075開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.5, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 – 4.38 (m, 3H), 4.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 645.2 (M+H +)。 實例 208 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1075開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.53-4.41 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 3.77-3.69 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 627.2 (M+H +)。 實例 209 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1110及 I-1329開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.78 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.35 – 2.20 (m, 1H)。ES/MS m/z: 567.4 (M+H +)。 實例 210 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1111及 I-1329開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.87 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.49 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.53 – 4.45 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (td, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 567.3 (M+H +)。 實例211 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2- 氟-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-1075開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.31 (m, 4H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 619.3 (M+H +)。 實例212 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-1031開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.85 – 3.68 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 635.0 (M+H +)。 實例 213 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-1135開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 686.0 (M+H +)。 實例 214 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序38中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-11開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。ES/MS m/z: 632.0 (M+H +)。 實例 215 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1050及 I-11開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。ES/MS m/z: 650.0 (M+H +)。 實例216 ：外消旋2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1140開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 615.0 (M+H +)。 實例217 ：外消旋2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1141開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (tt, J = 8.8, 4.8 Hz, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.65 – 4.46 (m, 2H), 4.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 3.62 – 3.46 (m, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 615.0 (M+H +)。 實例218 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-1030開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.55 – 7.42 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 22.6, 14.0 Hz, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 618.0 (M+H +)。 實例 219 ： (S)-2-(4-(2-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-1076開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 4H), 7.44 – 7.33 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.29 (m, 4H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 601.0 (M+H +)。 實例 220 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(5- 氧雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1142開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 – 4.23 (m, 2H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.00 – 0.44 (m, 3H), -0.11 (s, 1H)。ES/MS m/z: 638.0 (M+H +)。 實例 221 ： 2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1268及 I-1033開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 – 7.80 (m, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。ES/MS m/z: 616.0 (M+H +)。 實例 222 ： 2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1088及 I-1135開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 – 7.89 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.0 (M+H +)。 實例 223 ： 2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1077及 I-1135開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 – 7.86 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 18.0, 8.6 Hz, 3H), 7.65 – 7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 651.0 (M+H +)。 實例 224 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(5- 氧雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1142開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 – 4.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.93 – 0.50 (m, 3H), -0.11 (s, 1H)。ES/MS m/z: 647.0 (M+H +)。 實例 225 ： 2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1339開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.55 – 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 621.0 (M+H +)。 實例 226 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1049及 I-1135開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 668.0 (M+H +)。 實例 227 ： 2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1339開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 603.0 (M+H +)。 實例 228 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1246及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (ddd, J = 20.6, 10.3, 7.3 Hz, 2H), 7.59 – 7.50 (m, 4H), 7.50 – 7.43 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.1 (M+H +)。 實例229 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-1232開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 – 7.41 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.52 – 4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.6 (M+H +)。 實例230 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 22.4, 14.1 Hz, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.6 (M+H +)。 實例231 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1174及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 2H), 7.59 – 7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.34 (m, 2H), 3.76 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 606.6 (M+H +)。 實例 232 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1135開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.64 (ddt, J = 16.9, 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 626.6 (M+H +)。 實例233 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-( 二氟甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例287進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 – 5.40 (m, 3H), 4.62 – 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.29 – 4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H)。ES/MS m/z: 634.6 (M+H +)。 實例234 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-( 二氟甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例287進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 – 5.40 (m, 3H), 4.62 – 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.29 – 4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H)。ES/MS m/z: 634.6 (M+H +)。 實例235 ：(S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-2-(2- 氟-4-(5- 氟-6-((2- 氟-4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1340及 I-1230開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 3H), 7.90 – 7.79 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 673.3 (M+H +)。 實例236 ：(S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-2-(2- 氟-4-(5- 氟-6-((2- 氟-4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1340及 I-1229開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 3H), 7.90 – 7.81 (m, 4H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.37 (m, 2H), 3.83 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 655.4 (M+H +)。 實例 237 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1143及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 11.7, 9.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.86 – 3.57 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 603.4 (M+H +)。 實例 238 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-((3R,4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例256進行製備型掌性SFC（Daicel AD-H管柱，MeOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 – 5.47 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.0 (M+H +)。 實例239 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-1-((3S,4S)-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-((3S,4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例256進行製備型掌性SFC（Daicel AD-H管柱，MeOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 – 5.47 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.0 (M+H +)。 實例 240 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1022及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 2H), 7.55 – 7.42 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 4.60 – 4.34 (m, 4H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 706.6 (M+H +)。 實例241 ：(S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-2-(2,3,6- 三氟-4-(6-((2- 氟-4-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-2-(2,3,6-三氟-4-(6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1283及 I-1232開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.74 (m, 3H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 690.6 (M+H +)。 實例 242 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1232開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 10.4, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.51 (ddd, J = 10.0, 5.3, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 659.5 (M+H +)。 實例 243 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1248及 I-1232開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 10.7, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.6 (M+H +)。 實例 244 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1232開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.74 – 7.62 (m, 3H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 630.6 (M+H +)。 實例 245 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 – 7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 612.6 (M+H +)。 實例 246 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1248及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.4, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.73 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.6 (M+H +)。 實例 247 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.65 – 7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.84 – 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.6 (M+H +)。 實例 248 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1022及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.41 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 2.5 Hz, 4H), 4.58 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 688.6 (M+H +)。 實例 249 (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
Figure 02_image1187
( S)-2-(4-(6-((6- 氯-2- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例249 ）係以類似於程序27中所述者之方式製成，取代中間物 I-1219及 I-1319。
甲基(S)-2-(4-(6-((6- 氯-2- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(249-1) ：ES/MS m/z: 637.9 (M+H +)。將甲基(S)-2-(4-(6-((6-氯-2-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（ 249-1，38 mg，1.0當量）、氫氧化鋰（0.3 M於水中，0.60 mL，3.0當量）及乙腈(0.8 mL)之混合物在105℃下加熱4 min。將混合物用乙酸淬滅並藉由製備型逆相HPLC（乙腈/水，0.1% TFA）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。
(S)-2-(4-(6-((6- 氯-2- 氟吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例249 ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例 250 ： 4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-2-(2,3,6- 三氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-(2,3,6-三氟-4-(6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1282及 I-1136開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 3H), 7.89 – 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 650.6 (M+H +)。 實例 251 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以4-氯-2-氟溴化苄及中間物 I-1136開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 617.6 (M+H +)。 程序37 ：實例252
Figure 02_image1189
甲基 (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯。將甲基(S)-2-(4-(6-((6-氯-2-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（ 249-1，來自 實例 249，35 mg，1.0當量）、甲基硼酸（32.9 mg，10當量）、Pd(dppf)Cl 2（6.1 mg，0.15當量）、碳酸鉀（76 mg，10當量）、及1,4-二
Figure 02_image018
烷(1.5 mL)之混合物藉由鼓泡透過氬氣2 min來除氣，接著在微波反應器中加熱至120℃達60 min。將混合物過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法純化，以產出甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-6- 甲基吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例252 ）：將甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（31 mg，1.0當量）與氫氧化鋰單水合物（0.3 M於水中，500 µL，3當量）及乙腈(0.8 mL)混合。將所有組分在105℃下加熱4 min。將混合物用AcOH中和，用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC（0至100% ACN於H2O中，0.1% TFA）純化，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.51 (m, 2H), 4.51 – 4.35 (m, 2H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 602.6 (M+H +)。 實例 253 ： 2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1341及 I-1136開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 – 7.91 (m, 2H), 7.81 – 7.72 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.6 (M+H +)。 實例254 ：(S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1268及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.30 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.2 (M+H +)。 實例 255 ： 2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1248及 I-1278開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 4H), 7.48 – 7.42 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。ES/MS m/z: 598.0 (M+H +)。 實例 256 ：外消旋 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-((4S)-4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-((4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1337開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (tdd, J = 9.4, 7.2, 3.0 Hz, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 – 5.51 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 8.8, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.0 (M+H +)。 實例 257 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1132開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.0 (M+H +)。 實例 258 ： 2-(2- 氯 -5- 氟 -4-(6-((2-( 甲氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-5-氟-4-(6-((2-(甲氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1016及 I-1278開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 5H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H)。ES/MS m/z: 663.0 (M+H +)。 實例 259 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(5- 氧雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例268進行製備型掌性SFC（Daicel AD-H管柱，MeOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 Hz, 3H), -0.07 (s, 1H)。ES/MS m/z: 610.6 (M+H +)。 實例260 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(5- 氧雜螺[2.4] 庚-7- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例268進行製備型掌性SFC（Daicel AD-H管柱，MeOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 Hz, 3H), -0.07 (s, 1H)。ES/MS m/z: 610.6 (M+H +)。 實例261 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 二氟甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例269進行製備型掌性SFC（Daicel AD-H管柱，EtOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 635.2 (M+H +)。 實例 262 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4-( 二氟甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係經由對實例269進行製備型掌性SFC（Daicel AD-H管柱，EtOH/CO 2）來製備為兩種立體異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 635.2 (M+H +)。 實例 263 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1016及 I-108開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 – 7.76 (m, 2H), 7.57 – 7.40 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.60 (m, 4H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 687.2 (M+H +)。 實例 264 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1129及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 675.2 (M+H +)。 實例265 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2- 氟-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1175及 I-1075開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.46 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 628.2 (M+H +)。 實例266 ：外消旋2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1126開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.06 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 599.2 (M+H +)。 實例 267 ：外消旋 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((4R)-4-( 二氟甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((4R)-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1125開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.67 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 – 5.56 (m, 3H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.27 – 4.12 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.39 (m, 2H)。ES/MS m/z: 635.2 (M+H +)。 實例 268 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(5- 氧雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1124開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 Hz, 3H), -0.07 (s, 1H)。ES/MS m/z: 611.2 (M+H +)。 實例269 ：外消旋2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 二氟甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(二氟甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1123開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 635.2 (M+H +)。 實例270 ：外消旋2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((1s,4s)-1- 甲基-2- 氧雜雙環[2.1.1] 己-4- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1118開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.74 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H)。ES/MS m/z: 611.2 (M+H +)。 實例 271 ： 1-((3- 胺基四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
1-((3-胺基四氫呋喃-3-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1116開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.88 – 3.79 (m, 2H), 2.37 – 2.12 (m, 2H)。 實例272 ：外消旋1-(((5S)-2,6- 二氧雜雙環[3.2.1] 辛-1- 基) 甲基)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋1-(((5S)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1115開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.86 – 4.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 1.64 – 1.38 (m, 4H)。ES/MS m/z: 641.2 (M+H +)。 實例 273 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((2- 環丙基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((2-環丙基四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1114開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 – 3.58 (m, 2H), 1.99 – 1.86 (m, 2H), 1.86 – 1.72 (m, 1H), 1.66 – 1.51 (m, 1H), 1.12 (qd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 0.31 (dq, J = 9.1, 4.4, 3.9 Hz, 1H), 0.26 – 0.15 (m, 1H), 0.10 – -0.12 (m, 2H)。ES/MS m/z: 639.2 (M+H +)。 實例 274 ： 1-(5- 氧雜螺 [2.4] 庚 -6- 基甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
1-(5-氧雜螺[2.4]庚-6-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序5中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1113開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 15.2, 2.9 Hz, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 3H), 4.40 (qd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 0.70 – 0.45 (m, 4H)。ES/MS m/z: 625.2 (M+H +)。 實例275 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 276 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
Figure 02_image1191
甲基2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：將N,N-二異丙基乙胺(1.2 mL, 6.90 mmol)添加到2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸( I-7,550 mg,1.38 mmol)、甲基4-胺基-3-((順式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸酯( I-1112,368 mg, 1.38 mmol)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(630 mg, 1.66 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。將溶液在rt下攪拌整夜。在此時間後，將溶液用EtOAc稀釋並用5% LiCl、飽和NaHCO 3、及鹽水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化。將所得產物用乙酸(10 mL)稀釋。將混合物在100℃下加熱20 hr。在完成後，將混合物濃縮並藉由快速層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以產出所欲產物。ES/MS: 629.2 (M+H+)
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（異構物1 ，GS-1157494 ）及2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（兩種立體異構物之較晚洗提物，實例275 ）：將氫氧化鋰單水合物(2.0 M, 1.30 mL, 1.30 mmol)添加到甲基2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(順式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(400 mg, 0.636 mmol)於CH 3CN (4.0 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下加熱直到完成(~4 min)。接下來，將混合物用乙酸酸化並用DMSO (2 mL)稀釋。將混合物藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O 0.1% TFA）純化。將所得產物流份合併並凍乾，並使用製備型掌性SFC（Chiralpak AD-H管柱，使用MeOH/CO 2）進行後續分離，以給出兩種不同的立體異構物。
2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（異構物1，兩種立體異構物之較早洗提物， 實例 276 ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.80 – 7.68 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.54 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.19 – 4.08 (m, 2H), 4.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。ES/MS: 615.2 (M+H+)。 2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 順式-4- 甲氧基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（異構物 2，兩種立體異構物之較晚洗提物， 實例 275 ）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.5, 5.2 Hz, 4H), 7.60 – 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。ES/MS: 615.2 (M+H+)。 實例 277 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1182開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.80 – 4.62 (m, 2H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.2 (M+H +)。 實例 278 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1076開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.78 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。ES/MS m/z: 609.3 (M+H +)。 實例 279 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1076開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 – 4.59 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。ES/MS m/z: 627.3 (M+H +)。 實例 280 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1076開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ES/MS m/z: 618.25 (M+H +)。 實例 281 ： 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸 程序38
Figure 02_image1193
三級丁基2-(4-(6-((4- 氰基苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,3,6- 三氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(281-1) ：將三級丁基2-[(4-溴-2,3,6-三氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸酯（160 mg，1.0當量）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（ I-1186，24 mg，0.10當量）、丙酸鉀（108 mg，3.0當量）、及雙(頻哪醇根基)二硼（98 mg，1.2當量）於二
Figure 02_image018
烷(3 mL)中之混合物用Ar除氣5 min。在完成後，接著將混合物在回流冷凝器下在氬氣下在110℃下加熱1.5 h。接下來，添加碳酸鈉（2 M於水中，0.32 mL，2當量），且將混合物攪拌5 min。在完成後，將4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈（ I-114，139 mg，1.5當量）及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（12 mg，0.05當量）添加到混合物中。將所得混合物用氬氣再除氣5 min，接著在80℃下加熱2 hr。在完成後，將混合物通過矽藻土過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（乙酸乙酯/己烷）純化，以產出三級丁基2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯 (281-1)。
2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸（實例 281 ）。將於1 mL DCM及0.4 mL TFA中之三級丁基2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( 281-1, 100 mg)在室溫下攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC（MeCN於水中，0.1% TFA）純化，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.64 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.51 (m, 4H), 4.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.50 – 1.40 (m, 6H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS (m/z)：573.6 (M+H +)。 實例 282 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1246及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 3H), 7.64 – 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 – 7.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.63 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.5 (M+H +)。 實例 283 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.66 (m, 4H), 7.66 – 7.51 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.66 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.5 (M+H +)。 實例284 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2- 氟-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-105及 I-1076開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 619.2 (M+H +)。 實例285 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(2-((2- 氟-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1091及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 657.3 (M+H +)。 實例 286 ： 2-(4-(6-((2- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1199開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.80 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 619.4 (M+H +)。 實例 287 ： (S)-2-(4-(6-((5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1217及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 – 7.74 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.3 (M+H +)。 實例 288 ： (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1218及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.58 – 5.44 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 653.5 (M+H +)。 實例289A ：(S)-2-(4-(6-((5- 氯-3- 氟吡啶-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 289B ： (R)-2-(4-(6-((5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
將 實例 289A 及289B藉由對實例296進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 (S)-2-(4-(6-((5- 氯-3- 氟吡啶-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例289A）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.78 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.43 (m, 4H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.7 (M+H +)。
單離兩種立體異構物之較早洗提物之 (R)-2-(4-(6-((5- 氯-3- 氟吡啶-2- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例289B）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.7 (M+H +)。 實例290A ：(S)-2-(4-(6-((6- 氯-4- 甲氧基吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 290B ： (R)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
將 實例 289A 及289B藉由對實例296進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 (S)-2-(4-(6-((6- 氯-4- 甲氧基吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例290A）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.1 (M+H +)。
單離呈兩種立體異構物之較早洗提物之 (R)-2-(4-(6-((6- 氯-4- 甲氧基吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例290B）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.1 (M+H +)。 實例 291 ： 2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1136開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.4 (M+H +)。 實例 292 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-116及 I-1032開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.56 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 609.3 (M+H +)。 實例 293 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-116及 I-25開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.66 (m, 3H), 7.66 – 7.50 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.85 – 4.50 (m, 4H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.3 (M+H +)。 實例 294 ： 2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1199開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.1 (M+H +)。 實例 295 ： 2-(4-(6-((6- 氯 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1199開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.7 (M+H +)。 實例 296 ： 2-(4-(6-((5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1199開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.7 (M+H +)。 實例297 ：(S)-2-((6-((4- 氯苄基) 氧基)-5'- 氟-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氯苄基)氧基)-5'-氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1237及 I-1248開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.39 (m, 2H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 603.09 (M+H +)。 實例298 ：(S)-2-(4-(2-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1230及 I-94開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.69 (m, 3H), 7.65 – 7.46 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 – 4.37 (m, 4H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 614.38 (M+H +)。 實例 299 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1246及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 – 7.72 (m, 3H), 7.72 – 7.40 (m, 8H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 – 4.27 (m, 4H), 3.85 – 3.64 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.17 (M+H +)。 實例300 ：(S)-2-((6-((4- 氯苄基) 氧基)-5,5'- 二氟-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氯苄基)氧基)-5,5'-二氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1237及 I-1246開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.76 (m, 2H), 7.74 – 7.40 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 28.8 Hz, 4H), 5.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.70 – 4.34 (m, 2H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 621.09 (M+H +)。 實例301 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氰基苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氰基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1030及 I-1248開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 – 7.74 (m, 3H), 7.74 – 7.53 (m, 4H), 7.53 – 7.28 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.29 (m, 4H), 3.93 – 3.59 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 608.29 (M+H +)。 實例 302 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1233及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 3H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.71 – 7.44 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.2 (M+H +)。 實例 303 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1233及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 – 7.75 (m, 5H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.42 (m, 3H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.13 (M+H +)。 實例 305 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1234及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.49 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 642.72 (M+H +)。 實例 306 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1234及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 – 7.74 (m, 4H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 11.1, 8.9, 1.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.39 (m, 3H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.85 (M+H +)。 實例 307 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1234及 I-109開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 – 7.69 (m, 7H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.50 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.36 (M+H +)。 實例 308 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1230及 I-1092開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 – 7.79 (m, 6H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.67 – 4.27 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.21 (M+H +)。 實例 309 ： (S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -2-(2- 氟 -4-(6-((5- 甲氧基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-2-(2-氟-4-(6-((5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1230及 I-1244開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 15.7, 9.9 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.63 – 4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.84 – 3.65 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.56 (s, 3H)。ES/MS m/z: 608.25(M+H +)。 實例 310 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1232及 I-1246開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 6H), 5.58 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.61 – 4.30 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.14 (M+H +)。 實例311A ：2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[4- 甲氧基-4- 甲基- 四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸 實例311B ：2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[4- 甲氧基-4- 甲基- 四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸 程序39
Figure 02_image1196
甲基4-[[2-[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 乙醯基] 胺基]-3-[[4- 甲氧基-4- 甲基- 四氫呋喃-3- 基] 胺基] 苯甲酸酯(311-1) ：將2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸( I-7, 145 mg, 0.365 mmol)、外消旋順式甲基4-胺基-3-[3-4-甲氧基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯（中間物 I-1253 順式- 異構物1，93 mg，0.332 mmol）、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(176 mg, 0.342 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.28 mL, 1.62 mmol)於DMF (1.5 mL)及CAN (1.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌5 h。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 661.26 (M+H+)。
甲基2-[[4-[6-[(4- 氰基-2- 氟- 苯基) 甲氧基]-2- 吡啶基]-2,5- 二氟- 苯基] 甲基]-3-[4- 甲氧基-4- 甲基- 四氫呋喃-3- 基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(311-2) ：將甲基4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-[[3-4-甲氧基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲酸酯( 311-1, 226 mg, 0.34 mmol)、三苯基氧化膦(285 mg, 1.0 mmol)及三氟甲磺酸酐(0.086 mL, 0.51 mmol)於DCM (5.0 mL)中之混合物在0℃下攪拌10 min，接著溫熱至25℃並攪拌1 h。將混合物稀釋於EtOAc中並用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以給出標題化合物。ES/MS: 643.7 (M+H+)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[4- 甲氧基 -4- 甲基 - 四氫呋喃 -3- 基 ] 苯并咪唑 -5- 羧酸 (311-3) ：向3 mL甲基2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[4-甲氧基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸酯( 311-2, 114 mg, 0.177 mmol)於乙腈及1 mL水中之混合物中，添加LiOH水溶液(1.8 mL, 0.53 mmol, 0.3 M)。接著將混合物在100℃下攪拌5 min。在完成後，將混合物冷卻至rt，通過矽藻土過濾，並濃縮。將粗材料藉由逆相層析法（ACN/水，添加0.1% TFA）純化，以產出呈外消旋混合物之標題化合物。ES/MZ: 629.3 (M+H+)。藉由…確認相對立體化學。
將外消旋 311-3藉由製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH-NH 3-CO 2）純化，以產出呈不同立體異構物之實例311A及實例311B。
實例311A ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4R)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸係單離為兩種立體異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.6 Hz, 5H), 7.68 – 7.48 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61 – 4.33 (m, 3H), 4.28 – 4.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.32 (M+H +)。
實例311B：係單離為兩種立體異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.6 Hz, 5H), 7.68 – 7.48 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61 – 4.33 (m, 3H), 4.28 – 4.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.32 (M+H +)。 實例312 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例313 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
實例312 及313係以如程序39中所述之方式製備，以中間物I-7及I-1253反式-異構物2開始，並使用製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak IG管柱，EtOH-CO 2），以產出呈不同立體異構物之實例312及實例313。
實例312 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸係單離為兩種立體異構物之較晚洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 – 4.25 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.32 (M+H +)。
實例313 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸係單離為兩種立體異構物之較早洗提物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 – 4.25 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.32 (M+H +)。 實例 316 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1232及 I-1092開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 19.4, 8.4 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82 – 4.31 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.31 (M+H +)。 實例317 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1031及 I-1241開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.31 (m, 4H), 3.81 – 3.67 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 653.73 (M+H +)。 實例318 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1030及 I-1241開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.33 (m, 4H), 3.85 – 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.25 (M+H +)。 實例319 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1031及 I-94開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.33 (m, 4H), 3.85 – 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 644.8 (M+H +)。 實例320 ：(S)-2-(2- 氯-4-(2-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-5- 甲基苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1030及 I-94開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 3H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 – 4.23 (m, 4H), 3.88 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 626.81 (M+H +)。 實例 321 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1233及 I-3開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 – 7.70 (m, 9H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.86 – 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.44 (M+H +)。 實例 322 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1233及 I-109開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 – 7.69 (m, 8H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.44 (m, 3H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.32 (M+H +)。 實例 323 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1030及 I-1243開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 – 4.34 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 666.25 (M+H +)。 實例 324 ： (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1230及 I-1243開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.32 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 653.53 (M+H +)。 實例 325 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-108及 I-1092開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 – 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.65 (m, 3H), 7.65 – 7.35 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.30 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.17 (M+H +)。 實例326 ：(S)-2-((5'- 氯-6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((5'-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1238及 I-3開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 8.04 – 7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 – 5.38 (m, 4H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 2H), 3.83 – 3.53 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 646.34 (M+H +)。 實例327 ：(S)-2-((5'- 氯-6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((5'-氯-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1238及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.68 – 7.44 (m, 3H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.29 (m, 2H), 3.93 – 3.63 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 655.53 (M+H +)。 實例328 ：(S)-2-((6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5,5'- 二氟-2'- 側氧基-[2,4'- 聯吡啶]-1'(2'H)- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,5'-二氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1237及 I-109開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 – 7.84 (m, 2H), 7.87 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.63 – 5.32 (m, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.83 – 3.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 630.22 (M+H +)。 實例 329 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1230及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 – 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.23 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.45 (M+H +)。 實例 330 ：甲基 (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯：
Figure 02_image1198
標題化合物係以類似於程序35中所述者之方式製備，以中間物 I-109及 I-1229開始。
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(330-1) ：ES/MS m/z: 627.7 (M+H +)。
甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（實例330 ）：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 – 7.68 (m, 9H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.29 (m, 3H), 3.88 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.3 (M+H +)。 實例 331 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1229及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.90 – 7.78 (m, 2H), 7.74 – 7.57 (m, 3H), 7.57 – 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.27 (m, 5H), 3.88 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 604.3 (M+H +)。 實例 332 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1229及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.80 (m, 2H), 7.76 – 7.58 (m, 3H), 7.57 – 7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.33 (m, 5H), 3.83 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.16 (M+H +)。 實例 334 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1031及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 3H), 7.41 – 7.22 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 1H), 4.47 – 4.32 (m, 2H), 3.88 – 3.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 670.33 (M+H +)。 實例 335 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1231及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 1H), 7.69 – 7.48 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.27 (m, 4H), 3.92 – 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.12 (M+H +)。 實例 336 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1232及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 10.5, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 11.1, 3.4, 1.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.62 – 4.32 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 676.38 (M+H +)。 實例 337 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1230及 I-109開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 – 7.64 (m, 8H), 7.57 – 7.39 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.28 (m, 2H), 3.75 – 3.80 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。ES/MS m/z: 630.35 (M+H +)。 實例 339 ： (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1232及 I-1243開始 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 10.4, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.1, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.31 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 689.58 (M+H +)。 實例 340 ： (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-108及 I-1243開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 7.84 (ddd, J = 10.2, 7.4, 4.4 Hz, 2H), 7.61 – 7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 671.6 (M+H +)。 實例 341 ： (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1231及 I-1243開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75 – 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 671.51 (M+H +)。 實例 342 ： (S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1243開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.32 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.88 – 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 653.76 (M+H +)。 實例 343 ： 2-(2- 氯 -4-(2-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1239及 I-1241開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.45 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.37 (m, 3H), 3.84 – 3.66 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 657.36 (M+H +)。 實例 344 ： 2-(2- 氯 -4-(2-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(2-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1239及 I-1242開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.7, 9.4 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.58 – 4.37 (m, 3H), 3.85 – 3.70 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 673.175 (M+H +)。 實例 345 ： 2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1240及 I-109開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.65 – 7.43 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 647.46 (M+H +)。 實例 346 ： 2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1239及 I-109開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 665.3 (M+H +)。 實例 347 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1041及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 11.9, 10.3, 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.8 (M+H +)。 實例 348 ： 2-(4-(4-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(4-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1041及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.91 (s, 8H), 4.65 – 4.55 (m, 1H), 4.55 – 4.42 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (p, J = 1.7 Hz, 5H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.2 (M+H +)。 實例 349 ： 2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(2- 甲氧基羰基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-7- 氟 -3-[[(2S)- 氧呾 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 羧酸 程序40
Figure 02_image1200
甲基 5-[[6-[4-[2-[4- 乙氧基羰基 -2- 氟 -6-[[(2S)- 氧呾 -2- 基 ] 甲基胺基 ] 苯胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 異吲哚啉 -2- 羧酸酯 (349-1) 。在0℃下將1-甲基咪唑(0.0186 mL, 0.233 mmol)添加到2-[2,5-二氟-4-[6-[(2-甲氧基羰基異吲哚啉-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]乙酸(20.9 mg, 0.0460 mmol)及乙基4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯甲酸酯(12.5 mg, 0.0466 mmol)於CH3CN (2 mL)中之溶液中，隨後添加TCFH (15.7 mg, 0.0559 mmol)。將混合物攪拌1 hr，接著用EtOAc稀釋並用飽和NH 4Cl、1N NaOH、及鹽水洗滌。以硫酸鈉乾燥，濃縮，且未經純化即用於以下下一步驟中。ES/MS: 706 (M+H +)。
乙基2-[[2,5- 二氟-4-[6-[(2- 甲氧基羰基異吲哚啉-5- 基) 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸酯(349-2) ：將甲基5-[[6-[4-[2-[4-乙氧基羰基-2-氟-6-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基胺基]苯胺基]-2-側氧基-乙基]-2,5-二氟-苯基]-2-吡啶基]氧基甲基]異吲哚啉-2-羧酸酯(32.0 mg, 0.0454 mmol)及乙酸(81.8 mg, 1.36 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液在60℃下加熱整夜，接著在75℃下加熱9 hr。將混合物冷卻至rt。用EtOAc稀釋並用NaHCO 3(114 mg)小心中和。將有機層用鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。將粗殘餘物藉由層析法（洗提液：EtOAc/己烷）純化，以給出所欲化合物。ES/MS: 687.2 (M+H +)；NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 – 5.08 (m, 1H), 4.84 – 4.69 (m, 5H), 4.68 – 4.21 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (dq, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 17.7, 7.9 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2-[[2,5- 二氟-4-[6-[(2- 甲氧基羰基異吲哚啉-5- 基) 甲氧基]-2- 吡啶基] 苯基] 甲基]-7- 氟-3-[[(2S)- 氧呾-2- 基] 甲基] 苯并咪唑-5- 羧酸（實例349 ）：在40 ml玻璃小瓶中將乙基2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-甲氧基羰基異吲哚啉-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧呾-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(10.0 mg, 0.0146 mmol)及氫氧化鋰單水合物(300 mmol/L, 0.146 mL, 0.0437 mmol)於CH 3CN (3 mL)中之懸浮液在100℃下加熱直到完成。接著將混合物用EtOAc及鹽水稀釋，接著添加0.090 mL 1M檸檬酸。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。接著將有機萃取物接著藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/H 2O）純化。將所得產物流份用EtOAc稀釋並用碳酸氫鈉溶液中和。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以給出標題產物。ES/MS: 659.2 (M+H +)；1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.16 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.77 – 4.50 (m, 10H), 4.50 – 4.35 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.88 – 2.69 (m, 1H), 2.53 – 2.40 (m, 1H)。 實例 350 ： 2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氯 -5- 氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氯-5-氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備，以中間物 I-1268及 I-1278開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 – 7.97 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。ES/MS m/z: 632.4 (M+H +)。 實例 351 ： 2-(2- 氯 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1278開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。ES/MS m/z: 607.6 (M+H +)。 實例 352 ： (R)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備，以中間物 I-1268及 I-1272開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.60 – 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 630.2 (M+H +)。 實例 353 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氯 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氯-2,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備，以中間物 I-1284及 I-1272開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.78 (m, 5H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 647.2 (M+H +)。 實例 354 ： (R)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備，以中間物 I-1283及 I-1272開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.78 (m, 5H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 647.2 (M+H +)。 實例 355 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序18中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1272開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 9.1, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 605.2 (M+H +)。 實例 357 ： (S)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(二氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-(二氟甲基)溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.71 (m, 3H), 7.71 – 7.45 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.86 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 620.3 (M+H +)。 實例 358 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-(三氟甲基)溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.0 (M+H +)。 實例 359 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -5- 甲基苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
((S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1322及 I-1076開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。ES/MS m/z: 627.0 (M+H +)。 實例 360 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-氟溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.66 – 7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.63 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.33 (p, J = 1.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 588.5 (M+H +)。 實例 361 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-甲基溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.72 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 584.6 (M+H +)。 實例 362 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1233開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.99 – 8.75 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.66 (m, 8H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.46 (m, 4H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.3 (M+H +)。 實例 363 ： (S)-2-(4-(6-( 苄氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1324及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.33 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 – 4.62 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 570.6 (M+H +)。 實例 364 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1322及 I-1229開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.66 (m, 5H), 7.63 – 7.54 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.61 (m, 3H), 4.60 – 4.49 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.2 (M+H +)。 實例 365 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1322及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 3H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.42 (m, 4H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.2 (M+H +)。 實例 366 ： 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-1325開始。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 3H), 7.68 – 7.57 (m, 3H), 7.56 – 7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 – 4.55 (m, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。ES/MS m/z: 591.5 (M+H +)。 實例 367 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1248及 I-108開始 。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.44 (m, 3H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.65 – 4.34 (m, 4H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.8 (M+H +)。 實例 368 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1272開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.47 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.52 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 9.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.08 – 1.89 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 623.3 (M+H +)。 實例 369 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1326開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 – 7.71 (m, 2H), 7.69 – 7.46 (m, 4H), 7.40 – 7.21 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.58 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.6 (M+H +)。 實例 370 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1327及4-氰基溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.70 – 7.56 (m, 3H), 7.56 – 7.42 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.58 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 – 3.72 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.7 (M+H +)。 實例 371 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1328及4-氯溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 – 7.92 (m, 2H), 7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.68 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.28 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 11.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 587.0 (M+H +)。 實例 372 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1230開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 – 7.62 (m, 8H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.7 (M+H +)。 實例 373 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1328及4-氰基溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 – 7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 11.7, 1.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。ES/MS m/z: 577.7 (M+H +)。 實例 374 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1282及 I-1324開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.76 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.3 (M+H +)。 實例 375 ： 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1325開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.94 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。ES/MS m/z: 573.3 (M+H +)。 實例 376 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 – 7.72 (m, 4H), 7.71 – 7.63 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.65 – 4.41 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.63 (M+H +)。 實例 377 ： 2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1136及4-氯溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 11.3, 5.4, 1.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。ES/MS m/z: 600.4 (M+H +)。 實例 378 ： 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-116及 I-1032開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 – 7.64 (m, 3H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H),, 4.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H), 3.62 – 3.51 (m, 2H), 3.32 (s,, 3H)。ES/MS m/z: 591.6 (M+H +)。 實例 379 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸 實例 380 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
實例379 及380係經由對實例384進行製備型掌性SFC（Lux纖維素-2，EtOH/CO 2洗提液）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 (R)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例379）。NMR ES/MS m/z: 595.6 (M+H +)。
單離呈兩種立體異構物之較早洗提物之 (S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2- 氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例379 ）。NMR ES/MS m/z: 595.6 (M+H +)。 實例 381 ： (R)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1033開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.59 (m, 8H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.61 – 4.45 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 3.72 (dqt, J = 10.1, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 587.73 (M+H +)。 實例 382 ： 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1206及4-氰基溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。ES/MS m/z: 573.6 (M+H +)。 實例383A ：(S)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 383B ： (R)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
實例383A 及383B係經由對實例21進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2洗提液）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 (S)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例383A ）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.77 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 24.1, 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.20 (m, 3H), 6.97 – 6.86 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 – 4.44 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.36 (M+H +)。
(R)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例383B ）：1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.76 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 24.9, 8.1 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.43 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 – 3.66 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.3 (M+H +)。 實例 384 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-1329及 I-25開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.67 (m, 4H), 7.67 – 7.44 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 – 3.63 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.6 (M+H +)。 實例385A ：(S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 385B ： (R)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
實例385A及385B係經由對實例387進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2洗提液）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例385A ）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 – 7.23 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.18 – 5.02 (m, 1H), 4.75 – 4.48 (m, 4H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.74 – 3.61 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ES/MS m/z: 604.85 (M+H +)。
單離呈兩種立體異構物之較早洗提物之 (R)-2-(4-(6-((4- 氯苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例385B）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 – 8.01 (m, 1H), 7.98 – 7.66 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 – 4.99 (m, 1H), 4.74 – 4.43 (m, 4H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 – 3.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。ES/MS m/z: 604.8 (M+H +)。 實例 386 ： 2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1206及4-氯溴化苄開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 – 7.73 (m, 2H), 7.60 – 7.31 (m, 7H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 – 3.51 (m, 1H), 3.21 (s, 3H)。ES/MS m/z: 582.65 (M+H +)。 實例 387 ： 2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1199及4-氯溴化苄開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.31 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 605.25 (M+H +)。 實例388 ：(S)-2-((3'-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-2,4',5- 三氟-[1,1'- 聯苯基]-4- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((3'-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,4',5-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1061開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.82 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 689.1 (M+H +)。 實例 389 ： 2-(4-(2-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(2-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-96及 I-1062開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。ES/MS m/z: 633.1 (M+H +)。 實例390 ：2-((3'-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基)-2,4',5- 三氟-[1,1'- 聯苯基]-4- 基) 甲基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-((3'-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,4',5-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-96及 I-1061開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 2H), 7.31 – 7.19 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.1 (M+H +)。 實例 391 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序38中所述之方式製備，以中間物 I-1186及 I-1049開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 650.1 (M+H +)。 實例 392 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序38中所述之方式製備，以中間物 I-1186及 I-1050開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.86 (m, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。ES/MS m/z: 668.1 (M+H +)。 實例 393 ： (S)-2-(4-(6-((3,4- 二氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((3,4-二氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1060開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 10.4, 3.3 Hz, 3H), 7.63 (dd, J = 16.7, 8.4 Hz, 2H), 7.57 – 7.41 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.31 (m, 2H), 3.81 – 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.2 (M+H +)。 實例 394 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -3- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1059開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 8.0, 3.8 Hz, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.31 (m, 2H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.2 (M+H +)。 實例 396 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1247及 I-1167開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 3H), 7.77 – 7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 614.0 (M+H +)。 實例 397 ： (S)-5- 氯 -2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-5-氯-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1107開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 17.8, 8.0 Hz, 3H), 7.78 – 7.65 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.31 (m, 3H), 4.36 (s, 15H), 4.16 (s, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.0 (M+H +)。 實例 398 ： (S)-2-(4-(6-((2,4- 二氯苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1098及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.69 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 2H), 4.48 – 4.34 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.0 (M+H +)。 實例 399 ： (S)-2-(4-(6-((2,4- 二氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2,4-二氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1099及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 8H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.0 (M+H +)。 實例 400 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-5- 羥基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-5-羥基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1106開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 – 7.80 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.0 (M+H +)。 實例 401 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-5- 羥基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-5-羥基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1106開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.47 – 4.33 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 609 (M+H +)。 實例 402 ： (S)-5- 氯 -2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-5-氯-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1107開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.32 (m, 2H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.0 (M+H +)。 實例 403 ： 2-(4-(6-((2- 氯 -4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序38中所述之方式製備，以中間物 I-1102及 I-1103開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.92 (m, 3H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.75 – 7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 649.0 (M+H +)。 實例404 ：(S)-2-(4-(2-((2,4- 二氯苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(2-((2,4-二氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1099及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 5.51 – 5.46 (m, 2H)。; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (ddt, J = 10.3, 3.5, 1.7 Hz, 3H), 7.75 (dq, J = 11.3, 8.2 Hz, 3H), 7.62 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 5.81 – 5.70 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.2 (M+H +)。 實例405 ：(S)-2-(4-(4-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(4-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1338及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 7.50 (ddd, J = 16.8, 10.5, 4.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.52 (m, 2H), 4.49 – 4.38 (m, 2H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.0 (M+H +)。 實例406 ：1-(3- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-1- 基)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
1-(3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1153開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.76 (m, 3H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 12.1, 8.8, 1.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.7 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 620.0 (M+H +)。 實例407 ：外消旋1-((4R)-2- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-4- 基)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋1-((4R)-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-4-基)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1342開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (q, J = 4.5, 3.8 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 3H), 3.08 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.9, 9.2 Hz, 1H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 620.0 (M+H +)。 實例408 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲氧基四氫-2H- 哌喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例409 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基四氫-2H- 哌喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
實例408 及實例409係經由對實例70進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，EtOH/CO 2洗提液）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲氧基四氫-2H- 哌喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（ 實例 408）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 629.3 (M+H +)。
單離呈兩種立體異構物之較早洗提物之 2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲氧基四氫-2H- 哌喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例409）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 629.3 (M+H +)。 實例410 ：(S)-2-(4-(4-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟嘧啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(4-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1154及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 641.0 (M+H +)。 實例 411 ：外消旋 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 環丙氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-環丙氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1155開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.89 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.9 Hz, 2H), 4.19 – 4.09 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (tt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 0.22 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 0.11 (ddd, J = 12.6, 9.1, 5.0 Hz, 2H), -0.04 – -0.40 (m, 1H)。ES/MS m/z: 641.0 (M+H +)。 實例 412 ：外消旋 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4-(2,2- 二氟乙氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1156開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H)。ES/MS m/z: 665.0 (M+H +)。 實例 413 ： (S)-2-(4-(6-((2- 氰基 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
Figure 02_image1202
甲基(S)-2-(4-(6-((2- 溴-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(413-1) ：將中間物 I-1219（44 mg，1.0當量）、2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯（30 mg，1.05當量）、碳酸銫（47 mg，1.6當量）及乙腈(3 mL)之混合物在50 C下攪拌1 hr。將混合物過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以產出標題化合物。ES/MS m/z: 730.0 (M+H +)。
甲基(S)-2-(4-(6-((2- 氰基-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(413-2) ：將甲基(S)-2-(4-(6-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（ 413-1，42 mg，1.0當量）、氰化鋅（20 mg，3.0當量）、鋅(0)（38 mg，1.0當量）、Pd(PPh 3) 4（20 mg，0.30當量）、及DMF (3.8 mL)之混合物用氬氣吹掃1 min，接著在100℃下攪拌5 hr。矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）產出標題化合物。ES/MS m/z: 677.0 (M+H+)。
(S)-2-(4-(6-((2- 氰基-4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例413 ）：將甲基(S)-2-(4-(6-((2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（413-2，38 mg，1.0當量）、氫氧化鋰（0.3 M於水中，0.56 mL，3.0當量）及乙腈(0.50 mL)之混合物在105℃下攪拌6 min。將混合物用乙酸淬滅並藉由逆相製備型HPLC（MeCN/水，0.1% TFA）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.67 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 663.0 (M+H +)。 實例414 ：(S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基)-4-( 三氟甲基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1157及 I-1219開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.88 – 3.58 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 706 (M+H +)。 實例 415 ： (S)-2-(4-(5- 氯 -6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(5-氯-6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1158及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 3H), 7.64 – 7.54 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 647.0 (M+H +)。 實例 416 ： (S)-2-(4-(5- 氯 -6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(5-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1159及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 3H), 7.71 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 665.0 (M+H +)。 實例 417 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1161及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.47 – 4.30 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.0 (M+H +)。 實例 418 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1161開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.77 – 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.47 – 4.30 (m, 2H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 613.0 (M+H +)。 實例 419 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1161開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.69 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.0 (M+H +)。 實例 420 ： (S)-2-(4-(6-((6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 7.16 – 6.78 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 4.50 – 4.32 (m, 2H), 3.95 – 3.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 621.0 (M+H +)。 實例 421 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1162開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 – 7.83 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 2H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。ES/MS m/z: 596.0 (M+H +)。 實例 422 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1162開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 2H), 3.80 – 3.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。ES/MS m/z: 614.0 (M+H +)。 實例 423 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1162開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 – 7.80 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 2H), 3.79 – 3.73 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.0 (M+H +)。 實例 424 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 8.9, 7.9, 4.5 Hz, 2H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.00 (q, J = 8.8 Hz, 3H), 4.60 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 669.0 (M+H +)。 實例 425 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 17.1, 8.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.7, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.30 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 639.0 (M+H +)。 實例426 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-2- 側氧基-1,2- 二氫吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1164及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 2H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 3.86 – 3.68 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (d, J = 3.4 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 601.0 (M+H +)。 實例427 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-2- 側氧基-1,2- 二氫吡啶-4- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1165及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.85 – 3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 601.0 (M+H +)。 實例 428 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1167開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.44 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 632.0 (M+H +)。 實例 429 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((3- 氟吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1168及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.51 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 589.0 (M+H +)。 實例 430 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((3-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1169及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87 – 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 601.1 (M+H +)。 實例 431 ： (S)-2-(4-(6-((4- 環丙基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-環丙基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1170及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 – 7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.50 – 4.33 (m, 2H), 3.86 – 3.67 (m, 2H), 1.91 (tt, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.99 – 0.85 (m, 2H), 0.66 (dt, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 610.0 (M+H +)。 實例 432 ： (S)-2-(4-(5- 氯 -6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(5-氯-6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1158及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.51 (m, 2H), 4.51 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.0 (M+H +)。 實例 433 ： (S)-2-(4-(5- 氯 -6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(5-氯-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1172及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 3H), 7.51 – 7.41 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.0 (M+H +)。 實例 434 ： (S)-2-(4-(5- 氯 -6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(5-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1158及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.34 (m, 2H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 647.0 (M+H +)。 實例435 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 436 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
實例435 及實例436係經由對實例216進行製備型掌性SFC（Daicel Chiralpak AD-H管柱，MeOH-CO 2洗提液）來製備。
單離呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（ 實例 435）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 615.0 (M+H +)。
單離呈兩種立體異構物之較早洗提物之 2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-( 羥甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例436）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 615.0 (M+H +)。 實例 437 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 102及 I-1167開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.44 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.64 – 4.47 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 623.0 (M+H +)。 實例 438 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1248及 I-1167開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.45 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。ES/MS m/z: 605.0 (M+H +)。 實例 439 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1167開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 – 7.85 (m, 3H), 7.84 – 7.68 (m, 3H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 614.0 (M+H +)。 實例 440 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-3-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-114及 I-1167開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.44 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 596.0 (M+H +)。 實例 441 ： (S)-4- 氯 -2-(4-(6-((4- 氯苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-4-氯-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1246及 I-1037開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 – 7.74 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.0 (M+H +)。 實例442 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-4- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 程序41
Figure 02_image1204
甲基(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-4- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(442-1) ：將甲基(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯（I-1220，50 mg，1.0當量）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)三唑（31 mg，2.0當量）、碳酸鈉（2 M於水中，74 µL，2.0當量）、Pd(dppf)Cl 2（5.2 mg，0.10當量）、及1,4-二
Figure 02_image018
烷(1 mL)之混合物用氬氣除氣，接著在120℃下攪拌1 hr。將混合物過濾，接著在真空中濃縮。對於此特定實例，粗製物未經進一步純化即繼續使用。然而，其他實例可藉由製備型HPLC（MeCN於水中，具有0.1% TFA）或藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc/己烷）純化，以產出標題化合物。
(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-4- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例442 ）：將粗製甲基(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯 (442-1)（30 mg，1.0當量）與1 mL MeCN及0.3 mL 2 N氫氧化鋰水溶液混合。將混合物加熱至80℃達30分鐘。接著將0.3 mL乙酸添加到混合物中。將混合物過濾並藉由逆相製備型HPLC（洗提液：水/ MeCN 0.1% TFA）純化，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.35 (m, 3H), 7.06 – 6.75 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。 實例 443 ： (S)-2-(4-(6-((4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1220及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 2H), 7.71 – 7.31 (m, 6H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 – 4.57 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 704.1 (M+H +)。 實例 444 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1220及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噻唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.90 (m, 2H), 7.90 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 8.2, 5.0, 3.4 Hz, 2H), 7.51 – 7.32 (m, 3H), 7.02 – 6.87 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 685.1 (M+H +)。 實例 445 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(2- 甲基
Figure 02_image018
唑 -5- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(2-甲基
Figure 02_image018
唑-5-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1220及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)
Figure 02_image018
唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 2H), 7.67 – 7.53 (m, 2H), 7.54 – 7.37 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 669.2 (M+H +)。 實例 446 ： (S)-2-(4-(6-((2- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及2-(氯甲基)苯甲腈開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (qd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 595.3 (M+H +)。 實例 447 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-4-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1222及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 672.2 (M+H +)。 實例448 ：(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,4- 三唑-1- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-[4-(溴甲基)苯基]-1,2,4-三唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 – 8.08 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.57 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 637.0 (M+H +)。 實例 449 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及2-(溴甲基)-5-氯-苯甲腈開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.2 (M+H +)。 實例 450 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟 -5- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-甲基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.3 (M+H +)。 實例 451 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2,3,4- 三氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2,3,4-三氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-2,3,4-三氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.31 (m, 2H), 7.13 (tdd, J = 9.2, 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.3 (M+H +)。 實例 452 ： (S)-2-(4-(6-((3- 氯 -4- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及2-氯-4-(氯甲基)-1-甲基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 11.1, 6.5, 4.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.38 – 7.12 (m, 2H), 7.02 – 6.78 (m, 1H), 5.66 – 5.39 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.52 – 2.31 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 618.1 (M+H +)。 實例 453 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2,6- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及2-(溴甲基)-5-氯-1,3-二氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.65 (m, 2H), 7.67 – 7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.2 (M+H +)。 實例 454 ： (S)-2-(4-(6-((2- 氯 -4,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-2-氯-4,5-二氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.3 (M+H +)。 實例 455 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2,4,5- 三氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(氯甲基)-2,4,5-三氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.21 – 5.06 (m, 1H), 4.78 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.1 (M+H +)。 實例 456 ： (S)-2-(4-(6-((2,5- 二氟 -4- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2,5-二氟-4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-2,5-二氟-4-甲基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 620.3 (M+H +)。 實例 457 ： (S)-2-(4-(6-((3,4- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-(氯甲基)-1,2-二氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 606.2 (M+H +)。 實例 458 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2,4,6- 三氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2,4,6-三氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及2-(溴甲基)-1,3,5-三氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.01 – 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.3 (M+H +)。 實例 459 ： (S)-2-(4-(6-((5- 氯 -2- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯-2-氟-4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-氯-5-(氯甲基)-4-氟-2-甲基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.2 (M+H +)。 實例 460 ： (S)-2-(4-(6-((2- 氯 -4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氯-4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-(溴甲基)-3-氯-苯甲腈開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.66 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 629.15 (M+H +)。 實例 461 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及4-(溴甲基)-3-甲氧基-苯甲腈開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.77 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 – 7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.47 (m, 4H), 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ES/MS m/z: 625.2 (M+H +)。 實例 462 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-4-氯-2-甲氧基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.46 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。ES/MS m/z: 634.3 (M+H +)。 實例 463 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.74 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.33 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 14.8, 9.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。ES/MS m/z: 602.3 (M+H +)。 實例 464 ： (S)-2-(4-(6-((2- 氯 -4- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氯-4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.85 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 622.2 (M+H +)。 實例 465 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((4- 氟 -2- 甲基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-氟-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-4-氟-2-甲基-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.85 – 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 10.9, 9.7, 5.9 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 602.3 (M+H +)。 實例 466 ： (S)-2-(4-(6-((2,4- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-1219及1-(溴甲基)-2,4-二氟-苯開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.70 (m, 2H), 7.65 – 7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.10 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ES/MS m/z: 606.3 (M+H +)。 實例467 ：2-(4-(6-((4- 氰基苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1267及 I-1092開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 3H), 7.70 (dd, J = 12.0, 7.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 – 4.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (s, 2H)。ES/MS m/z: 629.1 (M+H +)。 實例468 ：2-(4-(6-((4- 氰基苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1267及 I-114開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 3H), 7.70 (dd, J = 12.0, 7.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 – 4.16 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (s, 2H)。ES/MS m/z: 611.2 (M+H +)。 實例 469 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1260開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.73 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.80 – 3.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 672.1 (M+H +)。 實例470 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((6-( 三氟甲基) 嗒
Figure 02_image014
-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image014
-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1261開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.51 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.31 (m, 4H), 3.85 – 3.65 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.0 (M+H +)。 實例471 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序39中所述之方式製備，以中間物 I-1256及 I-1292開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.97 – 7.73 (m, 3H), 7.71 – 7.50 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.66 – 4.40 (m, 3H), 4.31 – 4.18 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.59 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 0.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 626.0 (M+H +)。 實例 472 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序39中所述之方式製備，以中間物 I-1255及 I-1292開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 – 7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 – 7.42 (m, 3H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.39 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 0.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 608.0 (M+H +)。 實例473 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4R)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸異構物1 （未知的絕對立體化學）
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-甲氧基-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸異構物1（未知的絕對立體化學）係以如程序39中所述之方式製備，以中間物 I-1255及 I-1258開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.98 – 7.70 (m, 3H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 – 4.38 (m, 4H), 4.30 – 4.11 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.0 (M+H +)。 實例474 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4R)-4- 甲氧基-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸異構物2 （未知的絕對立體化學）
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-甲氧基-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸異構物2（未知的絕對立體化學）係以如程序39中所述之方式製備，以中間物 I-1255及 I-1257開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 – 7.76 (m, 3H), 7.67 – 7.56 (m, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.64 – 4.35 (m, 3H), 4.29 – 4.14 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.0 (M+H +)。 實例 475 ： (S)-2-(4-(6-((2,6- 二氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2,6-二氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1262開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 – 7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.29 (m, 4H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.2 (M+H +)。 實例 476 ： (S)-2-(4-(6-((2,6- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1263開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 – 7.79 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.38 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.32 (m, 4H), 3.87 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 606.2 (M+H +)。 實例 477 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(5- 氟 -6-((2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1264開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 – 7.79 (m, 3H), 7.75 – 7.51 (m, 3H), 7.46 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.5 Hz, 2H), 7.26 (q, J = 9.3, 7.7 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.28 (m, 4H), 3.83 – 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 606.2 (M+H +)。 實例 478 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-1265開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 – 7.77 (m, 3H), 7.78 – 7.36 (m, 5H), 7.36 – 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.37 (m, 4H), 3.90 – 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。ES/MS m/z: 588.3 (M+H +)。 實例 479 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-82及 I-109開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.42 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.51 (m, 6H), 5.68 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.53 – 4.40 (m, 2H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。ES/MS m/z: 667.2 (M+H +)。 實例480 ：2-(4-(6-((4- 氰基苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1287及 I-1292開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.88 (hept, J = 7.6 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 599.3 (M+H +)。 實例481 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2,5- 二氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1294及 I-1292開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.48 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.87 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 635.2 (M+H +)。 實例 482 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.54 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.45 (m, 6H), 5.66 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.53 – 4.40 (m, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.2 (M+H +)。 實例 483 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1294及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.67 – 7.49 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 667.2 (M+H +)。 實例484 ：2-(4-(2-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-105及 I-1241開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 3H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 609.2 (M+H +)。 實例 485 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,3,6- 三氟苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1135及 I-1036開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.64 – 7.50 (m, 4H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.2 (M+H +)。 實例486 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-1292開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 4H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。"ES/MS m/z: 617.2 (M+H +)。 實例 487 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1295及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.53 (ddt, J = 10.5, 9.2, 4.8 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.2 (M+H +)。 實例 488 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2,3- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1296及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.22 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.2 (M+H +)。 實例 489 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2,6- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1297及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 3H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.2 (M+H +)。 實例 490 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1298及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.2 (M+H +)。 實例 491 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1294及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.49 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.2 (M+H +)。 實例 492 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,3- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1300及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.25 (M+H +)。 實例 493 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,6- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1301及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.60 (s, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.3 (M+H +)。 實例494 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4R)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4R)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-3及 I-1292開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 0.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 599.3 (M+H +)。 實例 495 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1036及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 4H), 7.30 – 7.19 (m, 3H), 5.59 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.2 (M+H +)。 實例 496 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-109及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.65 – 7.52 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 631.3 (M+H +)。 實例 497 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1036及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.47 (m, 4H), 7.32 – 7.16 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.42 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 640.232 (M+H +)。 實例 498 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,6- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1301及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.46 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.2 (M+H +)。 實例 499 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2,6- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1297及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.40 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.1 (M+H +)。 實例 500 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2,3- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1300及 I-108開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 649.2 (M+H +)。 實例 501 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2,5- 二氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1284及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.49 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 3H), 4.47 – 4.37 (m, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 658.1 (M+H +)。 實例502A ：(S)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例 502B ： (R)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
實例502A及 實例 502B由對 實例 506進行製備型掌性SFC（Daicel Chiraltek AD-H管柱，EtOH/CO 2洗提液）來製備。
獲得呈兩種立體異構物之較晚洗提物之 (S)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例502A ）。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.49 (s, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.1 (M+H +)。
單離呈兩種立體異構物之較早洗提物之 (R)-2-(4-(6-((4-( 二氟甲基)-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-4- 氟-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（實例502B ）。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.98 – 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 55.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.32 (m, 3H), 3.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.2 (M+H +)。 實例 503 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(5- 氟 -6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1302及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.63 – 7.48 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.29 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 692.1 (M+H +)。 實例 504 ： 2-(4-(2-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(2-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1303及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 3H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ES/MS m/z: 657.1 (M+H +)。 實例505 ：外消旋2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1289開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.39 (m, 3H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 0.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 599.2 (M+H +)。 實例 506 ： 2-(4-(6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序36中所述之方式製備，以中間物 I-1305及 I-1336開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.94 – 6.61 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.52 – 4.45 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 – 3.74 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.1 (M+H +)。 實例 507 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(3- 甲氧基 -3- 甲基丁 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(3-甲氧基-3-甲基丁-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1307開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.58 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 3H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.1 (M+H +)。 實例508 ：(S)-2-((3'-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-2,5- 二氟-[1,1'- 聯苯基]-4- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((3'-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,5-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1308及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 7.31 – 7.13 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ES/MS m/z: 621.2 (M+H +)。 實例509 ：(S)-2-((3'-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-2,4',5- 三氟-[1,1'- 聯苯基]-4- 基) 甲基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((3'-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,4',5-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1309及 I-82開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.10 (m, 7H), 5.19 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。ES/MS m/z: 639.2 (M+H +)。 實例 510 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1311開始。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.24 (s, 1H), 7.91 – 7.73 (m, 3H), 7.61 – 7.48 (m, 3H), 7.29 – 7.13 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。ES/MS m/z: 610.2 (M+H +)。 實例 511 ： 2-(4-(6-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序6中所述之方式製備，以中間物 I-17及4-(溴甲基)苯甲腈開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 – 7.60 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。ES/MS m/z: 555.3 (M+H +)。 實例512 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑-5- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1035及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例513 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑-6- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1034及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.6, 5.1, 1.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.6 (M+H +)。 實例 514 ： 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-4- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1022及 I-1033開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.54 – 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 – 4.53 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。ES/MS m/z: 666.6 (M+H +)。 實例 515 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(5- 氟 -6-((2-( 甲氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-4- 氟 -1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((2-(甲氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序40中所述之方式製備，以中間物 I-1029及 I-5開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 – 4.65 (m, 6H), 4.65 – 4.31 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.90 – 2.60 (m, 1H), 2.56 – 2.36 (m, 1H)。ES/MS m/z: 676.6 (M+H +)。 實例 516 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(5- 氟 -6-((2-( 甲氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((2-(甲氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1029及 I-4開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 5H), 4.68 – 4.50 (m, 3H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.51 (s, 1H)。ES/MS m/z: 658.6 (M+H +)。 實例 517 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-4- 氟 -1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序40中所述之方式製備，以中間物 I-1027及 I-5開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 4.66 – 4.48 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.55 – 2.41 (m, 1H)。ES/MS m/z: 678.6 (M+H +)。 實例518 ：(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-4- 氟-1-(2- 甲氧基丙基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序40中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1270開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 9.7, 7.8, 6.5 Hz, 3H), 7.58 – 7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.76 – 3.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 605.5 (M+H +)。 實例 519 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1022及 I-8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.30 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 – 4.65 (m, 5H), 4.65 – 4.35 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.87 – 2.69 (m, 1H), 2.51 (d, J = 11.2 Hz, 0H)。ES/MS m/z: 661.2 (M+H +)。 實例 520 ： (S)-2-(4-(6-((2-( 環丙烷羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-(環丙烷羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1021及 I-8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.09 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.19 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 – 4.37 (m, 6H), 2.88 – 2.67 (m, 1H), 2.50 (dq, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 1H), 0.97 (dq, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 0.91 (ddt, J = 8.8, 6.0, 2.8 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 651.2 (M+H +)。 實例 521 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1016及 I-8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 3H), 7.36 – 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 3.8, 3.2 Hz, 6H), 4.66 – 4.34 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.91 – 2.74 (m, 1H), 2.50 (dt, J = 17.5, 7.8 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 641.2 (M+H +)。 實例 522 ： (S)-2-(4-(6-((2- 乙醯基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-( 氧呾 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-乙醯基異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1015及 I-8開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 3H), 7.42 – 7.27 (m, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.30 – 5.12 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 3H), 4.66 – 4.37 (m, 5H), 2.91 – 2.65 (m, 1H), 2.60 – 2.39 (m, 1H), 2.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 625.2 (M+H +)。 實例523 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑-5- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及5-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.71 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.68 – 4.47 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.80 (dt, J = 15.9, 7.7 Hz, 1H), 2.58 – 2.38 (m, 1H)。ES/MS m/z: 597.2 (M+H +)。 實例524 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-1H- 吲唑-6- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及6-(溴甲基)-1-甲基-吲唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 – 7.93 (m, 2H), 7.87 – 7.72 (m, 4H), 7.71 – 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.19 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 – 4.48 (m, 5H), 4.48 – 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.91 – 2.65 (m, 1H), 2.58 – 2.40 (m, 1H)。ES/MS m/z: 596.2 (M+H +)。 實例525 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑-6- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及 I-1014開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 4H), 4.48 – 4.36 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.79 (ddt, J = 14.2, 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.56 – 2.41 (m, 1H)。ES/MS m/z: 597.2 (M+H +)。 實例526 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((1- 甲基-1H- 吲唑-5- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及5-(溴甲基)-1-甲基-吲唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.91 – 7.81 (m, 2H), 7.76 (q, J = 6.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 (qd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.67 (m, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 4H), 4.49 – 4.35 (m, 1H), 4.07 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.89 – 2.71 (m, 1H), 2.64 – 2.38 (m, 1H)。ES/MS m/z: 596.2 (M+H +)。 實例527 ：(S)-2-(4-(6-( 苯并[c][1,2,5] 噻二唑-5- 基甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及5-(溴甲基)-2,1,3-苯并噻二唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.72 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 – 4.34 (m, 5H), 2.79 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.59 – 2.41 (m, 1H)。ES/MS m/z: 600.2 (M+H +)。 實例528 ：(S)-4- 氯-2-(4-(6-((4- 氯-6-(1H-1,2,3- 三唑-1- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-4-氯-2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-112及 I-1037開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.29 (m, 4H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 706.0 (M+H +)。 實例 529 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2-( 甲氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-(甲氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1016及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 3H), 7.55 – 7.39 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 4.58 – 4.50 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.81 – 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 669.6 (M+H +)。 實例530 ：(S)-2-(4-(6-( 苯并[d] 噻唑-6- 基甲氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-6-基甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及 I-1346開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (tt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.63 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.75 (m, 1H), 2.67 – 2.50 (m, 1H)。ES/MS m/z: 599.1 (M+H +)。 實例531 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((3- 甲基-2- 側氧基-2,3- 二氫苯并[d] 噻唑-6- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序27中所述之方式製備，以中間物 I-9及5-(溴甲基)-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2-酮開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 6.4, 1.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.86 – 4.64 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 629.2 (M+H +)。 實例 532 ： (S)- 甲基 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯
(S)-甲基2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係先前製備並描述為中間物 I-103 。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 – 7.41 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 9.8, 2.3 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 4.47 – 4.30 (m, 3H), 3.96 – 3.92 (m, 4H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 636.3 (M+H +)。 實例 533 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序39中所述之方式製備，以中間物 I-1255及 I-1351開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.75 (m, 3H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 10.1, 7.3, 2.5 Hz, 2H), 7.43 – 7.28 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.19 – 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.1 (M+H +)。 實例 534 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序39中所述之方式製備，以中間物 I-1256及 I-1351開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.77 (m, 3H), 7.68 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.39 – 7.27 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 – 5.54 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。ES/MS m/z: 642.2 (M+H +)。 實例 535 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1220及(1-甲基吡唑-4-基)硼酸開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 – 7.92 (m, 2H), 7.91 – 7.73 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.28 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ES/MS m/z: 668.2 (M+H +)。 實例 536 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(5- 氟 -6-((4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1383及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.69 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 – 4.48 (m, 2H), 4.47 – 4.32 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.0 (M+H +)。 實例537 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(2-((4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1384及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 639.0 (M+H +)。 實例538 ：2-(2,5- 二氟-4-(5- 氟-6-((4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1383及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.7, 8.3 Hz, 3H), 7.76 – 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 – 4.41 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.19 – 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 672.0 (M+H +)。 實例 539 ：外消旋 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4-(2,2- 二氟乙氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
外消旋2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序3中所述之方式製備，以中間物 I-7及 I-1386開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H)。ES/MS m/z: 665.0 (M+H +)。 實例 540 ： 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4-(2,2- 二氟乙氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸 實例541 ：2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(2,2- 二氟乙氧基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
實例540 及541 ：-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 540）及2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(2,2-二氟乙氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 541）係經由對實例539進行製備型掌性SFC（Chiralpak OJ-H管柱，MeOH/CO 2洗提液）來製備。 實例542 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 – 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 4.60 – 4.41 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.15 – 4.06 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 0H), 3.21 – 3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H)。ES/MS m/z: 638.1 (M+H +)。 實例543 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1036及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.70 – 7.44 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.23 – 7.03 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.46 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 3.22 – 3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 3H)。ES/MS m/z: 656.1 (M+H +)。 實例544 ：2-(4-(6-((4- 氯苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1248及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 – 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 3H), 4.61 – 4.38 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.19 – 4.04 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。ES/MS m/z: 620.2 (M+H +)。 實例545 ：2-(4-(6-((4- 氯苄基) 氧基)-5- 氟吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1246及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.59 – 5.36 (m, 3H), 4.63 – 4.41 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。ES/MS m/z: 638.1 (M+H +)。 實例546 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸異構物1 （所示的相對立體化學）
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸異構物1（所示的相對立體化學）係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1377開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.24 – 7.16 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H)。ES/MS m/z: 652.2 (M+H +)。 實例547 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸異構物2 （所示的相對立體化學）
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸異構物2（所示的相對立體化學）係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1378開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 – 7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.51 – 4.34 (m, 2H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H)。ES/MS m/z: 652.2 (M+H +)。 實例548 （預示實例）：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（異構物1 ，所示的相對立體化學）：
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（異構物1，所示的相對立體化學）係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1379開始。 實例549 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-( 甲氧基甲基)-4- 甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（異構物2 ，所示的相對立體化學）：
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4S)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（異構物2，所示的相對立體化學）係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-102及 I-1380開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 12.2, 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 – 4.38 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.0, 7.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。ES/MS m/z: 652.2 (M+H +)。 實例550 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((6-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-4- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1350及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)三唑開始。NMR ES/MS m/z: 652.2 (M+H +)。 實例 551 ： (S)-2-(4-(6-((4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1349及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 – 8.01 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 10.9, 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.71 (m, 2H), 7.71 – 7.23 (m, 7H), 6.91 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.79 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (ddd, J = 11.6, 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 686.2 (M+H +)。 實例 552 ： (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1348及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.80 – 8.63 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 – 7.89 (m, 2H), 7.90 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.35 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 721.2 (M+H +)。 實例553 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(2- 甲基-2H-1,2,3- 三唑-4- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1220及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)三唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 2H), 7.71 – 7.50 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.59 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 669.1 (M+H +)。 實例554 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((2- 氟-4-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1220及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)三唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.57 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ES/MS m/z: 669.1 (M+H +)。 實例555 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(6-((4- 氟-6-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-4- 基) 吡啶-3- 基) 甲氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序41中所述之方式製備，以中間物 I-1347及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)三唑開始。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 3H), 7.65 – 7.51 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76 – 4.56 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ES/MS m/z: 670.1 (M+H +)。 實例556 ：2-(2,5- 二氟-4-(6-((4-( 三氟甲基) 苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 苄基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(2,5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1382及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.58 – 4.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 3.18 – 2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)。ES/MS m/z: 654.0 (M+H +)。 實例 557 ： (S)-2-(2,5- 二氟 -4-(5- 氟 -6-((4- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(5-氟-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1381及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.89 – 7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.30 – 7.17 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 4.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 606.0 (M+H +)。 實例 558 ： (S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-2-(2,3,6- 三氟 -4-(5- 氟 -6-((4- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-2-(2,3,6-三氟-4-(5-氟-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1381及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 4H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.0 (M+H +)。 實例559 ：2-((3'-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基)-2,4',5- 三氟-[1,1'- 聯苯基]-4- 基) 甲基)-1-((3S,4S)-4-( 甲氧基甲基) 四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-((3'-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,4',5-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-1-((3S,4S)-4-(甲氧基甲基)四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1309及 I-1267開始。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 5.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 – 5.17 (m, 2H), 4.65 – 4.47 (m, 3H), 4.33 – 4.22 (m, 1H), 4.00 – 3.87 (m, 1H), 2.96 (s, 3H)。ES/MS m/z: 655.2 (M+H +)。 實例 560 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1355及 I-1352開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 75.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 668.0 (M+H +)。 實例 561 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 異丙氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1356及 I-1352開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。ES/MS m/z: 660.0 (M+H +)。 實例 562 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 環丙氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-環丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1357及 I-1352開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 0.31 (ddd, J = 13.8, 6.6, 2.7 Hz, 2H), 0.24 (tt, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H)。ES/MS m/z: 658.1 (M+H +)。 實例 563 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1366及 I-1049開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)。ES/MS m/z: 660.2 (M+H +)。 實例564 ：2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-((2S,3S)-3- 甲氧基丁-2- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((2S,3S)-3-甲氧基丁-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1364及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 2H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.45 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.93 – 3.81 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 610.2 (M+H +)。 實例 565 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((2R,3R)-3- 甲氧基丁 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((2R,3R)-3-甲氧基丁-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1362及 I-102開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 10.0, 9.3, 1.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 610.2 (M+H +)。 實例 566 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 異丁氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-異丁氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1358及 I-1255開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.84 – 7.82 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。ES/MS m/z: 624.3 (M+H +)。 實例 567 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(4,5,6,7- 四氫 -2H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(4,5,6,7-四氫-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序38中所述之方式製備，以中間物 I-1359及 I-1354開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.77 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.83 (q, J = 3.3 Hz, 4H)。ES/MS m/z: 686.3 (M+H +)。 實例 568 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(4,5,6,7- 四氫 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序38中所述之方式製備，以中間物 I-1359及 I-1353開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.82 – 1.71 (m, 4H)。ES/MS m/z: 686.1 (M+H +)。 實例 569 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(2- 異丁氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-異丁氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序22中所述之方式製備，以中間物 I-1358及 I-1352開始。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.86 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.65 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。ES/MS m/z: 674.1 (M+H +)。 實例 570 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 異丙氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-異丙氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序37中所述之方式製備，以中間物 I-1346及 I-1368開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.46 – 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.29 (dt, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 4.67 – 4.13 (m, 6H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 3.37 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。ES/MS m/z: 652.2 (M+H +)。 實例 571 ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-((3R,4R)-4- 乙氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3R,4R)-4-乙氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序37中所述之方式製備，以中間物 I-1346及 I-1367開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.6, 5.6, 2.0 Hz, 2H), 7.45 – 7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.39 – 5.18 (m, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 4.34 – 4.12 (m, 2H), 3.71 (h, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS m/z: 638.1 (M+H +)。 實例572 ：(R)-1-(2- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-4- 基)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸 實例573 ：(S)-1-(2- 氧雜雙環[3.1.1] 庚-4- 基)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
實例572 及572：(R)-1-(2-氧雜雙環[3.1.1]庚-4-基)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 572 ）及(S)-1-(2-氧雜雙環[3.1.1]庚-4-基)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 573）係經由對實例407進行製備型掌性SFC（Chiralpak OJ-H管柱，MeOH/CO 2洗提液）來製備。 實例574 ：(S)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-2-(2,3,6- 三氟-4-(2-((4- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基) 苄基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-2-(2,3,6-三氟-4-(2-((4-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1387及 I-1231開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.9, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 3H), 7.30 – 7.20 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.13 – 5.04 (m, 1H), 4.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.51 – 4.34 (m, 2H), 3.79 – 3.74 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。ES/MS m/z: 607.0 (M+H +)。 實例575 ：(S)-2-(2,5- 二氟-4-(2-((4- 氟苄基) 氧基) 嘧啶-4- 基) 苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2,5-二氟-4-(2-((4-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如程序35中所述之方式製備，以中間物 I-1387及 I-82開始。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.50 (m, 5H), 7.29 – 7.19 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ES/MS m/z: 589.1 (M+H +)。 實例 576 ： (5- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 二氧呃 -4- 基 ) 甲基 (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯 程序42 ：
Figure 02_image1211
(5- 甲基-2- 側氧基-1,3- 二氧呃-4- 基) 甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯：將Na 2CO 3(17 mg, 0.16 mmol)添加到(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 115，50 mg，0.08 mmol）於DMF (1.0 mL)中之混合物，然後添加4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧呃-2-酮(0.018 mL, 0.16 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋，並用水洗滌，接著用10% LiCl洗滌。將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc於Hex中）純化，以產出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.48 – 4.30 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 0.59 (s, 3H)。ES/MS m/z: 734.0 (M+H +)。 實例 577 ： ( 膦氧基 ) 甲基 (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯 程序43 ：
Figure 02_image1213
(( 二- 三級丁氧基磷氧基) 氧基) 甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯(577-1) ：將Na 2CO 3(17 mg, 0.16 mmol)添加到(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸（實例 115，50 mg，0.08 mmol）於DMF (1.0 mL)中之混合物，然後添加二-三級丁基(氯甲基)磷酸酯(41 mg, 0.161 mmol)。＞將所得混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用EtOAc稀釋，並用水洗滌，接著用10% LiCl洗滌。接下來，將有機相以MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析法（EtOAc於Hex中）純化，以產出標題化合物。ES/MS: 844.1 (M+H +)。
( 膦氧基) 甲基(S)-2-(4-(6-((4- 氯-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃-3- 基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸酯（實例577 ）：將((二-三級丁氧基磷氧基)氧基)甲基(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯( 577-1, 68 mg, 0.0805 mmol)於DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)中之混合物在rt下攪拌30 min。將溶劑蒸發，以給出標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 – 5.68 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.55 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。ES/MS m/z: 731.9 (M+H +)。 實例 578 ： ( 異丁醯基氧基 ) 甲基 (S)-2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苄基 )-1-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 羧酸酯
(異丁醯基氧基)甲基(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯係以如程序42中所述之方式製備，其使用 實例 115及異丁酸氯甲酯。ES/MS m/z: 722.1 (M+H +)。 比較例1 (CE-1)
Figure 02_image1215
(S)-2-((4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基) 哌啶-1- 基) 甲基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如專利申請WO2018/109607（參見實例4A-01）及其中之參考文獻中描述之方式製備。 比較例2 (CE-2)
Figure 02_image1217
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基-2- 氟苄基) 氧基) 吡啶-2- 基)-2,5- 二氟苄基)-1-( 氧呾-2- 基甲基)-1H- 苯并[d] 咪唑-6- 羧酸（比較例2 ）：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸係以如專利申請WO2021/081207（參見實例444）及其中之參考文獻中所述之方式製備。 表2. 化合物
實例 結構 程序 ES/MS m/z 1H NMR
1
Figure 02_image1219
 1 585.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.58 – 5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.06 (m, 1H)。
2
Figure 02_image1221
 1 598.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (tt, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.9, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 1H)。
3
Figure 02_image1223
 1 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68 (tt, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.9, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.9, 5.7 Hz, 1H)。
4
Figure 02_image1225
 1 605.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.64 – 8.45 (m, 1H), 8.15 (td, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.66 – 7.48 (m, 3H), 7.33 (ddd, J = 17.3, 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.09 – 6.83 (m, 1H), 6.16 (td, J = 56.2, 4.3 Hz, 1H), 5.67 – 5.59 (m, 2H), 4.72 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.86 – 1.75 (m, 1H)。
5
Figure 02_image1227
 1 585.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.58 – 5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.06 (m, 1H)。
6
Figure 02_image1229
 1 583.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 3H), 7.83 – 7.68 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.16 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.22 – 2.08 (m, 4H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.89 – 1.69 (m, 2H)。
7
Figure 02_image1231
 2 MH+ 682.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
8
Figure 02_image1233
 3 (MH+) 610.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.82 – 7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 0.58 (m, 2H)。
9
Figure 02_image1235
 3 (MH+) 610.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 – 7.81 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 16.8, 8.1, 1.5 Hz, 5H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 0H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (s, 0H), 5.01 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 1H), 0.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H), -0.06 (s, 1H)。
10
Figure 02_image1237
 3 614.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.84 (m, 4H), 7.83 – 7.67 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.28 (td, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.56 – 4.34 (m, 2H), 3.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H)。
11
Figure 02_image1239
 3 631.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
12
Figure 02_image1241
 3 631.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
13
Figure 02_image1243
 3 693.19 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 – 7.67 (m, 3H), 7.66 – 7.47 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 3H), 4.44 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 – 3.34 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
14
Figure 02_image1245
 4 (MH+) 652.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.67 (m, 4H), 7.64 – 7.55 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 28.0, 16.9 Hz, 3H), 4.23 – 4.07 (m, 1H), 4.07 – 3.82 (m, 2H), 3.82 – 3.53 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.07 – 0.78 (m, 2H), 0.78 – 0.53 (m, 1H), 0.29 – 0.04 (m, 1H)。
15
Figure 02_image1247
 4 (MH+) 652.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.12 (s, 0H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.84 (m, 2H), 7.83 – 7.66 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (s, 0H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.22 (m, 3H), 4.19 – 4.05 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.82 – 3.46 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.08 – 0.75 (m, 2H), 0.71 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 0.17 (ddt, J = 16.4, 11.2, 5.8 Hz, 1H)。
16
Figure 02_image1249
 4 656.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 37.9, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.33 (dq, J = 27.6, 8.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 4.24 – 4.07 (m, 1H), 4.07 – 3.93 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 84.8, 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 24.1 Hz, 3H)。
17
Figure 02_image1251
 4 642.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 4H), 7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.64 (d, J = 17.2 Hz, 5H), 4.53 (d, J = 16.0 Hz, 3H)。
18
Figure 02_image1253
 4 668.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 15.4, 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.66 – 5.52 (m, 3H), 4.76 – 4.57 (m, 2H), 4.57 – 4.45 (m, 3H), 4.13 – 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 0H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.1 Hz, 0H), 3.28 (t, J = 9.9 Hz, 0H), 3.21 – 3.06 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 12.9, 9.8 Hz, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 1H), 2.42 – 2.31 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.89 (s, 1H)。
19
Figure 02_image1255
 5 MH+ 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.48 – 5.30 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.30 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.82 – 3.62 (m, 1H), 3.57 – 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.73 – 1.56 (m, 1H)。
20
Figure 02_image1257
 5 MH+ 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (ddd, J = 9.5, 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.27 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.42 (m, 1H), 1.61 (dtd, J = 13.2, 10.7, 8.7 Hz, 1H), 0.77 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H)。
21
Figure 02_image1259
 5 638.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.30 (m, 3H), 7.01 – 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
22
Figure 02_image1261
 5 623.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.53 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.60 (ddt, J = 9.3, 8.0, 1.5 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.82 – 4.62 (m, 5H), 1.54 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。
23
Figure 02_image1263
 6 628 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.94 – 7.84 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)。
24
Figure 02_image1265
 6 566 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
25
Figure 02_image1267
 6 559.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 – 8.44 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。
26
Figure 02_image1269
 6 566.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.32 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.63 – 4.55 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
27
Figure 02_image1271
 6 584.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
28
Figure 02_image1273
 6 580.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 – 7.10 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
29
Figure 02_image1275
 6 546.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.91 – 3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
30
Figure 02_image1277
 6 570.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 – 8.22 (m, 1H), 8.15 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
31
Figure 02_image1279
 6 567.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.74 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 9.7, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
32
Figure 02_image1281
 6 614.52 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.68 (m, 3H), 7.66 – 7.46 (m, 3H), 7.40 – 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
33
Figure 02_image1283
 6 613.45 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 – 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.83 – 4.64 (m, 4H), 3.88 – 3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。
34
Figure 02_image1285
 6 633.58 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.24 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 – 8.03 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.35 – 7.32 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
35
Figure 02_image1287
 6 629.29 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.24 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.73 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 16.8, 8.5 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
36
Figure 02_image1289
 7 648.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 – 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
37
Figure 02_image1291
 7 613.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
38
Figure 02_image1293
 7 612.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
39
Figure 02_image1295
 8 574.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
40
Figure 02_image1297
 9 644.4 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (dd, J = 43.2, 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 – 5.62 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 – 4.39 (m, 2H), 4.32 – 4.06 (m, 2H), 4.02 – 3.86 (m, 1H), 2.09 (d, J = 13.4 Hz, 3H)。
41
Figure 02_image1299
 10 623.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
42
Figure 02_image1301
 10 607.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.65 (m, 3H), 7.58 – 7.48 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 – 4.56 (m, 4H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
43
Figure 02_image1303
 10 603.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
44
Figure 02_image1305
 10 589.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
45
Figure 02_image1307
 10 589.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
46
Figure 02_image1309
 11 537.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
47
Figure 02_image1311
 12 695.29 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.48 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 7.00 – 6.85 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.00 – 4.92 (m, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 4H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.30 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
48
Figure 02_image1313
 12 677.32 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.69 (m, 3H), 7.69 – 7.47 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.00 – 4.90 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 19.4, 8.0 Hz, 3H), 4.43 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 12.8, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 – 0.84 (m, 4H), 0.61 (s, 3H)。
49
Figure 02_image1315
 13 571.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.60 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.87 – 4.82 (m, 4H), 3.96 – 3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。
50
Figure 02_image1317
 14 595.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.07 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 – 3.83 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)。
51
Figure 02_image1319
 15 591.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.63 (m, 4H), 7.63 – 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 45.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.79 – 4.62 (m, 2H), 3.89 – 3.67 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ -78.14, -117.82 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz), -121.92 (ddd, J = 17.8, 11.2, 6.2 Hz), -124.47 (ddd, J = 17.3, 11.0, 5.8 Hz), -179.57 (d, J = 45.4 Hz)。
52
Figure 02_image1321
 15 609.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.47 – 8.20 (m, 1H), 8.16 – 7.83 (m, 1H), 7.83 – 7.71 (m, 2H), 7.71 – 7.33 (m, 6H), 6.99 – 6.80 (m, 1H), 5.60 – 5.35 (m, 2H), 4.71 – 4.56 (m, 2H), 3.86 – 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ -78.33 (d, J = 11.0 Hz), -91.17 (t, J = 11.0 Hz), -117.83 (d, J = 9.4 Hz), -120.07, -121.85.
53
Figure 02_image1323
 16 596.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 – 8.08 (m, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.55 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.37 – 5.25 (m, 2H), 4.92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
54
Figure 02_image1325
 17 603.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.50 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.67 (ddd, J = 15.3, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.85 – 3.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)。
55
Figure 02_image1327
 18 651.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
56
Figure 02_image1329
 18 752.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.50 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.55 – 4.43 (m, 4H), 3.88 (s, 8H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
57
Figure 02_image1331
 19 669.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
58
Figure 02_image1333
 19 669.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
59
Figure 02_image1335
 20 613.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.60 (s, 3H)。
60
Figure 02_image1337
 20 613.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
61
Figure 02_image1339
 21 614.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 – 8.16 (m, 2H), 7.94 – 7.77 (m, 5H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
62
Figure 02_image1341
 22 (M+H+) 581.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.92 – 7.87 (m, 2H), 7.80 – 7.65 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 1.94 – 1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.08 (td, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 0.90 (m, 1H)。
63
Figure 02_image1343
 22 (M+H+) 609.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.82 (m, 2H), 7.82 – 7.67 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.26 (ddt, J = 30.5, 18.5, 6.2 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87 (dq, J = 11.9, 6.6, 5.8 Hz, 1H), 1.77 – 1.57 (m, 1H), 0.83 – 0.61 (m, 1H), 0.55 (dt, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 0.48 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), -0.09 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H)。
64
Figure 02_image1345
 22 (M+H+) 595.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.37 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.99 – 2.78 (m, 1H), 2.76 – 2.52 (m, 1H), 2.45 – 2.15 (m, 2H), 0.59 (td, J = 7.4, 6.7, 4.3 Hz, 2H), 0.44 – 0.22 (m, 1H), 0.22 – 0.05 (m, 1H)。
65
Figure 02_image1347
 22 599.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.48 – 5.32 (m, 1H), 4.59 – 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.07 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (pd, J = 9.7, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 14.2, 9.1, 5.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H)。
66
Figure 02_image1349
 22 597.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.61 (t, J = 1.7 Hz, 4H)。
67
Figure 02_image1351
 22 584.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.38 – 3.25 (m, 4H), 2.13 – 1.94 (m, 4H)。
68
Figure 02_image1353
 22 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 – 5.36 (m, 1H), 4.73 – 4.61 (m, 2H), 4.58 – 4.37 (m, 3H), 3.07 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 9.6, 5.7, 3.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 5.3, 4.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H)。
69
Figure 02_image1355
 22 597.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.03 – 3.91 (m, 1H), 3.79 – 3.70 (m, 3H), 1.83 – 1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 1H)。
70
Figure 02_image1357
 22 629.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 3H)。
71
Figure 02_image1359
 22 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 4.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 – 3.83 (m, 1H), 2.81 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.18 – 1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H)。
72
Figure 02_image1361
 22 700.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63 – 4.43 (m, 4H), 4.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.08 – 3.89 (m, 3H), 1.12 (s, 9H)。
73
Figure 02_image1363
 22 599.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 4.38 – 4.32 (m, 2H), 4.00 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
74
Figure 02_image1365
 22 613.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.82 – 7.69 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.48 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 4.29 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
75
Figure 02_image1367
 22 642.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (td, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.42 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 9.9, 8.0, 6.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。
76
Figure 02_image1369
 22 656.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 0H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.83 (m, 5H), 7.83 – 7.63 (m, 7H), 7.61 – 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 0H), 7.21 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 5.82 (s, 1H), 5.61 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.42 (m, 3H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 4.31 – 4.20 (m, 1H), 4.20 – 4.05 (m, 2H), 3.77 (td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。
77
Figure 02_image1371
 22 603.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.82 (m, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (dq, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.54 (q, J = 5.3, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 3H), 4.08 (ddd, J = 24.6, 11.4, 3.1 Hz, 1H)。
78
Figure 02_image1373
 22 613.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.86 – 7.71 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。"
79
Figure 02_image1375
 22 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 3H), 7.85 – 7.65 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.25 (td, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 12.2, 9.2 Hz, 2H), 3.58 – 3.48 (m, 2H), 3.18 (ddt, J = 6.9, 4.5, 2.3 Hz, 1H)。
80
Figure 02_image1377
 22 626.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 – 4.36 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.48 (m, 2H), 3.46 – 3.29 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 2H)。
81
Figure 02_image1379
 22 633.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 18.8, 10.9, 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 14.3, 10.6 Hz, 1H), 3.70 – 3.53 (m, 2H), 3.32 (td, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.86 – 2.60 (m, 2H)。
82
Figure 02_image1381
 22 625.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.27 – 5.19 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 3.79 – 3.68 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 12.5, 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 0.61 (dt, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 0.40 (s, 1H), 0.22 (dt, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H)。
83
Figure 02_image1383
 22 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.70 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.19 – 4.11 (m, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
84
Figure 02_image1385
 23 650.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 – 7.75 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.26 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 – 4.41 (m, 4H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
85
Figure 02_image1387
 24 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 2H), 7.83 – 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 2H), 4.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H)（注意：溶劑隱蔽3個質子）。
86
Figure 02_image1389
 24 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.63 – 4.37 (m, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H)。
87
Figure 02_image1391
 24 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.58 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.55 – 5.42 (m, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 2H), 4.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H)。
88
Figure 02_image1393
 25 692.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.73 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (dt, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.38 (m, 3H), 4.06 – 3.92 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。
89
Figure 02_image1395
 25 692.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (td, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 2H), 4.19 (q, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。
90
Figure 02_image1397
 26 669.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
91
Figure 02_image1399
 26 655.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.79 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 9.3, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
92
Figure 02_image1401
 27 605.86 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.05 – 7.88 (m, 2H), 7.88 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
93
Figure 02_image1403
 27 606.77 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.72 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
94
Figure 02_image1405
 28 582.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.29 – 6.93 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
95
Figure 02_image1407
 28 (M+H+) 597.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
96
Figure 02_image1409
 28 594.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 1H), 7.59 (d, 4H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 0H), 1.96 (t, 3H)。
97
Figure 02_image1411
 29 579.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 3H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
98
Figure 02_image1413
 30 760.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 – 7.35 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.63 (d, 0H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.48 (dt, 5H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (dd, 4H)（注意：多個質子隱蔽在水峰下）。
99
Figure 02_image1415
 30 629.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
100
Figure 02_image1417
 30 664.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 4H), 7.72 – 7.54 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
101
Figure 02_image1419
 30 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.86 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 3H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
102
Figure 02_image1421
 30 696.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.67 – 7.37 (m, 5H), 7.03 – 6.95 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。
103
Figure 02_image1423
 30 625.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.60 (m, 5H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。
104
Figure 02_image1425
 30 639.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 – 7.80 (m, 3H), 7.75 (dt, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.57 – 7.32 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
105
Figure 02_image1427
 30 639.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 – 7.65 (m, 7H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
106
Figure 02_image1429
 30 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 – 8.21 (m, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.92 – 7.79 (m, 6H), 7.63 (d, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 7H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.49 (s, 4H), 4.63 (t, 4H), 4.49 (s, 4H), 4.27 (t, 4H), 3.70 (dt, 9H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 6H)。
107
Figure 02_image1431
 30 612.1 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 – 7.98 (m, 3H), 7.93 – 7.70 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.96 – 6.89 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (dd, 4H), 4.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.26 (s, 3H)。
108
Figure 02_image1433
 30 611.2 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.80 (d, 1H), 8.43 – 8.30 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98 – 7.77 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.28 (s, 3H)。
109
Figure 02_image1435
 30 647.2 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.79 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 – 8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (ddd, 2H), 7.97 – 7.87 (m, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 3H), 7.62 – 7.52 (m, 1H), 7.45 (s, 0H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.97 – 1.86 (m, 1H)。
110
Figure 02_image1437
 30 611.2 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.81 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.26 (s, 3H)。
111
Figure 02_image1439
 31 572.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 11.4, 4.4, 2.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
112
Figure 02_image1441
 32 629.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.79 – 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
113
Figure 02_image1443
 33 628.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.80 (m, 4H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 15.7, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)。
114
Figure 02_image1445
 34 678.2 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 0H), 7.93 – 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (t, 3H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (tt, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.55 – 4.51 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.25 (s, 3H)。
115
Figure 02_image1447
 22 622.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 – 7.76 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 2H), 7.57 – 7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.1, 2.9 Hz, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
116
Figure 02_image1449
 22 648.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.76 (s, 10H), 3.76 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
117
Figure 02_image1451
 22 642.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.48 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
118
Figure 02_image1453
 22 672.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 3.79 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
119
Figure 02_image1455
 22 595.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
120
Figure 02_image1457
 22 631.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.66 (m, 3H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.84 – 4.68 (m, 2H), 4.68 – 4.49 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
121
Figure 02_image1459
 22 623.5 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.22 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
122
Figure 02_image1461
 22 649.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.50 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 – 4.61 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
123
Figure 02_image1463
 30 649.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.53 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.60 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)
124
Figure 02_image1465
 30 649.5 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.53 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.60 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
125
Figure 02_image1467
 1（步驟2） 609.5 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.03 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.82 – 7.63 (m, 3H), 7.60 – 7.37 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。
126
Figure 02_image1469
 35 (M+) 656.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.2, 10.7, 4.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.25 (m, 4H), 3.88 – 3.67 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
127
Figure 02_image1471
 35 (M+) 665.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.67 (m, 4H), 7.63 – 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 4H), 3.79 – 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
129
Figure 02_image1473
 35 (M+) 648.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 10.5, 3.2 Hz, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.35 (m, 5H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
130
Figure 02_image1475
 35 (M+) 647.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 – 7.84 (m, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.28 (m, 4H), 3.88 – 3.56 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
131
Figure 02_image1477
 35 (M+) 657.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.48 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 – 5.35 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.93 – 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
132
Figure 02_image1479
 35 (M+) 648.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.61 – 5.33 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.45 (m, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 1H), 3.89 – 3.68 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
133
Figure 02_image1481
 35 (M+) 625.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 2H), 4.44 – 4.27 (m, 2H), 3.91 – 3.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
134
Figure 02_image1483
 35 (M+) 607.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
135
Figure 02_image1485
 35 (M+) 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.27 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
136
Figure 02_image1487
 35 (M+) 642.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 – 7.78 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.45 (m, 2H), 4.45 – 4.26 (m, 2H), 3.88 – 3.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 4H), 0.65 (s, 3H)。
137
Figure 02_image1489
 35 (M+) 638.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.64 – 5.40 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
138
Figure 02_image1491
 35 (M+) 660.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.45 (m, 2H), 4.45 – 4.34 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
139
Figure 02_image1493
 35 (M+) 642.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.48 (m, 2H), 4.44 – 4.33 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
140
Figure 02_image1495
 35 (M+) 642.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.26 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
141
Figure 02_image1497
 35 (M+) 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
142
Figure 02_image1499
 35 (M+) 633.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.69 – 5.30 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.92 – 3.61 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
143
Figure 02_image1501
 35 (M+) 615.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 2H), 7.60 – 7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 – 4.59 (m, 3H), 4.59 – 4.35 (m, 3H), 2.77 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。
144
Figure 02_image1503
 35 (M+) 615.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.17 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.39 (m, 6H), 2.95 – 2.66 (m, 1H), 2.50 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。
145
Figure 02_image1505
 35 (MH+) 630.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.69 – 5.30 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.92 – 3.61 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
146
Figure 02_image1507
 35 (M+) 581.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 2H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.21 – 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.15 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 15.7, 7.0 Hz, 1H), 4.66 – 4.39 (m, 6H), 2.77 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.56 – 2.38 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.6 Hz, 3H)。
147
Figure 02_image1509
 35 (M+H+) 632.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 0H), 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.21 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.35 (m, 9H), 2.89 – 2.65 (m, 1H), 2.61 – 2.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。
148
Figure 02_image1511
 35 (M+H+) 665.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.72 – 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.18 – 4.94 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.69 – 4.40 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 16.1, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.43 – 2.26 (m, 1H)。
149
Figure 02_image1513
 35 (M+H+) 647.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.07 (qd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.70 – 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.86 – 2.64 (m, 1H), 2.44 – 2.25 (m, 1H)。
150
Figure 02_image1514
 4 (MH+) 652.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 5.4 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 4H), 4.31 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.80 (dd, J = 15.7, 13.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.96 – 0.80 (m, 2H)。
151
Figure 02_image1516
 35 (M+H+) 631.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 – 7.73 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
152
Figure 02_image1518
 35 (M+H+) 613.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.65 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
153
Figure 02_image1520
 35 (M+H+) 708.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 11.3, 7.4, 4.3 Hz, 2H), 7.64 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
154
Figure 02_image1522
 35 (M+H+) 690.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 3.79 – 3.66 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。
155
Figure 02_image1524
 35 (M+H+) 632.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
156
Figure 02_image1526
 35 (M+H+) 684.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 3.84 – 3.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
157
Figure 02_image1528
 35 (M+H+) 690.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.68 – 4.53 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
158
Figure 02_image1530
 35 (M+H+) 654.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。
159
Figure 02_image1532
 35 (M+H+) 708.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.51 – 4.42 (m, 1H), 4.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
160
Figure 02_image1534
 35 (M+H+) 690.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 9.7, 9.1, 7.4 Hz, 2H), 7.82 – 7.75 (m, 1H), 7.60 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
161
Figure 02_image1536
 35 (M+H+) 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.35 (m, 2H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。
162
Figure 02_image1538
 35 (M+H+) 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.02 – 4.95 (m, 1H), 4.56 – 4.45 (m, 2H), 4.46 – 4.30 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
163
Figure 02_image1540
 35 (M+H+) 673.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 3H), 7.91 – 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.30 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
164
Figure 02_image1542
 35 (M+H+) 669.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.50 – 4.34 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
165
Figure 02_image1544
 35 (M+H+) 631.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (p, J = 11.0, 9.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 112.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 4.47 – 4.14 (m, 2H), 3.94 – 3.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 14.3 Hz, 3H)。
166
Figure 02_image1546
 35 (M+H+) 631.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (q, J = 10.6, 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 111.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.67 (m, 1H), 1.29 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 14.2 Hz, 3H)。
167
Figure 02_image1548
 35 (M+H+) 655.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 3H), 7.87 – 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.28 (m, 2H), 3.81 – 3.63 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
168
Figure 02_image1550
 35 (M+H+) 656.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
169
Figure 02_image1552
 35 (M+H+) 674.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 12.7, 9.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
170
Figure 02_image1554
 35 (M+H+) 653.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 3.10 (qd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
171
Figure 02_image1556
 35 (M+H+) 690.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 – 7.86 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
172
Figure 02_image1558
 36 (M+H+) 617.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.34 – 4.10 (m, 2H), 4.06 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 3.97 – 3.77 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H)。
173
Figure 02_image1560
 35 (M+H+) 690.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.91 (m, 1H), 7.90 – 7.87 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.2, 11.9 Hz, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
174
Figure 02_image1562
 35 (M+H+) 689.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
175
Figure 02_image1564
 35 (M+H+) 674.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
176A
Figure 02_image1566
 22 629.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.16 – 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.07 – 2.99 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.59 (s, 1H)。(s, 1H)。
176B
Figure 02_image1568
 22 629.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.56 – 4.47 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63 – 2.52 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。
177
Figure 02_image1570
 35 673.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 3H), 7.85 (ddd, J = 13.3, 10.3, 7.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
178
Figure 02_image1572
 35 592 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)7.80-7.90 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.53-4.43 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
179
Figure 02_image1574
 35 591.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 3H), 7.33 – 7.20 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.56 – 4.38 (m, 3H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 21H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
180
Figure 02_image1576
 35 609.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 3H), 7.33 – 7.21 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.38 (m, 3H), 4.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
181
Figure 02_image1578
 35 655.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 3H), 7.91 – 7.83 (m, 1H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
182
Figure 02_image1580
 35 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 – 8.77 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 4H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.21 (s, 15H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
183
Figure 02_image1582
 35 636.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 21H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
184
Figure 02_image1584
 22 628.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.68 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.17 – 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H)。
185
Figure 02_image1586
 22 664.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.66 – 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.6-6.25 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 1H)。
186
Figure 02_image1588
 35 654.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.14 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 – 7.82 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.26 (s, 13H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
187
Figure 02_image1590
 36 610.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。
188
Figure 02_image1592
 35 612.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.77 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
189
Figure 02_image1594
 36 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.04 – 6.95 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 2H), 4.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.02 – 2.87 (m, 1H), 2.18 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.24 (s, 2H), 0.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), -0.12 (s, 1H)。
190
Figure 02_image1596
 36 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 2H), 4.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.17 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.23 (s, 2H), 0.11 (s, 1H), -0.13 (s, 1H)。
191
Figure 02_image1598
 36 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76 – 4.42 (m, 2H), 4.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 – 4.12 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (s, 0H), 1.24 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 – 0.78 (m, 2H), 0.38 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 0.11 (s, 1H), -0.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
192
Figure 02_image1600
 36 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.62 – 4.42 (m, 2H), 4.40 – 4.09 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 1.02 – 0.82 (m, 1H), 0.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 0.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), -0.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。
193
Figure 02_image1602
 35 595.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 17.7, 7.2 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
194
Figure 02_image1604
 35 613.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 17.7, 7.2 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
195
Figure 02_image1606
 35 634.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 14H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
196
Figure 02_image1608
 35 658.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 14H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
197
Figure 02_image1610
 36 612.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.64 (m, 7H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.09 – 4.99 (m, 1H), 4.60 – 4.44 (m, 2H), 4.23 (ddt, J = 13.1, 8.7, 3.6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 – 2.26 (m, 1H), 1.66 – 1.47 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
198
Figure 02_image1612
 35 614.5 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 3H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
199
Figure 02_image1614
 36 641.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.63 (m, 7H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (d, J = 17.9 Hz, 6H), 1.07 (s, 3H)。
200
Figure 02_image1616
 35 675 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 5.2, 2.6 Hz, 2H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 4.11 (s, 7H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
201
Figure 02_image1618
 35 640.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 2H), 7.65 – 7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
202
Figure 02_image1620
 22 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.51 – 2.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。
203
Figure 02_image1622
 22 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 3H), 7.82 – 7.66 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (qd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (qd, J = 10.2, 5.5 Hz, 2H), 2.51 – 2.40 (m, 2H), 1.20 – 1.09 (m, 1H), 0.82 (td, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 0.65 – 0.54 (m, 1H)。
204
Figure 02_image1624
 35 649.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 12.5, 9.8, 6.1 Hz, 2H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
205
Figure 02_image1626
 35 632.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.65 – 7.67 (m, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.04 – 5.02 (m, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
206
Figure 02_image1628
 35 632.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 – 8.71 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.60 – 7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 2.7 Hz, 3H)。
207
Figure 02_image1630
 35 645.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.5, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 – 4.38 (m, 3H), 4.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
208
Figure 02_image1632
 35 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.53-4.41 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 3.77-3.69 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
209
Figure 02_image1634
 22 567.378 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.78 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.35 – 2.20 (m, 1H)。
210
Figure 02_image1636
 22 567.287 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.87 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.49 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.53 – 4.45 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (td, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。
211
Figure 02_image1638
 35 619.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.31 (m, 4H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
212
Figure 02_image1640
 35 635 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.85 – 3.68 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
213
Figure 02_image1642
 29 686 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
214
Figure 02_image1644
 35 632 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
215
Figure 02_image1646
 35 650 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
216
Figure 02_image1648
 5 615 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。
217
Figure 02_image1650
 5 615 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (tt, J = 8.8, 4.8 Hz, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.65 – 4.46 (m, 2H), 4.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 3.62 – 3.46 (m, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。
218
Figure 02_image1652
 35 618 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.55 – 7.42 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 22.6, 14.0 Hz, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
219
Figure 02_image1654
 35 601 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 4H), 7.44 – 7.33 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.29 (m, 4H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
220
Figure 02_image1656
 35 638 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 – 4.23 (m, 2H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.00 – 0.44 (m, 3H), -0.11 (s, 1H)。
221
Figure 02_image1658
 35 616 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 – 7.80 (m, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
222
Figure 02_image1660
 35 633 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 – 7.89 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
223
Figure 02_image1662
 35 651 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 – 7.86 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 18.0, 8.6 Hz, 3H), 7.65 – 7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
224
Figure 02_image1664
 35 647 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 – 4.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.93 – 0.50 (m, 3H), -0.11 (s, 1H)。
225
Figure 02_image1666
 35 621 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.55 – 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
226
Figure 02_image1668
 35 668 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
227
Figure 02_image1670
 35 603 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
228
Figure 02_image1672
 35 640.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (ddd, J = 20.6, 10.3, 7.3 Hz, 2H), 7.59 – 7.50 (m, 4H), 7.50 – 7.43 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
229
Figure 02_image1674
 35 641.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 – 7.41 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.52 – 4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
230
Figure 02_image1676
 35 623.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 22.4, 14.1 Hz, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
231
Figure 02_image1678
 35 606.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 2H), 7.59 – 7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.34 (m, 2H), 3.76 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
232
Figure 02_image1680
 35 626.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.64 (ddt, J = 16.9, 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
233
Figure 02_image1682
 35，具有掌性分離峰2 634.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 – 5.40 (m, 3H), 4.62 – 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.29 – 4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H)。
234
Figure 02_image1684
 35，具有掌性分離峰1 634.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 – 5.40 (m, 3H), 4.62 – 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.29 – 4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H)。
235
Figure 02_image1686
 35 673.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 3H), 7.90 – 7.79 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
236
Figure 02_image1688
 35 655.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 3H), 7.90 – 7.81 (m, 4H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.37 (m, 2H), 3.83 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
237
Figure 02_image1690
 35 603.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 11.7, 9.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.86 – 3.57 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
238
Figure 02_image1692
 3 633.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 – 5.47 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
239
Figure 02_image1694
 3 633.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 – 5.47 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
240
Figure 02_image1696
 35 706.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 2H), 7.55 – 7.42 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 4.60 – 4.34 (m, 4H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
241
Figure 02_image1698
 35 690.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.74 (m, 3H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
242
Figure 02_image1700
 35 659.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 10.4, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.51 (ddd, J = 10.0, 5.3, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
243
Figure 02_image1702
 35 641.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 10.7, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
244
Figure 02_image1704
 35 630.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.74 – 7.62 (m, 3H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
245
Figure 02_image1706
 35 612.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 – 7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
246
Figure 02_image1708
 35 623.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.4, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.73 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
247
Figure 02_image1710
 35 641.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.65 – 7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.84 – 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
248
Figure 02_image1712
 35 688.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.41 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 2.5 Hz, 4H), 4.58 – 4.51 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
249
Figure 02_image1714
 27 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
250
Figure 02_image1716
 27 650.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 3H), 7.89 – 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
251
Figure 02_image1718
 27 617.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
252
Figure 02_image1720
 37 602.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.51 (m, 2H), 4.51 – 4.35 (m, 2H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
253
Figure 02_image1722
 27 633.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 – 7.91 (m, 2H), 7.81 – 7.72 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
254
Figure 02_image1724
 35 638.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.30 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
255
Figure 02_image1726
 35 598 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 4H), 7.48 – 7.42 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
256
Figure 02_image1728
 35 633 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (tdd, J = 9.4, 7.2, 3.0 Hz, 3H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 – 5.51 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 8.8, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
257
Figure 02_image1730
 35 629 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
258
Figure 02_image1732
 35 663 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 5H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H)。
259
Figure 02_image1734
 掌性分離峰2 610.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 Hz, 3H), -0.07 (s, 1H)。
260
Figure 02_image1736
 掌性分離峰1 610.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 Hz, 3H), -0.07 (s, 1H)。
261
Figure 02_image1738
 掌性分離峰1 635.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H)。
262
Figure 02_image1740
 掌性分離峰2 635.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H)。
263
Figure 02_image1742
 35 687.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 – 7.76 (m, 2H), 7.57 – 7.40 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.60 (m, 4H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
264
Figure 02_image1744
 35 675.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
265
Figure 02_image1746
 35 628.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.46 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
266
Figure 02_image1748
 22 599.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.06 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
267
Figure 02_image1750
 22 635.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.67 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 – 5.56 (m, 3H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.27 – 4.12 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.39 (m, 2H)。
268
Figure 02_image1752
 22 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 24.6, 17.1 Hz, 3H), -0.07 (s, 1H)。
269
Figure 02_image1754
 22 635.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 55.8, 4.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 3H), 4.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H)。
270
Figure 02_image1756
 22 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.74 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H)。
271
Figure 02_image1758
 3 614.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.88 – 3.79 (m, 2H), 2.37 – 2.12 (m, 2H)。
272
Figure 02_image1760
 5 641.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.86 – 4.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 1.64 – 1.38 (m, 4H)。
273
Figure 02_image1762
 5 639.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 – 3.58 (m, 2H), 1.99 – 1.86 (m, 2H), 1.86 – 1.72 (m, 1H), 1.66 – 1.51 (m, 1H), 1.12 (qd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 0.31 (dq, J = 9.1, 4.4, 3.9 Hz, 1H), 0.26 – 0.15 (m, 1H), 0.10 – -0.12 (m, 2H)。
274
Figure 02_image1764
 5 625.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 15.2, 2.9 Hz, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 3H), 4.40 (qd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 0.70 – 0.45 (m, 4H)。
275
Figure 02_image1766
 掌性分離峰2 615.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.5, 5.2 Hz, 4H), 7.60 – 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
276
Figure 02_image1768
 掌性分離峰1 615.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.80 – 7.68 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.54 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.19 – 4.08 (m, 2H), 4.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.5, 5.2 Hz, 4H), 7.60 – 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
277
Figure 02_image1770
 35 595.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.80 – 4.62 (m, 2H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
278
Figure 02_image1772
 35 609.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.78 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
279
Figure 02_image1774
 35 627.26 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 – 4.59 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
280
Figure 02_image1776
 35 618.25 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
281
Figure 02_image1778
 38 573.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.64 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.51 (m, 4H), 4.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.50 – 1.40 (m, 6H), 0.77 (s, 3H)。
282
Figure 02_image1780
 35 640.5 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 3H), 7.64 – 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 – 7.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.63 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
283
Figure 02_image1782
 35 631.5 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.66 (m, 4H), 7.66 – 7.51 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.66 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
284
Figure 02_image1784
 35 619.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
285
Figure 02_image1786
 35 657.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
286
Figure 02_image1788
 27 619.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.80 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
287
Figure 02_image1790
 35 641.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 – 7.74 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
288
Figure 02_image1792
 35 653.5 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.58 – 5.44 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。)。
289A
Figure 02_image1794
 掌性分離峰2 623.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.78 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.43 (m, 4H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
289B
Figure 02_image1796
 掌性分離峰1 623.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
290A
Figure 02_image1798
 掌性分離峰2 636.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
290B
Figure 02_image1800
 掌性分離峰1 636.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
291
Figure 02_image1802
 37 613.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
292
Figure 02_image1804
 22 609.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.56 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
293
Figure 02_image1806
 22 631.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.66 (m, 3H), 7.66 – 7.50 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.85 – 4.50 (m, 4H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
294
Figure 02_image1808
 27 636.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
295
Figure 02_image1810
 27 623.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
296
Figure 02_image1812
 27 623.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
297
Figure 02_image1814
 35 603.09 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.39 (m, 2H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
298
Figure 02_image1816
 35 614.38 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.69 (m, 3H), 7.65 – 7.46 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 – 4.37 (m, 4H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
299
Figure 02_image1818
 35 622.17 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 – 7.72 (m, 3H), 7.72 – 7.40 (m, 8H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 – 4.27 (m, 4H), 3.85 – 3.64 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
300
Figure 02_image1820
 35 621.09 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.76 (m, 2H), 7.74 – 7.40 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 28.8 Hz, 4H), 5.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.70 – 4.34 (m, 2H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
301
Figure 02_image1822
 35 608.29 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 – 7.74 (m, 3H), 7.74 – 7.53 (m, 4H), 7.53 – 7.28 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.29 (m, 4H), 3.93 – 3.59 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
302
Figure 02_image1824
 35 622.21 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 3H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.71 – 7.44 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
303
Figure 02_image1826
 35 640.13 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 – 7.75 (m, 5H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.42 (m, 3H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
305
Figure 02_image1828
 35 642.72 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.49 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
306
Figure 02_image1830
 35 658.85 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 – 7.74 (m, 4H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 11.1, 8.9, 1.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.39 (m, 3H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
307
Figure 02_image1832
 35 649.36 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 – 7.69 (m, 7H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.50 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
308
Figure 02_image1834
 35 613.21 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 – 7.79 (m, 6H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.67 – 4.27 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
309
Figure 02_image1836
 35 608.25 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 15.7, 9.9 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.63 – 4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.84 – 3.65 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.56 (s, 3H)。
310
Figure 02_image1838
 35 658.14 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 6H), 5.58 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.61 – 4.30 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
311A
Figure 02_image1840
 39 629.32 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.6 Hz, 5H), 7.68 – 7.48 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61 – 4.33 (m, 3H), 4.28 – 4.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。
311B
Figure 02_image1842
 39 629.32 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.6 Hz, 5H), 7.68 – 7.48 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61 – 4.33 (m, 3H), 4.28 – 4.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。
312
Figure 02_image1844
 39 629.32 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 – 4.25 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
313
Figure 02_image1846
 39 629.32 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 – 4.25 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
316
Figure 02_image1848
 35 649.31 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 19.4, 8.4 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82 – 4.31 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 0.66 (s, 3H)。
317
Figure 02_image1850
 35 649.31 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.31 (m, 4H), 3.81 – 3.67 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
318
Figure 02_image1852
 35 636.25 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.33 (m, 4H), 3.85 – 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
319
Figure 02_image1854
 35 644.8 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.33 (m, 4H), 3.85 – 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
320
Figure 02_image1856
 35 626.81 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 3H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 – 4.23 (m, 4H), 3.88 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
321
Figure 02_image1858
 35 613.44 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 – 7.70 (m, 9H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.86 – 3.69 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
322
Figure 02_image1860
 35 631.32 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 – 7.69 (m, 8H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.44 (m, 3H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
323
Figure 02_image1862
 35 666.25 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 – 4.34 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
324
Figure 02_image1864
 35 653.53 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.32 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
325
Figure 02_image1866
 35 631.17 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 – 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.65 (m, 3H), 7.65 – 7.35 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.30 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
326
Figure 02_image1868
 35 646.34 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 8.04 – 7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 – 5.38 (m, 4H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 2H), 3.83 – 3.53 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
327
Figure 02_image1870
 35 655.53 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.68 – 7.44 (m, 3H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.29 (m, 2H), 3.93 – 3.63 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
328
Figure 02_image1872
 35 630.22 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 – 7.84 (m, 2H), 7.87 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.63 – 5.32 (m, 2H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.83 – 3.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
329
Figure 02_image1874
 35 622.45 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 – 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.23 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
330
Figure 02_image1876
 35 613.26 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 – 7.68 (m, 9H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.29 (m, 3H), 3.88 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
331
Figure 02_image1878
 35 604.28 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.90 – 7.78 (m, 2H), 7.74 – 7.57 (m, 3H), 7.57 – 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.27 (m, 5H), 3.88 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
332
Figure 02_image1880
 35 622.16 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.80 (m, 2H), 7.76 – 7.58 (m, 3H), 7.57 – 7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.33 (m, 5H), 3.83 – 3.67 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
334
Figure 02_image1882
 35 670.33 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 1H), 7.69 – 7.48 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.27 (m, 4H), 3.92 – 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
335
Figure 02_image1884
 35 658.12 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 1H), 7.69 – 7.48 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.27 (m, 4H), 3.92 – 3.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
336
Figure 02_image1886
 35 676.38 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 10.5, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 11.1, 3.4, 1.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.62 – 4.32 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
337
Figure 02_image1888
 35 630.35 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 – 7.64 (m, 8H), 7.57 – 7.39 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.28 (m, 2H), 3.75 – 3.80 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
339
Figure 02_image1890
 35 689.58 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 10.4, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.1, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.31 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
340
Figure 02_image1892
 35 671.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 7.84 (ddd, J = 10.2, 7.4, 4.4 Hz, 2H), 7.61 – 7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
341
Figure 02_image1894
 35 671.51 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75 – 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
342
Figure 02_image1896
 35 653.76 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.32 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.88 – 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
343
Figure 02_image1898
 35 657.36 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.45 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.37 (m, 3H), 3.84 – 3.66 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
344
Figure 02_image1900
 35 673.175 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.7, 9.4 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.58 – 4.37 (m, 3H), 3.85 – 3.70 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
345
Figure 02_image1902
 35 647.46 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.65 – 7.43 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
346
Figure 02_image1904
 35 665.284 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.83 – 3.69 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
347
Figure 02_image1906
 35 658.8 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 11.9, 10.3, 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
348
Figure 02_image1908
 35 641.2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.91 (s, 8H), 4.65 – 4.55 (m, 1H), 4.55 – 4.42 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (p, J = 1.7 Hz, 5H), 1.36 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
349
Figure 02_image1910
 40 (M+) 659.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.16 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.77 – 4.50 (m, 10H), 4.50 – 4.35 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.88 – 2.69 (m, 1H), 2.53 – 2.40 (m, 1H)。
350
Figure 02_image1912
 18 632.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 – 7.97 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
351
Figure 02_image1914
 18 607.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
352
Figure 02_image1916
 18 630.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.60 – 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
353
Figure 02_image1918
 18 632.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.78 (m, 5H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
354
Figure 02_image1920
 18 647.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.78 (m, 5H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
355
Figure 02_image1922
 18 605.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 9.1, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
357
Figure 02_image1924
 27 620.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.71 (m, 3H), 7.71 – 7.45 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.86 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
358
Figure 02_image1926
 27 638.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
359
Figure 02_image1928
 35 627.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
360
Figure 02_image1930
 27 588.5 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.66 – 7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.63 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.33 (p, J = 1.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
361
Figure 02_image1932
 27 584.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.72 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
362
Figure 02_image1934
 35 595.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.99 – 8.75 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.66 (m, 8H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.46 (m, 4H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
363
Figure 02_image1936
 35 570.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.33 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 – 4.62 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
364
Figure 02_image1938
 35 613.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.66 (m, 5H), 7.63 – 7.54 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.61 (m, 3H), 4.60 – 4.49 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
365
Figure 02_image1940
 35 649.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 3H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.42 (m, 4H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
366
Figure 02_image1942
 35 591.5 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 3H), 7.68 – 7.57 (m, 3H), 7.56 – 7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 – 4.55 (m, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
367
Figure 02_image1944
 35 622.8 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.44 (m, 3H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.65 – 4.34 (m, 4H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
368
Figure 02_image1946
 35 623.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.47 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.52 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 9.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.08 – 1.89 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
369
Figure 02_image1948
 35 613.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 – 7.71 (m, 2H), 7.69 – 7.46 (m, 4H), 7.40 – 7.21 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.58 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
370
Figure 02_image1950
 27 595.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.70 – 7.56 (m, 3H), 7.56 – 7.42 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.58 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 – 3.72 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
371
Figure 02_image1952
 24 587.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 – 7.92 (m, 2H), 7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.68 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.28 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 11.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
372
Figure 02_image1954
 35 595.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 – 7.62 (m, 8H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
373
Figure 02_image1956
 27 577.7 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 – 7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 11.7, 1.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
374
Figure 02_image1958
 27 633.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.76 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
375
Figure 02_image1960
 35 573.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.94 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
376
Figure 02_image1962
 35 613.63 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 – 7.72 (m, 4H), 7.71 – 7.63 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.65 – 4.41 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
377
Figure 02_image1964
 27 600.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 11.3, 5.4, 1.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。
378
Figure 02_image1966
 36 591.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 – 7.64 (m, 3H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H),, 4.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H), 3.62 – 3.51 (m, 2H), 3.32 (s,, 3H)。
379
Figure 02_image1968
 掌性分離峰2 595.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.29 – 8.11 (m, 1H), 8.04 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.69 (m, 3H), 7.67 – 7.42 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.17 – 5.06 (m, 1H), 4.79 – 4.60 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.32 – 4.14 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.56 (dq, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
380
Figure 02_image1970
 掌性分離峰1 595.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.28 – 8.12 (m, 1H), 8.06 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.70 (m, 3H), 7.68 – 7.43 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.20 – 5.11 (m, 1H), 4.81 – 4.61 (m, 3H), 4.61 – 4.49 (m, 1H), 4.28 – 4.11 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.59 – 3.46 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
381
Figure 02_image1972
 35 587.73 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.59 (m, 8H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.61 – 4.45 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 3.72 (dqt, J = 10.1, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
382
Figure 02_image1974
 27 573.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
383A
Figure 02_image1976
 掌性分離峰2 638.36 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.77 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 24.1, 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.20 (m, 3H), 6.97 – 6.86 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 – 4.44 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
383B
Figure 02_image1978
 掌性分離峰1 638.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.76 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 24.9, 8.1 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.43 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 – 3.66 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
384
Figure 02_image1980
 36 595.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.67 (m, 4H), 7.67 – 7.44 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 – 3.63 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
385A
Figure 02_image1982
 掌性分離峰2 604.85 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 – 7.23 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.18 – 5.02 (m, 1H), 4.75 – 4.48 (m, 4H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.74 – 3.61 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
385B
Figure 02_image1984
 掌性分離峰1 604.8 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 – 8.01 (m, 1H), 7.98 – 7.66 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 – 4.99 (m, 1H), 4.74 – 4.43 (m, 4H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 – 3.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
386
Figure 02_image1986
 27 582.65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 – 7.73 (m, 2H), 7.60 – 7.31 (m, 7H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 – 3.51 (m, 1H), 3.21 (s, 3H)。
387
Figure 02_image1988
 27 605.25 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.31 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
388
Figure 02_image1990
 35 689.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.82 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
389
Figure 02_image1992
 35 633.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
390
Figure 02_image1994
 35 649.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 2H), 7.31 – 7.19 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
391
Figure 02_image1996
 38 650.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
392
Figure 02_image1998
 38 668.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.86 (m, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
393
Figure 02_image2000
 35 638.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 10.4, 3.3 Hz, 3H), 7.63 (dd, J = 16.7, 8.4 Hz, 2H), 7.57 – 7.41 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.31 (m, 2H), 3.81 – 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
394
Figure 02_image2002
 35 622.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 8.0, 3.8 Hz, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.31 (m, 2H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
396
Figure 02_image2004
 35 614.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 3H), 7.77 – 7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
397
Figure 02_image2006
 35 629.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 17.8, 8.0 Hz, 3H), 7.78 – 7.65 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.31 (m, 3H), 4.36 (s, 15H), 4.16 (s, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
398
Figure 02_image2008
 35 656.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.69 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 2H), 4.48 – 4.34 (m, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
399
Figure 02_image2010
 35 638.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 8H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.82 – 3.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
400
Figure 02_image2012
 35 636.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 – 7.80 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
401
Figure 02_image2014
    609 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.47 – 4.33 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
402
Figure 02_image2016
 35 656 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.46 – 4.32 (m, 2H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
403
Figure 02_image2018
 38 649.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.92 (m, 3H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.75 – 7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
404
Figure 02_image2020
 35 658.2 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 5.51 – 5.46 (m, 2H)。; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (ddt, J = 10.3, 3.5, 1.7 Hz, 3H), 7.75 (dq, J = 11.3, 8.2 Hz, 3H), 7.62 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 5.81 – 5.70 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
405
Figure 02_image2022
 35 623.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 7.50 (ddd, J = 16.8, 10.5, 4.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.52 (m, 2H), 4.49 – 4.38 (m, 2H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
406
Figure 02_image2024
 35 620.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.76 (m, 3H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 12.1, 8.8, 1.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.7 Hz, 3H)。
407
Figure 02_image2026
 35 620.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (q, J = 4.5, 3.8 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 3H), 3.08 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.9, 9.2 Hz, 1H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H)。
408
Figure 02_image2028
 掌性分離峰2 629.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 3H)。
409
Figure 02_image2030
 掌性分離峰1 629.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 3H)。
410
Figure 02_image2032
 35 641 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
411
Figure 02_image2034
 22 641 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.89 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.9 Hz, 2H), 4.19 – 4.09 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (tt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 0.22 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 0.11 (ddd, J = 12.6, 9.1, 5.0 Hz, 2H), -0.04 – -0.40 (m, 1H)。
412
Figure 02_image2036
 22 665 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H)。
413
Figure 02_image2038
 27 663 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.67 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
414
Figure 02_image2040
 27 706 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 3.88 – 3.58 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
415
Figure 02_image2042
 35 647 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 3H), 7.64 – 7.54 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
416
Figure 02_image2044
 35 665 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 3H), 7.71 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
417
Figure 02_image2046
 35 640 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.47 – 4.30 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
418
Figure 02_image2048
 35 613 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.77 – 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.47 – 4.30 (m, 2H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
419
Figure 02_image2050
 35 631 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.69 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
420
Figure 02_image2052
 27 621 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 7.16 – 6.78 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 4.50 – 4.32 (m, 2H), 3.95 – 3.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
421
Figure 02_image2054
 35 596 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 – 7.83 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 2H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
422
Figure 02_image2056
 35 614 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 2H), 3.80 – 3.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
423
Figure 02_image2058
 35 623 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 – 7.80 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 2H), 3.79 – 3.73 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
424
Figure 02_image2060
 27 669 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 8.9, 7.9, 4.5 Hz, 2H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.00 (q, J = 8.8 Hz, 3H), 4.60 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
425
Figure 02_image2062
 27 639 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 17.1, 8.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.7, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.30 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
426
Figure 02_image2064
 35 601.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 2H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 3.86 – 3.68 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (d, J = 3.4 Hz, 3H)。
427
Figure 02_image2066
 35 601.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.50 (m, 2H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.85 – 3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H
428
Figure 02_image2068
 35 632.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.44 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
429
Figure 02_image2070
 35 589.0 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.51 – 4.35 (m, 2H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
430
Figure 02_image2072
 35 601.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87 – 3.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
431
Figure 02_image2074
 35 610.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 – 7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.50 – 4.33 (m, 2H), 3.86 – 3.67 (m, 2H), 1.91 (tt, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.99 – 0.85 (m, 2H), 0.66 (dt, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 0.61 (s, 3H)。
432
Figure 02_image2076
 35 629.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.51 (m, 2H), 4.51 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
433
Figure 02_image2078
 35 638.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 3H), 7.51 – 7.41 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 2H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
434
Figure 02_image2080
 35 647.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 2H), 4.48 – 4.34 (m, 2H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
435
Figure 02_image2082
 掌性分離峰2 615.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。
436
Figure 02_image2084
 掌性分離峰1 615.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。
437
Figure 02_image2086
 35 623.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.44 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.64 – 4.47 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
438
Figure 02_image2088
 35 605.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.45 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
439
Figure 02_image2090
 35 614.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 – 7.85 (m, 3H), 7.84 – 7.68 (m, 3H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
440
Figure 02_image2092
 35 596.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.83 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.44 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
441
Figure 02_image2094
 35 656.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 – 7.74 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
442
Figure 02_image2096
 41 669.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.35 (m, 3H), 7.06 – 6.75 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
443
Figure 02_image2098
 41 704.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 2H), 7.71 – 7.31 (m, 6H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 – 4.57 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
444
Figure 02_image2100
 41 685.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.90 (m, 2H), 7.90 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 8.2, 5.0, 3.4 Hz, 2H), 7.51 – 7.32 (m, 3H), 7.02 – 6.87 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
445
Figure 02_image2102
 41 669.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 2H), 7.67 – 7.53 (m, 2H), 7.54 – 7.37 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
446
Figure 02_image2104
 27 595.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (qd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
447
Figure 02_image2106
 35 672.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
448
Figure 02_image2108
 27 637 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 – 8.08 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.57 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
449
Figure 02_image2110
 27 629.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
450
Figure 02_image2112
 27 636.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
451
Figure 02_image2114
 27 624.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.31 (m, 2H), 7.13 (tdd, J = 9.2, 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
452
Figure 02_image2116
 27 618.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 11.1, 6.5, 4.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.38 – 7.12 (m, 2H), 7.02 – 6.78 (m, 1H), 5.66 – 5.39 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.52 – 2.31 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
453
Figure 02_image2118
 27 640.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.65 (m, 2H), 7.67 – 7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
454
Figure 02_image2120
 27 640.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
455
Figure 02_image2122
 27 624.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 10.8, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.21 – 5.06 (m, 1H), 4.78 – 4.58 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
456
Figure 02_image2124
    620.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
457
Figure 02_image2126
 27 606.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
458
Figure 02_image2128
 27 624.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.01 – 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
459
Figure 02_image2130
 27 636.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
460
Figure 02_image2132
 27 629.15 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.66 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.58 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
461
Figure 02_image2134
 27 625.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.77 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 – 7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.47 (m, 4H), 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
462
Figure 02_image2136
 27 634.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 – 4.46 (m, 4H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
463
Figure 02_image2138
 27 602.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.74 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.33 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 14.8, 9.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
464
Figure 02_image2140
 27 622.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.85 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
465
Figure 02_image2142
 27 602.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.85 – 7.70 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 10.9, 9.7, 5.9 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 – 4.61 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
466
Figure 02_image2144
 27 606.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.70 (m, 2H), 7.65 – 7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.10 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82 – 4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
467
Figure 02_image2146
 35 629.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 3H), 7.70 (dd, J = 12.0, 7.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 – 4.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (s, 2H)。
468
Figure 02_image2148
 35 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 3H), 7.70 (dd, J = 12.0, 7.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 – 4.16 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (s, 2H)。
469
Figure 02_image2150
 35 672.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.73 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 3.80 – 3.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
470
Figure 02_image2152
 35 640.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.51 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.31 (m, 4H), 3.85 – 3.65 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
471
Figure 02_image2154
 39 626.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.97 – 7.73 (m, 3H), 7.71 – 7.50 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.66 – 4.40 (m, 3H), 4.31 – 4.18 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.59 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 0.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
472
Figure 02_image2156
 39 608.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 – 7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 – 7.42 (m, 3H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.39 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 0.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
473
Figure 02_image2158
 39 638.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.98 – 7.70 (m, 3H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 – 4.38 (m, 4H), 4.30 – 4.11 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。
474
Figure 02_image2160
 39 638.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 – 7.76 (m, 3H), 7.67 – 7.56 (m, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.64 – 4.35 (m, 3H), 4.29 – 4.14 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。
475
Figure 02_image2162
 35 624.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 – 7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.29 (m, 4H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
476
Figure 02_image2164
 35 606.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 – 7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.29 (m, 4H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
477
Figure 02_image2166
 35 606.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 – 7.79 (m, 3H), 7.75 – 7.51 (m, 3H), 7.46 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.5 Hz, 2H), 7.26 (q, J = 9.3, 7.7 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.28 (m, 4H), 3.83 – 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
478
Figure 02_image2168
 35 588.3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 – 7.77 (m, 3H), 7.78 – 7.36 (m, 5H), 7.36 – 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.37 (m, 4H), 3.90 – 3.66 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
479
Figure 02_image2170
 35 667.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.42 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.51 (m, 6H), 5.68 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.53 – 4.40 (m, 2H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
480
Figure 02_image2172
 35 599.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.88 (hept, J = 7.6 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
481
Figure 02_image2174
 35 635.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.48 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.87 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
482
Figure 02_image2176
 35 649.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.54 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.45 (m, 6H), 5.66 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.53 – 4.40 (m, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
483
Figure 02_image2178
 35 667.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.67 – 7.49 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
484
Figure 02_image2180
 35 609.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 3H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
485
Figure 02_image2182
 35 636.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.64 – 7.50 (m, 4H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
486
Figure 02_image2184
 35 617.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 4H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
487
Figure 02_image2186
 35 631.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.53 (ddt, J = 10.5, 9.2, 4.8 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
488
Figure 02_image2188
 35 640.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.22 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
489
Figure 02_image2190
 35 640.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 3H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
490
Figure 02_image2192
    640.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
491
Figure 02_image2194
 35 649.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.49 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
492
Figure 02_image2196
 35 631.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
493
Figure 02_image2198
 35 631.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.60 (s, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
494
Figure 02_image2200
 35 599.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 0.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
495
Figure 02_image2202
 35 658.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 4H), 7.30 – 7.19 (m, 3H), 5.59 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
496
Figure 02_image2204
 35 631.3 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.65 – 7.52 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
497
Figure 02_image2206
 35 640.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.47 (m, 4H), 7.32 – 7.16 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.42 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
498
Figure 02_image2208
 35 649.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.46 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
499
Figure 02_image2210
 35 658.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.40 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
500
Figure 02_image2212
 35 649.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
501
Figure 02_image2214
 35 658.1 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.49 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 3H), 4.47 – 4.37 (m, 1H), 3.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
502A
Figure 02_image2216
 掌性分離峰2 656.1 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.49 (s, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 3H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
502B
Figure 02_image2218
 掌性分離峰1 656.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.98 – 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 55.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.32 (m, 3H), 3.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
503
Figure 02_image2220
 35 692.1 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.63 – 7.48 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.29 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
504
Figure 02_image2222
 35 657.1 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 3H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
505
Figure 02_image2224
 35 599.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.39 (m, 3H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 0.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
506
Figure 02_image2226
 35 656.1 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.94 – 6.61 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.52 – 4.45 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 – 3.74 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
507
Figure 02_image2228
 35 624.1 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.58 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 3H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
508
Figure 02_image2230
 35 621.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 7.31 – 7.13 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
509
Figure 02_image2232
 35 639.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.10 (m, 7H), 5.19 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
510
Figure 02_image2234
 35 610.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.24 (s, 1H), 7.91 – 7.73 (m, 3H), 7.61 – 7.48 (m, 3H), 7.29 – 7.13 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
511
Figure 02_image2236
 6 555.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 – 7.60 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
512
Figure 02_image2238
 35 (M+) 624.6 11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
513
Figure 02_image2240
 35 (M+) 624.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.6, 5.1, 1.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.32 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
514
Figure 02_image2242
 35 (M+) 666.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.54 – 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 – 4.53 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
515
Figure 02_image2244
 40 (M+) 676.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 – 4.65 (m, 6H), 4.65 – 4.31 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.90 – 2.60 (m, 1H), 2.56 – 2.36 (m, 1H)。
516
Figure 02_image2246
 22 (M+) 658.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 5H), 4.68 – 4.50 (m, 3H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.51 (s, 1H)。
517
Figure 02_image2248
 40 (M+) 678.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 4.66 – 4.48 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.55 – 2.41 (m, 1H)。
518
Figure 02_image2250
 40 605.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 9.7, 7.8, 6.5 Hz, 3H), 7.58 – 7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.76 – 3.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
519
Figure 02_image2252
 35 (M+) 661.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.30 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 – 4.65 (m, 5H), 4.65 – 4.35 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.87 – 2.69 (m, 1H), 2.51 (d, J = 11.2 Hz, 0H)。
520
Figure 02_image2254
 35 (M+) 651.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.09 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.19 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 – 4.37 (m, 6H), 2.88 – 2.67 (m, 1H), 2.50 (dq, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 1H), 0.97 (dq, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 0.91 (ddt, J = 8.8, 6.0, 2.8 Hz, 2H)。
521
Figure 02_image2256
 35 (M+) 641.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 3H), 7.36 – 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 3.8, 3.2 Hz, 6H), 4.66 – 4.34 (m, 4H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.91 – 2.74 (m, 1H), 2.50 (dt, J = 17.5, 7.8 Hz, 1H)。
522
Figure 02_image2258
 35 (M+) 625.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 3H), 7.42 – 7.27 (m, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.30 – 5.12 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 3H), 4.66 – 4.37 (m, 5H), 2.91 – 2.65 (m, 1H), 2.60 – 2.39 (m, 1H), 2.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
523
Figure 02_image2260
 27 (M+) 597.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.71 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.68 – 4.47 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.80 (dt, J = 15.9, 7.7 Hz, 1H), 2.58 – 2.38 (m, 1H)。
524
Figure 02_image2262
 27 (M+) 596.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 – 7.93 (m, 2H), 7.87 – 7.72 (m, 4H), 7.71 – 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.19 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 – 4.48 (m, 5H), 4.48 – 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.91 – 2.65 (m, 1H), 2.58 – 2.40 (m, 1H)。
525
Figure 02_image2264
    (M+) 597.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 4H), 4.48 – 4.36 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.79 (ddt, J = 14.2, 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.56 – 2.41 (m, 1H)。
526
Figure 02_image2266
 27 (M+) 596.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.91 – 7.81 (m, 2H), 7.76 (q, J = 6.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 (qd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.67 (m, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 4H), 4.49 – 4.35 (m, 1H), 4.07 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.89 – 2.71 (m, 1H), 2.64 – 2.38 (m, 1H)。
527
Figure 02_image2268
 27 (M+) 600.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.72 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 – 4.34 (m, 5H), 2.79 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.59 – 2.41 (m, 1H)。
528
Figure 02_image2270
 35 (M+) 706.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.29 (m, 4H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
529
Figure 02_image2272
 35 669.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 3H), 7.55 – 7.39 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 4.58 – 4.50 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.81 – 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
530
Figure 02_image2274
 27 599.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (tt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.63 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.75 (m, 1H), 2.67 – 2.50 (m, 1H)。
531
Figure 02_image2276
 27 629.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 6.4, 1.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.86 – 4.64 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H)。
532
Figure 02_image2278
    636.3 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 – 7.41 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 9.8, 2.3 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 4.47 – 4.30 (m, 3H), 3.96 – 3.92 (m, 4H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
533
Figure 02_image2280
 39 624.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.75 (m, 3H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 10.1, 7.3, 2.5 Hz, 2H), 7.43 – 7.28 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.19 – 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。
534
Figure 02_image2282
 39 642.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.77 (m, 3H), 7.68 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.39 – 7.27 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 – 5.54 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。
535
Figure 02_image2284
 41 668.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 – 7.92 (m, 2H), 7.91 – 7.73 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.28 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 – 4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
536
Figure 02_image2286
 35 656.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.69 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 – 4.48 (m, 2H), 4.47 – 4.32 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
537
Figure 02_image2288
 35 639.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
538
Figure 02_image2290
 35 672.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.7, 8.3 Hz, 3H), 7.76 – 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 – 4.41 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.19 – 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H)。
539
Figure 02_image2292
 3 665.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H)。
540
Figure 02_image2294
 35 665.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H)。
541
Figure 02_image2296
 35 665.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.45 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 2H), 4.14 (s, 0H), 4.05 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 3.24 – 2.99 (m, 1H)。
542
Figure 02_image2298
 35 638.1 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 – 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 4.60 – 4.41 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.15 – 4.06 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 0H), 3.21 – 3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H)。
543
Figure 02_image2300
 35 656.1 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.70 – 7.44 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.23 – 7.03 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.46 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 3.22 – 3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 3H)。
544
Figure 02_image2302
 35 620.2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 – 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 3H), 4.61 – 4.38 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.19 – 4.04 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。
545
Figure 02_image2304
 35 638.1 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 5.59 – 5.36 (m, 3H), 4.63 – 4.41 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。
546
Figure 02_image2306
 35 652.2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.24 – 7.16 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H)。
547
Figure 02_image2308
 35 652.2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 – 7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.51 – 4.34 (m, 2H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H)。
549
Figure 02_image2310
 35 652.2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 12.2, 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 – 4.38 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.0, 7.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
550
Figure 02_image2312
 41 652.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.95 – 8.82 (m, 2H), 8.21 – 8.12 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.81 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.63 – 7.49 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75 – 4.59 (m, 3H), 4.59 – 4.45 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
551
Figure 02_image2314
 41 686.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 – 8.01 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 10.9, 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.71 (m, 2H), 7.71 – 7.23 (m, 7H), 6.91 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.79 – 4.60 (m, 3H), 4.52 (ddd, J = 11.6, 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。
552
Figure 02_image2316
 41 721.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.80 – 8.63 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 – 7.89 (m, 2H), 7.90 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.35 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.59 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
553
Figure 02_image2318
 41 669.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 2H), 7.71 – 7.50 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.59 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
554
Figure 02_image2320
 41 669.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 – 4.57 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
555
Figure 02_image2322
 41 670.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 3H), 7.65 – 7.51 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76 – 4.56 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
556
Figure 02_image2324
 35 654.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.58 – 4.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 3.18 – 2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)。
557
Figure 02_image2326
 35 606.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.89 – 7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.30 – 7.17 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 4.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.84 – 3.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
558
Figure 02_image2328
 35 624.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 4H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
559
Figure 02_image2330
 35 655.2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 5.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 – 5.17 (m, 2H), 4.65 – 4.47 (m, 3H), 4.33 – 4.22 (m, 1H), 4.00 – 3.87 (m, 1H), 2.96 (s, 3H)。
560
Figure 02_image2332
 22 668.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 75.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
561
Figure 02_image2334
 22 660.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H
562
Figure 02_image2336
 22 658.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 0.31 (ddd, J = 13.8, 6.6, 2.7 Hz, 2H), 0.24 (tt, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H)。
563
Figure 02_image2338
 35 660.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)。
564
Figure 02_image2340
 35 601.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 2H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.45 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.93 – 3.81 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
565
Figure 02_image2342
 35 610.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 10.0, 9.3, 1.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
566
Figure 02_image2344
 22 624.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.84 – 7.82 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
567
Figure 02_image2346
 38 686.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.77 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.83 (q, J = 3.3 Hz, 4H)。
568
Figure 02_image2348
 38 686.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.82 – 1.71 (m, 4H)。
569
Figure 02_image2350
 22 674.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.86 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.65 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
570
Figure 02_image2352
 37 652.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.46 – 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.29 (dt, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 4.67 – 4.13 (m, 6H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 3.37 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
571
Figure 02_image2354
 37 638.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.6, 5.6, 2.0 Hz, 2H), 7.45 – 7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.39 – 5.18 (m, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 4.34 – 4.12 (m, 2H), 3.71 (h, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
572
Figure 02_image2356
 35 620.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (q, J = 4.5, 3.8 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 3H), 3.08 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.9, 9.2 Hz, 1H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H)。
573
Figure 02_image2358
 35 620.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (q, J = 4.5, 3.8 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 3H), 3.08 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.9, 9.2 Hz, 1H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H)。
574
Figure 02_image2360
 35 607.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.9, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 3H), 7.30 – 7.20 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.13 – 5.04 (m, 1H), 4.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.51 – 4.34 (m, 2H), 3.79 – 3.74 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
575
Figure 02_image2362
 35 589.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.50 (m, 5H), 7.29 – 7.19 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)
576
Figure 02_image2364
 42 734.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.48 – 4.30 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 0.59 (s, 3H
577
Figure 02_image2366
 43 731.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 – 5.68 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.55 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。
578
Figure 02_image2368
 42 722.1   
C. 生物數據 GLP-1R 活化– cAMP 檢定1
藉由測量可穩定表現GLP-1R（MultiSpan產品# C1267-1a）之CHO細胞之cAMP增加，量化藉由本揭露之化合物之GLP-1R活化。採集細胞，並將其以1,000個細胞/孔接種於384孔盤（Greiner產品# 781080）中之生長培養基（DMEM/F-12（Corning產品# 10-090-CV），補充有10% FBS（HyClone產品# SH30071-03）、青黴素/鏈黴素（Corning產品# 30-002CI）、及10 µg/ml嘌呤黴素（Gibco產品# A11138-03））中。接著將細胞在37℃、5% CO 2下培養整夜。隔天，移除培養基，並將細胞用DPBS（Corning產品# 21-031-CM）洗滌，之後添加檢定培養基（HBSS，Corning產品# 21-023-CV），其具有20 mM Hepes（Gibco產品# 15630--080）及0.1% BSA（Rockland Immunochemicals產品# BSA-1000）。在培養基更換後，將細胞在37℃、5% CO 2下培養1小時。將所測試之GLP-1化合物以10點劑量反應添加至細胞，接著在37℃、5% CO 2下培養30分鐘。接著，根據製造商之規程使用Cisbio’s cAMP Gs Dynamic Kit（產品# 62AM4PEC）偵測cAMP濃度之增加。將反應對促效劑濃度的對數作圖，並擬合至S形方程式，以判定EC 50。 GLP-1R 活化–cAMP 檢定2
藉由測量可穩定表現GLP-1R（MultiSpan產品# C1267-1a）之CHO細胞之cAMP的增加，量化藉由小分子促效劑之GLP-1R活化。50nL促效劑係使用Labcyte Echo System，以10點劑量反應預點於384孔盤上（Corning產品# CL3826）。採集細胞，並將其以1,000個細胞/孔、10 µL/孔接種至預點盤中之檢定緩衝液（HBSS（Corning產品# 21-023-CV），具有20 mM Hepes（Gibco產品# 15630-080）及0.1% BSA（Rockland Immunochemicals產品# BSA-1000））中。接著將細胞在37℃、5% CO 2下培養30分鐘。接著，根據製造商之規程使用Cisbio’s cAMP Gs Dynamic Kit（產品# 62AM4PEC）偵測cAMP濃度之增加。將反應對促效劑濃度的對數作圖，並擬合至S形方程式，以判定EC 50。
所有化合物在兩個GLP-1R活化cAMP檢定之一者上運行，且將結果列於下表3中。 表3. 活性
實例編號 GLP-1R 活化– 檢定EC50 (nM) 實例編號 GLP-1R 活化– 檢定EC50 (nM)
1 1.12 288 0.041
2 155.78 289A 0.122
3 11.53 289B 0.931
4 2.65 290A 0.063
5 0.77 290B 0.764
6 8.49 291 0.076
7 0.60 292 0.133
8 21.24 293 0.04
9 7.88 294 0.021
10 952.92 295 0.042
11 0.26 296 0.066
12 0.03 297 0.151
13 0.19 298 0.663
14 78.66 299 0.342
15 70.99 300 0.268
16 4800.27 301 0.714
17 5.61 302 0.181
18 49.19 303 0.17
19 0.60 305 0.125
20 0.35 306 0.123
21 0.11 307 0.508
22 0.72 308 0.18
23 4.57 309 0.368
24 9.96 310 0.032
25 7.55 311A 0.064
26 18.68 311B 0.159
27 13.08 312 0.397
28 1.46 313 1.142
29 35.98 316 0.14
30 49.90 317 0.451
31 30.43 318 0.745
32 3.43 319 0.346
33 2.58 320 0.827
34 3.25 321 0.083
35 2.67 322 0.346
36 1.04 323 0.734
37 1.97 324 0.049
38 4.02 325 0.155
39 8.98 326 0.236
40 154.83 327 0.266
41 4.88 328 0.555
42 4.25 329 0.062
43 20.80 330 0.011
44 0.81 331 0.218
45 16.73 332 0.159
46 20.95 334 0.067
47 0.78 335 0.306
48 0.21 336 0.016
49 45.59 337 0.025
50 5.24 339 0.013
51 0.83 340 0.005
52 21.27 341 0.024
53 5.11 342 0.012
54 31.60 343 0.113
55 25.84 344 0.147
56 902.70 345 0.197
57 2.06 346 0.075
58 0.58 347 0.132
59 0.32 348 0.55
60 0.04 349 0.042
61 0.83 350 0.171
62 7.32 351 0.074
63 2.55 352 0.535
64 1.28 353 1.179
65 5.05 354 0.528
66 12.86 355 1.212
67 7.25 357 0.171
68 0.33 358 0.124
69 13.84 359 0.068
70 0.26 360 0.079
71 1.19 361 0.131
72 37.00 362 0.266
73 2.40 363 0.369
74 4.38 364 0.158
75 15.63 365 0.124
76 100.00 366 1.171
77 1.91 367 0.274
78 0.36 368 0.562
79 5.62 369 0.364
80 4.91 370 0.042
81 40.86 371 0.127
82 1.60 372 0.163
83 0.62 373 0.294
84 1.34 374 0.571
85 1443.11 375 0.272
86 140.28 376 0.056
87 22.53 377 0.188
88 136.08 378 0.321
89 15.33 379 0.574
90 0.70 380 0.096
91 2.06 381 0.267
92 0.13 382 0.604
93 0.35 383A 0.747
94 23.95 383B 0.971
95 0.97 384 0.205
96 0.98 385A 0.089
97 21.22 385B 1.117
98 1.43 386 0.093
99 0.60 387 0.043
100 0.45 388 0.053
101 1.46 389 0.55
102 22.79 390 3.117
103 1.23 391 0.107
104 41.30 392 0.036
105 1.55 393 0.652
106 2.22 394 0.243
107 1.40 396 0.157
108 3.28 397 0.546
109 2.51 398 0.217
110 4.93 399 0.124
111 1.46 400 0.44
112 23.03 401 0.247
113 11.00 402 0.561
114 5.99 403 0.081
115 0.122 404 0.068
116 0.005 405 0.337
117 0.044 406 10.829
118 0.053 407 0.421
119 0.031 408 0.633
120 0.101 409 0.291
121 0.083 410 0.349
122 0.031 411 1.331
123 0.528 412 0.462
124 0.027 413 0.281
125 0.112 414 0.261
126 0.332 415 0.491
127 0.353 416 0.235
129 0.271 417 0.19
130 0.038 418 0.199
131 0.145 419 0.112
132 0.043 420 0.413
133 0.021 421 3.021
134 0.077 422 3.157
135 0.361 423 2.544
136 0.312 424 0.59
137 0.039 425 0.494
138 0.136 426 1.48
139 0.023 427 0.501
140 0.158 428 0.105
141 0.079 429 0.139
142 0.894 430 0.02
143 0.614 431 0.377
144 1.084 432 0.114
145 0.022 433 0.209
146 0.379 434 0.058
147 0.233 435 0.06
148 0.174 436 0.993
149 0.082 437 0.644
150 0.063 438 0.519
151 0.234 439 0.171
152 0.115 440 0.956
153 0.011 441 0.722
154 0.034 442 0.042
155 0.416 443 0.21
156 0.064 444 0.365
157 0.081 445 0.279
158 0.032 446 0.2
159 0.043 447 1.386
160 0.035 448 0.352
161 0.015 449 0.021
162 0.187 450 1.039
163 0.039 451 0.621
164 0.085 452 0.564
165 0.553 453 0.527
166 0.222 454 0.477
167 0.027 455 0.126
168 0.388 456 0.332
169 0.171 457 0.157
170 0.227 458 0.315
171 0.05 459 0.8
172 0.129 460 0.096
173 0.018 461 0.067
174 0.051 462 0.141
175 0.106 463 0.209
176A 0.085 464 0.172
176B 0.748 465 0.18
177 0.021 466 0.124
178 0.499 467 0.077
179 0.064 468 0.118
180 0.089 469 1.599
181 0.025 470 1.609
182 0.178 471 0.041
183 0.129 472 0.069
184 0.157 473 0.092
185 0.594 474 0.181
186 0.018 475 0.601
187 0.391 476 0.614
188 0.032 477 0.171
189 0.149 478 0.25
190 0.061 479 0.249
191 0.353 480 0.223
192 0.444 481 0.883
193 0.132 482 0.011
194 0.265 483 0.022
195 0.539 484 0.155
196 0.508 485 0.203
197 6.62 486 0.054
198 0.508 487 0.159
199 90.91 488 0.282
200 0.508 489 0.342
201 0.028 490 0.182
202 4.006 491 0.079
203 38.299 492 0.191
204 0.09 493 0.278
205 0.097 494 0.051
206 0.191 495 0.144
207 0.168 496 0.026
208 0.249 497 0.206
209 12.329 498 0.508
210 14.11 499 0.508
211 0.258 500 0.203
212 0.379 501 0.508
213 0.042 502A 0.281
214 0.299 502B 0.939
215 0.21 503 0.081
216 0.056 504 0.148
217 1.106 505 0.043
218 0.279 506 0.242
219 0.189 507 0.351
220 0.216 508 0.302
221 0.508 509 0.144
222 0.136 510 0.509
223 0.126 511 0.588
224 0.515 512 0.515
225 7.141 513 0.208
226 0.022 514 0.152
227 4.799 515 0.074
228 0.047 516 0.088
229 0.135 517 0.024
230 0.034 518 0.887
231 0.049 519 0.102
232 0.118 520 0.27
233 3.108 521 0.111
234 0.448 522 0.165
235 0.191 523 0.362
236 0.203 524 0.605
237 0.52 525 0.429
238 0.1 526 0.509
239 0.04 527 0.184
240 0.127 528 0.047
241 0.013 529 0.598
242 0.02 530 0.392
243 0.022 531 0.396
244 0.015 532 3678.8
245 0.051 533 0.5
246 0.065 534 0.353
247 0.151 535 0.099
248 0.186 536 0.083
249 0.137 537 0.121
250 0.048 538 0.109
251 0.079 539 0.462
252 0.059 540 0.052
253 0.071 541 0.434
254 0.088 542 0.033
255 0.108 543 0.038
256 0.117 544 0.048
257 0.064 545 0.044
258 0.24 546 0.706
259 0.578 547 0.024
260 0.411 549 0.727
261 4.079 550 0.066
262 1.073 551 0.11
263 0.709 552 0.99
264 0.155 553 0.132
265 0.171 554 0.026
266 0.363 555 0.047
267 0.055 556 0.262
268 0.175 557 0.031
269 0.164 558 0.132
270 6094.51 559 0.195
271 0.717 560 0.192
272 2.11 561 0.558
273 0.942 562 0.207
274 0.643 563 0.041
275 0.168 564 2.293
276 0.108 565 0.194
277 0.34 566 4.087
278 0.085 567 100
279 0.195 568 1.564
280 0.165 569 0.987
281 0.655 570 0.955
282 0.192 571 1.266
283 0.477 572 0.322
284 0.135 573 0.188
285 0.096 574 0.457
286 0.099 575 0.186
287 0.051      
藥物動力學(PK) 研究 測試物品：
將實例60、115、117、及119連同比較例CE-1及CE-2一起測試。 物品V. 劑量配方製備
將化合物CE-2、實例60、實例115、實例117、及實例119與10% NMP (v:v)及90% PEG300 (v:v)之混合物組合，且攪拌混合物直到獲得均質溶液。
將化合物CE-1與15% 2-羥基丙基-β-環糊精(w:v)及85% Mili-Q水(v:v)之混合物組合，且攪拌混合物直到獲得均質溶液。 研究設計
將體重約2.5至5 kg之青年經治療(non-naive)食蟹獼猴（n = 1至3/測試物品/途徑）禁食整夜，接著用CE-1、CE2、實例60、實例115、實例117、或實例119給藥。在給藥後大約4小時供應食物，且始終為動物提供自由飲水。在指定時間點拘束動物以進行血液取樣。經由頭靜脈或隱靜脈將大約500 µL的血液樣本取至EDTA-K2管中。對於口服投予 (PO)：通常在給藥前及在給藥之後15 min、30 min、1 hr.、2 hr.、4 hr.、8 hr.、12 hr.、及24 hr.時間點收集血液樣本。將血液維持在濕冰上、冰凍的cryorack中、或在大約5℃下，之後離心以獲得血漿。在收集的1小時內進行離心。將血漿（大約200 µL）置於含有4 µL甲酸（血漿中甲酸之最終濃度為大約2%）之微管，且將樣本渦旋混合。將樣本維持在乾冰上，之後儲存在大約-70℃下。 生物分析性分析
利用LC-MS/MS檢定以如下定量血漿中測試物品之濃度。 樣本製備
將50 µL血漿樣本與350 µL與內部標準品組合之ACN混合。接著將混合物渦旋約1至5 min，並在約4,000至5,800 rpm下離心約10至15 mm。將1 µL上清液之等分試樣用於LC-MS/MS分析。 LC-MS/MS 方法
MS條件：將在陽離子選擇之反應監測模式下配備有電噴霧電離之Sciex API 6500用於偵測中。 HPLC條件 流動相A：H 2O-0.1%甲酸 流動相B：ACN-0.1%甲酸
時間(min) 流動相B (%)
0.10 35
0.55 50
1.10 95
1.22 95
1.26 35
1.50 停止
管柱：Phenomenex Kinetex XBCl8 (2.1 × 50 mm, 2.6 µm)，流速為1.20 mL/min 管柱溫度：60℃ 滯留時間：大約在0.85至1.05 min之間 藥物動力學(PK) 參數
使用Dotmatics軟體以非隔間模型計算藥物動力學參數，包括曲線下面積(AUC 0-24)、最大血漿濃度(C max)、達到最大血漿濃度的時間(T max)、口服生體可用率(F%)等。
藥物動力學研究之結果係呈現於圖1及表4中。如圖1中顯而易見的，CE-1在1 mg/kg之單次口服劑量之後12h之時段內展示出低暴露（＜10nM血漿濃度），其隨後降至低於偵測極限。相較之下，CE-2在較CE-1高2倍之劑量下達成不成比例更高之暴露2 mg/kg並在單次口服劑量後24h內具有持續暴露。然而，CE-1及CE-2之口服生體可用率係低的，分別係2.5%及27.4%。
相比之下，如圖1及2中所示，以與CE-2相同之劑量水平（亦即2 mg/kg）口服投予之實例60、115、117、及119之血漿濃度在口服給藥後24小時內高於CE-1（117-407倍高的AUC 0-24，儘管劑量僅高2倍）及CE-2（對於相同劑量，AUC 0-24高2-7倍）。另外，實例60、115、117之口服生體可用率高於CE-1及CE-2。此等數據顯示，本文所揭示之化合物可在單次口服劑量投予化合物後24h內提供延長的暴露及/或更高的口服生體可用率。 表4.體內猴口服 PK概況
化合物編號 口服劑量（任意單位） Cmax（任意單位） Tmax(hr) AUC 0-24 （任意單位） F%
實例60 2 mg/kg 385 ± 82 1.5 ± 0.9 5570 ± 2190 47.6 ± 12.3
實例115 2 mg/kg 1540 ± 166 2.7 ± 1.2 17900 ± 2040 42.0 ± 16.5
實例117 2 mg/kg 1600 ± 832 4.7 ± 2.3 12800 ± 4010 52.2 ± 16.3
實例119 2 mg/kg 1190 ± 137 1.7 ± 0.6 19400 ± 3310 47.6 ± 8.1
化合物CE-1 1 mg/kg 4.5 ± 0.8 2.2 ± 1.8 47.7 ± 13.3 2.5 ± 0.2
化合物CE-2 2 mg/kg 224 ± 130 4.0 ± 2.0 2810 ± 1330 27.4 ± 12.9
儘管出於清楚理解之目的，已藉由說明及實例之方式對前文進行某種程度詳細地描述，所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實行某些變化及修改。此外，本文提供之各參考文獻全文以引用方式併入本文中，如同各參考文獻個別以引用方式併入本文中。當本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突時，以本申請案為準。
無
〔圖1〕：描繪隨食蟹獼猴之血漿濃度隨時間而變動的圖表。 〔圖2〕：描繪食蟹獼猴之血漿濃度隨時間而變動的圖表。
Figure 111114936-A0101-11-0001-1

Claims (52)

  1. 一種式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係 i)     C 6-10芳基或6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代；或 ii)    6員雜芳基，其中該雜芳基係稠合至具有零至三個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至四個R 5取代； 環A係
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、或
    Figure 03_image010
    ，其各自可選地經一至三個R A取代，各R A獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-CN、或-N(R 10a)(R 10b)； 環B係 (i)    C 6-10芳基或雜芳基，其各自可選地經一至四個R B取代，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3；或 (ii)   C 6-10芳基或雜芳基，其各自稠合至具有零至四個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至五個R B取代，各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3； V係- C(R 11a)(R 11b)-； X 1、X 2、及X 3各獨立地係-C(H)=或–C(R 8)=； R 2係 i)     C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自可選地經一至四個Z 1取代，其中各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基-CN、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-O-C 3-6環烷基、或雜芳基， 其中各-O-C 3-6環烷基或雜芳基可選地經一至四個Z 1a基團取代，各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基；或 ii)
    Figure 03_image012
    ，其中 R 2a係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基-CN、-C 3-6環烷基、或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、或雜芳基可選地經一至四個基團取代，該等基團各獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 2b係H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；且 R 2c係H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基； R 3係-C(O)OR 3a， 其中R 3a係H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、或C 1-6烷基-雜環基， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 各R 4獨立地係C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O-R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)-C(O)R 10b、-N(R 10a)C(O)O(R 10b)、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、‑N(R 10a)S(O) 2-N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2O(R 10b)、-OC(O)R 10a、-OC(O)OR 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R10 b)、‑S-R10 a、-S(O)R 10a、-S(O)(NH)R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(NR 10a)R 10b、或‑Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、或芳基可選地經一至四個R 5取代，且 其中各環烷基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個R 12取代； 各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 10a、-C(O)-R 10a、-C(O)O-R 10a、C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個R 6取代； 各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、C 3‑15環烷基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O- R 10a、-C(O)- R 10a、-C(O)O- R 10a、‑C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、-N(R 10a)S(O) 2(R 10b)、-N R 10aS(O) 2N(R 10b)(R 10c)、-N R 10aS(O) 2O(R 10b)、‑OC(O) R 10a、-OC(O)O R 10a、‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)、-S-R 10a、‑S(O) R 10a、-S(O)(NH) R 10a、-S(O) 2R 10a、‑S(O) 2N(R 10a)(R 10b)、-S(O)(N R 10a) R 10b、或-Si(R 10a) 3， 其中各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個R 7取代； 各R 7及R 8獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、‑CN、-NO 2、‑NH 2、-N 3、-SH、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 1-8鹵烷基) 2、‑N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、‑N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、‑N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、‑N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、‑C(O)(C 1-9烷基)、‑C(O)(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、‑C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)O(C 2-6烯基)、‑C(O)O(C 2-6炔基)、‑C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)NH(C 2-6烯基)、‑C(O)NH(C 2-6炔基)、‑C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、‑C(O)N(C 1-9烷基) 2、‑C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、‑C(O)N(C 2-6烯基) 2、‑C(O)N(C 2-6炔基) 2、‑C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、‑NHC(O)(C 1-9烷基)、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 2-6烯基)、‑NHC(O)(C 2-6炔基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、‑NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)NH(C 2-6烯基)、‑NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、‑NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、‑S(C 2-6烯基)、‑S(C 2‑6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1‑9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、‑S(O)(C 2-6烯基)、‑S(O)(C 2-6炔基)、‑S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、‑S(O) 2(C 2-6炔基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2， 其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、‑NH 2、CO 2H、‑O(C 1-9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 各R 9a及R 9b獨立地係H、C 1-6烷基、或C 1-6鹵烷基，或R 9a與R 9b一起形成6員雜環基； 各R 9c、R 9d、R 10a、R 10b、及R 10c獨立地係H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個R 6取代； 各R 11a及R 11b獨立地係-H、C 1-6烷基、側氧基、或鹵素； 各R 12係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、側氧基、-OH、‑CN、-NO 2、‑NH 2、-N 3、-SH、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 1-8鹵烷基) 2、‑N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、‑N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、‑N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、‑N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、‑N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、‑C(O)(C 1-9烷基)、‑C(O)(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、‑C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)O(C 2-6烯基)、‑C(O)O(C 2-6炔基)、‑C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑C(O)NH(C 2-6烯基)、‑C(O)NH(C 2-6炔基)、‑C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、‑C(O)N(C 1-9烷基) 2、‑C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、‑C(O)N(C 2-6烯基) 2、‑C(O)N(C 2-6炔基) 2、‑C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、‑NHC(O)(C 1-9烷基)、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 2-6烯基)、‑NHC(O)(C 2-6炔基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、‑NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)NH(C 2-6烯基)、‑NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、‑NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、‑S(C 2-6烯基)、‑S(C 2‑6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1‑9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、‑S(O)(C 2-6烯基)、‑S(O)(C 2-6炔基)、‑S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、‑S(O) 2(C 2-6炔基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2， 其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、‑NH 2、CO 2H、‑O(C 1-9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、‑NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、‑N(C 1-9烷基) 2、‑N(C 3-15環烷基) 2、‑NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、‑NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、‑NHC(O)O(C 2-6炔基)、‑NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1‑9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、‑S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1‑9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或‑S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代， 其中各烷基或雜環基可選地經一至四個鹵素取代； 其中各雜環基具有三至十二個環成員，且具有一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子；且 其中各雜芳基具有五至十二個環成員及一至四個各獨立地係N、O、或S之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係苯基或6員雜芳基，其各自可選地經一至四個R 4取代。
  3. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係6員雜芳基，其中該雜芳基係稠合至具有零至三個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至四個R 5取代。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環A係
    Figure 03_image006
    ，其可選地經一至三個R A取代。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環A係
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image010
    、或
    Figure 03_image042
    ，其各自可選地經一至三個R A取代。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-OH、或-N(R 10a)(R 10b)。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環B係苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基可選地經一至四個R B取代。
  8. 如請求項7之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環B係
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、或
    Figure 03_image050
    ，其可選地經一至四個R B取代。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環B係苯基或5員至6員雜芳基，其各自稠合至具有零至四個雜原子之5員或6員環，以形成稠合環系統，該等雜原子各獨立地係N、O、或S，其中該稠合環系統可選地經一至五個R B取代。
  10. 如請求項9之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環B係
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、或
    Figure 03_image058
    ，其可選地經一至五個R B取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R B獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、雜芳基、側氧基、或‑N(R 10a)(R 10b)。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 V係-CH 2-、-C(O)-、-C(F) 2-、-CH(F)-、或-CH(CH 3)-。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 1、X 2、及X 3各獨立地係-CH=、-C(Br)=、-C(C≡CCH 2CH 2CH 3)=、或-C(C≡CC(CH 3)(CH 3)(CH 2(OH)))=。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基可選地經一至四個Z 1取代。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、或
    Figure 03_image098
    ，其各自可選地經一至四個Z 1取代。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、或
    Figure 03_image110
    ，其各自可選地經一至四個Z 1取代。
  17. 如請求項1至14及16中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係
    Figure 03_image120
    或
    Figure 03_image2414
    。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係
    Figure 03_image124
    ，其中 R 2a係C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 2b係H或C 1-3烷基；且 R 2c係H或C 1-3烷基。
  19. 如請求項18之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、或
    Figure 03_image130
    。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基-CN、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、或-S(O) 2(C 1‑9烷基)。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、側氧基、‑C(O)R 10a、‑C(O)O- R 10a、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、‑N(R 10a)(R 10b)、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、‑N(R 10a)C(O)- R 10b、-S(O) 2R 10a、或-S(O) 2(C 1‑9烷基)。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、或C 1-6鹵烷基。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係-C(O)OH。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、‑O-R 10a、‑C(O)R 10a、‑C(O)O-R 10R 10a、‑N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10a)-C(O)R 10b、‑N(R 10a)S(O) 2-N(R 10b)(R 10c)、-S(O)R 10a、或-S(O)(NR 10a)R 10b-S(O) 2R 10a。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜芳基、或‑C(O)R 10a。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2‑6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜環基、雜芳基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-N 3、-CN、-O-R 10a、-C(O)-R 10a、-C(O)O-R 10a、C(O)-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a)(R 10b)、-N(R 10a) 2(R 10b) +、‑N(R 10aR 10b)C(O)- R 10b、‑N(R 10a)C(O)O- R 10b、-N(R 10a)C(O)N(R 10b)(R 10c)、或‑OC(O)-N(R 10a)(R 10b)。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 5獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3‑15環烷基、雜芳基、或-CN。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、‑O(C 1‑9烷基)、‑O(C 1-8鹵烷基)、‑O(C 2-6烯基)、‑O(C 2-6炔基)、‑O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、‑ NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、‑NH(C 2-6烯基)、‑NH(C 2-6炔基)、‑NH(C 3-15環烷基)、‑NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、或-NH(雜芳基)。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、C 3-15環烷基、或鹵素。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 7獨立地係C 1-9烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-8鹵烷基、側氧基、-OH、‑CN、‑NH 2、或鹵素。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 7係C 2-6烷氧基烷基。
  32. 一種式(II)之化合物
    Figure 03_image2420
    (II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係可選地經R 4取代之苯基或6員雜芳基； X 1係–C(H)=或–C(R 8)=； X 4係-C(R 8)=或N；各R 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、或鹵素； 各R 8獨立地係鹵素；且 n係0、1、2、或3。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係經鹵素或-CN取代之苯基。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係經鹵素或-CN取代之
    Figure 03_image034
    。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、或
    Figure 03_image149
    。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 8係F或Cl。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有表2中之化合物之結構。
  38. 一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  39. 如請求項38之醫藥組成物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  40. 如請求項38之醫藥組成物，其係用於治療類升糖素肽1受體(GLP-1R)介導之疾病或病況。
  41. 一種治療GLP-1R介導之疾病或病況的方法，其包含向有需要之對象投予醫藥有效量的如請求項1至37中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  42. 如請求項41之方法，其中該疾病或病況包含肝病。
  43. 如請求項42之方法，其中該疾病或病況包含肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、代償性肝纖維化、代償不全之肝纖維化、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  44. 如請求項43之方法，其中該疾病或病況包含非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  45. 如請求項43之方法，其中該疾病或病況包含非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  46. 如請求項41之方法，其中該疾病或病況包含代謝疾病。
  47. 如請求項41之方法，其中該疾病或病況包含第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病前期、特發性第1型糖尿病、潛伏性自體免疫糖尿病、年輕人成年型糖尿病、早發型糖尿病、營養不良性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎病、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、肥胖、飲食失調、睡眠呼吸中止症、體重增加、糖癮、異常血脂症、高胰島素血症、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、左心室肥大、巴金森氏症(Parkinson’s Disease)、周邊動脈疾病、黃斑部病變、白內障、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、代謝症候群、心絞痛、經前症候群、血栓、動脈粥樣硬化、葡萄糖代謝異常、血管再狹窄、失智症、或阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。
  48. 如請求項41至47中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係與額外治療劑組合投予。
  49. 如請求項39之醫藥組成物或如請求項48之方法，其中該額外治療劑包含抗肥胖劑，該抗肥胖劑包括但不限於YY肽或其類似物、神經肽Y受體第2型(NPYR2)促效劑、NPYR1促效劑、NPYR5拮抗劑、第1型大麻素受體(CB1 R)拮抗劑、脂酶抑制劑（例如奧利司他(orlistat)）、人類前胰島肽(human proislet peptide, HIP)、黑皮質素受體4促效劑(MC4R)（例如賽特美泰(setmelanotide)）、黑色素濃縮激素受體1拮抗劑、類法尼醇X受體(FXR)促效劑（例如奧貝膽酸(obeticholic acid)）、細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、唑尼沙胺(zonisamide)、芬他命(phentermine)（單獨或與托吡酯(topiramate)組合使用）、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑（例如安非他酮(buproprion)）、類鴉片受體拮抗劑（例如納曲酮(naltrexone)）、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合（例如安非他酮與納曲酮之組合）、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物（例如普蘭林肽(pramlintide)）、瘦素及其類似物（例如美曲普汀(metroleptin)）、血清素劑(serotonergic agent)（例如氯卡色林(lorcaserin)）、甲硫胺酸胺肽酶2 (MetAP2)抑制劑（例如貝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061）、苯甲曲秦(phendimetrazine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、安非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑（例如恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、或艾托格列淨(ertugliflozin)）、SGLTL1抑制劑、SGLT2/SGLT1雙重抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白質激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑、或升糖素受體促效劑（單獨或與另一種GLP-1 R促效劑組合使用，例如利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉魯肽(dulaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、或索馬魯肽(semaglutide)）、過氧化體增殖活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯coA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑、GFRAL促效劑、及/或其醫藥上可接受之鹽。
  50. 一種用於製造用於治療有需要之人類的GLP-1R介導之疾病或病況的藥劑之方法，其特徵在於使用如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  51. 一種如請求項1至37中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療GLP-1R介導之疾病或病況的藥劑中之用途。
  52. 如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之人類的GLP-1R介導之疾病或病況。
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