TW202412785A - 作為ｉｒａｋ ４之配體導向降解劑之雜芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供用於調節IRAK4之化合物及其組合物。在一些實施例中，提供用於治療發炎性或自體免疫疾病之化合物及組合物。

Description

作為IRAK　4之配體導向降解劑之雜芳基化合物
本發明大體上係關於化合物、組合物及其製備方法，以及該等化合物及組合物用於治療發炎性或自體免疫疾病的用途。
免疫細胞向損傷部位之募集涉及大量可溶性介體之協同相互作用。若干細胞介素似乎在此等過程中起關鍵作用，包括介白素-1 (IL-1)。IL-1產生促炎反應且促進慢性發炎病狀中觀測到的組織變性。IL-1亦參與骨骼再吸收及脂肪組織調節過程。因此，IL-1在包括類風濕性關節炎、發炎性腸病、多發性硬化症、糖尿病、肥胖症、癌症及敗血症在內的大量病理學病狀中起著關鍵作用。
細胞之IL-1處理誘導由兩條IL-1受體鏈IL-1R1及IL-1RAcP組成之複合物的形成，且所得雜二聚體募集稱為MyD88之轉接分子，其與IL-1受體相關激酶(IRAK)結合(Wesche等人, J . Biol . Chem . 1999, 274, 19403-19410；O'Neill等人, J . Leukoc . Biol . 1998, 63, 650-657；Auron, Cytokine Growth Factor Rev . 1998, 9:221-237；及O'Neill, Biochem . Soc . Trans . 2000, 28, 557-563)。已鑑定IRAK家族之四個成員：IRAK1、IRAK2、IRAK3及IRAK4。此等蛋白質之特徵為典型的N末端死亡域，其介導與MyD88家族銜接蛋白之相互作用且位於中心的激酶域。在哺乳動物IRAK家族之四個成員中，IRAK-4被視為「主IRAK」。IRAK-4係一種絲胺酸/蘇胺酸激酶，在Toll/IL-1受體(TIR)之信號轉導中起著重要作用。在過度表現條件下，所有IRAK均可介導核因子-κB及應激誘導之絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號級聯的活化。研究表明，IRAK4激酶活性對於細胞介素產生、MAPK之活化以及回應TLR配位體而誘導NF-κB調節基因至關重要(Koziczak-Holbro M.等人, J . Biol . Chem . 2007, 282, 13552-13560)。鑒於IRAK4在Toll樣/IL-1R信號傳導及免疫保護中之核心作用，調節IRAK4功能之化合物可適用於治療與IRAK介導之信號轉導相關之發炎性、細胞增殖性及免疫相關病狀及疾病，諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病、多發性硬化症、糖尿病、肥胖症、過敏性疾病、牛皮癬、哮喘、移植排斥、癌症及敗血症。
蛋白質降解係維持細胞恆定之高度調節及必需的過程。受損、錯誤摺疊或過量蛋白質之選擇性鑑別及移除係經由泛蛋白-蛋白酶體途徑(UPP)實現。UPP對於幾乎所有細胞過程之調節係重要的。蛋白質之泛蛋白化係藉由E3泛蛋白連接酶實現，該E3泛蛋白連接酶結合於蛋白質且向蛋白質中添加泛蛋白分子，由此對用於蛋白酶體降解之蛋白質進行標記。
將UPP用於治療用途已受到廣泛關注(Zhou等人, Mol . Cell 2000, 6, 751-756)。一種有前景的療法使用蛋白水解靶向嵌合體，通常稱為PROTAC，以實現藉由蛋白質降解來移除不合需要的蛋白質(Scheepstra等人, Comp . Struct . Biotech . J . 2019, 17, 160-176)。PROTAC係配位體引導之降解劑，其使待降解之E3連接酶及目標蛋白質彙集在一起。此等二價分子通常由經由連接子部分連接至結合於目標蛋白質之小分子之E3連接酶配位體組成。PROTAC針對目標蛋白質以適當距離及定向來安置E3連接酶，從而使目標蛋白質發生泛蛋白化。接著，泛蛋白化之目標蛋白質被蛋白酶體識別，從而發生降解。
因此，在一個態樣中，本文中提供靶向IRAK4以進行降解之化合物。
在某些實施例中，本文描述降解IRAK4之化合物及其組合物。在各種實施例中，化合物及其組合物可用於治療發炎性或自體免疫疾病。
參考實施方式及實例可更全面理解本發明實施例，實施方式及實例意欲例證非限制性實施例。
實施例A1為式(I')化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至10員橋接伸雜環基)-及C 1-C 6烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或-(C 1-C 6伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、-N(H)(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH、O或鍵； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
實施例A2為如實施例A1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I)： 其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或含有1-3個選自N、O及S之雜原子的5員伸雜芳基； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(9至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、5至6員伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH或O； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
實施例A3為實施例A1或A2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： (i)視情況經1-3個R 0基團取代之苯基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基； (ii)含有1至2個獨立地選自N及O之雜原子且視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基；或 (iii)含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9員雜芳基或雜環基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至8員橋接伸雜環基)-及C 1-C 3烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基。
實施例A4為如實施例A3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： 。
實施例A5為如實施例A1-A4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-NHC(O)-或-(C 1-C 3伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。
實施例A6為如實施例A5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-NHC(O)-、 。
實施例A7為如實施例A1-A6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為 。
實施例A8為如實施例A1-A7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 ； W為O、-NR 5-或鍵；且 R 5為H或C 1-C 3烷基。
實施例A9為如實施例A1-A8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N。
實施例A10為實施例A1-A8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CR 13；且 R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 3烷基。
實施例A11為如實施例A1-A10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為NH； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 3伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 3伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1或2個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-2個R 8基團取代；且 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 3烷基)、-C(O)(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、鹵基、-CN或-OH。
實施例A12為如實施例A1-A11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CF 2CH 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CN、-CH(CH 3)CN、-C(CH 3) 2CN、-CH(CH 2CH 3)CN、-CH 2CH(CH 3)CN、 。
實施例A13為如實施例A1-A12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為-NR 9(C 1-C 3伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-O(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1或2個R 7基團取代； 各z獨立地為0或1； 各R 9獨立地為H或C 1-C 3烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基；且 各R 11及R 12獨立地為H或-CH 3。
實施例A14為如實施例A13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為
實施例A15為如實施例A1-A14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(Ia)或(Ia')： 其中： 環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子、視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9至10員雜芳基； R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN；且 Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
實施例A16為如實施例A15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(If)或(If')： 。
實施例A17為選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
實施例A18為一種醫藥組合物，其包含如實施例A1-A17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例A19為一種調節介白素-1 (IL1)受體相關激酶4 (IRAK4)活性之方法，其包含使IRAK4與有效量之如實施例A1-A17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例A18之醫藥組合物接觸。
實施例A20為一種治療有需要之個體之發炎性或自體免疫疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例A1-A17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例A18之醫藥組合物，視情況其中該發炎性或自體免疫疾病為異位性皮膚炎、哮喘、狼瘡、類風濕性關節炎、家族性地中海熱、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、隱熱蛋白(cryoprin)相關週期性症候群、化膿性汗腺炎、白塞氏症候群(Bechet's syndrome)或家族性冷因性自體發炎症候群。
相關申請案之交互引用
本申請案主張2022年7月20日申請之美國臨時申請案第63/390,888號之優先權，該臨時申請案出於任何目的以全文引用的方式併入本文中。 定義
如本文所使用，術語「包含(comprising)」及「包括(including)」可互換使用。術語「包含」及「包括」應解釋為指定所提及之所述特徵或組分的存在，但不排除一或多個特徵或組分或其群之存在或添加。另外，術語「包含」及「包括」意欲包括術語「由...組成」所涵蓋之實例。因此，術語「由……組成」可用於替代術語「包含」及「包括」以提供本發明之更特定的實施例。
術語「由……組成」意謂標的物具有至少90%、95%、97%、98%或99%之所陳述的特徵或由其組成之組分。在另一實施例中，除對將實現的技術效果而言並非必不可少之特徵或組分之外，術語「由...組成」自任何隨後列舉之範疇中排除任何其他特徵或組分。
如本文所用，術語「或」應解釋為包括性的「或」，意指任一者或任何組合。因此，「A、B或C」意謂以下中之任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。此定義之例外將僅在要素、功能、步驟或動作之組合以一些方式固有地相互排斥時出現。
在本說明書中，除非另外指明，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。此外，除非另有指示，否則本文中所列舉之與諸如聚合物次單元、尺寸或厚度之任何物理特徵有關之任何數值範圍應理解為包括所列舉範圍內之任何整數。如本文中所使用，除非另外指示，否則術語「約」及「大致」意謂所指示之範圍、值或結構之±20%、±10%、±5%或±1%。
「烷基」基團為具有1至10個碳原子(C 1-C 10烷基)、典型地1至8個碳(C 1-C 8烷基)或在一些實施例中1至6個(C 1-C 6烷基)、1至3個(C 1-C 3烷基)或2至6個(C 2-C 6烷基)碳原子的飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環烴。在一些實施例中，烷基為飽和烷基。代表性飽和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-二級丁基、-異丁基、三級丁基、-異戊基、-新戊基、三級戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基及其類似基團。在一些實施例中，烷基為不飽和烷基，亦稱為烯基或炔基。「烯基」為含有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。「炔基」為含有一或多個碳-碳參鍵之烷基。不飽和烷基之實例尤其包括但不限於乙烯基、烯丙基、CH=CH(CH 3)、-CH=C(CH 3) 2、-C(CH 3)=CH 2、-C(CH 3)=CH(CH 3)、-C(CH 2CH 3)=CH 2、-C≡CH、-C≡C(CH 3)、-C≡C(CH 2CH 3)、-CH 2C≡CH、CH 2C≡C(CH 3)及CH 2C≡C(CH 2CH 3)。烷基可經取代或未經取代。當稱本文所描述之烷基「經取代」時，該等烷基可經任何一或多個取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基，以及鹵素；羥基；烷氧基；環烷基氧基、芳氧基、雜環基氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基烷氧基、芳烷氧基、雜環基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環烷基烷氧基；側氧基(=O)；胺基、烷基胺基、環烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基、雜芳基胺基、雜環烷基胺基、環烷基烷基胺基、芳烷基胺基、雜環基烷基胺基、雜芳烷基胺基、雜環烷基烷基胺基；亞胺基；醯亞胺基；甲脒基；胍基；烯胺基(enamino)；醯胺基；磺醯基胺基；脲、硝基脲；肟；羥基胺基；烷氧基胺基；芳烷氧基胺基；肼基；醯肼基；亞肼基；疊氮基；硝基；硫基(-SH)、烷基硫基；=S；亞磺醯基；磺醯基；胺基磺醯基；膦酸酯基；氧膦基；醯基；甲醯基；羧基；酯；胺基甲酸酯基；醯胺基；氰基；異氰酸基；異硫氰酸基；氰酸基；硫氰酸基；或-B(OH) 2。在某些實施例中，當本文所述之烷基被稱為「經取代」時，其可經以下各者取代：本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之任何一或多個取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇基；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH) 2或O(烷基)胺基羰基。
「烷基-OH」係指其中一或多個氫原子經-OH置換之如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基。舉例而言，「C 1-C 6烷基-OH」係指經一或多個-OH基團取代之C 1-C 6烷基。烷基-OH可含有連接至同一個碳原子或多個碳原子之多個羥基。
「烷基-CN」係指其中一或多個氫原子經-CN置換之如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基。舉例而言，「C 1-C 6烷基-CN」係指經一或多個-CN基團取代之C 1-C 6烷基。烷基-CN可含有連接至同一個碳原子或多個碳原子之多個氰基。
「烷氧基」基團為-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「環烷基」基團為具有單一環狀環或多個可視情況經取代之縮合或橋接環的3至10個碳原子之飽和或部分飽和環烷基(C 3-C 10環烷基)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(C 3-C 8環烷基)，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5 (C 3-C 5環烷基)、3至6 (C 3-C 6環烷基)或3至7 (C 3-C 7環烷基)範圍內。在一些實施例中，環烷基為飽和環烷基。舉例而言，此類飽和環烷基包括單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1甲基環丙基、2甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團；或多環或橋聯環結構，諸如1-雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基及其類似基團。在其他實施例中，環烷基為不飽和環烷基。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可經取代或未經取代。此類經取代之環烷基包括例如環己醇及其類似基團。
「芳基」基團為具有單一環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)的6至14個碳原子(C 6-C 14芳基)之芳族碳環基。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6至14個碳(C 6-C 14芳基)，且在其他實施例中含有6至12個(C 6-C 12芳基)或甚至6至10個碳原子(C 6-C 10芳基)。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基及其類似基團。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統(例如二氫茚基、四氫萘基及其類似基團)。
「鹵素」或「鹵基」為氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」係指經一或多個依上文所定義之鹵基取代之依上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2三氟乙基、1,2二氟乙基、3溴2氟丙基、1,2二溴乙基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基具有一至六個碳原子且經一或多個鹵基取代(C 1-C 6鹵烷基)，或鹵烷基具有一至三個碳原子且經一或多個鹵基取代(C 1-C 3鹵烷基)。鹵基可全部相同，或鹵基可不同。除非另外特定陳述，否則鹵烷基係視情況經取代的。
「雜芳基」為在雜芳環系統中具有一至四個雜原子作為環原子之芳族環系統，其中其餘原子為碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至6個環原子，且在其他實施例中，在基團之環部分中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合之雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳基環系統為單環或雙環。非限制性實例包括但不限於諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并異㗁唑基(例如苯并[d]異㗁唑基)、噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮雜苯并咪唑基或1H咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如1H苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并㗁唑基(例如苯并[d]㗁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異㗁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如3,4二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基之基團。雜芳基可經取代或未經取代。
「雜環基」為其中一至四個環碳原子獨立地經選自O、S及N之雜原子置換的非芳族環烷基。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他此類基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即在雜環之任何碳原子或雜原子處)鍵結至其他基團。雜環烷基可經取代或未經取代。雜環基涵蓋飽和及部分飽和環系統。此外，不論與分子其餘部分之連接如何，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合。該片語亦包括含有雜原子之橋連多環系統。雜環基之代表性實例包括但不限於氮丙啶基、吖丁啶基、氮𠰢基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基(例如哌𠯤-2-酮基)、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫硫哌喃基、氧硫𠮿基、二噻烷基、1,4二氧雜螺[4.5]癸基、高哌𠯤基、 啶基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性經取代雜環基可經單取代或經多次取代，諸如但不限於吡啶基或嗎啉基基團，其經諸如列於以下之多個取代基2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6取代或雙取代。
當除烷基之外的本文所描述之基團被稱為「經取代」時，其可經任何一或多個適當取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇基；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯基；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯基；異硫氰酸酯基；氰酸酯基；硫氰酸酯基；氧(=O)；B(OH) 2、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或噻𠯤基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。
可使用某些常用之替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」基團、二價「苯基」基團、二價「雜芳基」基團、二價「雜環基」基團等之二價基團亦可分別稱為「伸烷基」基團、「伸苯基」基團、「伸雜芳基」基團或「伸雜環基」基團。
本發明之實施例意欲涵蓋本文中所提供之化合物(諸如式(I')或(I)化合物)的醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物及立體異構體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。式(I')或(I)化合物之適合的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括但不限於由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽，或由離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N甲基-葡糖胺)及普魯卡因(procaine)製得之有機鹽。適合無毒性酸包括但不限於無機及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，特定鹽之實例包括鹽酸鹽、甲酸鹽及甲磺酸鹽。其他為此項技術中熟知的，參見例如 Remington ’ s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)或 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing, Easton PA (1995)。
如本文中所使用且除非另有指示，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂特定化合物之一種立體異構體，其實質上不含該化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物實質上不含該化合物之相對鏡像異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非鏡像異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體或大於約97重量%的化合物之一種立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。本文中所揭示之化合物可具有對掌性中心且可以外消旋物、個別鏡像異構體或非鏡像異構體及其混合物形式存在。所有此類異構體形式均包括在本文所揭示之實施例內，包括其混合物。
本文中所揭示之實施例涵蓋本文中所揭示之化合物之立體異構純形式之使用以及此等形式之混合物之使用。舉例而言，包含等量或不等量特定化合物之鏡像異構體的混合物可用於本文中所揭示之方法及組合物。此等異構體可經不對稱合成或使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術解析。參見例如Jacques, J.等人, Enantiomers , Racemates and Resolutions(WileyInterscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人, Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGrawHill, NY, 1962)；Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014)；Toda, F., Enantiomer Separation : Fundamentals and Practical Methods(Springer Science & Business Media, 2007)；Subramanian, G. Chiral Separation Techniques : A Practical Approach(John Wiley & Sons, 2008)；Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley & Sons, 2011)。
亦應注意本文所揭示之化合物可包括E異構物及Z異構物或其混合物，及順式異構物及反式異構物或其混合物。在某些實施例中，化合物經分離為E異構物或Z異構物。在其他實施例中，化合物為E異構物及Z異構物之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構形式。異構體形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構體形式，其稱為彼此之互變異構體： 。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構性，且式(I)化合物之所有互變異構物在本發明之範疇內。
亦應注意，本文中所揭示之化合物可在一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射性標記，諸如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)、硫35 ( 35S)或碳-14 ( 14C)，或可經同位素增濃，諸如經氘( 2H)、碳-13 ( 13C)或氮-15 ( 15N)增濃。如本文所用，「同位素體」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物中之至少一個原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。術語「同位素組成」係指既定原子所存在之各同位素之量。經放射性標記且經同位素增濃之化合物適用作治療劑(例如癌症治療劑)、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內顯像劑)。無論是否具有放射性，如本文中所描述之化合物之所有同位素變體皆意欲涵蓋於本文中所提供之實施例之範疇內。在一些實施例中，提供本文中所揭示之化合物之同位素體，例如該等同位素體為經氘、碳13及/或氮15增濃之化合物。如本文中所使用，「氘化」意謂其中至少一個氫(H)已經氘(由D或 2H指示)置換之化合物，亦即，該化合物在至少一個位置富含氘。
應理解，與立體異構或同位素組成無關，本文中所揭示之各化合物可以本文中所論述的任何醫藥學上可接受之鹽形式提供。同樣，應理解，同位素組成可獨立於本文中所提及之各化合物之立體異構組成而改變。此外，當受限於本文中所揭示之各別化合物或其鹽中所存在之元素時，同位素組成可以其他方式獨立於各別化合物之醫藥學上可接受之鹽的選擇而變化。
應注意，若經描繪之結構與彼結構之名稱之間存在不一致，則更多考慮經描繪之結構。
如本文所使用，「治療」意謂病症、疾病或病狀或與病症、疾病或病狀相關聯之一或多種症狀的完全或部分緩解，或減緩或阻止彼等症狀之進一步進展或惡化，或緩解或根除病症、疾病或病狀本身之病因。在一個實施例中，該病症為如本文所描述之神經退化性疾病或其症狀。
如本文所用，「預防」意謂延遲及/或阻止病症、疾病或病況之完全或部分發作、復發或擴散；防止個體罹患病症、疾病或病況；或減少個體罹患病症、疾病或病況之風險。在一個實施例中，該病症為如本文所描述之神經退化性疾病或其症狀。
與本文所揭示之化合物相連的術語「有效量」意謂能夠治療或預防本文所揭示之病症、疾病或病況或其症狀的量。
如本文中所使用之術語「個體」或「患者」包括動物，包括但不限於諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，個體為患有S1P5介導之疾病或具有其症狀或處於該風險下之人類。
儘管可在單個實施例之上下文中描述本發明之各種特徵，但所述特徵亦可分開或以任何適合組合形式提供。相反，儘管為了清楚起見，本發明在本文中可在獨立實施例之上下文中描述，但本發明亦可以單個實施例實施。 化合物
在一個態樣中，本文提供式(I')化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至10員橋接伸雜環基)-及C 1-C 6烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或-(C 1-C 6伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、-N(H)(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH、O或鍵； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
在另一態樣中，本文提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或含有1-3個選自N、O及S之雜原子的5員伸雜芳基； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(9至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、5至6員伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH或O； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基或C 1-C 6烷基； Z1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
在一些實施例中，Z 1為CH或N；且Z 2為CH或N，其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。在一些實施例中，Z 1及Z 2各自為CH。在一些實施例中，Z 1為CH，且Z 2為N。在一些實施例中，Z 1為N，且Z 2為CH。
在一些實施例中，環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代。
在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之苯基。在一些實施例中，環A為視情況經1-2個R 0基團取代之苯基。在一些實施例中，環A為視情況經1個R 0基團取代之苯基。在一些實施例中，環A為視情況經2個R 0基團取代之苯基。在一些實施例中，環A為視情況經3個R 0基團取代之苯基。在一些實施例中，環A為未經取代之苯基。
在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環5員至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R 0基團取代之單環5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1個R 0基團取代之單環5員至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經2個R 0基團取代之單環5員至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經3個R 0基團取代之單環5員至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為未經取代之單環5至6員雜芳基，其中雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。
在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環5員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環5員雜芳基，其中該雜芳基含有1-2個獨立地選自N及O之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-3個獨立地選自N及O之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-2個獨立地選自N及O之雜原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-2個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經2個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1-2個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經1個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，環A為視情況經2個R 0基團取代之單環6員雜芳基，其中該雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，環A為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基或三𠯤基，其各自視情況經1-3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為吡啶基或嘧啶基，其各自視情況經1-3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之吡啶基。在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之嘧啶基。
在一些實施例中，環A為 。
在一些實施例中，環A稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中雜芳基及雜環基含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或雜環基，且視情況經1-3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或雜環基，且視情況經1個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或雜環基，且視情況經2個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或雜環基，且視情況經3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或雜環基，且視情況經4個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之稠合雙環9員雜芳基或雜環基。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基，且視情況經1-3個R 0基團取代。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜環基，且視情況經1-3個R 0基團取代。
在一些實施例中，環A為： 。 應理解，當-(R 0) 0 - 3經由稠合雙環雜芳基或雜環基繪製時，則稠合環中之一或兩者可經R 0基團取代。在一些實施例中，稠合雙環之僅一個環經R 0基團取代。在一些實施例中，稠合雙環之兩個環經R 0基團取代，使得取代雙環之R 0基團之總數為0-3。
在一些實施例中，各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至10員橋接伸雜環基)-及C 1-C 6烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基。在一些實施例中，各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 5環烷基、-(6至8員橋接伸雜環基)-及C 1-C 3烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，R 0為鹵基。在一些實施例中，R 0為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 0為Cl。在一些實施例中，R 0為F。在一些實施例中，R 0為Br。
在一些實施例中，R 0為-CN。
在一些實施例中，R 0為-NH 2。
在一些實施例中，R 0為-NH(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 0為-NH(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 0為-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-NH(CH 2CH 2CH 3)或-NH(CH(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 0為-NH(CH 3)。
在一些實施例中，R 0為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 0為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 0為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 0為甲基。在一些實施例中，R 0為乙基。在一些實施例中，R 0為正丙基。在一些實施例中，R 0為異丙基。
在一些實施例中，R 0為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 0為C 3-C 5環烷基。在一些實施例中，R 0為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R 0為環丙基。
在一些實施例中，R 0為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 0為C 1-C 3烷氧基。在一些實施例中，R 0為-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3或-OCH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 0為-OCH 3。在一些實施例中，R 0為-OCH 2CH 3。
在一些實施例中，R 0為-(6至8員橋接伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 0為-(6至7員橋接伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 0為-(6員橋接伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 0為-(7員橋接伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 0為-(8員橋接伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 0為 。
在一些實施例中，兩個R 0基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，環A為視情況經1-3個R 0基團取代之苯基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基。
在一些實施例中，環A為 。
在一些實施例中，環A為含有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的單環6員雜芳基且視情況經1-3個R 0基團取代；且各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，環A為： 。
在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9員雜芳基或雜環基，且視情況經1-3個R 0基團取代；且各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至8員橋接伸雜環基)-及C 1-C 3烷氧基，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，環A為： 。
在一些實施例中，L 1為-NH-或鍵。在一些實施例中，L 1為-NH-。在一些實施例中，L 1為鍵。
在一些實施例中，L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或-(C 1-C 6伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，L 2為含有1-3個選自N及O之雜原子的5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為-NHC(O)-或伸三唑基。
在一些實施例中，L 2為-NHC(O)-。在一些實施例中，L 2為-C(O)NH-。在一些實施例中，L 2為-SO 2NH-。在一些實施例中，L 2為-NHSO 2-。
在一些實施例中，L 2為含有1-3個選自N、O及S之雜原子的5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為含有1-3個選自N及O之雜原子的5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為含有2個氮原子之5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為含有3個氮原子之5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為含有1個氮原子及1個氧原子之5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為含有1個氮原子及1個硫原子之5員伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為含有1個氮原子之5員至伸雜芳基。在一些實施例中，L 2為伸三唑基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基或伸吡咯基。
在一些實施例中，L 2為-(C 1-C 6伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，L 2為-(C 1-C 3伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，L 2為-(C 1-C 3伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中伸雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基含有1個氮原子及1個氧原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基含有1個氮原子及1個硫原子。在一些實施例中，5員伸雜芳基為伸三唑基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基或伸吡咯基。在一些實施例中，z為0。在一些實施例中，z為1。在一些實施例中，-(C 1-C 6伸烷基) z-為-CH 2-。在一些實施例中，-(C 1-C 6伸烷基) z-為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，-(C 1-C 6伸烷基) z-為-CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 2為 。
在一些實施例中，L 2為 。
在一些實施例中，L 2為 。
在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代；
在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 3伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-O(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1或2個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 3伸烷基)NR 9-。在一些實施例中，L 3為-NR 9(CH 2)NR 9-、-NR 9(CH 2CH 2)NR 9-或-NR 9(CH 2CH 2CH 2)NR 9-。在一些實施例中，L 3為-NR 9(CH 2CH 2CH 2)NR 9-。
在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-3個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-3個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(5至6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-3個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-3個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-3個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)CH 2(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-3個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(5至6員伸雜環基)CR 11R 12-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6員伸雜環基)CR 11R 12-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)(CO) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(5至7員伸雜環基)(CO) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(5至7員伸雜環基)(CO) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)(CO) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)(CO)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(5至7員伸雜環基)(NR 9) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)(NR 9) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)(NR 9)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(5至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(6至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(6至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(6至7員伸雜環基)(CH 2) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(6至7員伸雜環基)(CH 2)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(NR 9) z(6至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)(CH 2)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(5至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(6至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(C 1-C 3伸烷基) z(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(CH 2) z(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(CH 2)(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-NR 9(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-。
在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 6伸烷基) z(5至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 6伸烷基) z(5至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 3伸烷基) z(5至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 3伸烷基) z(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(CH 2)(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(CH 2CH 2)(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 3伸烷基) z(5至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 3伸烷基) z(5至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(C 1-C 3伸烷基) z(6員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(CH 2)(6員伸雜環基)CH 2-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(5至6員伸雜環基)CH 2-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員伸雜環基)CH 2-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 3伸烷基)(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(CH 2)(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(4至7員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(4至6員伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(C 1-C 3伸烷基)(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(CH 2)(4至7員伸雜環基)(CH 2)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(4至7員伸雜環基)(CH 2)-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(4至6員伸雜環基)CH 2-，其中伸雜環基含有1-2個氮原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，伸雜環基為飽和的。在一些實施例中，伸雜環基為部分不飽和的。
在一些實施例中，L 3為-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7至9員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7至9員橋接伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7至9員橋接伸雜環基)(CH 2) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7至9員橋接伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(9員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員稠合雙環伸雜環基)(CH 2) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(7員稠合雙環伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(8員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(8員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(8員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(8員稠合雙環伸雜環基)(CH 2) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(8員稠合雙環伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(9員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(9員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(9員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中伸雜環基含有3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(9員稠合雙環伸雜環基)(CH 2) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(9員稠合雙環伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，L 3為-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(O) z(7至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(O) z(7至9員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(7至9員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(7至9員螺伸雜環基)(CH 2)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-O(6至10員螺伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至10員螺伸雜環基)(CH 2)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。在一些實施例中，L 3為-(6至10員螺伸雜環基)-，其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代。
在一些實施例中，各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 9獨立地為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 9獨立地為H或-CH 3。
在一些實施例中，R 9為H。
在一些實施例中，R 9為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 9為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 9為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 9為甲基。在一些實施例中，R 9為乙基。在一些實施例中，R 9為正丙基。在一些實施例中，R 9為異丙基。
在一些實施例中，各z獨立地為0或1。在一些實施例中，z為0。在一些實施例中，z為1。
在一些實施例中，各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基。在一些實施例中，各R 7獨立地為C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基。在一些實施例中，各R 7獨立地為-CH 3、-CF 3、F或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 7為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 7為甲基。在一些實施例中，R 7為乙基。在一些實施例中，R 7為正丙基。在一些實施例中，R 7為異丙基。
在一些實施例中，R 7為鹵基。在一些實施例中，R 7為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 7為Cl。在一些實施例中，R 7為F。在一些實施例中，R 7為Br。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 7為含有1-13個鹵素原子之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 7為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 7為含有1-7個鹵素原子之C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 7為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CCl 3、-CHCl 2、-CH 2Cl、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CCl 3。在一些實施例中，R 7為-CF 3。在一些實施例中，R 7為-CHF 2。
在一些實施例中，R 7為-OH。
在一些實施例中，兩個R 7基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 11及R 12獨立地為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 11及R 12獨立地為H或-CH 3。
在一些實施例中，R 11為H。在一些實施例中，R 11為鹵基。在一些實施例中，R 11為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 11為Cl。在一些實施例中，R 11為F。在一些實施例中，R 11為Br。
在一些實施例中，R 11為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 11為C 3-C 5環烷基。在一些實施例中，R 11為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R 11為環丙基。在一些實施例中，R 11為環丁基。
在一些實施例中，R 11為-OH。
在一些實施例中，R 11為-NH(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 11為-NH(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 11為-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-NH(CH 2CH 2CH 3)或-NH(CH(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 11為-NH(CH 3)。
在一些實施例中，R 11為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 11為含有1-13個鹵素原子之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 11為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 11為含有1-7個鹵素原子之C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 11為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CCl 3、-CHCl 2、-CH 2Cl、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CCl 3。在一些實施例中，R 11為-CF 3。在一些實施例中，R 11為-CHF 2。
在一些實施例中，R 11為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 11為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 11為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 11為甲基。在一些實施例中，R 11為乙基。在一些實施例中，R 11為正丙基。在一些實施例中，R 11為異丙基。
在一些實施例中，R 12為H。
在一些實施例中，R 12為鹵基。在一些實施例中，R 12為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 12為Cl。在一些實施例中，R 12為F。在一些實施例中，R 12為Br。
在一些實施例中，R 12為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 12為C 3-C 5環烷基。在一些實施例中，R 12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R 12為環丙基。在一些實施例中，R 12為環丁基。
在一些實施例中，R 12為-OH。
在一些實施例中，R 12為-NH(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 12為-NH(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 12為-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-NH(CH 2CH 2CH 3)或-NH(CH(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 12為-NH(CH 3)。
在一些實施例中，R 12為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 12為含有1-13個鹵素原子之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 12為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 12為含有1-7個鹵素原子之C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 12為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CCl 3、-CHCl 2、-CH 2Cl、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CCl 3。在一些實施例中，R 12為-CF 3。在一些實施例中，R 12為-CHF 2。
在一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 12為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 12為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 12為甲基。在一些實施例中，R 12為乙基。在一些實施例中，R 12為正丙基。在一些實施例中，R 12為異丙基。
在一些實施例中，R 11及R 12各自為H。在一些實施例中，R 11及R 12各自為-CH 3。在一些實施例中，R 11及R 12中之一者為H，且R 11及R 12中之另一者為-CH 3。
在一些實施例中，R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基。在一些實施例中，R 11及R 3一起形成C 3-C 5伸環烷基。在一些實施例中，R 11及R 3一起形成C 4-C 6伸環烷基。在一些實施例中，R 11及R 3一起形成伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基。在一些實施例中，R 11及R 3一起形成伸環丙基。
在一些實施例中，L 3為： 。
在一些實施例中，L 4為 、伸苯基、-N(H)(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子。
在一些實施例中，L 4為 。在一些實施例中，R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基。在一些實施例中，R 1a及R 1b各自為H。在一些實施例中，R 1a及R 1b一起形成側氧基。在一些實施例中，L 4為 。在一些實施例中，L 4為 。
在一些實施例中，L 4為伸苯基、-NH(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其各自視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子。
在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之伸苯基。在一些實施例中，L 4為視情況經1-3個R 10基團取代之伸苯基。在一些實施例中，L 4為視情況經1-2個R 10基團取代之伸苯基。在一些實施例中，L 4為視情況經1個R 10基團取代之伸苯基。在一些實施例中，L 4為未經取代之伸苯基。
在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之-N(H)伸苯基。在一些實施例中，L 4為視情況經1-3個R 10基團取代之-N(H)伸苯基。在一些實施例中，L 4為視情況經1-2個R 10基團取代之-N(H)伸苯基。在一些實施例中，L 4為視情況經1個R 10基團取代之-N(H)伸苯基。在一些實施例中，L 4為未經取代之-N(H)伸苯基。
在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個選自N、S及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5員伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之6員伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有2個選自N及S之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5員伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1個氮原子及1個硫原子。在一些實施例中，5至6員伸雜芳基為伸吡啶基、伸嘧啶基、伸吡𠯤基、伸嗒𠯤基、伸三唑基、伸咪唑基、伸噻唑基、伸吡唑基或伸吡咯基，其各自視情況經1-4個R 10基團取代。
在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之8至10員稠合雙環伸雜芳基，且其中稠合伸雜芳基含有1-3個選自N、S及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之8至10員稠合雙環伸雜芳基，且其中稠合伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之8至10員稠合雙環伸雜芳基，且其中稠合伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之8員稠合伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之9員稠合伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之10員稠合伸雜芳基，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。
在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之-N(H)(5至6員伸雜芳基)，且其中伸雜芳基含有1-3個選自N、S及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之-N(H)(5至6員伸雜芳基)，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之-N(H)(5員伸雜芳基)，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之-N(H)(6員伸雜芳基)，且其中伸雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，5至6員伸雜芳基為伸吡啶基、伸嘧啶基、伸吡𠯤基、伸嗒𠯤基、伸三唑基、伸咪唑基、伸噻唑基、伸吡唑基或伸吡咯基，其各自視情況經1-4個R 10基團取代。
在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜環基，且其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5員伸雜環基，且其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之6員伸雜環基，且其中伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜環基，且其中伸雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜環基，且其中伸雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，L 4為視情況經1-4個R 10基團取代之5至6員伸雜環基，且其中伸雜環基含有一個氮原子。
在一些實施例中，各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基。在一些實施例中，各R 10獨立地為C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基。在一些實施例中，各R 10獨立地為-OCH 3、-CH 3、Cl、F或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，R 10為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 10為C 1-C 3烷氧基。在一些實施例中，R 10為-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3或-OCH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 10為-OCH 3。在一些實施例中，R 10為-OCH 2CH 3。
在一些實施例中，R 10為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 10為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 10為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 10為甲基。在一些實施例中，R 10為乙基。在一些實施例中，R 10為正丙基。在一些實施例中，R 10為異丙基。
在一些實施例中，R 10為鹵基。在一些實施例中，R 10為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 10為Cl。在一些實施例中，R 10為F。在一些實施例中，R 10為Br。
在一些實施例中，R 10為-OH。
在一些實施例中，兩個R 10基團一起形成側氧基。
在一些實施例中，L 4為： 。
在一些實施例中，R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基。在一些實施例中，R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 3烷基或鹵基。在一些實施例中，R 2及R 3獨立地為H、-CH 3或F。在一些實施例中，R 2及R 3一起形成側氧基。
在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為乙基。在一些實施例中，R 2為正丙基。在一些實施例中，R 2為異丙基。
在一些實施例中，R 2為鹵基。在一些實施例中，R 2為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 2為Cl。在一些實施例中，R 2為F。在一些實施例中，R 2為Br。
在一些實施例中，R 3為H。
在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為正丙基。在一些實施例中，R 3為異丙基。
在一些實施例中，R 3為鹵基。在一些實施例中，R 3為F、Cl或Br。在一些實施例中，R 3為Cl。在一些實施例中，R 3為F。在一些實施例中，R 3為Br。
在一些實施例中，R 2及R 3一起形成側氧基。
在一些實施例中，R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基。在一些實施例中，R 3及R 11一起形成C 3-C 5伸環烷基。在一些實施例中，R 3及R 11一起形成C 4-C 6伸環烷基。在一些實施例中，R 3及R 11一起形成伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基。在一些實施例中，R 3及R 11一起形成伸環丙基。
在一些實施例中，x為0或1。在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。
在一些實施例中，Y為NH、O或鍵。在一些實施例中，Y為NH。在一些實施例中，Y為O。在一些實施例中，Y為鍵。
在一些實施例中，R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代；在一些實施例中，R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 3伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 3伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1或2個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-2個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之C 3-C 5環烷基。在一些實施例中，R 4為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之環丙基。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之環丁基。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之環戊基。在一些變化形式中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之C 3-C 6環烷基。在一些變化形式中，R 4為經1-2個R 8基團取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4為未經取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)，其中該環烷基視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(C 3-C 6環烷基)，其中該環烷基視情況經1-5個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(環丙基)，其中該環丙基視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(環丁基)，其中該環丁基視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(環戊基)，其中該環戊基視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(環己基)，其中該環己基視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為-CH 2-(C 3-C 6環烷基)，其中該環烷基視情況經1-5個R 8基團取代。在一些實施例中，R 4為-CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)，其中該環烷基視情況經1-5個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有一個氮原子。在一些實施例中，R 4為視情況經1-5個R 8基團取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有一個氧原子。在一些變化形式中，R 4為經1-3個R 8基團取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些變化形式中，R 4為經一個R 8基團取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些變化形式中，R 4為未經取代之4至6員雜環基，其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基或哌𠯤基，其各自視情況經1-5個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)，其中該雜環基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(4至6員雜環基)，其中該雜環基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為-CH 2(4至6員雜環基)，其中該雜環基視情況經1-5個R 8基團取代，其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為-CH 2CH 2(4至6員雜環基)，其中該雜環基視情況經1-5個R 8基團取代，其中該雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有一個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有一個氧原子。在一些變化形式中，4至6員雜環基經1-3個R 8基團取代。在一些變化形式中，4至6員雜環基經一個R 8基團取代。在一些變化形式中，4至6員雜環基未經取代。在一些實施例中，4至6員雜環基為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基或哌𠯤基，其各自視情況經1-5個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為5至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為5員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為5至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為5至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-2個氮原子。在一些變化形式中，5至6員雜芳基經1-3個R 8基團取代。在一些變化形式中，5至6員雜芳基經一個R 8基團取代。在一些變化形式中，5至6員雜芳基未經取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基為哌啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其各自視情況經1-5個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為C 1-C 6伸烷基-(5員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為C 1-C 6伸烷基-(6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為-CH 2-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為-CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-2個選自N及O之雜原子。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代，且其中該雜芳基含有1-2個氮原子。在一些變化形式中，5至6員雜芳基經1-3個R 8基團取代。在一些變化形式中，5至6員雜芳基經一個R 8基團取代。在一些變化形式中，5至6員雜芳基未經取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基為哌啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其各自視情況經1-5個R 8基團取代。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基或-CH 2CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為正丙基。在一些實施例中，R 4為異丙基。在一些實施例中，R 4為三級丁基。在一些實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 4為含有1-13個鹵素原子之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 4為含有1至7個鹵素原子之C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 4為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CCl 3、-CHCl 2、-CH 2Cl、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CCl 3。在一些實施例中，R 4為-CF 3。在一些實施例中，R 4為-CHF 2。在一些實施例中，R 4為含有1-7個鹵素原子之C 2-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 4為-CH 2CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CF 2CH 3、-CH(CH 3)CF 3或-CH 2CH 2CF 3。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基-OH。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基-OH。在一些實施例中，R 4為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH(OH)CH 2OH或-CH 2CH(OH)CH 3。在一些實施例中，R 4為-CH 2OH。在一些實施例中，R 4為-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R 4為C 3-C 4烷基-OH。在一些實施例中，R 4為-CH(CH 3)CH 2OH或-CH 2C(CH 3) 2OH。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基-CN。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基-CN。在一些實施例中，R 4為-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2CN、-CH(CH 3)CN、-C(CH 3) 2CN或-CH 2CH(CN)CH 3。在一些實施例中，R 4為-CH 2CN。在一些實施例中，R 4為-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 4為-CH(CH 3)CN。在一些實施例中，R 4為-C(CH 3) 2CN。在一些實施例中，R 4為-CH(CH 2CH 3)CN或-CH 2CH(CH 3)CN。
在一些實施例中，各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH。在一些實施例中，各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 3烷基)、-C(O)(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、鹵基、-CN或-OH。在一些實施例中，各R 8獨立地為-SO 2CH 3、-C(O)CH 3、甲基、乙基、-CH 2CF 3、F、-CN或-OH。
在一些實施例中，R 8為-SO 2(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 8為-SO 2(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 8為-SO 2CH 3。在一些實施例中，R 8為-SO 2CH 2CH 3。在一些實施例中，R 8為-SO 2CH 2CH 2CH 3。
在一些實施例中，R 8為-C(O)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 8為-C(O)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 8為-C(O)CH 3。在一些實施例中，R 8為-C(O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 8為-C(O)CH 2CH 2CH 3。
在一些實施例中，R 8為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 8為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 8為甲基。在一些實施例中，R 8為乙基。在一些實施例中，R 8為正丙基。在一些實施例中，R 8為異丙基。
在一些實施例中，R 8為C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 8為含有1至13個鹵素原子之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 8為C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 8為含有1-7個鹵素原子之C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 8為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、CH 2CF 3、-CCl 3、-CHCl 2、-CH 2Cl、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CCl 3。在一些實施例中，R 8為-CF 3。在一些實施例中，R 8為-CH 2CF 3。
在一些實施例中，R 8為鹵基。在一些實施例中，R 8為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 8為Cl。在一些實施例中，R 8為F。在一些實施例中，R 8為Br。
在一些實施例中，R 8為-CN。
在一些實施例中，R 8為-OH。
在一些實施例中，R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CF 2CH 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CN、-CH(CH 3)CN、-C(CH 3) 2CN、-CH(CH 2CH 3)CN、-CH 2CH(CH 3)CN、 。
在一些實施例中，W為O、-NR 5-或鍵。在一些實施例中，W為O、-N(H)-、-N(CH 3)-或鍵。
在一些實施例中，W為O。
在一些實施例中，W為鍵。
在一些實施例中，W為-NR 5-。
在一些實施例中，R 5為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為H或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 5為H。
在一些實施例中，R 5為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 5為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為乙基。在一些實施例中，R 5為正丙基。在一些實施例中，R 5為異丙基。
在一些實施例中，W為-N(H)-。在一些實施例中，W為-N(C 1-C 6烷基)-。在一些實施例中，W為-N(CH 3)-。
在一些實施例中，各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基。在一些實施例中，各R 6獨立地為C 1-C 3烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，各R 6獨立地為-CH 3、Cl或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 2伸烷基。
在一些實施例中，R 6為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 6為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 6為甲基。在一些實施例中，R 6為乙基。在一些實施例中，R 6為正丙基。在一些實施例中，R 6為異丙基。
在一些實施例中，R 6為鹵基。在一些實施例中，R 6為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 6為Cl。在一些實施例中，R 6為F。在一些實施例中，R 6為Br。
在一些實施例中，R 6為-OH。
在一些實施例中，兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基。在一些實施例中，兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，兩個R 6基團一起形成橋接亞甲基。在一些實施例中，兩個R 6基團一起形成橋接伸乙基。在一些實施例中，兩個R 6基團一起形成橋接伸丙基。
在一些實施例中，y為0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，y為0或1。在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，y為2。在一些實施例中，y為3。在一些實施例中，y為4。在一些實施例中，y為5。
在一些實施例中， 為： 。
在一些實施例中，X為N或CR 13。在一些實施例中，X為CR 13；且R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，X為CR 13。
在一些實施例中，R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 13為H、CH 3、-OH或F。
在一些實施例中，R 13為H。
在一些實施例中，R 13為鹵基。在一些實施例中，R 13為Cl、F或Br。在一些實施例中，R 13為Cl。在一些實施例中，R 13為F。在一些實施例中，R 13為Br。
在一些實施例中，R 13為-OH。
在一些實施例中，R 13為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 13為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 13為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R 13為甲基。在一些實施例中，R 13為乙基。在一些實施例中，R 13為正丙基。在一些實施例中，R 13為異丙基。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物： 其中環A、R 2、R 3、R 4、R 6、R 10、L 1、L 2、L 3、W、X、Y、Z 1、Z 2、x及y如針對式(I')或(I)所描述。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)化合物： 其中環A、R 2、R 3、R 4、R 6、L 3、L 4、W、X、Y、Z 1、Z 2、x及y如針對式(I')或(I)所描述。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(Ia)化合物： 其中環A、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 13、L 2及y如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子、視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9至10員雜芳基，其中R 0如針對式(I')或(I)所描述。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(Ib)或(Ic)化合物： 其中環A、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 13及y如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(Id)或(Ie)化合物： 其中R 0、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 13及y如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(If)或(Ig)化合物： 其中R 0、R 4及R 7如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。在一些實施例中，各R 0獨立地為-CN或-NH 2；R 4為C 1-C 3烷基-CN或視情況經C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基；且R 7為C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(Ia')化合物： 其中環A、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、L 2及y如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。在一些實施例中，環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子、視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9至10員雜芳基，其中R 0如針對式(I')或(I)所描述。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(Ib')或(Ic')化合物： 其中環A、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12及y如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(Id')或(Ie')化合物： 其中R 0、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12及y如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物為式(If')或(Ig')化合物： 其中R 0、R 4及R 7如針對式(I')或(I)所描述；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。在一些實施例中，各R 0獨立地為-CN或-NH 2；R 4為C 1-C 3烷基-CN或視情況經C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基；且R 7為C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物化合物為式(Va)或式(Vb)化合物： 其中R 0、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 13、X及y如針對式(I')或(I)所描述；環C為伸苯基或伸吡啶基；且Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
在本文中之描述中，應理解，一個部分之各個描述、變化形式、實施例或態樣可與其他部分之各個描述、變化形式、實施例或態樣組合，如同描述之各個及每一組合特定且單獨列出一般。舉例而言，本文關於式(I')或(I)之環A所提供之每一描述、變化形式、實施例或態樣可與L 1、L 2、L 3、L 4、R 0、R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、W、X、Y、Z 1、Z 2、x及y之每一描述、變化形式、實施例或態樣組合，如同具體且個別地列出每一個組合一般。亦應理解，適用時，式(I')或(I)之所有描述、變化形式、實施例或態樣同樣適用於本文中詳述之其他化學式，且同等地加以描述，如同針對所有化學式分開且個別地列出每一個描述、變化形式、實施例或態樣一般。舉例而言，適用時，式(I')或(I)之所有描述、變化形式、實施例或態樣同樣適用於本文中詳述之式中之任一者，諸如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ia')、(Ib')、(Ic')、(Id')、(Ie')、(If')、(Ig')、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)同等地加以描述，如同針對所有化學式分開且個別地列出每一個描述、變化形式、實施例或態樣一般。
在一些實施例中，提供一種選自表1中之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。儘管本發明中所描述之某些化合物(包括表1中的)呈現為特定立體異構物及/或非立體化學形式，但應理解，本文中描述本發明之化合物(包括表1中的化合物)中之任一者之任何或所有立體化學形式(包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式)及任互變異構物或其他形式。 表 1.
化合物編號 結構
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「or1」及「or2」指示未確定絕對立體化學，且該立體化學可能如所繪製或繪製相反立體化學。
應理解，在本說明書中，所描繪化學式之取代基及/或變數之組合僅當此類作用產生穩定化合物時才容許。
此外，以游離鹼或游離酸形式存在的所有式(I')或(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法用適當無機鹼或有機鹼或無機酸或有機酸處理而轉化為其醫藥學上可接受之鹽。式(I')或(I)化合物之鹽可藉由標準技術轉化為其游離鹼或游離酸形式。 合成方法
可使用習知有機合成及市售起始物質或本文中所提供之方法來製備本文中所描述之化合物。作為實例而非限制，式(I')或(I)化合物可如流程1以及本文所闡述之實例中所概述而製備。應注意，熟習此項技術者應知曉如何修改說明性流程及實例中所闡述之程序以獲得所需產物。
可如流程1中所概述地製備式( X - 1)化合物。Cereblon結合部分(CBM)中間體( C - X)與中間體 a在鹼性條件下與HATU偶合形成中間物 b，接著在酸性條件下脫保護以形成中間物 c。隨後使中間物 c與目標結合部分(TBM)中間物( A - X)偶合，得到式( X - 1)化合物。 流程 1.
可如流程2中所概述地製備式( X - 2)化合物。經由還原胺化使用NaBH(OAc) 3偶合CBM中間物( C - X)與中間物 d，得到中間物 e ，接著將其在酸性條件下脫保護以形成中間物 f。中間物 f與TBM中間物( A - X)之後續偶合得到式( X - 2)化合物。 流程 2.
可如流程3中所概述地製備式( X - 3)化合物。中間體 g之醇活化形成甲磺酸化中間物 h，然後用NaN 3進行去氧疊氮化，得到中間物 i。中間物 i接著與TBM中間物( A - X)偶合以形成中間物 j，其接著脫保護以形成中間物 k。隨後將中間物 k與CBM中間物( C - X)偶合，得到式( X - 3)化合物。 流程 3.
式( X - 4)化合物之合成途徑概述於流程4中。中間物 l可在鹼性條件下使用HATU與中間物 m偶合以形成中間物 n，其接著用甲磺醯氯活化以形成中間物 o。隨後用NaN 3進行去氧疊氮化，得到中間物 p。使中間物 p之酯脫保護，得到中間物 q，其接著與CBM中間物( C - X)偶合以形成中間物 f。中間物 f接著經由銅催化之疊氮化物-炔烴環加成與TBM中間物( A - X)偶合以形成式( X - 4)化合物。 流程 4.
可如流程5中所概述地製備式( X - 7)化合物。用甲磺醯氯活化中間物 s之醇形成中間物 t，且用NaN 3進行去氧疊氮化反應，得到中間物 u。中間物 u之酯的還原得到中間物 v，接著用甲苯磺醯氯活化以形成中間物 w。隨後在鹼性條件下使中間物 w與CBM中間物( C - X)偶合，得到中間物 x，其接著經由銅催化之疊氮化物-炔烴環加成與TBM中間物( A - X)偶合以形成式( X - 7)化合物。 流程 5.
式( X - 8)化合物之合成途徑概述於流程6中。中間物 y之羧酸的還原形成中間物 z，其接著經氧化以形成中間物 a '。中間物 a '隨後經由還原胺化與CBM中間物( C - X)偶合形成中間物 b '，接著使其脫保護以形成中間物 c '。中間物 c '與TBM中間物( A - X)經由銅催化之疊氮化物-炔環加成偶合，產生式( X - 8)化合物。 流程 6.
可如流程7中所概述地製備式( X - 11)化合物。用TBDPS保護中間物 c '之醇基形成中間物 d '，其接著用甲磺醯氯活化以形成中間物 e '。中間物 e '之活化醇可經氰基置換以形成中間物 f '，且接著還原成醛以形成中間物 g '。進一步還原得到中間物 h '。中間物 h '之醇基可經THP保護以形成中間物 i '，且隨後在酸性條件下脫保護，形成中間物 j '。中間物 j '接著經氧化以形成中間物 k '。中間物 k '之醛可經由賽費特-吉伯特同系化轉化為炔，以形成中間物 L - 1，接著對醇進行脫保護以形成中間物 L - 2。接下來，中間物 L - 2經由銅催化之疊氮化物-炔環加成與TBM中間物( A - X)偶合以形成中間物 l '，其接著與CBM中間物( C - X)偶合以形成式( X - 11)化合物。 流程 7.
可如流程8中所概述地製備式( X - 15)化合物。中間物 m '之醇基氧化成醛，得到中間物 n '，其接著經由還原胺化與中間物 o '偶合以形成式( X - 15)化合物。 流程 8. 使用方法
本發明之實施例提供一種調節有需要個體之IRAK4之方法，該方法包含向個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。IRAK4之調節(例如抑制或活化)可藉由此項技術中已知的多種方式來評定及證實。可利用套組及市售分析法來確定是否已調節(例如，抑制或活化) IRAK4及其調節程度。
在一個態樣中，本文提供一種調節IRAK4之方法，其包含使IRAK4與有效量之式(I')或(I)化合物或其任何實施例或變化形式接觸。在一些實施例中，式(I')或式(I)化合物抑制IRAK4。在其他實施例中，式(I')或式(I)化合物活化IRAK4。在一些實施例中，式(I')或式(I)化合物係IRAK4之促效劑。在一些實施例中，式(I')或式(I)化合物係IRAK4之拮抗劑。
在一些實施例中，本文提供一種靶向IRAK4進行降解之方法，其包含使IRAK4與有效量之式(I')或(I)化合物或其任何實施例或變化形式接觸。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物將IRAK4之活性調節約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實施例中，式(I')或(I)化合物將IRAK4之活性調節約1-100%、5-100%、10-100%、15-100%、20-100%、25-100%、30-100%、35-100%、40-100%、45-100%、50-100%、55-100%、60-100%、65-100%、70-100%、75-100%、80-100%、85-100%、90-100%、95-100%、5-95%、5-90%、5-85%、5-80%、5-75%、5-70%、5-65%、5-60%、5-55%、5-50%、5-45%、5-40%、5-35%、5-30%、5-25%、5-20%、5-15%、5-10%、10-90%、20-80%、30-70%或40-60%。
本發明之某些實施例亦提供一種降解有需要個體之IRAK4之方法，該方法包含向個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。IRAK4之降解可藉由此項技術中已知的多種方法來評定及證實。可利用套組及市售分析法，包括基於細胞之分析法來確定IRAK4是否已降解及其降解程度。
在一個態樣中，本文提供一種降解IRAK4之方法，其包含使IRAK4與有效量之式(I')或(I)化合物或其任何實施例或變化形式接觸。在一些實施例中，式(I')或(I)化合物部分降解IRAK3。在一些實施例中，式(I')或式(I)化合物完全降解IRAK4。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物使IRAK4降解約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實施例中，式(I')或(I)化合物使IRAK4降解約1-100%、5-100%、10-100%、15-100%、20-100%、25-100%、30-100%、35-100%、40-100%、45-100%、50-100%、55-100%、60-100%、65-100%、70-100%、75-100%、80-100%、85-100%、90-100%、95-100%、5-95%、5-90%、5-85%、5-80%、5-75%、5-70%、5-65%、5-60%、5-55%、5-50%、5-45%、5-40%、5-35%、5-30%、5-25%、5-20%、5-15%、5-10%、10-90%、20-80%、30-70%或40-60%。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之發炎性或自體免疫疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之發炎性疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之自體免疫疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種預防有需要之個體之發炎性或自體免疫疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種預防有需要之個體之發炎性疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種預防有需要之個體之自體免疫疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。發炎性或自體免疫疾病之非限制性實例包括異位性皮膚炎、哮喘、狼瘡、類風濕性關節炎、家族性地中海熱、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、隱熱蛋白相關週期性症候群、化膿性汗腺炎、白塞氏症候群或家族性冷因性自體發炎症候群。
在一些實施例中，向易患發炎性或自體免疫疾病之個體投與式(I')或(I)化合物預防個體出現發炎性或自體免疫疾病之任何症狀。在一些實施例中，向尚未顯示發炎性或自體免疫疾病之症狀的個體投與式(I')或(I)化合物預防個體出現發炎性或自體免疫疾病之任何症狀。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可減輕個體之發炎性或自體免疫疾病的程度。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可使發炎性或自體免疫疾病穩定(防止或延遲發炎性或自體免疫疾病惡化)。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可延遲發炎性或自體免疫疾病之發生或復發。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可減緩發炎性或自體免疫疾病之進展。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可提供發炎性或自體免疫疾病之部分緩解。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可提供發炎性或自體免疫疾病之完全緩解。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可減小治療發炎性或自體免疫疾病所需之一或多種其他藥物之劑量。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可增強用於治療發炎性或自體免疫疾病之另一種藥物之作用。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可延遲發炎性或自體免疫疾病之進展。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可提高患有發炎性或自體免疫疾病之個體之生活品質。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可延長患有發炎性或自體免疫疾病之個體的存活期。
在一個態樣中，本文提供一種預防易患發炎性或自體免疫疾病之個體出現任何發炎性或自體免疫疾病症狀的方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種預防尚未顯示發炎性或自體免疫疾病症狀之個體出現任何發炎性或自體免疫疾病症狀的方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。
在一些態樣中，本文提供一種減弱個體之發炎性或自體免疫疾病程度的方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文中提供一種用於使個體之發炎性或自體免疫疾病穩定之方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，該方法防止發炎性或自體免疫疾病惡化。在一些實施例中，該方法延遲發炎性或自體免疫疾病惡化。
在另一態樣中，本文提供一種用於延遲個體之發炎性或自體免疫疾病的發生或復發之方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。
在一些實施例中，本文提供一種減緩個體之發炎性或自體免疫疾病進展的方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，該方法提供發炎性或自體免疫疾病之部分緩解。在一些實施例中，該方法提供發炎性或自體免疫疾病之完全緩解。
在其他態樣中，本文提供一種減少治療個體之發炎性或自體免疫疾病所需之一或多種其他藥物之劑量的方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文中提供一種增強用於治療個體之發炎性或自體免疫疾病的另一種藥物之作用之方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。
本文亦提供一種延遲個體之發炎性或自體免疫疾病進展的方法，該方法包含向個體投與式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，該方法提高患有發炎性或自體免疫疾病之個體的生活品質。在一些實施例中，該方法延長患有發炎性或自體免疫疾病之個體的存活期。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療有需要之個體之由疾病引起之發炎性或自體免疫症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，本文提供一種用於預防有需要之個體之由疾病引起之發炎性或自體免疫症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I')或(I)化合物。在一些實施例中，向易患引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之個體投與式(I')或(I)化合物預防個體出現任何發炎性或自體免疫症狀。在一些實施例中，向尚未顯示引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之發炎性或自體免疫症狀的個體投與式(I')或(I)化合物預防個體出現任何發炎性或自體免疫症狀。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可減輕個體之由疾病引起之發炎性或自體免疫症狀的程度。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可使疾病之發炎性或自體免疫症狀穩定(防止或延遲發炎性或自體免疫症狀惡化)。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可延遲由疾病引起之發炎性或自體免疫症狀之發生或復發。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可減緩由疾病引起之發炎性或自體免疫症狀之進展。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可提供引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之部分緩解。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可提供引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之完全緩解。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可減少治療引起發炎性或自體免疫症狀之疾病所需之一或多種其他藥物之劑量。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可增強用於治療疾病之發炎性或自體免疫症狀的另一種藥物之作用。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可延遲引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之進展。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物提高患有引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之個體的生活品質。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I')或(I)化合物可延長患有引起發炎性或自體免疫症狀之疾病之個體的存活期。在一些實施例中，疾病為異位性皮膚炎、哮喘、狼瘡、類風濕性關節炎、家族性地中海熱、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、隱熱蛋白相關週期性症候群、化膿性汗腺炎、白塞氏症候群或家族性冷因性自體發炎症候群。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物可用於治療選自以下之病症：異位性皮膚炎、哮喘、狼瘡、類風濕性關節炎、家族性地中海熱、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、隱熱蛋白相關週期性症候群、化膿性汗腺炎、白塞氏症候群及家族性冷因性自體發炎症候群。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物可用於治療癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、皮膚癌或淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌或胃癌、白血病、良性及惡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)、良性及惡性黑色素瘤、骨髓增生疾病、肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管內皮瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周邊神經上皮瘤、滑膜肉瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、松果體細胞瘤、脊膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、腸癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌子宮癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、食道癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)或畸胎癌。可使用式(I')或(I)化合物治療之額外癌症包括例如T系急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、T系淋巴母細胞淋巴瘤(T-LL)、周邊T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤、B細胞ALL、費城染色體陽性ALL及費城染色體陽性CML。
在一些實施例中，癌症為乳癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、腎癌、肉瘤、黑色素瘤、頭頸癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、多重抗藥性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、食道癌、大腸癌、胰臟癌、間皮瘤、癌瘤(例如腺癌，包括食道腺癌)、肉瘤(例如梭狀細胞肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、腹部平滑肌肉瘤、硬化性上皮狀肉瘤)及黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物可用於治療纖維化，諸如肺間質纖維化、囊腫性纖維化、進行性肺纖維化及特發性肺纖維化。 醫藥組合物及投與途徑
本文中所提供之化合物可以習知製劑形式向個體經口、局部或腸胃外投與，該等製劑形式係諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧劑、溶液及乳液。
本文中所揭示之化合物可以習知製劑形式向個體經口、局部或腸胃外投與，該等製劑形式係諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧劑、溶液及乳液。適合調配物可藉由常用方法使用諸如以下之習知有機或無機添加劑來製備：賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或十二烷基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中之式(I')或(I)化合物之有效量可為將發揮所需作用之水平；舉例而言，在用於口服及腸胃外投藥之單位劑量中，約0.005毫克/公斤個體體重至約10毫克/公斤個體體重。
待向個體投與之式(I')或(I)化合物之劑量變化相當廣泛且可受制於健康照護從業者之判斷。一般而言，本文所揭示之化合物可以每公斤個體體重約0.001 mg至每公斤個體體重約10 mg之劑量一天投與一至四次，但以上劑量可視個體之年齡、體重及醫學病況及投與類型而適當變化。在一個實施例中，劑量係約0.001毫克/公斤個體體重至約5毫克/公斤個體體重、約0.01毫克/公斤個體體重至約5毫克/公斤個體體重、約0.05毫克/公斤個體體重至約1毫克/公斤個體體重、約0.1毫克/公斤個體體重至約0.75毫克/公斤個體體重，或約0.25毫克/公斤個體體重至約0.5毫克/公斤個體體重。在一個實施例中，每日給予一次劑量。在任何既定情況下，所投與之式(I')或(I)化合物之量將取決於諸如活性組分之溶解度、所使用之調配物及投藥途徑之因素。
在一些實施例中，式(I')或(I)化合物係以約0.01毫克/天至約750毫克/天、約0.1毫克/天至約375毫克/天、約0.1毫克/天至約150毫克/天、約0.1毫克/天至約75毫克/天、約0.1毫克/天至約50毫克/天、約0.1毫克/天至約25毫克/天或約0.1毫克/天至約10毫克/天之劑量向個體投與。
在另一實施例中，本文中提供單位劑量調配物，其包含約0.1 mg至500 mg、約1 mg至250 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約25 mg或約1 mg至約10 mg式(I')或(I)化合物。
在一特定實施例中，本文提供包含約0.1 mg或100 mg式(I')或(I)化合物之單位劑量調配物。
在另一實施例中，本文提供包含0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg或1400 mg式(I')或(I)化合物之單位劑量調配物。
式(I')或(I)化合物可每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次。在一特定實施例中，100 mg或更少之劑量以一次日劑量形式投與，且超過100 mg之劑量以等於總日劑量之一半的量每日投與兩次。
式(I')或(I)化合物可出於便利性原因而經口投與。在一個實施例中，當經口投與時，將式(I')或(I)化合物與膳食及水一起投與。在另一實施例中，式(I')或(I)化合物分散於水或果汁(例如蘋果汁或橙汁)或任何其他液體中且呈溶液或懸浮液形式經口投與。
本文中所揭示之化合物亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部投與至耳、鼻、眼或皮膚。投與模式由健康照護從業者之判斷決定，且部分可視醫學病狀之部位而定。
在一個實施例中，本文提供含有式(I')或(I)化合物而無額外載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。
在另一實施例中，本文中提供一種組合物，其包含有效量之式(I')或式(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物係醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、腸胃外溶液、糖衣錠、栓劑及懸浮液以及其類似物形式。組合物可經調配以劑量單位形式含有日劑量或日劑量之適宜部分，該劑量單位可為單一錠劑或膠囊或適宜體積之液體。在一個實施例中，溶液由諸如鹽酸鹽之水溶性鹽製備。一般而言，所有組合物均根據醫藥化學中之已知的方法製備。膠囊可藉由將式(I')或(I)化合物與適合之載劑或稀釋劑混合且在膠囊中填充適當量混合物來製備。常見載劑及稀釋劑包括但不限於惰性粉末狀物質，諸如許多不同種類之澱粉；粉末狀纖維素，尤其結晶及微晶纖維素；糖，諸如果糖、甘露糖醇及蔗糖；穀物粉及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓製、濕式造粒或乾式造粒來製備。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉末狀糖。粉末狀纖維素衍生物亦適用。典型錠劑黏合劑為諸如以下物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖、葡萄糖及類似者。天然及合成膠亦適宜，包括阿拉伯膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及類似者。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。
潤滑劑可為錠劑調配物所必需的，以防止錠劑及衝頭黏在模具中。潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣之滑溜固體、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為在潤濕時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻素及膠。更特定言之，可使用例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔渣及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可塗佈有作為調味劑及密封劑之糖或塗有成膜保護劑以改變錠劑之溶解性質。組合物亦可例如藉由在調配中使用諸如甘露醇之物質調配成咀嚼錠。
當需要以栓劑形式投與式(I')或(I)化合物時，可使用典型的鹼。可可脂係傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟以略微升高其熔點而得以改質。廣泛使用尤其包含具有各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
可藉由適當調配延遲或延長式(I')或(I)化合物之效果。舉例而言，可製備式(I')或(I)化合物之可緩慢溶解之集結粒且將其併入錠劑或膠囊或作為緩慢釋放之可植入裝置。該技術亦包括製造具有若干不同溶解速率之丸劑且用丸劑之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可塗有抗溶解持續可預測之時段的膜。甚至可藉由將式(I')或(I)化合物溶解或懸浮於使其緩慢分散於血清中之油性或乳化媒劑中而使非經腸製劑長效。 例示性實施例
藉由以下實施例進一步描述本發明。適當且可行時，各實施例之特徵可與任何其他實施例組合。
實施例1. 一種式(I')化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至10員橋接伸雜環基)-及C 1-C 6烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或-(C 1-C 6伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、-N(H)(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH、O或鍵； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
實施例2. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或含有1-3個選自N、O及S之雜原子的5員伸雜芳基； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(9至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、5至6員伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH或O； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
實施例3. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 1及Z 2各自為CH。
實施例4. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 1為CH；且 Z 2為N。
實施例5. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 1為N；且 Z 2為CH。
實施例6. 如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為視情況經1-3個R 0基團取代之苯基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基。
實施例7. 如實施例6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為 。
實施例8. 如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為含有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的單環6員雜芳基且視情況經1-3個R 0基團取代；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基。
實施例9. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為 。
實施例10. 如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，且視情況經1-3個R 0基團取代；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至8員橋接伸雜環基)-及C 1-C 3烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基。
實施例11. 如實施例10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為 。
實施例12. 如實施例1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1為-NH-。
實施例13. 如實施例1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1為鍵。
實施例14. 如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-(C 1-C 3伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。
實施例15. 如實施例14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為 。
實施例16. 如實施例1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-NHC(O)-或伸三唑基。
實施例17. 如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-NHC(O)-。
實施例18. 如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為 。
實施例19. 如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為 ；且 R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基。
實施例20. 如實施例19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為 。
實施例21. 如實施例19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為 。
實施例22. 如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為伸苯基、-NH(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其各自視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子。
實施例23. 如實施例22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 10獨立地為C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基。
實施例24. 如實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 10獨立地為-OCH 3、-CH 3、Cl、F或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基。
實施例25. 如實施例22至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為 。
實施例26. 如實施例1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： x為0。
實施例27. 如實施例1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： x為1。
實施例28. 如實施例1至25及27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 3烷基或鹵基。
實施例29.  如實施例28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2及R 3獨立地為H、-CH 3或F。
實施例30. 如實施例1至25及27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2及R 3一起形成側氧基。
實施例31. 如實施例1至25及27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3及R 11一起形成C 3-C 5伸環烷基。
實施例32. 如實施例31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3及R 11一起形成伸環丙基。
實施例33. 如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： y為0或1。
實施例34. 如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 6獨立地為C 1-C 3烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 2伸烷基。
實施例35. 如實施例34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 6獨立地為-CH 3、Cl或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 2伸烷基。
實施例36. 如實施例1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、-NR 5-或鍵；且 R 5為H或C 1-C 3烷基。
實施例38. 如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為O、-N(H)-、-N(CH 3)-或鍵。
實施例39. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N。
實施例40. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CR 13；且 R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 3烷基。
實施例41. 如實施例40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 13為H、CH 3、-OH或F。
實施例42. 如實施例1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為NH。
實施例43. 如實施例1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為O或鍵。
實施例44. 如實施例1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 3伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 3伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1或2個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-2個R 8基團取代。
實施例45. 如實施例44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 3烷基)、-C(O)(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、鹵基、-CN或-OH。
實施例46. 如實施例45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 8獨立地為-SO 2CH 3、-C(O)CH 3、甲基、乙基、-CH 2CF 3、F、-CN或-OH。
實施例47. 如實施例1至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CF 2CH 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CN、-CH(CH 3)CN、-C(CH 3) 2CN、-CH(CH 2CH 3)CN、-CH 2CH(CH 3)CN、 。
實施例48. 如實施例1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為-NR 9(C 1-C 3伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-O(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1或2個R 7基團取代；且 各z獨立地為0或1。
實施例49. 如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 9獨立地為H或C 1-C 3烷基。
實施例50. 如實施例49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 9獨立地為H或-CH 3。
實施例51. 如實施例1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 7獨立地為C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基。
實施例52. 如實施例51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 7獨立地為-CH 3、-CF 3、F或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基。
實施例53. 如實施例1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 11及R 12獨立地為H或C 1-C 3烷基。
實施例54. 如實施例53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 11及R 12獨立地為H或-CH 3。
實施例55. 如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為
實施例56. 如實施例1至3、10、11、13至18、22至25、27至38、40至42、44至48及51至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia)： 其中： 環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子、視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9至10員雜芳基；且 Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
實施例57. 如實施例56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ib)或(Ic)： 。
實施例58. 如實施例56或57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Id)或(Ie)： 。
實施例59. 如實施例56至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(If)或(Ig)： 。
實施例60. 如實施例59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 0獨立地為-CN或-NH 2； R 4為C 1-C 3烷基-CN或視情況經C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基；且 R 7為C 1-C 3烷基。
實施例61. 如實施例1、2、10、11、13至18、22至25、27至38、39、42、44至48及51至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia')： 其中： 環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子、視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9至10員雜芳基；且 Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
實施例62. 如實施例61之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ib')或(Ic')： 。
實施例63. 如實施例61或62之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Id')或(Ie')： 。
實施例64. 如實施例61至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(If')或(Ig')： 。
實施例65. 如實施例64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 0獨立地為-CN或-NH 2； R 4為C 1-C 3烷基-CN或視情況經C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基；且 R 7為C 1-C 3烷基。
實施例66. 一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
實施例67. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例68. 一種調節介白素-1 (IL1)受體相關激酶4 (IRAK4)活性之方法，其包含使IRAK4與有效量之如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例67之醫藥組合物接觸。
實施例69. 一種治療有需要個體之發炎性或自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例67之醫藥組合物。
實施例70. 如實施例69之方法，其中該發炎性或自體免疫疾病為異位性皮膚炎、哮喘、狼瘡、類風濕性關節炎、家族性地中海熱、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、隱熱蛋白相關週期性症候群、化膿性汗腺炎、白塞氏症候群或家族性冷因性自體發炎症候群。 實例
以下實例係以說明而非限制之方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)提供之自動名稱產生工具命名化合物，該工具在用於立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則的支持下產生化學結構之系統名稱。熟習此項技術者可修改說明性實例中所闡述之程序以獲得所需產物。
可藉由標準方法製備本文所描述之化合物之鹽，該等方法諸如在層析純化期間於移動相中包括酸(例如TFA、甲酸或HCl)，或將層析純化之後的產物與酸之溶液(例如HCl水溶液)一起攪拌。
如以下實例中所提供之某些化學結構中所用，帶有「*」、「or1」或「or2」之特定原子之名稱指示未確定指定原子之絕對立體化學。
以下縮寫可與本申請案相關。 縮寫ACN或MeCN：乙腈 ADMP：2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽 aq：水溶液 BCA分析：二喹啉甲酸分析 CBM：cereblon結合部分 CV：管柱體積 d：天 DABCO：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 DAST：三氟化二乙基胺基硫 DCM：二氯甲烷 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 DMA：二甲基乙醯胺 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DME：二甲氧基乙烷 DMF：二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁高碘烷 EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 Equiv或eq.：當量 ESI：電噴霧電離 EtOAc：乙酸乙酯 FA：甲酸 FBS：胎牛血清 FC：急驟層析 h：小時 HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽 HOBt：羥基苯并三唑 HPLC：高效液相層析 IBX：2-碘氧基苯甲酸 LCMS：液相層析質譜 MeOH：甲醇 MeTHF：甲基四氫呋喃 min：分鐘 MsCl：甲磺醯氯 MSD：質量選擇性偵測器 MTBE：甲基三級丁基醚 NBS：N-溴丁二醯亞胺 NFSI：N-氟二(苯磺醯基)胺 Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd(DTBPF)Cl 2：[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2或Pd(dppf)Cl 2·DCM：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之錯合物 石油醚(Pet ether)：石油醚(petroleum ether) PS：青黴素-鏈黴素 PPTS：對甲苯磺酸吡錠 prep：製備型 quant.：定量 RT或r.t.：室溫 rt：滯留時間 sat.：飽和 SFC：超臨界-流體層析 TBAF：四丁基氟化銨 TBDPS：三級丁基二苯基矽基 TBDPS：三級丁基二苯基矽基 TBM：目標結合部分 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 TFAA：三氟乙酸酐 THF：四氫呋喃 THP：四氫哌喃 TLC：薄層層析 UPLC：超高效液相層析 合成實例 合成 CBM 分子
此部分以及其他部分中提及之中間化合物之編號僅限於各部分。舉例而言，通用程序CBM-1中之中間物3及通用程序CBM-2中之中間物3描述於不同部分中，且因此係指不同化合物。 通用程序 CBM-1 其中Z 3為N或CH。
步驟 1a ：向密封管中裝入1a、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 2a(1.1 equiv)、DIPEA (3.0 equiv)及DMSO (15 mL)。將管密封且在90℃下加熱72 h。藉由HPLC追蹤反應進程。完成後，反應混合物直接藉由逆相層析純化。將純溶離份合併且在減壓下濃縮，得到產物。
步驟 1b ：在環境空氣下向配備有磁性攪拌棒之烘乾40 mL小瓶中添加3-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1b (500 mg，1.55 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 2a(1.5 equiv)、DABCO (3.0 equiv)及(Ir(ppy)2(dtbbpy)PF 6(1 mol%)，接著添加DMA (10 mL)。接著在N 2下以DMA溶液(0.5 mL)形式添加二溴鎳;1,2-二甲氧基乙烷(5 mol%)。在25℃下將反應物置於一個30 W藍色發光二級體前方96 h。將材料逐滴添加至水中，過濾所形成之固體且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物。
步驟 1c ：向舒倫克燒瓶(Schlenk flask)中之3-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1b,鉀;(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)-三氟-硼氫化物 2b(3.0 equiv)及2,4,6-三甲基吡啶(1.8 equiv)於1,4-二㗁烷(0.15 M)中之溶液中添加(Ir[dF(CF 3)ppy]2(dtbpy))PF 6(2 mol%)於1,4-二㗁烷(1mL)中之溶液。接著添加已音波處理1分鐘之Ni-dtbbpy-Br 2(10 mol%)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液。使用冷凍-泵-解凍方法將反應混合物脫氣3次。接著將燒瓶置於乾燥氮氣氛圍下且用封口膜密封。在藍色發光二級體照射下攪拌反應混合物4天。蒸發溶液直至其乾燥，隨後溶解於DMSO中以藉由逆相層析純化。將純溶離份合併，得到產物。
步驟 2：將TFA (20 eqiv)添加至3於CH 2Cl 2(0.2 M)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2 h。在根據HPLC完成後，真空移除揮發物且殘餘物與MeCN (3×)及MTBE (2×)共蒸發。藉由逆相層析純化殘餘物。在減壓下濃縮純溶離份，得到呈TFA鹽形式之產物 CBM - 1。 實例 S1. 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 哌 𠯤 -1- 基 - 異吲哚啉 -1,3- 二酮三氟乙酸鹽 (C-2)
步驟 1 ' . 製備 4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (2 ' ) ：向密封管中裝入2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟-異吲哚啉-1,3-二酮 1 '(2.0 g，7.24 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，7.52 mmol)、DIPEA (3.87 mL，22.2 mmol)及DMSO (15 mL)。將管密封且在90℃下加熱72 h。藉由HPLC追蹤反應進程。完成後，反應混合物藉由逆相層析C18 RediSep Rf Gold，用5-95% MeOH/0.1%甲酸於H 2O中作為溶離劑直接純化。將純溶離份合併且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 2 '(2.86 g，89%產率)。
LCMS方法1：99.9%純度於215 nm處，[M-tBu+H] += 387.2 m/z，[M+Na] += 466.2 m/z。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.47 (m, 8 H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 哌 𠯤 -1- 基 - 異吲哚啉 -1,3- 二酮三氟乙酸鹽 (C-2) ：將TFA (10.55 mL，129.5mmol)添加至4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 2 '(2.87 g，6.48 mmol)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌2 h。根據HPLC完成後，在真空中移除揮發物且將殘餘物與MeCN (3×)及MTBE (2×)共蒸發。藉由C18 RediSep Rf Gold逆相層析，用5-20% MeCN/0.05% TFA/H 2O作為溶離劑純化殘餘物。在減壓下濃縮純溶離份，得到呈黃色固體狀之呈TFA鹽形式之 C - 2(2.52 g，85%產率)。
LCMS方法1：99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 343.2 m/z。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.10 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H), 3.18 - 3.31 (m, 4 H), 3.62 - 3.73 (m, 4 H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。 實例 S2. 3-(1- 側氧基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 - 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-7)
步驟 1 '' . 製備 4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (3 '' ) ：在環境空氣下向配備有磁性攪拌棒之烘乾40 mL小瓶中添加3-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 1 ''(500 mg，1.55 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 2 ''(432mg，2.32 mmol)、DABCO (521 mg，4.64 mmol)及(Ir(ppy)2(dtbbpy)PF 6(14.2 mg，15.47 umol)，接著添加DMA (10 mL)。接著在N 2下以DMA溶液(0.5 mL)形式添加二溴鎳;1,2-二甲氧基乙烷(23.9 mg，77.4 μmol)。在25℃下將反應物置於一個30 W藍色發光二級體前方6 cm處96 h。LCMS顯示主要為產物。將合併之8個批次逐滴添加至水(200 mL)中，過濾所形成之固體且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna c18 250 mm×100 mm×10 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：16%-46%，25 min)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 3 ''(2.5 g，47.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.97 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 16.8 Hz, 51.6 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.92-2.68 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 '' . 3-(1- 側氧基 -6- 哌 𠯤 -1- 基 - 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-7) ：在0℃下將4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 3 ''(5 g，11.7 mmol)添加至HCl (12 N, 15 mL)中。在20℃下攪拌反應混合物1h。LCMS顯示大部分產物。在0-10℃下用MeCN (500 mL)稀釋反應混合物，過濾所形成之固體且乾燥濾餅，得到產物12 g。基於此產率，5 g起始材料得到呈灰色固體狀之3-(1-側氧基-6-哌𠯤-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 C - 7(4.3 g，HCl鹽，產率100%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.98 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 17.2 Hz, J = 58.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H),2.48-2.37 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H)。
使用通用程序CBM-1製備之CBM中間物概述於表2中。 表 2.經由通用程序CBM-1製備之CBM中間物
結構 雜雙環 胺
C-2
C-3
tBu酯之TFA脫除保護基
C-5
C-7
C-8
使用步驟1C條件
C-9
tBu酯之TFA脫除保護基
C-11
C-13
X= NH 2或NHMe
C-16
C-18
C-47
通用程序 CBM-2
步驟 1 ：向胺 1(1 eq.)及羰基 2(1.2 eq.)於DCM (0.24 M)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(1.2 eq.)及AcOH (1 eq.)。在室溫下攪拌混合物。在LCMS顯示完全轉化之後，反應混合物用水淬滅，萃取，乾燥，過濾且在減壓下蒸發。接著藉由正相急驟層析純化粗混合物，得到 3。
步驟 2 ：向含 3(1 eq.)之THF (0.1 M)中添加含4 M HCl之二㗁烷(15 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。1 h後，LCMS顯示完全轉化，在減壓下移除溶劑且使殘餘物與MeCN (3×)共蒸發。在高真空下乾燥殘餘物，得到 CBM - 2。 實例 S3. 3-[4-(4- 哌啶基甲胺基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (C-6)
步驟 1 ' . 製備 N-[4-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4 哌啶基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (3) ：向3-(4-胺基苯基)哌啶-2,6-二酮 1 '(250 mg，1.22 mmol，1 eq.)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯 2 '(310 mg，1.45 mmol，1.19 eq.)於DCM (5 mL，0.24 M)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(310 mg，1.46 mmol，1.19 eq.)及AcOH (0.07 mL，1.22 mmol，1 eq.)。在室溫下攪拌混合物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 3。反應混合物用水淬滅，用DCM萃取3次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗混合物接著藉由正相急驟層析(40 g管柱，固體沈積物，溶離0%至100%庚烷/EtOAc經15 CV，產物以100% EtOAc退出)純化。將溶離份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之 3 '(440 g，89%產率)。
LCMS方法1：96.8%純度於215 nm處，[M-Boc+H] += 302.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.63 - 1.77 (m, 3 H), 1.94 - 2.14 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.54 - 2.76 (m, 3 H), 2.88 (br t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1 H), 3.94 (br d, J = 11.7 Hz, 2 H), 5.61 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.72 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 3-[4-(4- 哌啶基甲胺基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (C-6) ：向含4-[[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3 '(419 mg，1.04 mmol，1 eq.)之THF (10.4 mL，0.1 M)中添加含4 M HCl之二㗁烷(3.91 mL，15.65 mmol，15 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。1 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物4。在減壓下移除溶劑且使殘餘物與MeCN (3×)共蒸發。在高真空中乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之 C - 6(353 mg，定量產率)。
LCMS方法1：97.8%純度於215 nm處，[M+H] += 302.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (q, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.86 - 2.04 (m, 4 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H), 2.83 (q, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.04 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 6.80 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 8.59 - 8.77 (m, 1 H), 8.83 - 8.99 (m, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
使用通用程序CBM-2製備之CBM中間物概述於表3中。 表 3.經由通用程序CBM-2製備之CBM中間物。
結構 雜雙環 羰基
C-6/22
C-24
C-27
通用程序 CBM-3 其中X為如式(I')或(I)中所定義之N或CR 13。
步驟 1 ：在N 2下向燒瓶中添加含胺 1(1 eq.)、羧酸 2(1 eq.)及DIPEA (5 eq.)之DMF (0.12 M)。在室溫下攪拌所得溶液。接著，一次性添加PyAOP (1.3 eq.)或其他偶合試劑。在室溫下攪拌反應物。完成後，直接加載反應混合物用於逆相純化，且合併清潔的級分且濃縮，得到產物 3。
步驟 2 ：向醯胺 3(1 eq.)於DCM (0.13 M)中之溶液中添加TFA (15 eq.)或其他脫保護試劑。在室溫下攪拌反應混合物。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且使殘餘物與THF及甲苯共蒸發，得到 CBM - 3。 實例 S4. 4- 胺基 -N-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 苯甲醯胺 (C-10)
步驟 1 ' . 製備 N-[4-[[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (3 ' ) ：在N 2下向圓底燒瓶中添加含3-(4-胺基苯基)哌啶-2,6-二酮 1 '(300 mg，1.47 mmol，1 eq.)、4-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸 2 '(348.5 mg，1.47 mmol，1 eq.)及DIPEA (1.28 mL，7.34 mmol，5 eq.)之DMF (12.2 mL，0.12 M)。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。接著，一次性添加PyAOP (995.65 mg，1.91 mmol，1.3 eq.)。在室溫下攪拌反應物。16 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 2。直接加載反應混合物用於逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(反應混合物)，5% MeCN/0.1% HCOOH經3 CV，接著5至40% MeCN/0.1% HCOOH經2 CV，接著40至100% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以60% MeCN退出)。溶離份經合併且濃縮，得到呈茶色固體狀之 3 '(267 mg，43%產率)。
LCMS方法1：99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 424.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.45 - 2.48 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.68 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 4- 胺基 -N-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 苯甲醯胺 (C-10) ：向N-[4-[[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]胺基甲酸三級丁酯 3 '(267 mg，0.63 mmol，1 eq.)於DCM (5 mL，0.13 M)中之溶液中添加TFA (1.03 mL，12.61 mmol，15 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。30分鐘後，LCMS顯示完全轉化為化合物4。在減壓下濃縮反應混合物，且使殘餘物與THF (2×)及甲苯(2×)共蒸發，得到呈茶色固體狀之作為三氟乙酸鹽之 C - 10(207 mg，69%產率)。
LCMS方法1：92.3 %純度於215 nm處，[M-CF 3COOH+H] += 324.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.83 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。丟失三個質子。 實例 S5. N-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺鹽酸鹽 (C-16)
步驟 1 '' . 製備 4-[[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3 '' ) ：將1-(4-胺基苯基)六氫嘧啶2,4-二酮 1 ''(191 mg，0.931 mmol，1.1 equiv)及1-三級丁氧羰基哌啶-4-甲酸 2 ''(194 mg，0.846 mmol，1.0 equiv)溶解於DMF (4.7 mL)中，接著依序添加DIPEA (1.47 mL，8.46 mmol，10.0 equiv)及HATU (418 mg，1.10 mmol，1.3 equiv)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物直接注射在用於逆相急驟層析純化之管柱中(MeCN/0.1% HCOOH(水溶液)，5% (3 CV)→100%，100 g RediSep Rf Gold® C18Aq，10 CV，λ=214-254 nm)。蒸發溶離份，產生呈黃色固體之 3 ''(211 mg，0.507 mmol，60%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-t-Bu+H] += 317.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.42 (m, 9 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.77 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.72 - 2.94 (m, 2 H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.99 (br d, J = 11.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.96 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。
步驟 2 '' . 製備 N-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺鹽酸鹽 (C-16) ：將含HCl 4.0 M之1,4-二㗁烷(1.5 mL，6.00 mmol，10.0 equiv)添加至4-[[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]胺甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3 ''(250 mg，0.600 mmol，1.0 equiv)中且將混合物在室溫下攪拌一小時。在減壓下蒸發溶劑且接著在高真空中乾燥殘餘物以移除所有揮發物。得到呈白色固體狀之粗產物 C - 16(212 mg，0.600 mmol，定量產率)，其按原樣用於下一步驟。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-HCl+H] += 317.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 3.74 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H)。
使用通用程序CBM-3製備之CBM中間物概述於表4中。 表 4.經由通用程序CBM-3製備之CBM中間物
結構 雜雙環 酸
C-10
C-15
C-16
C-20
C-23
以二氫尿嘧啶為起始物
通用程序 CBM-4 (CBM-4A 及 CBM-4B) 通用程序 CBM-4A 其中R 7及R 10如式(I')或(I)中所定義。
LCMS 方法 1 。管柱：Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：45℃，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3：CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:緩衝液(98:02)，梯度：在4.1 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B，接著保持0.5 min。MSD正性。
LCMS 方法 2 。管柱：Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：45℃，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:緩衝液(98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B，接著保持0.5 min。MSD正性。
LCMS 方法 3 。管柱：Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：6.0 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B，接著保持1.5 min。MSD正性。
步驟 A. 製備 2,6- 二苯甲氧基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡啶 B 在密封管中，將2,6-二苯甲氧基-3-溴-吡啶 A(1.0 g，2.701 mmol，1.0 eq.)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.0 g，4.051 mmol，1.5 eq.)、KOAc (795.2 mg，8.103 mmol，3.0 eq.)及Pd(dppf)Cl 2·DCM (220.57 mg，0.270 mmol，0.1 eq.)溶解於1,4-二㗁烷(4.0 mL，0.6 M)中且用氮氣鼓泡10分鐘。管經密封且在90℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。反應物經矽藻土過濾，用MeTHF洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析(Isco，24 g，用0% EtOAc/庚烷至10% EtOAc經18 CV進行溶離)純化殘餘物，得到900 mg被雙(頻哪醇根基)污染之B。藉由正相急驟層析進行第二次純化(80 g SNAP管柱；溶離：0% EtOAc/庚烷經2 CV，接著0至4.5% EtOAc/庚烷經15 CV ，產物以4.1% EtOAc退出)，得到呈白色固體狀之2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶 B(210 mg，19%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.915 min，[M-Pin+H] += 336.2及2.290 min，[M+H] += 418.2; 99.9 %純度於215 nm處。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 12 H), 5.38 (d, J = 5.9 Hz, 4 H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 6 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
步驟 1 ：向火焰乾燥密封管中添加Cs 2CO 3(2.0 eq.)，雜環 2(1.1 eq.)、溴-碘 1(1.0 eq.)、XantPhos (0.2 eq.)及Pd 2(dba) 3(0.1 eq.)，溶解於無水1,4-二㗁烷(0.2 M)中。藉由用氮氣噴射10分鐘將混合物脫氣。將管密封且在110℃下攪拌混合物。在起始材料完全轉化後，將反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯及水，分離各相，用乙酸乙酯萃取水相3次，接著用鹽水洗滌合併之有機相一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由正相急驟層析純化殘餘物，隨後合併溶離份且濃縮，得到溴化物產物 3。
步驟 2 ：向密封管中裝入K 3PO 4(2.3 eq.)、溴化物 3(1.0 eq.)、2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶 B(1.2 eq.)及Pd(PPh 3)4 (0.1 eq.)。藉由用氮氣噴射10分鐘將混合物脫氣。添加1,4-二㗁烷(0.08 M)及水(0.08 M)之溶液，接著藉由用氮氣噴射10分鐘使混合物脫氣。密封小瓶且在90℃下加熱反應物隔夜。在起始材料完全轉化後，使混合物冷卻至室溫，反應物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析純化殘餘物，隨後合併溶離份且濃縮，得到吡啶 5。
步驟 3 ：將吡啶 5(1.0 eq.)於THF/EtOH (0.05 M)中之溶液脫氣15分鐘，接著藉由用氮氣噴射5分鐘將Pd(OH)2 (0.2 eq.)脫氣。接著將氫氣鼓入反應混合物中5分鐘，且在50℃下在氫氣氛圍下於熱水浴中攪拌混合物。使混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯及水且分離各相，用乙酸乙酯萃取水相3次，接著合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由正相急驟層析純化殘餘物，隨後合併溶離份且濃縮，得到戊二醯亞胺 6。
步驟 4 ：向戊二醯亞胺 6(1.0 eq.)之溶液中添加HCl 4 M/二㗁烷(54 eq.)。在室溫下攪拌反應物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為產物。在減壓下濃縮反應混合物且與乙腈共蒸發3次，得到產物 CBM - 4A，其按原樣直接用於下一步驟。 通用程序 CBM-4B 其中R 7及R 10如式(I')或(I)中所定義。
步驟 1 ：在氮氣下將溴化物 1(1.20 g，6.09 mmol，1 eq.)及丙-2-烯酸三級丁酯 2(1.05 eq.)於無水THF (0.5 M)中之溶液冷卻至0℃。添加tBuOK (0.1 eq.)且在0℃下攪拌反應物且使其緩慢升溫至室溫。完成後，反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液至乾燥。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，且將溶離份合併且部分濃縮至乾燥。接著將懸浮液分配於NaHCO 3飽和水溶液與EtOAc之間。分離各層且水層用EtOAc反萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到 3。
步驟 2 ：向密封管中添加溴化物 3(1 eq.)、雜環 4(1.2 eq.)、Cs 2CO 3(2 eq.)、XPhos (0.2 eq.)及1,4-二㗁烷(0.1 M)。反應混合物用氮氣噴射10 min且快速添加Pd 2(dba) 3.CHCl 3(0.1 eq.)。反應混合物用氮氣再噴射10 min且接著在90℃下攪拌。完成後，反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液至乾燥。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，且將溶離份合併且部分濃縮至乾燥。接著將懸浮液分配於NaHCO 3飽和水溶液與EtOAc之間。分離各層且水層用EtOAc反萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到 5。
步驟 3 ：向密封管中添加 5(1 eq.)、乙酸(0.2 M)及濃硫酸(4 eq.)。在118℃下攪拌反應混合物。完成後，在減壓下移除揮發物且藉由逆相急驟層析純化殘餘物。合併溶離份且濃縮，得到 CBM - 4B，其按原樣用於下一步驟。 實例 S6. 3-(4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-12)
步驟 1 ' . 製備 (2,6- 雙 ( 苯甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 酸 2 ' ：在-78℃下向2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶 1 '(30.0 g，81 mmol，1.0 eq.)於THF (300 mL)中之攪拌溶液中添加 n-BuLi (48.6 mL，122 mmol，1.5 eq.)且在同一溫度下攪拌30 min。接著逐滴添加硼酸三甲酯(10.86 mL，97 mmol，1.2 eq.)且在相同溫度下再繼續攪拌30 min。反應物用氯化銨飽和水溶液(300 mL)淬滅且使用1.5 N HCl溶液酸化以維持pH 3-4。反應混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物用石油醚(1000 mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)酸 2 '(16 g，50.1%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：3.003 min, 85.56%純度於220 nm處，[M+H] += 336.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 5.35 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.47 (m, 10H), 7.60 (s, 2H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H)
步驟 2 ' . 製備 4-(4-(2,6- 雙 ( 苯甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 4 ' ：向4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 3 '(20 g，58.6 mmol，1.0 eq.)於200 mL 1,4-二㗁烷:水(7:3)中之攪拌溶液中添加(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)酸 2΄(23.57 g，70.3 mmol，1.2 eq.)，接著添加磷酸氫二鉀(20.42 g，117 mmol，2.0 eq.)。所得反應混合物用N 2脫氣15 min且將PdCl 2(dppf).CH 2Cl 2(4.79 g，5.86 mmol，0.1 eq.)添加至反應混合物中。接著，將反應混合物在85℃下於密封管中加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫，傾入冰冷水中且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物藉由管柱層析，使用矽膠(230-400目)用10%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈灰白色固體狀之4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 4 '(30 g，85%產率)。
LCMS方法2：滯留時間：2.326 min, 92.15%純度於220 nm處，[M+H] += 552.2。
步驟 3 ' . 製備 4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 5 ' ：向4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 4 '(47 g，85 mmol，1.0 eq.)於乙酸乙酯(700 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OH) 2(5.98 g，42.6 mmol，0.5 eq.)。將反應混合物在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。反應混合物經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體之4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5 '(24 g，71.7%產率)。
LCMS方法3：滯留時間：1.781 min, 95.26%純度於220 nm處，[M+H] += 374.3。
步驟 4 ' . 製備 3-(4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-12。在0℃下向4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5(2.0g，4.17 mmol，1 eq.)於DCM (20 mL，0.208 M)中之攪拌溶液中添加無水HCl/1,4-二㗁烷(10.42 mL，41.7 mmol，4.0 M於二㗁烷中)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將其在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮, 2HCl C - 12(1.9 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法4：滯留時間：0.307 min，[M+H] += 274.2。 實例 S7. 3-(2- 甲氧基 -4- 哌 𠯤 -4- 鎓 -1- 基 - 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (C-34)
步驟 1 ' . 製備 4-(4- 溴 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (3 ' ) ：向火焰乾燥密封管中添加Cs 2CO 3(2.08 g，6.39 mmol，2 eq.)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 2 '(654.7 mg，3.52 mmol，1.1 eq.)、1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯 1 '(1 g，3.2 mmol，1 eq.)、XantPhos (369.81 mg，0.64 mmol，0.2 eq.)及Pd 2(dba) 3(292.63 mg，0.32 mmol，0.1 eq.)，溶解於無水1,4-二㗁烷(16 mL，0.2 M)中。藉由用氮氣噴射10分鐘使混合物脫氣。將管密封且在110℃下攪拌混合物。在隔夜時段之後，LCMS顯示起始材料完全轉化為化合物3。將反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯及水，分離各相，用乙酸乙酯萃取水相3次，接著用鹽水洗滌合併之有機相一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由正相急驟層析(80 g矽膠管柱，溶離：0至10% MeOH/DCM經10 CV，接著10% MeOH，直至產物退出)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之 3 '(742 mg，62%產率)。
LCMS方法1：98.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 373.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 3.13 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.45 - 6.51 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 4-[4-(2,6- 二苯甲氧基 -3- 吡啶基 )-3- 甲氧基 - 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (5 ' ) ：向密封管中裝入K 3PO 4(194.91 mg，0.92 mmol，2.27 eq.)、4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 3 '(150 mg，0.40 mmol，1 eq.)、2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶 B(202.32 mg，0.48 mmol，1.2 eq.)及Pd(PPh 3) 4(46.69 mg，0.04 mmol，0.1 eq.)。藉由用氮氣噴射10分鐘使混合物脫氣。添加1,4-二㗁烷(4.04 mL，0.08 M)及水(1.01 mL，0.08 M)之溶液，接著藉由用氮氣噴射10分鐘使混合物脫氣。密封小瓶且在90℃下加熱反應物隔夜。在隔夜時段之後，LCMS顯示起始材料完全轉化為化合物 5 '。將混合物冷卻至室溫，反應物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：5至50% EtOAc/庚烷經10 CV，產物以25% EtOAc退出)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 5 '(195.9 mg，77%產率)。
LCMS方法1：92.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 582.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.41 - 6.45 (m, 1 H), 6.51 - 6.57 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 7 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲氧基 - 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (6 ' ) ：將4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-甲氧基-苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5 '(140 mg，0.24 mmol，1 eq.)於THF/EtOH (0.86 mL:0.86 mL，0.05 M)中之溶液脫氣15分鐘，接著藉由用氮氣噴射5分鐘將Pd(OH) 2(33.8 mg，0.05 mmol，0.2 eq.)脫氣。接著將氫氣鼓入反應混合物中5分鐘，且在50℃下在氫氣氛圍下於熱水浴中攪拌混合物4小時。使混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯及水且分離各相，用乙酸乙酯萃取水相3次，接著合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：0至100% MeOH/DCM經30 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈淡藍色固體狀之 6 '(30 mg，23%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] +=  404.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.46 - 6.52 (m, 2 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 3-(2- 甲氧基 -4- 哌 𠯤 -4- 鎓 -1- 基 - 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (C-34) ：向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲氧基-苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6 '(30 mg，0.07 mmol，1 eq.)中之溶液中添加HCl 4 M/二㗁烷(1 mL，4 mmol，54 eq.)。在室溫下攪拌反應物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為產物。將反應混合物在減壓下濃縮且與乙腈共蒸發3次，得到呈灰色固體狀之 C - 34(35 mg，定量產量)，其按原樣直接用於下一步驟且假定其呈鹽酸鹽形式。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-HCl+H] +=  304.4。 實例 S8. 3-(2- 甲氧基 -4- 哌 𠯤 -4- 鎓 -1- 基 - 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (C-29)
步驟 1 ' . 製備 Tert-butyl 4-[4-[4-[ 三級丁氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 苯基 ]-4- 氰基 - 丁酸酯 (3 ' ) ：在火焰乾燥密封管中，在氮氣氛圍下引入Cs 2CO 3(1.01 g，3.084 mmol，2.0 eq.)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯 2 '(396.6 mg，1.850 mmol，1.2 eq.)、4-(4-溴苯基)-4-氰基-丁酸三級丁酯 1 '(500.0 mg，1.542 mmol，1.0 eq.)、XPhos (110.28 mg，0.231 mmol，0.15 eq.)、Pd 2(dba) 3(141.22 mg，0.154 mmol，0.1 eq.)及無水1,4-二㗁烷(7.7 mL，0.2 M)。藉由用氮氣噴射10分鐘使混合物脫氣。將管密封且將混合物在90℃下攪拌16小時。反應物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析(80 g矽膠管柱，溶離：0至50%庚烷/EtOAc經15 CV，產物以45% EtOAc退出，係唯一254 nm處吸收之產物)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈橙色油狀之4-[4-[4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-1-哌啶基]苯基]-4-氰基-丁酸三級丁酯 3 '(660 mg，83%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.061 min, 88.3 %純度於215 nm處，[M+H] += 458.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 1 H), 1.21 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.41 (m, 18 H), 1.60 (br d, J = 9.5 Hz, 2 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.92 - 2.09 (m, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.70 - 2.75 (m, 1 H), 3.79 (br d, J = 12.7 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
步驟 2 ' . 製備 3-[4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮硫酸 (C-29) ：向4-[4-[4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-1-哌啶基]苯基]-4-氰基-丁酸三級丁酯 3 '(866. mg，1.892 mmol)於乙酸(9.5 mL，0.2 M)中之水性混合物中添加濃H 2SO 4(0.3 mL，5.677 mmol，3.0 eq.)。將反應混合物在120℃下劇烈攪拌1小時，接著濃縮。將粗物質溶解於最少量之水中且藉由逆相層析管柱使用40 g C18管柱(溶離：0% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著0%至10% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以5% MeCN退出)純化。純溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色油狀之3-[4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮硫酸 C - 29(265 mg，34%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：0.588 min, 97.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 302.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.59 - 2.75 (m, 3 H), 3.10 (br t, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.67 - 3.83 (m, 3 H), 4.76 (br d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.91 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H)。 實例 S9. 乙酸 ;3-(5- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-37)
步驟 1 ' . 製備 4-(5- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 氰基 - 丁酸三級丁酯 (3 ' ) ：將2-(5-溴-2-吡啶基)乙腈 1 '(1.20 g，6.09 mmol，1 eq.)及丙-2-烯酸三級丁酯 2 '(820 mg，6.39 mmol，1.05 eq.)於無水THF (12 mL)中之溶液在氮氣下冷卻至0℃。添加tBuOK (74 mg，0.61 mmol，0.1 eq.)且在0℃下攪拌反應物(保持冰浴緩慢升溫至室溫)。16 h後，LCMS顯示轉化未完成。反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液至乾燥。藉由逆相急驟層析(100 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經3 CV，接著5至40% MeCN/0.1% HCOOH經2 CV，接著40至100% MeCN/0.1% HCOOH經14 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且部分濃縮至乾燥。接著將懸浮液分配於NaHCO 3飽和水溶液與EtOAc之間。分離各層且水層用EtOAc反萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到呈棕色油狀之 3' (466 mg，24%產率)。
LCMS方法1：96.6 %純度於215 nm處，[M-tBu+H] += 269.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 2.20 - 2.37 (m, 2 H), 2.38 - 2.54 (m, 2 H), 4.13 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 4-[6-(4- 三級丁氧基 -1- 氰基 -4- 側氧基 - 丁基 )-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁三級丁酯 (5 ' ) ：向密封管中添加4-(5-溴-2-吡啶基)-4-氰基-丁酸三級丁酯 3 '(336 mg，1.03 mmol，1 eq.)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 4 '(229 mg，1.23 mmol，1.2 eq.)、Cs 2CO 3(664 mg，2.04 mmol,2 eq.)、XPhos (102 mg，0.21 mmol，0.2 eq.)及1,4-二㗁烷(10 mL)。反應混合物用氮氣噴射10 min且快速添加Pd 2(dba) 3.CHCl 3(98 mg，0.09 mmol，0.1 eq.)。反應混合物用氮氣再噴射10 min且接著在90℃下攪拌。14.5 h後，LCMS顯示完全轉化。反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液至乾燥。藉由逆相急驟層析(100 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經3 CV，接著5至30% MeCN/0.1% HCOOH經2 CV，接著30至80% MeCN/0.1% HCOOH經17 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且部分濃縮至乾燥。接著將懸浮液分配於NaHCO 3飽和水溶液與EtOAc之間。分離各層且水層用EtOAc反萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到呈橙色油狀之 5 '(285 mg，60 %產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 431.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 1.49 (s, 9 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 3.16 - 3.22 (m, 4 H), 3.58 - 3.63 (m, 4 H), 4.05 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備乙酸 ;3-(5- 哌 𠯤 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-37) ：向密封管中添加4-[6-(4-三級丁氧基-1-氰基-4-側氧基-丁基)-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5 '(280 mg，0.65 mmol，1 eq.)、乙酸(3.3 mL)及濃硫酸(255 mg，2.60 mmol，4 eq.)。在118℃下攪拌反應混合物。70 min之後，LCMS顯示完全轉化。在減壓下移除揮發物且藉由逆相急驟層析(20 g C18 Aq管柱，液體沈積物(H 2O)，溶離：0% MeCN/0.1% HCOOH經8 CV)純化殘餘物。將溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 C - 37(300 mg，98%產率)，其按原樣用於下一步驟。
LCMS方法1：85.5 %純度於215 nm處，[M-2CH3COOH+H] += 275.1。
使用通用程序CBM-4製備之CBM中間物概述於表5中。 表 5.經由通用程序CBM-4製備之CBM中間物
結構 胺
C-12
C-14
C-19
C-26
C-28
C-29
C-30
C31
C32
C34
C35
C36
C37
C39
使用3-溴苯基戊二醯亞胺
C-41   
對掌性分離 C-12
C42
C43
C44
C45
C48
C49
C50
C51
C52
C53
C54
C55
C56
C57
C58
C59
C60
C61
C62
C63
C64
C65
C66
C67
C68
C69
C70
C71
C72
C74
C-77
對掌性分離
C-77i
對掌性分離
通用程序 CBM-5 實例 S10. 3-[4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (C-21)
步驟 1. 製備 4-[2-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3) ：3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮 1(250 mg，0.932 mmol，1.0 eq.)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯 2(234.1 mg，1.118 mmol，1.2 eq.)、CuI (17.76 mg，0.093 mmol，0.1 eq.)、DIPEA (1.62 mL，9.320 mmol，10.0 eq.)及PdCl 2(PPh 3) 2(65.45 mg，0.093 mmol，0.1 eq.)於THF (6.2 mL，0.15 M)中之溶液藉由用氮氣噴射20分鐘而脫氣。在室溫下攪拌反應物48小時。反應物經矽藻土過濾，用MeTHF洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：0至20% CH 2Cl 2/EtOAc經15 CV，產物以7% EtOAc退出)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3(183 mg，49%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.820 min, 92.8 %純度於215 nm處，[M-Boc+H] += 297.2; [M-tBu+H] += 341.2; [M+Na] += 419.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 1.44 - 1.55 (m, 3 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 3.14 (br t, J = 9.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.88 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.84 (s, 1 H)。
步驟 2. 製備 3-[4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (C-21) ：在氮氣下，將4-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3(180. mg，0.454 mmol，1.0 eq.)及4 M HCl/1,4-二㗁烷(1.5 mL，6.0 mmol，13.0 eq.)於DCM (4.5 mL，0.1 M)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮混合物且與乙腈共蒸發3次，得到呈黃色固體狀之3-[4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯基]哌啶-2,6-二酮;鹽酸鹽 C - 21(150 mg，98%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.121 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M-HCl+H] += 297.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 3 H), 2.00 - 2.05 (m, 2 H), 2.19 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 4 H), 3.17 - 3.24 (m, 2 H), 3.89 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.78 - 8.95 (m, 2 H), 10.85 (s, 1 H)。
使用通用程序CBM-5製備之CBM中間物概述於表6中。 表 6.經由通用程序CBM-5製備之CBM中間物
結構
C-21
通用程序 CBM-6 實例 S11. 3-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-25)
步驟 1. 製備 4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3) ：將4-(對甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 1(1.01 g，2.84 mmol)、3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮 2(772.8 mg，2.88 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(74.9 mg，0.28 mmol)、KI (535.7 mg，3.23 mmol)、4-乙基吡啶(0.3 mL，2.64 mmol)及Mn (339.1 mg，6.18 mmol)於DMA (14 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min。接著添加NiBr 2.DME (104.6 mg，0.34 mmol)且再將氮氣鼓泡通過溶液5 min。在80℃下19 h之後，使反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc (50 mL)與鹽水(50 mL)之間。有機相經分離，用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相層析(C18-100 g，5-100% MeCN/0.1%甲酸水溶液，20 CV)純化，得到呈淡粉色固體狀之4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3(504.6 mg，1.35 mmol，48%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.74 (br d, J = 12.6 Hz, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.45 (br t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 2.73 - 2.91 (m, 2 H), 3.81 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1 H), 4.07 (br d, J = 11.2 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 10.81 (s, 1 H)。 LCMS (ESI+, m/z): [M-tBu+H] += 317.2。
步驟 2. 製備 3-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-25) ：在室溫下向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3(137. mg，0.3700 mmol)於1,4-二㗁烷(1.8 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(1.8 mL，7.2 mmol) (3:03 PM)。在室溫下攪拌所得溶液。在一小時之後，在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於1,4-二㗁烷(1.8 mL)中，且添加含HCl之二㗁烷(1.8 mL，7.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物3.5 h。HPLC分析顯示完全轉化後，在旋轉蒸發器上濃縮混合物，得到119.6 mg呈淡黃色固體狀之產物 C - 25(定量產率)。根據HPLC (2.5 min運行，215 nm)，產物純度為99.9%。
Luna C18 50×3mm 45 ℃ C-25 滯留時間(產物) = 1.170 min。
使用通用程序CBM-6製備之CBM中間物概述於表7中。 表 7.經由通用程序CBM-6製備之CBM中間物
結構
C-25
通用程序 CBM-7 實例 S12. 3-[4-(4- 哌啶基甲氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸 (C-33)
步驟 1. 製備 4-[[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3) ：向舒倫克燒瓶中添加含啶(8.29 mg，0.07 mmol，0.1 eq.)、NiCl 2.DME (8.2 mg，0.04 mmol，0.05 eq.)、3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮 1(200 mg，0.75 mmol，1 eq.)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(8.37 mg，0.01 mmol，0.01 eq.)、K 2CO 3(103.1 mg，0.75 mmol，1 eq.)及dtbbpy (10.01 mg，0.04 mmol，0.05 eq.)之MeCN (5 mL，0.15 M)。將燒瓶置於氮氣下，且接著添加4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 2(401.5 mg，1.86 mmol，2 eq.)。接著在-78℃下冷凍舒倫克燒瓶，將其置於氮氣下之高真空泵上且用水浴緩慢加熱至室溫。此程序進行三次，確保在舒倫克管中不存在氧氣。接著將管在週末在藍色發光二級體下照射。三天後，LCMS顯示主要轉化為化合物3。在減壓下蒸發溶劑，且藉由逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至80% MeOH/0.1% HCOOH經10 CV，接著80% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，產物以80% MeOH退出)純化粗混合物。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 3(126 mg，42%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-t-Bu+H] += 347.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.13 - 1.35 (m, 4 H), 1.46 - 1.48 (m, 9 H), 1.82 (br d, J = 14.7 Hz, 2 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 2.18 - 2.32 (m, 2 H), 2.60 - 2.81 (m, 4 H), 3.74 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.92 (br s, 1 H)。
步驟 2. 製備 3-[4-(4- 哌啶基甲氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸 (C-33) ：向4-[[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 3(126 mg，0.31 mmol，1 eq.)於DCM (1 mL，0.31 M)中之溶液中添加TFA (0.36 mL,4.7 mmol，15 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。2 h後，LCMS顯示完全轉化為化合物4。在減壓下濃縮反應混合物，且使殘餘物與甲苯(2×)及MeCN (2×)一起共蒸發，得到呈三氟乙酸鹽形式之黃色固體狀之 C - 33(157 mg，定量產率)。
LCMS方法1：91.8 %純度於215 nm處，[M-CF 3COOH+H] += 303.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 1.96 - 2.20 (m, 3 H), 2.43 - 2.48 (m, 1 H), 2.60 - 2.70 (m, 1 H), 2.84 - 2.97 (m, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 3.81 - 3.87 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.14 - 8.29 (m, 1 H), 8.48 - 8.61 (m, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。 1H NMR光譜中缺失一個質子。
使用通用程序CBM-7製備之CBM中間物概述於表8中。 表 8.經由通用程序CBM-7製備之CBM中間物。
結構
C-33
通用程序 CBM-8 實例 S13. 3-[4-[4-( 羥甲基 )-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (C-38)
步驟 1. 製備三級丁基 -( 環戊 -3- 烯 -1- 基甲氧基 )- 二甲基 - 矽烷 (2)：向環戊-3-烯-1-基甲醇 1(1 g，10.19 mmol，1eq.)於DMF (4 mL，2.5 M)中之溶液中添加咪唑(0.83 g，12.23 mmol，1.2 eq.)及三級丁基二甲基矽基氯(2.0 g，13.25 mmol，1.3 eq.)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌30分鐘後，TLC顯示完全轉化為化合物2。將水添加至反應混合物中且用EtOAc萃取兩次。有機相用水且接著用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗混合物接著藉由正相急驟層析(80 g gold管柱，固體沈積物，溶離0%至40%庚烷/EtOAc經20 CV，產物以10% EtOAc退出)純化。將溶離份合併且濃縮，得到呈無色油狀之 2(2.28 g，定量產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.05 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.35 - 2.52 (m, 3 H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 5.65 (s, 2 H)。
步驟 2. 製備 (5R)-3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 己烷 -1,5- 二醇 (3) ：在氮氣下，將三級丁基-(環戊-3-烯-1-基甲氧基)-二甲基-矽烷 2(2.2 g，10.36 mmol，1 eq.)於t-BuOH (35 mL，0.2 M)及THF (17.5 mL，0.2 M)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘，接著依次添加OsO4 (0.66 mL，4.0 % w/w於H 2O中，0.104 mmol，0.01 eq.)及NMO (1.46 g，12.43 mmol，1.2 eq.)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌18 h後，TLC顯示完全轉化為化合物3。濃縮混合物以移除t-BuOH及THF，接著將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中且用10% Na2SO3水溶液(2×15 mL)、NaHCO 3飽和水溶液(15 mL)及NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。接著藉由正相急驟層析(80 g矽膠管柱，溶離：0至10%甲醇/二氯甲烷經14 CV，產物以10%甲醇退出)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈棕色油狀之 3(2.44 g，88%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.64 - 1.74 (m, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H), 3.47 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.09 - 4.17 (m, 2 H)。
步驟 3. 製備 3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 戊二醛 (4)：在氮氣下，將(1S,2R)-4-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]環戊烷-1,2-二醇 3(2.4 g，9.74 mmol，1 eq.)於THF (35 mL，0.19 M)及H 2O (17.5 mL，0.19 M)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘，接著添加NaIO4 (2.5 g，11.69 mmol，1.2 eq.)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h後，TLC (CH 2Cl 2/MeoH 95:5，KMnO 4染色)顯示完全轉化為化合物 4。濃縮混合物以移除THF，接著添加鹽水(40 mL)。接著用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取水相3次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(150 mL)中且在室溫下在大量過量硫酸鎂存在下攪拌16 h。過濾固體，接著濃縮有機相且在高真空中乾燥，得到呈無色油狀之 4(2.04 g，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.03 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 9.78 (s, 2 H)。
步驟 4. 製備 3-[4-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ]-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (6) ：向3-(4-胺基苯基)哌啶-2,6-二酮 5(250 mg，1.22 mmol，1 eq.)及3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]戊二醛4 (360 mg，1.47 mmol，1.2 eq.)於DCE (12.2 mL，0.1 M)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(649 mg，3.06 mmol，2.5 eq.)。在室溫下攪拌混合物。2 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物6。將反應混合物分配於DCM (20 mL)與飽和NaHCO 3(15 mL)之間。分離有機相且用DCM (2×30 mL)萃取水層。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到呈白色固體狀之 6(413 mg，81%產率)，其不經進一步純化即按原樣使用。
LCMS方法1：99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 417.4。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.61 - 1.68 (m, 1 H), 1.82 (br d, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.19 - 2.33 (m, 2 H), 2.57 - 2.77 (m, 4 H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.90 (br s, 1 H)。
步驟 5. 製備 3-[4-[4-( 羥甲基 )-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (C-38) ：向含3-[4-[4-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮 6(410 mg，0.98 mmol，1 eq.)之DCM (12.2 mL，0.08 M)中添加含4 M HCl之二㗁烷(12.3 mL，49.20 mmol，50 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。1.5 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物7。在減壓下移除溶劑且使殘餘物與甲苯，接著與MeCN共蒸發。殘餘物在高真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之 C - 38(453 mg，定量產率)，其按原樣用於下一步驟。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 303.4。
使用通用程序CBM-8製備之CBM中間物概述於表9中。 表 9.經由通用程序CBM-8製備之CBM中間物。
結構
C-38
通用程序 CBM-9 實例 S14. 4-(4-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (C-40)
步驟 1. 製備化合物 ( 2 ) 之通用程序 ：向2-(4-溴苯基)乙腈 1(100 g，510 mmol)於DMF (1000 mL)中之溶液中添加Me 2NH-BH 3(30 g，510 mmol)及t-BuONa (73.5 g，765 mmol)。在添加之後，在80℃下攪拌反應物1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯，10:1)顯示起始材料耗盡。反應混合物用水(250 mL)淬滅，用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取，合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈橙色油狀之2-(4-溴苯基)丙腈 2(49 g，45.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47-7.43 (m, 2H), 7.19-7.15 (m 2H), 3.82-3.77 (m 1H), 1.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
步驟 2. 製備化合物 ( 4 ) 之通用程序 ：向2-(4-溴苯基)丙腈 2(49 g，233 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸三級丁酯 3(59.8 g，467 mmol)、K 2CO 3(64.4 g，467 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(10.6 g，46.7 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。HPLC顯示起始材料耗盡。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，用乙酸乙酯(200 mL)洗滌濾餅。合併之有機層經濃縮，得到呈橙色油狀之粗4-(4-溴苯基)-4-氰基-戊酸三級丁酯 4(80 g，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.47-7.45 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。
步驟 3. 製備化合物 ( 6 ) 之通用程序 ：向4-(4-溴苯基)-4-氰基-戊酸三級丁酯 4(130 g，384 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5(78.7 g，423 mmol)於1,4-二㗁烷(1500 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(250 g，769 mmol)、Pd 2(dba) 3(12.3 g，13.45 mmol)及Xphos (9.16 g，19.2 mmol)。反應物用N 2脫氣5 min且接著在90℃下攪拌16 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯，2:1)顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用乙酸乙酯(1000 mL)洗滌濾餅，濃縮合併之有機層。藉由MPLC純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之4-[4-(4-三級丁氧基-1-氰基-1-甲基-4-側氧基-丁基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6(143.5 g，84.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.32-2.13 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)。
步驟 4. 製備化合物 ( 7 ) 之通用程序 ：向4-[4-(4-三級丁氧基-1-氰基-1-甲基-4-側氧基-丁基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6(100 g，225 mmol)於DCE (2000 mL)中之溶液中添加MsOH (65 g，676 mmol)及TFAA (127 g，451 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯，2:1)顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。粗物質 7無需任何進一步純化即可用於步驟，且基於理論量(64.8 g)，為橙色油狀物。
步驟 5. 製備化合物 ( C - 40 ) 之通用程序 ：向3-甲基-3-(4-哌𠯤-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮 7(64.8 g，226 mmol)於MeCN (1000 mL)中之溶液中添加Boc2O (100 g，458 mmol)及K 2CO 3(187 g，1.35 mol)。在20℃下攪拌反應混合物5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯，1:1)顯示反應完成。用DCM (1000 mL)及EtOH (1000 mL)稀釋反應混合物，攪拌1小時且過濾，用DCM (1000 mL)洗滌濾餅，濃縮有機層，得到粗產物，將其與第11頁的總共230 g粗物質合併。用乙酸乙酯(2000 mL)、水(1000 mL)稀釋混合物，在20℃下攪拌1小時且接著過濾。乾燥濾餅，得到產物85 g (呈批次1形式)。分離母液且濃縮有機層，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物11.2 g。獲得總計96.2 g產物。基於此，64.8 g起始材料得到61.8 g呈灰色固體狀之產物 C - 40(產率71%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3)δ: 10.86 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。
使用通用程序CBM-9製備之CBM中間物概述於表10中。 表 10.經由通用程序CBM-9製備之CBM中間物。
結構
C-40
通用程序 CBM-10 實例 S15. (3R)-3- 氟 -3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ; 二鹽酸鹽 (C-46 及 C-46i)
步驟 1. 製備 3-(4- 溴苯基 )-2,6- 二側氧基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (2) ：向3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮( 1) (400 mg，1.491 mmol)及DMAP (4-二甲胺基吡啶) (18.2 mg，0.15 mmol)於MeCN (10 mL)中之懸浮液中添加Boc 2O (645  mg，2.985 mmol)。在室溫下攪拌反應物2.5 h，且藉由HPLC/TLC監測。將反應混合物分配於DCM與飽和NH 4Cl之間。分離各層且用DCM (1×20 mL)萃取水相。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，其接著藉由急驟層析SiO2 120 g純化，用EtOAc/庚烷(1% CV 0%，接著8% CV 0-30% EtOAc，接著4 CV 30% EtOAc)溶離。所需產物以約25-30% (在225 nm處)退出。收集純溶離份且濃縮至乾燥，得到呈橙色半固體狀之 2(285 mg，0.7740 mmol，52%產率)。
LCMS方法1：產物在水中不穩定。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.27 - 2.41 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)。
步驟 2. 製備 3-(4- 溴苯基 )-3- 氟 -2,6- 二側氧基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3)：在氮氣下向火焰乾燥燒瓶中添加1 M含NaHMDS之THF (1.94 mL，1.94 mmol)及新近蒸餾之THF (5.5 mL)。將溶液冷卻至-78℃且逐滴添加3-(4-溴苯基)-2,6-二側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯( 2) (650 mg，1.77 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液。在添加之後，將乾冰浴更換為冰浴，且在0℃下攪拌反應物45 min。接著使反應物冷卻回-78℃，且逐滴添加NFSI (612.32 mg，1.94 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液。在添加之後，再次將乾冰浴更換為冰浴，且在0℃下攪拌反應物60 min。完成後，反應混合物用飽和NH 4Cl淬滅且接著用EtOAc萃取(3次)，且用鹽水洗滌(一次)。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗灰白色固體。粗物質藉由正相層析純化，用EtOAc/庚烷(1 CV 0% EtOAc，接著12 CV 0-30% EtOAc，接著3 CV 30% EtOAc)溶離。產物以約27% EtOAc退出。收集含有被NFSI污染之產物的溶離份且濃縮至乾燥。此混合物不經額外純化步驟即用於下一步驟。 3(348 mg，0.712 mmol，40 %產率)。
LCMS方法1：96.6 %純度於215 nm處，[M-Boc+H] + = 286.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 1.99 - 2.05 (m, 1 H), 2.10 - 2.25 (m, 1 H), 2.53 - 2.67 (m, 1 H), 2.79 - 3.04 (m, 1 H), 7.34 - 7.49 (m, 2 H), 7.63 - 7.77 (m, 2 H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -149.19 - -148.99 (m, 1 F)。
步驟 3. 製備 3-(4- 溴苯基 )-3- 氟 - 哌啶 -2,6- 二酮 (4) ：向燒瓶中添加3-(4-溴苯基)-3-氟-2,6-二側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯( 3) (345. mg，0.6 mmol)、水(7 mL)及MeCN (7 mL)。在60℃下攪拌反應混合物1 h。減壓濃縮反應混合物，得到白色固體。為了移除來自前一步驟之殘餘量的NFSI，粗物質藉由逆相層析純化，用MeCN/0.1% FA (水溶液(5-100%)溶離。產物以約50-55% MeCN退出。減壓濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之 4(160 mg，0.559 mmol，93%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+ 2H] += 288.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 11.44 (br s, 1 H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -150.17 - -149.95 (m, 1 F)。
步驟 4. 製備 4-[4-[rac-(3R)-3- 氟 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (6,6')：向火焰乾燥密封管中添加4-(對甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 5) (195.68 mg，0.55 mmol)、3-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-2,6-二酮(4) (90. mg，0.31 mmol)、NiBr 2·DME (9.71 mg，0.03 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(8.44 mg，0.03 mmol)、KI (54.83 mg，0.33 mmol)、錳粉(35.43 mg，0.64 mmol)、DMA (2 mL)及4-乙基吡啶(0.04 mL，0.3100 mmol)。反應混合物用N 2噴射15 min，接著將管密封。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。完成後，將混合物倒入0.5 M HCl中且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機相用鹽水(1×)洗滌且穿過矽藻土墊及MgSO 4，且在減壓下濃縮。粗物質藉由逆相層析純化，用含MeCN (5-60%)/0.1% F.A(水溶液)之水溶離。產物以60% MeCN退出。將純溶離份合併且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物。將材料傳送至對掌性SFC以分離立體異構物 6 , 6 '(兩種異構物均為160 mg，0.559 mmol，93%產率)。在SFC之後，存在2種異構物：將對掌性拆分1命名為 6，且將對掌性拆分2命名為 6 '。任意指定立體化學。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處[M-Boc] += 291.2 m/z。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.46 - 1.58 (m, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.66 - 2.93 (m, 5 H), 4.00 - 4.15 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 4 H), 11.36 (br s, 1 H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -146.87 - -146.48 (m, 1 F)。
步驟 5. 製備 (3R)-3- 氟 -3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ; 二鹽酸鹽 (7) ：向燒瓶中添加4-[4-[(3R)-3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯( 6) (85 mg，0.22 mmol)、1,4-二㗁烷(1.5 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(1.36 mL，5.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。完成後，將反應物與甲苯(2×)及MeCN (2×)共蒸發，得到 C - 46(81 mg，0.2025 mmol，93%產率)且按原樣用於下一步驟。
LCMS方法1：90.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 291.2。
步驟 5'. 製備 (3R)-3- 氟 -3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ; 二鹽酸鹽 (C-46i) ：向4-[4-[(3S)-3-氟-2,6-二側氧基-3-哌啶基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯6' (88. mg，0.23 mmol)於1,4-二㗁烷(1.13 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(1.41 mL，5.63 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h，接著將其真空濃縮且用MeCN沖洗，得到呈茶色固體狀之粗產物 C - 46i(73.5 mg，0.2249 mmol，99.9%產率)。按原樣用於下一步驟。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 291.2。
使用通用程序CBM-10製備之CBM中間物概述於表11中。 表 11.經由通用程序CBM-10製備之CBM中間物。
結構
C-46
C-46i
通用程序 CBM-11 (CBM-11A 及 CBM-11B) 通用程序 CBM-11A 其中R 7如式(I')或(I)中所定義。
步驟 -1 '：將(R)-3-(4-溴苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 1(1.0 g，3.54 mmol)、雜環 2(1.5 eq.)及三級丁醇鈉(3.0 eq.)於甲苯(0.089 M)中之懸浮液用氮氣吹掃5 min。在氮氣下將Pd 2(dba) 3(0.08 eq.)及Xantphos (0.16 eq.)添加至反應混合物中，隨後加熱至110℃。反應完成後，將RM緩慢倒入10.0%乙酸水溶液中。接著用乙酸乙酯萃取RM。用水且接著用鹽水溶液洗滌經分離有機層。合併之有機層接著經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析使用矽膠純化，得到化合物 3。
步驟 2 ' ：在室溫下向化合物 3(1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(0.16 M)中之攪拌溶液中添加含4.0 M HCl之二㗁烷(5.0 eq.)。在室溫下攪拌所得溶液3 h。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物 CBM - 11，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 通用程序 CBM-11B 其中R 7如式(I')或(I)中所定義。
步驟 1. 製備 2-(4- 溴苯基 ) 丙腈 2 ：向2-(4-溴苯基)乙腈 1(5.0 g，25.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加三級丁醇鈉(3.68 g，38.3 mmol)，接著添加BH 3.NHMe 2(1.878 mL，25.5 mmol)。在80℃下攪拌所得反應混合物1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水處理且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用6%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到呈淡黃色油狀之2-(4-溴苯基)丙腈 2(2.6 g，12.38 mmol，48.5%產率)。
步驟 2. 製備 (R)-4-(4- 溴苯基 )-4- 氰基戊酸三級丁酯 4a 及 (S)-4-(4- 溴苯基 )-4- 氰基戊酸三級丁酯 4b：向2-(4-溴苯基)丙腈 2(3.8 g，18.09 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加丙烯酸三級丁酯 3 '(4.64 g，36.2 mmol)、K 2CO 3(5.00 g，36.2 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(0.824 g，3.62 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用5%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到呈淡黃色液體狀之4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯之外消旋混合物(5.5 g，16.26 mmol，90%產率)。藉由對掌性SFC純化4.5 g該物質，得到(R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4a(1.8 g)及(S)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4b(1.76 g)。
SFC方法：CHIRALPAK AD-H，250×4.6 mm，5.0 μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：10.0% IPA。
步驟 3. 製備化合物 6 ：向( R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4a(1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(0.3 M)中之攪拌溶液中添加雜環 5(1.1 eq.)，接著添加Cs 2CO 3(3.0 eq.)。所得反應混合物用氮氣脫氣10 min，且接著添加RuPhos-Pd-G4 (0.02 eq.)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物藉由管柱層析使用矽膠純化，得到產物 6。
步驟 4. 製備 CBM-11 ：向 6(1.0 eq.)於AcOH (0.2 M)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(2.0 eq.)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌。在減壓下濃縮反應混合物，得到產物 CBM - 11。 實例 S16. (R)-3- 甲基 -3-(4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-73)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。Aquity UPLC BEH C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：3.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 -1 ' . 製備 (R)-4-(4-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 3 '：將(R)-3-(4-溴苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 1 '(1.0 g，3.54 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 2 '(0.996 g，5.32 mmol)及三級丁醇鈉(1.022 g，10.63 mmol)於甲苯(10.0 mL，0.089 M)中之懸浮液用氮氣吹掃5 min。在氮氣下將Pd 2(dba) 3(0.26 g，0.284 mmol)及Xantphos (0.328 g，0.567 mmol)添加至RM中。接著將RM在密封小瓶中加熱至110℃後維持16 h。反應完成後，將RM緩慢倒入10.0%乙酸水溶液中。RM接著用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。用水且接著用鹽水溶液(10.0 mL)洗滌經分離有機層。合併之有機層接著經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用30-50%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之純(R)-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 3 '(225 mg，13.75%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.181 min, 83.19%純度於220 nm處，[M+H] += 388.2
步驟 2 ' . 製備 (R)-3- 甲基 -3-(4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-73 ：在室溫下向(R)-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 3 '(220 mg，0.476 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 M HCl之二㗁烷(0.184 mL，2.38 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液3 h。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之粗產物(R)-3-甲基-3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 C - 73(231 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：0.456 - 0.643 min, 66.24%純度於220 nm處，[M+H] += 288.2。 實例 S17. ( R)-3- 甲基 -3-(4-(( S)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-80)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/ACN，梯度：在1.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至98%移動相B。
LCMS 方法 3 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。
步驟 1 ' . 製備 2-(4- 溴苯基 ) 丙腈 2 '：向2-(4-溴苯基)乙腈 1 '(5.0 g，25.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加三級丁醇鈉(3.68 g，38.3 mmol)，接著添加BH 3.NHMe 2(1.878 mL，25.5 mmol)。在80℃下攪拌所得反應混合物1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水處理且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用6%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到呈淡黃色油狀之2-(4-溴苯基)丙腈 2 '(2.6 g，12.38 mmol，48.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.89 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 2H)。
步驟 2 ' . 製備 (R)-4-(4- 溴苯基 )-4- 氰基戊酸三級丁酯 4a΄ 及 (S)-4-(4- 溴苯基 )-4- 氰基戊酸三級丁酯 4b ' ：向2-(4-溴苯基)丙腈 2 '(3.8 g，18.09 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加丙烯酸三級丁酯 3 '(4.64 g，36.2 mmol)、K 2CO 3(5.00 g，36.2 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(0.824 g，3.62 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用5%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到呈淡黃色液體狀之4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯之外消旋混合物(5.5 g，16.26 mmol，90%產率)。藉由對掌性SFC純化4.5 g該物質，得到(R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4a '(1.8 g)及(S)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4b '(1.76 g)。
SFC方法：CHIRALPAK AD-H，250×4.6 mm，5.0 μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：10.0% IPA。
(R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4a '之表徵：rt 2.25；ee 97%； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.10 - 2.27 (m, 3H), 2.39 - 2.45 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 2H)。
(S)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4b '之表徵：rt 1.941；ee 99.9%； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.43 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.09 - 2.28 (m, 3H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 2H)。
步驟 3 ' . 製備 ( S)-4-(4-(( R)-5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 6 ' ：向( R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4a '(2.0 g，5.91 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加( S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5 '(1.303 g，6.50 mmol，1.1 eq.)，接著添加Cs 2CO 3(5.78 g，17.74 mmol，3.0 eq.)。所得反應混合物用氮氣脫氣10 min，且接著添加RuPhos-Pd-G4 (0.101 g，0.118 mmol，0.02 eq.)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用25%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色膠質液體狀之( S)-4-(4-(( R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6 '(2.2 g，78%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.859 min, 96.2%純度於220 nm處，[M+H] += 458.3
步驟 4 ' . 製備 ( R)-3- 甲基 -3-(4-(( S)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 7 '：向( S)-4-(4-(( R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6 '(2.0 g，4.37 mmol，1.0 eq.)於AcOH (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(0.466 mL，8.74 mmol，2.0 eq.)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色膠狀之( R)-3-甲基-3-(4-(( S)-2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 7 '(3.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC方法2：滯留時間：0.809 min，[M+H] += 302.2
步驟 5 ' . 製備 ( S)-3- 甲基 -4-(4-(( R)-3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 8 ' ：在0℃下向( R)-3-甲基-3-(4-(( S)-2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 7 '(3.5 g，4.18 mmol，1.0 eq.)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (5.84 mL，33.4 mmol，8.0 eq.)且攪拌5 min。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(1.941 mL，8.36 mmol，2.0 eq.)且在室溫下攪拌所得反應混合物6 h。接著，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用40%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之( S)-3-甲基-4-(4-(( R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 8 '(1.45 g，84%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.150 min, 97.3%純度於220 nm處，[M+H] += 402.3。
步驟 6 ' . 製備 ( R)-3- 甲基 -3-(4-(( S)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-80：在0℃下向( S)-3-甲基-4-(4-(( R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 8 '(1.45 g，3.61 mmol，1.0 eq.)於DCM (4 mL，0.903 M)中之攪拌溶液中添加4.0 N HCl/1,4-二㗁烷(4.51 mL，18.06 mmol，5.0 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗( R)-3-甲基-3-(4-(( S)-2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮, 2HCl C - 80(1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法3：滯留時間：1.565 min, 95.17%純度於220 nm處，[M+H] += 302.1。
使用通用程序CBM-11製備之CBM中間物概述於表12中。 表 12.經由通用程序CBM-11製備之CBM中間物。
結構 雜環
C-73
C-73i
使用反向差向異構體
C-75
C-78
C-79
C-80
C-81
C-82
通用程序 CBM-12 實例 S18. (R)-3- 甲基 -3-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (C-76)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C 18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 合成 (R)-4-(4-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 4 ' ：向20 mL小瓶中之4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(174.7 mg，0.868 mmol)及5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓.BF 4 3 '(314 mg，0.794 mmol)之混合物中添加無水三級丁基甲基醚(4.0 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌5 min。接著，在室溫下逐滴添加含吡啶(0.064 mL，0.794 mmol)之1.0 mL無水三級丁基甲基醚。在室溫下攪拌所得溶液10 min。在此時間期間沈澱出白色固體。向另一40.0 mL小瓶中裝入[Ir(dtbbpy)(ppy) 2]PF 6(6.80 mg，7.44 μmol)、NiBr 2(dtbbpy) (12.08 mg，0.025 mmol)、啶(97 mg，0.868 mmol)、(R)-3-(4-溴苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 2 '(140 mg，0.496 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(16.79 mg，0.114 mmol)。在氮氣氛圍下將N,N-二甲基乙醯胺(5.0 mL)添加至此小瓶中。
將三級丁基甲基醚懸浮液轉移至注射器中。接著將針筒過濾器安裝於針筒上，且將三級丁基甲基醚溶液注入至二甲基乙醯胺溶液中。反應物用氮氣脫氣15 min且用螺旋蓋封閉。反應混合物的小瓶在不斷攪拌下以藍色發光二極體光照射2 h。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL)萃取。有機層在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用30%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈灰白色固體狀之化合物(R)-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 4 '(90 mg，47.0%產率)。
LCMS方法1：滯留時間2.82 min, 99.09%純度於220 nm處，[M+H-Boc] += 287.2
步驟 2 ' . 製備 (R)-3- 甲基 -3-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 C-76 ：在室溫下向(R)-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 4 '(140 mg，0.362 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加4.0 N HCl/二㗁烷(1.5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3 h。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物(R)-3-甲基-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 C - 76(120 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法1：滯留時間1.647 min, 98.14%純度於220 nm處，[M+H] += 287.2。
使用通用程序CBM-12製備之CBM中間物概述於表13中。 表 13.經由通用程序CBM-12製備之CBM中間物。
結構
C-76
合成 TBM 分子
此部分中所提及之中間化合物之編號僅限於各部分。舉例而言，通用程序TBM-1中之中間物3及通用程序TBM-3中之中間物3並非相同化合物，因為其來自不同部分。 通用程序 TBM-1 其中環B為雜芳基；R 4為C 3-C 6環烷基；且R 0如式(I')或(I)中所定義。
步驟 1：向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯 1(1 eq.)於MeCN (0.45 M)中之溶液中添加胺 2(3 eq.)。在溫度下攪拌反應物。根據LCMS完成後，使反應混合物冷卻至室溫且純化反應物，得到 3。
步驟 2 ( 選項 1) ：向反應容器中添加含含6-氯-4-(胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 3(1 eq.)、雜環苯胺 4(1.2 eq.)、Xantphos (0.05 eq.)、Cs 2CO 3(1.4 eq.)及Pd 2(dba) 3(0.05 eq.)之1,4-二㗁烷(0.2 M)。用氮氣噴射溶液5 min，將管密封且在150℃下攪拌。在LCMS指示轉化後，使反應混合物冷卻至室溫混合物，隨後藉由逆相管柱層析純化，得到產物 5。
步驟 2 ( 選項 2) ：向反應容器中添加6-氯-4-(胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 3(1 eq.)、雜環苯胺 4(1.5 eq.)、對甲苯磺酸單水合物(0.3 eq.)及乙醇(3 mL)。管用氮氣吹掃，密封且在105℃下攪拌。在LCMS指示轉化後，在真空下移除EtOH且藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到產物 5。
步驟 3 ：在圓底燒瓶中添加4-(胺基)-6-[雜環]吡啶-3-甲酸乙酯 5(1 eq.)、單水合氫氧化鋰(5 eq.)、THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)。在60℃下攪拌反應物。在LCMS指示轉化後，在真空下移除揮發物且將殘餘物溶解於水(5 mL)中。添加6 M HCl水溶液以達到pH 3。濾出沈澱物且在真空中乾燥，得到產物 TBM - 1。 實例 S19. 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-1)
步驟 1 ' . 製備 6- 氯 -4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (3 ' ) ：將4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯( 1') (10 g，45.4 mmol，1.0 equiv)添加至環戊胺( 2') (17.9 mL，182 mmol，4.0 equiv)於MeCN (100 mL)中之溶液中，接著將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且添加水(400 mL)。對懸浮液進行音波處理且接著在0℃下攪拌1小時。過濾固體，用水沖洗，且在高真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之 3 '(11.9 g，44.1 mmol，97%產率)。
LCMS方法1：96.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 269.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 1.56 - 1.73 (m, 4 H), 2.02 (dq, J = 12.2, 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (sxt, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 8.08 (br d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (5 ' ) ：將1,3-苯并噻唑-6-胺( 4') (4.19 g，27.9 mmol，1.5 equiv)、6-氯-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸乙酯( 3') (5 g，18.6 mmol，1.0 equiv)及PTSA∙H 2O (1.42 g，7.44 mmol，0.4 equiv)與乙醇(37.2 mL)在密封管中混合且將反應混合物在105℃下攪拌40小時。在減壓下蒸發有機溶劑，接著將粗混合物溶解於最少量之EtOAc中且用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化直至產物析出。過濾沈澱物且用1:1 MeCN/H 2O濕磨，接著再次過濾且用水沖洗，得到呈綠色固體之 5 '(4.72 g，12.34 mmol，66%產率)。
LCMS方法1：98.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 383.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.49 (br dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2 H), 1.56 - 1.78 (m, 4 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 3.39 - 3.43 (m, 1 H), 3.78 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H)。
步驟 3. 製備 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-1)：將LiOH∙H 2O (2.59 g，61.7 mmol，5.0 equiv)於水(15 mL)中之溶液添加至6-(1,3-苯并噻唑-6-基胺基)-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸乙酯( 5') (4.72 g，12.3 mmol，1.0 equiv)於THF (15 mL)及甲醇(15 mL)中之溶液中，接著將反應混合物在80℃下攪拌1小時。在減壓下蒸發有機溶劑，接著用水(75 mL)稀釋粗混合物且用3.0 M HCl (水溶液)酸化至pH=1。過濾沈澱物，用水充分沖洗且在高真空中乾燥，得到呈茶色固體狀之 A - 1(4.03 g，11.2 mmol，91%產率)。
LCMS方法2: 98.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 355.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 1.55 - 1.72 (m, 4 H), 1.92 - 2.10 (m, 2 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 7.55 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.05 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.38 (br d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.43 (br s, 2 H), 9.27 (s, 1 H), 10.02 (br s, 1 H), 12.95 (br s, 1 H)。 實例 S20. 6-(2- 氯 -4- 氰基 - 苯胺基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-53)
LCMS 方法 1 。管柱：Luna C18 (2) 50×3 mm, 3 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性
LCMS 方法 3 。Kinetex Polar C18 2.6 μm，50×3.0 mm。溫度：45℃，流量：1.2mL/min，運行時間：3 min。移動相條件：初始95% H 2O+0.1% FA/5% MeCN+0.1% FA，接著線性梯度至95% MeCN，持續1.5 min，接著在95% MeCN下保持1.5 min。MSD：正性
步驟 1 '' . 製備 6- 氯 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (3 '' ) ：向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯 1 ''(5 g，22.72 mmol，1 eq.)於MeCN (50 mL，0.45 M)中之溶液中添加丙-2-胺 2 ''(5.86 mL，68.17 mmol，3 eq.)。在65℃下攪拌反應物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 3 ''。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，且將溶液音波處理1分鐘且在0℃下攪拌1小時。過濾沈澱物且真空乾燥，得到呈淡粉色固體狀之 3 ''(5.35 g，97%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處[M+H] += 243.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3 H), 3.69 (dq, J= 13.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.34 (q, J= 7.3 Hz, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 6-(2- 氯 -4- 氰基 - 苯胺基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (5 '' ) ：向火焰乾燥密封管中添加含6-氯-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 3 '(100 mg，0.41 mmol，1 eq.)、4-胺基-3-氯-苯甲腈 4 ''(75.44 mg，0.49 mmol，1.2 eq.)、Xantphos (11.92 mg，0.02 mmol，0.05 eq.)、Cs 2CO 3(187.9 mg，0.58 mmol，1.4 eq.)及Pd 2(dba) 3(18.86 mg，0.02 mmol，0.05 eq.)之1,4-二㗁烷(2 mL，0.2 M)。用氮氣噴射溶液5 min，將管密封且在150℃下攪拌。在隔夜時段之後，LCMS顯示77%轉化為化合物 5 '。將反應物冷卻至室溫，且使混合物通過矽藻土且用EtOAc洗滌該墊。在減壓下蒸發溶劑且藉由逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至95% MeOH/0.1% HCOOH經15 CV，產物以約70% MeOH退出)純化殘餘物。將純管合併且濃縮至乾燥，得到呈紅色油狀之 5 ''(105 mg，55%產率)。
LCMS方法3: 77.5 %純度於215 nm處[M+H] += 359.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 4.25 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 8.00 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.43 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H)
步驟 3 ' . 製備 6-(2- 氯 -4- 氰基 - 苯胺基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-53) ：向圓底燒瓶中添加含6-(2-氯-4-氰基-苯胺基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 5 '(105 mg，0.29 mmol，1 eq.)及LiOH∙H 2O (61.39 mg，1.46 mmol，5 equiv)之H 2O:THF:MeOH (0.49 mL: 0.49 mL; 0.49 mL，0.2 M)，接著將反應混合物在室溫下攪拌。1小時之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 6 ''。在減壓下蒸發有機溶劑，接著藉由逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至95% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以約35% MeCN退出)純化粗混合物。將純管合併且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之 A - 53(40 mg，38%產率)。
LCMS方法3: 91.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 331.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.69 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 8.45 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H)。 實例 S21. 4-( 環丙胺基 )-6-[(2- 側氧基 -3 H-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 (A-59)
LCMS 方法 1 。管柱：Luna C18 (2) 50×3 mm, 3 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性。
步驟 1 ''' . 製備 6- 氯 -4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (3 ''' ) ：向250 mL圓底燒瓶中加載4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 1 '''(1.5 g，6.82 mmol，1 eq.)、MeCN (50 mL)及環丙胺 2 '''(1.26 mL，20.45 mmol，3 eq.)且在70℃下攪拌混合物。18 h後，LCMS顯示完全轉化。在真空中移除揮發物且藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱；溶離：0% EtOAc/庚烷經3 CV，0%至20% EtOAc/庚烷經13 CV)純化殘餘物。收集溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之 3 '''(1.5 g，6.232 mmol，92 %產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 241.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.66 (m, 2 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), 1.39 -1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 8.23 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。
步驟 2 ''' . 製備 4-( 環丙胺基 )-6-[(2- 側氧基 -3 H-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (5 ''' )：向密封管中添加6-氯-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 3 '''(100 mg，0.42 mmol，1 eq.)、6-胺基苯并[ d]噻唑-2(3 H)-酮 4 ''(104 mg，0.62 mmol，1.5 eq.)、對甲苯磺酸單水合物(24 mg，0.12 mmol，0.3 eq.)及乙醇(3 mL)。管用氮氣吹掃，密封且在105℃下攪拌。2天之後，LCMS顯示70%轉化。在真空中移除EtOH且藉由逆相急驟層析(液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeCN/水經10 CV，5%-40% MeCN/水經10 CV及40%-100% MeCN/水經10 CV)純化殘餘物。產物以約98% MeCN退出管柱。將溶離份合併且濃縮，得到呈灰白色固體狀之 5 '''(100 mg，0.2457 mmol，60%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 371.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.76 - 0.84 (m, 2 H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3 H), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.47 (br s, 1 H), 11.81 (br s, 1 H)。
步驟 3 ''' . 製備 4-( 環丙胺基 )-6-[(2- 側氧基 -3 H-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 (A-59) ：在圓底燒瓶中添加4-(環丙胺基)-6-[(2-側氧基-3 H-1,3-苯并噻唑-6-基)胺基]吡啶-3-甲酸乙酯 5 '''(100 mg，0.27 mmol，1 eq.)、單水合氫氧化鋰(32 mg，1.35 mmol，5 eq.)、THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)。在60℃下攪拌反應物。6 h後，LCMS顯示完全轉化。在真空下移除揮發物且將殘餘物溶解於水(5 mL)中。添加6 M HCl水溶液以達到pH 3。濾出沈澱物且在真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之 A - 59(73 mg，0.213 mmol，79%產率)。
LCMS方法1：85.2 %純度於215 nm處，[M+H] += 343.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.56 - 0.65 (m, 2 H), 0.76 - 0.85 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.41 - 8.58 (m, 1 H), 9.95 (br s, 1 H), 11.99 (s, 1 H), 13.22 (br s, 1 H)。
使用通用程序TBM-1製備之TBM中間物概述於表14中。 表 14.經由通用程序TBM-1製備之TBM中間物
結構 雜雙環 胺
A-1
A-2
A-5
A-6
A-53
A-56
A-59
通用程序 TBM-2 實例 S22. 1-(4-( 環戊胺基 )-5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-9)
步驟 1 ' . 製備 2- 氯 -N- 環戊基 -5- 碘吡啶 -4- 胺 (3 ' )：在0℃下向2-氯-5-碘-吡啶-4-胺(1.25 g，4.91mmol) ( 1 ')於DMF (6.7293mL)中之攪拌溶液中以小份添加NaH (654.98 mg，9.82mmol)，在室溫下攪拌反應物1小時。將反應混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌30分鐘。在該溫度下逐滴添加溴環戊烷(1.05 mL，9.82 mmol) ( 2 ')，且在80℃下攪拌反應物隔夜。反應物用NH 4Cl (飽和)溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水(×3)洗滌有機相。用EtOAc (×3)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO 4)，隨後濃縮至乾燥。藉由正相急驟層析純化，預吸附至80 g SNAP管柱上之SiO2上，用1至50% EtOAc/庚烷經10 CV溶離。所需產物在第一UV活性峰(18%EA)中產生，溶離份經合併且在減壓下濃縮，得到1.2 g (28%產率)所需產物( 3 ')且回收1.69 g起始材料。
LCMS (3.0 min運行，低pH): rt = 1.9670 min; [M+H] += 323.0 m/z
步驟 2 ' . 製備 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 乙炔基 )-2- 氯 -N- 環戊基吡啶 -4- 胺 (4 ' )：將含2-氯-N-環戊基-5-碘-吡啶-4-胺(2.6 g，8.06mmol) ( 3 ')、三級丁基-乙炔基-二甲基-矽烷(1.43 mL，7.66mmol)、CuI (383.77 mg，2.02mmol)、NEt 3(22.47 mL，161.21mmol)之DMF (37.201mL)用N 2脫氣。接著，將PdCl 2(PPh 3) 2(565.75 mg，0.8100mmol)添加至混合物中，其用N 2鼓泡10分鐘。在室溫下攪拌反應物直至藉由LCMS觀測到完全轉化。粗混合物用H 2O稀釋且用MTBE (2×)、MeTHF (2×)萃取，合併有機層。有機層用1M HCl、NaHCO 3(飽和)及鹽水洗滌，其經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以進行純化。經由正相層析純化，預吸附在SiO2上，在80g SNAP柱上自2%至20% EtOAc/庚烷經15 CV溶離，產物在8% EA下溶離。來自主峰之溶離份經合併且在減壓下濃縮，得到2.75 g (66%產率)呈白色固體狀之所需產物( 4 ')。
LCMS (3.5 min運行，低pH): pdt rt = 2.499 min; [M+H] += 335.4 m/z。
步驟 3 ' . 製備 1-(5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 乙炔基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (6 ' ) ：含5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]乙炔基]-2-氯-N-環戊基-吡啶-4-胺(2.75 g，8.21mmol) ( 4 ')、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(0.66 mL，9.85mmol) ( 5 ')、Xantphos (1520.14 mg，2.63mmol)、Zn(OAc) 2(1506.36 mg，8.21mmol)之1,4-二㗁烷(50mL)用N 2脫氣。接著，將Pd 2(dba) 3.CHCl 3(1127.7 mg，1.23mmol)添加至混合物中，其用N 2鼓泡10分鐘。將反應混合物在105℃下攪拌10 h且顯示不完全轉化(約50%)。在室溫下，將額外Zn(OAc) 2(753.18 mg，4.1mmol)、Xantphos (1425.13 mg，2.46mmol)、Pd 2(dba) 3(751.8 mg，0.8200mmol)添加至混合物，且用N 2鼓泡10分鐘。將反應混合物在105℃下再攪拌10 h，其中LCMS顯示完全轉化。使反應混合物通過矽藻土，用MeTHF洗滌，在減壓下濃縮溶劑，隨後經由正相急驟層析純化，預吸附在SiO 2上，在80g SNAP柱上自1至65% EtOAc/庚烷經15 CV溶離。將最後一個峰之溶離份(約58% EtOAc/庚烷)合併且減壓濃縮，得到最終產物( 6') 1.5 g (41%產率)。
LCMS (2.5 min運行，低pH): rt = 2.278 min; [M+H] += 443.2 m/z。
步驟 4 ' . 製備 1-(4-( 環戊胺基 )-5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-9)：在0℃下向1-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]乙炔基]-4-(環戊胺基)-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(265. mg，0.6000mmol)於THF (5.9869mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (2.39 mL，2.39mmol) 1 M於THF中之溶液。攪拌混合物同時升溫至室溫，直至LCMS展現完全轉化。將粗混合物濃縮至乾燥。接著，其用NH 4Cl淬滅且在EtOAc中稀釋。有機層用NaHCO 3及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，隨後經由逆向FC (MeOH/0.1% FA水溶液，5%至100% MeOH經17 CV，產物以41% MeOH產生)純化，得到 A - 9，M=80 mg，在215 nm處95%純。
LCMS (2.5 min運行，低pH): 1.677 min; [M+H] += 329.1 m/z。
使用通用程序TBM-2製備之TBM中間物概述於表15中。 表 15.經由通用程序TBM-2製備之TBM中間物
結構 雜雙環 胺
A-3
A-9
通用程序 TBM-3 R 4如式(I')或(I)中所定義，且X'、Y'及Z'係選自C、N、O及S。
步驟 1. 製備 4,6- 二氯吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (2) ：在70℃下用加料漏斗經2小時向4,6-二氯吡啶-3-甲酸 1(1 eq.)及DMAP (0.2 eq.)於THF (0.52 M)中之溶液中逐滴添加含碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(2 eq.)之THF (0.52 M)。接著在70℃下再攪拌反應混合物一小時。在減壓下蒸發THF且藉由正相急驟層析純化殘餘物，得出產物 2。
步驟 2. 製備 6- 氯 -4-( 胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (4) ：向4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 2(1 eq.)於MeCN (0.45 M)中之溶液中添加胺 3(3 eq.)。在70℃下攪拌反應物。在LCMS指示轉化後，將反應混合物冷卻至室溫，添加水(350 mL)，形成白色半固體。在0℃下攪拌所得漿液1 h。用2×DCM及2×MeTHF萃取水溶液。在減壓下蒸發溶劑且藉由正相急驟層析純化殘餘物，得到產物 4。
在一些情況下，添加DIPEA以幫助促進S NAr反應，特別是在使用胺之鹽形式時。
步驟 3. 製備 6-( 雜雙環 )-4-( 胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (6)：向圓底燒瓶中加載 4(1.0 eq.)、 5(1.1 eq.)、XantPhos (0.3 eq.)、Zn(OAc) 2(0.6 eq.)及Pd 2(dba) 3·CHCl 3(0.15 eq.)。添加1,4-二㗁烷(0.2 M)，對混合物進行音波處理，且接著將氮氣噴射通過混合物5 min。在110℃下攪拌混合物16 h。使混合物通過矽藻土，用DCM洗滌。用二氧化矽乾式封裝溶液。藉由正相急驟層析(庚烷/EtOAc)純化，得到 6。
步驟 4. 製備 TBM-3 ：在室溫下將TFA (30 eq.)添加至 6(1.0 eq.)於DCM (0.9 M)中之溶液中。在45℃下攪拌溶液2 h。真空移除溶劑。將殘餘TFA與甲苯(2×)，接著與MeCN共蒸發。在高真空中乾燥殘餘物，得到黃色固體。將MTBE添加至固體中且對混合物進行音波處理且在室溫下攪拌16 h。懸浮液經布赫納漏斗過濾且用MTBE沖洗，得到 TBM - 3。
可在酯水解中使用類似的酸性條件。 實例 S23. 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-7)
LCMS方法1。管柱：Luna C18(2) 50×3mm, 3μm。溫度：45C，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性
步驟 1 ' . 製備 4,6- 二氯吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (2 ' ) ：在70℃下用加料漏斗經2小時向4,6-二氯吡啶-3-甲酸 1 '(20.0 g，104.2 mmol，1 eq.)及DMAP (2.5 g，20.8 mmol，0.2 eq.)於THF (150 mL，0.52 M)中之溶液中逐滴添加含碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(45.4 g，208.3 mmol，2 eq.)之THF (50 mL，0.52 M)。接著在70℃下再攪拌反應混合物一小時。在減壓下蒸發THF且藉由正相急驟層析(380 g管柱，固體沈積物，溶離0至15%庚烷/EtOAc，經15 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈淡黃色油狀之 2 '(22 g，85%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處[M+H] += 248.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.63 (s, 9 H), 7.45 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 6- 氯 -4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (4 ' ) ：向4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 2 '(2.02 g，8.13mmol，1 eq.)於MeCN (18 mL，0.45 M)中之溶液中添加環戊胺 3 '(2.41 mL，24.38 mmol，3 eq.)。在70℃下攪拌反應物。2.5 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 4 '。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(350 mL)，形成白色半固體。在0℃下攪拌所得漿液1 h。未形成沈澱。用2×DCM及2×MeTHF萃取水溶液。在減壓下蒸發溶劑且藉由正相急驟層析(40 g管柱，固體沈積物，溶離0%至30% EtOAc/庚烷，經15 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 4 '(2.4 g，99%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處[M+H] += 297.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.45 - 1.54 (m, 11 H), 1.55 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 8.12 (br. d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (6 ' )：向火焰乾燥密封管中添加含6-氯-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸三級丁酯 4 '(1.0 g，3.37 mmol，1 eq.)、1H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 5 '(631.3 mg，4.38 mmol，1.3 eq.)、Xantphos (623.8 mg，1.08 mmol，0.3 eq.)、Zn(OAc) 2(197.8 mg，1.08 mmol，0.3 eq.)及Pd 2(dba) 3·CHCl 3(523.1 mg，0.51 mmol，0.15 eq.)之1,4-二㗁烷(13.5 mL，0.25 M)。溶液用氮氣噴射35 min，密封且在110℃下攪拌。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 6 '。使混合物穿過矽藻土且用DCM洗滌該墊。在減壓下蒸發溶劑且藉由正相急驟層析(40 g gold管柱，固體沈積物，溶離20至100% EtOAc/庚烷，經15 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 6 '(1.29 g，87%產率)。
LCMS方法1：92.3 %純度於215 nm處[M+H] += 405.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 1.60 - 1.72 (m, 4 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 2.10-2.18 (m, 2 H), 3.92 - 4.03 (m, 1 H), 7.82 (br. s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.68 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.93 (br. s, 1 H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-7) ：在氮氣氛圍下向6-(5-氰基吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸三級丁酯 6 '(0.8 g，1.98 mmol，1 eq.)於無水DCM (11.6 mL，0.17 M)中之溶液中添加TFA (4.8 mL，59.3 mmol，30 eq.)且在室溫下攪拌反應物。在隔夜攪拌之後，LCMS顯示完全轉化為化合物7 '。在減壓下移除溶劑且使殘餘物與甲苯(3×)接著與MeCN (2×)共蒸發，得到黃色半固體，向其中添加H 2O (50 mL)/MeCN (10 mL)且將混合物音波處理3-5 min。在室溫下攪拌固體10 min，過濾且用水及MeCN洗滌(直至白色固體)，得到呈白色固體狀之 A - 7(0.9 g，99%產率)。
LCMS方法1：93.2 %純度於215 nm處[M+H] += 349.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.40 (br. d, J= 6.4 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.03 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 13.25 (br. s, 1 H)。 實例 S24. 6-(6- 胺基 -5- 氰基 - 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-[(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 (A52)
LCMS方法1。管柱：Luna C18 (2) 50×3 mm, 3 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN+0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性。
步驟 1 '' . 製備 6- 氯 -4-[(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (4 '' ) ：在室溫下向 3 ''(3.46 g，19.41 mmol)及 2 '(1.26 g，5.08 mmol)於MeCN (19 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.3 mL，30.47 mmol)且在65℃下攪拌所得混合物。4天後，蒸發揮發物且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水相萃取至EtOAc (2×)。合併之有機相用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之 4 ''(1.9 g，94%產率)。
LCMS方法1：98.1 %純度於215 nm處，[M+H] += 390.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.58 (s, 9 H), 1.75 (dtd, J= 13.4, 9.7, 3.8 Hz, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.72 (dt, J= 12.3, 4.1 Hz, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 8.38 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
步驟 2 '' . 製備 6-(6- 胺基 -5- 氰基 - 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-[(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (6 '' ) ：向密封管中裝入含 4 ''(300 mg，0.77 mmol)、 5 ''(134 mg，0.85 mmol)、Xantphos (133 mg，0.23 mmol)、Pd 2(dba) 3·CHCl 3(119 mg，0.12 mmol)、Zn(OAc) 2(141 mg，0.77 mmol)之1,4-二㗁烷(3.8 mL)。接著，將氮氣噴射通過混合物15分鐘。密封試管且將反應混合物在105℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用DCM洗滌濾餅且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由逆相C18急驟層析(MeOH/0.1%甲酸水溶液)純化，得到呈黃色固體狀之三級丁基 6 ''(127 mg，32%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 513.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.58 (s, 9 H), 1.59 - 1.67 (m, 2 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.98 - 3.11 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.70 - 3.85 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 8.07 (br d, J= 7.3 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H)。
步驟 3 '' . 製備 6-(6- 胺基 -5- 氰基 - 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-[(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 (A-52)：向 6 ''(127 mg，0.25 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之溶液中4 M HCl/1,4-二㗁烷(3.1 mL，12.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。18 h後，在真空中移除揮發物且使殘餘物與MeCN (2×)共蒸發。將粗固體在MeCN中濕磨，得到呈黃色固體狀之 A - 52(115 mg，定量)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] +=457.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.04 - 3.14 (m, 2 H), 3.82 - 3.93 (m, 2 H), 4.14 (dd, J= 5.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 7.62 - 7.75 (m, 3 H), 8.31 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H)。
使用通用程序TBM-3製備之TBM中間物概述於表16中。 表 16.經由通用程序TBM-3製備之TBM中間物
結構 雜雙環 胺
A-4
A-8
A-11
A-14
A-16
A-18
A-20
A-22
A-25
A-27
*替代步驟2條件： 將4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯(1.0 eq)溶解於MeCN (0.2 M)中，接著添加甲胺(3.0 eq)於THF中之2.0 M溶液，接著添加DIPEA (4.0 eq)；在微波下在80℃下加熱所得溶液30分鐘，隨後添加水且用乙酸乙酯萃取。有機溶離份經合併、洗滌、乾燥且蒸發以形成產物。
A-30
A-33
A-35
A-37
A-39
A-42
A-45
A-47
A-51
A-7
A-10
A-12
A-15
* C-N偶合得到需要分離之異構物混合物
A-17
A-19
A-21
A-24
A-26
A-28
A-32
A-34
A-36
A-38
A-41
A-43
A-46
A-50
A-52
通用程序 TBM-4 其中R 4如式(I')或(I)中所定義。
步驟 1. 製備 2- 氯 -N- 烷基 -5- 硝基吡啶 -4- 胺 3 ：在室溫下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1(1.0 equiv.)於乙腈(1.0 M)中之溶液中添加烷基胺 2(1.5 equiv.)及DIPEA (2 equiv.)且將此所得溶液在40℃下攪拌2 h。接著將溶液冷卻至室溫且在減壓(70%體積)下濃縮。最後，向反應混合物中添加冰水且攪拌10 min，得到淡黃色固體。過濾固體，用水洗滌且乾燥，得到化合物 3。
步驟 2. 製備 1-(4-( 烷基 - 胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 5 ：向2-氯-N-烷基-5-硝基吡啶-4-胺 3(1.0 equiv)於1,4-二㗁烷中之溶液中添加1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4(1.2 equiv.)、Xantphos (0.1 equiv)及K 2CO 3(2.0 equiv)。用氮氣吹掃所得混合物10 min，接著添加Pd 2dba 3(0.05 eqiv.)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到純化合物 5。
步驟 3. 製備 1-(5- 胺基 -4-( 烷基 - 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 6 ：在室溫下向1-(4-(烷基-胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5(1.5 equiv.)於MeOH (0.15 M)中之攪拌溶液中添加氯化錫(II) (5.0 equiv)。在70℃下攪拌所得溶液16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷的飽和碳酸氫鈉(50 mL)溶液處理且用10%甲醇/DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗產物藉由急驟管柱層析使用矽膠用甲醇/DCM純化，得到化合物 6。
步驟 4. 製備 1-(5- 疊氮基 -4-( 烷基 - 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 TBM-4 ：向1-(5-胺基-4-(烷基-胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6(1.0 equiv.)於乙腈(0.3 M)中之溶液中添加DMAP (1.5 equiv.)及ADMP (1.5 equiv.)。在室溫下攪拌所得溶液16 h。反應混合物用冰冷水稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物 TBM - 4，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 S25. 1-(5- 疊氮基 -4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-63)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。X-Bridge C-18，50×4.6 mm，5.0 µm，溫度：RT，流量：1.5 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 2- 氯 -N- 環丙基 -5- 硝基吡啶 -4- 胺 3 ' ：在室溫下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1 '(4.0 g，20.73 mmol)於乙腈(20.0 mL)中之溶液中添加環丙胺 2 '(1.775 g，31.1 mmol)及DIPEA (7.24 mL，41.5 mmol)，且在40℃下攪拌所得溶液2 h。接著將溶液冷卻至室溫且在減壓(70%體積)下濃縮。最後，向反應混合物中添加冰水且攪拌10 min，得到淡黃色固體。過濾固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之純化合物2-氯-N-環丙基-5-硝基吡啶-4-胺 3 '(4.0 g，18.54 mmol，89%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.01 min, 99.32 %純度於254 nm處，[M+H] += 214.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2H), 0.88 - 0.93 (m, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備 1-(4-( 環丙胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 5 ' ：向2-氯-N-環丙基-5-硝基吡啶-4-胺 3 '(1.0 g，4.68 mmol)於1,4-二㗁烷中之溶液中添加1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(0.810 g，5.62 mmol)、Xantphos (0.271 g，0.468 mmol)及K 2CO 3(1.294 g，9.36 mmol)，且將所得混合物用氮氣吹掃10 min且接著添加Pd 2dba 3(0.214 g，0.234 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(3×50 mL)洗滌，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析(100-200目)用50-60%乙酸乙酯純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之純1-(4-(環丙胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(700 mg，1.80 mmol，38.4%產率)。
LCMS方法1：滯留時間2.03 min, 82.64%純度於220 nm處，[M+H] += 322.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.77 - 0.81 (m, 2H), 0.94 - 0.99 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.05 - 9.06 (m, 1H), 9.13 - 9.14 (m, 2H)。
步驟 3 ' . 製備 1-(5- 胺基 -4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 6 ' ：在室溫下向1-(4-(環丙胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(500 mg，1.556 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加氯化錫(II) (1.475 g，7.78 mmol)。在70℃下攪拌所得溶液16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷的飽和碳酸氫鈉(50 mL)溶液處理且用10%甲醇/DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗產物藉由急驟管柱層析使用矽膠(100-200目)用10%甲醇/DCM純化，得到呈棕色固體狀之1-(5-胺基-4-(環丙胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(440 mg，70.9%產率)。
LCMS方法2：滯留時間：1.484 min, 73.0%純度於220 nm處，[M+H] += 292.1。
步驟 4 ' . 製備 1-(5- 疊氮基 -4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-63 ：向1-(5-胺基-4-(環丙胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(440 mg，1.51 mmol)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加DMAP (227 mg，2.266 mmol)及ADMP (646 mg，2.266 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液16 h。反應混合物用冰冷水稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到呈淡黃色液體狀之粗產物1-(5-疊氮基-4-(環丙胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 63(500 mg，34.8%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法1：滯留時間：1.877 min，[M+H] += 318.2。 實例 S26. 1-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基環丙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-88)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。X-Bridge C-18，50×4.6 mm，5.0 µm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 3 。Aquity BEH C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 1-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 3 ' ：在室溫下在氮氣下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1 '(2.50 g，12.95 mmol，1.0 eq.)及1-胺基環丙烷-1-甲腈HCl鹽 2 '(3.07 g，25.9 mmol，2.0 eq.)於乙腈(25.0 mL，0.51 M)中之懸浮液中添加DIPEA (13.58 mL，78 mmol，6.0 eq.)。在65℃下攪拌所得溶液16 h，冷卻至室溫，且倒入至冰水中。攪拌反應混合物30 min，得到淡棕色固體。過濾固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之純化合物1-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)環丙烷-1-甲腈 3 '(2.3 g，71%產率)。
LCMS方法1：滯留時間1.526 min, 95.83%純度於220 nm處，[M+H] += 239.0。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.46 - 1.50 (m, 2H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備 1-(4-((1- 氰基環丙基 ) 胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 5 ' ：將1-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)環丙烷-1-甲腈 3 '(2.50 g，8.90 mmol，1 eq.)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(1.54 g，10.69 mmol，1.2 eq.)、DIPEA (7.78 ml, 44.5 mmol，5 eq.)及乙酸鋅(0.654 g，3.56 mmol，0.4 eq.)於二㗁烷(25.0 mL，0.356 M)中之懸浮液用氮氣吹掃5 min。添加Xantphos (0.412 g，0.712 mmol，0.08 eq.)及Pd 2(dba) 3(0.326 g，0.356 mmol，0.04 eq.)且將反應混合物再脫氣15 min。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用二㗁烷(15 mL)稀釋，攪拌5 min且過濾。所得固體接著用二㗁烷(2×10 mL)及水(50 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之粗1-(4-((1-氰基環丙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(2.60 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法1：滯留時間：1.617 min，[M+H] += 347.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.55 - 1.59 (m, 2H), 1.85 - 1.87 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.08 - 9.22 (m, 4H)。
步驟 3 ' . 製備 1-(5- 胺基 -4-((1- 氰基環丙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 6 ' ：向1-(4-((1-氰基環丙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(2.6 g，7.51 mmol，1.0 eq)於二㗁烷:水(200 mL: 20 mL，0.034 M)中之攪拌溶液中添加10% Pd-C (600 mg)且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。反應完成後，濾出Pd-C催化劑且用1,4-二㗁烷(3×10 mL)洗滌催化劑。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。所獲得之殘餘物用乙醚(25 mL)濕磨，得到呈黃色固體狀之粗1-(5-胺基-4-((1-氰基環丙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(2.35 g，82%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：1.805 min, 83%純度於220 nm處，[M+H] += 317.2。
步驟 4 ' . 製備 1-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基環丙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-88 ：在室溫下向1-(5-胺基-4-((1-氰基環丙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(2.3 g，5.30 mmol，1 eq.)於乙腈:DMF (25 mL:10 mL)中之懸浮液中添加DMAP (1.295 g，10.60 mmol，2 eq.)。接著添加2-胺基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP) (1.645 g，10.60 mmol，2 eq.)且在室溫下攪拌48 h (在24 h之後添加0.5 eq.之額外ADMP以完成反應)。將反應混合物倒入冰冷水中且攪拌30 min，得到固體。過濾固體，用水洗滌且乾燥，得到呈深灰色固體狀之粗1-(5-疊氮基-4-((1-氰基環丙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 88(2.01g，4.43 mmol，84%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC方法3：滯留時間：1.054 min, 75.45%純度於220 nm處，[M+H] += 343.0。
使用通用程序TBM-4製備之TBM中間物概述於表17中。 表 17.經由通用程序TBM-4製備之TBM中間物
結構 雜雙環 胺
A-13
A-63
A-70
A-88
A-58
A-69
A-71
通用程序 TBM-5 實例 S27. 6-(6- 氰基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-31)
LCMS 方法 1 。管柱：Luna C18 (2) 50 X 3 mm, 3 um。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD: ESI正性
製備 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -6- 甲腈 (B)
向配備有攪拌棒之火焰乾燥微波管加載KOAc (264 mg，2.69 mmol，2.0 eq.)、B 2pin 2(1366 mg，5.38 mmol，4.0 eq.)、 A(300 mg，1.35 mmol，1.0 eq.)及Pd(PPh 3)2Cl 2(47.21 mg，0.070 mmol，5 mol%)。用氮氣吹掃小瓶10分鐘，接著添加1,4-二㗁烷(6.72 mL，0.2 M)。將氮氣再噴射通過溶液10分鐘。將微波管密封且置於經預加熱鋁塊中。在100℃下攪拌反應混合物16 h。16 h後，在矽藻土上過濾反應混合物，用戊烷沖洗。減壓濃縮濾液。將殘餘物在戊烷中濕磨且接著離心(2×)，得到呈棕色固體狀之 B(235 mg，61%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.635 min, 80.8 %純度於215 nm處，[M+H] += 271.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 12 H), 8.57 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)。
步驟 1 ' . 製備 6- 氯 -4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 (3 ' ) ：向250 mL圓底燒瓶中加載4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 1 '(1.5 g，6.82 mmol，1 eq.)、MeCN (50 mL)及環丙胺 2 '(1.26 mL，20.45 mmol，3 eq.)且在70℃下攪拌混合物。18 h後，LCMS顯示完全轉化。在真空中移除揮發物且藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱；溶離：0% EtOAc/庚烷經3 CV，0%至20% EtOAc/庚烷經13 CV)純化殘餘物。收集溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之 3 '(1.5 g，6.232 mmol，92 %產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 241.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.66 (m, 2 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), 1.39 -1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 8.23 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 6-(6- 氰基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (5 ' ) ：將 3 '(230 mg，0.850 mmol，1.5 eq.), 4 '(152.57 mg，0.570 mmol，1.0 eq.)及CsF (258.8 mg，1.7 mmol，3.0 eq.)於1,4-二㗁烷(1.70 mL，0.28 M)及水(0.312 mL，0.28 M)中之溶液藉由在音波處理下鼓入氮氣5分鐘而脫氣。添加Pd(PPh 3)2Cl 2(39.8 mg，0.060 mmol，10 mol%)且藉由在音波處理下鼓入氮氣5分鐘對溶液進行第二次脫氣。在120℃下在微波照射下攪拌所得混合物70分鐘。在70分鐘之後，用EtOAc稀釋反應混合物。有機物用鹽水(2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥。藉由正相急驟層析(庚烷/EtOAc)純化粗混合物。將所需溶離份濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之 5 '(90 mg，41%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.503 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 377.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.64 - 0.70 (m, 2 H), 0.91 - 0.96 (m, 2 H), 1.24 (s, 9 H ), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 8.69 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 2.13 Hz, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 6-(6- 氰基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-31) ：將三氟乙酸(1.0 mL，13.16 mmol，83 eq.)添加至 5 '(60.0 mg，0.160 mmol，1.0 eq.)於DCM (0.50 mL，0.31 M)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物6 h，藉由LCMS監測。6 h後，將溶液濃縮至乾燥且與甲苯及MeCN一起共蒸發，得到呈黃色薄膜狀之 A - 31(40 mg，79%產率)。按原樣用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：1.503 min, 57.6%純度於215 nm處，[M+H] += 321.1。 實例 S28. 6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-40)
LCMS 方法 1 。管柱：Luna C18 (2) 50 X 3 mm, 3 um。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性
合成 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (E)
步驟 1. 製備 3,3- 二乙氧基 -2- 甲醯基丙腈鉀鹽 (B) ：經45 min之時段將KOtbu於THF中之1 M溶液(38 ml, 38 mmol)添加至3,3-二乙氧基丙腈 A(5.24 mL，34.92 mmol)及甲酸甲酯(2.67 mL，43.65 mmol)於THF (19.0 mL)中之溶液中，同時將內部溫度維持在10-15℃。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物2 h。接著，添加庚烷(1 ml)且繼續攪拌20 min。過濾漿液且用1/1庚烷/THF洗滌濾餅且乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之3,3-二乙氧基-2-甲醯基丙腈鉀鹽 B(5.28 g，72%產率)。
步驟 2. 製備吡咯并 [l,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (C) ：將濃HCl (13.6 mL，147.42 mmol)緩慢添加至3,3-二乙氧基-2-甲醯基丙腈鉀鹽 B(9.8 g，46.83 mmol)於MeOH (80 mL)中之懸浮液中以使得溫度不超過20℃，且將混合物在室溫下攪拌20 min。接著，添加1-胺基吡咯(1.73 g，21.06 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液且在回流下再加熱混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和，且接著在減壓下濃縮至1/3其原始體積。將混合物萃取至MTBE三次，且合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之吡咯并[1 ,2-b]嗒𠯤-3-甲腈 C(0.98 g，32%產率)。
LCMS方法1：99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 144.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.85 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 2 H)。
步驟 3. 製備 7- 溴吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (D) ：向吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈 C(416 mg，2.91 mmol) in DCM (15.0 mL)及MeCN (7.5 mL)中之溶液中添加NBS (371 mg，3.49 mmol)且在室溫下攪拌混合物。18 h後，藉由添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅反應物。用DCM再萃取混合物兩次且合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相C18管柱層析(MeOH/0.1%甲酸水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈 D(526 mg，70%產率)。
LCMS方法1：75 %純度於215 nm處，[M+H] += 222.2, 224.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)。
步驟 4. 製備 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡咯并 [l,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (E) ：向微波小瓶中裝入7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(225 mg，0.88 mmol)、B 2pin 2(672 mg，2.65 mmol)及乙酸鉀(260 mg，2.65 mmol)，接著裝入1,4-二㗁烷(4.0 mL)及DMF (1.0 mL)。用N 2使溶液脫氣5 min。添加Pd(PPh 3)2Cl 2(619.86 mg，0.8800 mmol)且繼續脫氣5 min。將小瓶密封且在微波反應器中在120℃下加熱1 h。混合物經由矽藻土過濾且進一步用MTBE洗滌濾餅。用水洗滌濾液且將水相反萃取至MTBE 2次。合併之有機物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[l,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(70 mg，19%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-C6H10+H] += 188.2。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.38 (s, 12 H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
步驟 2 '' . 製備 6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (5 '' ) ：向6-氯-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸三級丁酯 3 '(82 mg，0.31 mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈 E(100 mg，0.37 mmol)於DME (1.4 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(129.54 mg，0.6100mmol)於水(1.0 mL)中之溶液。所得溶液藉由鼓入氮氣5分鐘脫氣，接著添加Pd G3 XPhos (25 mg，0.03 mmol)且將溶液再脫氣5 min。在120℃下在微波照射下攪拌反應混合物10分鐘，接著用EtOAc及水稀釋。分離各相且有機層用水、接著用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥。粗混合物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸三級丁酯 5 ''(90 mg，74%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 376.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.67 - 0.74 (m, 2 H), 0.82 - 0.90 (m, 1 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 1.60 (s, 9 H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.28 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H)。
步驟 3 '' . 製備 6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-4-( 環丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-40) ：在室溫下向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸三級丁酯 5 ''(85 mg，0.23 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.81 mL，14.92 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，在減壓下移除揮發物且使殘餘物與MeCN一起共蒸發3次且在EtOAc中沈澱，得到呈黃色固體狀之6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸(60 mg，61%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 320.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.79 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
使用通用程序TBM-5製備之TBM中間物概述於表18中。 表 18.經由通用程序TBM-5製備之TBM中間物
結構 雜雙環 胺
A-23
A-40
A-31
A-49
通用程序 TBM-6 其中R'為雙環雜芳基且X''為能夠進行Pd催化之偶合的化學部分。
步驟 1. 製備 6- 氯 -4-[[(1R)-2- 胺基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 3 ：在氮氣下向(2R)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽 2(3.0 eq.)及4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 1(1.0 eq.)於MeCN (0.2M)中之溶液中添加DIPEA (4.0 eq.)。在65℃下攪拌反應物96小時。將反應混合物冷卻至室溫。在高真空下移除溶劑。添加DCM及水，接著分離各相。用DCM萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化。溶離份經合併且濃縮，得到產物 3。
步驟 2 ' . 製備 6- 氯 -4-[[(1R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 4 ' ：在-15℃下向 3(1.0 eq.)及吡啶(10.0 eq.)於DCM (0.2 M)中之溶液中逐滴添加含TFAA (2.0 eq.)之DCM (0.1 M)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2.5小時。用1 M HCl、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌混合物。有機層經乾燥，過濾且濃縮。藉由正相急驟層析純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到產物 4。
步驟 3 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[(1R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 4 ：向乾燥密封管中添加 4(1.0 eq.)、偶合搭配物 5(1.0 eq.)、XantPhos (0.15 eq.)、Pd 2(dba) 3·CHCl 3(0.15 eq.)及含Zn(OAc) 2(1.0 eq.)之1,4-二㗁烷(0.3 M)。將混合物用氮氣噴射，隨後密封管且將混合物在加熱下攪拌。將完成的反應物經矽藻土過濾，用DCM洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析純化殘餘物。溶離份經合併且在減壓下濃縮，得到 6。
類似C-N或C-C偶合反應可用於此轉化。
步驟 4 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[(1 R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 A-29 ：向 6(1.0 eq.)於DCM (0.3 M)中之溶液中添加TFA (15 eq.)。在室溫下攪拌反應物16小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與PhMe及MeCN一起共蒸發，隨後得到黃色半固體，向其中添加H 2O (10 mL)/MeCN (2 mL)/EtOAc (2 mL)且將混合物音波處理3-5分鐘。將溶劑蒸發幾乎直至乾燥，所形成之沈澱物經過濾，用MTBE洗滌，得到182 mg A - 29。對剩餘溶液之分析展示 A - 29及副產物之混合物。藉由逆相層析管柱使用a進行純化。將純溶離份合併且在減壓下濃縮，得到羧酸 TBM - 6。 實例 S29. 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[(1 R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 (A-29)
LCMS 方法 1 。管柱：Luna C18 (2) 50×3 mm, 3 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性
步驟 1 ' . 製備 6- 氯 -4-[[(1R)-2- 胺基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 3 ' ：在氮氣下向(2R)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽 2 '(1.5 g，12.091 mmol，3.0 eq.)及4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 1 '(1.0 g，4.030 mmol，1.0 eq.)於MeCN (20 mL，0.2M)中之溶液中添加DIPEA (2.81 mL，16.122 mmol，4.0 eq.)。將反應物在65℃下攪拌96小時。將反應混合物冷卻至室溫。在高真空中移除乙腈。添加DCM及水，接著分離各相。用DCM萃取水相3次。合併之有機相用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：0至10% CH 2Cl 2/CH 3OH經15 CV，產物以5% CH 3OH退出)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈白色固體狀之6-氯-4-[[(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯 3 '(1 g，83%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.601 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 300.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.55 (s, 9 H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 6- 氯 -4-[[(1R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 4 ' ：在-15℃下向6-氯-4-[[(1R)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯 3 '(1.0  g，3.336 mmol，1.0 eq.)及吡啶(2.7 mL，33.361 mmol，10.0 eq.)於DCM (19.0 mL)中之溶液中逐滴添加含TFAA (0.9 mL，6.672 mmol，2.0 eq.)之DCM (11.4 mL，0.1 M)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2.5小時。用1 M HCl (3×30 mL)、飽和碳酸氫鈉(1×40 mL)及鹽水(1×40 mL)洗滌混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：0至5% CH 2Cl 2/CH 3OH經15 CV，產物以1.0% CH 3OH退出)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈白色固體狀之6-氯-4-[[(1R)-1-氰基乙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯 4 '(0.76 g，84%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.833 min, 98.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 282.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 9 H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 5.01 (quin, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[(1R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 4 ：向乾燥密封管中添加含6-氯-4-[[(1R)-1-氰基乙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯 4 '(760.0 mg，2.697 mmol，1.0 eq.)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(388.8 mg，2.697 mmol，1.0 eq.)、XantPhos (0.234 g，0.404 mmol，0.15 eq.)、Pd 2(dba) 3·CHCl 3(418.8 mg，0.404 mmol，0.15 eq.)、Zn(OAc) 2(494.9 mg，2.697 mmol，1.0 eq.)之1,4-二㗁烷(9.0 mL，0.3 M)。接著，將氮氣噴射通過混合物15分鐘。將管密封且將混合物在105℃下攪拌16小時。將反應物經矽藻土過濾，用DCM洗滌且蒸發濾液。藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：0至10% DCM/MeOH經15 CV，產物以5% MeOH退出)純化殘餘物。來自主峰之溶離份經合併且在減壓下濃縮，得到呈橙色固體狀之6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[[(1R)-1-氰基乙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯 6 '(906 mg，77%產率)。混雜有XantPhosO 2。
LCMS方法1：滯留時間：1.781 min, 88 %純度於215 nm處，[M+H] += 390.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 9 H), 1.72 (br d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.99 - 5.10 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.30 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.05 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1 H), 11.96 (br s, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[(1 R)-1- 氰基乙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸 A-29 ：向6-(5-氰基吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-4-[[(1 R)-1-氰基乙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯 6 '(1.17 g，3.025 mmol，1.0 eq.)於DCM (8.9 mL，0.3 M)中之溶液中添加TFA (11.6 mL，45.376 mmol，15 eq.)。在室溫下攪拌反應物16小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與PhMe共蒸發(3次)，接著與MeCN共蒸發(2次)，得到黃色半固體，向其中添加H 2O (10 mL)/MeCN (2 mL)/EtOAc (2 mL)且將混合物音波處理3-5分鐘。將溶劑蒸發幾乎直至乾燥，所形成之沈澱物經過濾，用MTBE洗滌，得到182 mg A - 29。對剩餘溶液之分析展示 A - 29及副產物之混合物。藉由逆相層析管柱使用50G C18管柱(溶離：5% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，接著5%至75% MeOH/0.1% HCOOH經15 CV，產物以48% MeOH退出)純化。純溶離份經合併且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之6-(5-氰基吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-4-[[(1 R)-1-氰基乙基]胺基]吡啶-3-甲酸 A - 29(315 mg，29%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.372 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 334.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 4.99 - 5.10 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.55 (br d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 13.63 (br s, 1 H)。
使用通用程序TBM-6製備之TBM中間物概述於表19中。 表 19.經由通用程序TBM-6製備之TBM中間物
結構 雜雙環
A-29
A-54   
A-61
A-68
A-74
A-76
A-29-I
*用(2S)-2-胺基丙醯胺合成，得到鏡像異構物
A-60
* C-C鈴木偶合，以 A - 40途徑為代表，用於連接雜雙環
A-62
* C-C施蒂勒偶合，以 A - 49途徑為代表，用於連接雜雙環
A-73
A-75
A-79
通用程序 TBM-7 。下文針對合成 A - 48所示之流程提供為通用程序TBM-7之代表性合成。 實例 S30. 4-[(1- 氰基環丙基 ) 胺基 ]-6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-48)
步驟 1 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[1-( 羥甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (3 ' ) ：向RBF中加載4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯( 1 ') (1.2 g，4.84 mmol)、DMA (12.0 mL)及2-胺基-2-甲基-丁-1-醇( 2 ') (0.85 mL，6.77 mmol)且在100℃下加熱16 h。在16 h之後，添加DCM及水，且分離各相。用DCM再萃取水相兩次。合併之有機物用水且接著鹽水洗滌三次，經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-[[1-(羥甲基)環丙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 3 ') (1.2 g，76%產率)。
LCMS方法1：89%純度於215 nm處，[M+H] += 299.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.79 (m, 2 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 3.44 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.95 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[1-( 羥甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (5 ' ) ：向火焰乾燥密封管中裝入6-氯-4-[[1-(羥甲基)環丙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 3 ') (630 mg，2.11 mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈( 4 ') (303 mg，2.11 mmol)、Xantphos (244 mg，0.42 mmol)、Zn(OAc) 2(386 mg，2.11 mmol)及1,4-二㗁烷(10.0 mL)。混合物用氮氣脫氣5 min，添加Pd 2(dba) 3·CHCl 3(218 mg，0.21 mmol)且再繼續脫氣5 min。在110℃下攪拌16 h之後，反應混合物經由Celite®過濾，且濾餅用DCM洗滌。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH)純化殘餘物，得到6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[[1-(羥甲基)環丙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 5 ') (370 mg，43%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 407.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.87 (m, 2 H), 0.92 - 0.99 (m, 2 H), 1.57 (s, 9 H), 3.52 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.95 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-[(1- 甲醯基環丙基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (6 ' ) ：在室溫下將DMP (579 mg，1.37 mmol)添加至含6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[[1-(羥甲基)環丙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 5 ') (370 mg，0.91 mmol)之DCM (10.0 mL)中。在攪拌6 h之後，用10% NaHCO 3及MeTHF稀釋反應混合物。水層用MeTHF萃取2次。合併之有機物藉由經Na 2SO 4之墊過濾來乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH)純化殘餘物，得到6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[(1-甲醯基環丙基)胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 6 ') (150 mg，0.3705 mmol，40%產率)。
LCMS方法1：65.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 405.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 (s, 9 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-[[1-( 羥基亞胺基甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (7 ' ) ：在室溫下向6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[(1-甲醯基環丙基)胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 6 ') (260 mg，0.64 mmol)於DCM (6.0 mL)中之懸浮液中添加羥胺鹽酸鹽(49 mg，0.71 mmol)，接著添加DBU (0.29 mL，1.93 mmol)。在攪拌48 h之後，用10% NaHCO 3及MeTHF稀釋反應混合物。將水層萃取至MeTHF 2次。合併之有機物藉由經Na 2SO 4之墊過濾來乾燥，且在減壓下濃縮。粗6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[[1-(羥基亞胺基甲基)環丙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 7 ') (210 mg，47%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法1：61 %純度於215 nm處，[M+H] += 420.2
步驟 5 ' . 製備 4-[(1- 氰基環丙基 ) 胺基 ]-6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (8 ' ) ：在室溫下將柏傑士試劑(0.65 mL，2.0 mmol)添加至密封管中之6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-[[1-羥基亞胺基甲級環丙基]胺基]吡啶-3-甲酸三級丁酯( 7') (210 mg，0.5 mmol)於THF (5.0 mL)中之懸浮液中。密封管且將反應混合物加熱至75℃。藉由HPLC追蹤反應進程。在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-[(1-氰基環丙基)胺基]-6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡啶-3-甲酸三級丁酯( 8 ') (120 mg，38%產率)。
LCMS方法1：64 %純度於215 nm處，[M+H] += 402.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.11 (m, 2 H), 1.12 (s, 2 H), 1.59 (s, 9 H), 8.00 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
步驟 6 ' . 製備 4-[(1- 氰基環丙基 ) 胺基 ]-6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (A-48) ：在室溫下向4-[(1-氰基環丙基)胺基]-6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-甲酸三級丁酯( 8 ') (120 mg，0.15 mmol)於無水DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL，8.0 mmol)。在攪拌24 h之後，將反應混合物蒸發至乾燥且在EtOAc中濕磨殘餘物，得到白色固體，藉由逆相C18管柱層析(MeOH/HCO2NH4水溶液)將其純化，得到4-[(1-氰基環丙基)胺基]-6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-甲酸( A - 48) (22 mg，42%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 346.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.45 (m, 2 H), 1.69 - 1.75 (m, 2 H), 7.80 (br. s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)。
使用通用程序TBM-7製備之TBM中間物概述於表20中。 表 20.經由通用程序TBM-7製備之TBM中間物
結構 胺
A-44
A-48
通用程序 TBM-8 。下文針對合成 A - 55所示之流程提供為通用程序TBM-8之代表性合成。 實例 S30. 4-[(4- 胺甲醯基環己基 ) 胺基 ]-6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸；三氟乙酸 (A-55)
步驟 1. 製備 4-[(5- 三級丁氧羰基 -2- 氯 -4- 吡啶基 ) 胺基 ] 環己烷甲酸 (3) ：向4,6-二氯吡啶-3-甲酸三級丁酯 1(250 mg，1.01 mmol，1.0 eq.)及4-胺基環己烷甲酸 2(288 mg，2.02 mmol，2.0 eq.)於DMA (4.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.05 mL，6.05 mmol，6.0 eq.)。在110℃下攪拌反應混合物。2天之後，LCMS顯示完全轉化。反應混合物直接藉由逆相急驟層析(MeOH/0.1% HCOOH 5:95，接著5:95至100:0)純化，得到呈白色固體狀之3 (272 mg，74%產率)。
LCMS方法1：97.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 355.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 11 H), 1.84 - 2.03 (m, 4 H), 2.17 - 2.29 (m, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H)。
步驟 2. 製備 4-[(4- 胺甲醯基環己基 ) 胺基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (4) ：將4-[(5-三級丁氧羰基-2-氯-4-吡啶基)胺基]環己烷甲酸 3(275 mg，0.78 mmol，1.0 eq.)、NH 4Cl (62.2 mg，1.16 mmol，1.5 eq.)、HATU (295 mg，0.78 mmol，1.0 eq.)、Et 3N (0.4 mL，2.33 mmol，3.0 eq.)於MeCN (10.1 mL)中之混合物在室溫下攪拌。1 h之後，LCMS顯示完全轉化。接著濃縮反應物且藉由逆相急驟層析(MeOH/0.1% HCOOH 5:95，接著5:95至100:0)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 4(290 mg，定量產率)。
LCMS方法1：97.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 354.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 2 H), 1.45 - 1.61 (m, 11 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 3.45 - 3.58 (m, 1 H), 6.68 (br s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H)。
步驟 3. 製備 4-[(4- 胺甲醯基環己基 ) 胺基 ]-6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸三級丁酯 (6) ：將4-[(4-胺甲醯基環己基)胺基]-6-氯-吡啶-3-甲酸三級丁酯 4(290 mg，0.82 mmol，1.0 eq.)、Xantphos (94.8 mg，0.16 mmol，0.2 eq.)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈5 (149 mg，0.98 mmol，1.2 eq.)及Zn(OAc) 2(150 mg，0.82 mmol，1.0 eq.)添加至1,4-二㗁烷(4.1 mL)中且將氮氣噴射通過混合物。10 min之後，添加Pd 2(dba) 3.CHCl 3(75.0 mg，0.08 mmol，0.1 eq.)且繼續噴射。10 min之後，密封管且在110℃下攪拌反應混合物。16 h之後，LCMS顯示完全轉化。經由矽藻土過濾反應混合物，且用CH 2Cl 2洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由正相急驟層析(MeOH/CH 2Cl 20:100至10:90，經20 CV)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之 6(110 mg，23%產率)。
LCMS方法1：80.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 462.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 11 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 3 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 7.26 (br s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.06 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
步驟 4. 製備 4-[(4- 胺甲醯基環己基 ) 胺基 ]-6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸；三氟乙酸 (A-55) ：向4-[(4-胺甲醯基環己基)胺基]-6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡啶-3-甲酸三級丁酯 6(100 mg，0.22 mmol，1.0 eq.)於CH 2Cl 2(4.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.41 mL，5.42 mmol，25 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。1 h後，LCMS顯示完全轉化。將混合物濃縮至乾燥且用甲苯(2×)及MeCN (2×)沖洗殘餘TFA，得到呈三氟乙酸鹽形式之 A - 55(120 mg，定量產率)。
LCMS方法1：95.7 %純度於215 nm處，[M-CF 3COOH+H] += 406.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 3 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 8.60 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.75 (br d, J = 7.3 Hz, 2 H), 9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)。
使用通用程序TBM-8製備之TBM中間物概述於表21中。 表 21.經由通用程序TBM-8製備之TBM中間物
結構
A-55
通用程序 TBM-9 。以下流程展示通用程序TBM-9之合成途徑。 其中R'為雙環雜芳基，X''為能夠進行Pd催化之偶合的化學部分，且A為C或N。
步驟 1. 製備 ( R)-2-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺 3 ：在N 2氛圍下在室溫下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1(1.0 eq.)於乙腈(0.5 M)中之攪拌溶液中添加( R)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽 2(1.2 eq.)，接著添加DIPEA (3.0 eq.)。接著，將反應物加熱至40℃。將反應物冷卻至室溫，倒入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水(2×250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到產物 3。
步驟 2. 製備 ( R)-2-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 4 ：在0℃下經10 min之時段向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙醯胺 3(1.0 eq.)於DCM (0.3 M)中之攪拌溶液中添加吡啶(10.0 eq.)，接著添加三氟乙酸酐(5.0 eq.)。接著，使反應混合物緩慢升溫至室溫。反應混合物用冰冷水緩慢淬滅且用DCM萃取。合併之有機層用1.5 N HCl溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到化合物 4。
步驟 3. 製備 交叉偶合化合物 6 ：在N 2氛圍下向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 4(1.0 eq.)及偶合搭配物R-X 5(1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(0.1 M)中之攪拌溶液中添加乙酸鋅(0.6 eq.)、K 2CO 3(2.0 eq.)且繼續吹掃10 min。接著，在N 2氛圍下添加Xantphos (0.1 eq.)及Pd 2(dba) 3(0.05 eq.)且再持續吹掃5 min。接著，在100℃下攪拌反應混合物。將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，且用DCM洗滌殘餘物(濾餅)。減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠用乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到化合物 6。
步驟 4. 製備 還原化合物 7 ：在室溫下向 6(1.0 eq.)於乙醇:水(7:3)中之攪拌溶液中添加鐵(5.0 eq.)及氯化銨(2.5 eq.)且在85℃下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，用DCM洗滌該床且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於水中且在室溫下攪拌10 min。接著，粗產物經由布赫納漏斗過濾，用水洗滌且乾燥，得到胺 7，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5. 製備 疊氮化合物 TBM - 9 ：在室溫下向 7(1.0 eq.)於乙腈(0.2 M)中之攪拌溶液中添加ADMP (2.5 eq.)及DMAP (2.5 eq.)，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌。反應混合物用冰冷水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮，得到疊氮化物 TBM - 9，且不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 S31. ( R)-1-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-57)
LCMS 方法 1 。管柱：Kinetex XB-C18 75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：45℃，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3：CH 3CN (98:02)，移動相-B，CH 3CN：緩衝液(98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B，接著保持0.6 min。MSD正性。
UPLC 方法 2 。管柱：Zorbax SB-C18 50×2.1 mm，1.8 μm。溫度：45℃，流量：0.7 mL/min，運行時間：3.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm乙酸銨:CH 3CN (95:05)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm乙酸銨(95:05)，梯度：在2.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B，接著保持0.3分鐘。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 ( R)-2-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺 3 ' ：在N 2氛圍下在室溫下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1 '(20.0 g，104 mmol，1.0 eq.)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液中添加( R)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽 2 '(15.49 g，124 mmol，1.2 eq.)，接著添加DIPEA (54.3 mL，311 mmol，3.0 eq.)。接著，將反應物加熱至40℃後維持6 h。將反應物冷卻至室溫，倒入冰冷水(500 mL)中且用乙酸乙酯(3×700 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙醯胺 3 '(27 g，97%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：0.876 min, 91.45%純度於220 nm處，[M+H] += 245.0。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.42 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.66 - 8.68 (m, 1H), 8.93 (s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備 ( R)-2-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 4 ' ：在0℃下經10 min之時段向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙醯胺 3 '(27.0 g，100 mmol，1.0 eq.)於DCM (270 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(81 mL，1004 mmol，10.0 eq.)，接著添加三氟乙酸酐(70.9 mL，502 mmol，5.0 eq.)。接著，使反應混合物緩慢升溫至室溫且繼續攪拌2 h。。反應混合物用冰冷水(300 mL)緩慢淬滅且用DCM (2×300 mL)萃取。合併之有機層用1.5 N HCl溶液(2×200 mL)及鹽水(2×250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 4 '(21 g，89%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.583 min, 96.3%純度於220 nm處，[M+H] += 227.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.68 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 5.18 - 5.22 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H)。
步驟 3 ' . 製備 ( R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 6 ' ：在N 2氛圍下向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 4 '(1.965 g，8.33 mmol，1.0 eq.)及1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 5 '(1.2 g，8.33 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(70 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鋅(0.917 g，5.00 mmol，0.6 eq.)、K 2CO 3(2.301 g，16.65 mmol，2.0 eq.)且繼續吹掃10 min。接著，在N 2氛圍下添加Xantphos (0.482 g，0.833 mmol，0.1 eq.)及Pd 2(dba) 3(0.381 g，0.416 mmol，0.05 eq.)且再繼續吹掃5 min。接著，在100℃下攪拌反應混合物16 h。將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，且用DCM (500 mL)洗滌殘餘物(濾餅)。減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用80%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈黃色固體狀之( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 6 '(1.5 g，53.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 5.21 - 5.25 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.03 - 9.11 (m, 2H), 9.22 (s, 1H)。
步驟 4 ' . 製備 ( R)-1-(5- 胺基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 7 ' ：在室溫下向( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 6 '(1.5 g，4.49 mmol)於100 mL乙醇:水(7:3)中之攪拌溶液中添加鐵(1.253 g，22.44 mmol)及氯化銨(0.600 g，11.22 mmol)且在85℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，用DCM (500 mL)洗滌該床且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於水中且在室溫下攪拌10 min。接著，經由布赫納漏斗過濾粗產物，用水洗滌且乾燥，得到呈棕色固體狀之( R)-1-(5-胺基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 7 '(1.2 g，61.5%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC方法2：滯留時間：0.561 min，[M+H] += 305.0。
步驟 5 ' . 製備 ( R)-1-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 A-57 ：在室溫下向( R)-1-(5-胺基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 7 '(1.2 g，3.94 mmol，1.0 eq.)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加ADMP (2.81 g，9.86 mmol，2.5 eq.)及DMAP (1.204 g，9.86 mmol，2.5 eq.)，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16 h。反應混合物用冰冷水(100 mL)處理且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮，得到呈膠質液體狀之( R)-1-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 A - 57(1.3 g，56.8%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法1：滯留時間：1.484 min，[M+H] += 331.0。 實例 S32. ( R)-7-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2- b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (A-87)
UPLC 方法 1 。管柱：Aquity BEH-C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.6 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:緩衝液(98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B，接著保持0.5 min。MSD正性
UPLC 方法 2 。管柱：Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：含0.1% TFA之水，移動相-B：含0.1% TFA之CH 3CN，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B，接著保持0.5 min。MSD正性
步驟 1 ' . 製備 ( Z)-2- 氰基 -3,3- 二乙氧基丙 -1- 烯 -1- 醇酸鉀 3 ' ：經45 min之時段向3,3-二乙氧基丙腈 1 '(10 g，69.8 mmol，1.0 eq.)及甲酸甲酯 2 '(5.14 mL，84 mmol，1.2 eq.)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加含1.0M KO tBu之THF (77 mL，77 mmol，1.1 eq.)，同時將內部溫度維持在10-15℃。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物2 h。接著，添加石油醚(170 mL)，且再繼續攪拌20 min。過濾漿液，且用石油醚/THF (1:1)洗滌殘餘物(濾餅)且乾燥，得到呈灰白色固體狀之鉀 3 '(13.5 g，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.03 - 1.09 (m, 6H), 3.31 - 3.38 (m, 2H), 3.4 - 3.47 (m, 2H), 5.15及5.22(s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備吡咯并 [1,2- b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 5 ' ：在0℃下向( Z)-2-氰基-3,3-二乙氧基丙-1-烯-1-醇酸鉀 3 '(11.6 g，55.4 mmol，1.0 eq.)於MeOH (90 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加濃HCl (13.6 mL，448 mmol，3.0 eq.)，且在添加之後，將混合物在室溫下攪拌20 min。接著，添加1 H-吡咯-1-胺 4 '(2.275 g，27.7 mmol，0.5 eq.)於MeOH (20 mL)中之溶液且再將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加NaHCO 3飽和水溶液中和反應混合物且接著經由布赫納漏斗過濾。殘餘物用冷水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 5 '(6.2 g，78%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 6.95 (dd, J= 1.2 Hz及4.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 2.8 Hz及4.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.19 (m, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
步驟 3 ' . 製備 7- 溴吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 6 ' ：在0℃下向吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 5 '(6.2 g，43.3 mmol，1.0 eq.)於DCM (150 mL)及乙腈(75 mL)中之攪拌溶液中添加NBS(6.94 g，39.0 mmol，0.9 eq.)且將反應物在室溫下攪拌1 h。1 h後，藉由添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅反應物。用DCM (2×200 mL)萃取混合物且合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用30%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-溴吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 6 '(5.0 g，52.0%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
步驟 4 ' . 製備 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2- b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 7 ' ：向7-溴吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 6 '(3.5 g，15.76 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(12.01 g，47.3 mmol，3.0 eq.)及KOAc (4.64 g，47.3 mmol，3.0 eq.)。溶液用N 2脫氣5 min，接著添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.106 g，1.576 mmol，0.1 eq.)且再繼續脫氣5 min。接著，在95℃下加熱反應物3 h。經由矽藻土床過濾混合物，且用乙酸乙酯(200 mL)進一步洗滌殘餘物(濾餅)。在減壓下濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之粗7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 7 '(3.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ' . 製備 ( R)-7-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2- b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 9 ' ：向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 8 '(2.456 g，10.84 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(20 mL)及H 2O (6 mL)中之攪拌溶液中添加K 3PO 4(7.55 g，43.4 mmol，4.0 eq.)，接著添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 7 '(3.5 g，13.01 mmol，1.2 eq.)。溶液用N 2脫氣5 min且接著添加PdCl 2(dppf) (0.793 g，1.084 mmol，0.1 eq.)，且在85℃下加熱反應混合物2 h。在2 h之後，反應混合物經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(500 mL)洗滌矽藻土床。合併之有機層用鹽水(200 mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物(黑色油狀物)。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用40%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈黃色固體狀之( R)-7-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 9 '(1.8 g，16.44%產率)。
UPLC方法1：滯留時間：1.312 min，[M+H] += 334.0
步驟 6 ' . 製備 (R)-7-(5- 胺基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 10 ' ：向( R)-7-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 9 '(1.8 g，5.40 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd-C (500 mg，4.70 mmol，0.87 eq.)，且在氫氣氛圍下攪拌反應物16 h。接著，反應混合物經由矽藻土床過濾，用1,4-二㗁烷(300 mL)洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗( R)-7-(5-胺基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 10 '(1.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC方法2：滯留時間：0.778 min，[M+H] += 304.0
步驟 7 ' . 製備 ( R)-7-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2- b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 A-87 ：在室溫下向( R)-7-(5-胺基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 10 '(1.0 g，3.30 mmol，1.0 eq.)於(10 mL)中之攪拌溶液中添加ADMP (2.350 g，8.24 mmol，2.5 eq.)及DMAP (0.806 g，6.59 mmol，2.0 eq.)且在氮氣氛圍下攪拌48 h。反應混合物用冰冷水(100 mL)處理且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之( R)-7-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2- b]嗒𠯤-3-甲腈 A - 87(1.1 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
UPLC方法1：滯留時間：0.996 min，[M+H] += 330.2。
使用通用程序TBM-9製備之TBM中間物概述於表22中。 表 22.經由通用程序TBM-9製備之TBM中間物
結構 雜雙環
A-57
A-72
A-86
A-57-I
*用(2S)-2-胺基丙醯胺合成，得到鏡像異構物
A-83
A-87
通用程序 TBM-10 。以下流程展示通用程序TBM-10之合成途徑。 其中R 4如式(I')或(I)中所定義。
步驟 1. 製備 2- 氯 -N-( 烷基 )-5- 硝基吡啶 -4- 胺 3 ：在室溫下在氮氣氛圍下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1(1.0 eq.)及烷基胺 2 '(3.0 eq.)於乙腈(1.2 M)中之溶液中添加DIPEA (4 eq.)且在室溫下攪拌5 min。將反應混合物加熱至40℃且攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水處理且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其用戊烷濕磨，得到產物 3。
步驟 2. C - N 偶合得到 5 ：在室溫下在氮氣氛圍下向化合物3 (10.0 g，44.1 mmol)於二㗁烷(0.5 M)中之攪拌溶液中添加1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 4 '(1.1 eq.)、乙酸鋅(1.0 eq.)及DIPEA (5.0 eq.)。添加Pd 2(dba) 3(0.05 eq.)且將反應混合物再脫氣15 min。在85℃下攪拌反應混合物。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗物質藉由二氧化矽急驟管柱層析用10%甲醇/DCM純化，得到化合物 5。
步驟 3. 硝基還原得到 6 ：在室溫下向 5(1.0 eq.)於乙醇/水之4:1混合物(0.15 M)中之攪拌溶液中添加鐵(2.5 eq.)及氯化銨(2.5 eq.)且在85℃下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷飽和碳酸氫鈉溶液處理且用20%甲醇/DCM萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物 6，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4. 疊氮化得到 7 ：在室溫下向 6(1.0 eq.)於乙腈(0.3 M)中之攪拌溶液中添加ADMP (2.5 eq.)及DMAP (1.5 eq.)，且在氮氣氛圍下攪拌。反應混合物用冰冷水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到化合物 7，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟 5. 3+2 環化得到三唑 8 ：在室溫下向 7(4.0 g，13.06 mmol)於11:1丙酮/水(0.25 M)中之攪拌溶液中添加2-(2-((1r,4r)-4-乙炔基環己基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 L - 1(1.1 eq.)、抗壞血酸鈉(0.5 eq.)及五水合硫酸銅(II) (0.5 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。反應混合物用水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠及乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到化合物 8。
步驟 6. 胺化級聯得到 苯胺 9 ：在室溫下向三唑 8(1.0 eq.)於2-丙醇(0.2 M)中之攪拌溶液中添加DIPEA (8.0 eq.)。將反應混合物升溫至80℃且攪拌10 min，且接著在相同溫度下添加丙二腈(5.0 eq.)，且在80℃下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，用2-丙醇洗滌固體且乾燥，得到粗化合物苯胺 9，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟 7. 脫除保護基得到醇 TBM - 10 ：在室溫下向醇 9(1.0 eq.)於MeOH中之攪拌溶液中添加 pTSA (0.5 eq.)且攪拌1 h。反應混合物用20%甲醇/DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液處理。收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。用MTBE洗滌粗物質，得到化合物 TBM - 10。 實例 S33. 6- 胺基 -1-(4-((( R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-66)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。Aquity Uplc BEH-C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：3.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 ( R)-2-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙烯醯胺 3a ：在室溫下在氮氣氛圍下向2,4-二氯-5-硝基吡啶 1' (50.0 g，259 mmol)於乙腈(500 mL)中之攪拌溶液中添加( R)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽 2 '(38.7 g，311 mmol)及DIPEA (113.0 mL，648 mmol)，且將所得溶液在45℃下攪拌2 h。接著將溶液冷卻至室溫且在減壓(70%體積)下濃縮。最後，向反應混合物中添加冷水(500 mL)且攪拌10 min，得到淡黃色固體。固體經過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之純化合物(R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙醯胺 3a '(55.0 g，86%產率)。
LCMS方法1：滯留時間0.88 min, 99.29%純度於220 nm處，[M+H] += 245.0
步驟 1a ' . 製備 ( R)-2-((2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 3b ' ：在0℃下經10 min向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙醯胺 3a '(54.0 g，221 mmol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加吡啶(179.0 mL，2207 mmol)。接著，在0℃下以逐滴方式(經30 min)添加TFAA (156.0 mL，1104 mmol)且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0℃且用冰冷水(500 mL)處理。反應混合物用DCM (3×300 mL)萃取，合併之有機層用1.0 N HCl (200 mL)，接著用鹽水溶液(500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。用MTBE (3×200 mL)洗滌粗產物，得到淡黃色固體且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之純化合物(R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 3b '(46.0 g，92%產率)。
LCMS方法1：滯留時間1.75 min, 99.94%純度於220 nm處，[M- H] += 225.0
步驟 2 ' . 製備 ( R)-2-((5- 硝基 -2-(1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 5 ' ：在室溫下在氮氣氛圍下向( R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 3b '(10.0 g，44.1 mmol)於二㗁烷(80 mL)中之攪拌溶液中添加1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 4 '(5.83 g，48.5 mmol)、乙酸鋅(8.10 g，44.1 mmol)及DIPEA (46.2 mL，265 mmol)。添加Pd 2(dba) 3(2.02 g，2.206 mmol)且將反應混合物再脫氣15 min。在85℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗物質藉由二氧化矽急驟管柱層析用10%甲醇/DCM純化，得到呈黃色固體狀之化合物(R)-2-((5-硝基-2-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 5 '(7.0 g，48.3%產率)。
LCMS方法2：滯留時間2.33 min, 94.01%純度於220 nm處，[M+ H] += 311
步驟 3 ' . 製備 ( R)-2-((5- 胺基 -2-(1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 6 ' ：在室溫下向( R)-2-((5-硝基-2-(1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 5 '(7.0 g，22.56 mmol)於150 mL乙醇:水(4:1)中之攪拌溶液中添加鐵(3.15 g，56.4 mmol)及氯化銨(3.02 g，56.4 mmol)且在85℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷的飽和碳酸氫鈉(50 mL)溶液處理且用20%甲醇/DCM (3×200 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物(R)-2-((5-胺基-2-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 6 '(3.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法1：滯留時間2.20 min，[M+ H] += 281.2
步驟 4 ' . 製備 ( R)-2-((5- 疊氮基 -2-(1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 7 ' ：在室溫下向( R)-2-((5-胺基-2-(1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙烷腈 6 ' (3.0 g，10.70 mmol)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中添加ADMP (2.195 g，26.8 mmol)及DMAP (1.961 g，16.05 mmol)且在氮氣氛圍下攪拌16 h。反應混合物用冰冷水處理且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到化合物( R)-2-((5-疊氮基-2-(1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 7 '(4.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間1.15 min，[M+ H] += 305
步驟 5 ' . 製備 (2 R)-2-((2-(1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -1- 基 )-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 8 ' ：在室溫下向( R)-2-((5-疊氮基-2-(1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙烷腈 7 '(4.0 g，13.06 mmol)於55.0 mL丙酮:水(11:1)中之攪拌溶液中添加2-(2-((1r,4r)-4-乙炔基環己基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 L - 1(3.40 g，14.37 mmol)、抗壞血酸鈉(0.536 g，6.53 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.630 g，6.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。反應混合物用水處理且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)純化粗產物，且用70-90%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色固體狀之化合物(2R)-2-((2-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 8 '(1.6 g，18.69%產率)。
LCMS方法1：滯留時間2.72 min, 82.87%純度於220 nm處，[M+ H] += 543.2
步驟 6 ' . 製備 6- 胺基 -1-(4-((( R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 9 ' ：在室溫下向(2 R)-2-((2-(1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙烷腈 8 '(1.1 g，2.027 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.83 mL，16.22 mmol)。使反應混合物升溫至80℃且攪拌10 min，且接著在相同溫度下添加丙二腈(0.453 mL，10.14 mmol)且在80℃下再攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，將固體用2-丙醇(2×10 mL)洗滌且乾燥，得到粗化合物6-胺基-1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 9 '(1.0 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間2.23 min，[M+H] += 582.2
步驟 7 ' . 製備 6- 胺基 -1-(4-((( R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 A-66 ：在室溫下向6-胺基-1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 9 '(800 mg，1.375 mmol)於MeOH中之攪拌溶液中添加 pTSA (131 mg，0.688 mmol)且攪拌1 h。反應混合物用20%甲醇/DCM (50 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)處理。收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。用MTBE (3×20 mL)洗滌粗物質，得到6-胺基-1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 A - 66(450 mg，61.1%產率)。
LCMS方法1：滯留時間1.57 min, 92.93%純度於220 nm處，[M+ H] += 498.2。
使用通用程序TBM-10製備之TBM中間物概述於表23中。 表 23.經由通用程序TBM-10製備之TBM中間物
結構 胺
A-64
A-67
A-82
A-66   
A-69
通用程序 TBM-11 。下文針對合成 A - 77所示之流程提供為通用程序TBM-11之代表性合成。 實例 S34. (R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-77)
LCMS 方法 1 。X-Bridge C-8，50×4.6 mm，5.0 µm，溫度：RT，流量：1.5 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。Kinetex XB C-18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' 製備 (R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 碘吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 2 ' ：向(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)菸鹼酸特戊酸鹽 A - 29(600 mg , 1.584 mmol)於乙腈/水(1.6 /0.8 mL，0.660 M)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(428 mg，1.901 mmol)。將反應物在60℃下攪拌30 min且接著在氮氣下緩慢添加(二乙醯氧基碘)苯(306 mg，0.950 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用水(2.0 mL)處理。用乙酸乙酯(3×3.0 mL)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用40-50%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈白色半固體狀之純化合物(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 2 '(390 mg，47%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.967 min, 80%純度於220 nm處，[M+H] += 416.1
步驟 2 ' . 製備 (R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 4 ' ：向(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 2 '(900 mg，2.168 mmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加乙炔基三甲基矽烷 3 '(0.463 mL，3.25 mmol)、碘化銅(I) (413 mg，2.168 mmol)及TEA (0.604 mL，4.34 mmol)。將此所得混合物脫氣10 min且接著添加二氯雙(三苯膦)鈀(II) (152 mg，0.217 mmol)。在80℃下攪拌所得溶液4 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(900 mg，81%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS方法2：滯留時間2.72 min，[M+H] += 386.2
步驟 3 ' . 製備 (R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-77 ：在-10℃下向(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(900 mg，2.335 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加TBAF (4.67 mL，4.67 mmol)，且在相同溫度下攪拌10 min。反應混合物用冰冷氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-乙炔基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 77(400 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：1.22 min，[M+H] += 314.0。
使用通用程序TBM-11製備之TBM中間物概述於表24中。 表 24.經由通用程序TBM-11製備之TBM中間物
結構
A-77
通用程序 TBM-12 。下文針對合成 A - 78所示之流程提供為通用程序TBM-12之代表性合成。 實例 S35. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(5-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-78)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB C-18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。X-Bridge C-18，50×4.6 mm，5.0 µm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 (R)-6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基菸鹼醯胺 2 ' ：在室溫下向(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)菸鹼酸 A - 29(1.0 g，3.00 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.293 g，3.00 mmol)及DIPEA (2.096 mL，12.00 mmol)。攪拌此所得溶液5-10分鐘，且接著添加HATU (2.282 g，6.00 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液16 h。反應混合物用冰冷水稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用0-5%甲醇/DCM純化，得到呈灰白色固體狀之純(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺 2 '(1.0 g，81%產率)。
LCMS方法1：滯留時間1.44 min, 91.88%純度於220 nm處，[M+H] += 377.2。
步驟 2 ' . 製備 (R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 甲醯基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 3 ' ：在室溫下向(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺 2 '(1.0 g，2.66 mmol)於無水THF中之溶液中添加施瓦茨試劑(Schwartz's reagent) (1.370 g，5.31 mmol)。在45℃下攪拌所得溶液3 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用5-10%甲醇/DCM純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(200 mg，0.555 mmol，21%產率)及呈淡黃色固體狀之(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(羥甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(500 mg，1.315 mmol，50%產率)。
LCMS方法2：滯留時間：1.537 min, 83.98%純度於220 nm處，[M+H] += 320.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 5.38 (brs, 1H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 8.64 (s, 1H), 9.01 - 9.03 (m, 2H)。
步驟 3 ' . 製備 (R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 甲醯基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 4 ' ：在室溫下向(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(羥甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(300 mg，0.939 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加IBX (789 mg，2.82 mmol)。在室溫下攪拌此所得溶液3 h。反應混合物用冰冷水稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(250 mg，77%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.39 min, 91.74%純度於220 nm處，[M+H] += 318.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 7.65 (s, 1 H), 8.72 - 8.74 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.05 -9.11 (m, 2H), 10.02 (s, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 (R,E)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(( 羥亞胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 5 ' ：在室溫下向(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(350 mg，1.103 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(115 mg，1.655 mmol)及吡啶(0.178 mL，2.206 mmol)。在40℃下攪拌此所得混合物16 h。使反應混合物冷卻至室溫且用冰冷的檸檬酸溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物(R,E)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-((羥亞胺基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(300 mg，72%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間1.274 min, 88.30%純度於220 nm處，[M+H] += 333.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.70 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 5.01 - 5.08 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.04 - 9.05 (m, 2H), 11.60 (s, 1H)。
步驟 5 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(5-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-78 ：在室溫下向(R,E)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-((羥亞胺基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(300 mg，0.903 mmol)於MeOH (2.0 mL)、HFIP (2.0 mL)及水(0.2 mL)中之攪拌溶液中添加2-(2-((1r,4r)-4-乙炔基環己基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 6 '(213 mg，0.903 mmol)、過硫酸氫鉀(1665 mg，2.71 mmol)及苯基碘(36.8 mg，0.181 mmol)。在室溫下攪拌此所得溶液16 h。反應混合物用冰冷水稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用50-80%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈淡黃棕色固體狀之純1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(5-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)異㗁唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 78(100 mg，13%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.65 min, 57.18%純度於220 nm處，[M+H] += 483.2。
使用通用程序TBM-12製備之TBM中間物概述於表25中。 表 25.經由通用程序TBM-12製備之TBM中間物
結構
A-78
通用程序 TBM-13 。下文針對合成 A - 80所示之流程提供為通用程序TBM-13之代表性合成。 實例 S36. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(1-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-80)
UPLC 方法 1 。管柱：Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性
LCMS 方法 2 。管柱：Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5 µm，溫度：RT，流量：1.5 mL/min，運行時間：6 min，移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/CH 3CN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 (1s,4s)-4-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己 -1- 醇 2a ' 及 (1r,4r)-4-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己 -1- 醇 2b ' ：向4-(2-羥乙基)環己-1-醇 1 '(8.5 g，58.9 mmol，1.0 eq.)於DCM (100 ml)中之冷卻及攪拌溶液中添加1-甲基咪唑(9.40 mL，118 mmol，2.0 eq.)，接著添加三級丁基二苯基氯矽烷(19.68 mL，77 mmol，1.3 eq.)，且在室溫下攪拌反應物16 h。將反應混合物冷卻至0℃且用冰冷的飽和碳酸氫鈉(50 mL)溶液處理且用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質藉由二氧化矽急驟管柱層析用5% EtOAc/石油醚純化，得到呈異構物之混合物形式之所需異構物(1s,4s)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己-1-醇 2a '(4.7 g，11.67 mmol，19.80%產率)及(1r,4r)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己-1-醇 2b '(4.5 g，19.95 %產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.00 (s, 9H), 1.30-1.36 (m, 5H), 1.45-1.50 (m, 6H), 3.66 - 3.69 (m, 3H), 4.20 (brs, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 6H), 7.60 -7.62 (m, 4H)。
步驟 2 ' . 製備 4- 甲基苯磺酸 (1s,4s)-4-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己酯 3 ' ：向(1s,4s)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己-1-醇 2a '(2.0 g，5.23 mmol，1.0 eq.)於DCM (20 mL)中之攪拌及冷卻溶液中添加TEA (2.186 mL，15.68 mmol，3.0 eq.)，接著添加甲苯磺醯氯(1.49 g，7.84 mmol，1.5 eq.)及催化DMAP (0.032 g，0.261 mmol，0.05eq.)。在40℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至0℃且用冰冷飽和碳酸氫鈉(50 mL)溶液處理且用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目) 5% EtOAc/石油醚來純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸(1s,4s)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己酯 3 '(1.9 g，64.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.05 (s, 9H), 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.38 - 1.44 (m, 7H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.66 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.62 - 4.67 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 8H), 7.59 - 7.61 (m 4H), 7.77- 7.79 (m, 2H)。
步驟 3 ' . 製備 1-((1r,4r)-4-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡唑 5 ' ：在室溫下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑 4 '(1.0 g，5.15 mmol，1.0 eq.)及4-甲基苯磺酸(1s,4s)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己酯 3 '(2.77 g，5.15 mmol，1.0 eq.)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(5.04 g，15.46 mmol，3.0 eq.)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，且用EtOAc (3×30 mL)洗滌。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目) 10% EtOAc/石油醚來純化粗產物，得到呈無色油狀之1-((1r,4r)- 4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑 5 '(480 mg，14 %產率)。
UPLC方法1：滯留時間：3.20 min, 84.9%純度於220 nm處，[M+H] += 559.4。
步驟 4 ' . 製備 1-(5-(1-((1r,4R)-4-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 7 ' ：在室溫下向1-((1r,4r)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑 5 '(538 mg，0.963 mmol，1.0 eq.)及( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(400 mg，0.963 mmol，1.0 eq.)於9:1比率之1,4-二㗁烷:水(10 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(613 mg，2.89 mmol，3.0 eq.)且用N 2氣體吹掃20 min。接著添加Pd(dppf)Cl 2·DCM (79 mg，0.096 mmol，0.1 eq.)且使其再脫氣5 min。將反應混合物加熱至60℃且攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，用水(20 mL)稀釋且藉由EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱C-18 Redisep逆相管柱層析純化，得到呈無色油狀之1-(5-(1-((1r,4R)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H 吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 7 '(270 mg，31.1%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.752 min, 79.97%純度於220 nm處，[M+H] += 720.3。
步驟 5 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(1-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-80 ：向1-(5-(1-((1r,4R)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 7 '(230 mg，0.319 mmol，1.0 eq.)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加氟化氫-吡啶(0.3 mL，0.319 mmol，1.0 eq.)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3 h。用10%碳酸氫鈉(10 mL)緩慢處理反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(1-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 80(145 mg，40.5%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：1.951 min，[M+H] += 482.2。
使用通用程序TBM-13製備之TBM中間物概述於表26中。 表 26.經由通用程序TBM-13製備之TBM中間物
結構
A-80
通用程序 TBM-14 。下文針對合成 A - 81所示之流程提供為通用程序TBM-14之代表性合成。 實例 S37. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(3-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ) 異㗁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-81)
UPLC 方法 1 。Aquity UPLC BEH C-18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：3.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。X-Bridge C-18，50×4.6 mm，5.0 µm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 (1r,4r)-4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲醛 2 ' ：在室溫下在氮氣氛圍下向((1r,4r)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)甲醇 1 '(1.0 g，4.13 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加IBX (3.47 g，12.38 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液2 h。反應混合物用冰冷水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用0-30%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈淺黃色油狀之純化合物(1r,4r)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己烷-1-甲醛 2 '(900 mg，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.94 - 1.04 (m, 2H), 1.15 - 1.18 (m, 1H), 1.25 - 1.52 (m, 8H), 1.55 - 1.83 (m, 4H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 2.18 - 2.25 (m, 1H), 3.32 - 3.44 (m, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 4.53 - 4.54 (m, 1H), 9.55 (s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備 (E/Z)-4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲醛 肟 3 ' ：在室溫下向(1r,4r)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己烷-1-甲醛 2 '(900 mg，3.74 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(781 mg，11.23 mmol)。在40℃下攪拌所得溶液2 h。將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋，且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用30-50%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈淡黃色液體狀之化合物(E/Z)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己烷-1-甲醛肟 3 '(600 mg，2.234 mmol，59.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.93 - 1.04 (m,  2H), 1.08 - 1.22 (m, 2H), 1.25 - 1.52 (m, 7H), 1.54 - 1.80 (m, 6H), 2.01 - 2.11 (m,  1H), 3.34 - 3.48 (m, 2H), 3.62 - 3.80 (m, 2H), 4.52 - 4.54 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 0.3H), 7.21 (d, J= 5.6 Hz, 0.7H), 10.35 (s, 0.7H), 10.65 (s, 0.3H)。
步驟 3 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(3-((1r,4R)-4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 ) 異㗁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 4 ' ：在室溫下向(E/Z)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己烷-1-甲醛肟 3 '(280 mg，1.096 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-乙炔基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 77(344 mg，1.096 mmol)、TFA (0.845 µl, 10.96 µmol)及PhI(OAc) 2(389 mg，1.206 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液16 h。反應混合物用冰冷氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(3-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)異㗁唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(400 mg，0.706 mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間2.65 min，[M+H] += 567.4。
步驟 4 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(3-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ) 異㗁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-81 ：在室溫下向1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(3-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)異㗁唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(400 mg，0.706 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (135 mg，0.706 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液3 h。反應混合物用冰冷的碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(3-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)異㗁唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 81(200 mg，26%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：2.06 min，[M+H] += 483.3。
使用通用程序TBM-14製備之TBM中間物概述於表27中。 表 27. 經由 通用程序 TBM - 14 製備之 TBM 中間物
結構
A-81
TBM 合成之 通用程序 TBM - 15 。下文針對合成 A - 84所示之流程提供為通用程序TBM-15之代表性合成。 實例 S38. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(1-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-84)
LCMS 方法 1 。管柱：Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B，接著保持1.6 min。MSD正性
UPLC 方法 2 。管柱：Aquity BEH C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.6 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B，接著保持0.5 min。MSD正性
步驟 1 ' . 製備 ( R)-6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 2 ' ：向( R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)菸鹼酸 A - 29(2.2 g，4.29 mmol，1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加氯化銨(0.459 g，8.58 mmol，2.0 eq.)及DIPEA (3.0 mL，17.16 mmol，4.0 eq.)且將其攪拌10 min。將HATU (3.26 g，8.58 mmol，2.0 eq.)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌30 min。反應混合物用水(10 mL)處理且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)菸鹼醯胺 2 '(2.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：1.02 min，[M+H] += 333.0。
步驟 2 ' . 製備 ( R, E)-6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-N (( 二甲胺基 ) 亞甲基 ) 菸鹼醯胺 3 ' ：在室溫下，將( R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)菸鹼醯胺 2 '(2.2 g，3.64 mmol，1.0 eq.)溶解於DME (2.0 mL)中且添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(6.34 mL，47.3 mmol，13.0 eq.)。將所得混合物加熱至65℃且攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到( R, E)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)-N-((二甲胺基)亞甲基)菸鹼醯胺 3 '(2.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
UPLC方法2：滯留時間：0.818 min，[M-H] += 386.2。
步驟 3 ' . 製備 ( R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 4 ' ：將( R, E)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((1-氰基乙基)胺基)-N-((二甲胺基)亞甲基)菸鹼醯胺 3 '(2.0 g，2.272 mmol，1.0 eq.)溶解於乙酸(2.0 mL)中且添加單鹽酸肼(0.311 g，4.54 mmol，2.0 eq.)。將所得混合物在75℃下加熱且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到產物( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(1.1 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：1.407 min，[M+H] += 357.2。
步驟 4 ' . 製備 1-(5-(1-((1r,4R)-4-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 6 ' ：在室溫下向(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(500 mg，1.263 mmol，1.0 eq.)於乙腈(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基苯磺酸(1s,4s)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己酯 5 '(678 mg，1.263 mmol，1.0 eq.)及碳酸銫(1.234 g，3.79 mmol，3.0 eq.)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用50-60% EtOAc/石油醚純化粗物質，得到呈無色油狀之1-(5-(1-((1r,4R)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(70 mg，4.84%產率)。
UPLC方法2：滯留時間：2.11 min, 62.51%純度於220 nm處，[M+H] += 721.3。
步驟 5 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(1-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A-84 ：在0℃下向1-(5-(1-((1r,4R)-4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(53 mg，0.046 mmol，1.0 eq.)於THF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加氟化氫-吡啶(0.0093 mL，0.046 mmol，1.0 eq. 70%氟化氫基礎)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由緩慢添加10%碳酸氫鈉(5.0 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(1-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 84(70 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：2.013 min，[M+H] += 483.2。
使用通用程序TBM-15製備之TBM中間物概述於表28中。 表 28.經由通用程序TBM-15製備之TBM中間物
結構
A-84
通用程序 TBM-16 。下文針對合成 A - 85所示之流程提供為通用程序TBM-16之代表性合成。 實例 S39. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4- 羥基 -4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-85)
UPLC 方法 1 。Aquity BEH C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己 -1- 酮 2 ' ：在0℃下向4-(羥甲基)環己-1-酮 1 '(5.0 g，39.0 mmol，1.0 eq.)及1H-咪唑(5.31 g，78 mmol，2.0 eq.)於DCM (50 mL，0.7 M)中之溶液中添加TBDPS-Cl (12.87 g，46.8 mmol，1.2 eq.)。將反應物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM(3×50 mL)萃取。有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析用10-20% EtOAc/石油醚來純化粗物質，得到呈白色半固體狀之4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環己-1-酮 2 '(11.0 g，77%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.51 - 1.57 (m, 2H), 1.94 - 2.18 (m, 3H), 2.34 - 2.41 (m, 4H), 3.59 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 6H), 7.67 - 7.75 (m, 4H)
步驟 2 ' . 製備 (1s,4s)-4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 乙烯基環己 -1- 醇 3a ' 及 (1r,4r)-4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 乙烯基環己 -1- 醇 3b ' ：在-78℃下在氮氣氛圍下向(1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己-1-醇 2 '(7.0 g，19.10 mmol，1.0 eq.)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴(經20 min)添加乙烯基溴化鎂(24.0 mL，24.82 mmol，1.3 eq., 1.0 M於THF中)。在-78℃下攪拌反應物2 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(15 mL)淬滅且升溫至室溫。用EtOAc (3×80 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析用15-20% EtOAc/石油醚純化，得到呈棕色黏稠液體狀之次要產物(1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己-1-醇 3a '(0.8 g，10.62%產率)及主要產物(1r,4r)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己-1-醇 3b '(2.1 g，27.9%產率)。
化合物 3a '之表徵： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.07 (s, 9H), 1.37 - 1.56 (m, 4H), 1.64 - 1.72 (m, 5H), 3.53 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.04 (dd, J= 1.2 Hz及10.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J= 1.2 Hz及17.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J= 10.8 Hz及17.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 6H), 7.68 - 7.70 (m, 4H)。
化合物 3b '之表徵： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.07 (s, 9H), 1. 19 - 1.28 (m, 3H), 1.42-1.69 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 4H), 3.59 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.16 (dd, J= 1.2 Hz及10.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 1.2 Hz及17.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J= 11.2 Hz及17.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 6H), 7.66 - 7.69 (m, 4H)。
步驟 3 ' . 製備 (1s,4s)-4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(2- 羥乙基 ) 環己 -1- 醇 4a ' ：在0℃下向(1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己-1-醇 3a '(700 mg，1.774 mmol，1.0 eq.)於THF (5 mL，0.35 M)中之溶液中逐滴(經10 min)添加硼烷二甲硫錯合物(0.7 mL，4.43 mmol，2.5 eq.)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌4 h。接著將反應物質冷卻至0℃且以逐滴方式添加NaOH (0.7 mL，1.774 mmol，1.0 eq.)，接著添加過氧化氫(0.7 mL，22.84 mmol，1.0 eq.)。在室溫下再攪拌反應物16 h。反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用15-20% EtOAc/石油醚來純化殘餘物，得到呈黏稠棕色液體狀之(1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-(2-羥乙基)環己-1-醇 4a '(550 mg，75%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 0.88 - 0.93 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 1.31 - 1.87 (m, 10H), 3.52 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 7.38 -7.46 (m, 6H), 7.67 - 7.70 (m, 4H)。
步驟 4 ' . 製備特戊酸 2-((1s,4s)-4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 羥基環己基 ) 乙酯 5a ' ：在氮氣下向(1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-(2-羥乙基)環己-1-醇 4a '(450 mg，1.091 mmol，1.0 eq.)於DCM (3 mL，0.364 M)中之溶液中添加特戊醯氯(197 mg，1.636 mmol，1.5 eq.)，接著添加吡啶(259 mg，3.27 mmol，3.0 eq.)及4-二甲胺基吡啶(6.66 mg，0.055 mmol，0.05 eq.)。將反應物在室溫下攪拌16 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×30 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗1-(2-((1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-羥基環己基)乙氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮 5a '(510 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 5 ' . 製備特戊酸 2-((1s,4s)-1- 羥基 -4-( 羥甲基 ) 環己基 ) 乙酯 6a ' ：在室溫下向1-(2-((1s,4s)-4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-羥基環己基)乙氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮 5a '(1.1 g , 2.214 mmol，1.0 eq.)於THF (3.0 mL，0.738 M)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.67 mL，3.32 mmol，1.5 eq., 2.0 M於THF中)。將反應物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冰冷水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析用20-25% EtOAc/石油醚純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之1-(2-((1s,4s)-1-羥基-4-(羥甲基)環己基)乙氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮 6a '(180 mg，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.11 - 1.19 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1. 41 - 1.49 (m, 3H), 1.76 - 1.82 (m, 4H), 1.89 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
步驟 6 ' . 製備特戊酸 2-((1s,4s)-4- 甲醯基 -1- 羥基環己基 ) 乙酯 7a ' ：在氮氣氛圍下向特戊酸2-((1r,4r)-1-羥基-4-(羥甲基)環己基)乙酯 6a '(430 mg，1.664 mmol，1.0 eq.)於DMSO (2 mL，0.832 M)中之溶液中添加IBX (1.39 g，4.99 mmol，3.0 eq.)且在室溫下攪拌2 h。反應混合物用冰冷水(30 mL)處理且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黏稠棕色液體狀之粗產物特戊酸2-((1r,4r)-4-甲醯基-1-羥基環己基)乙酯 7a '(410 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.21 (s, 9H), 1. 56 - 1.63 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 2H), 1.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1. 96 - 2.06 (m, 2H), 2.36 - 2.42 (m, 1H), 4.26 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 9.71 (s, 1H)。
步驟 7 ' . 製備 特戊酸 2-((1s,4s)-4- 乙炔基 -1- 羥基環己基 ) 乙酯 8a ' ：在氮氣氛圍下向特戊酸2-((1r,4r)-4-甲醯基-1-羥基環己基)乙酯 7a '(400 mg，1.560 mmol，1.0 eq)於MeOH (2.0 mL，0.780 M)中之溶液中添加 Ohira- Bestmann試劑(360 mg，1.872 mmol，1.2 eq)，接著添加碳酸鉀(647 mg，4.68 mmol，3.0 eq)，且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。在減壓下濃縮反應混合物，用冰冷水(20 mL)處理且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈綠色液體狀之粗產物特戊酸2-((1r,4r)-4-乙炔基-1-羥基環己基)乙酯 8a '(130 mg，70%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.21 (s, 9H), 1.39 - 1.42 (m, 1H), 1.73 - 1.93 (m, 9H), 2.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 2H)。
步驟 8 ' . 製備特戊酸 2-(4-(1-(6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-(((R)-1 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1- 羥基環己基 ) 乙酯 9a ' ：向( R)-1-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 57(315 mg , 0.668 mmol，1.0 eq.)及特戊酸2-((1r,4r)-4-乙炔基-1-羥基環己基)乙酯 8a '(101 mg，0.401 mmol，0.6 eq)於丙酮(2.4 mL)中之攪拌溶液中添加含抗壞血酸鈉(66.1 mg，0.334 mmol，0.5 eq)及五水合硫酸銅(II) (83 mg，0.334 mmol，0.5 eq)之水(0.6 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，用水(10.0 mL)處理且用EtOAc (3×30 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色液體狀之粗產物特戊酸2-(4-(1-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-羥基環己基)乙酯 9a '(280 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：1.31 min, 81.59%純度於220 nm處，[M+H] += 583.2。
步驟 9 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4- 羥基 -4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 A- 85 ：在氮氣氛圍下向特戊酸2-(4-(1-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-羥基環己基)乙酯 9a '(100 mg , 0.172 mmol，1.0 eq.)於MeOH (3.0 mL，0.057 M)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(98 mg , 0.515 mmol，3.0 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，用水(10.0 mL)處理且用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色黏稠液體狀之粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1s,4S)-4-羥基-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 85(65 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：0.863 min，[M+H] += 499.2。
使用通用程序TBM-16製備之TBM中間物概述於表29中。 表 29.經由通用程序TBM-16製備之TBM中間物
結構
A-85
用 CBM 及 TBM 分子 合成 最終化合物
此部分中所提及之中間化合物之編號僅限於各部分。舉例而言，通用程序X-1中之中間物3及通用程序X-2中之中間物3並非相同化合物，因為其來自不同部分。 最終產物 LCMS 方法
LCMS方法編號僅限於此部分。
LCMS 方法 1：管柱：Luna C18 (2) 50×3 mm, 3 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持1.2 min。MSD：ESI正性。
LCMS 方法 2：管柱：SunFire C18 75×4.6 mm，3.5 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：6 min。移動相條件：初始95% H 2O+0.1% FA/5% MeCN+0.1% FA，接著線性梯度至95% MeCN+0.1% FA經4 min，接著在95% MeCN+0.1% FA下保持2 min。MSD：正性。
LCMS 方法 3：管柱：Luna C18 (2) 50×3 mm, 3 μm。溫度：45℃，流量：1.5 mL/min，運行時間：3.5 min。移動相條件：初始95% H 2O 0.1% FA/5% MeCN 0.1% FA，線性梯度至95% MeCN 0.1% FA經1.3 min，接著在95% MeCN 0.1% FA下保持2.2 min。MSD：ESI正性。
LCMS 方法 4：C18 4.6×100mm，初始梯度95% H 2O+0.1% FA/5% MeCN+ 0.1% FA 6min運行，平衡1.5 min，梯度為0至4min，自95% H 2O至0%，且保持2 min。
LCMS 方法 5：Kinetex Polar C18 2.6 μm，50×3.0 mm。溫度：40C，流量：1.2mL/min，運行時間：6 min。移動相條件：初始95% H 2O+0.1% FA/5% CH3CN+0.1% FA，接著線性梯度至95% CH3CN，持續3.5 min，接著在95% CH3CN下保持2.5 min。MSD：正性。
LCMS 方法 6：XBridge C18 4.6×75mm 5μm，初始梯度95% NH4HCO3/5% MeCN 6 min運行，平衡1 min，梯度為0至3 min在95% MeCN下且保持3 min。流量1.5 mL/min。
LCMS 方法 7：Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 8：X-Bridge C8，50×4.6 mm，3.5 µm，溫度：RT，流量：1.5 mL/min，運行時間：6分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/乙腈，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 9：SunFire C18 4.6×75mm，初始梯度95% H 2O+0.1% FA/5% MeCN+ 0.1% FA 10min運行，平衡1.5 min，梯度為0至8min，自95% H 2O至0%，且保持2 min。
LCMS 方法 10：XSELECT C-18，50×4.6 mm，5.0 µm，溫度：RT，流量：1.5 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：10 mm乙酸銨/H 2O，移動相-B：100% ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至5%移動相A及95%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 11：Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5 µm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：6 min，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/CH3CN，梯度：2.5 min內初始5%移動相A及95%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 12：X-SELECT，150×4.6 mm，3.5 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：25分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨緩衝液:ACN (98:2)，移動相-B：5.0 mm ACN:緩衝液(98:2)，梯度：18.0 min內初始90%移動相A及10%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 13：LCMS方法：XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：含10 mM AA之ACN/H 2O (5:95)；移動相B：含10 mM AA之ACN/H 2O (95:5)；溫度：50℃；梯度：0-100 %B (0.0-3.0 min)，100 %B (3.0-3.5 min)；流量：1.0 mL/min；偵測：UV (220 nm)及MS (ESI +/-)。 通用程序 X-1
步驟 1. 經由 CBM 胺 ( C - X ) 與 4 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己烷 - 1 - 甲酸之 醯胺偶合 製備 2 ：向4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸 1(1 eq.)及CBM胺(C-X) (1.2 eq.)於DMF (0.4 M)中之溶液中添加DIPEA (27.8 eq.)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU (1.3 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。在LCMS顯示完全轉化之後，反應停止且純化以得到 2。
步驟 2. 經由用三氟乙酸對 2 進行 Boc 脫保護來 製備 3 ：向 2(1 eq.)於DCM (0.94 M)中之溶液中添加TFA (31 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。在LCMS顯示完全轉化為化合物3之後。在減壓下濃縮反應混合物且純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之 3。
步驟 3. 經由 3 及 TBM 羧酸 ( A - X ) 之 醯胺偶合 製備最終 產物 ：向TBM羧酸(A-X) (1 eq.)及胺TFA鹽 3(1.5 eq.)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (5 eq.)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU (1.1 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。在LCMS顯示完全轉化為最終產物之後，停止反應且純化，得到最終產物 X - 1。 實例 S40. 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-N-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羰基 ] 環己基 ]-4-[(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-4)
步驟 1 ' . 製備 N-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羰基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2 ' ) ：向4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸 1 '(502 mg，2.06 mmol，1 eq.)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-哌𠯤-1-基-異吲哚啉-1,3-二酮 C - 2(1.13 g，2.48 mmol，1.2 eq.)於DMF (5 mL，0.4 M)中之溶液中添加DIPEA (10 mL，57.41 mmol，27.8 eq.)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU (1.03 g，2.72 mmol，1.3 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。30 min後，LCMS顯示完全轉化為化合物9。停止反應且將其直接加載用於逆相FC純化(150 g C18 gold管柱、液體沈積物(反應混合物)、5% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至95% MeOH/0.1% HCOOH經10 CV)，得到所需產物(儘管受污染)。受污染之產物接著藉由正相急驟層析(80 g管柱，固體沈積物，溶離0%至10% MeOH/DCM經10 CV)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之 2 '(938.5 g，77%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處[M+H] += 468.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.08 - 1.21 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 2.06 - 2.21 (m, 3 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.68 - 2.94 (m, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 3.70 (br s, 2 H), 3.80 (br s, 2 H), 4.41 (br s, 1 H), 4.95 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。一個質子缺失。
步驟 2 ' . 製備 5-[4-(4- 胺基環己烷羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸 (3 ' ) ：向N-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-羰基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 2 '(938.5 mg，1.65 mmol，1 eq.)於DCM (1.8 mL，0.94 M)中之溶液中添加TFA (4 mL，51.56 mmol，31 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物 3 '。在減壓下濃縮反應混合物，且使殘餘物與甲苯(2×)及MeCN (2×)一起共蒸發，得到呈三氟乙酸鹽形式之黃色固體狀之 3 '(962 mg，99%產率)。
LCMS方法1：98.9 %純度於215 nm處，[M-CF 3COOH+H] += 468.6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.52 (m, 4 H), 1.76 (br d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.52 - 2.68 (m, 3 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 4 H), 3.57 - 3.72 (m, 1 H), 3.68 (br s, 1 H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 3 H), 11.08 (s, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-N-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羰基 ] 環己基 ]-4-[(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-4) ：向6-(1,3-苯并噻唑-6-基胺基)-4-[(1-甲基磺醯基-4-哌啶基)胺基]吡啶-3-甲酸 A - 2(50 mg，0.11 mmol，1 eq.)及5-[4-(4-胺基環己烷羰基)哌𠯤-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸 3 '(97.46 mg，0.17 mmol，1.5 eq.)於DMF (0.56 mL，0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (97.3 µL, 0.56 mmol，5 eq.)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU (46.73 mg，0.12 mmol，1.1 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。1 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物ATN-107-284404。反應停止且將其直接加載用於逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(反應混合物)，5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至70% MeCN/0.1% HCOOH經12 CV)。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 P - 4(30 mg，31%產率)。
LCMS方法2: 99.9 %純度於215 nm處[M+H] += 897.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.61 (m, 6 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 3 H), 2.52 - 2.69 (m, 3 H), 2.81 - 3.02 (m, 6 H), 3.40 - 3.57 (m, 7 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 3 H), 5.03 - 5.14 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 - 8.05 (m, 1 H), 8.21 (br.s, 1 H), 8.37 (br.s, 1 H), 8.44 - 8.79 (m, 2 H), 9.21 (br.s, 1 H), 9.46 (br.s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
表30概述使用通用程序X-1製備之化合物。 表 30.經由通用程序X-1製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-1 A1 C1 14%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.642 min, 97.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 792.3，[M+2H] 2+= 396.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.48 (m, 6 H), 1.58 - 1.78 (m, 8 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 1.95 - 2.09 (m, 4 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 3.11 - 3.21 (m, 4 H), 3.61 - 3.75 (m, 2 H), 5.03 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.10 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.81 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H)
P-2 A1 C2 49 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.701 min, 99.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 804.3，[M+2H] 2+= 402.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.53 (m, 6 H), 1.58 - 1.71 (m, 4 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 4 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 3.50 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.65 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 4 H), 5.08 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-4 A2 C2 31 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.456 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 897.1，[M+2H] 2+= 449.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.61 (m, 6 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 3 H), 2.52 - 2.69 (m, 3 H), 2.81 - 3.02 (m, 6 H), 3.40 - 3.57 (m, 7 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 3 H), 5.03 - 5.14 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 - 8.05 (m, 1 H), 8.21 (br.s, 1 H), 8.37 (br.s, 1 H), 8.44 - 8.79 (m, 2 H), 9.21 (br.s, 1 H), 9.46 (br.s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-6 A4 C2 38%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.525 min, 99.6%純度於215 nm處，[M+H] += 797.2，[M+2H] 2+= 399.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.37 - 1.61 (m, 6 H), 1.62 - 1.83 (m, 6 H), 1.87 - 1.96 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 2 H), 2.51 - 2.65 (m, 3 H), 2.80 - 2.96 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 4 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 3 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.64 - 8.70 (m, 2 H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-7 A5 C2 13%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.576 min, 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 788.3，[M+2H] 2+= 394.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.57 (m, 7 H), 1.63 - 1.81 (m, 6 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.98 - 2.18 (m, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 4 H), 3.59 - 3.74 (m, 5 H), 3.81 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 ( s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-8 A1 C4 35%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.715 min, 97.0%純度於215 nm處，[M+H] += 818.3，[M+2H] 2+= 409.8 1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.14 ( m, 2 H), 1.21 - 1.29 ( m, 1 H), 1.33 - 1.54 ( m, 6 H), 1.56 - 1.80 ( m, 7 H), 1.83 - 1.94 ( m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.83 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 2 H), 3.80 - 3.99 (m, 3 H), 4.17 - 4.39 (m, 1 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。 根據 1H-NMR觀測到旋轉異構物。
P-10 A7 C5 92%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.180 min, 99.5%純度於215 nm處，[M+H] += 784.3，[M+2H] 2+= 392.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.57 (m, 6 H), 1.58 - 1.74 (m, 4 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 1.94 (s, 2 H), 1.96 - 2.12 (m, 3 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.84 - 2.99 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 4 H), 3.56 - 3.72 (m, 4 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.56 - 8.70 (m, 3 H), 9.02 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-11 A1 C6 8.5%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.612 min, 98.9%純度於215 nm處，[M+H] += 763.3，[M+2H] 2+= 382.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.13 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 6 H), 1.59 - 1.89 (m, 12 H), 1.96 - 2.04 (m, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.88 - 2.93 (m, 2 H), 2.94 - 3.04 (m, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 4 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 5.61 - 5.67 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H)。 兩個質子被溶劑峰部分遮蔽且根據 1H NMR，一個可交換質子不明顯。
P-12 A6 C2 4.5%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法9：滯留時間：3.852 min, 96.4%純度於215 nm處， [M-HCOOH+2H] 2+= 394.8 ; [M-HCOOH+H] += 788.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.94 - 1.33 (m, 5 H), 1.34 - 1.53 (m, 4 H), 1.54 - 1.82 (m, 5 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 3.40-3.75 (m, 8 H), 3.89 - 4.06 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.77 - 6.87 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.22 - 7.41 (m, 2 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.25 (br. s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-13 A7 C7 58%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.599 min, 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 826.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 3 H), 1.27 - 1.39 (m, 3 H), 1.39 - 1.58 (m, 5 H), 1.58 - 1.75 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 1.99 - 2.13 (m, 3 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 5.08 (br. dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 8.38 - 8.44 (m, 1 H), 8.57 - 8.63 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.05 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 2 H), 11.09 (s, 1 H)。
P-14 A7 C8 38%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.361 min, 98.5%純度於215 nm處，[M+H] += 783.3，[M+2H] 2+= 392.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.55 (m, 7 H), 1.58 - 1.73 (m, 5 H), 1.75 - 1.96 (m, 6 H), 1.97 - 2.09 (m, 3 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 3 H), 2.85 - 2.98 (m, 2 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.38 - 4.45 (m, 1 H), 4.59 (br. d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.98 (s, 1 H)。
P-20 A7 C10 43%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.361 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 779.2，[M+2H] 2+= 390.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.57 (m, 6 H), 1.58 - 1.77 (m, 5 H), 1.92 - 2.01 (m, 4 H), 2.02 - 2.12 (m, 3 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 4 H), 7.91 - 7.97 (m, 2 H), 8.40 - 8.45 (m, 1 H), 8.61 - 8.67 (m, 3 H), 9.01 - 9.08 (m, 2 H), 10.09 - 10.18 (m, 2 H), 10.81 - 10.84 (m, 1 H)。
P-21 A7 C10 46%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：5.293 min, 96.6%純度於215 nm處，[M+H] += 812.3，[M+2H] 2+= 406.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 1.5 H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 1.5 H), 1.35 - 1.82 (m, 11 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.90 -1.98 (m, 2 H), 1.98 - 2.12 (m, 3 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.69 - 2.75 (m, 0.5 H), 2.81 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 1.5 H), 3.35 - 3.45 (m, 0.5 H), 3.54 - 3.62 (m, 0.5 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.86 - 3.96 (m, 1.5 H), 4.02 - 4.12 (m, 0.5 H), 4.20 - 4.31 (m, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 5.08 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H), 8.57 - 8.64 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，觀測到旋轉異構體。
P-22 A10 C5 18%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.979 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 756.3，[M+2H] 2+= 378.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.54 - 0.61 (m, 2 H), 0.81 - 0.90 (m, 2 H), 1.39 - 1.55 (m, 4 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.88 - 2.04 (m, 3 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.11 - 3.28 (m, 5 H), 3.59 - 3.80 (m, 5 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.01 - 9.05 (m, 1 H), 9.05 - 9.09 (m, 1 H), 10.98 (br. s, 1 H)。
P-23 A7 C12 47%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.395 min, 96.0%純度於215 nm處，[M+H] += 743.3，[M+2H] 2+= 372.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.17 (m, 2 H), 1.28 - 1.43 (m, 2 H), 1.51 (dq, J = 11.7, 5.8 Hz, 2 H), 1.58 - 1.75 (m, 5 H), 1.75 - 1.92 (m, 4 H), 1.96 - 2.20 (m, 4 H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 4 H), 3.55 - 3.66 (m, 4 H), 3.74 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2 H), 3.89 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.64 (s, 2 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。
在第一步中使用反式-2-(4-胺基環己基)乙酸
P-25 A11 C5 41%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.009 min, 98.2%純度於215 nm處，[M+H] += 770.3，[M+2H] 2+= 385.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.75 - 0.84 (m, 4 H), 1.39 - 1.54 (m, 7 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 - 2.03 (m, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 4 H), 3.60 - 3.79 (m, 5 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
P-26 A12 C5 30%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.991 min, 99.4%純度於215 nm處，[M+H] += 772.3，[M+2H] 2+= 386.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.40 - 1.55 (m, 13 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 4 H), 3.60 - 3.79 (m, 5 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
P-28 A7 C14 44%產率，呈茶色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.825 min, 98.9%純度於215 nm處，[M+H] += 743.3，[M+2H] 2+= 372.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.28 - 1.57 (m, 8 H), 1.58 - 1.84 (m, 8 H), 1.87 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.19 (m, 5 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.72 - 2.86 (m, 2 H), 3.59 - 3.80 (m, 5 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 6.92 (br. s, 2 H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 - 8.70 (m, 3 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-129 A-10 C-13 20%產率，呈茶色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.874 min, 94.4%純度於215 nm處，[M+H] += 770.4，[M+2H] 2+= 385.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.83 - 0.87 (m, 2 H), 1.12 - 1.18 (m, 1 H), 1.31 - 1.51 (m, 6 H), 1.74 - 1.84 (m, 4 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.87 - 3.03 (m, 3 H), 3.70 - 3.83 (m, 3 H), 4.15 - 4.36 (m, 2 H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.70 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.36 - 8.47 (m, 1 H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.93 (br s, 1 H)。
通用程序 X-2
步驟 1. 經由 CBM 胺 ( C - X ) 與 ( 4 - 甲醯基環己基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 之間的還原胺化 製備 2 ：向圓底燒瓶中添加含N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1(1.1 eq.)及AcOH (8 eq.)之DCM (0.11 M)及MeOH (0.11 M)。攪拌所得溶液20分鐘，其後向反應混合物中依次添加CBM胺(C-X) TFA鹽(1 eq.)及NaBH(OAc) 3(2.5 eq.)。在室溫下攪拌所得溶液。在LCMS顯示起始材料完全轉化為化合物 2之後。在減壓下蒸發溶劑且純化粗混合物。溶離份經合併且濃縮，得到 2。
步驟 2. 經由用三氟乙酸進行 Boc 脫保護製備 3 ：向 2(1 eq.)於DCM (0.11 M)中之溶液中添加TFA (31 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。1 h後，LCMS顯示完全轉化為化合物3。在減壓下濃縮反應混合物且純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之 3。
步驟 3. 經由 3 及 TBM 羧酸 ( GP - 2 ) 之 醯胺偶合 製備最終 產物 ：向TBM羧酸(A-X) (1.11 eq.)及胺 3TFA鹽 (1 eq.)於DMF (0.11 M)中之溶液中添加DIPEA (10.5 eq.)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU (1.2 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。在LCMS顯示完全轉化之後，純化該材料，得到最終產物( X - 2)。 實例 S41. 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-4-( 環戊胺基 )-N-[4-[[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-3)
步驟 1 ' . 製備 N-[4-[[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1 '(110 mg，0.48 mmol，1.1 eq.)及AcOH (0.2 mL，3.49 mmol，8 eq.)之DCM (2 mL，0.11 M)及MeOH (2 mL，0.11 M)。攪拌所得溶液20分鐘，隨後向反應混合物中依次添加2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-哌𠯤-1-基-異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸 C - 2(150.33 mg，0.44 mmol，1 eq.)及NaBH(OAc) 3(230 mg，1.09 mmol，2.5 eq.)。在室溫下攪拌所得溶液。3 h後，LCMS顯示起始材料完全轉化為化合物3。在減壓下蒸發溶劑且藉由逆相FC純化(30 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeOH/0.1% HCOOH經3 CV，接著5至100% MeOH/0.1% HCOOH經20 CV，產物以70% MeOH退出)純化粗混合物。將溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 2 '(282 mg，定量產率)，其直接用於下一步驟。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 554.4。
步驟 2 ' . 製備 5-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸 (3 ' ) ：向N-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 2 '(182.37 mg，0.33 mmol，1 eq.)於DCM (3 mL，0.11 M)中之溶液中添加TFA (0.8 mL，10.31 mmol，31 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。1 h後，LCMS顯示完全轉化為化合物4。在減壓下濃縮反應混合物，且使殘餘物與甲苯(2×)及MeCN (2×)一起共蒸發，得到呈三氟乙酸鹽形式之黃色固體狀之 3 '(227.8 mg，定量產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-CF 3COOH+H] += 454.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (q, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.29 - 1.39 (m, 3 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 3 H), 1.94 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 2 H), 3.25 - 3.41 (m, 2 H), 3.53 - 3.68 (m, 2 H), 4.08 - 4.30 (m, 2 H), 5.10 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 3 H), 11.10 (s, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 6-(1,3- 苯并噻唑 -6- 基胺基 )-4-( 環戊胺基 )-N-[4-[[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-3) ：向6-(1,3-苯并噻唑-6-基胺基)-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸 A - 1(130 mg，0.37 mmol，1.11 eq.)及5-[4-[(4-胺基環己基)甲基]哌𠯤-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸 3 '(186 mg，0.33 mmol，1 eq.)於DMF (3 mL，0.11 M)中之溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.44 mmol，10.5 eq.)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU (150 mg，0.39 mmol，1.2 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。2 h後，LCMS顯示完全轉化。停止反應且將其直接加載用於逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(反應混合物)，5% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至95% MeOH/0.1% HCOOH經20 CV，產物以60% MeOH退出)。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 P - 3(31 mg，12%產率)。
LCMS方法2: 99.9 %純度於215 nm處[M+H] += 790.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.03 (m, 2 H), 1.19 - 1.25 (m, 1 H), 1.26 - 1.40 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.55 - 1.76 (m, 5 H), 1.78 - 1.90 (m, 4 H), 1.94 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.81 - 2.96 (m, 1 H), 3.44 (m, 4 H), 3.61 - 3.79 (m, 2 H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
表31概述使用通用程序X-2製備之化合物。 表 31.經由通用程序X-2製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-3 A1 C2 62%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.165 min, 99.9%純度於215 nm處，[M-HCOOH+H] += 790.3 ; [M-HCOOH+2H] 2+= 395.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 2 H), 1.07 - 1.20 (m, 1 H), 1.26 - 1.40 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 3 H), 1.56 - 1.75 (m, 5 H), 1.78 - 1.91 (m, 4 H), 1.95 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 2.45 - 2.48 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 3.63 - 3.77 (m, 2 H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。 在 1H NMR中，一個質子不明顯，兩個信號與溶劑峰重疊。
P-15 A8 C5 58%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.290  min, 99.0%純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 372.8 ; [M+H] += 744.3 1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.05 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.30 - 1.44 (m, 2 H), 1.46 - 1.60 (m, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 4 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.17 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.46 - 2.54 (m, 2 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.84 - 2.97 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 4 H), 3.26 - 3.49 (m, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，溶劑峰下有兩個質子。
P-17 A7 C5 17%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.428  min, 98.7%純度於215 nm處，[M+H] += 770.3，[M+2H] 2+= 385.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.03 (m, 2 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.57 (m, 3 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 1.80 - 1.93 (m, 4 H), 1.94 - 2.11 (m, 4 H), 2.12 - 2.23 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 4 H), 3.26 - 3.42 (m, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.58 - 8.69 (m, 3 H), 8.99 - 9.03 (m, 1 H), 9.03 - 9.07 (m, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。 根據1H-NMR，兩個信號與DMSO重疊且兩個質子在水下
P-18 A7 C2 48%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.506  min, 99.0%純度於215 nm處，[M+H] += 784.3，[M+2H] 2+= 392.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.05 (m, 2 H), 1.28 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.56 (m, 3 H), 1.59 - 1.75 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 4 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 2.45 - 2.49 (m, 4 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 4 H), 3.67 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 - 3.95 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 - 8.66 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。 在 1H NMR中，兩個信號部分與溶劑峰重疊
P-24 A7 C5 42%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.676  min, 98.0%純度於215 nm處，[M+H] += 769.4，[M+2H] 2+= 385.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.04 (m, 2 H), 1.29 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.61 (m, 3 H), 1.62 - 1.78 (m, 4 H), 1.80 - 1.92 (m, 4 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 4 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 4 H), 3.27 - 3.60 (m, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 - 3.96 (m, 1 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.10 - 8.18 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.70 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。根據1H-NMR，兩個質子信號在水峰下，且兩個信號與DMSO重疊
P-29 A7 C14 56%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.416  min, 96.4%純度於215 nm處，[M+H] += 729.3，[M+2H] 2+= 365.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.28 - 1.44 (m, 5 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.58 - 1.76 (m, 5 H), 1.82 - 2.16 (m, 10 H), 2.43 (m, 1 H), 2.57 - 2.77 (m, 5 H), 3.64 (m, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.57 - 8.68 (m, 3 H), 9.03 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-31 A7 C15 24%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.349  min, 99.9%純度於215 nm處， [M+H] += 757.2，[M+2H] 2+= 379.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 2.23 (m, 25 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.85 - 3.04 (m, 2 H), 3.67 - 3.83 (m, 2 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.56 - 8.68 (m, 3 H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
P-32 A7 C7 13%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.503  min, 99.7%純度於215 nm處，[M+H] += 812.3，[M+2H] 2+= 406.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.03 (m, 3 H), 1.06 - 1.15 (m, 6 H), 1.25 - 1.40 (m, 3 H), 1.48 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.75 (m, 5 H), 1.84 - 1.94 (m, 4 H), 1.97 - 2.12 (m, 3 H), 2.32 - 2.34 (m, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 3 H), 2.66 - 2.79 (m, 2 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 3 H), 5.07 (q, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 8.58 - 8.68 (m, 3 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H)。
P-36 A7 C5 18 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.392  min, 95.6%純度於215 nm處，[M+H] += 784.3，[M+2H] 2+= 392.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.08 (m, 5 H), 1.27 - 1.41 (m, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.75 (m, 4 H), 1.78 - 2.11 (m, 6 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 - 2.44 (m, 2 H), 2.44 - 2.48 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 4 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.3Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.59 - 8.67 (m, 3 H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.96 (s, 1 H)。 一個質子在溶劑峰下，且根據 1H NMR，一個質子不明顯。
在步驟1中使用N-[反式-4-乙醯基環己基]胺基甲酸三級丁酯
P-37 A7 C17 17%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.471  min, 99.3%純度於215 nm處，[M+H] += 812.3，[M+2H] 2+= 406.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.01 (m, 6 H), 1.30 - 1.40 (m, 3 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 4 H), 1.83 - 1.94 (m, 4 H), 1.98 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.09 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.37 - 2.41 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 2 H), 3.19 - 3.26 (m, 2 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 5.03 - 5.09 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.59 - 8.65 (m, 3 H), 9.03 (dd, J = 14.5, 1.8 Hz, 2 H), 11.06 - 11.09 (m, 1 H)。
P-38 A7 C18 23%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.453  min, 96.8%純度於215 nm處，[M+H] += 812.3，[M+2H] 2+= 406.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.05 (m, 2 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.42 - 1.57 (m, 3 H), 1.58 - 1.92 (m, 12 H), 1.96 - 2.18 (m, 7 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.81 - 2.97 (m, 6 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.81 - 3.96 (m, 2 H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.09 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.39 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.57 - 8.68 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 11.06 (s, 1 H)。
P-39 A7 C19 23%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.381  min, 96.8%純度於215 nm處，[M-HCOOH+H] += 755.3; [M-HCOOH+2H] 2+= 378.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.90 - 1.01 (m, 2 H), 1.19 - 1.37 (m, 4 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.90 (m, 12 H), 1.98 - 2.14 (m, 4 H), 2.29 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.97 (s, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, J = 5.1 Hz, 3 H), 3.71 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 2 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.58 - 8.66 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-41 A14 C2 26%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.555  min, 98.7%純度於215 nm處，[M+H] += 755.2，[M+2H] 2+= 378.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.63 (m, 2 H), 0.89 - 1.04 (m, 4 H), 1.28 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 4 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 4 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 4 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.53 - 8.59 (m, 3 H), 8.62 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。 在 1H NMR中，三個質子被水及DMSO遮蔽。
P-42 A14 C6 38%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.545  min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 714.3，[M+2H] 2+= 357.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 0.85 - 0.99 (m, 4 H), 1.13 - 1.25 (m, 2 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 8 H), 1.95 - 2.13 (m, 4 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 2.79 - 2.90 (m, 4 H), 3.62 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 5.54 - 5.61 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.84 - 6.93 (m, 3 H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 3 H), 8.61 (s, 1 H), 8.66 - 8.70 (m, 1 H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.72 (s, 1 H)。
P-43 A7 C21 31%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.525  min, 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 742.3，[M+2H] 2+= 371.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 2 H), 1.14 - 1.25 (m, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 3 H), 1.42 - 1.55 (m, 5 H), 1.60 - 1.74 (m, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 6 H), 2.02 - 2.10 (m, 4 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.43 - 2.46 (m, 1 H), 2.54 - 2.67 (m, 3 H), 2.78 - 2.84 (m, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 4 H), 7.33 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.59 - 8.67 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
步驟1之後的炔還原
P-46 A7 C23 15%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.660 min, 97.8%純度於215 nm處， [M+H] += 793.2，[M+2H] 2+= 397.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.03 (m, 2 H), 1.28 - 1.45 (m, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 3 H), 1.58 - 1.66 (m, 2 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 5 H), 1.97 - 2.11 (m, 4 H), 2.12 - 2.28 (m, 4 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.38 - 8.43 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 8.60 - 8.65 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -107.54 (br d, J = 238.4 Hz, 1 F), -97.61 (br d, J = 239.8 Hz, 1 F)。
P-53 A15 C2 20%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.595  min, 96.3%純度於215 nm處，[M+H] += 784.4，[M+2H] 2+= 392.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.88 - 1.06 (m, 3 H), 1.28 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.60 (m, 3 H), 1.60 - 1.78 (m, 4 H), 1.81 - 1.94 (m, 4 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, J = 5.9 Hz, 4 H), 2.52 - 2.63 (m, 3 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.44 (s, 4 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 5.01 - 5.13 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-58 A7 C27 19%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.419  min, 94.9%純度於215 nm處，[M+H] += 743.5，[M+2H] 2+= 372.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.04 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 - 1.39 (m, 2 H), 1.46 - 1.57 (m, 4 H), 1.61 - 1.91 (m, 11 H), 1.95 - 2.13 (m, 6 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.82 - 3.00 (m, 4 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.29 - 6.50 (m, 3 H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 8.36 - 8.43 (m, 1 H), 8.56 - 8.70 (m, 3 H), 9.03 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 10.79 (s, 1 H)。
P-60 A7 C29 37%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.411  min, 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 743.5，[M+2H] 2+= 372.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 3 H), 1.45 - 1.57 (m, 4 H), 1.59 - 1.78 (m, 6 H), 1.83 - 1.88 (m, 4 H), 1.97 - 2.15 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.21 - 2.25 (m, 2 H), 2.41 -2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.69 (m, 4 H), 3.67 - 3.76 (m, 4 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 - 8.66 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-69 A7 C33 21%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.469  min, 99.0%純度於215 nm處，[M+H] += 744.4，[M+2H] 2+= 372.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.87 - 1.01 (m, 2 H), 1.22 - 1.41 (m, 4 H), 1.43 - 1.56 (m, 3 H), 1.58 - 1.78 (m, 7 H), 1.80 - 1.93 (m, 6 H), 1.96 - 2.19 (m, 6 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.86 (br d, J = 9.9 Hz, 2 H), 3.68 - 3.84 (m, 4 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.39 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.56 - 8.68 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
P-127 A10 C13 26%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.223  min, 96.6%純度於215 nm處，[M+H] += 770.3，[M+2H] 2+= 385.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.83 - 1.15 (m, 5 H), 1.24 - 1.41 (m, 3 H), 1.42 - 1.55 (m, 2 H), 1.70 - 1.99 (m, 7 H), 2.14 - 2.23 (m, 5 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.79 - 2.97 (m, 3 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.93 (br d, J = 12.5 Hz, 2 H), 4.18 - 4.35 (m, 2 H), 5.05 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.94 (s, 1 H)。
P130 A10 C47 25%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.245  min, 99.7%純度於215 nm處，[M+H] += 796.4，[M+2H] 2+= 398.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.54 - 0.58 (m, 2 H), 0.83 - 0.87 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 3 H), 1.55 - 1.66 (m, 6 H), 1.81 - 2.00 (m, 6 H), 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 4 H), 2.54 - 2.61 (m, 3 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 4.28 - 4.34 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.94 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
通用程序 X-3
步驟 1. 製備甲磺酸 4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己酯 (2) ：在圓底燒瓶中添加N-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1(1 equiv.)及DCM (0.46M)，接著將燒瓶冷卻至0℃，隨後添加甲磺醯氯(1.1 qeuiv)及Et 3N (1.2 equiv.)，最後一者逐滴添加。在LCMS顯示完全轉化之後，將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用2N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到產物 2。
步驟 2. 製備 ((1r,4r)-4- 疊氮基環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (3) ：在圓底燒瓶中添加含甲磺酸[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]酯 2(1 equiv.)及疊氮化鈉(2 equiv.)之DMF (0.17 M)，加熱至70℃後維持隔夜。LCMS顯示完全轉化。將混合物分配於MTBE與水之間。有機相用水洗滌1次，且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌1次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，且在減壓下濃縮，得到所需產物 3。
步驟 3. 經由點擊反應 製備 4 ：將(4-疊氮基環己基)胺基甲酸三級丁酯3 (1.25 equiv.)、TBM A - X(1 equiv.)、CuSO 4(0.22 equiv.)及抗壞血酸鈉(48.24 mg，0.2400mmol)裝入小反應小瓶中且溶解於甲醇(0.3 M):Water (0.3 M):THF (0.3 M)中。在室溫下攪拌反應物1 h。在LCMS顯示完全轉化之後，粗溶液經純化以得到 4。
步驟 4. 經由 TFA 脫保護 製備 5 ：在添加TFA (20 eq.)之後，將4 (1 eq.)溶解於DCM (0.1 M)中。在室溫下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示完全轉化。濃縮粗物質，得到 5。
步驟 5. 製備最終產物 X-3 ：在室溫下，向DIPEA (10 eq.)及HATU (1.05 eq.)於DMF (1.2361 mL)中之溶液中添加5 (1 eqiv.)。5 min後，添加CBM C - X(1.2 eqiv.)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。LCMS顯示完全轉化。純化粗溶液，得到所需產物 X - 3。 實例 S42. N-((1r,4r)-4-(4-(6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 環己基 )-1-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 (P-16)
步驟 1 ' . 製備甲磺酸 4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己酯 (2 ' ) ：在50 mL圓底燒瓶中添加N-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1 '(0.65 g，3.02mmol，1 equiv.)及DCM (6.5mL，0.46M)，接著將燒瓶冷卻至0℃，隨後添加甲磺醯氯(0.26 mL，3.32mmol，1.1 qeuiv)及Et 3N (0.5 mL，3.62mmol，1.2 equiv.)，最後一者逐滴添加。2 h後，LCMS顯示完全轉化。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用2N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到產物 2 '，產率為94.5%。粗物質直接用於下一步驟。
LCMS條件1：92.5 %純度於215 nm處，滯留時間，1.630 min [M+H-Boc] += 194.0。
步驟 2 ' . 製備 ((1r,4r)-4- 疊氮基環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (3 ' ) ：在100 mL圓底燒瓶中添加含甲磺酸[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]酯 2 '(837. mg，2.85mmol，1 equiv.)及疊氮化鈉(370.94 mg，5.71mmol，2 equiv.)之DMF (16.19mL，0.17 M)，加熱至70℃後維持隔夜。LCMS顯示完全轉化。將混合物分配於MTBE與水之間。有機相用水洗滌1次，且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌1次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，且在減壓下濃縮，得到0.69 g呈淡粉色固體狀之所需產物 3 '。
LCMs條件1：85.0 %純度於215 nm處，滯留時間，1.825 min [M+H-Boc] += 140.3。
步驟 3 ' . 製備 4 ' ((1r,4r)-4-(4-(6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯：將N-(4-疊氮基環己基)胺基甲酸三級丁酯 3 '(64.57 mg，0.2300mmol)、1-[4-(環戊胺基)-5-乙炔基-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈TBM A - 9(60. mg，0.1800mmol)、CuSO 4(5.83 mg，0.0400mmol)及抗壞血酸鈉(48.24 mg，0.2400mmol)裝入小反應小瓶中且溶解於甲醇(0.6091mL):水(0.6091mL):THF (0.6091mL)中。在室溫下攪拌反應物1 h。在LCMS顯示完全轉化之後，粗溶液經50 g C18逆相層析管柱(MeOH/0.1% FA水溶液，4 CV 5%，5%至100%，15 CV，100%，4 CV)純化，得到 4 '，產率為92.8%。
LCMS方法1：95.5 %純度於215 nm處，滯留時間：1.74min，[M+H] +=569.4。
步驟 4 ' . 製備 5 ' 1-(5-(1-((1r,4r)-4- 胺基環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈：在添加TFA (0.29 mL，3.55 mmol)之後，將 4 '(101. mg，0.1800 mmol)溶解於DCM (1.7761mL)中。在室溫下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示完全轉化。粗物質與MeCN/PhMe (4×)一起蒸發，得到 5 '。
LCMS方法1：99.0 %純度於215 nm處，滯留時間：1.289 min，[M+H] += 470.4。
步驟 5 ' . 製備最終產物 P-16 N-((1r,4r)-4-(4-(6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 環己基 )-1-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺：在室溫下向DIPEA (0.32 mL，1.85mmol)及HATU (70.5 mg，0.1900mmol)於DMF (1.2361mL)中之溶液中添加5' (104. mg，0.1800mmol)。5 min後，添加1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌啶-4-甲酸; 2,2,2-三氟乙酸CBM C-9 (60. mg，0.1200mmol)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。LCMS顯示完全轉化。粗溶液經50 g C18逆相層析管柱(MeCN/0.1% FA水溶液，4 CV 5%，5%至100%，15 CV)純化，得到在215 nm處74%純之所需產物。在50 g C18逆相層析管柱(MeOH/0.1% FA水溶液，4 CV 5%，5%至100%，15 CV)上進行第二次純化，得到在215 nm處99.9%純之所需產物 P - 16。
LCMS方法2：滯留時間：3.018 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 822.3，[M+2H] 2+= 411.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.82 (m, 10 H), 1.91 - 2.03 (m, 5 H), 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 2.20 - 2.27 (m, 2 H), 2.29 - 2.44 (m, 2 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.98 (s, 1 H)。
表32概述使用通用程序X-3製備之化合物。 表 32.經由通用程序X-3製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-5 A3 C3 24%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.845  min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 842.3，[M+2H] 2+= 421.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.34 - 1.83 (m, 12 H), 1.86 - 1.97 (m, 4 H), 1.99 - 2.12 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 2 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 (br. t, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.79 - 3.89 (m, 1 H), 4.08 (br. d, J = 13.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.60 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 9.03 - 9.20 (m, 2 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-16 A9 C9 17%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.018 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 822.3，[M+2H] 2+= 411.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.82 (m, 10 H), 1.91 - 2.03 (m, 5 H), 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 2.20 - 2.27 (m, 2 H), 2.29 - 2.44 (m, 2 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.98 (s, 1 H)。 在 1H NMR中，兩個信號與溶劑信號重疊。
P-19 A9 C9 28%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.154 min, 96.4%純度於215 nm處，[M+H] += 836.3，[M+2H] 2+= 418.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.89 (m, 12 H), 1.93 - 2.04 (m, 3 H), 2.08 - 2.20 (m, 3 H), 2.23 - 2.29 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.76 (s, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 4 H), 2.97 (s, 2 H), 3.81 (br. d, J = 9.8 Hz, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 5.10 (br. dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1 H), 7.20 (br. s, 1 H), 7.29 (br. d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.44 (br. d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.59 - 8.79 (m, 2 H), 8.89 - 9.14 (m, 3 H), 10.97 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，觀測到旋轉異構體。在 1H NMR中，一個信號與DMSO信號重疊。根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
通用程序 X-4
步驟 1. 製備 1-(4- 羥基環己烷羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸三級丁酯 (3) ：向圓底燒瓶中添加含4-羥基環己烷甲酸 1(1 eq.)、哌啶-4-甲酸三級丁酯;2,2,2-三氟乙酸 2(1 eq.)及DIPEA (3 eq.)之DMF (0.45 M)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加HATU (1.2 eq.)且在室溫下再次攪拌反應物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物3。藉由正相急驟層析純化殘餘物，溶離份經合併且濃縮，得到 3。
步驟 2. 製備 1-(4- 甲基磺醯氧基環己烷羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸三級丁酯 (4)：向圓底燒瓶中添加含 2(1 eq.)之DCM (0.1 M)。接著將燒瓶冷卻至0℃，接著添加甲磺醯氯(1.1 eq.)及三乙胺(1.2 eq.)。在TLC顯示起始材料完全轉化為所需產物之後。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質 4直接按原樣用於下一反應。
步驟 3. 製備 1-[(2R,5R)-5- 疊氮基 -2- 乙基 - 己醯基 ] 哌啶 -4- 甲酸三級丁酯 (5) ：向圓底燒瓶中添加含1-(4-甲基磺醯氧基環己烷羰基)哌啶-4-甲酸三級丁酯 4(1 eq.)及NaN 3(2 eq.)之DMF (0.66 M)。接著在70℃下攪拌反應混合物。在LCMS及TLC顯示起始材料完全轉化為化合物5之後。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用飽和NaHCO 3洗滌一次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由正相急驟層析純化殘餘物，得到產物 5。
步驟 4. 製備 1-(4- 疊氮基環己烷羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸 (6) ：向圓底燒瓶中添加含1-[(2R,5R)-5-疊氮基-2-乙基-己醯基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 8(1 eq.)之DCM (0.04 M)，接著將TFA (86 eq.)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應物。在LCMS顯示完全轉化為化合物 6之後。在減壓下濃縮混合物且與甲苯共蒸發一次且與乙腈共蒸發兩次，得到 6。
步驟 5. 經由醯胺偶合製備 7 ：向圓底燒瓶中添加含1-(4-疊氮基環己烷羰基)哌啶-4-甲酸 6(1 eq.)、CBM C - X(1 eq.)及DIPEA (10 eq.)之DMF (0.2 M)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加HATU (1.3 eq.)且在室溫下再次攪拌反應物。在LCMS顯示完全轉化為化合物 7之後。接著藉由逆相FC純化粗混合物。溶離份經合併且濃縮，得到 7。
步驟 6. 製備最終產物 X-4 ：向圓底燒瓶中添加含 8(1 eq.)、TBM A - X(1 eq.)、抗壞血酸鈉(2 eq.)及CuSO 4(0.2 eq.)之THF:H 2O:MeOH (1:1:1, 0.12 M)且在室溫下攪拌反應混合物。在LCMS顯示完全轉化為最終產物之後。純化粗混合物。溶離份經合併且濃縮，得到 X - 4。 實例 S43. 1-[4-[4-[6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷羰基 ]-N-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺 (P-45)
步驟 1 ' . 製備 1-(4- 羥基環己烷羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸三級丁酯 (3 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含4-羥基環己烷甲酸 1 '(130.05 mg，0.9 mmol，1 eq.)、哌啶-4-甲酸三級丁酯;2,2,2-三氟乙酸2 (269.97 mg，0.9 mmol，1 eq.)及DIPEA (0.47 mL，2.71 mmol，3 eq.)之DMF (2 mL，0.45 M)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加HATU (411.58 mg，1.08 mmol，1.2 eq.)且在室溫下再次攪拌反應物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物3。將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(24 g矽膠管柱，溶離：5至100% EtOAc/庚烷經10 CV，產物以約70% EtOAc退出)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 3 '(282.8 mg，64%產率)。
LCMS方法1：64.0 %純度於215 nm處，[M+H] +=  312.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 1.49 - 1.68 (m, 6 H), 1.83 - 2.00 (m, 6 H), 2.38 - 2.56 (m, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 1 H), 3.11 (br s, 1 H), 3.85 (br d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 4.40 (br d, J = 13.0 Hz, 1 H)。 1H NMR光譜中缺失一個質子。
步驟 2 ' . 製備 1-(4- 甲基磺醯氧基環己烷羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸三級丁酯 (4 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含N-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯 3 '(180.74 mg，0.58 mmol，1 eq.)之DCM (5.8 mL，0.1 M)。接著將燒瓶冷卻至0℃，接著添加甲磺醯氯(49.4 µL，0.64 mmol，1.1 eq.)及三乙胺(97.1 µL，0.70 mmol，1.2 eq.)。在2 h之後，TLC (庚烷/EtOAc；20/80)顯示起始材料完全轉化為所需產物(KMnO 4揭示劑)。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質 4 '直接按原樣用於下一反應。
步驟 3 ' . 製備 1-[(2R,5R)-5- 疊氮基 -2- 乙基 - 己醯基 ] 哌啶 -4- 甲酸三級丁酯 (5 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含1-(4-甲基磺醯氧基環己烷羰基)哌啶-4-甲酸三級丁酯 4 '(324.2 mg，0.83 mmol，1 eq.)及NaN3 (108.22 mg，1.66 mmol，2 eq.)之DMF (1.26 mL，0.66 M)。接著在70℃下攪拌反應混合物。在隔夜時段之後，LCMS及TLC (EtOAc/庚烷；50/50)顯示起始材料完全轉化為化合物5 (KMnO 4)。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用飽和NaHCO 3洗滌一次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：5至100% EtOAc/庚烷經15 CV)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 5 '(157.8 mg，56%產率)。
LCMS方法1：97.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 337.2。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.58 - 1.69 (m, 4 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 3.14 (br t, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.25 - 3.42 (m, 1 H), 3.85 (br d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.41 (br d, J = 13.0 Hz, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 1-(4- 疊氮基環己烷羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸 (6 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含1-[(2R,5R)-5-疊氮基-2-乙基-己醯基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 5 '(157.8 mg，0.45 mmol，1 eq.)之DCM (10 mL，0.04 M)，接著將TFA (3 mL，38.67 mmol，86 eq.)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應物。1 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物6。將混合物在減壓下濃縮且與甲苯共蒸發一次且與乙腈共蒸發兩次，得到 6 '(160 mg，定量產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.24 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.89 (m, 6 H), 1.97 - 2.22 (m, 4 H), 2.37 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.71 (m, 1 H), 2.85 - 3.04 (m, 1 H), 3.13 - 3.42 (m, 2 H), 3.80 - 4.00 (m, 1 H), 4.37 (br d, J = 9.8 Hz, 1 H)。
步驟 5 ' . 製備 1-(4- 疊氮基環己烷羰基 )-N-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺 (7 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含1-(4-疊氮基環己烷羰基)哌啶-4-甲酸 6 '(109.29 mg，0.39 mmol，1 eq.)、1-(4-胺基苯基)六氫嘧啶2,4-二酮 C - 20(80.01 mg，0.39 mmol，1 eq.)及DIPEA (0.68 mL，3.9 mmol，10 eq.)之DMF (2 mL，0.2 M)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加HATU (192.71 mg，0.51 mmol，1.3 eq.)且在室溫下再次攪拌反應物。在隔夜時段之後，LCMS顯示存在殘餘的化合物7，與所需產物共溶離，因此添加HATU (74.12 mg，0.2 mmol，0.5 eq.)。1 h之後，LCMS顯示完全轉化為化合物8。粗混合物藉由逆相FC純化(100 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至95% MeCN/0.1% HCOOH經10 CV，產物以約50% MeCN退出)來純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈白色固體狀之 7 '(79.3 mg，43%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] +=  468.2。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 1.55 - 1.67 (m, 3 H), 1.79 - 2.01 (m, 5 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.64 - 2.78 (m, 3 H), 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.13 - 3.25 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.16 (br d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.64 (br d, J = 9.0 Hz, 2 H)。
步驟 6 ' . 製備 1-[4-[4-[6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷羰基 ]-N-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺 (P-45) ：向圓底燒瓶中添加含1-(4-疊氮基環己烷羰基)-N-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-4-甲醯胺8 (79.3 mg，0.17 mmol，1 eq.)、1-[4-(環戊胺基)-5-乙炔基-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈9 (55.7 mg，0.17 mmol，1 eq.)、抗壞血酸鈉(67.17 mg，0.34 mmol，2 eq.)及CuSO 4(5.41 mg，0.03 mmol，0.2 eq.)之THF:H 2O:MeOH (1:1:1, 0.12 M)，且將反應混合物在室溫下攪拌。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物OMC-501-532393-003。粗混合物藉由逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至100% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以約40% MeCN退出)來純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之 P - 45(51.94 mg，37%產率)。
LCMS方法3: 97.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 796.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 9 H), 1.83 - 1.98 (m, 6 H), 2.07 - 2.28 (m, 4 H), 2.61 - 2.77 (m, 5 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 3.82 - 3.97 (m, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.66 - 9.94 (m, 7 H), 9.99 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。
表33概述使用通用程序X-4製備之化合物。 表 33.經由通用程序X-4製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-9 A3 C2 33%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.782 min, 96.5%純度於215 nm處，[M+H] += 828.3，[M+2H] 2+= 414.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.79 (m, 8 H), 1.87 - 1.99 (m, 4 H), 2.00 - 2.12 (m, 3 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.77 - 2.95 (m, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 4.53 - 4.65 (m, 1 H), 5.08 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.37 (br. s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.96 - 8.09 (m, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.59 - 8.85 (m, 1 H), 9.18 - 9.33 (m, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
在步驟1中與C2進行醯胺偶合且避免步驟4及5
P-27 A9 C13 19%產率，呈淡綠色固體狀 LCMS方法2：滯留時間：2.371 min, 94.5%純度於215 nm處，[M+H] += 808.3 ; [M+2H] 2+= 404.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.74 (m, 9 H), 1.75 - 2.03 (m, 8 H), 2.05 - 2.22 (m, 3 H), 2.24 - 2.40 (m, 4 H), 2.55 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.95 (m, 6 H), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.53 (br. s, 1 H), 5.02 - 5.14 (m, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.91 (br. s, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
在步驟1中用C13對4-羥基環己烷-1-甲醛進行還原胺化，而非醯胺偶合且避免步驟4及5
P-45 A9 C16 37%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.965 min, 97.4%純度於215 nm處，[M+H] += 796.3，[M+2H] 2+= 398.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 9 H), 1.83 - 1.98 (m, 6 H), 2.07 - 2.28 (m, 4 H), 2.61 - 2.77 (m, 5 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 3.82 - 3.97 (m, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.66 - 9.94 (m, 7 H), 9.99 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。
通用程序 X-5 。下文針對合成 P - 30所示之流程提供為通用程序X-5之代表性合成。 實例 S44. 6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )-N-((1s,4s)-4-((4-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-4- 羥基環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-30)
步驟 1. 製備 N-(1- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (2) ：向NaOtBu (326 mg，3.4 mmol)於無水THF (23.0 mL)中之懸浮液中一次性添加三甲基氧化鋶碘(773 mg，3.52 mmol)且將淡黃色混合物加熱至回流後維持2 h。將混合物冷卻至室溫且經5 min逐滴添加N-(4-側氧基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1(0.5 g，2.34 mmol)於無水THF (7.0 mL)中之溶液。將所得混合物加熱至回流後再維持兩小時。使反應混合物冷卻至室溫，分配於水(30 mL)與EtOAc (60 mL)之間且分離各相。水相用乙酸乙酯萃取兩次，且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)胺基甲酸三級丁酯 2(399 mg，74 %產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.24 - 1.43 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 1.79 - 2.13 (m, 4 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 3.59 (br. s, 1 H), 4.47 (br. s, 1 H)。
步驟 2. 製備 4-[[4-( 三級丁氧羰基胺基 )-1- 羥基 - 環己基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯甲酯 (4) ：將N-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)胺基甲酸三級丁酯 2(395 mg，1.74 mmol)及哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 3(1.14 g，5.21 mmol)之混合物溶解於無水乙醇(8.5 mL)中且在70℃下加熱16 h。使淡黃色反應混合物冷卻至室溫，分配於水(30 mL)與EtOAc (60 mL)之間且分離各相。將水相萃取至EtOAc 2×。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)將殘餘物純化為兩種非鏡像異構物之混合物。藉由對掌性SFC (Phenomenex Cellulose-4 250×21.5，5 µm 4-30%試劑醇作為共溶離劑)以88:12之比率分離兩種非鏡像異構物。獲得呈白色固體狀之主要及所需產物4-[[4-(三級丁氧羰基胺基)-1-羥基-環己基]甲基]哌𠯤-1-碳苯甲基4-[[4-(三級丁氧羰基胺基)-1-羥基-環己基]甲基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 4(542 mg，69%產率)。
LCMS方法3：99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 448.2
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 1 H), 1.25 - 1.37 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.48 - 1.57 (m, 2 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 2.52 - 2.64 (m, 4 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 4 H), 4.44 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 5H)。
步驟 3. 製備 N-[4- 羥基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (5) ：將20% w/w Pd(OH)2/C (95 mg)添加至4-[[4-(三級丁氧羰基胺基)-1-羥基-環己基]甲基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 4(400 mg，0.89 mmol)於甲醇(8.5 mL)中之溶液中且使用氣球在1 atm H2下攪拌所得混合物16 h。TLC (50% EtOAc/庚烷)顯示完全轉化為產物。使反應混合物通過矽藻土墊，且將濾液濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之N-[4-羥基-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基]胺基甲酸三級丁酯 5(312 mg，82%產率)，其不經進一步純化及分析即用於下一步驟。
步驟 4. 製備 N-[4-[[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ]-4- 羥基 - 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (7) ：向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟-異吲哚啉-1,3-二酮 6(162 mg，0.59 mmol)及N-[4-羥基-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基]胺基甲酸三級丁酯 5(312 mg，0.74 mmol)於無水DMSO (5.0 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.31 mL，1.77 mmol)且將溶液在90℃下加熱16 h。反應混合物直接藉由逆相C18管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)純化，得到呈黃色固體狀之N-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]甲基]-4-羥基-環己基]胺基甲酸三級丁酯 7(280 mg，83%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 570.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 4 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.08 (s, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 4 H), 3.74 - 4.01 (m, 1 H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。
步驟 5. 製備 5-[4-[(4- 胺基 -1- 羥基 - 環己基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (8) ：向N-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]甲基]-4-羥基-環己基]胺基甲酸三級丁酯 7(280 mg，0.49 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (12 mL，49 mmol)且在室溫下攪拌混合物20 min。在減壓下蒸發揮發物且使殘餘物與MeCN (3×)共蒸發，得到呈黃色固體狀之5-[4-[(4-胺基-1-羥基-環己基)甲基]哌𠯤-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮 8(345 mg，定量)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 470.2。
步驟 6. 製備 6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )-N-((1s,4s)-4-((4-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-4- 羥基環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-30) ：向5-[4-[(4-胺基-1-羥基-環己基)甲基]哌𠯤-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮 8(96 mg，0.14 mmol)、HATU (52 mg，0.14 mmol)及6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸 A - 7(40 mg，0.11 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.15 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物直接藉由逆相C18管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)純化，得到呈黃色固體狀之6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(環戊胺基)-N-((1s,4s)-4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺( P - 30) (22.3 mg，23%產率)。
LCMS方法3: 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 800.2，[M+2H] 2+= 400.7
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.83 (m, 10 H), 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H),2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 4 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.45 (m, 4 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.90 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H),5.07 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 2 H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。
表34概述使用通用程序X-5製備之化合物。 表 35.經由通用程序X-5製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-30 A7    24%產率，呈黃色固體狀 LCMS方法2：滯留時間：2.371 min, 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 800.2，[M+2H] 2+= 400.7 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.83 (m, 10 H), 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H),2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 4 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.45 (m, 4 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.90 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H),5.07 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 2 H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。
通用程序 X-6 。下文針對合成 P - 55所示之流程提供為通用程序X-6之代表性合成。 實例 S45. 6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )-N-((1s,4s)-4-((4-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-4- 羥基環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-55)
步驟 1. 製備 [4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 甲醇 (2) ：在室溫下將 1(1.05 g，7.29 mmol)溶解於DMF (4.5 mL，0.8 M)中，接著添加TBDPSCl (0.95 mL，3.64 mmol，0.5 eq.)及咪唑(0.3 g，4.37 mmol，0.6 eq.)。1 h後，TLC (25% EtOAc/庚烷，使用KMnO 4染色)顯示良好轉化。使反應物在室溫下隔夜。在室溫下攪拌16小時之後，反應物藉由40 mL鹽水淬滅，用50 mL EtOAc分配。用EtOAc (1×)萃取水相。合併之有機層用鹽水(4×)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。過濾且濃縮，得到呈淡黃色油狀之 2(2.018 g，99%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：2.320 min, 86.7%純度於215 nm處，[M+H] += 383.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.94 - 1.03 (m, 4 H), 1.06 (s, 9 H), 1.36 (br s, 1 H), 1.48 (dtd, J = 11.7, 6.1, 3.5 Hz, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 4 H), 3.48 (dt, J = 6.4, 3.3 Hz, 4 H), 7.35 - 7.46 (m, 6 H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 4 H)。
步驟 2. 製備 4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己烷甲醛 (3) ：在0℃下向 2(1.39 g，3.63 mmol，1.0 eq.)及NaHCO 3(1.1 g，10.9 mmol，3.0 eq.)於DCM (36 mL，0.1 M)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.47 g，5.81 mmol，1.6 eq.)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。反應混合物經矽藻土過濾，用DCM沖洗。在減壓下蒸發濾液，在二氧化矽上乾式封裝。藉由正相急驟層析(EtOAc/庚烷)純化粗混合物，得到呈無色油狀之 3(594 mg，42%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 - 1.12 (m, 11 H), 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.93 (br dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 3.50 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.47 (m, 6 H), 7.64 - 7.69 (m, 4 H), 9.63 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)。
步驟 3. 製備三級丁基 -[(4- 乙炔基環己基 ) 甲氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 (4) ：將 3(375 mg，0.990 mmol，1.0 eq.)及K2CO3 (254 mg，1.97 mmol，2.0 eq.)裝入火焰乾燥圓底燒瓶中。施加真空且用氮氣填充燒瓶(重複三次)。添加甲醇(6.56 mL，0.5 M)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物20分鐘。在室溫下將MeCN中之10%溶液形式之貝斯曼-大平試劑(2.27 mL，1.18 mmol，1.2 eq.)添加至反應混合物中。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌所得混合物4小時。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用EtOAc (1×)萃取水相。有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥。藉由正相急驟層析(EtOAc/庚烷)純化粗混合物，得到呈無色油狀之 4(246 mg，66%產率)。
LCMS方法3：滯留時間：2.688 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 377.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.93 - 1.04 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.39 (qd, J = 12.8, 3.3 Hz, 2 H), 1.49 - 1.55 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 1.99 - 2.06 (m, 3 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 6 H), 7.63 - 7.70 (m, 4 H)。
步驟 4. 製備 (4- 乙炔基環己基 ) 甲醇 (5) ：在0℃下向0℃下之含 4(65.6 mg，0.170 mmol，1.0 eq.)之THF (2.52 mL，0.69 M)中添加TBAF於THF (0.7 mL，0.700 mmol，4.0 eq.)中之1 M溶液。在室溫下攪拌反應物16 h。蒸發揮發物且粗物質藉由逆相急驟層析(0.1% F.A.水溶液/MeCN)純化，得到 5(20.9 mg，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.91 - 1.03 (m, 2 H), 1.34 - 1.55 (m, 4 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.00 - 2.08 (m, 3 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H)。
步驟 5. 製備 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈乙酸酯 (7) ：將 5(20.9 mg，0.150 mmol，1.0 eq.)、 A - 13(65.0 mg，0.150 mmol，1.0 eq.)、CuI (10.0 mg，0.050 mmol，0.53 eq.)、抗壞血酸鈉(12.0 mg，0.060 mmol，0.4 eq.)、 6(11.9 µL, 0.080 mmol，0.5 eq.)及NaN3 (19.6 mg，0.300 mmol，2.0 eq.)於DMSO (1.0 mL，0.15 M)中之溶液在室溫下攪拌16 h。16 h後，反應混合物藉由逆相急驟層析(MeCN/0.1% F.A.水溶液)純化，得到呈綠色固體狀之 7(10.5 mg，9%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.704 min, 67.8 %純度於215 nm處，[M+H] += 484.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 2 H), 1.34 - 1.70 (m, 9 H), 1.84 - 1.90 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.94 (br dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.83 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H)。
步驟 6. 製備 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-[[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-55) ：在室溫下向 7(100 mg，0.210 mmol，1.0 eq.)於DMSO (0.20 mL，1.0 M)中之溶液中一次性添加IBX (75.2 mg，0.270 mmol，1.3 eq.)且將溶液在室溫下攪拌16 h。將溶液經3 min逐滴添加至 C - 5(75.4 mg，0.210 mmol，1.0 eq.)及NaBH(OAc) 3(57.0 mg，0.270 mmol，1.3 eq.)於DMSO (0.20 mL，0.5 M)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物16 h。反應混合物藉由逆相急驟層析(MeCN/0.1% F.A.水溶液)純化，得到不純物質。材料藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之 P - 55(4.0 mg，2%產率)。
LCMS方法2：滯留時間：2.495 min, 99.5 %純度於215 nm處，[M +H] += 794.5，[M +2H]2+ = 397.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm   0.78 - 0.95 (m, 1 H), 1.00 - 1.16 (m, 2 H), 1.20 - 1.40 (m, 2 H), 1.45 - 1.71 (m, 9 H), 1.89 - 2.25 (m, 9 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.67 - 2.81 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, 5 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 4.10 - 4.41 (m, 2 H), 5.02 - 5.18 (m, 1 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.08 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.61 (m, 2 H), 8.29 - 8.53 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.9 - 9.2 (d, J = 16.6 Hz, 2 H), 10.96 (s, 1 H)。
表35概述使用通用程序X-6製備之化合物。 表 35.經由通用程序X-6製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-33 A13 C9 24 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：3.316 min, 98.2 %純度於215 nm處，[M+H] += 822.2; [M+2H] 2+= 411.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 3 H), 1.50 - 1.60 (m, 6 H), 1.66 - 1.78 (m, 6 H), 1.87 - 1.94 (m, 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.68 - 2.77 (m, 3 H), 2.85 - 2.96 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.76 - 3.83 (m, 2 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
在步驟1中使用N-[4-胺基-環己基]胺基甲酸三級丁酯
P-55 A13 C5 2.4 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.495 min, 99.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 794.5，[M+2H] 2+= 397.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.78 - 0.95 (m, 1 H), 1.00 - 1.16 (m, 2 H), 1.20 - 1.40 (m, 2 H), 1.45 - 1.71 (m, 9 H), 1.89 - 2.25 (m, 9 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.67 - 2.81 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, 5 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 4.10 - 4.41 (m, 2 H), 5.02 - 5.18 (m, 1 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.08 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.61 (m, 2 H), 8.29 - 8.53 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.9 - 9.2 (d, J = 16.6 Hz, 2 H), 10.96 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子部分位於DMSO峰下方。根據 1H NMR，五個質子部分位於水峰下方。
通用程序 X-7
步驟 1. 製備 N-[4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2) ：在0℃下向N-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1(1 eq.)及三乙胺(1.2 eq)於CH 2Cl 2中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.1 eq.)。2h後，TLC顯示1之總轉化率。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次，用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 2。
步驟 2. 製備 4- 疊氮基環己烷甲酸甲酯 (3)：向4-甲基磺醯氧基環己烷甲酸甲酯 2(1eq.)於DMF (0.5M)及NaN3 (2 eq.)中之溶液中。接著在70℃下攪拌混合物。在TLC顯示總消耗為2之後，將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次，用飽和NaHCO 3洗滌一次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著純化殘餘物，溶離份經合併且濃縮，得到 3。
步驟 3. 製備 (4- 疊氮基環己基 ) 甲醇 (4) ：向4-疊氮基環己烷甲酸甲酯 3(1 eq.)於THF (0.33 M)中之溶液中添加2 M LiBH 4/THF (3 eq.) 且在室溫下攪拌混合物。在TLC顯示反應完成之後，混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經純化，溶離份經濃縮，得到 4。
步驟 4. 製備 4- 甲基苯磺酸 (4- 疊氮基環己基 ) 甲酯 (5) ：在0℃下向(4-疊氮基環己基)甲醇 4(1 eq.)、DMAP (0.3 eq.)及Et3N (eq.)於CH 2Cl 2(0.7 M)中之溶液中添加TsCl (1.2 eq.)，接著使其升溫至室溫。在16h之後，停止反應且將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質經純化，溶離份經合併且濃縮，得到 5。
步驟 5. 製備 (6) ：在室溫下向CBM C - X(1 eq.)於MeCN (5.4 mL)中之溶液中添加DIPEA (2 eq.)及4-甲基苯磺酸(4-疊氮基環己基)甲酯5 (1.5 eq.)。接著在80℃下攪拌溶液。16 h之後，使反應物冷卻至室溫。反應混合物經純化，且溶離份經合併且濃縮，得到 6。
步驟 6. 製備最終產物 X-7 ：將疊氮化物 6(1 eq.)、TBM A - X(1 eq.)、抗壞血酸鈉(2 eq.)及CuSO 4(0.2 eq.)裝入小反應小瓶中且溶解於水:THF:甲醇(1:1:1，0.1 M)中且在室溫下攪拌。在LCMS顯示完全轉化之後。過濾懸浮液，濃縮濾液且純化殘餘物。溶離份經合併，濃縮，得到 X - 7。 實例 S46. 2-(4-(((1r,4r)-4-(4-(6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 環己基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-N-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 (P-40)
步驟 1 ' . 製備 4- 甲基磺醯氧基環己烷甲酸甲酯 (2 ' ) ：在0℃下向N-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1 '(1.06 mL，4.64 mmol，1 eq.)及三乙胺(776.91 uL, 5.57 mmol，1.2 eq)於CH 2Cl 2中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(395.51 uL, 5.11 mmol，1.1 eq.)。在2h之後，TLC (庚烷/EtOAc；4/6，揭示劑：KMnO 4)顯示總轉化為 1 '。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次，用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之 2 '(1.56 g，定量)，其按原樣用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.67 - 1.83 (m, 4 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 4- 疊氮基環己烷甲酸甲酯 (3 ' ) ：向4-甲基磺醯氧基環己烷甲酸甲酯 2 '(1.57 g，6.64 mmol，1eq.)於DMF (10mL)及NaN3 (863.35 mg，13.28 mmol，2 eq.)中之溶液中。接著在70℃下攪拌混合物。在16 h之後，TLC (庚烷/EtOAc 5/5)顯示總消耗為2。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次，用飽和NaHCO 3洗滌一次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，固體沈積物，溶離：0至100% EtOAc/庚烷，經20 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 3 '(681 mg，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.30 - 1.42 (m, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 4 H), 2.28 (tt, J = 11.6, 3.1 Hz, 1 H), 3.30 (br s, 1 H), 3.67 (s, 3 H)。
步驟 3 ' . 製備 (4- 疊氮基環己基 ) 甲醇 (4 ' ) ：向4-疊氮基環己烷甲酸甲酯 3 '(2.67 g，14.57 mmol，1 eq.)於THF (42 mL)中之溶液中添加2 M LiBH 4/THF (21.86 mL，43.72mmol，3 eq.)且將混合物在室溫下攪拌。在16h之後，TLC (己烷/EtOAc 5/5)顯示反應完成。混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由正相層析(40 g矽膠管柱，固體沈積物，溶離：0至70% EtOAc/庚烷，經20 CV)純化。濃縮溶離份，得到呈無色油狀之 4 '(1.71 g，75%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 3 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 3.44 (d, J = 6.4 Hz, 2 H)。
步驟 4 ' . 製備 4- 甲基苯磺酸 (4- 疊氮基環己基 ) 甲酯 (5 ' ) ：在0℃下向(4-疊氮基環己基)甲醇 4 '(0.75 g，4.81 mmol，1 eq.)、DMAP (176.41 mg，1.44 mmol，0.3 eq.)及Et3N (1.34 mL，9.63 mmol，2 eq.)於CH 2Cl 2(7 mL)中之溶液中添加TsCl (0.45 mL，5.78 mmol，1.2 eq.)，接著使其升溫至室溫。16 h後，TLC (庚烷/EtOAc；4/6，揭示劑：KMnO 4)顯示轉化但其不完全。停止反應且將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質藉由正相急驟層析(40 g管柱，固體沈積物，0至100% EtOAc/庚烷，經20 CV)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈白色固體狀之 5 '(660 mg，42%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.97 - 1.12 (m, 2 H), 1.24 - 1.39 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.20 (tt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)。
步驟 5 ' . 製備 2-[1-[(4- 疊氮基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-N-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 乙醯胺 (6 ' ) ：在室溫下向CBM N-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2-(4-哌啶基)乙醯胺鹽酸鹽 C - 20(200 mg，0.55 mmol，1 eq.)於MeCN (5.4 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.19 mL，1.09 mmol，2 eq.)及4-甲基苯磺酸(4-疊氮基環己基)甲酯 5 '(253.69 mg，0.82 mmol，1.5 eq.)。接著在80℃下攪拌溶液。16 h之後，LCMS顯示幾乎完全轉化。將溶液冷卻至室溫，且藉由逆相急驟層析(100 g C18管柱，液體沈積物(MeCN)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至100% MeCN/0.1% HCOOH經10 CV，接著100% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV)純化MeCN溶液。溶離份經合併且濃縮，得到呈棕色固體狀之 6 '(70.4 mg，28%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 468.2。
步驟 6 ' . 製備 2-(4-(((1r,4r)-4-(4-(6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 環己基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-N-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 (P-40) ：將2-[4-[(4-疊氮基環己基)甲基]哌𠯤-1-基]-N-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]乙醯胺 6 '(70.4 mg，0.15 mmol，1 eq.)、TBM 1-[4-(1-乙基丁胺基)-5-乙炔基-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 9(51.86 mg，0.15 mmol，1 eq.)、抗壞血酸鈉(59.63 mg，0.30 mmol，2 eq.)及CuSO 4(4.81 mg，0.03 mmol，0.2 eq.)裝入小反應小瓶中且溶解於水:THF:甲醇(1:1:1，1.5 mL)中且在室溫下攪拌。16h後，LCMS顯示完全轉化。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由逆相急驟層析(150 g C18管柱，液體沈積物，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至100% MeCN/0.1% HCOOH經20 CV，接著100% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV)純化殘餘物。溶離份經合併、濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之 P - 40(8.17 mg，7%產率)。
LCMS方法2: 97.3 %純度於215 nm處，[M+H] += 796.3; [M+2H] 2+= 398.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.00 - 1.35 (m, 4 H), 1.44 - 2.31 (m, 21 H), 2.60 - 2.64 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 3 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 4.03 (m, 2 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.52 - 9.36 (m, 7 H), 9.68 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
表36概述使用通用程序X-7製備之化合物。 表 36.經由通用程序X-7製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-34 A9 C16 12%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.332 min, 97.4%純度於215 nm處，[M+H] += 782.3，[M+2H] 2+= 391.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.08 - 1.24 (m, 2 H), 1.51 - 1.80 (m, 11 H), 1.80 - 2.01 (m, 6 H), 2.06 - 2.26 (m, 6 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.88 - 2.96 (m, 2 H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.99 - 4.04 (m, J = 10.6, 5.7 Hz, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 - 7.48 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.63 (br. s, 2 H), 8.89 (s, 1 H), 8.98 - 9.13 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H), 10.32 (br. s, 1 H)。
P-40 A9 C20 6.6%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.358 min, 97.3%純度於215 nm處，[M+H] += 796.3，[M+2H] 2+= 398.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.00 - 1.35 (m, 4 H), 1.44 - 2.31 (m, 21 H), 2.60 - 2.64 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 3 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 4.03 (m, 2 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.52 - 9.36 (m, 7 H), 9.68 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。 在 1H NMR中，三個質子部分位於水峰下方。
P-44 A9 C122 6.6%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.358 min, 97.3%純度於215 nm處，[M+H] += 767.3，[M+2H] 2+= 384.3，[M+2H] 3+= 256.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.05 - 1.30 (m, 4 H), 1.48 - 1.78 (m, 10 H), 1.82 - 2.00 (m, 6 H), 2.04 - 2.22 (m, 6 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.81 - 2.92 (m, 4 H), 3.62 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 2 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 4.45 - 4.65 (m, 1 H), 5.50 - 5.65 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 - 10.06 (m, 8 H), 10.72 (s, 1 H)。
P-47 A9 C16 9.1%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.381 min, 98.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 781.3，[M+2H] 2+= 391.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 2 H), 1.58 - 1.73 (m, 5 H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.88 - 1.95 (m, 4 H), 1.97 - 2.04 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 5 H), 2.21 - 2.30 (m, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 3 H), 3.21 - 3.33 (m, 6 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.49 - 4.62 (m, 1 H), 7.05 - 7.23 (m, 3 H), 7.46 - 7.65 (m, 3 H), 7.71 - 9.61 (m, 5 H), 9.69 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H)。 1H NMR記錄於80℃下
通用程序 X-8
步驟 1. 製備 N-[4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2) ：將 1(1 eq.)於THF (0.38 M)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加1 M BH 3/THF (2.05 eq.)。使混合物升溫至室溫。在起始材料完全耗盡後。添加稀HCl水溶液(0.5 N) (相對於起始材料為大約1 eq.)且將混合物在0℃下攪拌5 min。添加EtOAc，接著分離各相且用EtOAc萃取水相3次。合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 2。
步驟 2 ' . 製備 N-[4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (3) ：將Py·SO 3(4.0 eq.)於DMSO (0.2 M)中之溶液添加至 2(1.0 eq.)與三乙胺(6.0 eq.)於DCM (0.2 M)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物。3小時後，可添加額外Py·SO 3(1.0 eq.)及三乙胺(2.0 eq.)且使混合物再攪拌2小時。將鹽水及EtOAc添加至混合物中。分離各相且用EtOAc萃取水相3次。將合併之有機層用半鹽水洗滌2次，且用鹽水洗滌一次，隨後經硫酸鎂乾燥，且在減壓下蒸發。將殘餘物乾式封裝於矽膠上且藉由正相層析(庚烷/EtOAc)純化。純溶離份經合併，在減壓下蒸發且在高真空中乾燥，得到 3。
步驟 3. 製備 (4) ：將 CBM C - X(1.0 eq.)與三乙胺(12 eq.)溶解於DCM (0.1 M)中，接著將 3(1.1 eq.)添加至混合物中。將DMSO (1 mL)添加至懸浮液中以幫助溶解。在攪拌5分鐘之後，將NaBH(OAc) 3(3.0 eq.)添加至反應混合物中。30分鐘後，用檸檬酸及水淬滅反應物。混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且純化，得到 4。
步驟 4. 製備 (5) ：將三氟乙酸(54 eq.)添加至 4(1.0 eq.)於DCM (0.1 M)中之溶液中。15分鐘後，在減壓下移除揮發物。與甲苯/MeCN共蒸發，接著與MeCN共蒸發，得到 5。
步驟 4. 製備最終產物 (X-8) ：向 5(1.2 eq.)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (10.0 eq.)。5分鐘後，添加 TBM A - X(1.0 eq.)。5分鐘後，將HATU (1.5 eq.)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應物1小時。材料藉由逆相層析及製備型HPLC純化來純化。收集純溶離份，蒸發揮發物，將化合物冷凍及凍乾，得到 X - 8。 實例 S47. 6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-N-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-91)
步驟 1 ' . 製備 N-[4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2 ' ) ：將 1 '(10.0 g，38.86 mmol，1 eq.)於THF (100 mL，0.38 M)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加含1M BH 3之THF (80.0 mL，80 mmol，2.05 eq.)。使混合物經2 h升溫至室溫。TLC (庚烷/EtOAc)指示起始材料已完全耗盡。添加稀HCl水溶液(0.5 N) (相對於起始材料為大約1 eq.)且將混合物在0℃下攪拌5 min。添加EtOAc，接著分離各相且用EtOAc萃取水相3次。合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 2 '(7.98 g，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.81 - 0.96 (m, 3 H), 1.03 - 1.17 (m, 2 H), 1.27 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.63 - 1.77 (m, 4 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.65 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
步驟 2 ' . 製備 N-[4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (3 ' ) ：將Py·SO3 (18.05 g，113.4 mmol，4.0 eq.)於DMSO (70 mL，0.2 M)中之溶液添加至 2 '(6.9 g，28.4 mmol，1.0 eq.)與三乙胺(23.2 mL，170.1 mmol，6.0 eq.)於DCM (70 mL，0.2 M)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物。3 h後，與三乙胺(7.73 mL，56.71 mmol，2.0 eq.)一起添加Py·SO3 (4.5 g，28.36 mmol，1.0 eq.)且再攪拌混合物2小時。將鹽水及EtOAc添加至混合物中。分離各相且用EtOAc萃取水相3次。將合併之有機層用半鹽水洗滌2次，且用鹽水洗滌一次，隨後經硫酸鎂乾燥，且在減壓下蒸發。將殘餘物乾式封裝於矽膠上且藉由正相層析(庚烷/EtOAc)純化。純溶離份經合併，在減壓下蒸發且在高真空中乾燥，得到呈白色固體狀之 3 '(4.85 g，69%)且按原樣用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.05 - 1.20 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.72 - 1.91 (m, 3 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.33 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 2 H), 3.38 (br d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J = 0.7 Hz, 1 H), 9.76 (t, J = 1.8 Hz, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 N-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (4 ' ) ：將 C - 12(115.06 mg，0.310 mmol，1.0 eq.)與TEA (0.52 mL，3.72 mmol，12 eq.)溶解於DCM (3.098 mL，0.1 M)中，接著將 3 '(82.24 mg，0.340 mmol，1.1 eq.)添加至混合物中。將DMSO (1 mL)添加至懸浮液中以幫助溶解。在攪拌5分鐘之後，將NaBH(OAc) 3(196.98 mg，0.930 mmol，3.0 eq.)添加至反應混合物中。30分鐘後，用檸檬酸及水淬滅反應物。混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且用矽膠乾式封裝。藉由正相急驟層析(MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之 4 '(119 mg，76%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.457 min, 75.3 %純度於215 nm處，[M +H] += 499.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.84 - 1.00 (m, 3 H), 1.03 - 1.20 (m, 4 H), 1.30 - 1.40 (m, 10 H), 1.68 - 1.78 (m, 4 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.42 - 2.49 (m, 5 H), 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 4 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。
步驟 4 ' . 步驟 9. 製備 3-[4-[4-[2-(4- 胺基環己基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸 (5 ' ) ：將三氟乙酸(1.0 mL，13.1 mmol，54 eq.)添加至 4 '(119 mg，0.240 mmol，1.0 eq.)於DCM (2.0 mL，0.1 M)中之溶液中。15分鐘後，在減壓下移除揮發物。與甲苯/MeCN共蒸發，接著與MeCN共蒸發，得到 5 '(122 mg，99%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：0.225 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M-TFA+H] += 399.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.21 - 1.34 (m, 3 H), 1.53 - 1.63 (m, 2 H), 1.77 (br d, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 3 H), 3.06 - 3.21 (m, 4 H), 3.58 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.72 - 3.87 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.83 (br d, J = 3.9 Hz, 3 H), 9.71 - 9.81 (m, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
步驟 4 ' . 製備 6-(5- 氰基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-N-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-91) ：向3-[4-[4-[2-(4-胺基環己基)乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 5 '(140.9 mg，0.324 mmol，1.2 eq.)於DMF (1.3 mL，0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (0.47 mL，2.700 mmol，10.0 eq.)。5分鐘後，添加4-[[(1R)-1-氰基乙基]胺基]-6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡啶-3-甲酸 A - 29(90.0 mg，0.270 mmol，1.0 eq.)。5分鐘後，向混合物中添加HATU (154.0 mg，0.410 mmol，1.5 eq.)。在室溫下攪拌反應物1小時。為獲得純產物，如下進行：藉由逆相層析(50 g C18 isco gold管柱，液體沈積物(DMF)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5%至50% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV)純化；接著藉由逆相層析(50 g C18 isco gold管柱，液體沈積物(DMF)，溶離：5% MeOH/0.1% HCOOH經4 CV，接著5% 至50% MeOH/0.1% HCOOH經15 CV)；及製備型HPLC純化。收集純溶離份，蒸發揮發物，將化合物冷凍且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)環己基)菸鹼醯胺 P - 91(53.4 mg，27%產率)。
LCMS方法2：滯留時間：2.294 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 357.7，[M+H] += 714.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.12 (m, 2 H), 1.19 - 1.48 (m, 5 H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 4 H), 3.20 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 4.94 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。
表37概述使用通用程序X-8製備之化合物。 表 37.經由通用程序X-8製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-35 A7 C12 52 %產率，呈茶色固體狀。 LCMS方法1：滯留時間：2.465 min, 99.9%純度於215 nm處，[M-2HCOOH+2H] 2+= 365.3 ; [M-2HCOOH+H] += 729.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.03 (q, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.20 - 1.47 (m, 6 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.74 (m, 4 H), 1.80 (br. d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.87 (br. d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.96 - 2.21 (m, 4 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 5 H), 3.10 - 3.19 (m, 4 H), 3.73 (br. dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 2 H), 3.90 (sxt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.59 - 8.66 (m, 3 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H), 12.24 - 13.05 (s, 2 H)。
P-48 A4 C12 33%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.794 min, 97.2%純度於215 nm處，[M-FA+H] += 728.3，[M-FA+2H] 2+= 364.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  δ ppm  0.95 - 1.16 (m, 3 H), 1.20 - 1.44 (m, 6 H), 1.49 - 1.60 (m, 2 H), 1.61 - 1.90 (m, 9 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 3 H), 2.33 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 3 H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 8.11 - 8.19 (m, 2 H), 8.29 (br d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.70 (br d, J= 6.1 Hz, 1 H), 8.83 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子信號與溶劑峰重疊。根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-49 A14 C12 42%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.614 min, 99.3%純度於215 nm處，[M+H] += 700.3，[M+2H] 2+= 350.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  0.55 - 0.62 (m, 2 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.21 - 1.44 (m, 6 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 3 H), 2.55 - 2.68 (m, 3 H), 3.06 - 3.15 (m, 4 H), 3.66 - 3.77 (m, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 3 H), 7.05 (br d, J= 8.8 Hz, 2 H), 8.31 (br d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.53 - 8.59 (m, 3 H), 8.62 (s, 1 H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-50 A8 C12 17 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.288 min, 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 703.4，[M+2H] 2+= 352.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  0.96 - 1.12 (m, 3 H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.27 - 1.45 (m, 5 H), 1.77 - 1.92 (m, 4 H), 1.95 - 2.20 (m, 3 H), 2.40 - 2.47 (m, 3 H), 2.53 - 2.65 (m, 3 H), 3.12 (br s, 4 H), 3.68 - 3.81 (m, 3 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-51 A10 C12 76 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.328 min, 99.4%純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 351.3，[M+H] += 701.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.08 (m, 2 H), 1.20 - 1.44 (m, 6 H), 1.74 - 1.91 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 3 H), 2.53 - 2.72 (m, 3 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-52 A7 C24 26%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.328 min, 99.4%純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 351.3，[M+H] += 701.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 1.19 - 1.44 (m, 7 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.74 (m, 4 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 3 H), 2.00 - 2.15 (m, 5 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.83 - 2.93 (m, 2 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 5.45 (br d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.34 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.43 - 6.49 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 8.36 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 2 H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。
P-56 A7 C25 43%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.494 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 728.5，[M+2H] 2+= 364.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.95 - 1.08 (m, 2 H), 1.21 - 1.44 (m, 6 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.90 (m, 13 H), 1.94 - 2.10 (m, 5 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.60 - 2.70 (m, 1 H), 2.98 (br d, J= 11.2 Hz, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.81 (dd, J= 11.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 2 H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-57 A7 C26 41%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.525 min, 97.9%純度於215 nm處，[M+H] += 757.4，[M+2H] 2+= 379.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 9 H), 1.25 - 1.40 (m, 4 H), 1.47 - 1.55 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 4 H), 1.79 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 1.98 - 2.16 (m, 4 H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 2 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 2.58 - 2.77 (m, 5 H), 3.51 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.72 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 - 8.67 (m, 3 H), 9.03 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-59 A7 C28 41%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.486 min, 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 743.5，[M+2H] 2+= 372.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 1.14 - 1.46 (m, 6 H), 1.46 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.90 (m, 4 H), 1.95 - 2.08 (m, 3 H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.30 - 3.65 (m, 5 H), 3.67 - 3.78 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 - 8.67 (m, 3 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-61 A7 C2 10%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.451 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 798.5，[M+2H] 2+= 399.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 1.14 - 1.46 (m, 6 H), 1.46 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.90 (m, 4 H), 1.95 - 2.08 (m, 3 H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.30 - 3.65 (m, 5 H), 3.67 - 3.78 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 - 8.67 (m, 3 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
P-62 A7 C30 26.8%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.492 min. 98.7%純度於215 nm處，[M+H] += 743.5，[M+2H] 2+= 372.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 5 H), 1.21 - 1.43 (m, 5 H), 1.45 - 1.57 (m, 2 H), 1.59 - 1.74 (m, 4 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.94 - 2.19 (m, 5 H), 2.23 - 2.39 (m, 2 H), 2.42 - 2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.58 - 8.67 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-63 A16 C12 58.9%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.158 min. 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 745.4，[M+2H] 2+= 373.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.96 - 1.10 (m, 3 H), 1.21 - 1.59 (m, 9 H), 1.63 - 1.91 (m, 8 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 3.89 - 3.95 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.62 - 8.67 (m, 2 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-64 A17 C12 18%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.423 min. 95.2%純度於215 nm處，[M+H] += 717.4，[M+2H] 2+= 359.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.90 - 0.95 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.01 - 1.11 (m, 2 H), 1.19 - 1.45 (m, 6 H), 1.76 - 2.04 (m, 6 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 2.53 - 2.70 (m, 4 H), 3.03 - 3.10 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 4 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.64 - 8.70 (m, 1 H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-65 A18 C12 23%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.364 min. 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 739.4，[M+2H] 2+= 370.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.97 - 1.12 (m, 2 H), 1.18 - 1.48 (m, 7 H), 1.69 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 1.81 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 4 H), 3.29 (s, 1 H), 3.68 - 3.90 (m, 4 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.86 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -94.54 (s, 2 F)。
P-66 A19 C12 15%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.165 min. 97.4%純度於215 nm處，[M+H] += 745.5，[M+2H] 2+= 373.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 1.26 - 1.43 (m, 6 H), 1.45 - 1.67 (m, 4 H), 1.74 - 1.91 (m, 6 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.40 - 2.45 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.65 - 3.76 (m, 3 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 5.09 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-67 A7 C31 13%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.165 min. 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 757.5，[M+2H] 2+= 379.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 1.02 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.27 - 1.37 (m, 4 H), 1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.59 - 1.75 (m, 5 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 1.96 - 2.15 (m, 4 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 2.61 - 2.76 (m, 2 H), 2.85 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 2 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-68 A7 C32 17%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.597 min. 99.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 757.5，[M+2H] 2+= 379.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 1.02 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.27 - 1.41 (m, 5 H), 1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.74 (m, 4 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 1.94 - 2.19 (m, 5 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.57 - 2.77 (m, 2 H), 2.85 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 2 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.62 - 8.67 (m, 2 H), 9.01 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-70 A20 C12 11%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法4：滯留時間：2.394 min. 96.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 809.3，[M+2H] 2+= 405.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 1.00 - 1.17 (m, 3 H), 1.19 - 1.29 (m, 3 H), 1.32 - 1.46 (m, 3 H), 1.46 - 1.60 (m, 2 H), 1.76 - 1.96 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.93 - 3.20 (m, 4 H), 3.49 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.87 (m, 2 H), 5.17 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.00 - 9.03 (m, 2 H), 10.02 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -70.23 (s, 3 F)。
P-71 A21 C12 23%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法4：滯留時間：2.206 min. 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 689.3，[M+2H] 2+= 345.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.98 - 1.15 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.28 - 1.42 (m, 3 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.74 - 1.94 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.22 (m, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 3 H), 2.70 - 2.90 (m, 3 H), 3.10 - 3.22 (m, 3 H), 3.23 - 3.29 (m, 3 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。
P-72 A10 C25 28%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.379 min. 99.9 %純度於215 nm處，[M-HCOOH+H] += 700.4，[M-HCOOH+2H] 2+= 350.8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2 H), 0.85 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.02 (q, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.20 - 1.47 (m, 6 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.78 (t, J = 13.9 Hz, 4 H), 1.87 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.97 - 2.09 (m, 3 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.39 (br t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.55 - 2.72 (m, 3 H), 3.01 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.97 - 2.98 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
P-73 A1 C12 34%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.140min. 99.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 735.4，[M+2H] 2+= 368.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.92 - 1.08 (m, 2 H), 1.15 - 1.51 (m, 8 H), 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.73 - 1.87 (m, 4 H), 1.93 - 2.06 (m, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 4 H), 3.59 - 3.78 (m, 3 H), 6.02 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 2 H), 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 在 1H NMR中，兩個質子信號被溶劑峰遮蔽。
P-74 A22 C12 36%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.219 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 745.4，[M+2H] 2+= 373.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.21 - 1.55 (m, 8 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.93 - 2.05 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 4 H), 3.48 (t, J = 10.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 3 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 - 8.65 (m, 2 H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-75 A23 C12 22%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.192 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 728.4，[M+2H] 2+= 364.8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 1.02 (q, J = 12.2 Hz, 3 H), 1.19 - 1.45 (m, 6 H), 1.52 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 4 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 3 H), 2.26 - 2.40 (m, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.75 (m, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 4 H), 3.64 - 3.77 (m, 2 H), 3.91 (dq, J = 11.9, 5.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-76 A11 C12 19%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.380 min, 99.0%純度於215 nm處，[M+H] += 715.3，[M+2H] 2+= 358.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.79 (s, 3 H), 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 1.21 - 1.44 (m, 8 H), 1.75 - 1.93 (m, 4 H), 1.93 - 2.24 (m, 3 H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.47 - 2.48 (m, 2 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 3.03 - 3.17 (m, 4 H), 3.72 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-77 A24 C12 40%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.527 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 757.3，[M+2H] 2+= 379.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.94 - 1.11 (m, 3 H), 1.15 - 1.48 (m, 9 H), 1.73 - 1.93 (m, 4 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.28 - 2.40 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 4 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 4.71 - 4.86 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.89 - 9.15 (m, 3 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -75.92 (s, 3 F) 在 1H NMR中，兩個質子被溶劑峰遮蔽。
P-78 A25 C12 21%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.058 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 719.4，[M+2H] 2+= 360.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.95 - 1.49 (m, 12 H), 1.75 - 1.93 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.54 - 2.71 (m, 2 H), 3.05 - 3.19 (m, 4 H), 3.40 - 3.55 (m, 3 H), 3.61 - 3.81 (m, 3 H), 4.96 (br. s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.61 - 8.66 (m, 2 H), 9.01 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-79 A10 C34 39%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.343min. 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 731.4，[M+2H] 2+= 366.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.97 - 1.09 (m, 2 H), 1.22 - 1.44 (m, 6 H), 1.76 - 1.92 (m, 5 H), 2.04 - 2.23 (m, 2 H), 2.28 - 2.44 (m, 4 H), 2.54 - 2.70 (m, 3 H), 3.08 - 3.18 (m, 4 H), 3.28 - 3.30 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.99 - 9.09 (m, 2 H), 10.67 (s, 1 H)。
P-80 A10 C35 76%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.325 min, 97.4%純度於215 nm處，[M+H] += 731.4，[M+2H] 2+= 366.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.54 - 0.59 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 2.43 - 2.47 (m, 2 H), 2.54 - 2.69 (m, 3 H), 2.89 - 2.99 (m, 4 H), 3.71 - 3.78 (m, 5 H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-82 A26 C12 40%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.418 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 715.4，[M+2H] 2+= 358.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.96 - 1.10 (m, 2 H), 1.20 - 1.47 (m, 6 H), 1.76 - 2.05 (m, 10 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.40 - 2.47 (m, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 4 H), 3.67 - 3.81 (m, 3 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.63 - 8.68 (m, 2 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-83 A12 C12 25%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.403 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 717.5，[M+2H] 2+= 359.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.97 - 1.11 (m, 3 H), 1.21 - 1.42 (m, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.73 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-84 A10 C36 40%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.396 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 735.3，[M+2H] 2+= 368.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H), 0.95 - 1.10 (m, 2 H), 1.20 - 1.45 (m, 6 H), 1.99 (br d, J = 2.0 Hz, 6 H), 2.14 - 2.29 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.64 - 2.80 (m, 2 H), 3.15 (br s, 4 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 4.05 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.91 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-85 A10 C37 11%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法5：滯留時間：2.547 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 702.3，[M+2H] 2+= 351.7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 0.53 - 0.60 (m, 2 H), 0.82 - 0.89 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 3 H), 1.78 - 1.96 (m, 6 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 3 H), 2.84 - 2.97 (m, 2 H), 3.27 - 3.28 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 3 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 6.91 - 6.92 (m, 2 H), 7.04 - 7.05 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 - 8.62 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-86 A27 C12 31%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.098 min, 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 675.3，[M+2H] 2+= 338.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.03 (qd, J = 12.7, 2.4 Hz, 2 H), 1.23 - 1.46 (m, 5 H), 1.80 (br d, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 2.63 (ddd, J = 17.1, 11.4, 5.5 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 3.11 (br t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 8.29 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-89 A28 C12 10%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.193 min, 94.5%純度於215 nm處，[M+H] += 700.4，[M+2H] 2+= 350.8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 1.00 - 1.13 (m, 2 H), 1.21 - 1.52 (m, 7 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.96 - 2.21 (m, 3 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.64 (ddd, J = 17.0, 11.4, 5.1 Hz, 4 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 10.78 (s, 1 H)。
P-90 A10 C39 12%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.394 min, 95.8%純度於215 nm處，[M+H] += 741.4，[M+2H] 2+= 371.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.59 (m, 2 H), 0.82 - 0.89 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 3 H), 1.18 - 1.52 (m, 7 H), 1.72 - 1.92 (m, 8 H), 1.99 - 2.17 (m, 3 H), 2.45 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 6.23 - 6.26 (m, 1 H), 6.29 - 6.34 (m, 1 H), 6.48 - 6.53 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.01 - 9.03 (m, 1 H), 9.05 - 9.07 (m, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
P-91 A29 C12 27 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.296 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 357.8，[M+H] += 714.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.96 - 1.12 (m, 2 H), 1.19 - 1.48 (m, 5 H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 4 H), 3.20 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 4.94 (quin, J= 7.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.54 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J= 7.3 Hz, 2 H), 8.77 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-92 A30 C12 27 %產率，呈淡粉色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.548 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 364.3，[M+H] += 727.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.95 - 1.09 (m, 3 H), 1.22 - 1.44 (m, 6 H), 1.75 - 1.92 (m, 5 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.21 (s, 5 H), 2.33 - 2.39 (m, 2 H), 2.58 (s, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.70 - 3.74 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-93 A31 C12 15 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：1.951 min, 95.8%純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 351.3，[M+H] += 701.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.59 (m, 2 H), 0.84 - 0.91 (m, 2 H), 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.13 - 1.51 (m, 6 H), 1.72 - 1.91 (m, 4 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.52 - 2.66 (m, 4 H), 2.99 - 3.21 (m, 4 H), 3.64 - 3.77 (m, 2 H), 6.91 (br d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.07 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.26 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.96 - 9.03 (m, 2 H), 10.10 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-94 A10 C40    33 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.388 min, 99.9%純度於215 nm處，99.2% ee，[M+2H] 2+= 358.2，[M+H] += 715.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 0.95 - 1.10 (m, 2 H), 1.21 - 1.44 (m, 8 H), 1.74 - 1.92 (m, 4 H), 1.98 - 2.12 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 3 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 4 H), 3.24 - 3.39 (m, 4 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.01 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.07 (m, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
P-95 A10 C41 67 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.334 min, 99.5%純度於215 nm處，75.0% ee，[M+2H] 2+= 351.3，[M+H] += 701.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.59 (m, 2 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.22 - 1.45 (m, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 3 H), 2.53 - 2.68 (m, 3 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.72 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
P-96 A10 C41 67 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.320 min, 99.9 %純度於215 nm處，ee為59.5%，[M+2H] 2+= 351.3，[M+H] += 701.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 0.95 - 1.08 (m, 2 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 1.74 - 1.91 (m, 4 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.42 - 2.45 (m, 1 H), 2.54 - 2.68 (m, 3 H), 3.09 - 3.13 (m, 4 H), 3.29 (m, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-97 A32 C12 19 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.459 min, 98.1 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 376.2，[M+H] += 751.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 1.21 - 1.44 (m, 6 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 3 H), 2.58 - 2.73 (m, 3 H), 3.08 - 3.14 (m, 4 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H),8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -94.62 - -93.00 (m, 1 F), -83.26 - -81.69 (m, 1 F)。
P-98 A10 C42 29 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.213 min, 96.2 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 351.8，[M+H] += 702.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.19 - 1.45 (m, 5 H), 1.74 - 1.91 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 2.10 - 2.25 (m, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 4 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 4 H), 3.65 - 3.80 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-99 A33 C12 28 %產率，呈茶色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.207 min, 98.3 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 354.3，[M+H] += 707.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.17 (m, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 6 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.69 - 4.74 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 8.38 - 8.44 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.66 - 8.74 (m, 1 H), 9.00 - 9.05 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-100 A34 C12 23 %產率，呈茶色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.774 min, 98.1 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 359.7，[M+H] += 718.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.58 - 0.64 (m, 2 H), 0.86 - 0.94 (m, 2 H), 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.22 - 1.45 (m, 6 H), 1.75 - 1.89 (m, 4 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 3 H), 2.56 - 2.68 (m, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -69.75 (d, J = 8.2 Hz, 1 F)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-101 A35 C12 47 %產率，呈淡粉色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.774 min, 99.5 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 359.8，[M+H] += 718.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 0.89 - 0.95 (m, 2 H), 0.97 - 1.08 (m, 2 H), 1.12 - 1.44 (m, 6 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.36 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 3 H), 2.53 - 2.72 (m, 3 H), 3.08 - 3.14 (m, 4 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.50 - 8.56 (m, 3 H), 8.63 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -169.72 (s, 1 F)。
P-105 A36 C12 40 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.357 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 358.2，[M+H] += 715.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.27 - 0.33 (m, 2 H), 0.51 - 0.57 (m, 2 H), 0.95 - 1.19 (m, 4 H), 1.21 - 1.49 (m, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.33 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 6 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.56 - 8.66 (m, 3 H), 8.96 - 9.09 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-106 A37 C12 55 %產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.247 min, 98.6 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 373.2，[M+H] += 745.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.16 (s, 3 H), 1.23 - 1.45 (m, 5 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.77 - 1.93 (m, 6 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 3.09 - 3.15 (m, 4 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.35 - 3.42 (m, 2 H), 3.65 - 3.85 (m, 4 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.62 - 8.67 (m, 2 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-107 A38 C12 37 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.332 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 352.3，[M+H] += 703.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.99 - 1.16 (m, 3 H), 1.20 - 1.48 (m, 6 H), 1.64 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.16 - 3.24 (m, 3 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.51 - 8.60 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.97 - 9.07 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-108 A39 C12 7.5 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.114 min, 97.3 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 367.3，[M+H] += 733.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.96 - 1.11 (m, 2 H), 1.12 - 1.20 (m, 6 H), 1.20 - 1.51 (m, 6 H), 1.72 - 1.94 (m, 4 H), 1.94 -2.07 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m 1 H), 2.34 - 2.47 (m , 3 H), 2.53 - 2.65 (m, 3 H), 3.02 - 3.23 (m , 6 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H), 4.69 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.70 - 8.78 (m, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-109 A40 C12 30 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法6：滯留時間：3.353 min, 98.8 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 350.8，[M+H] += 700.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.59 (m, 2 H), 0.93 (m, 2 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 1.20 - 1.43 (m, 6 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.52 - 2.69 (m, 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 4 H), 3.65 - 3.77 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-112 A41 C12 14 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.435 min, 99.9%純度於215 nm處，[M+H] += 743.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 1.23 - 1.45 (m, 7 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.87 - 1.93 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.36 - 2.45 (m, 3 H), 2.54 (br d, J = 0.7 Hz, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 3.10 - 3.16 (m, 4 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 4.25 - 4.34 (m, 2 H), 6.89 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 8.51 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 8.85 (br t, J = 6.8 Hz, 1 H), 9.02 - 9.05 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -70.20 (t, J = 9.5 Hz, 3 F)。
P-113 A42 C12 14 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.231 min, 95.2 %純度於215 nm處，[M+H] += 745.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 2 H), 1.22 - 1.46 (m, 7 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 7 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 3.29 - 3.42 (m, 4 H), 3.63 - 3.82 (m, 5 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 6.89 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 8.37 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。
P-114 A43 C12 26 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.401 min, 99.0 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 355.7，[M+H] += 710.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.19 - 1.46 (m, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.38 - 2.45 (m, 2 H), 2.53 - 2.68 (m, 6 H), 3.09 - 3.18 (m, 4 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 6.89 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.35 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-115 A44 C12 28 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.396 min, 99.0 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 364.7，[M+H] += 728.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.16 (m, 3 H), 1.22 - 1.44 (m, 5 H), 1.83 (s, 10 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 2.55 - 2.69 (m, 3 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.69 - 3.81 (m, 3 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-116 A10 C31 34 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.427 min, 98.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 365.3，[M+H] += 729.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.81 - 0.91 (m, 2 H), 0.98 - 1.09 (m, 8 H), 1.25 - 1.44 (m, 5 H), 1.70 - 1.92 (m, 4 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.77 (m, 3 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.72 (br dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 2 H), 6.87 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-117 A45 C12 43 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.177 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 339.2，[M+H] += 677.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.54 - 0.60 (m, 2 H), 0.83 - 0.89 (m, 2 H), 0.97 - 1.15 (m, 2 H), 1.19 - 1.46 (m, 5 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 3 H), 2.55 - 2.70 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 4 H), 3.73 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-118 A46 C12 39 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.435 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 379.2，[M+H] += 757.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.15 (m, 2 H), 1.20 - 1.46 (m, 6 H), 1.74 - 1.93 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.55 - 2.79 (m, 4 H), 3.05 - 3.16 (m, 4 H), 3.32 (s, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.61 - 8.68 (m, 2 H), 8.98 - 9.07 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -63.49 (s, 3 F)。
P-119 A47 C12 25 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.501 min, 97.7 %純度於215 nm處，[M-HCOOH+2H] += 365.3，[M+H] += 729.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.73 - 0.82 (m, 4 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.98 - 1.11 (m, 2 H), 1.13 - 1.47 (m, 7 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 4 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-120 A10 C43 35 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.354 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 358.3，[M+H] += 715.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.97 - 1.13 (m, 5 H), 1.29 - 1.44 (m, 5 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 2.00 - 2.18 (m, 3 H), 2.22 - 2.37 (m, 3 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.58 - 2.71 (m, 3 H), 2.81 - 2.89 (m, 1 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.56 - 8.58 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-121 A10 C44 86.6 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.360 min, 98.6 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 358.3，[M+H] += 715.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.82 - 0.89 (m, 2 H), 0.98 - 1.09 (m, 5 H), 1.26 - 1.44 (m, 5 H), 1.75 - 1.92 (m, 4 H), 1.97 - 2.16 (m, 3 H), 2.21 - 2.37 (m, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.71 (m, 3 H), 2.85 (br d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-122 A48 C12 26 %產率，呈白色固體狀。LCMS方法2: 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 726.4，[M+2H] 2+=363.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.22 - 1.46 (m, 8 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 3 H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-123 A49 C12 52 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：1.988 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 701.4，[M+2H] 2+=351.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 - 0.60 (m, 2 H), 0.90 - 0.96 (m, 2 H), 0.99 - 1.08 (m, 2 H), 1.23 - 1.42 (m, 6 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.35 - 2.38 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 4 H), 2.55 - 2.65 (m, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 4 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-124 A10 C45 17%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.335 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+=357.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.81 - 0.90 (m, 2 H), 0.91-1.05 (m, 2 H), 1.13 - 1.39 (m, 6H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 3.23 (s, 4 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.83 (s, 4 H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 10.74 (s, 1 H)。
P-125 A10 C46 49%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.400 min, 99.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 718.3，[M+2H] 2+=359.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.54 - 0.58 (m, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 2 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 5 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.71 - 1.83 (m, 5 H), 1.84 - 1.89 (m, 2 H), 1.95 - 2.02 (m, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 3 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.66 - 2.74 (m, 2 H), 2.96 - 3.01 (m, 2 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 4 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.54 - 8.56 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 11.37 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -146.45 - -146.32 (m, 1 F)。
P-126 A10 C46 40%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.418 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 718.4，[M+2H] 2+=359.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 2 H), 1.01 - 1.11 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 3 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.76 - 2.03 (m, 9 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.63 - 2.78 (m, 3 H), 2.79 - 3.02 (m, 3 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 4 H), 7.67 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 11.39 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -147.18 - -146.87 (m, 1 F)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-128 A29 C12 29%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法5：滯留時間：2.306 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 714.3，[M+2H] 2+=357.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 2 H), 1.20 - 1.46 (m, 6 H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.39 (m, 2 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 4.90 - 4.98 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 9.03 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.05 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-131 A50 C12 23%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.183 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 716.4，[M+2H] 2+=358.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 0.95 - 1.16 (m, 3 H), 1.21 - 1.42 (m, 6 H), 1.77 - 1.90 (m, 4 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 5 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.19 (br s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.33 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.52 - 8.56 (m, 2 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-132 A51 C12 23%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.304 min, 96.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 822.4，[M+2H] 2+=411.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.11 (m, 2 H), 1.21 - 1.44 (m, 6 H), 1.50 - 1.62 (m, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 4 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 3 H), 2.32 - 2.48 (m, 4 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.94 - 3.03 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 4 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 8.40 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.61 - 8.69 (m, 3 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-133 A52 C12 13%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.065 min, 99.1 %純度於215 nm處，[M+H] += 837.4，[M+2H] 2+=419.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.20 - 1.43 (m, 6 H), 1.49 - 1.60 (m, 2 H), 1.73 - 1.92 (m, 5 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 3.03 (br t, J = 10.1 Hz, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 4 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.62 - 3.81 (m, 4 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.20 (br s, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.35 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.67 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-134 A53 C12 42%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.217 min, 99.6 %純度於215 nm處，[M+H] += 711.4，[M+2H] 2+= 356.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.22 - 1.43 (m, 5 H), 1.73 - 1.86 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.29 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-135 A54 C12 24%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.410 min, 99.2 %純度於215 nm處，[M+H] += 729.4，[M+2H] 2+= 365.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 2 H), 1.34 - 1.45 (m, 4 H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.33 - 2.39 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 3.12 (br s, 4 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 4.94 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (br s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.48 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-136 A29 C40 13 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.345 min, 94.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 728.4，[M+2H] 2+= 364.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.93 - 1.12 (m, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 8 H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.81 (br d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 2.05 (q, J = 10.8 Hz, 2 H), 2.23 - 2.49 (m, 7 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.75 (tdt, J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.94 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 9.01 - 9.08 (m, 2 H), 10.84 (s, 1 H)。
P-137 A55 C12 30 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.051 min, 99.2 %純度於215 nm處，[M+H] += 786.4，[M+2H] 2+= 393.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 - 1.42 (m, 8 H), 1.46 - 1.57 (m, 2 H), 1.75 - 1.92 (m, 7 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 5 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 3.07 - 3.13 (m, 4 H), 3.72 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-138 A56 C12 28 %產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.006 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M-HCOOH+H] += 708.4，[M-HCOOH+2H] 2+= 354.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 2 H), 1.25 - 1.36 (m, 5 H), 1.37 - 1.48 (m, 3 H), 1.82 (br d, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.89 (br d, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 5 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 4 H), 3.27 - 3.38 (m, 2 H), 3.73 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.33 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.94 (br s, 1 H), 10.45 (br s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -124.87 (s, 1 F)。
P-141 A59 C12 15 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：1.972  min, 96.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 723.3，[M+2H] 2+= 362.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.44 - 0.52 (m, 2 H), 0.72 - 0.80 (m, 2 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 - 1.43 (m, 6 H), 1.73 - 1.85 (m, 4 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 5 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 4 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 3 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.32 (br s, 2 H), 9.04 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-142 A54 C43 31 %產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.259 min, 98.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 743.4，[M+2H] 2+= 372.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.01 (br d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.03 - 1.10 (m, 1 H), 1.27 - 1.45 (m, 5 H), 1.69 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.77 - 1.95 (m, 4 H), 1.96 - 2.18 (m, 3 H), 2.20 - 2.40 (m, 3 H), 2.57 - 2.74 (m, 4 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 3 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 4.87 - 5.00 (m, 1 H), 6.83 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.33 (br s, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.48 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.79 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-143 A29 C25 4.6 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.344 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+= 357.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.09 (m, 2 H), 1.21 - 1.43 (m, 5 H), 1.57 - 1.70 (m, 5 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 2.06 (m, 5 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.47 (br s, 2 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 2 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1 H), 4.94 (quin, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.77 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H), 9.03 - 9.06 (m, 2 H), 10.81 (s, 1 H)。
P-144 A60 C12 26 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.042 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+= 357.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 3 H), 1.13 - 1.47 (m, 7 H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 4 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 4.80 - 4.93 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-145 A61 C12 24 %產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.623 min, 98.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 731.3，[M+2H] 2+= 366.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.96 - 1.11 (m, 2 H), 1.21 - 1.45 (m, 6 H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.76 - 1.93 (m, 5 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.35 (br dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 3.11 (br s, 4 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 6.89 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.49 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.84 - 8.93 (m, 3 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -169.27 (s, 1 F)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-146 A-54 C25 12 %產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法5：滯留時間：2.311 min, 99.0 %純度於215 nm處，[M-HCOOH+H] += 728.3，[M-HCOOH+2H] 2+= 364.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 2 H), 1.18 - 1.44 (m, 6 H), 1.59 - 1.83 (m, 9 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.34 - 2.40 (m, 2 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 3.00 (br d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 3.81 (br dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1 H), 4.90 - 4.97 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.33 (br s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.77 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-147 A62 C12 22 %產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.350 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 714.4，[M+2H] 2+= 357.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.93 - 1.13 (m, 2 H), 1.20 - 1.35 (m, 3 H), 1.36 - 1.48 (m, 3 H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.36 (br t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 3.02 - 3.20 (m, 4 H), 3.72 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.88 (quin, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.49 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-148 A62 C25 15 %產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.424 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+= 357.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 2 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.30 - 1.48 (m, 4 H), 1.57 - 1.68 (m, 2 H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.72 - 1.84 (m, 4 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 3 H), 2.10 - 2.26 (m, 1 H), 2.36 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.57 - 2.74 (m, 1 H), 2.99 (br d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1 H), 4.89 (quin, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.50 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.78 (br d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
P-149 A29 C31 25%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.736 min, 97.0%純度於215 nm處，[M+H] += 742.0，[M+2H] 2+= 371.6。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.03 - 1.07 (m, 1H), 1.32 - 1.41 (m, 5H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 4H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.28 - 2.33 (m, 1H), 2.59 - 2.75 (m, 4H), 2.84 - 2.88 (m, 2H), 2.98 - 3.01 (m, 2H), 3.11 - 3.13 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 2H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.77 (s, 1H)。
P-150 A29 C43 14 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.673 min, 96.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 728.0。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 - 1.06 (m, 2H), 1.33 - 1.41 (m, 5H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.90 (m, 4H), 2.01 - 2.14 (m, 3H), 2.24 - 2.34 (m, 3H), 2.60 - 2.71 (m, 2H), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.70 - 3.74 (m, 2H), 3.94 - 3.96 (m, 1H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.78 (s, 1H)。
P-151 A29 C48 16 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.417 min, 93.6 %純度於215 nm處，[M+H] += 742.2，[M+2H] 2+= 371.8。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.97 - 1.06 (m, 2H), 1.36 - 1.42 (m, 5H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.91 (m, 4H), 2.03 - 2.24 (m, 3H), 2.60 - 2.65 (m, 1H), 2.79 - 2.89 (m, 3H), 3.06 - 3.08 (m, 1H), 3.15 - 3.18 (m, 2H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 3.73 - 3.78 (m, 2H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 4.92 - 4.97 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.79 (s, 1H)。
P-152 A29 C49 27%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.259 min, 98.0%純度於215 nm處，[M+H] += 729.4，[M+2H] 2+= 365.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 1.03 - 1.11 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 5H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82 - 1.97 (m, 6H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 2.28 - 2.41 (m, 3H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.79 - 2.81 (m, 1H),  2.95 - 3.02 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 2H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.89 - 4.92 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4 Hz及8.8  Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.80 (s, 1H)。
P-153 A29 C50 1.5%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.809 min, 97.0%純度於215 nm處，[M+H] += 772.3，[M+2H] 2+= 386.8。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 1.04 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.04 - 1.11 (m, 1H), 1.16 - 1.38 (m, 5H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.95 (m, 6H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.45 - 2.49 (m, 1H), 2.61 - 2.67  (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.86 - 2.91 (m, 2H), 3.00 - 3.05 (m, 2H), 3.18 - 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 - 3.80 (m, 1H), 4.93 - 4.96 (m, 1H), 6.42 - 6.45 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.54 - 8.56 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.67 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-158 A29 C51 9.4%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.877 min, 99.3%純度於215 nm處，[M+H] += 742.3，[M+2H] 2+= 371.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.41 (m, 5H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.77 - 1.99 (m, 5H), 2.00-2.13 (m, 3H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 2.83 - 2.85 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.03 - 9.05 (m, 2H), 10.76 (s, 1H)。 根據 1H NMR，五個質子不明顯。
P-159 A65 C12 4.1%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.086 min, 98.2%純度於215 nm處，[M+H] += 705.3，[M+2H] 2+= 353.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  ppm 1.05 - 1.15 (m, 2H), 1.33 - 1.42 (m, 3H), 1.61 - 1.63 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.66 - 2.68 (m, 1H), 2.97 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 3.13 - 3.22 (m, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 4H), 4.91 - 4.94 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.23 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-161 A54 C52 15 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.487 min, 96.2%純度於215 nm處，[M+H] += 773.3，[M+2H] 2+= 387.3。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80 ℃): δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 5H), 1.38 - 1.45 (m, 3H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.84 - 1.87 (m, 2H), 1.92 - 1.97 (m, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 3.45 - 3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 - 3.84 (m, 2H), 4.93 - 4.96 (m, 1H), 6.66 (brs, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)。 根據 1H NMR，六個質子不明顯。
P-163 A68 C12 17%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.497 min, 99.6%純度於215 nm處，[M+H] += 704.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.07-1.13 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 3H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 3H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 5H), 3.75-3.86 (m, 4H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-164 A29 C53 27%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.310 min, 95.0%純度於215 nm處，[M+H] += 740.2 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.09 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 4H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.87-2.16 (m, 8H), 2.60-2.65 (m, 1H), 3.05-3.08 (m, 4H), 3.35-3.39 (m, 2H), 4.44-4.46 (m, 2H), 4.92-4.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03-9.05 (m, 3H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-165 A54 C54 22% 產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.350 min, 98.4%純度於215 nm處，[M+H] += 761.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06-1.14 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 4H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 3H), 2.15-2.28 (m, 1H), 3.06-3.26 (m, 5H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3. 67-3.55 (m, 2H), 4.91-4.98 (m, 1H), 7.03-7.29 (m, 3H), 7.40 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.85及10.88 (s, 1H) 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-166 A54 C55 22%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.143 min, 99.7%純度於215 nm處，[M+H] += 744.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.11 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.41 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (brs, 2H), 7.51 (dd, J =2.0 Hz及8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-167 A54 C56 22% 產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.644 min, 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 773.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.85及0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04-1.14 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H)。 根據 1H NMR，七個質子不明顯。
P-168 A54 C57 3.6%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.491 min, 96.3%純度於215 nm處，[M+H] += 777.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99-1.08 (m, 2H), 1.30-1.41 (m, 5H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.91 (m, 4H), 1.99-2.23 (m, 3H), 2.33-2.39 (m, 3H), 2.62-2.69 (m, 4H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 2H), 4.91-4.98 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (brs, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-170 A54 C58 35%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.736 min, 98.6%純度於215 nm處，[M+H] += 757.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07-1.15 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 4.96-5.00 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.42 (brs, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.59-8.61 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)。
P-171 A54 C59 9.0%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.668 min, 96.0%純度於215 nm處，[M+H] += 757.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): δ 0.96-1.12 (m, 1H), 1.12-1.15 (m, 4H), 1.32-1.44 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 6H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.27 (s, 3H),  3.54-3.68 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.80-7.05 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H)。 根據 1H NMR，七個質子不明顯。
P-172 A54 C60 28%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.066 min, 98.9%純度於215 nm處，[M+H] += 757.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.17 (m, 5H), 1.29-1.42 (m, 3H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 6H), 3.71-3.82 (m, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  8.01 (s, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 8.59-8.62 (m, 2H), 8.66 (s, 1H),  8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H)。
P-173 A54 C61 21%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.664 min, 97.0%純度於215 nm處，[M+H] += 761.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.09 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 5H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81-2.19 (m, 7H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 4.4 Hz及12.4 Hz, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.66 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), ), 8.66 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H) 根據 1H NMR，七個質子不明顯。
P-177 A54 C62 26%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.695 min, 98.5%純度於215 nm處，[M+H] += 743.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05-1.15 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.71 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 4H), 4.94-4.97 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.35 (brs, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.81 (d, J =7.2 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-178 A54 C44 30%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.784 min, 95.8%純度於215 nm處，[M+H] += 743.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  0.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.08-1.18 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.06-3.29 (m, 6H), 3.56-3.64 (m, 4H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.92及7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1.4H及0.6H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.39 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H)。
P-179 A29 C63 8.9%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.313 min, 93.2%純度於215 nm處，[M+H] += 726.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96-1.05 (m, 2H), 1.22-1.34 (m, 6H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 2H), 4.24 (brs, 2H), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01-9.04 (m, 2H), 10.75 (s, 1H)。 根據 1H NMR，七個質子不明顯。
P-180 A29 C64 24%產率，呈棕色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.421 min, 96.0%純度於215 nm處，[M+H] += 726.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94-1.01 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 5H), 1.67 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 3H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.39 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.80 (s, 1H)。 根據 1H NMR，五個質子不明顯。
P-181 A54 C65 30%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.731 min, 96.7%純度於215 nm處，[M+H] += 797.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.13 (m, 2H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 4H), 4.95-4.98 (m, 1H), 5.22-5.28 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H)。 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -66.27。 根據 1H NMR，五個質子不明顯。
對掌性分離 - 異構物1
P-182 A29 C66 59%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.736 min, 94.7%純度於215 nm處，[M+H] += 754.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.15 (m, 2H), 1.26-1.51 (m, 4H), 1.61-1.83 (m, 8H), 1.91-2.06 (m, 5H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 5H), 3.80-3.84 (m, 3H), 4.93-4.98 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 9.03-9.05 (m, 2H), 10.83 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-183 A29 C67 18%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.864 min, 97.5%純度於215 nm處，[M+H] += 726.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98-1.12 (m, 2H), 1.23-1.55(m, 6H), 1.65-1.68 (m, 3H), 1.74-2.03 (m, 7H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.44-4.46 (m, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.54-8.59 (m, 1H), 8.69-8.79 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-184 A73 C12 19%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.420 min, 95.8%純度於215 nm處，[M+H] += 744.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05-1.15 (m, 2H), 1.31-1.41 (m, 4H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.12-3.30  (m, 4H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.74-3.85 (m, 4H), 4.18 (s, 3H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  8.73 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
P-185 A54 C12 5.6%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.336 min, 95.1%純度於215 nm處，[M+H] += 754.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.08 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 6H), 1.70 (t, J = 18.8 Hz, 3H),  1.80-1.89 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.71-3.88 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (brs, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-186 A54 C65 21%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.553 min, 99.5%純度於215 nm處，[M+H] += 797.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.12 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 4H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.22-5.28 (m, 1H), 7.03 (d,  J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (brs, 2H), 7.95 (s,  1H), 8.26 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H)。 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -66.27。 根據 1H NMR，六個質子不明顯。
對掌性分離 - 異構物2
P-187 A54 C68 31%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.882 min, 94.9%純度於215 nm處，[M+H] += 777.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97-1.15 (m, 5H), 1.23-1.43 (m, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 3H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.07- 3.23 (m, 5H), 3.44-3.58 (m, 3H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.41 (bs, 2H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-188 A74 C12 27%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.832 min, 97.7%純度於215 nm處，[M+H] += 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03-1.12 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 3H), 1.60-1.61 (m, 2H), 1.68 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.99 -2.02 (m, 1H),  2.14-2.16 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 5H), 3.12-3.21 (m, 4H),  3.75-3.84 (m, 4H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d,  J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (brs, 1H), 7.91 (s,  1H), 8.26 (s, 1H),  8.56 (s,  1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.95 (d, J =7.2 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-189 A29 C69 17%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.810 min, 96.7%純度於215 nm處，[M+H] += 756.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.18 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 4H), 1.61-1.68 (m, 5H), 1.82-2.03 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 5H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 4H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.97 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.79 (s, 1H) 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-190 A29 C70 18%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.807 min, 99.0%純度於215 nm處，[M+H] += 756.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.04-1.13 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 3H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.78 -2.89 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 4H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04-9.05 (m, 2H), 10.82 (s, 1H) 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-191 A29 C70 23%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.872 min, 99.5%純度於215 nm處，[M+H] += 740.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.80-0.85 (m, 1H), 0.96-1.11 (m, 4H), 1.24-1.41 (m, 4H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04-9.05 (m, 2H), 10.80 (s, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-192 A75 C12 27%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.937 min, 92.8%純度於215 nm處，[M+H] += 742.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.15 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 7H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 3H), 2.09 -2.14 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 6H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.75 -3.86 (m, 4H), 4.91-4.98 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.58-8.63 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-193 A76 C12 11%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.993 min, 99.7%純度於215 nm處，[M+H] += 756.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04-1.09 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 12H), 1.70 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 4H), 3.07-3.21 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 4.85-4.90 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.78 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-194 A29 C72 44%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.265 min, 99.3%純度於215 nm處，[M+H] += 756.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.03-1.11 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.22-4.23 (m, 2H), 4.91-4.98 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04-9.05 (m, 2H), 10.80 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-197 A79 C12 48%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.595 min, 98.2%純度於215 nm處，[M+H] += 754.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.13 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 8H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 3H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 4H), 3.76-3.86 (m, 4H), 4.92-4.95 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.57-8.59 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.89-8.92 (m, 2H), 10.80 (s, 1H) 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-200 A54 C12 9.3%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.980 min, 97.5%純度於215 nm處，[M+H] += 728.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 - 1.13 (m, 2H), 1.28 - 1.45 (m, 4H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.93 (m, 4H), 1.95 - 2.02 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 2H), 2.92 - 2.99 (m, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 4H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 4H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz,1H), 10.79 (s, 1H)。
通用程序 X-9 。下文針對合成 P - 54所示之流程提供為通用程序X-9之代表性合成。 實例 S48. 1-(4-( 環戊胺基 )-5-(1-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-54)
步驟 1. 製備 (4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (2 ' ) ：將3-(4-哌𠯤-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮;硫酸 C - 12(274. mg，0.7400 mmol)與三乙胺(1.23 mL，8.85 mmol)溶解於DCM (5.5771 mL)中，接著將N-[4-(2-側氧基乙基)環己基]胺基甲酸三級丁酯1 (195.84 mg，0.8100 mmol)添加至混合物中。攪拌5分鐘後，向混合物中添加NaBH(OAc) 3(469.06 mg，2.21 mmol)。30分鐘後，LCMS顯示完全轉化。用檸檬酸及水淬滅反應物。用3× EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，且用矽膠乾式封裝。自0至10% MeOH/DCM經12 CV純化，得到320 mg具有良好純度(99.9%)之所需產物 2 '。
LCMS方法3：滯留時間：1.339 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 499.3
步驟 2 ' . 製備 3-[4-[4-[2-(4- 胺基環己基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ; 鹽酸鹽 (3 ' ) ：在室溫下將HCl (6.15 mL，24.615 mmol，42.0 eq.)添加至 N-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌𠯤-1-基]乙基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 2(320.0 mg，0.586 mmol，1.0 eq.)於DCM (4 mL，0.15 M)中之懸浮液中後維持16小時。在真空中蒸發溶劑，且將殘餘HCl與MeCN (2×)共蒸發。在高真空中乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[4-[4-[2-(4-胺基環己基)乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 3 '(333 mg，定量產率)。
LCMS方法1：滯留時間：0.40 min, 99.9 %純度於215 nm處，[M-2HCl+2H] 2+= 200.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 2 H), 1.19 - 1.39 (m, 3 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.77 (br d, J= 12.5 Hz, 2 H), 1.89 - 2.04 (m, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.04 - 3.21 (m, 6 H), 3.54 - 3.57 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 3 H), 6.96 (br d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 8.00 (br s, 3 H), 10.78 (s, 1 H)。
步驟 3 ' . 製備 3-[4-[4-[2-(4- 疊氮基環己基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (4 ' ) ：如下製備三氟甲磺醯基疊氮化物：在將NaN 3(164.37 mg，2.528 mmol，11.0 eq.)溶解於水(1 mL)中之後，添加甲苯(1 mL)。在劇烈攪拌下將混合物冷卻至0℃。在逐滴添加Tf 2O (0.21 mL，1.264 mmol，5.5 eq.)且在0℃下進一步劇烈攪拌30分鐘後，使溫度升高至10℃且攪拌雙相混合物2小時。逐滴添加NaHCO 3飽和水溶液，直至氣體逸出停止。分離兩相，且用甲苯(2×1.6 mL)萃取水層。如下使用合併之有機層。在攪拌的同時向3-[4-[4-[2-(4-胺基環己基)乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 4 '(100.0 mg，0.299 mmol，1.0 eq.)於水(1 mL)中之溶液中添加CuSO 4·5H 2O (8.61 mg，0.034 mmol，0.15 eq.)、NaHCO 3(154.5 mg，1.839 mmol，8.0 eq.)。混合物在冰浴中冷卻且接著逐滴添加上文所製備之三氟甲磺醯基疊氮化物溶液。使反應混合物升溫至室溫後維持16小時。使用NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應物。產物用DCM (3×)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之3-[4-[4-[2-(4-疊氮基環己基)乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮 4(86 mg，80 %產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.308 min, 90.2 %純度於215 nm處，[M+H] += 425.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.80 - 0.89 (m, 1 H), 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 5 H), 1.33 - 1.41 (m, 2 H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 5 H), 3.72 (dd, J= 10.9, 4.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。
步驟 4. 製備 1-(4-( 環戊胺基 )-5-(1-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-54) ：將1-[4-(環戊胺基)-5-乙炔基-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 9(85.0 mg，0.258 mmol，1.0 eq.)、3-[4-[4-[2-(4-疊氮基環己基)乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮 4 '(120.9 mg，0.285 mmol，1.1 eq.)、CuSO 4(16.53 mg，0.1000 mmol)及抗壞血酸鈉(51.2 mg，0.258 mmol，1.0 eq.)溶解於水(0.9 mL)、甲醇(0.9 mL)及THF (0.9 mL，0.1 M)中。在室溫下攪拌反應物24 h。在40%轉化為預期化合物時停止反應。蒸發揮發物，且向粗溶液中添加DMSO，且使用乾燥墊直接將混合物加載於50 g C18逆相層析管柱上(溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5%至55% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以35% MeCN退出)。純溶離份經合併、在減壓下濃縮且凍乾隔夜，得到呈黃色固體狀之1-(4-(環戊胺基)-5-(1-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 P - 54(20.7 mg，10 %產率)。
LCMS方法2：滯留時間：2.449 min, 97.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 753.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.91 (m, 1 H), 1.08 - 1.32 (m, 4 H), 1.36 - 1.75 (m, 9 H), 1.77 - 1.95 (m, 4 H), 1.96 - 2.24 (m, 6 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 3 H), 2.97 - 3.22 (m, 4 H), 3.74 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.41 - 4.65 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.55 - 7.84 (m, 1 H), 8.39 - 9.90 (m, 6 H), 10.77 (s, 1 H)。
表38概述使用通用程序X-9製備之化合物。 表 38.經由通用程序X-9製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-54 A9 C12 10%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.449 min, 97.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 753.4，[M+2H] += 377.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.77 - 0.91 (m, 1 H), 1.08 - 1.32 (m, 4 H), 1.36 - 1.75 (m, 9 H), 1.77 - 1.95 (m, 4 H), 1.96 - 2.24 (m, 6 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 3 H), 2.97 - 3.22 (m, 4 H), 3.74 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.41 - 4.65 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.55 - 7.84 (m, 1 H), 8.39 - 9.90 (m, 6 H), 10.77 (s, 1 H)。 一個信號與 1H NMR中之DMSO信號重疊。在 1H NMR中，一個質子不明顯。
P-195 A77 C12 38%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.889  min, 96.5%純度於215 nm處，[M+H] += 738.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27-1.31 (m, 2H), 1.43-1.48 (m, 1H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88-2.04 (m, 6H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.79 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
在步驟4中使用A-77
通用程序 X-10 。下文針對合成 P - 81所示之流程提供為通用程序X-10之代表性合成。 實例 S49. 6-(5- 氰基 -1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )- N-((1 r,4 r)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 甲基丙基 ) 環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-81)
步驟 1. 製備 4-[2-[4-( 三級丁氧羰基胺基 ) 環己基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯甲酯 (3) ：將2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]乙酸( 1) (1.0 g，3.89 mmol，1.0 equiv)懸浮於DCM (20 mL)中，接著依序添加DIPEA (2.03 mL，11.7 mmol，3.0 equiv)及T3P (3.01 mL，5.05 mmol，1.3 equiv)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加哌𠯤-1-甲酸苯甲酯( 2) (942 mg，4.27 mmol，1.1 equiv)且在室溫下攪拌所得溶液20小時。藉由添加飽和NaHCO 3 ( 水溶液 )(20 mL)淬滅反應物，接著用DCM (3×15 mL)萃取水相。有機層經合併，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由正相急驟層析(DCM/MeOH，100:0至95:5，80 g RediSep Rf Gold®正相二氧化矽，20 CV，λ=254-280 nm)純化，得到呈白色固體狀之 3(1.575 g，3.42 mmol，88%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 404.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.99 - 1.20 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.72 - 1.87 (m, 3 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 6 H), 3.62 (br s, 2 H), 4.28 - 4.46 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 5 H)。
步驟 2. 製備 4-[2-[4-( 三級丁氧羰基胺基 ) 環己基 ]-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯甲酯 (4) ：將4-[2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]乙醯基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯( 3) (1.675 g，3.64 mmol，1.0 equiv)於THF (85 mL)中之溶液冷卻至-10℃ (藉由熱電偶監測之內部溫度)，接著一次性添加氯化鋯(IV) (1.03 g，4.41 mmol，1.2 equiv)。在-10℃下攪拌反應物30分鐘，接著經5分鐘逐滴添加含3.0 M溴化甲基鎂之二乙醚(7.9 mL，23.7 mmol，6.5 eqiv) (在整個添加期間內部溫度保持在-6℃以下)。使反應物在-10℃下攪拌10分鐘，接著移除冰浴且在室溫下攪拌反應物1.5小時。藉由添加飽和NH 4Cl ( 水溶液 )(40 mL)淬滅反應物，接著用DCM (150 mL)稀釋。混合物經矽藻土過濾，接著用DCM (100 mL)洗滌矽藻土。分離各相且用DCM (2×50 mL)萃取水層。有機層經合併，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由逆相急驟層析(MeOH/0.1% HCOOH ( 水溶液 )，5% (3 CV)→80%，150 g RediSep Rf Gold® C18Aq，18 CV，λ=214-254 nm)純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。將水溶液用1.0 M NaOH ( 水溶液 )處理且用DCM (3×25 mL)萃取，接著將合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到呈白色泡沫狀之 4(396 mg，0.835 mmol，23%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 474.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.99 (s, 6 H), 1.02 - 1.16 (m, 4 H), 1.29 (br d, J= 5.0 Hz, 2 H), 1.41 (br s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.83 (br d, J= 9.3 Hz, 2 H), 1.95 (br d, J= 6.7 Hz, 2 H), 2.49 (br s, 4 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 4 H), 4.34 (br s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H)。
步驟 3. 製備 N -[4-(2- 甲基 -2- 哌 𠯤 -1- 基 - 丙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (5) ：將4-[2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]-1,1-二甲基-乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯( 4) (395 mg，0.834 mmol，1.0 equiv)溶解於乙醇(20 mL)中，接著藉由在音波處理下鼓泡氮氣20分鐘使溶液脫氣。添加Pd/C 5% w/w (177 mg，0.0834 mmol，0.1 eqiv)，接著藉由在音波處理下鼓泡氮氣20分鐘進一步使混合物脫氣。氮氣球用填充有氫氣之氣球替換，將其鼓泡通過反應混合物10分鐘，接著將反應混合物在靜態氫氣氛圍下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾以移除催化劑，接著將矽藻土用DCM充分洗滌。在減壓下蒸發溶劑，得到呈灰色油狀之 5(283 mg，0.834 mmol，定量產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 340.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (s, 6 H), 1.02 - 1.16 (m, 4 H), 1.29 (d, J= 5.0 Hz, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.78 - 1.80 (m, 1 H), 1.83 (br d, J= 9.9 Hz, 2 H), 1.95 (br d, J= 9.5 Hz, 2 H), 2.55 (br s, 4 H), 2.89 (br t, J= 4.2 Hz, 4 H), 3.34 (br s, 1 H), 4.35 (br s, 1 H)。
步驟 4. 製備 4-[4-[4-[2-[4-( 三級丁氧羰基胺基 ) 環己基 ]-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氰基 - 丁酸三級丁酯 (7) ：在密封管中，4-(4-溴苯基)-4-氰基-丁酸三級丁酯( 6) (179 mg，0.551 mmol，1.1 equiv)、 N-[4-(2-甲基-2-哌𠯤-1-基-丙基)環己基]胺基甲酸三級丁酯( 5) (170 mg，0.501 mmol，1.0 equiv)、碳酸銫(270 mg，0.827 mmol，1.65 equiv)及XPhos (41.6 mg，0.0873 mmol，0.17 equiv)用氮氣噴射，接著添加無水1,4-二㗁烷(5 mL)且在音波處理下將氮氣鼓泡通過混合物15分鐘。接著快速添加Pd 2(dba) 3∙CHCl 3(39.8 mg，0.0385 mmol，0.077 equiv)且繼續鼓泡氮氣另外5分鐘。將管密封且將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，且經由矽藻土過濾，接著用EtOAc徹底洗滌矽藻土。在減壓下蒸發揮發物且藉由逆相急驟層析(MeOH/0.1% HCOOH ( 水溶液 )，5% (3 CV)→60%，50 g RediSep Rf Gold® C18Aq, 18 CV，λ=214-254 nm，含60% MeOH之產物)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。水溶液用飽和NaHCO3 ( 水溶液 )處理且用DCM (3×20 mL)萃取，接著將合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體狀之7 (125 mg，0.214 mmol，43%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 583.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.04 (s, 6 H), 1.06 - 1.16 (m, 4 H), 1.34 (br d, J= 4.9 Hz, 2 H), 1.37 - 1.42 (m, 1 H), 1.42 - 1.50 (m, 18 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H), 2.26 - 2.49 (m, 2 H), 2.62 - 2.77 (m, 4 H), 3.08 - 3.23 (m, 4 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.87 (t, J= 7.3 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 2 H)。
步驟 5. 製備 3-[4-[4-[2-(4- 胺基環己基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽 (8∙HCl) ：將4-[4-[4-[2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]-1,1-二甲基-乙基]哌𠯤-1-基]苯基]-4-氰基-丁酸三級丁酯( 7) (125 mg，0.214 mmol，1.0 equiv)溶解於乙酸(1 mL)中，接著逐滴添加硫酸(46.2 µL, 0.867 mmol，4.0 equiv)且將混合物在118℃下攪拌2.5小時。將乙酸與甲苯(3×5 mL)共蒸發且在高真空下乾燥殘餘物。將殘餘物溶解於最少量之水中且藉由逆相急驟層析(MeCN/0.02 M HCl ( 水溶液 )，0% (5 CV)→20%，30 g Claricep™ Spherical AQ C18，20 CV，λ=214-254 nm)純化，得到呈白色固體狀之 8∙HCl (52.0 mg，0.112 mmol，52%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 427.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 2 H), 1.27 - 1.39 (m, 3 H), 1.40 (s, 6 H), 1.62 (br s, 2 H), 1.81 (br d, J= 11.2 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J= 10.8 Hz, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 2.24 (m, 1 H), 2.45 (br d, J= 4.6 Hz, 1 H), 2.58 - 2.75 (m, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 2 H), 3.19 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 (br d, J= 11.2 Hz, 2 H), 3.70 - 3.91 (m, 3 H), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.71 - 8.24 (m, 3 H), 10.79 (s, 1 H)。
步驟 6. 製備 6-(5- 氰基 -1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環戊胺基 )- N-((1 r,4 r)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 甲基丙基 ) 環己基 ) 菸鹼醯胺 (P-81) ：將6-(5-氰基吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-4-(環戊胺基)吡啶-3-甲酸( 9) (34.0 mg，0.0976 mmol，1.0 equiv)及3-[4-[4-[2-(4-胺基環己基)-1,1-二甲基-乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(8∙HCl) (52.0 mg，0.112 mmol，1.15 equiv)溶解於DMF (1.0 mL)中，接著依序添加DIPEA (255 µL, 1.46 mmol，15.0 equiv)及HATU (55.7 mg，0.146 mmol，1.5 equiv)。在室溫下攪拌反應混合物一小時。將反應混合物直接注射在用於逆相急驟層析純化之管柱中(MeCN/0.1% HCOOH ( 水溶液 )，5% (3 CV)→80%，50 g RediSep Rf Gold® C18Aq，15 CV，λ=214-254 nm)。將含有產物之溶離份蒸發至乾燥，接著與水(3×10 mL)共蒸發以完全移除任何痕量之殘餘HCOOH，且將殘餘物冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之 P - 81(26.53 mg，0.0340 mmol，35%產率)。
LCMS方法2: 97.1 %純度於215 nm處，[M+H] += 757.4，[M+2H] 2+= 379.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.02 (s, 6 H), 1.05 - 1.16 (m, 2 H), 1.23 - 1.40 (m, 4 H), 1.44 - 1.55 (m, 3 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.94 (m, 4 H), 1.95 - 2.21 (m, 4 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.57 - 2.71 (m, 5 H), 2.99 - 3.18 (m, 4 H), 3.61 - 3.79 (m, 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 1 H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.52 - 8.67 (m, 3 H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
表39概述使用通用程序X-10製備之化合物。 表 39.經由通用程序X-10製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-81 A7 34%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法5：滯留時間：2.473 min, 97.1%純度於215 nm處，[M+H] += 757.4，[M+2H] 2+= 379.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.02 (s, 6 H), 1.05 - 1.16 (m, 2 H), 1.23 - 1.40 (m, 4 H), 1.44 - 1.55 (m, 3 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.94 (m, 4 H), 1.95 - 2.21 (m, 4 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.57 - 2.71 (m, 5 H), 2.99 - 3.18 (m, 4 H), 3.61 - 3.79 (m, 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.52 - 8.67 (m, 3 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
通用程序 X-11 中間物炔烴 L - 2 之途徑
步驟 1. 製備 [4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 甲醇 (2) ：向[4-(羥甲基)環己基]甲醇 1(3 g，20.8 mmol，1 eq.)於無水DMF (83.2 mL，0.25 M)中之溶液中添加咪唑(0.85 g，12.48 mmol，0.6 eq.)，接著添加三級丁基氯二苯基矽烷(2.7 mL，10.4 mmol，0.5 eq.)。在室溫下攪拌18 h之後，TLC (25% EtOAc/庚烷，展現UV + KMnO 4)展示完全轉化。向反應混合物中添加半鹽水溶液(40 mL)。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。有機物用半鹽水(4×25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥。將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(80 g矽膠管柱，溶離：0至30% EtOAc/庚烷經10 CV，產物以約20% EtOAc退出)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 2(6.48 g，43%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.82 - 1.02 (m, 4 H), 1.03 - 1.07 (m, 9 H), 1.38 - 1.55 (m, 2 H), 1.66 - 1.88 (m, 4 H), 2.04 (br d, J = 3.2 Hz, 2 H), 3.42 - 3.49 (m, 3 H), 7.32 - 7.44 (m, 6 H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H)。
步驟 2. 製備甲磺酸 [4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 甲酯 (3) ：向圓底燒瓶中添加含[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]環己基]甲醇 2(6.48 g，8.93 mmol，1 eq.)之DCM (44.65 mL，0.2 M)。接著將燒瓶冷卻至0℃，接著添加甲磺醯氯(0.76 mL，9.82 mmol，1.1 eq.)及三乙胺(1.62 mL，11.61 mmol，1.3 eq.)。在2 h之後，TLC (庚烷/EtOAc；10/90)顯示起始材料完全轉化為所需產物(KMnO 4揭示劑)。將混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌一次且用1 N HCl洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色固體狀之 3(3.65 g，89%產率)。粗物質直接按原樣用於下一反應。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.03 (br s, 3 H), 1.07 (br d, J = 12.7 Hz, 9 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.64 - 1.77 (m, 1 H), 1.83 - 1.90 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.05 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 6 H), 7.64 - 7.69 (m, 3 H), 7.71 - 7.79 (m, 1 H)。根據 1H NMR，兩個質子缺失。
步驟 3. 製備 2-[4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 乙腈 (4) ：向圓底燒瓶中添加含甲磺酸[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]環己基]甲酯 3(3.65 g，7.92 mmol，1 eq.)及NaCN (1.19 g，18.21 mmol，2.3 eq.)之DMSO (12.2 mL，0.65 M)。接著在50℃下攪拌反應混合物。在隔夜時段之後，TLC (庚烷/EtOAc；50/50)展示起始材料完全轉化為化合物4 (KMnO 4揭示劑)。將反應混合物傾入碎冰錐形瓶中，且攪拌直至所有冰融化，所得固體藉由過濾分離且溶解於最少量的乙酸乙酯中，用NaHCO 3及鹽水洗滌且蒸發至乾燥。將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(80 g矽膠管柱，溶離：5至100% EtOAc/庚烷經15 CV)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 4(2.35 g，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.05 - 1.09 (m, 9 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.89 (br t, J = 11.9 Hz, 3 H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.48 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 6 H), 7.64 - 7.69 (m, 3 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H)。
步驟 4. 製備 2-[4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 乙醛 (5) ：向圓底燒瓶中添加含2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]環己基]乙腈 4(2.35 g，6 mmol，1 eq.)之DCM (10.7 mL，0.56 M)，接著將反應混合物在-78℃下冷卻。隨後向冷卻之反應混合物中添加DIBAL-H (1 M DCM溶液) (17.99 mL，17.99 mmol，3 eq.)且在-78℃下攪拌反應物。4 h後，小心地添加40 mL之4 MHCl且使溶液緩慢升溫至室溫。在室溫下繼續攪拌10 min，且將該物質分配於乙酸乙酯與1 M HCl之間。有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：1:3 Hept.:EtOAc)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 5(803 mg，34%產率)，其按原樣用於下一反應。
步驟 5. 製備 2-[4-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環己基 ] 乙醇 (6) ：在0℃下向圓底燒瓶中添加含2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]環己基]乙醛 5(800 mg，2.03 mmol，1 eq.)之EtOH (10.2 mL，0.2 M)。向反應混合物中添加NaBH 4(192.26 mg，5.08 mmol，2.5 eq.)且在0℃下攪拌反應物。4 h後，在0℃下添加羅謝爾鹽溶液，接著將溶液加熱至室溫。用EtOAc萃取有機層兩次，且用鹽水洗滌後者兩次且經MgSO 4乾燥。將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(40 g矽膠管柱，溶離：0至30% EtOAc/庚烷經15 CV，產物以約20% EtOAc退出)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 6(353.7 mg，44%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.93 - 1.03 (m, 4 H), 1.06 (s, 9 H), 1.13 - 1.20 (m, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.50 (q, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 4 H), 3.47 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.73 (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 6 H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 4 H)。
步驟 6. 製備三級丁基 - 二苯基 -[[4-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 環己基 ] 甲氧基 ] 矽烷 (7) ：向2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]環己基]乙醇 6(1.62 g，4.08 mmol，1 eq.)於DCM (25.06 mL，0.16 M)中之溶液中添加PPTS (205.28 mg，0.82 mmol，0.2 eq.)及DHP (0.93 mL，10.21 mmol，2.5 eq.)。在室溫下攪拌反應物。24 h後，TLC顯示起始材料6'完全轉化。將反應混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物乾式封裝且藉由正相急驟層析(80 g二氧化矽管柱，溶離：0至30% EtOAc/庚烷經15 CV，產物以約20% EtOAc退出)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 7(1.79 g，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.84 - 0.91 (m, 3 H), 0.93 - 1.00 (m, 3 H), 1.03 - 1.11 (m, 9 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 3 H), 1.56 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 (br s, 5 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.47 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, J = 9.7, 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 4.55 - 4.61 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 6 H), 7.64 - 7.76 (m, 4 H)。
步驟 7. 製備 [4-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 環己基 ] 甲醇 (8) ：在室溫下向三級丁基-二苯基-[[4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)環己基]甲氧基]矽烷 7(1.79 g，3.72 mmol，1 eq.)於THF (4.65 mL，0.8 M)中之攪拌溶液中添加1 M TBAF於THF中之溶液(14.89 mL，14.89 mmol，4 eq.)。5 h後，TLC顯示起始材料7'完全轉化。減壓移除溶劑且藉由正相急驟層析(80 g金管柱，固體沈積物，溶離0至40% EtOAc/庚烷經10 CV)純化殘餘物(CAM用作TLC染色)。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 8(577.5 mg，58%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.90 - 1.01 (m, 4 H), 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 7 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 5 H), 3.39 - 3.54 (m, 4 H), 3.77 - 3.91 (m, 2 H), 4.56 - 4.60 (m, 1 H)。
步驟 8. 製備 4-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 環己烷甲醛 (9)
在0℃下向[4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)環己基]甲醇 8(704.5 mg，2.91 mmol，1 eq.)於DCM (36.34 mL，0.04 M)及THF (36.34 mL，0.04 M)中之攪拌溶液中添加DMP (2.47 g，5.81 mmol，2 eq.)及水(3滴)。2.5 h後，TLC顯示起始材料8'完全轉化。在無加熱浴之情況下減壓移除溶劑，用EtOAc溶解，用飽和NaHCO 3洗滌，用EtOAc萃取(3次)，且接著用鹽水洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著藉由正相急驟層析(24 g管柱，固體沈積物，溶離0至30% EtOAc/庚烷經10 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色固體狀之 9(459.5 mg，66%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.22 (m, 2 H), 1.26 - 1.36 (m, 1 H), 1.38 - 1.53 (m, 6 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 3 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H), 9.55 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。
步驟 9. 製備 2-[2-(4- 乙炔基環己基 ) 乙氧基 ] 四氫哌喃 (L-1)
向火焰乾燥之圓底燒瓶中添加4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)環己烷甲醛 9(459.5 mg，1.91 mmol，1 eq.)及K 2CO 3(494.18 mg，3.82 mmol，2 eq.)。施加真空且接著用氮氣填充燒瓶(重複三次)。接著，添加MeOH (9.56 mL，0.2 M)且在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物20分鐘。接著，向反應混合物中添加Bestmann-Ohira (4.4 mL，2.29 mmol，1.2 eq.) (10%於乙腈中)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物。4 h後，TLC (溶離10% EtOAc/庚烷)顯示起始材料9完全轉化。殘餘物經乾式封裝且接著藉由正相急驟層析(24 g管柱，固體沈積物，溶離0至10% EtOAc/庚烷經10 CV)純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之 L - 1(275.7 mg，57%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.88 - 0.98 (m, 2 H), 1.33 - 1.45 (m, 3 H), 1.48 - 1.62 (m, 7 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 3 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 2 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H)。
步驟 10. 製備 4-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 環己烷甲醛 (L-2) ：在室溫下向2-[2-(4-乙炔基環己基)乙氧基]四氫哌喃 L - 1(50 mg，0.2 mmol，1 eq.)於MeOH (1.97 mL，0.1 M)中之攪拌溶液中添加PTSA (3.39 mg，0.02 mmol，0.1 eq.)。1 h後，TLC顯示起始材料10'完全轉化。反應混合物用三乙胺淬滅且在減壓下濃縮混合物。接著藉由正相急驟層析(24 g金管柱，固體沈積物，溶離0至30% EtOAc/庚烷經10 CV)純化殘餘物(CAM用作TLC揭示劑)。溶離份經合併且濃縮，得到呈無色油狀之L-2 (18 mg，60%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.88 - 1.01 (m, 2 H), 1.30 - 1.50 (m, 6 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2 H)。 最終產物 X - 11 之途徑
步驟 11. 製備 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (12) ：向圓底燒瓶中添加含2-(4-乙炔基環己基)乙醇 L - 1(1 eq.)、TBM A - X(1 eq.)、抗壞血酸鈉(0.4 eq.)、CuI (0.35 eq.)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.5 eq.)及NaN3 (2 eq.)之DMSO (0.15 M)。接著在室溫下攪拌反應混合物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化且粗混合物藉由逆相純化來純化。溶離份經合併且濃縮，得到 12，其按原樣用於下一步驟。
步驟 12. 製備 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙基 ] 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (X-11) ：向1-[4-(環戊胺基)-5-[4-[4-(2-側氧基乙基)環己基]三唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 12(1 eq.)於無水DMSO (0.3 M)中之溶液中添加IBX (1.3 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。經3分鐘將醛之溶液逐滴添加至CBM C - X(1 eq.)、DCM (0.3 M)及DIPEA (5 eq.)之溶液中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加NaBH(OAc) 3(1.3 eq.)。在LCMS顯示完全轉化之後，蒸發DCM且直接加載反應混合物用於逆相純化。純溶離份經合併且濃縮，得到 X - 11。 實例 S50. 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙基 ] 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-87)
步驟 11. 製備 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-(2- 羥乙基 ) 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (12 ' ) ：向圓底燒瓶中添加含2-(4-乙炔基環己基)乙醇 L - 2(97.5 mg，0.64 mmol，1 eq.)、1-[4-(環戊胺基)-5-碘-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 13(275.57 mg，0.64 mmol，1 eq.)、抗壞血酸鈉(50.73 mg，0.26 mmol，0.4 eq.)、CuI (42.69 mg，0.22 mmol，0.35 eq.)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(50.5 uL, 0.32 mmol，0.5 eq.)及NaN3 (83.27 mg，1.28 mmol，2 eq.)之DMSO (4.27 mL，0.15 M)。接著在室溫下攪拌反應混合物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化為化合物13。粗混合物藉由逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至100% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以約50% MeCN退出)來純化。溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 12 '(87.45 mg，27%產率)，其按原樣用於下一步驟。LCMS顯示良好量之所需產物。
LCMS方法2: 90.9 %純度於254 nm處，[M+H] += 498.3。
步驟 12. 製備 1-[4-( 環戊胺基 )-5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙基 ] 環己基 ] 三唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-87) ：向1-[4-(環戊胺基)-5-[4-[4-(2-側氧基乙基)環己基]三唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 12 '(81.47 mg，0.16 mmol，1 eq.)於無水DMSO (0.26 mL，0.3 M)中之溶液中添加IBX (59.84 mg，0.21 mmol，1.3 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。經3分鐘將醛之溶液逐滴添加至3-(4-哌𠯤-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮;鹽酸鹽 C - 12(50.93 mg，0.16 mmol，1 eq.)、DCM (0.26 mL，0.3 M)及DIPEA (0.14 mL，0.82 mmol，5 eq.)之溶液中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加NaBH(OAc) 3(45.29 mg，0.21 mmol，1.3 eq.)。16 h後，LCMS顯示完全轉化為化合物P-87。蒸發DCM且直接加載反應混合物用於逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5%至100% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以35% MeCN退出)。所有管均不純，因此將其合併，得到具有50%純度之所需產物(IBX殘餘物)。藉由逆相FC純化進行另一純化(100 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5%至100% MeCN/0.1% HCOOH經15 CV，產物以35% MeCN退出)。純溶離份經合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之 P - 87(10.93 mg，9%產率)。
LCMS方法2: 98.3 %純度於215 nm處，[M+H] += 753.5。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.28 (m, 3 H), 1.29 - 1.75 (m, 11 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.25 - 2.48 (m, 4 H), 2.55 - 2.79 (m, 3 H), 3.01 - 3.22 (m, 4 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.41 - 8.46 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.01 - 9.05 (m, 1 H), 9.05 - 9.10 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 實例 S51. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈，甲酸鹽 (P-139)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5 min，移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 3 ' ：在室溫下向(R)-1-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 57(430 mg，1.302 mmol)於丙酮(6.0 mL)中之攪拌溶液中2-(2-((1r,4r)-4-乙炔基環己基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 L - 1(338 mg，1.432 mmol)，接著添加抗壞血酸鈉(129 mg，0.651 mmol)，且接著添加五水合硫酸鹽銅(II) (65 mg，0.26 mmol)於H 2O (1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16 h。反應混合物用水(100 mL)處理且用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用80-90%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(220 mg，20.2%產率)。
LCMS方法1：滯留時間3.078 min, 67.93%純度於220 nm處，[M+ H] += 567.0。
步驟 2 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 4 ' ：在室溫下向1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(220 mg，0.388 mmol)於MeOH (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加 pTSA (73.8 mg，0.388 mmol)且攪拌2 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)處理且用DCM (2×40 mL)萃取。有機層用鹽水(25.0 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(130 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間1.994 min，[M+ H] += 483.2。
步驟 3 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 5 ' ：在室溫下將IBX (151 mg，0.539 mmol，2.0 eq.)添加至1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(130 mg，0.269 mmol，1.0 eq.)於DMSO (3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2 h。反應混合物用乙酸乙酯(15 mL)稀釋且用冰冷水、碳酸氫鈉水溶液接著用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(90 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：2.297 min，[M+H] += 481.0。
步驟 4 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈，甲酸鹽 P-139 ：在室溫下在氮氣氛圍下向1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(90 mg，0.187 mmol，1.0 eq)及3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮2 HCl C - 12(78 mg，0.225 mmol，1.2 eq)於無水DMSO (4 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119 mg，0.562 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。反應混合物用水(25 mL)處理且用DCM (2×25 mL)萃取。合併有機相且用鹽水(25 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈，甲酸鹽 P - 139(19 mg，0.023 mmol，12.21%產率)。製備型HPLC方法：X-Select C18，150×19 mm，5 μm，移動相：A：0.1% HCOOH/MQ-水；B：乙腈；流動速率：15 mL/min
LCMS方法1：滯留時間：1.717 min, 98.5%純度於220 nm處，[M+H] += 738.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.12 - 1.15 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 5H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 3H), 2.37 - 2.44 (m, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.71 - 2.74 (m, 1H), 3.12 - 3.17 (m, 4H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.77 (s, 1H)。
表40概述使用通用程序X-11製備之化合物。 表 40.經由通用程序X-11製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-87 A13 C12 8.7%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.662 min, 98.3 %純度於215 nm處，[M+H] += 753.5，[M+2H] += 377.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.98 - 1.28 (m, 3 H), 1.29 - 1.75 (m, 11 H), 1.78 0 .195 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.25 - 2.46 (m, 4 H), 2.55 - 2.79 (m, 3 H), 3.01 - 3.22 (m, 4 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 3.72 (dd, J= 10.5, 4.6 Hz, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.34 - 8. 41 (m, 1 H), 8.41 - 8.46 (m, 1 H) 8.67 (s, 1 H), 9.01 - 9.05 (m, 1 H), 9.05 - 9.10 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-139 A57 C12 12%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.717 min, 94.3 %純度於215 nm處，[M+H] += 738.0 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.15 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 5H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 3H), 2.37 - 2.44 (m, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.71 - 2.74 (m, 1H), 3.12 - 3.17 (m, 4H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.77 (s, 1H)。
P-140 A58 C12 31%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.980 min, 92.8 %純度於215 nm處，[M+H] += 739.0 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 4H), 1.12 - 1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.45 - 1.57 (m, 5H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 4H), 2.56 - 2.79 (m, 5H), 3.12 - 3.17 (m, 4H), 3.72 - 3.76 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H)。 根據 1H NMR，六個質子不明顯。
P-154 A63 C12 25%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.860 min, 95.6%純度於215 nm處，[M+H] += 725.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 0.57-0.59 (m, 2H), 0.83 - 0.85 (m, 2H), 1.11 - 1.15 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 6H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.06 - 2.13 (m, 5H), 2.41 - 2.48 (m, 2H), 2.51 - 2.55 (m, 4H), 2.57 - 2.75 (m, 2H), 3.12 - 3.14 (m, 4H), 3.70 - 3.71 (m, 1H), 6.87 - 6.89 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
P-155 A57 C43 31%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.462 min, 99.4%純度於215 nm處，[M+H] += 725.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): δ ppm 1.01 - 1.28 (m, 6H), 1.45 - 1.58 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.70 - 1.73 (m, 2H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 4H), 2.63 - 2.68 (m, 1H), 2.78 - 2.82 (m, 1H), 3.10-3.63 (m, 8H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.96 - 7.17 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.99 - 9.03 (m, 2H), 10.52 (s, 1H)。
P-156 A57 C44 29%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.455 min, 96.4%純度於215 nm處，[M+H] += 725.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 - 1.16 (m, 2H), 1.44 - 1.50 (m, 5H), 1.62 (d,  J = 6.8 Hz, 3H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 5H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 2.59 - 2.75 (m, 4H), 2.86 - 2.95 (m, 2H), 3.24 - 3.27 (m, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.99 - 9.08 (m, 2H), 10.77 (s, 1H)
P-169 A69 C12 10%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.516 min, 95.9%純度於215 nm處，[M+H] += 763.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.18-1.24 (m, 2H), 1.38-1.53 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 5H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.01-2.03 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 3H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.14-3.43 (m, 6H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.05-9.07 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)
P-174 A70 C12 12%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.340  min, 95.1%純度於215 nm處，[M+H] += 846.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11-1.25 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 6H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 6H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 3H), 3.15-3.28 (m, 5H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-175 A71 C12 10%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.959  min, 95.6%純度於215 nm處，[M+H] += 833.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16-1.21 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 4H), 3.75-3.87 (m, 3H), 5.14-5.20 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.32-8.38 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，五個質子不明顯。
P-176 C72 C12 47%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.773  min, 98.7%純度於215 nm處，[M+H] += 737.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12-1.21 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 6H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 3H), 4.91-4.96 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-201 A57 C31 33%產率，呈棕色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.537  min, 99.5%純度於215 nm處，[M+H] += 766.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 - 1.25 ( m, 2H), 1.37 - 1.40 (m, 6H), 1.46 - 1.60 (m, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.67 (m, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 4H), 2.43- 2.48 (m, 1H), 2.63 - 2.70 (m, 1H), 2.75 - 2.82 (m, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 3.34 - 3.41 (m, 1H), 3.58 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 5.01 - 5.05 (m, 1H),  6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.80 (s, 1H)
P-204 A-57 C-73 55%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.530  min, 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 752.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 4H), 2.45 - 2.48 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.95 - 3.01 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 4H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 5.01 - 5.07 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.20 Hz, 2H ), 7.17 - 7.21 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.89 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-205 A29 C12 34%產率，呈棕色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.689  min, 94.1%純度於215 nm處，[M+H] += 738.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 - 1.67 (m, 2H), 1.87 - 1.91( m, 2H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 2.15 - 2.19 (m, 3H), 2.46 - 2.47 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.75 - 2.79 (m, 1H), 2.94 - 3.00 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.75 - 3.87 (m, 3H), 5.01 - 5.05 (m, 1H),  6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),  8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 ( m, 2H), 10.81 (s, 1H)。
P-206 A57 C-74 22%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.480  min, 95.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 766.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 - 0.99 (m, 6H), 1.12 - 1.19 (m, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 5H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.01 - 2.26 (m, 6H), 2.61 - 2.84 (m, 5H),  3.06 - 3.09 (m, 2H), 3.53 - 3.57 (m, 1H), 3.72 - 3.77 (m, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.04 - 9.07 (m, 2H), 10.78 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-208 A57 C48 40%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法6：滯留時間：1.978  min, 99.0 %純度於215 nm處，[M+H] += 766.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 0.96 - 1.02 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 6H), 1.46 - 1.68 (m, 8H), 1.93 - 1.96 (m, 2H), 2.11 - 2.22 (m, 4H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.10 - 3.18 (m, 1H) 3.33 - 3.40 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 7.06 - 7.21 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.99 - 9.02 (m, 2H), 10.50 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-209 A57 C25 36 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法6：滯留時間：1.966  min, 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 737.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 2H), 1.38 - 1.67 (m, 8H), 1.85 - 1.91 (m, 4H), 2.00 - 2.06 (m, 3H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.68 - 2.84 (m, 2H), 3.04 - 3.18 (m, 4H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.07 - 9.09 (m, 2H), 10.9 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-210 A57 C73i 15 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.758  min, 97.6 %純度於215 nm處，[M+H] += 752.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 4H), 2.43 - 2.47 (m, 2H), 2.75 - 2.80 (m, 1H), 2.95 - 3.01 (m, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 4H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.88 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-218 A-83 C12 4.3 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.390  min, 96.8 %純度於215 nm處，[M+H] += 714.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 - 1.23 (m, 2H), 1.39 - 1.59 (m, 3H), 1.60 - 1.66 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.17 (m, 3H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 2.91 - 3.01  (m, 3H), 3.10 - 3.23 (m, 5H), 3.60 - 3.62 (m, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 3H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.51 ( s, 1H), 10.79 (s, 1H)。
P-221 A-66 C-32 5.6%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.533 min, 99.7%純度於215 nm處，[M+H] += 766.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 -1.32 (m, 2H), 1.36 -1.39 (m, 6H), 1.44 - 1.71 (m, 8H), 1.90 - 2.02 (m, 4H), 2.14 -2.17 (m, 2H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 3.61 - 3.66 (m, 2H), 3.73 - 3.79 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.21 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.04 - 9.07 (m, 2H), 10.77 (s, 1H) 根據 1H NMR，六個質子不明顯。
P-225 A-83 C-73 44.2%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.422 min, 99.8%純度於215 nm處，[M+H] += 728.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 2H), 1.38 - 1.41 (m, 4H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.61 - 1.66 (m, 5H), 1.86 - 1.89  (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 4H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.73 - 2.79 (m, 1H), 2.96 - 2.99 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.83 - 3.86 (m, 2H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),  8.40 (s, 1H), 8.74 (s,  1H), 9.18 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-228 A-86 C-73 6.5%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法10：滯留時間：1.966 min, 99.1%純度於215 nm處，[M+H] += 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.26 (m, 2H), 1.36 - 1.41 (m, 4H), 1.42 - 1.59 (m, 2H), 1.61 -1.72 (m, 5H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 2.70 - 2.83 (m, 1H), 2.90 - 3.12 (m, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 4H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 4.94 - 5.02 (m, 1H), 6.97 - 7.09 (m, 3H), 7.16 - 7.22 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m,  3H), 8.92 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-229 A-57 C-46 7.4%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法13：滯留時間：1.470 min, 97.7%純度於215 nm處，[M+H] += 755.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 9.02 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.01 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.29 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 2.13 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.76 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.9 Hz, 4H), 1.54 - 1.33 (m, 5H), 1.13 (br d, J=12.6 Hz, 2H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -73.41 (s, 1F)。
P-230 A-87 C-73 9.8%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：2.017 min, 97.7%純度於215 nm處，[M+H] += 751.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 - 1.23 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.48 -1.51 (m, 2H), 1.63 - 1.67 (m, 5H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 4H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.97 - 3.00 (m, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 2H), 4.89 - 4.94 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.09 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 3H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-231 A-86 C-12 5.4%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：1.854 min, 96.8%純度於215 nm處，[M+H] += 729.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.28 (m,  2H), 1. 32 - 1.60 (m, 3H), 1.62 - 1.67 (m, 5H), 1.84 - 1.90 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.23  (m, 3H), 2.62 - 2.78  (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 3.12 - 3.40 (m, 4H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.82  - 3.90 (m, 3H), 4.91 - 5.02 (m, 1H), 6.98 - 7.00 (m,  2H), 7.07 - 7.24 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.29 - 8.34  (m, 3H), 8.93 (s, 1H), 10.80 (s, 1H) 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-232 A-88 C-75 42.1%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：2.270 min, 98.9%純度於215 nm處，[M+H] += 792.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14 - 1.40 (m,  2H), 1.31 - 1.43 (m, 11H), 1.44 - 1.60 (m, 4H), 1.61 - 1.70 (m, 1H), 1.71 - 1.78 (m,  2H), 1.91 - 1.93 (m, 2H), 2.02 - 2.10 (m,  2H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 2.71 - 2.88 (m, 2H), 3.01 - 3.12 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m,  2H), 3.74 - 3.81 (m,  1H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-233 A-57 C-76 25.0%產率，呈淡棕色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.809 min, 97.4%純度於215 nm處，[M+H] += 751.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 - 1.18 (m, 2H), 1.38 - 1.55 (m, 7H), 1.59 - 1.62 (m, 4H), 1.86  - 1.91 (m, 4H), 2.04 - 2.15 (m, 6H), 2.32 - 2.40 (m, 2H),  2.72 - 2.77 (m, 2H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 5H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.90 (s, 1H)。 根據 1H NMR，六個質子不明顯。
P-234 A-88 C-73 36.4%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.429 min, 92.6%純度於215 nm處，[M+H] += 764.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14 - 1.28 (m, 2H), 1.39 - 1.56 (m, 7H), 1.64  - 1.76 (m, 4H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 4H), 2.33 - 2.38 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 2.96 - 3.03 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.60 - 3.62 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.08 - 9.12 (m, 2H), 10.88 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-235 A-57 C-77 22%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法13：滯留時間：1.330 min, 96.1%純度於215 nm處，[M+H] += 780.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.05 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 4H), 8.75 - 8.69 (m, 2H), 8.50 - 8.38 (m, 2H), 8.38 - 8.33 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.19 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 7.04 (br d, J=8.6 Hz, 5H), 6.97 - 6.82 (m, 5H), 5.10 - 4.91 (m, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.61 (d, J=6.9 Hz, 5H), 1.45 (br d, J=7.3 Hz, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.14 (br d, J=5.5 Hz, 2H)。
P-236 A-57 C-78 12.0%產率，呈棕色膠狀。 LCMS方法8：滯留時間：2.370 min, 96.7%純度於215 nm處，[M+H] += 780.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ ppm 0.94 - 1.04 (m, 2H), 1.15 - 1.30 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.48 - 1.62 (m, 6H), 1.65 - 1.80 (m, 5H), 1.93 - 1.96 (m, 2H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 2.33 - 2.38 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 2.92 - 3.21 (m, 2H), 3.33 - 3.65 (m, 5H), 4.94 - 5.00 (m, 1H), 7.07 - 7.28 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.53 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-237 A-57 C77i 17%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法13：滯留時間：1.360 min, 99.8%純度於215 nm處，[M+H] += 780.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.20 - 8.88 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.99 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.93 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.13 (br d, J=10.7 Hz, 5H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 5H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)。
P-238 A-57 C-75 17.4%產率，呈黃色固體狀。 LCMS方法11：滯留時間：2.326 min, 91.1%純度於215 nm處，[M+H] += 780.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 2H), 1.36 - 1.42 (m, 8H), 1.45 - 1.69 (m, 7H), 1.91 - 1.96 (m, 2H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.15 - 2.21 (m, 2H), 2.74 - 2.87 (m, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 2H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.88 (s, 1H) 根據 1H NMR，七個質子不明顯。
P-239 A-57 C-79 11.0%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法11：滯留時間：2.326 min, 91.1%純度於215 nm處，[M+H] += 766.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA): δ ppm 0.95 (m, 1H), 1.09 - 1.21 (m, 4H), 1.46 - 1.57 (m, 6H), 1.61 - 1.69 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 4H), 2.77 - 2.80 (m, 1H), 3.21 - 3.27 (m, 4H), 3.51 - 3.63 (m, 3H), 5.00 - 5.06 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.03 - 9.07 (m, 2H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-240 A-88 C-78 26.0%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法11：滯留時間：2.330 min, 95.2%純度於215 nm處，[M+H] += 792.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94及1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 - 1.33 (m, 5H), 1.38 - 1.52 (m, 9H), 1.61 - 1.80 (m, 5H), 1.89 - 1.92  (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 3H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.22 (m, 2H), 3.25 - 3.51 (m, 3H), 3.52 - 3.68 (m, 1H), 6.94 - 6.96 (m, 1H), 7.13 - 7.28 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),  8.75 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.87及10.93 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-241 A-57 C-80 12.7%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.810 min, 96.7%純度於215 nm處，[M+H] += 766.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92及1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 - 1.28 (m, 3H), 1.40 - 1.58 (m, 6H), 1.61 - 1.68 (m, 5H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 2.06 - 2.18 (m, 4H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.02 - 3.18 (m, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 4H), 4.38 - 4.42 (m, 1H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 6.96 - 7.29 (m, 5H),  7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.77 (s, 1H),  9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.87及10.93 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-243 A-57 C-81 6.0%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：2.312 min, 96.5%純度於215 nm處，[M+H] += 780.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.40 (m, 9H), 1.46 - 1.68 (m, 7H), 1.90 - 1.94 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 4H), 2.31 - 2.36 (m, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 3.15 - 3.18 (m, 1H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 1H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.87 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-244 A-57 C-82 6.4%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.850 min, 96.4%純度於215 nm處，[M+H] += 780.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O exchange): δ ppm 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.10 - 1.20 (m, 2H), 1.38 - 1.49 (m, 8H), 1.60 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 4H), 2.29 - 2.33 (m, 1H), 2.68 - 2.75 (m, 2H), 2.91 - 3.06 (m, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 3.53 - 3.55 (m, 1H), 4.91 - 4.93 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
通用程序 X-12.下文針對合成 P - 103所示之流程提供為通用程序X-12之代表性合成。 實例 S52. 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環丙胺基 )- N-[4-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-103)
步驟 1. 製備 N -[4-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2) ：向3-[4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮 C - 38(150 mg，0.44 mmol，1 eq.)於無水DMSO (1.5 mL，0.18 M)中之溶液中添加IBX (148.76 mg，0.53 mmol，1.2 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在隔夜攪拌之後，LCMS顯示完全轉化為所需醛。接著向反應混合物中添加 N-[4-(甲胺基)環己基]胺基甲酸三級丁酯 1 '(121.3 mg，0.53 mmol，1.2 eq.)、DCE (2.5 mL，0.18 M)及DIPEA (0.77 mL，4.43 mmol，10 eq.)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(121.97 mg，0.58 mmol，1.3 eq.)。1 h後，LCMS顯示完全轉化。蒸發DCE且直接加載反應混合物用於逆相FC純化(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，5% MeCN/0.1% HCOOH經4 CV，接著5至95% MeCN/0.1% HCOOH經20 CV，產物以50% MeCN退出)。純溶離份經合併且濃縮，得到呈白色固體狀之 2 '(52 mg，23%產率)。
LCMS方法1：97.3 %純度於215 nm處，[M+H] += 513.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.09 - 1.22 (m, 4 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.87 (m, 6 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.40 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 3 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.64 (br d, J= 12.2 Hz, 2 H), 3.71 (br dd, J= 11.0, 4.9 Hz, 1 H), 6.68 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.87 (br d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。在光譜上，一個質子缺失。
步驟 2. 製備 3-[4-[4-[[(4- 胺基環己基 )- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-1- 哌啶基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (3 ' ) ：向含 N-[4-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]甲基-甲基-胺基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 2 '(30 mg，0.06 mmol，1 eq.)之DCM (3.9 mL，0.02 M)中添加TFA (0.09 mL，1.17 mmol，20 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物。在隔夜時段之後，LCMS顯示完全轉化。在減壓下移除溶劑且使殘餘物與甲苯(3×)及MeCN (2×)共蒸發。殘餘物在高真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之 3 '(30 mg，定量產率)，其按原樣用於下一步驟。
LCMS方法3: 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 413.4。
步驟 3. 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環丙胺基 )- N-[4-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-103) ：向3-[4-[4-[[(4-胺基環己基)-甲基-胺基]甲基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮 3 '(85.01 mg，0.21 mmol，1.2 eq.)及6-(5-氰基吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸 A - 10(55 mg，0.17 mmol，1 eq.)於DMF (0.98 mL，0.18 M)中之溶液中添加DIPEA (0.3 mL，1.72 mmol，10 eq.)及HATU (78.35 mg，0.21 mmol，1.2 eq.)。接著在室溫下攪拌溶液。18 h後，LCMS顯示完全轉化。藉由逆相急驟層析(50 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經3 CV，接著5至40% MeCN/0.1% HCOOH經20 CV，產物以25% MeCN退出)直接純化殘餘物。溶離份經合併、濃縮且凍乾，得到呈灰白色固體狀之 P - 103(42.1 mg，34%產率)。
LCMS方法2：滯留時間98.5 %純度於215 nm處 [M+H] += 715.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 2 H), 1.12 - 1.22 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 4 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 4 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 4 H), 3.63 - 3.74 (m, 4 H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
表41概述使用通用程序X-12製備之化合物。 表 41.經由通用程序X-12製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-88 A10 C38 23 %產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.765  min, 99.9 %純度於215 nm處 [M+H] += 702.4，[M+2H] 2+= 351.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H), 1.12 - 1.46 (m, 8 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H), 1.95 - 2.20 (m, 4 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 5 H), 3.15 - 3.31 (m, 2 H), 3.62 - 3.77 (m, 3 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.39 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
在步驟1中進行N-[順式-4-(甲烷磺醯基氧基)環己基]胺基甲酸三級丁酯之甲磺酸鹽置換
P-102 A-10 C-38 34 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.083 99.9 %純度於215 nm處 [M+H] += 701.4，[M+2H] 2+= 351.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 2 H), 1.12 - 1.22 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 4 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 4 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 4 H), 3.63 - 3.74 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
在步驟1中使用 N-[4-胺基-環己基]胺基甲酸三級丁酯
P-103 A-10 C-38 34 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：1.390  min, 98.5 %純度於215 nm處 [M+H] += 715.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 2 H), 1.12 - 1.22 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 4 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 4 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 4 H), 3.63 - 3.74 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
通用程序 X-13 。下文針對合成 P - 104所示之流程提供為通用程序X-13之代表性合成。 實例 S53. 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環丙胺基 )-N-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1,1- 二氟 - 乙基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-104)
步驟 1. 製備 N-[4-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (3) ：向4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸1 (4.50 g，18.5 mmol，1 eq.)於DCM (270 mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽 2(2.9 g，29.73 mmol，1.6 eq.)及4-甲基𠰌啉(2.45 mL，22.28 mmol，1.2 eq.)。將反應物冷卻至0℃且添加EDCI (7.8 g，40.69 mmol，2.2 eq.)及HOBT (2.5 g，18.5 mmol，1 eq.)。在最後一次添加之後，在室溫下攪拌混合物。18 h之後，TLC顯示完全轉化。反應物用50 mL 10% KHSO 4水溶液及100 mL淬滅，接著添加MTBE。分離各層且水溶液用MTBE萃取2次。合併之有機物用飽和NaHCO 3洗滌兩次，用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 3(5.29 g，定量產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.15 (qd, J = 12.6, 3.4 Hz, 2 H), 1.43 - 1.48 (m, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 2 H), 1.83 (br d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 2.55 - 2.69 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.35 - 3.54 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.27 - 4.49 (m, 1 H)。
步驟 2. 製備 N-(4- 乙醯基環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (4) ：向圓底燒瓶中引入N-[4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 3(5.29 g，18.47 mmol，1 eq.)及THF (180 mL)。將反應物冷卻至0℃且逐滴添加MeMgBr (18.47 mL，55.42 mmol，3 eq.)。在添加之後，使溶液升溫至室溫。2 h後，TLC顯示完全轉化。用飽和氯化銨溶液淬滅反應物且在室溫下攪拌所得混合物。在15 min之後，添加水，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相3次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。接著藉由正相急驟層析(120 g二氧化矽管柱，預吸收，溶離：5至40% EtOAc/庚烷經20 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈白色固體狀之 4(3.21 g，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.12 (qd, J = 12.5, 3.4 Hz, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.96 (br d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.07 - 2.13 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.22 - 2.33 (m, 1 H), 3.39 (br d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.39 (br d, J = 1.7 Hz, 1 H)。
步驟 3. 製備 N-[4-(2- 溴乙醯基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (5) ：在0℃下向N-(4-乙醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯 4(3.20 g，13.26 mmol，1 eq.)於DCM (64 mL)中之溶液中依次逐滴添加DIPEA (9.24 mL，53.04 mmol，4 eq.)及二甲基矽基三氟甲磺酸三級丁酯(7.31 mL，31.82 mmol，2.4 eq.)。在最後一次添加之後，使反應混合物升溫至室溫。18 h之後，TLC顯示完全轉化。用水淬滅反應物。分離各層且水層用DCM萃取3次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到橙色半固體。此中間物用THF (48.8 mL)溶解且冷卻至0℃。添加NBS (4.96 g，27.85 mmol，2.1 eq.)且在0℃下攪拌所得混合物。4 h之後，TLC顯示完全轉化。將反應物倒入至飽和NaHCO 3溶液上且用乙酸乙酯稀釋。分離各相且水相用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機物用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。接著藉由正相急驟層析(120 g二氧化矽管柱，預吸收，溶離：0至30% EtOAc/庚烷經20 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈淺橙色固體狀之 5(3.0 g，71%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.16 (qd, J = 12.6, 3.2 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.51 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 2 H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H)。
步驟 4. 製備 4-[2-[4-( 三級丁氧羰基胺基 ) 環己基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯甲酯 (7) ：將N-[4-(2-溴乙醯基)環己基]胺基甲酸三級丁酯 5(2.00 g，6.25 mmol，1 eq.)、哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 6(1.65 g，7.49 mmol，1.2 eq.)、DIPEA (3.26 mL，18.74 mmol，3 eq.)及THF (25 mL)之溶液在室溫下攪拌。18 h之後，TLC顯示完全轉化。將乙酸乙酯及水添加至反應物中且分離各相。水相用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機物用水/鹽水1/1洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由正相急驟層析(80 g矽膠管柱，預吸收，溶離：0至100% MeOH/DCM經30 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈淺橙色固體狀之 7(2.30 g，76%產率)。
LCMS方法1：94.6 %純度於215 nm處，[M+H] += 460.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.12 (qd, J = 12.6, 3.2 Hz, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 11 H), 1.85 - 1.89 (m, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.41 - 2.49 (m, 4 H), 3.27 (s, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 4 H), 4.35 - 4.40 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H)。
步驟 5. 製備 4-[2-[4-( 三級丁氧羰基胺基 ) 環己基 ]-2,2- 二氟 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯甲酯 (8) ：向火焰乾燥之圓底燒瓶中引入DAST (2.6 mL，19.68 mmol，3.9 eq.)、甲醇(25 μL，0.62 mmol，0.12 eq.)及DCE (13 mL)，且在室溫下攪拌混合物。在5 min之後，添加4-[2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]-2-側氧基-乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 7(2.30 g，5.00 mmol，1 eq.)且在50℃下攪拌反應物。8 h後，LCMS顯示完全轉化。將乙酸乙酯及水添加至反應物中且分離各相。水相用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機物用水/鹽水1/1洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由逆相急驟層析(100 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeOH/0.1% HCOOH經3 CV，接著5至60% MeOH/0.1% HCOOH經15 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈橙色半固體狀之 8(342 mg，14%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 482.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H), 1.31 - 1.50 (m, 11 H), 1.83 - 1.92 (m, 3 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 4 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m, 4 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 5 H)。
19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -104.72 (br s, 2 F)。
步驟 6. 製備 N-[4-(1,1- 二氟 -2- 哌 𠯤 -1- 基 - 乙基 ) 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (9) ：向圓底燒瓶中引入4-[2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]-2,2-二氟-乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 8(340 mg，0.71 mmol，1 eq.)、鈀/碳(3.0 g，1.41 mmol，2 eq.)及乙酸乙酯(25 mL)。反應物用氮氣劇烈噴射15 min，接著用氫氣劇烈噴射10 min。在室溫下在氫氣氛圍(1 atm)下攪拌反應物。4.5 h後，LCMS顯示完全轉化。混合物經矽藻土墊過濾，且濾餅用乙酸乙酯洗滌且用甲醇充分洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈淡棕色固體狀之 9(207 mg，83%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 348.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 2 H), 1.30 - 1.39 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.77 - 1.90 (m, 3 H), 2.05 - 2.11 (m, 2 H), 2.78 (t, J = 13.9 Hz, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 4 H), 3.20 - 3.28 (m, 4 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 4.40 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 9.67 (br s, 1 H)。
19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -105.71 (br s, 2 F)。
步驟 7. 製備 4-[4-[4-[2-[4-( 三級丁氧羰基胺基 ) 環己基 ]-2,2- 二氟 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氰基 - 丁酸三級丁酯 (11) ：向火焰乾燥之密封管中引入N-[4-(1,1-二氟-2-哌𠯤-1-基-乙基)環己基]胺基甲酸三級丁酯 9(145 mg，0.42 mmol，1 eq.)、4-(4-溴苯基)-4-氰基-丁酸三級丁酯 10(149 mg，0.46 mmol，1.1 eq.)、XPhos Pd G3 (35 mg，0.042 mmol，0.1 eq.)、Cs 2CO 3(272 mg，0.83 mmol，2 eq.)、XPhos (10 mg，0.021 mmol，0.05 eq.)及1,4-二㗁烷(3.2 mL)。反應物在音波處理下用氮氣噴射15 min且反應物接著在90℃下攪拌隔夜。24 h之後，LCMS顯示幾乎完全轉化。將乙酸乙酯及水添加至反應物中且分離各相。水溶液用乙酸乙酯萃取3次，接著將合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。接著藉由正相急驟層析(40 g二氧化矽管柱，預吸收，溶離：0至20% EtOAc/庚烷經20 CV，接著20% EtOAc/庚烷經3 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到呈茶色固體狀之 11(128.6 mg，50%產率)。
LCMS方法1：95.6 %純度於215 nm處，[M-tBu+H] += 535.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.38 - 1.46 (s, 20 H), 1.87 - 1.92 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 4 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 6 H), 3.14 - 3.23 (m, 4 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2 H)。
19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -104.50 (br s, 2 F)。
步驟 8. 製備 3-[4-[4-[2-(4- 胺基環己基 )-2,2- 二氟 - 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ; 硫酸 (12) ：向4-[4-[4-[2-[4-(三級丁氧羰基胺基)環己基]-2,2-二氟-乙基]哌𠯤-1-基]苯基]-4-氰基-丁酸三級丁酯 11(128 mg，0.22 mmol，1 eq.)於乙酸(1.2 mL)中之溶液中添加濃硫酸(35 uL, 0.65 mmol，3 eq.)。在118℃下攪拌混合物。2 h後，LCMS顯示完全轉化。在真空中移除揮發物且藉由逆相急驟層析(30 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至40% MeCN/0.1% HCOOH經20 CV，接著40% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著40至100% MeCN/0.1% HCOOH經10 CV，接著100% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV)純化殘餘物。溶離份經合併且濃縮，得到全雙硫酸鹽形式之呈白色固體狀之 12(55.8 mg，41%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M-2H2SO4+H] += 435.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.29 (m, 5 H), 1.82 - 2.04 (m, 6 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 6 H), 2.73 - 2.90 (m, 3 H), 3.08 - 3.13 (m, 4 H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.32 (s, 2 H), 10.77 (br s, 1 H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -103.72 (br s, 2 F)。
步驟 9. 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環丙胺基 )-N-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1,1- 二氟 - 乙基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-104) ：向3-[4-[4-[2-(4-胺基環己基)-2,2-二氟-乙基]哌𠯤-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮;硫酸 12(55.6 mg，0.088 mmol，1.1 eq.)、6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸 A - 10(25.7 mg，0.080 mmol，1 eq.)及DIPEA (140 uL, 0.804 mmol，10 eq.)於DMF (2.7 mL)中之冰冷溶液中添加HATU (36.6 mg，0.096 mmol，1.2 eq.)。在添加之後，使反應物在室溫下攪拌。18 h後，LCMS顯示無轉化。添加額外DIPEA (140 μ L，0.804 mmol，10 eq.)及HATU (36.6 mg，0.096 mmol，1.2 eq.)且在室溫下攪拌反應混合物。1 h後，LCMS顯示完全轉化。將乙酸乙酯及水添加至反應物中且分離各相。水層用乙酸乙酯萃取3次，接著將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由逆相急驟層析(30 g C18管柱，液體沈積物(DMSO)，溶離：5% MeCN/0.1% HCOOH經5 CV，接著5至100% MeCN/0.1% HCOOH經25 CV)純化殘餘物。將溶離份合併、濃縮且凍乾，得到呈灰白色固體狀之 P - 104(35.4 mg，60%產率)。
LCMS方法3: 95.5 %純度於215 nm處，[M+H] += 737.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 1.12 - 1.44 (m, 5 H), 1.85 - 2.05 (m, 5 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 4 H), 2.82 (br t, J = 14.9 Hz, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 4 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -103.55 (s, 2 F)。
表42概述使用通用程序X-13製備之化合物。 表 42.經由通用程序X-13製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-104 A-10 51%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.871, 95.5 %純度於215 nm處 [M+H] += 737.4 ; [M+2H] 2+= 369.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 1.12 - 1.44 (m, 5 H), 1.85 - 2.05 (m, 5 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 4 H), 2.82 (br t, J = 14.9 Hz, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 4 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -103.55 (s, 2 F)。
通用程序 X-14 。下文針對合成 P - 110所示之流程提供為通用程序X-14之代表性合成。 實例 S54. 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環丙胺基 )-N-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1,1- 二氟 - 乙基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-110/111)
步驟 1. 製備 N-[4-[(E)-2- 硝基乙烯基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (2) ：將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯 1(450 mg，1.98 mmol)添加至NH 4OAc (38 mg，0.49 mmol)於硝基甲烷(3.5 mL)中之攪拌溶液中。在90℃下加熱混合物。反應之後為TLC。4.5 h後，將混合物冷卻且接著倒入水中且萃取至MTBE (3×10 mL)。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在矽膠(0-40% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[4-[(E)-2-硝基乙烯基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 2(240 mg，44%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+Na] += 293.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2 H), 1.26 - 1.40 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 3.36 - 3.51 (m, 1 H), 4.30 - 4.49 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 13.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1 H)。
步驟 2. 製備 ((1r,4r)-4-((1R,2S)-2- 硝基環丙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (3) 及 N-[4-[(1R,2S)-2- 硝基環丙基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (3) ：將NaH (58 mg，2.44 mmol)添加至三甲基氧化鋶碘(537 mg，2.44 mmol)於無水DMSO (15 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌3 h。接著將反應物冷卻至0℃且緩慢添加N-[4-[(E)-2-硝基乙烯基]環己基]胺基甲酸三級丁酯 2(600 mg，2.22 mmol)於無水DMSO (7 mL)中之溶液，隨後升溫至室溫且攪拌3 h。將反應混合物倒入水中且萃取至MTBE (3×50 mL)。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在矽膠(EtOAc/庚烷)上純化殘餘物。所需產物以兩種鏡像異構物之混合物的形式在35% EtOAc中溶離。藉由對掌性SFC (250×21.5 mm Phenomenex Lux® 5 µm Amylose-1管柱，1-10% MeOH作為共溶劑)分離鏡像異構物。分別將第一溶離化合物任意指定為((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-硝基環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯( 3) (114 mg，18%產率)且將第二溶離化合物指定為((1S,4r)-4-((1S,2R)-2-硝基環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯( 4) (109 mg，18%產率)。
LCMS方法3: 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 185.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.70 - 0.86 (m, 1 H), 0.95 - 1.13 (m, 2 H), 1.17 - 1.33 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.72 - 1.92 (m, 4 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 3.39 (br. s,, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 4.36 (br. s, 1 H)。
LCMS方法3: 99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 185.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.73 - 0.88 (m, 1 H), 0.98 - 1.15 (m, 2 H), 1.18 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.74 - 1.92 (m, 4 H), 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 3.39 (br. s, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 4.35 (br. s, 1 H)。
步驟 3. 製備 ((1r,4r)-4-((1R,2S)-2- 胺基環丙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (5)：將乙酸(0.44 mL，7.74 mmol)添加至((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-硝基環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯 4(220 mg，0.77 mmol)及活化鋅(1.01 g，15.47 mmol)於iPr-OH (4.0 mL)中之懸浮液中。(鋅如下活化：鋅粉用0.1 N HCl處理，用水、丙酮及MeOH洗滌且在真空中乾燥2 h。活化鋅在製備之後立即使用。) 攪拌混合物3 h。TLC (30% MeOH/EtOAc)顯示完全轉化。反應混合物用飽和氫氧化鈉處理直至pH 8。濾出沈澱物，用MeTHF洗滌。分離濾液相，且將水相萃取至MeTHF 2×。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸發揮發物，得到呈白色固體狀之((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-胺基環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯 5(180 mg，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 - 0.26 (m, 2 H), 0.27 - 0.49 (m, 2 H), 0.90 - 1.12 (m, 5 H), 1.30 - 1.41 (m, 9 H), 1.52 - 2.00 (m, 5 H), 3.06 - 3.20 (m, 1 H), 6.57 - 6.74 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H)。
步驟 4. 製備 3-[4-(2,2- 二甲氧基乙胺基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (8) ：將3-[4-(2,2-二甲氧基乙胺基)苯基]哌啶-2,6-二酮 6(120 mg，0.41 mmol)及含60%  2,2-二甲氧基乙醛 7之H 2O (0.12 mL，0.82 mmol)於MeCN (4.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 min。接著添加NaBH(OAc) 3(2.07 g，9.79 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2 h。反應物藉由添加水淬滅且在減壓下蒸發大部分MeCN。將殘餘物萃取至DCM 3×。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色半固體狀之3-[4-(2,2-二甲氧基乙胺基)苯基]哌啶-2,6-二酮 8(1.31 g，84 %產率)。
LCMS方法1：91 %純度於215 nm處，[M+H] += 293.4。
步驟 5. 製備 3-[4-[ 雙 (2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (9) ：將3-[4-(2,2-二甲氧基乙胺基)苯基]哌啶-2,6-二酮 8(120 mg，0.41 mmol)及含60% 2,2-二甲氧基乙醛之H 2O (0.12 mL，0.82 mmol)於AcOH (0.4 mL)及MeOH (4.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 min。接著添加2-甲吡啶硼烷錯合物(42.67 mg，0.4100 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在攪拌16 h之後，反應物用5%檸檬酸淬滅且在真空中蒸發大部分MeCN。混合物經逆相C18管柱層析(MeOH/0.1%甲酸水溶液)純化，得到呈無色半固體狀之3-[4-[雙(2,2-二甲氧基乙基)胺基]苯基]哌啶-2,6-二酮 9(1.46 g，82%產率)。
LCMS方法1：96 %純度於215 nm處，[M+H] += 381.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 12 H), 3.43 (d, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.68 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 10.75 (s, 1 H)。
步驟 6. 製備 3-[4-(2,6- 二羥基 𠰌 啉 -4- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (10) ：向3-[4-[雙(2,2-二甲氧基乙基)胺基]苯基]哌啶-2,6-二酮 9(650 mg，1.71 mmol)於含4 M HCl之二㗁烷(9.75 mL，39 mmol)中之溶液中添加水(1 mL)且將混合物在50℃下加熱1 h。在根據LCMS偵測到反應完成後，在減壓下蒸發揮發物且使殘餘物與MeCN共蒸發3次，得到呈棕色固體狀之3-[4-(2,6-二羥基𠰌啉-4-基)苯基]哌啶-2,6-二酮 10(521 mg，97%產率)。
LCMS方法1：97.8 %純度於215 nm處，[M+H] += 307.4。
步驟 7. 製備 ((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 環丙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (11) ：將3-[4-(2,6-二羥基𠰌啉-4-基)苯基]哌啶-2,6-二酮 10(182 mg，0.59 mmol)及((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-胺基環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.42 mmol)於DMSO (1 mL)及MeCN (3 mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌10 min。接著添加NaBH(OAc) 3(269 mg，1.27 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在16 h之後，減壓蒸發揮發物且藉由逆相C18管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯 11(60 mg，27%產率)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+H] += 511.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.27 - 0.34 (m, 1 H), 0.40 - 0.56 (m, 3 H), 0.99 - 1.16 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.61 (m, 4 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 2.95 - 3.10 (m, 4 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 10.76 (s, 1 H)。
步驟 8. 製備 3-(4-(4-((1S,2R)-2-((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 環丙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (12) ：向((1r,4r)-4-((1R,2S)-2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯 11(60 mg，0.12 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.8 mL，23.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物20 min。在減壓下蒸發揮發物且使殘餘物與MeCN一起共蒸發(3×)，得到呈灰白色固體狀之((1r,4r)-4-((1S,2R)-2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)環丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯 12(75 mg，定量)。
LCMS方法1：99.9 %純度於215 nm處，[M+2H] 2+= 206.2。
步驟 9. 製備 6-(5- 氰基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 環丙胺基 )-N-[4-[(1R,2S)-2-[4-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 環丙基 ] 環己基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (P-110) ：向3-(4-(4-((1S,2R)-2-((1r,4r)-4-胺基環己基)環丙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 12(74 mg，0.12 mmol)、HATU (63 mg，0.17 mmol)及6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(環丙胺基)吡啶-3-甲酸 A - 10(40 mg，0.12 mmol)於DMF (1.25 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.27 mL，1.55mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物直接藉由逆相C18管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)純化，得到6-(5-氰基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(環丙胺基)-N-[4-[(1R,2S)-2-[4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌𠯤-1-基]環丙基]環己基]吡啶-3-甲醯胺 P - 110(25.8 mg，30%產率)。
LCMS方法3: 96.1 %純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+= 357.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.32 - 0.39 (m, 1 H), 0.45 - 0.52 (m, 1 H), 0.52 - 0.62 (m, 4 H), 0.82 - 0.89 (m, 2 H), 1.07 - 1.36 (m, 5 H), 1.40 - 1.47 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.82 - 1.93 (m, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 4 H), 3.02 - 3.12 (m, 4 H), 3.72 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
表43概述使用通用程序X-14製備之化合物。 表 43.經由通用程序X-14製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-110 A-10 30%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法6：滯留時間：3.185  min, 96.1%純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+= 357.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.32 - 0.39 (m, 1 H), 0.45 - 0.52 (m, 1 H), 0.52 - 0.62 (m, 4 H), 0.82 - 0.89 (m, 2 H), 1.07 - 1.36 (m, 5 H), 1.40 - 1.47 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.82 - 1.93 (m, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 4 H), 3.02 - 3.12 (m, 4 H), 3.72 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
P-111 A-10 43%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法2：滯留時間：2.349 min, 94.3%純度於215 nm處，[M+H] += 713.4，[M+2H] 2+= 357.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.32 - 0.39 (m, 1 H), 0.46 - 0.53 (m, 1 H), 0.53 - 0.63 (m, 4 H), 0.81 - 0.89 (m, 2 H), 1.06 - 1.37 (m, 5 H), 1.40 - 1.47 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.83 - 1.94 (m, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.61 - 2.70 (m, 4 H), 3.01 - 3.13 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
通用程序 X-15
步驟 1. 藉由氧化 製備 TBM - 醛 2 ：在室溫下向TBM-醇 1(1.0 eq.)於DMSO (0.2 M)中之攪拌溶液中添加IBX (3.0 eq.)且攪拌。反應混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到醛 2，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2. 經由還原胺化製備 X - 15 ：在氮氣氛圍下在室溫下向TBM- 2(40 mg，0.081 mmol)及CBM-胺 3(1.3 eq.)於DMSO (0.4 M)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物。反應混合物用冰冷水處理且用DCM萃取。有機相經合併且用鹽水洗滌。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到產物 X - 15。 實例 S55. 6- 胺基 -1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 , TFA (P-160)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 6- 胺基 -1-(4-((( R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 甲腈 2 ' ：在室溫下向6-胺基-1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 1 '(450 mg，0.904 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加IBX (760 mg，2.71 mmol)且攪拌2 h。反應混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到化合物6-胺基-1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1 r,4 R)-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-甲腈 2 '(400 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：2.01 min, 89.4 %純度於220 nm處，[M+H] += 496.2
步驟 2 ' . 製備 6- 胺基 -1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 , TFA. P-160 ：在室溫下在氮氣氛圍下向6-胺基-1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 2 '(40 mg，0.081 mmol)及3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 3 '(28.7 mg，0.105 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(25.7 mg，0.121 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。反應混合物用冰冷水(50 mL)處理且用DCM (2×50 mL)萃取。有機相經合併且用鹽水(50 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到22 mg呈灰白色固體狀之6-胺基-1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-5-甲腈, TFA P - 160(22 mg，0.025 mmol，30.9%產率)。製備型HPLC方法：X-Select C18，150×19 mm，5 μm，移動相：A：0.1% TFA/MQ-水；B：乙腈；流動速率：15 mL/min。
LCMS方法1：滯留時間：1.267 min, 98.43%純度於220 nm處，[M+H] += 753.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 5H), 1.38 - 1.45 (m, 3H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.84 - 1.87 (m, 2H), 1.92 - 1.97 (m, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 3.45 - 3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 - 3.84 (m, 2H), 4.93 - 4.96 (m, 1H), 6.66 (brs, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)。
表44概述使用通用程序X-15製備之化合物。 表 44.經由通用程序X-15製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-157 A64 C12 44%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.827 min, 93.2%純度於215 nm處，[M+H] += 754.3，[M+2H] += 377.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 0.81 - 0.84 (m, 4H), 1.19 - 1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 - 1.55 (m, 3H), 1.68 -1.70 (m, 2H), 1.90 - 1.92 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 4H), 2.62 - 2.67 (m, 2H), 2.73 - 2.82 (m, 1H), 3.10 - 3.13 (m, 3H), 3.24 - 3.28 (m, 3H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 6.79 (brs, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-160 A66 C12 31%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.267  min, 98.4%純度於215 nm處，[M+H] += 753.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.18 (m, 3H), 2.75 - 2.86 (m, 1H), 2.96 - 2.99 (m, 2H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.83 - 3.86 (m, 2H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (brs, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。
P-162 A67 C12 19%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.677  min, 99.4%純度於215 nm處，[M+H] += 740.3，[M+2H] += 370.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.56 - 0.57 (m, 2H), 0.83 - 0.85 (m, 2H), 1.16 - 1.19 (m, 2H), 1.47 - 1.51 (m, 3H), 1.64 - 1.66 (m, 2H), 1.86 - 2.02 (m, 3H), 2.12 - 2.16 (m, 3H), 2.66 - 2.74 (m, 4H), 2.96 - 2.99 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 4H), 3.60 -3.64 (m, 2H), 3.75 - 3.86 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 3H), 7.30 (brs, 2H), 7.96 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-196 A-78 C-12 11%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.744  min, 94.0%純度於215 nm處，[M+H] += 738.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ ppm 1.10 -1.14 (m, 2H), 1.32 -1.49 (m, 3H), 1.55 -1.60 (m, 2H),  1.75 - 1.90 (m, 5H),  2.04 - 2.10 (m, 4H), 2.78 - 2.81 (m, 1H), 2.92 - 3.20 (m,  6H), 3.52 - 3.59 (m, 2H),  3.71 - 3.76 (m, 2H),  5.10 - 5.18 (m, 1H), 6.89 (s,  1H), 6.95 (d,  J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d,  J = 8.8 Hz, 2H),  8.20 (s,  1H),  8.69 - 8.73 (m, 2H),  8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-203 A-80 C-12 14%產率，呈棕色膠狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.614  min, 98.8%純度於215 nm處，[M+H] += 737.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 5H), 1.80 - 2.04 (m, 5H), 2.12 - 2.24 (m, 3H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 4H), 3.61 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.89 (m, 3H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 4.88 - 4.94 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-207 A66 C48 26%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.740  min, 99.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 781.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 0.98 - 1.01 (m, 2H), 1.11 - 1.31 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 - 1.59 (m, 4H), 1.66 - 1.71 (m, 5H), 1.93 - 1.96 (m, 2H), 2.09 - 2.33 (m, 4H), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.78 - 2.84 (m, 1H), 2.96 - 3.02 (m, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H),  3.32 - 3.64 (m, 5H), 3.79 - 3.85 (m, 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.92 - 7.21 (m, 7H), 7.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。
P-211 A-81 C-12 7.0%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法11：滯留時間：1.962  min, 96.3 %純度於215 nm處，(M+H)+ = 738.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.39 -1.47 (m, 1H),  1.50 -1.54 (m, 2H), 1.63 -1.70 (m, 5H), 1.87 -1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.15 (m, 5H), 2.61 - 2.69 (m, 1H), 2.75 - 2.81 (m, 1H), 2.96 - 3.01 (m,  2H), 3.15 - 3.24 (m, 4H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 4H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 7.60 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H),  8.71 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-214 A66 C25 14 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.389  min, 98.7 %純度於215 nm處，[M+H] += 752.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 2H), 1.39 - 1.56 (m, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 5H), 1.85 - 1.93 (m, 4H), 2.03 - 2.08 (m, 3H), 2.13 - 2.21 (m, 3H), 2.68 - 2.89 (m, 2H), 3.04 - 3.19 (m, 4H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 4H), 7.37 (brs, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-215 A66 C-74 42 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.713  min, 99.1 %純度於215 nm處，[M+H] += 781.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 0.96 - 1.01 (m, 2H), 1.19 - 1.35 (m, 6H), 1.45 - 1.61 (m, 3H), 1.66 - 1.73 (m, 5H), 1.93 - 1.95 (m, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 2.61 - 2.69 (m, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.92 - 3.05 ( m, 1H),  3.12 - 3.42 (m, 5H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 4.96 - 5.01 (m, 1H), 6.95 - 7.22 (m, 7H), 7.96 (S, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-216 A66 C43 19 %產率，呈棕色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.352  min, 95.4 %純度於215 nm處，[M+H] += 768.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 - 1.22 (m, 2H), 1.49 - 1.56 (m, 5H), 1.67 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 5H), 2.60 - 2.78 (m, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 4.95 - 4.99 (m, 1H), 6.89 - 6.96 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 根據 1H NMR，六個質子不明顯。
P-217 A-82 C12 17 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法6：滯留時間：1.999  min, 99.1 %純度於215 nm處，[M+H] += 861.5 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.13 - 1.25 (m, 2H), 1.38 - 1.69 (m, 8H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 1.98 - 2.18 (m, 6H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.96 - 3.02 (m, 4H), 3.12 - 3.26 (m, 4H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.83 - 3.86 (m, 2H), 6.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.26 (brs, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 根據 1H NMR，五個質子不明顯。
P-219 A66 C44 27 %產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.650  min, 95.4%純度於215 nm處，[M+H] += 767.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 C): δ ppm 1.02 - 1.06 (m, 3H), 1.18 - 1.21 (m, 2H), 1.41 - 1.58 (m, 3H), 1.64 - 1.72 (m, 5H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 4H), 2.62 - 2.81 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 6H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 6.97 - 7.21 (m, 7H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-220 A-66 C-44 10%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.794 min, 97.9%純度於215 nm處，[M+H] += 781.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 - 1.25 (m, 2H), 1.36 - 1.39 (m, 6H), 1.45 - 1.61 (m, 4H), 1.62 - 1.64 (m, 4H), 1.90 - 2.03 (m, 3H), 2.13 - 2.17 (m, 3H), 2.65 - 2.67 (m, 1H), 2.72 - 2.84 (m, 2H), 3.01 - 3.18 (m, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.74 - 3.91 (m, 3H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 6.96 - 6.98 (m, 2H), 7.08 - 7.12 (m, 3H), 7.37 (brs, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-222 A-66 C-73 24%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.380 min, 95.0%純度於215 nm處，[M+H] += 767.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.15 (m, 2H), 1.39 -1.50 (m, 8H), 1.63 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 4H), 2.33 - 2.44 (m, 4H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 3.11 - 3.14 (m, 4H), 4.98 - 5.00 (m,  1H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.10 - 7.12 (m, 3H), 7.37 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 - 8.36 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)。 根據 1H NMR，四個質子不明顯。
P-223 A-66 C-73 25%產率，呈淡棕色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.754 min, 96.4%純度於215 nm處，[M+H] += 781.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 3H), 1.37 - 1.40 (m, 6H), 1.41 - 1.68 (m, 8H), 1.91 - 2.06 (m, 4H), 2.11 - 2.23 (m, 4H), 2.72 - 2.85 (m, 2H), 3.03 - 3.20 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 1H), 3.82 - 3.94 (m, 2H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.13 (m, 3H), 7.38 (brs, 2H),  8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
P-224 A-84 C-12 5.2%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：2.005 min, 99.8%純度於215 nm處，[M+H] += 738.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.83 - 2.04 (m, 5H), 2.10 - 2.29 (m, 3H), 2.67 - 2.68 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 2H), 3.11 - 3.27 (m, 4H), 3.61 - 3.87 (m, 5H), 4.37 - 4.48 (m, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 - 9. 07 (m, 3H), 10.80 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-242 A-66 C-81 12%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法11：滯留時間：2.300 min, 92.3%純度於215 nm處，[M+H] += 795.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 2H), 1.35 - 1.42 (m, 9H), 1.45 - 1.55  (m, 5H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.90 - 1.93 (m, 2H), 2.04 - 2.05 (m, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 2H), 2.35 - 2.49  (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 3.02 - 3.18 (m, 2H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 2H), 4.98 - 5.02  (m, 1H), 7.0 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 3H), 7.36 (brs, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。
P-245 A-66 C-80 16%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.775 min, 96.3%純度於215 nm處，[M+H] += 781.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92及1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.24 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 6H), 1.62 - 1.68 (m, 5H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 4H), 2.74 - 2.78 (m, 1H), 3.05 - 3.31 (m, 4H), 3.51 - 3.69 (m, 2H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 - 7.38 (m, 3H), 7.45 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H),  8.26 (s, 1H), 8.32 - 8.40 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.87及10.93 (s, 1H)。 根據 1H NMR，五個質子不明顯。
通用程序 X-16 。下文針對合成 P - 199所示之流程提供為通用程序X-16之代表性合成。 實例 S56. 1-(5-(4-((1R,4R)-4-((1R)-1- 氯 -2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 .TFA (P-199)
UPLC 方法 1 。Aquity BEH-C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：3.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 3 。X-SELECT，150×4.6 mm，3.5 μm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：25分鐘，移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨緩衝液:ACN (98:2)，移動相-B：5.0 mm ACN:緩衝液 (98:2)，梯度：18.0 min內初始90%移動相A及10%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (3 ' ) ：在室溫下向(R)-1-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 57(19.0 g，41.4 mmol)於丙酮(180.0 mL)中之攪拌溶液中添加2-(2-((1r,4r)-4-乙炔基環己基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 2 '(10.44 g，14.37 mmol)，接著添加抗壞血酸鈉(3.28 g，16.57 mmol)，且接著添加五水合硫酸銅(II) (4.14 g，16.57 mmol)於H 2O (20.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h。反應混合物用水處理且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物1-(4-((®-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(25 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間2.26 min, 75.34%純度於220 nm處，[M+ H] += 567.2
步驟 2 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (4 ' ) ：在室溫下向1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(25.0 g，30.0 mmol)於MeOH (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加 pTSA (1.712 g，9.0 mmol)且攪拌2 h。反應混合物在減壓下濃縮，接著用水稀釋且用DCM (2×100 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(16.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間1.742 min, 86.91%純度於220 nm處，[M+ H] += 483.2
步驟 3 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (5 ' ) ：在室溫下將IBX (296 mg，1.057 mmol，3.0 eq.)添加至1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(200 mg，0.352 mmol，1.0 eq.)於DMSO (3 mL，0.117 M)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液4 h。反應混合物用乙酸乙酯(15 mL)稀釋且用冰冷水、碳酸氫鈉水溶液接著用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(180 mg，78%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：1.926 min, 73.14%純度於220 nm處，[M+H] + = 481.4
步驟 4 ' . 製備 1-(5-(4-((1R,4R)-4-((R)-1- 氯 -2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (6 ' ) ：在0℃下將NCS (118 mg，0.883 mmol，1.3 eq.)添加至1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(440 mg，0.679 mmol，1.0 eq.)及DL脯胺酸(7.82 mg，0.068 mmol，0.1 eq.)於DCM (6 mL，0.113 M)中之混合物中。使反應混合物升溫至環境溫度且在室溫下攪拌4 h。反應混合物用DCM (10 mL)稀釋且用水(2×10 mL)、鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色半固體狀之粗產物1-(5-(4-((1R,4R)-4-((R)-1-氯-2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(510 mg，62.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法2：滯留時間：2.377 min，[M+H] += 515.2
步驟 5 ' . 製備 1-(5-(4-((1R,4R)-4-((1R)-1- 氯 -2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 .TFA (P-199) ：將1-(5-(4-((1R,4R)-4-((R)-1-氯-2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(510 mg，0.423 mmol，1 eq.)及3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 7 '(139 mg，0.508 mmol，1.2 eq.)在DMSO (5.0 mL)中混合且在室溫下攪拌30 min。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(179 mg，0.846 mmol，2.0 eq.)且在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(0.5 mL)淬滅且藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(5-(4-((1R,4R)-4-((1R)-1-氯-2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈.TFA P - 199(22 mg，0.023 mmol，5.52%產率)。
LCMS方法3：滯留時間：13.76 min, 94.17%純度於215 nm處，[M+H] += 772.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.41 - 1.60 (m, 5H), 1.61 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 1.89 - 2.03 (m, 4H), 2.16 - 2.33 (m, 4H), 2.61 - 2.64 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 8H), 4.59 - 4.61 (m, 1H), 5.02 - 5.04 (m, 1H),  6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 2H), 8.74 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.08 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。
表45概述使用通用程序X-16製備之化合物。 表 45.經由通用程序X-16製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-198 A-57 C-12 45%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.357 min, 93.0%純度於215 nm處，[M+H] += 756.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28-1.40 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.82 - 1.85 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.18-2.21 (m, 3H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 5H), 2.71-2.75 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 4H), 3.73-3.74 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06-9.08 (m, 2H), 10.79 (s, 1H)。 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -184.6。 根據 1H NMR，兩個質子不明顯。
對於步驟4，在-10℃下使用NFSI、脯胺酸、NaHCO 3/THF
P-199 A-57 C-12 5.5%產率，呈淡黃色固體狀。 LCMS方法12：滯留時間：13.76 min, 94.2%純度於215 nm處，[M+H] += 772.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.60 (m, 5H), 1.61 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.89 - 2.03 (m, 4H), 2.16 - 2.33 (m, 4H), 2.61 - 2.64 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 8H), 4.59 - 4.61 (m, 1H), 5.02 - 5.04 (m, 1H),  6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 2H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.08 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。
P-213 A-57 C-12 32.3%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.415 min, 98.0%純度於215 nm處，[M+H] += 752.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.02 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.22 - 1.60 (m, 5H), 1.61 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.78 - 1.81 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.15 - 2.21 (m, 3H), 2.66 - 2.75 (m, 1H), 3.09 - 3.27 (m, 7H),  3.60 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.84 (m, 4H), 5.01  ̶  5.05 (m, 1H), 6.98 - 7.00 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 2H), 7.20 - 7.23 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.11 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
對於步驟4，在60℃下使用MeI (10.0 eq.)、脯胺酸(0.3 eq.)/THF
通用程序 X-17 。下文針對合成 P - 202所示之流程提供為通用程序X-17之代表性合成。 實例 S57. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 , TFA (P-202)
UPLC 方法 1 。管柱：Aquity BEH C18，50×2.1 mm，1.7 μm，溫度：45℃，流量：1.0 mL/min，運行時間：4.2 min。移動相-A：0.1% TFA/水，移動相-B：0.1% TFA/CH 3CN，梯度：在3.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。管柱：Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm，溫度：45℃，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:緩衝液(98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備雙環 [2.2.1] 庚烷 -1,4- 二基二甲醇 2 ' ：在0℃下，向雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸 1 '(5.5 g，29.9 mmol，1.0 eq)於THF (100 mL，0.2 M)中之攪拌懸浮液中添加甲硫硼烷複合物(59.7 mL，119 mmol，4.0 eq)且在室溫下攪拌所得混合物16 h。在0℃下用MeOH (100 mL)淬滅反應混合物，且在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用80%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色液體狀之雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基二甲醇 2 '(4.65 g，100%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.05 (s, 2H), 1.18 - 1.22 (m, 4H), 1.50 - 1.51 (m, 4H), 3.41 (s, 4H), 4.36 (brs, 2H)。
步驟 2 ' . (4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇 3 ' ：在-20℃下向雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基二甲醇 2 '(4.5 g，28.8 mmol，1.0 eq.)於無水DCM (450 mL)中之攪拌懸浮液中添加咪唑(1.961 g，28.8 mmol，1.0 eq.)，接著添加含TBDPSCl (6.66 mL，25.9 mmol，0.9 eq.)之DCM (100 mL)。接著在相同溫度下攪拌反應混合物30 min，且接著緩慢升溫至室溫且再攪拌16 h。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×150 mL)萃取。將有機相合併且用鹽水(100 mL)洗滌，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用60%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色液體狀之(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇 3 '(3.1 g，27.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (s, 9H), 1.16 - 1.20 (m, 2H), 1.24 - 1.33 (m, 4H), 1.53 - 1.58 (m, 4H), 3.43 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.40 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 6H), 7.59 - 7.62 (m, 4H)。
步驟 3 ' . 4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲醛 4 ' ：在氮氣氛圍下向(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇 3 '(2.9 g，7.35 mmol，1.0 eq.)於無水DMSO (30 mL)中之攪拌溶液中添加IBX (4.12 g，14.70 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。接著，將水(150 mL)添加至反應混合物且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色液體狀之4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛 4 '(3.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.07 (s, 9H), 1.38 - 1.77 (m, 10H), 3.72 (s, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 6H), 7.65 - 7.68 (m, 4H), 9.84 (s, 1H)。
步驟 4 ' . 三級丁基 ((4-(2- 甲氧基乙烯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲氧基 ) 二苯基矽烷 6 ' ：在室溫下在氮氣氛圍下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻 5 '(7.86 g，22.92 mmol，3.0 eq.)於無水THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中添加含1.0 M三級丁醇鉀之THF (30.6 mL，30.6 mmol，4.0 eq.)，且將所得混合物在室溫下攪拌5 min。接著，將含4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛 4 '(3 g，7.64 mmol，1.0 eq.)之THF (10 mL)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2 h。反應混合物用冰冷水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色液體狀之( E)-三級丁基((4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)二苯基矽烷 6 '(2.4 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 5 ' . 2-(4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 乙醛 7 ' ：在室溫下向( E)-三級丁基((4-(2-甲氧基乙烯基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)二苯基矽烷 6 '(2.4 g，5.71 mmol，1.0 eq.)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加3 N HCl (20 mL，60.0 mmol，10.0 eq.)，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。隨後，將水(100 mL)添加至反應混合物中且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈粗殘餘物形式之2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)乙醛 7 '(2.2 g，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 6 ' 2-(4-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 乙 -1- 醇 8 ' ：在0℃下在氮氣氛圍下向2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)乙醛 7 '(2.2 g，5.41 mmol，1.0 eq.)於MeOH (25 mL)中之攪拌懸浮液中添加硼氫化鈉(0.409 g，10.82 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。反應混合物用冰冷水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色液體狀之2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)乙-1-醇 8 '(1.2 g，54.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.07 (s, 9H), 1.22 (s, 2H), 1.28 - 1.66 (m, 8H), 1.82 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.73 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 6H), 7.66 - 7.69 (m, 4H)。
步驟 7 ' 三級丁基二苯基 ((4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲氧基 ) 矽烷 9 ' ：在0℃下向2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)乙-1-醇 8 '(1.2 g，2.94 mmol，1.0 eq.)於DCM (20 mL)中之攪拌懸浮液中添加DHP (0.322 mL，3.52 mmol，1.2 eq)及 p-TsOH (0.559 g，2.94 mmol，1.0 eq)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將水(100 mL)添加至反應混合物中且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用5%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色液體狀之三級丁基二苯基((4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)矽烷 9 '(1.3 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 0.88 - 0.93 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.22 - 1.73 (m, 14H), 1.84 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 4.60 - 4.62 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 6H), 7.66 - 7.69 (m, 4H)。
步驟 8 ' (4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇 10 ' ：在0℃下在氮氣氛圍下向三級丁基二苯基((4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)矽烷 9 '(1.3 g，2.64 mmol，1.0 eq.)於無水THF (20 mL)中之攪拌懸浮液中添加含1 M TBAF之THF (6.60 mL，6.60 mmol，2.5 eq)，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(70 mL)淬滅且用EtOAc (2×150 mL)萃取。有機相經合併且用鹽水(100 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20-30% EtOAc/石油醚來純化粗產物，得到呈無色液體狀之(4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇 10 '(450 mg，1.769 mmol，67.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.08 (s, 2H), 1.17 - 1.22 (m, 2H), 1.31 - 1.34 (m, 2H), 1.40 - 1.70 (m, 10H), 1.71 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 4H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 4.37 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 4.0 Hz, 1H)。
步驟 9 ' . 4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲醛 11 ' ：在室溫下向(4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇 10 '(50 mg，0.197 mmol，1.0 eq.)於無水DMSO (1 mL)中之攪拌溶液中添加IBX (110 mg，0.393 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。將水添加至反應混合物中且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛 11 '(50 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.50 - 2.04 (m, 18H), 3.43 - 3.55 (m, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.59 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)
步驟 10 ' 2-(2-(4- 乙炔基雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 12 ' ：在室溫下在氮氣氛圍下向4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛 11 '(50 mg，0.198 mmol，1.0 eq.)於MeOH (2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(54.8 mg，0.396 mmol，2.0 eq.)及Bestmann-Ohira試劑(10%於乙腈中) (0.285 mg，0.238 mmol，1.2 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到2-(2-(4-乙炔基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 12 '(50 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 11 ' . 1-(4-((( R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 14 ' ：在室溫下向( R)-1-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 A - 57(275 mg，0.833 mmol，1.0 eq.)及2-(2-(4-乙炔基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙氧基)四氫-2H-哌喃 12 '(248 mg，0.999 mmol，1.2 eq.)於丙酮(8 mL)中之攪拌溶液中添加含抗壞血酸鈉(82 mg，0.416 mmol，0.5 eq.)及五水合硫酸銅(II) (41.6 mg，0.167 mmol，0.2 eq.)之水(2 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用80%-100%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈棕色固體狀之1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 14 '(270 mg，53.2%產率)。
LCMS方法1：滯留時間：1.943 min, 95.9 %純度於220 nm處，[M+H] += 579.0。
步驟 12 ' ( R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2- 羥乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 15 ' ：在氮氣氛圍下向1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 14 '(270 mg，0.467 mmol，1.0 eq.)於無水MeOH (6 mL)中之攪拌溶液中添加 pTsOH (44.4 mg，0.233 mmol，0.5 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。將飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)添加至反應混合物中且用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 15 '(170 mg，70.0%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：1.217 min, 95.2%純度於220 nm處，[M+H] += 494.8。
步驟 13 ' . ( R)-1-(4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2- 側氧基乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 16 ' ：在氮氣氛圍下向( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 15 '(100 mg，0.202 mmol，1.0 eq.)於無水DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加IBX (113 mg，0.404 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。反應物用冰冷水(25 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。有機相經合併且用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之(R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 16 '(100 mg，0.187 mmol，92 %產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：1.379 min, 92.9%純度於220 nm處，[M+H] += 492.8
步驟 14 ' 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 , TFA P202 ：在室溫下在氮氣氛圍下向( R)-1-(4-((1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 16 '(100 mg，0.203 mmol，1.0 eq.)及3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮, HCl 17 '(82 mg，0.264 mmol，1.3 eq.)於無水DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(86 mg，0.406 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。將水(50 mL)添加至反應混合物中且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈, TFA P202(100 mg，0.113 mmol，55.6 %產率)。製備型HPLC方法：Phenyl C8，250×19 mm，5.0 μm，移動相：A：0.1% TFA/MQ-水；B：乙腈；流動速率：15 mL/min；
LCMS方法2：滯留時間：1.362 min, 97.52%純度於220 nm處，[M+H] += 750.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.52 - 1.56 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 7H), 1.78 - 1.85 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 3H), 2.11 - 2.22 (m, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 2H), 3.15 - 3.32 (m, 4H), 3.64 - 3.67 (m, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.84 - 3.88 (m, 2H), 5.02 - 5.06 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。
表46概述使用通用程序X-17製備之化合物。 表 46.經由通用程序X-17製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-202 A-57 C-12 55.6%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.360 min, 97.2%純度於215 nm處，(M+H) = 750.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.52 - 1.56 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 7H), 1.78 - 1.85 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 3H), 2.11 - 2.22 (m, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 2H), 3.15 - 3.32 (m, 4H), 3.64 - 3.67 (m, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.84 - 3.88 (m, 2H), 5.02 - 5.06 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。 根據 1H NMR，一個質子不明顯。
P-212 A-57 C-12 28.3%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7：滯留時間：1.769 min, 99.4%純度於215 nm處，[M+H] += 764.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.51 - 1.60 (m, 8H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90 - 1.94 (m, 6H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.46 - 2.48 (m, 1H), 2.65 - 2.68 (m, 1H), 2.92 - 2.98 (m, 2H), 3.14 - 3.22 (m, 4H), 3.61 - 3.65 (m, 2H), 3.75 - 3.87 (m, 3H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.25 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.07 - 9.09 (s, 2H), 10.82 (s, 1H)。
在步驟1中使用雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸
通用程序 X-18 。下文針對合成 P - 226所示之流程提供為通用程序X-18之代表性合成。 實例 S58. 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 )-4- 羥基環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-226)
LCMS 方法 1 。管柱：Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5 µm，溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：6 min，移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/CH 3CN，梯度：2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4- 羥基 -4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 2 ' ：在氮氣氛圍下向1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1s,4S)-4-羥基-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 1 '(130 mg , 0.261 mmol，1.0 eq.)於DMSO  (2.0 mL，0.130 M)中之溶液中添加IBX (219 mg , 0.782 mmol，3.0 eq.)。在室溫下攪拌反應物2 h，用冷水(10.0 mL)處理且用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉溶液(10.0 mL)洗滌，接著用鹽水(20.0 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-羥基-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈2 '(390 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS方法1：滯留時間：2.108 min，[M+H] += 497.3。
步驟 2 ' . 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(2-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 )-4- 羥基環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 P-226 ：在氮氣氛圍下向1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-((1s,4S)-4-羥基-4-(2-側氧基乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 2 '(130 mg , 0.262 mmol，1.0 eq.)於DMSO  (2.0 mL，0.130 M)中之溶液中添加3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 2 '(79 mg , 0.288 mmol，1.1 eq)且在室溫下攪拌反應物質15 min。將STAB (166 mg，0.785 mmol，3.0 eq.)添加至反應混合物且在相同溫度下再攪拌3 h。反應混合物用水(10滴)淬滅且藉由製備型HPLC純化純化，得到1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-4-羥基環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 P - 226(24.0 mg，9.06%產率)。製備型HPLC方法：X-select C18，250×19 mm，5 μm，移動相A：含0.1% TFA之水，移動相B：乙腈，流動速率：15.0 mL/min。
LCMS方法1：滯留時間：2.012 min, 97.36%純度於220 nm處，[M+H] += 754.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 7H), 1.91 - 2.02 (m, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 2H), 3.13 - 3.38 (m, 4H), 3.74 - 3.91 (m, 3H), 4.51 (brs, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 1H), 8.36 - 8.43 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.80 (s, 1H)。
表47概述使用通用程序X-18製備之化合物。 表 47.經由通用程序X-18製備之最終化合物
化合物編號 TMB 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-226 A-85 C-12 9.1%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：2.012 min, 97.4%純度於215 nm處，[M+H] += 754.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 7H), 1.91 - 2.02 (m, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 2H), 3.13 - 3.38 (m, 4H), 3.74 - 3.91 (m, 3H), 4.51 (brs, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 1H), 8.36 - 8.43 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.80 (s, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
P-227 A-85i C-12 30%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法8：滯留時間：2.006 min, 96.4%純度於215 nm處，[M+H] += 754.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.63 (m, 3H), 1.68 - 1.92 (m, 7H), 1.98 - 2.21 (m, 4H), 2.75 - 2.97 (m, 3H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 3.64 - 3.66 (m, 2H),  3.75 - 3.86 (m, 3H), 4.48及4.70 (s, 1H), 4.99 - 5.08 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.36 - 8.42 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.79 - 10.80 (m, 1H) 根據 1H NMR，三個質子不明顯。
表48概述使用TBM-4之通用程序製備之中間物。 表 48.經由通用程序TBM-4製備之中間化合物
中間物編號 結構
A-89
A-90
A-91
A-92
A-93
A-94
A-95
A-96
A-97
A-98
A-99
A-100
實例 S59. 製備 1-(5- 疊氮基 -4-( 環戊氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-101)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH C18 (50×3.0) mm，1.7μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：3.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨(98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B，接著保持2.0分鐘。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 2- 氯 -4-( 環戊氧基 )-5- 硝基吡啶 3 ' ：向環戊醇 2 '(1.18 mL，13.0 mmol，1.0 eq.)於THF (20 mL)中之經冷卻且攪拌之溶液中添加氫化鈉(0.311 g，13 mmol，1.0 eq.)，接著添加2,4-二氯-5-硝基吡啶 1 '(2.50 g，13.0 mmol，1.0 eq.)，在室溫下攪拌反應混合物2 h。反應物用冰淬滅，接著用冰冷水(50 mL)稀釋，且用EA (2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗反應混合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用10%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(環戊氧基)-5-硝基吡啶 3 '(1.95 g，7.88 mmol，60.8%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.64 - 1.81 (m, 6H), 1.94 -2.01 (m, 2H), 5.24-5.27 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備 1-(4-( 環戊氧基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 - 5- 甲腈 5 ' ：在N 2氛圍下向2-氯-4-(環戊氧基)-5-硝基吡啶 3 '(1.5 g，6.18 mmol，1.0 eq.)及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 4 '(1.07 g，7.42 mmol，1.2 eq.)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鋅(0.045 g，0.247 mmol，0.04 eq.)、K 2CO 3(2.14 g，15.5 mmol，2.5 eq.)且接著用氮氣吹掃10 min。在N 2氛圍下添加Xantphos (0.286 g，0.495 mmol，0.08)及Pd 2(dba) 3(0.340 g，0.371 mmol，0.06 eq.)且再繼續吹掃5 min。隨後，在100℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(2×30 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用50%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(4-(環戊氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(1.50 g，4.23 mmol，68.4%產率)。 LCMS 方法 1 。滯留時間：2.72 min，[M+H] += 351.1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.64 -1.77 (m, 4H), 1.87 -1.92 (m, 2H), 2.01 -2.09 (m, 2H), 5.25 -5.29 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
步驟 3 ' . 製備 1-(5- 胺基 -4-( 環戊氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 6 ' ：向1-(4-(環戊氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(3.0 g，8.56 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd-C  (0.91 g)且在25-30℃下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土床過濾，用1,4-二㗁烷(2×10 mL)洗滌，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗產物1-(5-胺基-4-(環戊氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(0.6 g，1.41 mmol，16.4%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法1：滯留時間：2.17 min，[M+H] += 321.2。
步驟 4 ' . 製備 1-(5- 疊氮基 -4-( 環戊氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 7 (A-101) ：在室溫下向1-(5-胺基-4-(環戊氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 6 '(0.6 g，1.87 mmol，1.0 eq.)於乙腈(6.0 mL)及DMF (0.667 mL)中之攪拌溶液中添加ADMP (1.07 g，3.75 mmol，2.0 eq.)及4-二甲胺基吡啶(0.343 g，2.81 mmol，1.5 eq.)，且在氮氣氛圍下攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水(100 mL)處理，經由布赫納漏斗過濾沈澱固體，且用水(50 mL)洗滌，得到呈棕色固體狀之1-(5-疊氮基-4-(環戊氧基)吡啶-2-基)-1H吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 ( A - 101 )(0.8 g，88%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：1.60 min，[M+H] += 347。
表49概述使用與實例S59類似的程序製備之中間物。 表 49. 中間化合物經由與實例S59類似之程序製備。
中間物編號 結構
A-102
A-103
實例 S60. 製備 (R)-6-((5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氯菸鹼腈 (A-104)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 2 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1ˊ. 製備 (R)-5- 氯 -6-((4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 菸鹼腈 3 ΄ ：向(R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 1΄(2.5 g，8.60 mmol)及6-胺基-5-氯菸鹼腈 2΄(1.32 g，8.60 mmol)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(0.315 g，0.344 mmol)且用氮氣吹掃5 min。將Xantphos (0.398 g，0.688 mmol)繼之以乙酸鋅(0.474 g，2.58 mmol)及K 2CO 3(2.97 g，21.5 mmol)添加至反應混合物中且用氮氣吹掃2 min。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。接著，反應混合物經由矽藻土床過濾，且用5% MeOH/DCM (500 mL)洗滌矽藻土床。接著將濾液轉移至含有水(400 mL)之分液漏斗中且使用5% MeOH/DCM (2×250 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。用乙酸乙酯(50 mL)洗滌所得固體，過濾，且在真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之(R)-5-氯-6-((4-((1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)胺基)菸鹼腈 3΄(2.13 g，60.6%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法1：滯留時間：2.59 min，[M+H] += 344.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H)。
步驟 2ˊ. 製備 (R)-6-((5- 胺基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氯菸鹼腈 4΄ ：向( R)-5-氯-6-((4-((1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)胺基)菸鹼腈 3΄(2.10 g，5.14 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.547 g)。所得反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌72 h。反應混合物經由矽藻土床過濾，且用5% MeOH/DCM (150 mL)洗滌矽藻土床。在減壓下蒸發濾液，得到呈棕色固體狀之(R)-6-((5-胺基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-5-氯菸鹼腈 4΄(1.8 g，76%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法1：滯留時間：1.92 min，[M+H] += 314.1。
步驟 3΄. 製備 (R)-6-((5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氯菸鹼腈 (A-105) ：向(R)-6-((5-胺基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-5-氯菸鹼腈 4΄(500 mg，1.08 mmol)及ADMP (649 mg，2.16 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DMF (2.5 mL)。接著，向反應混合物中添加DMAP (264 mg，2.161 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。接著，將反應混合物轉移至含有冰之錐形燒瓶中，且在室溫下攪拌溶液30 min，其產生棕色固體。過濾固體，用冰冷水洗滌，且蒸發至乾燥，得到呈棕色固體狀之(R)-6-((5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-5-氯菸鹼腈( A - 104 )(513 mg，0.907 mmol，84%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法2：滯留時間：1.742 min，[M+H] += 340.0。
表50概述使用與實例S60類似之程序製備之中間物。 表 50.  經由與實例S60類似之程序製備之中間化合物
中間物編號 結構
A-105
A-106
A-107
A-108
A-109
A-110
A-111
實例 S61 ：製備 1-(5- 疊氮基 -4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-112)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH C18 (50×3.0 mm)，1.7μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.6 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在2 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 6- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 2 ' ：向1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 1'(5 g，41.6 mmol，1.0 eq.)於2-丙醇(100 mL)中在80℃下攪拌45 min之溶液中添加丙二腈(21.2 mL，333 mmol，8.0 eq.)，且在相同溫度下再攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，得到淡黃色固體，將其用2-丙醇(2×50 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之純6-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 2 '(4.5 g，27.7 mmol，66.6%產率)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.67 min, 97.1%純度於220 nm處，[M+H] += 160.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm6.92 (brs, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 13.12 (s, 1H)。
步驟 2 ' . 製備 6- 氯 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 3 ' ：在低溫下向6-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 2 '(4.5 g，27.1 mmol，1.0 eq.)於水(50 mL)中之冰冷及攪拌溶液中添加濃鹽酸(50.0 mL)，且接著緩慢添加亞硝酸鈉(3.75 g，54.3 mmol，2.0 eq.)。在相同溫度下攪拌此所得混合物45 min，且接著在65℃下攪拌反應混合物1 h。反應混合物用碳酸氫鈉溶液(pH 7-8)淬滅，接著用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5甲腈 3 '(2.2 g，12.2 mmol，44.9%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.12 min, 98.8%純度於220 nm處，[M-H] += 177.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm8.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 14.43 (s, 1H)。
步驟 3 ' . 製備 6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 5 ' ：向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 3 '(1.0 g，5.54 mmol，1.0 eq.)及(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷, HCl 4 '(1.128 g，8.32 mmol，1.5 eq.)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(3.61 g，11.1 mmol，2.0 eq.)，且將反應混合物在100℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(2×60 mL)洗滌殘餘物。減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用15%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(1.2 g，4.87 mmol，88%產率)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.063 min, 98.02%純度於220 nm處，[M+H] += 242.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm1.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.98 (dd, J= 2.0 Hz及10.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 3.83 - 3.85 (m, 1H), 3.88 - 3.95 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 13.36 (s, 1H)。
步驟 4 ' . 製備 6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 7 ' ：在N 2氛圍下向6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 5 '(400 mg，1.66 mmol，1.0 eq.)及(R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 6 '(564 mg，2.49mmol，1.5 eq.)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鋅(122 mg，0.663 mmol，0.4 eq.)、K 2CO 3(573 mg，4.15 mmol，2.5 eq.)且用N 2吹掃10 min。接著在N 2氛圍下添加Xantphos (48.0 mg，0.083 mmol，0.1 eq.) 及Pd 2(dba) 3(152 mg，0.166 mmol，0.05 eq.)，且再繼續吹掃5 min。接著，在100℃下攪拌反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗RM，將其用DCM (30 mL)稀釋，攪拌20 min且過濾，得到固體。藉由DCM (2×20 mL)洗滌固體且乾燥，得到粗產物。將粗產物溶解於水(50 mL)中，攪拌30 min，且經由布赫納漏斗過濾反應物質，得到棕色固體。接著將其用水(2×20 mL)洗滌且乾燥，得到呈棕色固體狀之6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 7 '(3.0 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：2.131 min，[M+H] += 432.0。
步驟 5 ' . 1-(5- 胺基 -4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 8 ' ：向6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 7 '(1.5 g)於1,4-二㗁烷(15 mL)及THF (1.0 mL)中之溶液中添加10% Pd-C (0.318 g，2.99 mmol，1.0 eq.)。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土床過濾，用二㗁烷(2×20 mL)及乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗1-(5-胺基-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-6-((1R,4R)-2-氧雜-5aza雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 8 '(0.6 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：0.577 min，[M+H] += 402.2。
步驟 6 ' . 製備 1-(5- 疊氮基 -4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (A-112) ：在室溫下向1-(5-胺基-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 8 '(1.2 g，2.81 mmol，1.0 eq.)於乙腈(10 mL)及DMF (1.1 mL)中之攪拌溶液中添加ADMP (1.60 g，5.62 mmol，2.0 eq.)及4-二甲胺基吡啶(0.515 g，4.21 mmol，1.5 eq.)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。反應混合物用冰冷水(50 mL)處理且攪拌1 h。過濾固體且用冰冷水(2×10 mL)洗滌，得到粗棕色固體1-(5-疊氮基-4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈 ( A - 112 )(2.0 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：1.078 min，[M+H] += 428.2。
表51概述經由CBM-4之通用程序製備之CBM中間化合物。 表 51. 經由CBM-4之通用程序製備之CBM中間物
中間物編號 結構
C-83a 峰1
C-83b 峰2
C-84
C-85
C-86
表52概述經由CBM-11之通用程序製備之CBM中間物。所有中間物均為鏡像異構性純的。 表 52. 經由CBM-11之通用程序製備之CBM中間物。
中間物編號 結構
C-87
C-88a 峰1
C-88b 峰2
C-89
C-90
實例 S62 ：製備 (R 或 S)-3- 甲基 -3-(5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-90a) 及 (S 或 R)-3- 甲基 -3-(5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-90b)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。 UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/CAN，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1ˊ. 製備 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 丙腈 2 ΄ ：在-70℃下經2 min之時段向2-(5-溴吡啶-2-基)乙腈 1΄(5.0 g，25.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐份添加三級丁醇鈉(2.44 g，25.4 mmol)，且在氮氣下在相同溫度下攪拌30 min。將碘甲烷(1.59 mL，3.60 g，25.4 mmol)溶解於THF (10 mL)中，且將所得溶液逐滴添加至反應混合物中。在-70℃下在氮氣下攪拌所得反應混合物2.5 h。使反應混合物升溫至室溫，用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用6%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到呈淡黃色液體狀之2-(5-溴吡啶-2-基)丙腈 2΄(3.1 g，56.7%產率)。LCMS方法1：滯留時間：1.90 min, 98.4%純度於220 nm處，[M+H] += 211.2及[M+2+H] += 213.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.69 - 1.71 (m, 3H), 4.00 - 4.06 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.88 (m, 1H), 8.64 - 8.65 (m, 1H)。
步驟 2ˊ. 製備 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 氰基戊酸三級丁酯 4΄ ：向2-(5-溴吡啶-2-基)丙腈 2΄(3.5 g，16.2 mmol)於1,4-二㗁烷(35 mL)中之溶液中添加丙烯酸三級丁酯 3΄(3.11 g，23.31 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物30 min。添加氫氧化苯甲基三甲銨(0.271 g，0.295 mL，1.620 mmol)，且在相同溫度下再攪拌反應混合物16 h。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之粗4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4΄(5.96 g，95%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：1.606 min, 98.4%純度於220 nm處，[M+H-56] += 283.0及[M+2+H-56] += 285.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.43 (s, 9H), 1.58 (s, 3H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 2.23 - 2.29 (m, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 2H), 7.51- 7.53 (m, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.68 - 8.69 (m, 1H)。
步驟 3΄. 製備 4-(6-(5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 6΄ ：向4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基戊酸三級丁酯 4ˊ(1.5 g，3.89 mmol)於1,4-二㗁烷(20.0 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 5΄(0.942 g，6.50 mmol)，接著添加Pd 2(dba) 3(214 mg，0.233 mmol)及xantphos (270 mg，0.467 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物，同時用氮氣吹掃5 min。將Cs 2CO 3(3170 mg，9.73 mmol)在相同溫度下添加至反應混合物且在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(35 mL)稀釋，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到4-(6-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6΄(1.8 g，86%產率)。LCMS方法1：滯留時間：3.412 min, 83.5%純度於220 nm處，[M+H] += 445.2。
步驟 4΄. 製備 3- 甲基 -3-(5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 7΄ ：向4-(6-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 6΄(2.95 g，5.71 mmol)於AcOH (25.0 mL)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(0.61 mL，11.41 mmol)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色膠狀之3-甲基-3-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 7΄(3.5 g，85%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：0.38 min，[M+H] += 289.2。
步驟 5΄. 製備 4-(6-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 8΄ ：在0℃下向3-甲基-3-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 7΄(3.5 g，8.13 mmol)於乙腈(25 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.42 mL，8.13 mmol)且攪拌5 min。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(2.266 mL，9.76 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物4 h。用冷水(20 mL)淬滅粗產物且用乙酸乙酯(25 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。接著藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用62%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 8΄(732 mg，22.48%產率)。LCMS方法1：滯留時間：2.066 min, 96.7%純度於220 nm處，[M+H] += 389.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.98 - 2.17 (m, 2H), 2.31 - 2.45 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 4H), 3.43 - 3.48 (m, 4H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 8.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H)。
步驟 6΄. SFC 分離 4-(6-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 9a΄ ( 峰 1) 及 9b΄ ( 峰 2) ：藉由對掌性SFC純化1.01 g材料 8΄，得到4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(峰1) 9a΄(0.405 g)及4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(峰2) 9b΄(0.396 g)。SFC方法：CHIRALPAK AD-H，250×4.6 mm，5.0 μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：30.0% IPA。4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(峰1) 9a΄：RT 4.18；ee 100%。LCMS方法1：滯留時間：2.063 min, 98.8%純度於220 nm處，[M+H] += 389.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.98 - 2.17 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 4H), 3.42 - 3.48 (m, 4H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 8.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H)。4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(峰2) 9b΄：RT 5.376；ee 100%；LCMS方法1：滯留時間：1.888 min, 99.4%純度於220 nm處，[M+H] += 389.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.98 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.44 (m, 2H), 3.14 - 3.18 (m, 4H), 3.45 - 3.47 (m, 4H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 8.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H)。
步驟 7΄. 製備 3- 甲基 -3-(5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 .2HCl (C-90a) ：在0℃下向4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(峰1) 9a΄(0.405 g，1.04 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(1.3 mL，5.21 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之粗3-甲基-3-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮.2HCl ( C - 90a )(300 mg，89%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.48 (s, 3H), 1.98 - 2.17 (m, 2H), 2.37 - 2.41 (m, 1H), 3.21 - 3.25 (m, 4H), 3.40 - 3.43 (m, 4H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 8.27 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H)。
步驟 8΄. 製備 3- 甲基 -3-(5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 .2HCl (C-90b) ：在0℃下向4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(峰2) 9b΄(0.39 g，1.00 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(2.5 mL，10.04 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之粗3-甲基-3-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮.2HCl ( C - 90b )(340 mg，86%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法1：滯留時間：0.874 min, 92.0%純度於220 nm處，[M+H] += 289.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.50 (s, 3H), 1.99 - 2.07 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.32 - 2.45 (m, 2H), 3.19 - 3.23 (m, 4H), 3.45 - 3.48 (m, 4H), 7.35 - 7.37 (m, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.21 (s, 2H), 10.83 (s, 1H)。 實例 S63 ：製備 (R 或 S)-3-(6-((3aR,6aR 或 3aS, 6aS)- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93a) 、 (R 或 S)-3-(6-((3aR,6aR 或 3aS, 6aS)- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93b)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/ACN，梯度：在1.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 3 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 對掌性 SFC 分離六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 2a΄ ( 峰 -1) 及六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 2b ' ( 峰 -2) ：六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(2.0 g)之鏡像異構物藉由對掌性SFC分離，得到呈黃色液體狀之峰-1 2a '(960 mg，0.338 mmol，23.6%產率)及呈黃色液體狀之峰-2 2b '(930 mg，0.313 mmol，21.9%產率)。SFC方法：Chiralpak IG，250 mm×4.6 mm，5.0 μm，流量：3.0 mL/min，共溶劑：40.0% (0.1% NH 4OH/甲醇)。峰-1: 2.27 min及峰-2: 3.797 min，六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 2a΄(峰-01, RT 2.27 min, ee 100%)。
LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.551 min，[M+H] += 213.2。六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 2b΄(峰-02, RT 3.797 min; ee 100%)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.53 min，[M+H] += 213.2
步驟 2 ' . 製備 4-(5-(5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 4΄ ：向4-(6-溴吡啶-3-基)-4-氰基戊酸三級丁酯 3 '(800 mg，2.358 mmol，1.0 eq.)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 2b '(601 mg，2.83 mmol，1.2 eq.)，接著添加碳酸銫(1.54 g，4.72 mmol，2.0 eq.)。所得反應混合物用氮氣脫氣10分鐘，且接著添加RuPhos-Pd-G3 (118 mg，0.141 mmol，0.06 eq.)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用40%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-(5-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 4΄(700 mg，1.12 mmol，47.3%產率)。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：3.216 min，[M+H] += 471.2。
步驟 3 ' . 製備 3-(6-( 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 5΄ ：向4-(5-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)吡啶-2-基) 六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 4 '(700 mg，1.12 mmol，1.0 eq.)於AcOH (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加硫酸(0.304 mL，5.58 mmol，5.0 eq.)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之粗3-(6-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 5 '(450 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：0.357 min，[M+H] += 315.2
步驟 4 ' . 製備及對掌性 SFC 分離 4-(5-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 6a΄ ( 峰 -1) 及 4-(5-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 6b ' ( 峰 -2) ：在0℃下向3-(6-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 5 '(450 mg，1.43 mmol，1.0 eq.)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.50 mL，8.59 mmol，6.0 eq.)且攪拌5 min。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(0.498 mL，2.15 mmol，1.5 eq.)且在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。接著，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用40%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之4-(5-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯之非鏡像異構混合物(0.3 g，51%產率)。藉由對掌性SFC分離非鏡像異構物，得到峰-1 5a '(140 mg，0.338 mmol，23.58%產率)及峰-2 5b '(130 mg，0.313 mmol，21.9%產率)。SFC方法：Chiralpak AD-H，250 mm×4.6 mm，5.0 μm，流量：3.0 mL/min，共溶劑：40.0% IPA。
峰-1: 2.48 min及峰-2: 3.285 min；4-(5-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 6a΄(峰-01, RT 2.485 min, ee 99.9%): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ  1.41 (m, 9H),  1.42 (s, 3H), 1.98 -2.14 (m, 6H), 2.31- 2.33 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 3.06 - 3.09 (m, 1H), 3.48 - 3.51 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 4.32 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 6.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.96 (dd, J= 2.4 Hz及7.2 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H)。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：1.561 min，[M+H] += 415.2。
4-(5-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 6b΄(峰-02, RT 3.285 min; ee 99.6%): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.41 (m, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.99 -2.16 (m, 6H), 2.31- 2.36 (m, 1H), 2.47 - 2.50 (m, 1H), 3.06 - 3.09 (m, 1H), 3.48 - 3.51 (m, 1H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.47 (brs, 1H), 6.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.97 (dd, J= 2.4 Hz及7.2 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H)。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：1.23 min，[M+H] += 415.2。
步驟 5 ' . 製備 3-(6-( 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93a) ：在0℃下向4-(5-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯峰-1 6a '(140 mg，0.334 mmol，1.0 eq.)於DCM (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(0.203 mL，6.69 mmol，20.0 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，且將其用二乙醚(2×15.0 mL)洗滌，得到3-(6-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 7a '(95 mg，0.297 mmol，89%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.454 min, 98.23%純度於220 nm處，[M+H] += 315.2。
步驟 6 ' . 製備 3-(6-( 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93b) ：在0℃下向4-(5-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯峰-2 6b '(130 mg，0.314 mmol，1.0 eq.)於DCM (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之HCl/1,4-二㗁烷(0.095 mL，3.14 mmol，10.0 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，且將其用二乙醚(2×15.0 mL)洗滌，得到3-(6-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 7b '(200 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.014 min，[M+H] += 315.2 實例 S64. 製備 (R 或 S)-3-(6-((3aR,6aR 或 3aS, 6aS)- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93c) 、 (R 或 S)-3-(6-((3aR,6aR 或 3aS, 6aS)- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93d)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/ACN，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 3 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-(6-(5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 3΄ ：向4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基戊酸三級丁酯 1 '(750 mg，2.03 mmol，1.0 eq.)及六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 2a '(475 mg，2.24 mmol，1.1 eq.)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.98 g，6.10 mmol，3.0 eq.)。所得反應混合物用氮氣脫氣10 min，且接著添加RuPhos Pd G3 (102 mg，0.122 mmol，0.06 eq.)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10.0 mL)淬滅反應物混合物，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸餾，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用30%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈無色膠質液體狀之4-(6-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 3 '(660 mg，1.234 mmol，60.7%產率)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：2.78 min，[M+H] += 471.3。
步驟 2 ' . 製備 3-(5-( 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 4 ' ：向4-(6-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯 3 '(700 mg，1.487 mmol，1.0 eq.)於AcOH (7.0 mL)中之攪拌溶液中H 2SO 4(0.159 mL，2.97 mmol，2.0 eq.)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色膠狀之3-(5-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 4 '(1.15 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
UPLC 方法 2 ：滯留時間：0.348 min，[M+H] += 315.4。
步驟 3 ' . 製備及對掌性 SFC 分離 4-(6-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 5a ' 及 5b ' ：在0℃下向3-(5-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 4 '(1.1 g，3.39 mmol，1.0 eq.)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.78 mL，10.2 mmol，3.0 eq.)且攪拌5 min。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(1.182 mL，5.09 mmol，1.5 eq.)且在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。接著，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。所獲得之粗物質用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發溶劑，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用10%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到呈兩種非鏡像異構物之混合物形式的粗產物。藉由對掌性SFC分離兩種非鏡像異構物，得到 5a '(115 mg，0.275 mmol，8.09%產率，峰-01, Rt 2.48)及 5b '(130 mg，0.310 mmol，9.15%產率，峰-02, Rt 3.093)。SFC方法：Chiralpak AD-H，250 mm×4.6 mm，5.0 μm，流量：3.0 mL/min，共溶劑：40.0% IPA。4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯峰-1 5a΄(RT 2.48, ee 100%): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.43 (m, 9H),  1.44 (s, 3H), 1.86 - 2.16 (m, 6H), 2.33- 2.43 (m, 2H), 3.06 - 3.09 (m, 1H), 3.35 - 3.38 (m, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 6.99 (dd, J= 3.2 Hz及8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H)。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：2.45 min, 99.59%純度於220 nm處，[M+ H] += 415.2。4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯峰-2 5b΄(RT 3.093; ee 99.5%): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.43 (m, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.83 -1.99 (m, 1H), 2.01 -2.16 (m, 5H), 2.33- 2.43 (m, 2H), 3.07 - 3.09 (m, 1H), 3.35 - 3.37 (m, 1H), 3.48 - 3.50 (m, 1H), 4.33 - 4.35 (m, 2H), 6.99 (dd, J=3.2 Hz及8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H)。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：2.453 min, 99.85%純度於220 nm處，[M+ H] += 415.2。
步驟 4 ' . 製備 3-(5-( 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 .2HCl (C-93c) ：在0℃下向4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯峰-1 5a '(110 mg，0.265 mmol，1.0 eq.)於DCM (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷0.081 mL，2.65 mmol，10 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗3-(5-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮.2HCl ( C - 93c )(180 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：1.42 min，[M+H] += 315.2。
步驟 5 ' . 製備 (5-( 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-93d) ：在室溫下向4-(6-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯峰-2 5b '(140 mg，0.338 mmol，1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(0.258 mL，8.49 mmol，20 eq.)。在室溫下攪拌所得溶液2 h。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物用二乙醚洗滌，得到3-(5-(六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 ( C - 93d )(90 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 1 ：滯留時間1.143 min，[M+H] += 315. 2。
表53概述藉由與實例S62類似之通用程序製備之CBM中間物。所有中間物均為鏡像異構性純單一非鏡像異構體。 表 53. 經由與 實例 S62類似之通用程序製備之CBM中間物。
中間物編號 結構
C-91a ( 環戊烷分離之峰2 ；四級 甲基分離之峰1 )
C-91b ( 環戊烷分離之峰2 ； 四級甲基分離之峰2)
C-91c ( 環戊烷分離之峰1 ； 四級甲基分離之峰1)
C-91d ( 環戊烷分離之峰1 ； 四級甲基分離之峰2)
C-92a ( 峰1)
C-92b ( 峰2)
C-94a ( 峰1)
C-94b ( 峰2)
C-95a ( 峰1)
C-95b ( 峰2)
C-96a ( 峰1)
C-96b ( 峰2)
C-97a ( 峰1)
C-97b ( 峰2)
C-98a ( 峰1)
C-98b ( 峰2)
C-99a ( 峰1)
C-99b ( 峰2)
C-100a ( 峰1)
C-100b ( 峰2)
C-101a ( 峰1)
C-101b ( 峰2)
C-102a ( 峰1)
C-102b ( 峰2)
C-102a ( 峰1)
C-102b ( 峰2)
C-103a ( 峰1)
C-103b ( 峰2)
實例 S65. 製備 3-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-104)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/ACN，梯度：在1.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1ˊ. 合成 4-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 2 ΄ 。在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 1΄(1.0 g，4.97 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.693 mL，4.97 mmol)及甲磺醯氯(0.569 g，4.97 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。反應混合物用水(20 mL)處理且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之粗4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 2΄(1.62 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 3.16 - 3.21 (m, 5H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 4.80 - 4.86 (m, 1H)。
步驟 2ˊ. 合成 4-(4- 溴 -1H 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 4΄ 。向4-溴-1H-吡唑 3΄(0.55 g，3.74 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.439 g，7.48 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物10分鐘。添加4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 2΄(1.4 g，5.01 mmol)，且在相同溫度下再攪拌反應混合物16 h。用水處理反應混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用30%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-溴-1H吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 4΄(0.732 g，51.5%產率)。LCMS方法1：滯留時間：2.506 min，[M+H] += 230.0及[M+2+H] += 232.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.96 - 1.99 (m, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 2H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。
步驟 3΄. 製備 4-(4-(2,6- 雙 ( 苯甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 6΄ 。向4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 4΄(0.7 g，1.84 mmol)於1,4-二㗁烷(9 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)酸 5΄(0.680 g，2.029 mmol)及K 3PO 4(1.17 g，5.53 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣，接著添加Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.151 g，0.184 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物12 h。用水(30 mL)淬滅反應混合物且使用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用30%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀在之4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 6΄(0.345 g，32.5%產率)。LCMS方法1：滯留時間：1.638 min，[M+H] += 541.3。
步驟 4΄. 合成 4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 7΄ 。向4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 6΄(0.343 g，0.174 mmol)於乙醇(1 mL)及THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OH) 2/C (89.0 mg，0.634 mmol)。將反應混合物在室溫下在H 2氛圍下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土床過濾，且用THF洗滌矽藻土床。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色膠質液體狀之粗4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7΄(210 mg，72.2%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法1：滯留時間：1.684 min, [(M+H)-100] += 263.2。
步驟 5΄. 合成 4-(6-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 8΄ 。在0℃下向4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7΄(0.25 g，0.545 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(4.08 mL，5.45 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物三小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈棕色固體狀之粗3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-2,6-二酮 ( C - 104 )(170 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：0.640 min，[M+H] += 263.2。
表54概述使用X-11及實例S51之通用程序由中間物A87製得之最終化合物。 表 54. 使用X-11及實例S51之通用程序由中間物A87製得之最終化合物
化合物編號 中間物編號 結構 表徵
P-315 C-12 1%產率，呈黃色固體狀 (M+H) += 737.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 2H), 1.39 - 1.55 (m, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 5H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.17 (m, 3H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.11 - 3.29 (m, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.81 - 3.86 (m, 2H), 4.90 - 4.98 (m, 1H), 6,97 - 7.00 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 3H), 7.12 - 7.15 (m, 1H), 7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H)
表55概述經由通用程序X-8製備之最終化合物。 表 55. 經由通用程序X-8製備之最終化合物
化合物編號 中間物編號 結構 表徵
P-275 C-80 23%產率，呈黃色固體狀 [M+H] += 742.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 oC): δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 4H), 1.32 - 1.44 (m, 6H), 1.64 - 1.71 (m, 5H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 1.97 (m, 2H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 2.42 - 2.44 (m, 1H), 3.01 - 3.30 (m, 5H), 3.49 - 3.58 (m, 3H), 3.72 - 3.77 (m, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 1H), 4.91 - 4.96 (m, 1H), 6.94 - 6.96 (m, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.71 - 8.74 (m, 2H), 8.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-250 C-73 19%產率，灰白色固體 [M+H] += 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 - 1.11 (m, 2H), 1.22 - 1.35 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.58 - 1.62 (m, 2H), 1.70 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.80 - 1.82 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 2H), 2.06 - 2.08 (m, 1H), 2.41 - 2.44 (m, 1H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.09 - 3.13 (m, 2H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.56 - 3.61 (m, 3H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 7.01 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.83 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-278 C-97a 29%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC): δ ppm 1.13 - 1.17 (m, 4H), 1. 32 - 1.46 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.66 - 1.71 (m, 5H), 1.84 - 1.90 (m, 2H), 1.95 - 2.12 (m, 3H), 2.21 - 2.28  (m, 1H), 2.42 - 2.48  (m, 2H), 3.18 - 3.35 (m, 6H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 7.32- 7.34 (m,  1H), 7.42  (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.27 - 8.29 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.70 - 8.73 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-279 C-97b 33%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC): δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 5H), 1.31 - 1.51 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.60 - 1.75 (m, 5H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 3H),  2.21- 2.33 (m, 1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 3.19 - 3.22 (m, 2H),  3.25 - 3.40 (m, 2H),  3.71 - 3.90 (m, 1H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m,  1H), 7.53 (s, 1H), 8.28 - 8.30 (m,  2H), 8.63 (s, 1H), 8.71 - 8.75 (m, 2H), 8.94 - 8.98 (m, 2H), 10.37 (s, 1H)。 六個質子不明顯
P-249 C-92a 22%產率，呈粉色固體狀 [M+H] += 758.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 - 1.15 (m, 2H), 1.21 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25 - 1.42 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.70 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 179 - 1.82 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 2.32 - 2.38 (m, 1H), 2.95 - 3.21 (m, 5H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.75 - 3.82 (m, 1H), 4.92 - 5.02 (m, 1H), 6.91 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.40 (brs, 2H), 7.55 - 7.58  (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.4 Hz 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 - 8.58 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.90 - 8.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-276 C-92a 46%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 - 1.12 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.43 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.83 - 1.95 (m, 4H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 1H),  2.98 - 3.02 (m, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 4H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.78 - 4.81 (m, 1H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H),  7.57 - 7.60 (m, 1H), 8.04 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.92 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-416 C-92b 25%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 758.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 -1.18 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.39 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.62 - 1.66 (m, 2H), 1.71 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.76 - 1.80 (m, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 3H), 2.30 - 2.45 (m, 1H), 2.98 - 3.01 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 5H), 4.34 - 4.38 (m, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.95 - 4.99 (m,  1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 (brs, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-376 C-12 16%產率，呈淡棕色固體狀 (M+H) += 715.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 2H), 1.31 - 1.51 (m, 3H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 3H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.73 - 3.86 (m, 4H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-277 C-92b 58 %產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 743.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 - 1.12 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.30 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.61 - 1.63 (m, 2H), 1.67 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.83 (m, 2H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 3.14 - 3.20 (m, 4H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.93 - 4.97 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.05 (m, 2H), 10.91 (s, 1H) 四個質子不明顯
表56概述使用通用程序X-11製備之化合物。 表 56.經由通用程序X-11製備之最終化合物
化合物 編號 中間物 編號 結構 表徵
P-246 C-73 15%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 779.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 2H), 1.35 - 1.52 (m, 8H), 1.61 - 1.68 (m, 2H), 1.73 - 1.77 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.01 - 2.17 (m, 4H), 2.40 -  2.45 (m, 1H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 2.94 - 3.01 (m, 2H), 3.09 - 3.17 (m, 2H), 3.22 - 3.24 (m, 2H), 3.60 - 3.62 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 6.99 - 7.03 (m, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-301 C-79 16%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 778.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 oC): δ ppm 1.18 - 1.28 (m, 5H), 1. 42 - 1.46 (m, 6H), 1.53 - 1.57 (m, 3H), 1.71 - 1.74 (m, 5H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 3H), 2.78 - 2.82 (m, 1H), 3.48 - 3.78 (m, 4H), 6.89 - 6.99 (m,  2H), 7.15 - 7.21 (m,  2H), 7.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (s 1H), 8.68 (s, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-298 C-73 12%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 727.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.28 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.41 - 1.58 (m, 3H),  1.59 - 1.71 (m, 5H), 1.83 - 1.94 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 5H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.92 - 3.06 (m, 2H), 3.15 - 3.38 (m, 4H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.69 - 4. 76 (m, 1H),  6.76 -  6.82 (m, 1H), 7.07 - 7.08 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.87 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-251 C-81 35%產率，呈白色固體狀 [M+H] += 795.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 3H), 1.36 - 1.40 (m, 9H), 1.45 - 1.55 (m, 4H), 1.63 - 1.68 (m, 5H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 2.13 - 2.17 (m, 2H), 2.71 - 2.82 (m, 2H), 3.01 - 3.09 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.61 - 3.63 (m, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 1H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 7.01 (d, J= 9.2 Hz, 2H),7.09 (d, J= 8.4 Hz,1H), 7.17 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 10.88 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-269 C-73 14%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 849.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.38 - 1.42 (m, 4H), 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H),  1.63 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.91 (m, 3H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 2.33 - 2.47 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.95 - 3.01 (m, 2H), 3.12 - 3.28 (m, 4H), 3.84 - 3.88 (m, 3H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.96 - 5.02 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.97 - 7.22 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.31 - 8.36 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。 五個質子不明顯
P-247 C-73 1.4%產率 [M+H] += 824.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 - 1.24 (m, 3H), 1.38 - 1.41 (m, 1H), 1.40  (s, 3H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.62 - 1.67 (m, 5H),  1.87 - 1.95 (m, 4H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.98 - 3.01 (m, 2H), 3.12 - 3.37 (m, 4H), 3.57 - 3.67 (m, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 4H), 4.72 (s, 1H),  4.91 - 4.98 (m, 1H),  5.12 (brs, 1H), 6.67 (brs, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 3H),  7.18 (d, J= 8.8 2H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 2H),  8.31 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 三個質子不明顯
P-297 C-73 40%產率，淺白色固體 [M+H]+ = 761.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 6H), 1.58 - 1.68 (m, 5H), 1.88 (d, J= 10.8, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.12 - 2.16 (m, 2H), 2.41 - 2.45 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 3.09 - 3.19 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.86 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 3個質子不明顯
P-300 C-73 15%產率，呈淡黃色固體狀 [M+H] += 728.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 6H), 1.60 - 1.68 (m, 5H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 2.04 - 2.17 (m, 4H), 2.41 - 2.43 (m, 1H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.21 - 3.27 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 3.82 - 3.87 (m, 2H), 4.76 - 4.82 (m, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 10.87 (s, 1H), 10.98 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-306 C-103a 15%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 779.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.35 - 1.60 (m, 6H), 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 2H), 1.82- 1.92 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 3H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 3.02 - 3.30 (m, 6H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 7.08 - 7. 12 (m, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.38 (brs, 2H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 8.26 - 8.35 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 10.81 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-265 C-98a 16%產率 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC):  δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 6H), 1.64 - 1.71 (m, 5H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.04 - 2.22 (m, 4H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.74 - 2.78 (m, 1H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.78 - 3.82 (m, 2H), 4.92 - 4.98 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.23 (brs, 2H), 8.40 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。 九個質子不明顯
P-302 C-101a 20%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 811.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.84 & 1.00 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.38 - 1.55 (m, 6H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.67 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.01 - 2.17 (m, 5H), 2.41 - 2.44 (m, 2H), 2.72 - 2.78 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (m, 5H), 3.41 - 3.62 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.99 - 5.03 (m, 1H),  6.76 - 6.78 (m, 1H),  6.89 - 6.98 (m, 1H),  7.07 - 7.11 (m, 2H), 7.38 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.89 & 10.92 (s, 1H)。
P-307 C-103b 18%產率，呈黃色固體狀 [M+H]+ = 768.3 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm: 1.12 - 1.27 (m, 2H), 1.35 - 1.58 (m, 7H), 1.63 - 1.70 (m, 5H), 1.87 - 1.92 (m, 2H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 2H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 2H), 3.12 - 3.29 (m, 4H), 3.88 - 3.99 (m, 2H), 4.97 - 5.08 (m, 1H), 7.09 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.49 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 - 8.35 (m, 3H), 8.59 ( s, 1H), 10.81 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-266 C-94b 25%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 768.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 -1.22 (m, 2H), 1.34 - 1.53 (m, 6H), 1.63 - 1.64 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 4H), 2.46 - 2.51 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.00 - 3.16 (m, 4H), 3.20 - 3.22 (m, 2H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 4.38 - 4.41 (m, 2H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.09 1H), 7.37 (s, 2H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-303 C-101b 19%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 811.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.83 & 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.19 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 6H), 1.63 - 1.64 (m, 5H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 4H), 2.41 - 2.45 (m, 2H), 2.76 - 2.78 (m, 1H), 3.09 - 3.22 (m, 5H), 3.52 - 3.60 (m, 4H), 3.80 & 3.81 (s, 3H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 1H), 6.89 - 6.97 (m, 1H), 7.06 - 7.1 (m, 2H), 7.37 (brs, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)
P-260 C-79 8.3%產率，呈白色固體狀 (M+H)+ = 781.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 oC):  δ ppm 0.91 - 1.18 (m, 3H), 1.21 - 1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.51 - 1.58 (m, 2H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.71 (m, 1H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 4H), 2.39 - 2.43 (m, 1H), 2.78 - 2.82 (m, 1H), 3.55 - 3.67 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.95 - 7.15 (m, 5H), 7.21 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.50 (s, 1H 九個質子不明顯
P-258 C92a 23%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 782.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.67 - 1.24 (m, 6H), 1.38 - 1.52 (m, 6H), 1.63 - 1.69 (m, 5H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 5H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.94 - 3.08 (m, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 4H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 4.34 - 4.38 (m, 1H), 4.79 - 4.82 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.97 - 7.0 (m, 1H),  7.09 - 7.11 (m, 1H),  7.38 (brs, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)
P-304 C-102a 26%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 811.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.83 & 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.18 - 1.23 (m, 2H), 1. 31 - 1.43 (m, 1H), 1. 44 (s, 3H), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.62 - 1.64 (m, 5H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 4H),2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 1H), 6.94 - 6.96 (m, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 7.36 (brs, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.91 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-259 C-92b 13%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 782.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 5H), 1. 52 (s, 3H), 1.53 - 1.58 (m, 3H), 1.61 - 1.74 (m, 5H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.09 - 2.13 (m, 1H), 2.14 - 2.18 (m, 2H),  2.71 - 2.84 (m, 1H), 2.95 - 3.08 (m, 1H), 3.15 - 3.24 (m, 4H), 4.31 - 3.41 (m, 1H), 4.71 - 4.82 (m, 1H), 4.99 - 4.53 (m, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.8, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.8, 1H), 8.25 (s, 1H),  8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.93 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-305 C-102b 26%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 811.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.27 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 6H), 1.63- 1.66 (m, 5H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 4H), 2.41 - 2.45 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 3.14 - 3.22 (m, 5H), 3.41 - 3.62 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.99 - 5.03 (m, 1H),  6.76 - 6.78 (m, 1H),  6.89 - 6.97 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.37 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.89 & 10.92 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-261 C-98a 36%產率，呈淡黃色固體狀 [M+H] += 782.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14 - 1.20 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.38 - 1.58 (m, 6H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 4H), 2.35- 2.40 (m, 1H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 4H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 4.78 - 4.81 (m, 1H), 4.99 - 5.04 (m, 1H), 6.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.38 (brs, 2H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.33 - 8.35 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-262 C-98b 45%產率，呈黃色固體狀 (M+H) += 782.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 5H), 1.38 - 1.55 (m, 6H), 1.63 - 1.67 (m, 5H), 1.85 - 1.89 (m, 2H), 2.02 - 2.17 (m, 4H), 2.32 - 2.38 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.96 - 3.02 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 4H), 4.32 - 4.46 (m, 1H), 4.77 - 4.79 (m, 1H), 4.98 - 5.01 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 8.01 - 8.04 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-252 C-95a 25%產率，呈白色固體狀 (M+H) += 796.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 7H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 - 1.57 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.92 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 2H), 2.36 - 2.40 (m, 1H), 2.58 - 2.63 (m, 1H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 2H), 3.58 - 3.62 (m, 1H), 3.88 - 4.01 (m, 1H), 4.15 - 4.32 (m, 2H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。 四個質子不明顯
P-254 C-95b 33%產率，呈白色固體狀 (M+H) += 796.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 6H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.38 - 1.59 (m, 7H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 4H), 2.38 - 2.42 (m, 1H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 2H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 3.88 - 3.91 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 2H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.93 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-253 C-96a 11%產率，呈淡黃色固體狀 [M+H] += 796.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 - 1.28 (m, 5H), 1.37 - 1.61 (m, 8H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.02 - 2.18 (m, 4H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 2H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.36 (brs, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.32 - 8.33 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.92 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-255 C-96b 22%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 796.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 - 1.27 (m, 5H), 1.37 - 1.62 (m, 8H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.99 - 3.12 (m, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.89 - 3.92 (m, 1H), 4.16 - 4.28 (m, 2H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 7.38 (brs, 2H), 7.56 - 7.80 (m, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.33 - 8.35 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.93 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-263 C-99a 28%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.39 (m, 1H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 2H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.13 - 2.17 (m, 2H), 2.28 - 2.33 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 3.09 - 3.27 (m, 6H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.99 - 4.02 (m, 2H), 4.97 - 5.02 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 2H), 8.57 - 8.59 (m, 3H), 10.83 (s, 1H)
P-264 C-99b 26%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.48 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 2.29 - 2.34 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.12 - 3.17 (m, 4H), 3.22 - 3.26 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.98 - 4.02 (m, 2H), 4.97 - 5.02 (m, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 - 8.59 (m, 3H), 10.83 (s, 1H)
P-308 C-102a 48%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 6H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.64 -1.69 (m, 2H), 1.87- 1.90 (m, 2H), 2.11 - 2.18 (m, 4H), 2.33 - 2.38 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 4H), 3.63 - 3.66 (m, 2H), 4.48 - 4.51 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.48 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.6 Hz, 1H),  8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-309 C-102b 42%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 2H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 1.46 - 1.53 (m, 5H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.09 - 2.15 (m, 4H), 2.34 - 2.38 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 3.21 - 3.23 (m, 4H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 4.48 - 4.51 (m, 2H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 7.07 - 7.09 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-294 C-103b 30%產率，呈膠質固體狀 [M+H] += 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.47 (s, 3H), 1.52 - 1.55 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.79 (m, 4H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.01 - 2.18 (m, 4H), 2.41 - 2.46 (m, 1H), 2.82 - 2.88 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 2H), 3.12 - 3.32 (m, 4H), 3.63 - 3.67 (m, 2H), 3.90 - 3.93 (m, 2H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 7.22 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.79 (1H) 兩個質子不明顯
P-296 C-94a 33%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44 (s, 3H), 1.56 - 1.62 (m, 5H), 1.68 - 1.78 (m, 4H), 1.88 -1.92 (m, 2H), 2.06 - 2.13 (m, 4H), 2.38 - 2.42 (m, 1H), 2.87 - 2.92 (m, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 4H), 3.20 - 3.32 (m, 2H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 4.34 - 4.41 (m, 2H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 6.96- 6.99 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 7.57 - 7.59 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.42 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06- 9.08 (s, 2H), 10.91 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-267 C-100a 34%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.35 - 1.55 (m, 6H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 -1.70 (m, 1H), 1.87- 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.28 (m, 4H), 2.35 - 2.42 (m, 1H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 4H), 4.43 - 4.46 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 8.32 - 8.39 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-268 C-100b 52%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2H), 1.35 - 1.54 (m, 5H), 1.63 -1.68 (m, 5H), 1.87- 1.89 (m, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 3H), 2.33 - 2.39 (m, 1H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 3.21 - 3.36 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 4.43 - 4.46 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 8.33 - 8.39 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 兩個質子缺失
P-293 C-98b 21%產率，呈黃色固體狀 [M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44 - 1.49 (m, 5H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 1.81 - 1.91 (m, 6H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.72 - 2.83 (m, 1H), 3.12 - 3.20 (m, 4H), 3.22 - 3.35 (m, 2H), 4.38 - 4.42 (m, 2H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 7.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H),  8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 -9.08 (m, 2H), 10.93 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-280 C-103a 19%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.47 (s, 3H), 1.51 - 1.55 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 4H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.00 - 2.13 (m, 4H), 2.36 - 2.42 (m, 1H), 2.85 - 2.90 (m, 1H), 3.00 - 3.06 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (m, 2H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m, 2H), 3.88 - 3.92 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.41 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.79 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-295 C-103b 13%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 - 1.52 (m, 5H), 1.6 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 8H), 2.01 - 2.18 (m, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 3.91 - 3.95 (m, 2H), 4.46 (brs, 1H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.79 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-256 C-97a 46%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 782.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC): δ ppm 1.19 - 1.22 (m, 4H), 1.48 - 1.56 (m, 6H), 1.63 -1.68 (m, 5H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 1.95 - 2.13 (m, 1H), 2.15 - 2.22 (m, 3H), 2.39 - 2.44 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 3.18 - 3.22 (m, 2H), 3.23 - 3.38 (m, 2H),  4.91 - 5.03 (m, 1H),  6.89- 6.91 (m, 2H),  7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.34 (s, 1H) 七個質子不明顯
P-312 C-93a 7%產率，呈淡黃色固體狀 [M+H]+ = 779.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.18 - 1.24 (m, 2H),1.44 (s, 3H) 1.45 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.72 - 1.91 (m, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 2.76 - 2.82 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 2H), 3.38 - 3.43 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 4.25 - 4.27 (m, 1H), 4.68 - 4.69 (m, 1H),  5.00- 5.04 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H),  7.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H),  7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),  7.97 - 8.0 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.91 (s, 1H) 四個質子缺失
P-289 C-97a 21%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 767.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC): δ ppm 1.19 - 1.23 (m, 5H), 1.38 - 1.46 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.52 - 1.56 (m, 2H), 1.63 -1.70 (m, 5H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.16 - 2.22 (m, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 4.90 - 4.94 (m, 1H), 7.03 (d, J= 0.8, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.71 (s, 1H),  8.25 - 8.28 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0, 1H), 8.98 (d, J= 2.0, 1H), 10.34 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-257 C-97b 52%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 782.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC): δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 5H), 1. 35 - 1.48 (m, 1H), 1. 52 (s, 3H), 1.53 - 1.56 (m, 2H), 1.64 - 1.66 (m, 5H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.15 - 2.26  (m, 3H), 2.41 - 2.45 (m, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 3.15 - 3.38 (m, 4H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 6.89 (d, J= 7.6, 2H), 7.31 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.24 - 8.25 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.34 (s, 1H) 六個質子不明顯
P-290 C-97b 22%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 767.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 oC): δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 5H), 1.43 - 1.51 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.52 - 1.58 (m, 2H), 1.66 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.67 -1.71 (m, 2H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.01 - 2.08 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 3H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 3.21 - 3.25 (m, 2H), 3.31 - 3.36 (m, 2H),  4.90 - 4.98 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.0, 1H), 7.32 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.0, 1H), 9.00 (d, J= 2.0, 1H),  10.36 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-286 C-93c 28%產率，呈灰白色固體狀 [M]+ = 778.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.46 - 1.52 (m, 6H), 1.60 - 1.66 (m, 5H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.03 - 2.18 (m, 3H), 2.72 - 2.82 (m, 1H), 3.21 - 3.39 (m, 4H), 4.15 - 4.32 (m, 1H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.76 (s, 1H) 九個質子不明顯
P-287 C-93d 26%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 779.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.18 - 1.21 (m, 2H), 1.47 - 1.53 (m, 6H), 1.61 - 1.67 (m, 5H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.07 - 2.08 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 2H), 2.32 - 2.35 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.67 - 2.68 (m, 1H), 2.78 - 2.82 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 2H), 3.36 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.62 - 3.79 (m, 2H),  4.15 - 4.31 (m, 1H), 4.53 - 4.56 (m, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H),  9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.78 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-313 C-93b 31%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 779.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.18 - 1.23 (m, 2H), 1.43 - 1.52 (m, 6H), 1.60 - 1.67 (m, 5H), 1.78 - 1.84 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 4H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 3H),  4.23 - 4.25 (m, 1H), 4.46 - 4.51 (m, 1H),  4.66 - 4.70 (m, 1H),  4.98 - 5.04 (m, 1H), 6.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),  9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.90 (s, 1H) 七個質子不明顯
P-405 C-12 29%產率，呈淡黃色固體狀 [M+H] += 755.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.35 - 1.55 (m, 3H), 1.62 -1.68 (m, 2H), 1.87 - 2.05 (m, 4H), 2.14 - 2.17 (m, 3H), 2.28 - 2.32 (m, 1H), 2.62 - 2.80 (m, 2H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 3.12 - 3.28 (m, 4H), 3.81 - 3.95 (m, 5H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 6.97 - 6.99 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-409 C-12 9%，呈灰白色固體狀 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 4H), 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 3H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 2.94 - 3.01 (m, 2H), 3.11- 3.27 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 2H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.78 (m, 2H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-406 C-12 17%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.3 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm: 1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.36 - 1.70 (m, 8H), 1.85 - 2.05 (m, 5H), 2.11- 2.20 (m, 3H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 2.91 - 3.02 (m, 2H), 3.12 - 3.30 (m, 4H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 3.74 - 3.88 (m, 6H),  6.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.67 ( s, 1H), 9.04 - 9.07 (m, 2H), 10.79 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-408 C-12 4%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 755.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 - 1.21 (m, 2H), 1.41 - 1.52 (m, 6H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 3H), 2.39 - 2.42 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 3.11 - 3.14 (m, 4H), 3.56 - 3.58 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 4.32 - 4.35 (m, 2H), 4.64 - 4.68 (m, 2H), 6.89 - 6.91 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.05 - 7. 07 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.67 (m, 1H), 9.04 - 9.08 (m, 2H), 10.76 (s, 1H)。 四個質子不明顯
P-395 C-12 22%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 713.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 - 1.24 (m, 6H), 1.38-1.58 (m, 3H), 1.62 -1.72 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 2H), 1.99 - 2.04 (m, 1H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H),  2.95 - 2.99 (m, 2H), 3.11 - 3.43 (m, 6H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.76 - 3.80 (m, 1H), 3.83- 3.87 (m, 2H),  6.82 (brs, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.04 - 9.07 (m, 2H), 10.79 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-299 C-73 34%產率，呈淡黃色固體狀 [M+H] += 745.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 6H), 1,59 - 1.68 (m, 5H), 1.88 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 4H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 2.94 - 3.01 (m, 2H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 2H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 4.76 - 4.83 (m, 1H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.8, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-377 C-12 3%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 739.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 3H), 1.37 - 1.41 (m, 1H), 1.47- 1.55 (m, 2H), 1.67 - 1.68 (m, 5H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.61 - 2.63 (m, 1H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 5.38 - 5.42 (m, 1H), 6.98 - 7.00 (m, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 8.42 - 8.39 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-392 C-12 23%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 752.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.22 (m, 2H), 1.36 -1.52 (m, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.96 - 2.02 (m, 3H), 2.14 - 2.17 (m, 3H), 2.44 - 2.48 (m, 1H),  2.65 - 2.71 (m, 1H), 2.73 - 2.84 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 3.14 - 3.24 (m, 4H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 3H), 4.87 - 4.98 (m, 1H), 6.97- 7.02 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.04 - 9.07 (m, 2H), 10.78 (s, 1H)
P-402 C-12 4%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.39 - 1.70 (m, 7H), 1.75 - 1.90 (m, 4H), 1.99 - 2.02 (1H), 2.12 - 2.18 (m, 4H), 2.61 - 2.65 (m, 1H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 2H), 3.12 - 3.24 (m, 4H), 3.73 - 3.83 (m, 4H), 4.13 (brs, 1H), 5.17 (brs, 1H), 6.97 - 7.00 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-397 C-12 4%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 743.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 - 1.25 (m, 3H), 1.49 - 1.52 (m, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 5H), 1.88 -1.91 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 3.14 - 3.34 (m, 4H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.87 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),  4.98 - 5.02 (m, 1H), 6.98 - 7.00 (m, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.34 - 8.36 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.46 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H)
P-403 C-12 16%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 5H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.80 - 1.91 (m, 3H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 4H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.11 - 3.29 (m, 4H), 3.56 - 3.67 (m, 3H), 3.92 - 3.98 (m, 1H), 6.80 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.09 - 7.13 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.03 - 9.07 (m, 2H), 10.78 (s, 1H)。 五個質子不明顯
P-410 C-12 9%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 754.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.11 - 1.27 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 3H), 1.61- 1.72 (m, 6H), 1.86 - 1.90 (m, 4H), 1.98 - 2.03 (m, 3H), 2.09 - 2.13 (m, 3H), 2.61 - 2.64 (m, 1H), 2.72 - 2.82 (m, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 2H), 3.14 - 3.32 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 2H), 5.18 - 5.22 (m, 1H),  6.96 - 7.00 (m, 2H),  7.09 - 7.14 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-411 C-12 16%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 784.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 2H), 1.27 - 1.53 (m, 5H), 1.55 -1.69 (m, 4H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 1.99 - 2.20 (m, 5H), 2.62 - 2.66 (m, 1H), 2.76 - 2.82 (m, 1H), 2.95 - 3.00 (m, 2H) 3.12 - 3.20 (m, 2H), 3.24 - 3.29 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.84 - 3.88 (m, 4H), 4.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.09 - 7. 14 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.74 - 8.78 (m, 2H), 9.07 - 9.12 (m, 2H), 10.79 (s, 1H) 兩個質子不明顯
P-375 C-12 6%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 747.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2H), 1.35 -1.60 (m, 3H), 1.61 - 1.67 (m, 4H), 1.86 - 1.90 (m, 1H), 1.98 - 2.01 (m, 1H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 2.98 - 3.04 (m, 2H), 3.15 - 3.18 (m,  2H), 3.26 - 3.28 (m, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.86 (m, 2H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.15 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) 三個質子不明顯
P-391 C-12 6%，呈棕色固體 [M+H] += 757.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 8H), 1.37 - 1.54 (m, 3H), 1.61 - 1.68 (m, 2H), 1.88 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 2H), 3.11 - 3.29 (m, 6H), 3.61 - 3.64 (m, 4H), 3.66 - 3.88 (m, 3H), 4.85 - 4.95 (brs, 1H), 6.90 - 6.92 (s, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.04 - 9.07 (m, 2H), 10.81 (s, 1H)。
P-380 C-12 12%產率，呈白色固體狀 (M+H) += 756.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.40 (m, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.69 (m, 2H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 3H), 2.60 - 2.63 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.11 - 3.18 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.76 - 3.80 (m, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 4.78 - 4.82 (m, 1H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-388 C-12 4%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 714.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2H), 1.35 - 1.52 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.67 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 2.12 - 2.17 (m, 3H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 2H), 3.23 - 3.26 (m, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 4.76 - 4.83 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 7.00 (m, 2H), 7.12 - 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.80 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)。 一個質子缺失
P-383 C-12 5%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.66 (m, 2H), 1.85 - 1.89 (m, 2H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 3H), 2.61 - 2.76 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.12 - 3.23 (m, 4H), 3.57 - 3.62 (m, 2H), 3.73 - 3.78 (m, 1H), 3.82 - 3.85 (m, 2H), 4.76 - 4.83 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.56 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.22 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H)。 兩個質子缺失
P-398 C-12 31%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 3H), 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 1.98 - 2.03 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 3H), 2.44 - 2.46 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 4H), 3.61 - 3.63 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.81 - 3.84 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.81 - 4.88 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.49 - 8.51 (m, 2H), 10.79 (s, 1H), 11.12 (brs, 1H)。
P-382 C-12 19%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 724.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2H), 1.35 - 1.51 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.00 - 2.04 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 4H), 2.59 - 2.73 (m, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.11 - 3.18 (m, 2H), 3.21 - 3.27 (m, 3H), 3.72 - 3.78 (m, 1H), 3.81 - 3.85 (m, 2H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 - 7.00 (m, 2H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.20 - 8.26 (m, 2H), 9.36 - 9.37 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-381 C-12 18%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 731.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2H), 1.35 - 1.52 (m, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.67 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.99 - 2.04 (m, 1H), 2.13 - 2.16 (m, 3H), 2.61 - 2.63 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 3.58 - 3.62 (m, 3H), 3.81 - 3.85 (m, 2H), 4.71 - 4.81 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.72 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.53 (m, 2H), 10.12 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-379 C-12 29%產率，淺白色固體 (M+H) + = 747.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2H), 1.30 -1.41 (m, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.88 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.68 - 4.88 (m, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 3H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。
P-415 C-91b 20%產率，呈白色固體狀 (M+H) += 779.4 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1.40 - 1.53 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.00  2.10 (m, 1H), 2.14 - 2.15 (m, 2H), 2.35 - 2.41 (m, 2H), 2.43 - 2.47 (m, 1H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 3H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 3.51 - 3.56 (m, 2H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 4.50 - 4.53 (m, 1H), 4.99 - 5.04 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 - 8.00 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.77 (s, 1H) 三個質子不明顯
P-418 C-91c 31%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 778.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.17 - 1.23 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.45 - 1.52 (m, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.87 - 1.91 (m, 3H), 2.05 - 2.18 (m, 5H), 2.32 - 2.36 (m, 3H), 2.76 - 2.82 (m, 1H), 3.25 - 3.49 (m, 3H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 4.15 - 4.27 (m, 1H), 4.45 - 4.59 (m, 1H), 4.64 - 4.69 (m, 1H),  5.00 - 5.04 (m, 1H), 6.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H),  7.57 - 7.60 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 - 7.98 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.91 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-419 C-103a 17%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.42 - 1.53 (m, 5H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 1.81 - 1.91 (m, 6H), 2.04 - 2.20 (m, 2H), 2.34 - 2.49 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.06- 3.32 (m, 6H), 3.62- 3.65 (m, 2H), 3.92- 3.95 (m, 2H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.29 - 8.30 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.80 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-426 C-94a 19%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.61 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 8H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 3.04 - 3.17 (m, 4H), 3.26 - 3.32 (m, 2H), 4.36 - 4.42 (m, 2H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.8 (dd, J= 2.8 Hz及9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.92 (s, 1H)。 四個質子不明顯
P-427 C-88b 20%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 754.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.08 - 1.12 (m, 2H), 1.34 - 1.39 (m, 6H), 1.62 - 1.63 (m, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.92 - 1.94 (m, 2H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 2.30 - 2.34 (m, 3H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.58 - 2.62 (m, 1H),  3.14 - 3.29 (m, 3H), 3.31 - 3.49 (m, 2H), 3.76 - 3.78 (m, 1H), 4.12 - 4.27 (m, 1H), 4.42 - 4.58 (m, 1H), 4.94 - 4.96 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.73 (m, 2H), 8.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.84 (s, 1H) 一個質子缺失
P-435 C-93d 6%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 779.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  1.18 - 1.28 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 6H), 1.60 - 1.67 (m,  5H), 1.78 - 1.84 (m, 1H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.07 - 2.09 (m, 1H), 2.16 - 2.19 (m, 3H), 2.33 - 2.37 (m, 3H), 2.51 - 2.59 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 3.18 - 3.49 (m, 3H), 3.58 - 3.72 (m, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H),  4.65 - 4.75 (m, 1H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 6.71 - 6.79 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),  9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)
P-292 C-73 5%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 767.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (s, 3H), 1.48 - 1.53 (m, 2H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.72 -1.91 (m, 8H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.45 - 4.48 (m, 1H), 5.00 - 5.06 (m, 1H), 6.95- 7.02 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05- 9.07 (m, 2H), 10.86 (s, 1H) 六個質子不明顯
P-288 C-91a (M+H) += 779.4 1H NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.50 - 1.53 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 3H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 2.00 - 2.19 (m, 4H), 2.29 - 2.33 (m, 2H), 2.40 - 2.45 (m, 1H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 3.09 - 3.29 (m, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 4.20 - 4.31 (m, 1H), 4.50 - 4.53 (m, 1H), 4.99 - 5.07 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.77 (s, 1H)。
P-291 C-80 18%產率，呈灰白色固體狀 (M+H) += 782.2 1H NMR (400 MHz, 100 oC):  δ ppm 1.04 - 1.14 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.51 - 1.59 (m, 2H), 1.67 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 4H), 1.94 - 1.99 (m, 4H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.45 - 2.48 (m, 2H), 2.81 - 2.85 (m, 1H), 3.28 - 3.35 (m, 4H), 3.52 - 3.59 (m, 2H), 4.92 - 4.98 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 3H), 7.22 - 2.75 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-346 C-104 6.4%，呈灰白色固體狀 [M+H] += 727.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 2H), 1.35 - 1.39 (m, 1H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.08 - 2.24 (m, 8H), 2.58 - 2.62 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.05 - 3.26 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 4.41 - 4.55 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.73 (s, 1H), 9.07 - 9.08 (m, 2H), 10.79 (s, 1H)。
P-442 C-85 27%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 765.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.78及0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 2H), 1.33 - 1.40 (m, 1H), 1.47 - 1.55 (m, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.78 (m, 3H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.04 (m, 1H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 1H), 3.13 - 3.29 (m, 5H), 3.69 - 3.74 (m, 2H), 4.01 - 4.03 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.77及10.83 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-448 C-89 7%產率，呈淡棕色固體狀 [M+H] += 777.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.44 - 1.51 (m, 3H), 1.53 - 1.57 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.04 - 2.09 (m, 2H), 2.14 - 2.16 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.38 - 2.44 (m, 2H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 3H), 3.30 - 3.34 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.73 - 3.77 (m, 1H), 3.83 - 3.88 (m, 4H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.13 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.83 (s, 1H)。 四個質子不明顯
P-452 C-86 27%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 765.9 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT): δ ppm 0.84 - 0.87 (m, 3H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.39 - 1.56 (m, 4H), 1.63 -1.71 (m, 5H), 1.89 -1.92 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 4H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 3.18 - 3.28 (m, 3H), 3.51 -3.56 (m, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 4.90 - 4.94 (m, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H)
P-453 C-88a 11%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 792.95 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 2H), 1.36 - 1.49 (m, 9H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.95 (m, 4H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m, 4H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.43 -2.48 (m, 2H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.24 -3.31 (m, 1H), 4.12 - 4.24 (m, 1H),  4.95 - 5.03 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.04 - 7.08 (m, 3H), 7.35 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 - 8.32 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。
P-454 C-88a 9%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 777.9 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 - 1.29 (m, 2H), 1.34 - 1.52 (m, 9H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.83 -1.92 (m, 4H), 2.04 - 2.08 (m, 2H), 2.12 - 2.19 (m, 4H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.68 - 2.84 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 3.13 - 3.15 (m, 1H), 4.15 - 4.19 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.78 (s, 1H)。兩個質子缺失
P-462 C-88b 4%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 777.9 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 - 1.22 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 5H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.91 (m, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 4H), 2.12 - 2.29 (m, 4H), 2.34 - 2.43 (m, 2H), 2.71 - 2.85 (m, 2H), 2.92 - 3.06 (m, 2H), 3.08 - 3.19 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.79 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-414 C-87 16%產率 [M+H] += 806.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.10 - 4.91 (m, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 9H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 2H)。
P-487 C-88b 5%產率，呈灰白色固體狀 [M+H]+ = 793.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 6H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 - 1.92 (m, 4H), 2.03 - 2.07 (m, 2H), 2.11 - 2.15 (m, 2H), 2.27 - 2.93 (m, 2H), 2.41 - 2.45 (m, 1H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 2.92 - 3.15 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.51 - 6.55 (m, 2H), 7.04 - 7.08 (m, 3H), 7.34 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) 五個質子不明顯
P-492 C-88b 4%產率，呈灰白色固體狀 [M+H] += 754.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 - 1.06 (m, 2H), 1.35 - 1.41 (m, 9H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 6H), 2.03 - 2.09 (m, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 4H), 2.39 - 2.40 (m, 1H), 2.71 - 2.75 (m, 1H), 2.94 - 2.97 (m, 1H), 3.09 - 3.26 (m, 3H), 3.69 - 3.76 (m, 1H), 4.14 - 4.16 (m, 1H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 - 8.71 (m, 2H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.03 - 9.05 (m, 2H), 10.79 (s, 1H)
實例 S66. 製備 (R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 (A-113)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B且接著保持0.6 min。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH C18，50×3.0 mm，1.7 μm，溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.6 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B，且接著保持0.5 min。MSD正性。
UPLC 方法 3 。Aquity BEH-C18，50×2.1mm，1.7μm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/ACN，梯度：在1.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 (R)-2-((2-(6- 氯 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙烷腈 3 ' 。向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶1' (1.0 g，6.51 mmol)、(R)-2-((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙烷腈2' (2.21 g，9.77 mmol)及碳酸鉀(2.25 g，16.28 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加Xantphos (0.301 g，0.521 mmol)及乙酸鋅(0.014 g，0.065 mmol)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌10 min。接著添加Pd 2(dba) 3(1.19 g，1.30 mmol)，使其脫氣且在120℃下在MW中再攪拌3 h。使反應混合物冷卻至室溫，用冷水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析用80%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到(R)-2-((2-(6-氯-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶-1-基)-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙烷腈3' (2.32 g，38.3%產率)。LCMS方法1：滯留時間：2.03 min，[M+H] += 344.0。
步驟 2 ' . 製備 (R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 5 ' 。向(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷4' (1.21 g，12.2 mmol)於ACN (50 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.56 mL，20.4 mmol)且在室溫下在氮氣條件下攪拌10分鐘。接著添加(R)-2-((2-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 3 '(1.40 g，4.07 mmol)且在70℃下攪拌8 h。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3×40 mL)萃取。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析用50%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到(R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 5 '(1.23 g，58.1%產率)。UPLC方法3：滯留時間：0.972 min，[M+H] += 407.2。
步驟 3 ' . 製備 (R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5- 胺基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 6 ' 。向(R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-硝基吡啶-4-基)胺基)丙腈 5 '(1.1 g，2.71 mmol)於1,4-二㗁烷(45 mL)及THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.576 g，5.41 mmol)且在30℃下在氫氣氛圍下攪拌8 h。反應混合物用50 mL 1,4-二㗁烷:THF(9:1)稀釋且經由矽藻土床過濾。接著用200 mL MeOH:DCM (9:1)洗滌矽藻土床，且在減壓下濃縮，得到粗產物(R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-胺基吡啶-4-基)胺基)丙腈 6 '(990 mg，78%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：0.723 min，[M+H] += 377.2。
步驟 4 ' . 製備 (R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5- 疊氮基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 7 ' 。在室溫下向(R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-胺基吡啶-4-基)胺基)丙腈6' (980 mg，2.60 mmol)及DMAP (254 mg，2.08 mmol)於ACN (45.0 mL)及DMF (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加ADMP (2.97 g，10.4 mmol)且在氮氣氛圍下攪拌48 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將其用冷水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。收集有機層，用鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-疊氮基吡啶-4-基)胺基)丙腈 7 '(810 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：1.023 min，[M+H] += 403.2。
步驟 5 ' . 製備 (2R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 9 ' 。在室溫下向(R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-疊氮基吡啶-4-基)胺基)丙腈7' (800 mg，1.988 mmol)及2-(2-((1s,4s)-4-乙炔基環己基)乙氧基)四氫-2H-哌喃8' (376 mg，1.59 mmol)於丙酮(27.0 mL)中之攪拌溶液中添加含五水合硫酸銅(II) (248 mg，0.994 mmol)之水(3.0 mL)及抗壞血酸鈉(197 mg，0.994 mmol)且在30℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。將其用冷水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。收集有機層，用鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(2R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3 -三唑-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 9 '(2.5 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：1.46 min，[M+H] += 639.2。
步驟 6 ' . 製備 (R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5-(4-((1r,4R)-4-(2- 羥乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丙腈 A-113 。向(2R)-2-((2-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 9 '(1.0 g，1.57 mmol)於甲醇(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(0.238 g，1.25 mmol)且在30℃下攪拌1 h。反應混合物用Et 3N (15滴)淬滅且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物用冷水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。收集有機層，用鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(R)-2-((2- (6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(4-((1r,4R)-4-(2-羥乙基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-基)胺基)丙腈 A - 113(985 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：1.031 min，[M+H] += 555.2。
表55概述經由通用程序X-8製備之最終化合物。所有中間物均為鏡像異構性純的。 表 57. 經由CBM-6之通用程序製備之CBM中間物。
中間物編號 結構
C-105
C-106a
C-106b
實例 S67. 製備 3-(2- 側氧基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-107)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B且接著保持0.6 min。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-(4- 溴 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 3 ' 。向100 mL圓底燒瓶中添加4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(1541 mg，5.52 mmol)、4-溴吡啶-2(1H)-酮 2 '(800 mg，4.60 mmol)、碳酸銫(2996 mg，9.20 mmol)及DMF (22.989 mL)。將混合物加熱至100℃後維持2.5天。反應物經過濾且用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。接著藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用50%乙酸乙酯/庚烷純化粗化合物，得到呈白色固體狀之產物 3 '(949 mg，57.8%)。LCMS方法1：滯留時間：1.46 min，[M+H] += 357.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.03 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.23 (tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.31 (ddd, J=13.5, 8.7, 3.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 2 ' . 製備 4-(2,6- 雙 ( 苯甲氧基 )-2'- 側氧基 -[3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 5 ' 。向20 mL小瓶中添加4-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 3(234 mg，0.656 mmol)、(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)酸 4 '(200 mg，0.597 mmol)、二㗁烷(2017 µl)及水(469 µl)。向混合物中鼓入N 2持續10 min。接著快速添加DPPF Pd G3 (44.8 mg，0.048 mmol)及磷酸鉀(312 mg，1.79 mmol)且在80℃下加熱反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應物。使用移液管移除水且有機相經Na 2SO 4乾燥。接著藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20%乙酸乙酯/庚烷純化粗化合物，得到呈白色固體狀之產物 5 '(250 mg，73.8%)。LCMS方法1：滯留時間：1.60 min，[M+H] += 568.4。
步驟 3 ' . 製備 4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 6 ' 。向25 mL圓底燒瓶中添加4-(2,6-雙(苯甲氧基)-2'-側氧基-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 5 '(211 mg，0.372 mmol)、乙酸乙酯(3.10 mL)及氫氧化鈀/碳(211mg，0.300 mmol)。用N 2接著用H 2吹掃燒瓶。在室溫下攪拌反應物隔夜。混合物經由矽藻土過濾，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4 ' . 製備 3-(2- 側氧基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-107 。向50 mL小瓶中添加4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.072 g，0.186 mmol)、二㗁烷(0.930 ml)及含4 M氯化氫之二㗁烷(0.930 ml, 3.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。接著移除所有揮發物且粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 S68. 製備 3-(4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-108)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B且接著保持0.6 min。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-(4-(2,6- 雙 ( 苯甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 3 ' 。向50 mL圓底燒瓶中添加2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶 2 '(660 mg，1.479 mmol)及THF (7393 µl)。將溶液冷卻至-78℃。添加正丁基鋰於己烷中之溶液(1109 µl，1.774 mmol)且在-78℃下攪拌反應物1 h。接著添加含4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(354 mg，1.774 mmol)之0.8 mL THF且在相同溫度下再攪拌溶液1 h。反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS方法1：滯留時間：1.65 min，[M+H] += 567.5。
步驟 2 ' . 製備 4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 4 ' 。向20 mL小瓶中添加4-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 3 '(300 mg，0.529 mmol)、乙酸乙酯(2647 µl)及氫氧化鈀/碳(300 mg，0.427 mmol)。用N 2接著用H 2吹掃小瓶。攪拌反應物隔夜，經由矽藻土過濾，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ' . 製備 3-(4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-108 。向4 mL小瓶中添加4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 4(41 mg，0.106 mmol)、二㗁烷(211 µl)及氯化氫/二㗁烷(264 µl, 1.055 mmol)。在室溫下攪拌反應物2.5 h。接著移除所有揮發物且粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 S69. 製備 3- 氟 -3-(2- 側氧基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-109)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B且接著保持0.6 min。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-(4-(3- 氟 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 2 ' 。向10 mL圓底燒瓶中添加4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(72.4 mg，0.186 mmol)及THF (930 µl)。將溶液冷卻至-78℃。接著添加二異丙胺基鋰於THF/己烷中之溶液(353 µl，0.353 mmol)且在相同溫度下攪拌溶液30 min，接著在0℃下攪拌30 min。添加氯三甲基矽烷(54.3 µl，0.428 mmol)且在室溫下攪拌反應物3 h。接著將反應物冷卻至0℃。一次性添加NFSI (64.5 mg，0.205 mmol)且使混合物在室溫下攪拌40 min。反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用10%甲醇/DCM純化，得到呈白色固體狀之產物 2 '(31.0 mg，40.9%)。LCMS方法1：滯留時間：1.14 min，[M+H] += 408.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.20 (tt, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=13.6, 4.8 Hz, 2H), 3.19 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 2 ' . 製備 3- 氟 -3-(2- 側氧基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-109 。向含有4-(4-(3-氟-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 2 '(31 mg，0.076 mmol)之20 mL小瓶中添加二㗁烷(304 µl)及含4 M氯化氫之二㗁烷(190 µl, 0.761 mmol)。在室溫下攪拌反應物2.5 h。接著移除所有揮發物且粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 S70. 製備 3- 羥基 -3-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-110)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4.0 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至100%移動相B且接著保持0.6 min。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-(4-(3- 羥基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 2 ' 。向10 mL圓底燒瓶中添加4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(100 mg，0.268 mmol)及THF (1342 µl)。將溶液冷卻至-78℃，隨後添加二異丙胺基鋰於THF/己烷中之溶液(524 µll，0.524 mmol)。將所得黃色溶液在-78℃下攪拌20 min，接著在0℃下攪拌30 min。接著添加TMSCl (78 µl，0.618 mmol)且在室溫下攪拌反應物2.5 h。將反應物冷卻回至-78℃且添加呈固體狀之3-氯過氧苯甲酸(78 mg，0.349 mmol)。在此溫度下攪拌白色漿液1 h。反應混合物接著用NaHSO 3固體及飽和NH 4Cl水溶液淬滅。收集有機相且濃縮。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用10%甲醇/DCM純化所得油，得到呈紫色液體狀之所需產物 2 '(7 mg，6.7%)。. LCMS方法1：滯留時間：1.12 min，[M-tBu+H] += 333.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.06 (br s, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 2 ' . 製備 3- 羥基 -3-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-110 。向含有4-(4-(3-羥基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 2 '(7 mg，0.018 mmol)之20 mL小瓶中添加二㗁烷(360 µl)及含4 M氯化氫之二㗁烷(90 µl, 0.360 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。接著移除所有揮發物且粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 S71. 製備 (3R)-3- 氟 -3-(4-(3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-111d)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCmS 方法 2 。X-Bridge C18，50×4.6 mm，5 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/CAN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 對掌性 SFC 分離 3- 甲基 -4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 2a ' 及 2b ' 。藉由SFC分離3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(25.0 g)，得到3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-1 2a '(11.0 g，RT 2.12 min)及3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-2 2b '(11.0 g，RT 2.23 min)。SFC方法：Chiralpak-IG，250×4.6 mm，5.0 μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：10.0%甲醇。3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-1 2a '(11.0 g，RT 2.12 min, ee 95.0%)。3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-2 2b '(11.0 g，RT 2.23 min, ee 98.0%)。
步驟 2 ' . 製備 4- 羥基 -3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 3b΄ 。在0℃下向3-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-2 2b '(1.5 g，7.03 mmol，1.0 eq.)於甲醇(10.0 mL)中之冷卻、充分攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.532g，14.1 mmol，2.0 eq.)。在25-30℃下攪拌反應混合物2 h。在真空下完全移除溶劑，且殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併所有有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用50%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 3b '(1.1 g，5.11 mmol，72.6%產率)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.66 min, 99.51%純度於220 nm處，[M+H-100] +=116.2。
步驟 3 ' . 製備 4- 碘 -3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 4b ' 。向4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 3b '(1.0 g，4.64 mmol，1.0 eq.)於THF (5.0 mL)中之充分攪拌溶液中添加碘(2.358 g，9.29 mmol，1.0 eq.)，接著添加咪唑(0.632 g，9.29 mmol，1.0 eq.)且接著添加三苯膦(2.437 g，9.29 mmol，1.0 eq.)至反應物質中。在25-30℃下攪拌反應物質16 h。將其用水(5.0 mL)處理且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併所有有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下完全蒸餾溶劑，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用30%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到4-碘-3-甲基哌啶 4b '(950 mg，4.05 mmol，87%產率)。 LCMS 方法 2 ：滯留時間：3.17 min, 96%純度於220 nm處，[M+H] += 226.0。
步驟 4ˊ. 製備 ( R)-4-(4-(5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 6 ΄ 。向(S)-3-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-2,6-二酮(300 mg，0.88 mmol，1.0 eq.) 5΄及4-碘-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 4b΄(317 mg，1.06 mmol，1.2 eq.)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之攪拌溶液中添加三丁胺(492 mg，2.658 mmol，3.0 eq.)。用氮氣吹掃10分鐘，接著添加4-CzIPN (13.98 mg，0.018 mmol，0.02 eq.)及Ni(dtbpy)Cl 2(32.25 mg，0.09 mmol，0.1 eq.)。在藍色發光二極體下照射反應混合物且在室溫下攪拌48 h。在真空中濃縮反應混合物，得到粗化合物。藉由逆相管柱層析純化粗化合物，得到呈米色固體狀之4-(4-((R)-3-氟-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 6΄(105 mg，9.0%產率)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：2.630 min, 89.4%純度於220 nm處，[(M+H)-100] += 307.3。
步驟 5΄. 製備 (3R)-3- 氟 -3-(4-(3- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 .2HCl C-111d 。在0℃下向4-(4-((R)-3-氟-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 6΄(100 mg，0.247 mmol，1.0 eq.)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(0.309 mL，1.236 mmol，5.0 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之粗(3R)-3-氟-3-(4-(3-甲基哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮.2HCl C - 111d(90 mg，0.175 mmol，70.7%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.910 min，[M+H] += 305.1。
表58概述使用與實例S71類似之程序合成之中間物。 表 58. 經由與實例S71類似之程序製備之中間化合物
中間物編號 結構
C-111a ( 氟戊二醯亞胺分離之峰1 ，4- 哌啶酮分離之峰1 )
C-111b ( 氟戊二醯亞胺分離之峰1 ，4- 哌啶酮分離之峰 2)
C-111c ( 氟戊二醯亞胺分離之峰 2 ， 4 - 哌啶酮分離之峰 1)
C-112a (4 - 哌啶酮分離之峰 2)
C-112b ( 4 - 哌啶酮分離之峰 1)
實例 S72. 製備 (3R)-3-(4-(3- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-113a)
UPLC 方法 1 。Aquity BEH-C18，50×3.0mm，1.7μm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×3.0mm，1.7μm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/CAN，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 3 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 (R)-4-(4-(5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 3 ΄ 。向(R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 1 '(1g，2.96 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷/水(5:1) (24 mL)中之攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二側氧基lan-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 2 '(0.921 g，2.96 mmol，1.0 eq)，接著添加磷酸氫二鉀(1.030 g，5.91 mmol，2.0 eq)。所得反應混合物用N 2脫氣5 min，接著添加PdCl 2(dppf) (0.108 g，0.148 mmol，0.05 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。反應混合物用冰冷水處理且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用10%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到呈淡黃色膠狀之(R)-4-(4-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 3΄(1.3 g，2.66 mmol，90 %產率)。UPLC方法1：滯留時間：1.866 min, 90.8%純度於220 nm處，[(M+H)-100] += 341.2。
步驟 2 ' . 製備 4-(4-((R)-5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 4 ' 。在0℃下向(R)-4-(4-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 3 '(3.8 g，18.09 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之冷卻攪拌溶液中逐滴添加BH 3.THF (3.75 mL，3.75 mmol，1.5 eq)。使所得反應物緩慢升溫至室溫且攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0℃且用10% NaOH (20 ml)緩慢淬滅，接著用H 2O 2(1.275 mL，12.48 mmol，2.0 eq)淬滅。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌5 h。反應混合物用冰冷水處理且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈無色液體狀之粗化合物4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 4 '(800 mg，1.169 mmol，46.8 %產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法1：滯留時間：1.643 min, [(M+H)-100] += 359.2。
步驟 3 ' . 製備 4-(4-((R)-5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 5 ΄ 。在0℃下向4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 4 '(800 mg，1.744 mmol，1.0 eq)於乙腈(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加50%脫氧加氟物/甲苯(1.930 mL，5.23 mmol，3.0 eq)。在相同溫度下攪拌反應混合物30 min，緩慢升溫至室溫且攪拌3 h。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用15%乙酸乙酯/石油醚純化粗化合物，得到呈無色油狀之4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 5΄(510 mg，0.786 mmol，45.1%產率)。LCMS方法3：滯留時間：2.811 min, [(M+H)-100] += 361.2。
步驟 4 ' . 製備 (3R)-3-(4-(3- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 6΄ 。向4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 5 '(320 mg，0.695 mmol，1.0 eq)於AcOH (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(0.111 mL，2.084 mmol，3.0 eq.)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色膠狀之(3R)-3-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮, 硫酸鹽 6 '(280 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：0.590 min, 92.04%純度於220 nm處，[M+H] += 305.2。
步驟 5 ' . 製備 3- 氟 -4-(4-((R)-3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 7a΄ 及 3- 氟 -4-(4-((R)-3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 7b΄ 。在室溫下向(3R)-3-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 6 '(280 mg，0.920 mmol，1.0 eq.)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.256 mL，1.104 mmol，5.0 eq.)。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(1.941 mL，8.36 mmol，1.2 eq.)且在室溫下攪拌所得反應混合物5 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用30%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到3-氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7΄之非鏡像異構混合物(300 mg，0.742 mmol)。藉由對掌性SFC純化300 mg該材料，得到峰-1 7a '(100 mg，0.232 mmol)及峰2 7b '(110 mg，0.269 mmol)。SFC方法：Cellulose-4，250×4.6mm，5.0μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：30.0% IPA。3-氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7a΄：RT 5.067；ee 100%； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.61 - 1.64 (m, 1H), 1.78 - 1.81 (m, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.35 - 2.38 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.72 - 2.91 (m, 3H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.56 - 4.72 (m, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 10.90 (s, 1H)。3-氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7b΄：RT 6.112；ee 100%； 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.35 - 2.39 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 2.72 - 2.91 (m, 3H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.56 - 4.72 (m, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 10.90 (s, 1H)。
步驟 6 ' . 製備 (3R)-3-(4-(3- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 C-113a 。在室溫下向3-氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7a '(90 mg，0.223 mmol，1.0 eq.)於DCM (5 mL，0.903 M)中之攪拌溶液中添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(0.278 mL，1.113 mmol，5.0 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗(3R)-3-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 C - 113a(80 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法3：滯留時間：1.852 min, 98.68%純度於220 nm處，[M+H] += 305.2。
表60概述使用與實例S72類似之程序合成之中間物。 表 60. 經由與實例S72類似之程序製備之中間化合物
中間物編號 結構
C-113b ( 氟哌啶分離之峰 2)
實例 S73. 製備 (R)-3-(4-(4- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-114)
LCMS 方法 1 。X-Bridge-C18，50×4.6 mm，5.0 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.0 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 3 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1ˊ. 製備 (R)-4-(4-(5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 3 ΄ 。向( R)-4-(4-溴苯基)-4-氰基戊酸三級丁酯 1΄(5.0 g，14.78 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯 2΄(4.11 g，13.30 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加K 3PO 4(7.83 g，37.0 mmol)及水(10 mL)。反應混合物用氮氣吹掃15 min，接著添加Pd(dppf)Cl 2(0.541 g，0.739 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。反應混合物用水(200 mL)稀釋且使用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用15%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈無色半固體狀之( R)-4-(4-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯 3΄(5.8 g，69.4%產率)。LCMS方法1：滯留時間：3.060 min, [(M+H)-Boc-56] += 285.2。
步驟 2΄. 製備 ( R)-3- 甲基 -3-(4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 4΄ 。向( R)-4-(4-(5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯 3΄(2.6 g，4.60 mmol)於AcOH (15.0 mL)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(0.493 mL，9.21 mmol)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色膠狀之( R)-3-甲基-3-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 4΄(1.41 g，94%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。UPLC方法2：滯留時間：0.579 min，[M+H] += 285.2。
步驟 3ˊ. 製備 ( R)-4-(4-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲酸三級丁酯 5΄ 。在0℃下向( R)-3-甲基-3-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 4΄(1.41 g，4.31 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.76 mL，21.57 mmol)且攪拌5 min。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(1.487 mL，6.47 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物12 h。用冷水(20 mL)淬滅粗產物且用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取。有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗( R)-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯 5΄(1.39 g，77%產率)。LCMS方法3：滯留時間：2.807 min, 92.3%純度於220 nm處，[(M+H)-Boc] += 285.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ ppm 1.42 - 1.43 (m, 12H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 4H), 3.31 - 3.54 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4Hz, 2H), 10.91 (s, 1H)。
步驟 4΄. 製備 ( R)-4- 羥基 -4-(4-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 6 。向( R)-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯 5ˊ(0.5 g，1.196 mmol)於DCM/乙醇(7:3, 10 mL)中之攪拌溶液中添加Mn(dpm) 3(36.5 mg，0.06 mmol)且將反應混合物冷卻至0℃。在相同溫度下添加苯基矽烷(0.295 mL，2.393 mmol)，升溫至室溫，且在氧氣氣囊下在室溫下攪拌所得反應混合物12 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用DCM (2×400 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用40%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到( R)-4-羥基-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 6΄(632 mg，74.8%產率)。LCMS方法3：滯留時間：0.836 min及0.905，[M+H-Boc] += 303.2。
步驟 5΄. 製備 ( R)-4- 氟 -4-(4-(3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 7΄ 。在0℃下向( R)-4-羥基-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.632 g，0.895 mmol)於乙腈(4 mL)中之攪拌溶液中添加脫氧加氟物(1.650 mL，4.48 mmol)且在室溫下攪拌4 h。反應混合物藉由使用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用60%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到( R)-4-氟-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7΄(220 mg，29.8%產率)。LCMS方法3：滯留時間：2.816 min, [(M+H)-100] += 305.2。
步驟 6΄. SFC 分離 (R)-3-(4-(4- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 C-114 。在0℃下向( R)-4-氟-4-(4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 7΄(0.2 g，0.242 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加4.0 N HCl/1,4-二㗁烷(8.83 mg，0.242 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之粗( R)-3-(4-(4-氟哌啶-4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮C- 114(155 mg，116%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法1：滯留時間：2.092 min，[M+H] += 305.2。 實例 S74. 製備 (3R)-3-(4-(3,3- 二氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 (C-115a)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，50×4.6mm，5.0μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.5 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B：0.1% TFA/ACN，梯度：在2.5 min內初始95%移動相A及5%移動相B線性梯度至95%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×2.1mm，1.7μm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 3 。Kinetex Biphenyl，100×4.6mm，2.6μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：15.0 min。移動相條件：移動相-A：0.1% TFA/H 2O，移動相-B，0.1% TFA/ACN，梯度：在11.0 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
LCMS 方法 4 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
步驟 1 ' . 製備 4-(4-((R)-5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 2 ' 。在0℃下向4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 1 '(400 mg，0.768 mmol，1.0 eq.)及DCM (3 mL)之冷卻攪拌溶液中添加DMP (651 mg，1.535 mmol，2.0 eq.)且在室溫下攪拌反應物質4 h。在0℃下用10%碳酸氫鈉溶液(20 mL)緩慢淬滅反應混合物，且接著用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20-25%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 2 '(200 mg，0.355 mmol，46.2%產率)。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：1.550 min，[M- H] += 455.2。
步驟 2 ' . 製備 4-(4-((R)-5-( 三級丁氧基 )-2- 氰基 -5- 側氧基戊 -2- 基 ) 苯基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 3 ' 。在0℃下向4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 2 '(700 mg，1.272 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之冷卻攪拌溶液中添加DAST (0.504 mL，3.82 mmol，3.0 eq.)。將所得反應物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用10%碳酸氫鈉(20 mL)緩慢處理且接著用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用15-20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 3 '(310 mg，0.641 mmol，50.3%產率)。 LCMS 方法 4 ：滯留時間：3.058 min, 98.9%純度於220 nm處，[(M+H)-100] += 379.2。
步驟 3 ' . 製備 (3R)-3-(4-(3,3- 二氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 4΄ 。向4-(4-((R)-5-(三級丁氧基)-2-氰基-5-側氧基戊-2-基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 3 '(100 mg，0.207 mmol，1.0 eq)於AcOH (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(0.022 mL，0.413 mmol，2.0 eq.)。將所得反應混合物加熱至120℃且攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡棕色固體狀之粗(3R)-3-(4-(3,3-二氟哌啶4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮. 2AcOH鹽 4 ΄(210 mg，0.195 mmol，94%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 3 ：滯留時間：9.716 min，[M+H] += 323.2。
步驟 4 ' . 製備及對掌性 SFC 分離 3,3- 二氟 -4-(4-((R)-3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 5a ' ( 峰 -1) 及 3,3- 二氟 -4-(4-((R)-3- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 5b ' ( 峰 -2) 。在室溫下向(3R)-3-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮 4΄(1.0 g，2.73 mmol，1.0 eq.)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (4.77 mL，27.3 mmol，10.0 eq.)。接著向反應混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(1.268 mL，5.46 mmol，2.0 eq.)且在室溫下攪拌所得反應混合物3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用15-20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗產物，得到3,3-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之非鏡像異構混合物(700 mg)。藉由對掌性SFC純化外消旋化合物，得到呈灰白色固體狀之3,3-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-1 5a '(300 mg)及呈灰白色固體狀之3,3-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-2 5b '(310 mg)。SFC方法：YMC Cellulose-SC，250×4.6mm，5.0μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：50.0% IPA。峰1：2.464 min及峰2：3.136 min。3,3-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-1 5a '：RT 2.464; ee 99.99%。 LCMS 方法 4 ：滯留時間：2.649 min, 96.54%純度於220 nm處，[M+H-100] += 323.0。3,3-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-2 5b ': RT 3.136; ee 99.99%。 LCMS 方法 4 ：滯留時間：2.649 min, 93.12%純度於220 nm處，[M+H-100] += 323.0。
步驟 5 ' . 製備 (3R)-3-(4-(3,3- 二氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 . 2HCl C-115a 。在室溫下向3,3-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(峰01) 5a '(270 mg，0.617 mmol，1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加4.0 N HCl/1,4-二㗁烷(1.542 mL，6.17 mmol，10.0 eq.)。在室溫下攪拌所得反應混合物4 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之粗(3R)-3-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮.2HCl鹽C- 115a(225 mg，0.564 mmol，91%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：1.601 min, 98.77%純度於220 nm處，[M+H] += 323.2. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -102.434 (d, 2 J F= 251.1 Hz), -110.757 (d, 2 J F= 250.7 Hz)。
表60概述使用與實例S74類似之程序合成之中間物。 表 60. 經由與實例S74類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-115b ( 二氟哌啶分離之峰 2)
實例 S75. 製備 3-(2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-116)
LCMS 方法 1 。Kinetex XB-C18，75×3.0 mm，2.6 μm。溫度：RT，流量：1.0 mL/min，運行時間：5.0 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在4 min內初始98%移動相A及2%移動相B線性梯度至100%移動相B。MSD正性。
UPLC 方法 2 。Aquity BEH-C18，50×3.0 mm，1.7 µm。溫度：RT，流量：0.7 mL/min，運行時間：2.5 min。移動相條件：移動相-A：5.0 mm甲酸銨pH 3.3:CH 3CN (98:02)，移動相-B：CH 3CN:5.0 mm甲酸銨pH 3.3 (98:02)，梯度：在1.5 min內初始80%移動相A及20%移動相B線性梯度至98%移動相B。MSD正性。
步驟 1΄. 製備獲得 3-(4- 溴 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 3΄ 。將4-溴吡啶-2(1 H)-酮 1΄(5.89 g，33.9 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液冷卻至-75℃，且將NaHMDS (1.0 M THF, 36.5 mL，36.5 mmol)添加至反應混合物中。在相同溫度下攪拌所得反應混合物30 min。接著，將3-溴哌啶-2,6-二酮 2΄(5.0 g，26.0 mmol)添加至反應混合物中，且在65℃下攪拌反應混合物16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗化合物藉由逆相管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之3-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 3΄(1.6 g，20.69%產率)。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：2.000 min，[M+H] += 285.0及[M+H+2] += 287.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.78 - 2.87 (m, 1H), 5.41 (brs, 1H), 6.53 - 6.55 (m, 1H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 22.9, 31.3, 58.4, 110.1, 121.9, 136.1, 139.7, 160.4, 170.1, 172.9。
步驟 2΄. 製備 4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 5΄ 。向3-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 3΄(0.115 g，0.386 mmol)及4-碘哌啶-1-甲酸三級丁酯 4΄(0.1 g，0.321 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加三丁胺(0.230 mL，0.964 mmol)。用氮氣吹掃所得反應混合物10 min。將4-CzIPN (5.07 mg，6.43 μmol)及NiCl 2.dtbpy (12.79 mg，0.032 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下在藍色發光二極體照射下攪拌48 h。反應混合物藉由使用冰冷水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由逆相管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 5΄(140 mg)。 UPLC 方法 2 ：滯留時間：1.009 min, [(M+H)-56] += 334.2。
步驟 3΄. 製備 3-(2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 C-116 。在0℃下向4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 5΄(0.140 mg，0.349 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加4.0 N HCl/1,4-二㗁烷(12.71 mg，0.349 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之粗3-(2-側氧基-4-(哌啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 C - 116(110 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS 方法 1 ：滯留時間：0.382 min，[M+H] += 290.2。
表61概述經由通用程序X-10製備之最終化合物。 表 61.經由通用程序X-10製備之最終化合物。
化合物編號 TBM 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-273 A-29 C-107 24.6%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.83 min, 99.4%純度於220 nm處，[M+H] += 727.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.05 - 1.13 (m, 2H), 1.37 - 1.41 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.61 - 1.62 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82 - 2.14 (m, 10H), 2.79 - 2.85 (m, 1H), 2.99 - 3.07 (m, 2H), 3.11 - 3.18 (m, 2H), 3.31 - 3.33 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.05 - 9.06 (m, 2H), 10.92 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-274 A-29 C-114 4.6%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.84 min, 94.8%純度於220 nm處，[M+H] += 745.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 2H), 1.30 - 1.40 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.61 - 1.63 (m, 2H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 3H), 2.25 - 2.28 (m, 2H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 4H), 3.78 - 3.79 (m, 2H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.59 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.77 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 10.95 (s, 1H)。 一個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -156.59
P-284 A-29 C-112a 27.8%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.92 min, 97.6%純度於220 nm處，[M+H] += 765.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 0.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.27 (m, 2H), 1.45 - 1.53 (m, 6H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.63- 1.72 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 4H), 2.06 - 2.18 (m, 5H), 2.41 - 2.46 (m, 2H), 2.72 - 2.81 (m, 2H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 3.17 - 3.19 (m, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 2H),  5.01 - 5.05 (m, 2H),  7.19 - 7.22 (m, 3H),  7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H),  8.42 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 -9.08 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)
P-272 A-29 C-112b 15.2%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.96 min, 97.3%純度於220 nm處，[M+H] += 741.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 0.66 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 - 1.17 (m, 2H), 1.37 - 1.41 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.63- 1.69 (m, 5H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 2.03 - 2.08 (m, 3H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 2.92 - 3.08 (m, 1H), 3.14 - 3.15 (m, 2H), 3.55 - 3.57 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H),  4.94 - 4.98 (m, 1H),  7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.04 -9.06 (m, 2H), 10.93 (s, 1H) 一個質子不明顯。
P-271 A-29 C-106a 57.2%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法13，滯留時間：2.30 min, 99.3%純度於220 nm處，[M+H] += 741.7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.09 - 1.12 (m, 2H), 1.35 - 1.42 (m, 5H), 1.44 - 1.48 (m, 4H), 1.58 - 1.60 (m, 2H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.80 - 2.11 (m, 10H), 2.35 - 2.40 (m, 1H), 3.06 - 3.09 (m, 3H), 3.14 - 3.22 (m, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 4H), 7.50 (s, 1H),  8.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 2H), 10.92 (s, 1H)。 一個質子不明顯。
P-270 A-29 C-106b 44.6%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7，滯留時間：1.81 min, 96.2%純度於220 nm處，[M+H] += 741.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 2H), 1.36 - 1.49 (m, 9H), 1.58 - 1.60 (m, 2H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.80 - 2.00 (m, 6H), 2.01 - 2.18 (m, 3H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 3.06 - 3.09 (m, 2H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 4.92 - 5.04 (m,  1H), 7.24 - 7.39 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.56 - 8.58 (m, 1H), 8.71 - 8.73 (m, 2H), 8.77 - 8.78 (m, 1H), 9.05 - 9.06 (m, 2H), 10.91 (s, 1H)。 五個質子不明顯。
P-425 A-29 C-116 10.6%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法13，滯留時間：1.83 min, 98.5%純度於220 nm處，[M+H] += 730.3 1H NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.02 - 1.11 (m, 2H), 1.32 - 1.41 (m, 3H), 1.58 - 1.62 (m, 2H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.71 - 1.81 (m, 4H), 1.90 - 1.98 (m, 3H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 2.97 - 3.03 (m, 2H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 6.23 - 6.25 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.05 (m, 2H), 11.01 (s, 1H)。 三個質子不明顯。
P-430 A-29 C-46 12.0%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.74 min, 96.0%純度於220 nm處，[M+H] += 731.2 1H NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.02 - 1.11 (m, 2H), 1.30 - 1.41 (m, 3H), 1.61 - 1.64 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80 - 1.94 (m, 6H), 2.02 - 2.07 (m, 2H), 2.28 - 2.31 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.31 - 3.34 (m, 1H), 3.61 - 3.63 (m, 2H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.05 - 9.06 (m, 2H), 11.39 (s, 1H)。 一個質子不明顯。
表62概述經由通用程序X-11製備之最終化合物。 表 62.經由通用程序X-11製備之最終化合物
化合物編號 TBM 部分 CBM 部分 結構 表徵
P-281 A-57 C-90 25.7%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.63 min, 99.4%純度於220 nm處，[M+H] += 778.1 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.19 - 9.84 (m, 1H), 8.86 - 8.78 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (br s, 4H), 6.54 - 6.29 (m, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.45 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.45 (br t, J= 6.7 Hz, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 3H), 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 4H), 1.33 - 1.14 (m, 4H), 1.03 - 0.87 (m, 2H)
P-282 A-57 C-106b 31.6%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7，滯留時間：1.97 min, 97.9%純度於220 nm處，[M+H] += 765.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.55 (m, 9H), 1.60 - 1.65 (m, 5H), 1.75 - 2.20 (m, 10H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.04 - 3.20 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 5.00 - 5.08 (m,  1H), 7.18 - 7.20 (m, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.91 (s, 1H)。 五個質子不明顯。
P-283 A-57 C-106a 25.4%產率。 LCMS方法13，滯留時間：2.36 min, 94.5%純度於220 nm處，[M+H] += 765.7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 4H), 1.99 - 2.12 (m, 3H), 2.14 - 2.18 (m, 2H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 2.70 - 2.77 (m, 1H), 3.05 - 3.11 (m, 3H), 3.16 - 3.25 (m, 1H) 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.91 (s, 1H)。 三個質子不明顯。
P-285 A-57 C-112b 8.0%產率。 LCMS方法13，滯留時間：2.49 min, 95.9%純度於220 nm處，[M+H] += 764.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.67 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.24 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.66- 1.68 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 4H), 2.03 - 2.18 (m, 6H), 2.41 - 2.46 (m, 2H), 2.74 - 2.78 (m, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 1H), 3.17 - 3.19 (m, 2H), 3.54 - 3.58 (m, 2H),  5.01 - 5.05 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 3H),  7.28 - 7.29 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)
P-310 A-57 C-113a 19.0%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.59 min, 93.9%純度於220 nm處，[M+H] += 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 3H), 1.41 - 1.58 (m, 6H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 3H), 2.04 - 2.18 (m, 6H), 2.35 - 2.40 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 2H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.58 - 3.62 (m, 1H), 3.91 - 3.93 (m, 1H), 4.87 (brs, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6):  δ ppm -184.2
P-311 A-57 C-113b 27.4%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.85 min, 94.0%純度於220 nm處，[M+H] += 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.59 (m, 6H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.69 (m, 2H), 1.88 -1.91 (m, 3H), 2.02 - 2.18 (m, 5H), 2.34 - 2.38 (m, 1H), 2.74 - 2.82 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 3.16 - 3.30 (m, 3H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 4.82 - 5.08 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)。 一個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -184.19
P-314 A-57 C-115a 30.3%產率。 LCMS方法13，滯留時間：2.37 min, 94.3%純度於220 nm處，[M+H] += 786.7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.40 - 1.58 (m, 6H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.02 - 2.20 (m, 6H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 3.10 - 3.33 (m, 3H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.33 (bs, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.95 (s, 1H)。 四個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -101.692 (d, 2 J F= 256 Hz), -109.004 (d, 2 J F= 254.5 Hz)
P-316 A-113 C-46i 3.3%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.60 min, 94.7%純度於220 nm處，[M+H] += 827.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.16 - 1.24 (m, 2H), 1.39 - 1.48 (m, 3H), 1.60- 1.71 (m, 5H), 1.75 - 2.04 (m, 6H), 2.08 - 2.13 (m, 4H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 2H), 2.89 - 2.95 (m, 1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2H) 4.73 (s, 1H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.39 (s, 1H)。 七個質子不明顯。
P-317 A-66 C-46 22.1%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.45 min, 100%純度於220 nm處，[M+H] += 770.2 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (br s, 6H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 6H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.57 - 1.37 (m, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.86 (br d, J= 12.2 Hz, 1H) 19F NMR (471 MHz, DMSO- d6) δ -146.38 (s, 1F)
P-318 A-66 C-46i 42.1%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.34 min, 98.2%純度於220 nm處，[M+H] += 770.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (br d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 3.62 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.43 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.05 (br d, J= 10.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.34 (br s, 1H), 2.15 (br d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.05 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (br s, 3H), 1.62 (br dd, J= 6.7, 4.0 Hz, 5H), 1.57 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (br d, J= 14.1 Hz, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 1H) 19F NMR (471 MHz, DMSO- d6) δ -147.25 (s, 1F)
P-319 A-112 C-46i 19.3%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.77 min, 97.1%純度於220 nm處，[M+H] += 852.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.17 - 1.19 (m, 2H), 1.49 - 1.68 (m, 8H), 1.89 - 1.97 (m, 5H), 2.04 - 2.14 (m, 3H), 2.17 - 2.22 (m, 2H), 2.25 - 2.38 (m, 1H), 2.61 - 2.73 (m, 3H), 2.76 - 2.98 (m, 1H), 3.04 - 3.08 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 3H), 3.85- 3.87 (m, 1H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.93 - 4.98 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.80 (brs, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 11.39 (s, 1H) 一個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -147.2
P-320 A-112 C-46 3.6%產率。 LCMS方法12，滯留時間：2.13 min, 95.8%純度於220 nm處，[M+H] += 852.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ ppm  1.12 - 1.21 (m, 2H), 1.39 (brs, 1H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 5H), 1.96 - 2.00 (m, 1H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.35 - 2.37 (m, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 2H), 3.15 - 3.21 (m, 2H), 3.61 - 3.68 (m, 3H), 3.85 - 3.88 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.95 (brs, 1H), 5.31 (s, 1H), 7.12 - 7.15 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (brs, 1H), 8.32 - 8.36 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H)。 兩個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6):  δ ppm -147.24
P-325 A-57 C-83b 29.0%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.42 min, 100%純度於220 nm處，[M+H]+ = 764.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.09 - 9.03 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.64 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.48 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.24 (br s, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.01 (br dd, J=13.4, 4.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 2H)
P-326 A-57 C-105 53.6%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.45 min, 83.3%純度於220 nm處，[M+H] += 769.4 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.09 - 9.02 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.10 (br d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.16 (br d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 5H), 1.61 (br d, J= 6.9 Hz, 5H), 1.38 (br d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H) 19F NMR (471 MHz, DMSO- d6) δ -147.07 (s, 1F)
P-327 A-57 C-83a 19.8%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.66 min, 98.8%純度於220 nm處，[M+H] += 764.1 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.79 - 10.68 (m, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 2H), 8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.51 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.68 (br dd, J= 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.40 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.33 - 2.05 (m, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (br s, 2H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.34 (m, 6H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)
P-331 A-57 C-111b 25.2%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7，滯留時間：1.85 min, 93.1%純度於220 nm處，[M+H] += 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 - 1.23 (m, 3H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.61 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.66 (m, 2H), 1.88 - 1.94 (m, 4H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.71 - 2.80 (m, 2H), 2.99 - 3.04 (m, 1H), 3.17 - 3.19 (m, 4H), 3.59 - 3.64 (m, 2H), 5.00 - 5.04 (m, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 11.39 (s, 1H)。 四個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -146.65
P-332 A-57 C-111d 11.9%產率。 LCMS方法13，滯留時間：2.67 min, 96.8%純度於220 nm處，[M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 0.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.30 (m, 2H), 1.42 - 1.68 (m, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.70 - 1.74 (m, 2H), 1.92 - 1.99 (m, 4H), 2.15 - 2.22 (m, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 2.70 - 2.85 (m, 4H), 3.20 - 3.23 (m, 2H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 4.93 - 4.97 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H)。 三個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -146.439
P-333 A-57 C-111c 17.5%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.86 min, 93.4%純度於220 nm處，[M+H] += 769.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.67 (m, 9H), 1.87 - 1.93 (m, 4H), 2.06 - 2.18 (m, 3H), 2.68 - 2.80 (m, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 3.15 - 3.21 (m, 2H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 11.39 (s, 1H)。 四個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -146.65
P-337 A-57 C-46 47.1%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.39 min, 100%純度於220 nm處，[M+H] += 755.1 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.50 - 11.23 (m, 1H), 9.33 - 9.15 (m, 1H), 9.10 - 9.03 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 3.63 (br d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.41 (br d, J= 7.7 Hz, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 21H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.16 (br d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 2H) 19F NMR (471 MHz, DMSO- d6) δ -147.19 (s, 1F)
P-338 A-57 C-46i 63.2%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.41 min, 100%純度於220 nm處，[M+H] += 755.1 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.02 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.16 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 5H), 1.50 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.18 (q, J= 12.2 Hz, 2H) 19F NMR (471 MHz, DMSO- d6) δ -147.28 (s, 1F)
P-339 A-57 C-110 25.9%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.35 min, 83.3%純度於220 nm處，[M+H] += 753.2 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 9.36 - 9.20 (m, 1H), 9.05 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.01 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.88 (br s, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.50 (q, J= 12.6 Hz, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 2H)
P-349 A-57 C-109 5.8%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.46 min, 83.3%純度於220 nm處，[M+H] += 772.2 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 9.06 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 (br t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 5.02 (br t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H) 19F NMR (471 MHz, DMSO- d6) δ -157.16 (br s, 1F)
P-350 A-57 C-107 13.2%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.33 min, 95.8%純度於220 nm處，[M+H] += 754.3 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 9.07 - 9.03 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 3H), 3.17 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.13 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.86 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.61 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H)
P-352 A-57 C-108 37.6%產率。 LCMS方法12，滯留時間：1.30 min, 100%純度於220 nm處，[M+H] += 753.3 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.06 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 5.02 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 5H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H)
P-390 A-57 C-111a 33.4%產率。 LCMS方法7，滯留時間：1.99 min, 92.8%純度於220 nm處，[M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 0.68 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.21 - 1.25 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 4H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.63 - 1.78 (m, 2H), 1.90 - 1.93 (m, 4H), 2.11 - 2.18 (m, 3H), 2.26 - 2.31 (m, 1H), 2.71 - 2.78 (m, 4H), 2.98 - 3.06 (m, 1H), 3.17 - 3.19 (m, 2H), 3.30 - 3.42 (m, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 4.95 - 5.06 (m, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 11.39 (s, 1H)。 兩個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -146.4
P-413 A-57 C-116 17.7%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法12，滯留時間：1.51 min, 96.2%純度於220 nm處，[M+H] += 754.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.37 - 1.41 (m, 1H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 1.95 - 2.00 (m, 1H), 2.06 - 2.09 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.70 - 2.85 (m, 3H), 2.98 - 3.07 (m, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 2H), 3.29 - 3.35 (m, 1H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.22 - 6.26 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 11.02 (s, 1H)。
P-417 A-57 C-115b 32.2%產率，呈白色固體狀。 LCMS方法12，滯留時間：2.37 min, 94.3%純度於220 nm處，[M+H] += 786.6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2H), 1.40 - 1.58 (m, 6H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 5H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 2.74 - 2.82 (m, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 3H), 3.45 - 3.70 (m, 3H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.94 (s, 1H)。 三個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -101.653 (d, 2 J F= 254.9 Hz), -109.067 (d, 2 J F= 247.8 Hz)
P-424 A-57 C-114 8.7%產率，呈灰白色固體狀。 LCMS方法7，滯留時間：1.95 min, 97.5%純度於220 nm處，[M+H] += 769.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):  δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 4H), 1.33 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 3H), 2.23 - 2.29 (m, 3H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 4H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.95 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -156.47
P-513 A-113 C-46 4.1%產率，呈淡棕色固體狀。 LCMS方法7，滯留時間：1.66 min, 86.2%純度於220 nm處，[M+H] += 827.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 3H), 1.63 (s, 5H), 1.81 - 1.94 (m, 7H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 2.11 - 2.15 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.62 - 2.77 (m, 3H), 2.86 - 3.92 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 2H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.81 (brs, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.05 (brs, 1H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.91 - 7.98 (m, 2H), 8.30 - 8.39 (m, 2H), 11.39 (s, 1H)。 六個質子不明顯。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6): δ ppm -146.4
實例 S76.合成1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (C-119)
步驟 1 ：製備 4-(4-((3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 (II) 。向閃爍瓶中添加1 g Al 2O 3、4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.138 g，0.5 mmol) ( I)、丙烯酸三級丁酯(0.067 ml, 0.455 mmol)及大攪拌棒。將小瓶密封且置於氮氣氛圍下。接著將反應混合物加熱至65℃且攪拌隔夜。此後，固體用乙酸乙酯洗滌且經矽藻土塞過濾。將有機溶離劑塗佈至矽膠上，且經由管柱層析在0＞100%乙酸乙酯/庚烷中純化，得到呈灰白色固體狀之4-(4-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( II，140 mg，76%產率)。[M+H] += 405.2。
步驟 2 ：製備 1-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-119) 。向20 mL小瓶中裝入4-(4-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( II ,101 mg，0.25 mmol)、氰酸鈉(81 mg，1.25 mmol)、THF (2.5 mL)及乙酸(6.5 mL)。將反應混合物置於氮氣氛圍下且在室溫下攪拌隔夜。接著在飽和碳酸氫鈉溶液中稀釋粗混合物。此水性混合物接著用二氯甲烷萃取3次。接著合併有機層且經鹽水及硫酸鎂乾燥，隨後在真空中濃縮。接著將此殘餘物溶解於1 M鹽酸/二㗁烷中且在90℃下攪拌隔夜。接著在氮氣流下移除揮發物及剩餘酸。此殘餘物接著經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化，得到呈非晶形固體狀之1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 119，27 mg，39%產率)。[M+H] += 274.3。
表63概述使用與實例S76類似之程序合成之中間物。 表 63.經由與實例S76類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-119
C-134
C-138
實例 S77. 合成 ( R)-1-(6-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-150)
步驟 1 ：製備 ( R)-4-(5-(3-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。向閃爍瓶中添加碘化亞銅(21.25 mg，0.112 mmol)、磷酸三鉀(47.4 mg，0.223 mmol)、3-(2,4-二甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(19.66 mg，0.074 mmol、( R)-4-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( I ,30.0 mg，0.074 mmol)及1,4-二㗁烷(750 µl)。密封小瓶且將氛圍抽成真空且用氮氣吹掃3次。反應混合物接著用氮氣噴射，同時在室溫下攪拌10 min。此後，快速添加(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(8.50 mg，0.074 mmol)且繼續噴射直至出現綠色。接著移除排氣針，且將反應混合物加熱至90℃且攪拌隔夜。將粗反應物自熱源移開且使其冷卻至室溫，隨後過濾。濾液接著經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化，得到呈油性殘餘物狀之( R)-4-(5-(3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，38 mg，95%產率)。[M+H] += 484.5。
步驟 2 ：製備 ( R)-1-(6-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-150) 。向含有( R)-4-(5-(3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，38 mg，0.070 mmol)之小瓶中添加0.3 mL純三氟乙酸及0.3 mL三氟甲磺酸。接著在室溫下攪拌此反應混合物3 h。接著在氮氣流下移除揮發物後維持隔夜，得到呈紫色油狀之( R)-1-(6-(2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 150，定量產率)。[M+H] += 290.3。
表64概述使用與實例S77類似之程序合成之中間物。 表 64.經由與實例S77類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-131
C-133
C-139
C-141
C-142
C-143
C-145
C-150
C-151
C-152
C-153
C-154
C-160
C-163
C-164
C-165
C-167
C-168
C-170
實例 S78. 合成 1-(4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-118)
步驟 1 ：製備 1-(4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-118) 。向微波小瓶中添加1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( I，100.0 mg，0.372 mmol)、三級丁醇鈉(71.4 mg，0.743 mmol)、1-boc-哌𠯤(69.2 mg，0.372 mmol)、XPhos Pd G4 (32.0 mg，0.037 mmol)及甲苯(3.5 mL)。接著用橡膠隔膜密封小瓶，且抽空氛圍且用雙氮吹掃3次。溶液接著在音波處理時用雙氮噴射，接著快速密封。接著在微波中在160℃下照射此密封小瓶10 min。此粗反應混合物接著在減壓下乾式塗佈至矽膠上且在0＞100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離系統中純化。合併相關溶離份且在減壓下濃縮，接著溶解於鹽酸/二㗁烷(4 mL，1 M，4.0 mmol)之溶液中且在室溫下攪拌2 h。在氮氣流下移除揮發物及額外酸，得到呈非晶形固體狀之1-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 118，84 mg，83%產率)。[M+H] += 275.3。
表65概述使用與實例78類似之程序合成之中間物。 表 65.經由與實例78類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-118
C-120
C-121
C-128
C-130
C-149
C-159 對掌性分離
C-166
C-173
C-175
C-177
C-180 對掌性分離
C-181 對掌性分離
C-182
C-183
C-184
C-185 對掌性分離
C-186 對掌性分離
C-187 對掌性分離
C-188 對掌性分離
實例 S79. 合成 3-((4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-122)
步驟 1 ：製備 4-(4-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。向20 mL小瓶中添加4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( I，60 mg，0.216 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(40 mg，0.208 mmol)及二㗁烷(1 mL)。接著將此小瓶密封且置於氮氣氛圍下。接著將粗反應混合物加熱至90℃且攪拌隔夜。此後，使反應混合物冷卻至室溫且接著在減壓下塗佈至矽膠上。在0＞100%乙酸乙酯/庚烷之分級溶離系統中純化，得到呈綠色油狀之4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，41 mg，51%產率)。[M+H] += 389.3。
步驟 2 ：製備 3-((4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-122) 。向含有4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II ,41 mg，0.105 mmol)之小瓶中添加鹽酸於二㗁烷(4 mL，1 M, 0.400 mmol)中之溶液。在70℃下攪拌此溶液1 h，接著使其冷卻至室溫。在氮氣流下移除揮發物，得到呈HCl鹽形式之3-((4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( C - 122 ，34 mg，定量產率)。[M+H] += 289.3。
表66概述使用與實例S79類似之程序合成之中間物。 表 66.經由與實例S79類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-122
C-123
C-125
實例 S80. 合成 1-(4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-147)
步驟 1 ：製備 6-(4- 溴苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸三級丁酯 (II) 。向6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸三級丁酯( I, 1.4 g，4.08 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)及H 2O (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加(4-溴苯基)酸(0.901 g，4.49 mmol)，接著添加磷酸鉀(1.776 g，10.19 mmol)。所得反應混合物用二氮氣脫氣10 min且接著添加PdCl 2(dppf) (0.298 g，0.408 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物3 h。反應混合物用冰冷水處理且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀之6-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸三級丁酯( II，1.9 g，84%產率)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H-Boc] += 250.0。
步驟 2 ：製備 6-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸三級丁酯 (III) 。向6-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸三級丁酯( II ,1.7 g，4.85 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(1.137 g，4.85 mmol)，接著添加磷酸三鉀(2.57 g，12.13 mmol)。將碘化銅(I) (0.924 g，4.85 mmol)及N,N-二甲基乙二胺(0.455 mL，4.85 mmol)添加至反應混合物中，接著在100℃下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈淡棕色膠狀之粗6-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸三級丁酯( III ,2.1 g，34.4%產率)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H-Boc] += 404.2。
步驟 3 ：製備 6-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 (IV) 。向6-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸三級丁酯( III ,2.2 g，1.747 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (0.186 g)。所得反應混合物在室溫下在H 2氛圍下攪拌6 h。反應混合物經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物藉由逆相管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之6-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯( IV，700 mg，66.6%產率)。[M+H-Boc] += 406.2。
步驟 4 ：製備 1-(4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-147) 。向6-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯( IV，280 mg，0.554 mmol)於TFA (5 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.393 mL，4.43 mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物6 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。用乙醚濕磨粗殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之1-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, TFA  ( C - 147，170 mg，61.5%產率)。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 286.2。
表67概述使用與實例S80類似之程序合成之中間物。 表 67.中間化合物經由與實例S80類似之程序製備。
中間物編號 結構
C-135
C-144
C-146
C-147
C-157 對掌性分離
C-158
C-162
C-169
C-171
實例 S81. 合成 1-(2- 甲基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-126)
步驟 1 ：製備 4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-3- 甲基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。在室溫下向4-(4-溴-3-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 ( I，500 mg，1.407 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(330 mg，1.407 mmol)，接著添加Cs 2CO 3(917 mg，2.81 mmol)及GPhos (40.7 mg，0.070 mmol)。將所得反應混合物脫氣10 min，且添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (129 mg，0.141 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物16 h。接著將其冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。此殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用35%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈淡黃色液體狀之純4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-3-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，200 mg，25.6%產率)。[M+H-OtBu] += 453.2。
步驟 2 ：製備 1-(2- 甲基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-126) 。向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-3-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，200 mg，0.393 mmol)於TFA (2 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.349 mL，3.93 mmol)且在50℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到呈深棕色固體狀之1-(2-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮,  TFA ( C - 126，205 mg，98%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 289.2。
表68概述使用與實例S81類似之程序合成之中間物。 表 68.中間化合物經由與實例S81類似之程序製備。
中間物編號 結構
C-126
C-127
實例 S82. 合成 ( R)-1-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-172)
步驟 1 ：製備 (R)-3-(4- 溴苯氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。在室溫下向(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( I，2.0 g，10.68 mmol)及(4-溴苯基)-酸(3.22 g，16.02 mmol)於DCM (50.0 mL)中之溶液中添加乙酸銅(II) (3.88 g，21.36 mmol)，接著添加吡啶(1.728 mL，21.36 mmol)及DIPEA (3.73 mL，21.36 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水稀釋且用DCM (3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析使用矽膠(100-200目)用15%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到(R)-3-(4-溴苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( II，510 mg，12.84%產率)。[M+H-Boc] += 242.0。
步驟 2 ：製備 ( R)-3-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1 (2 H) - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (III) 。向( R)-3-(4-溴苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( II，100 mg，0.269 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(63.0 mg，0.269 mmol)及磷酸三鉀(140 mg，0.806 mmol)。所得混合物持續用氮氣吹掃10 min。接著向反應混合物中添加碘化銅(I) (38.4 mg，0.202 mmol)，接著添加N,N'-二甲基乙二胺(47.4 mg，0.538 mmol)且在100℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌，且減壓濃縮，得到粗產物。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析(100-200目)用40%乙酸乙酯純化，得到呈灰白色固體狀之純(R)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( III，75 mg，51.3%產率)。[M+H-OtBu] += 440.0。
步驟 3 ：製備 ( R)-1-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4 (1 H,3 H) - 二酮 (C-172) 。向( R)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( III ,70 mg，0.129 mmol)於TFA (0.7 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.114 mL，1.285 mmol)且在50℃下攪拌4 h。在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，接著將其溶解於乙腈(20 mL)中且濃縮，得到棕色殘餘物。將其溶解於乙醚(30 mL)中，攪拌10 min，接著過濾，得到呈白色固體狀之( R)-1-(4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, TFA ( C - 172，90 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 276.1。
表69概述使用與實例S82類似之程序合成之中間物。 表 69.經由與實例S82類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-172
C-174
實例 S83. 合成 1-(4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-179)
步驟 1 ：製備 3-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。向1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( I ，1.209 g，2.83 mmol)及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.83 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌溶液中添加三丁胺(1.571 g，8.48 mmol)。用氮氣吹掃所得反應混合物10 min。將4-CzIPN (178 mg，0.226 mmol)及NiBr 2.dtbpy (553 mg，1.130 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下在藍色發光二極體照射下攪拌48 h。反應混合物經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用40%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到呈黃色膠質液體狀之3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯( II，240 mg，17%產率)。[M+H-Boc] += 366.2。
步驟 2 ：製備 1-(4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 , 2 TFA (C-179) 。向3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯( II，260 mg，0.536 mmol)於TFA (3 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.476 mL)。在50℃下攪拌所得反應混合物3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物與乙腈(2×5 mL)共蒸餾，用乙醚(2×5 mL)濕磨且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之1-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, 2 TFA ( C - 179，170 mg，64%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 246.1。
表70概述使用與實例S83類似之程序合成之中間物。 表 70.經由與實例S83類似之程序製備之中間化合物。
中間物編號 結構
C-178
C-179
實例 S84. 合成 3-(4-( 哌啶 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-117)
步驟 1 ：製備 3- 疊氮基哌啶 -2,6- 二酮 (II) 。向20 mL小瓶中添加疊氮化鈉(305 mg，4.69 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮( I，180 mg，0.937 mmol)、水(1 mL)及丙酮(2 mL)。將此反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著在氮氣流下移除揮發物，接著在水(25 mL)及乙酸乙酯(25 mL)中稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水層三次。合併之有機層用水洗滌，接著用鹽水及硫酸鎂乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。此有機萃取物得到3-疊氮基哌啶-2,6-二酮( II，74 mg，51%產率)。不經進一步純化即使用。[M-H] += 153.1。
步驟 2 ：製備 3-(4-( 哌啶 -4- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (C-117) 。向含有3-疊氮基哌啶-2,6-二酮( II，74 mg，0.487 mmol)之小瓶中添加硫酸銅(II) (35.3 mg，0.221 mmol)、L-抗壞血酸鈉鹽(43.8 mg，0.221 mmol)、4-乙炔基哌啶(48.3 mg，0.442 mmol)、水(4.00 mL)及THF (4 mL)。接著密封小瓶且在室溫下攪拌反應混合物72 h，在此時間內出現綠色。粗物質經由製備型SFC層析在以下條件下純化：管柱：Waters 2-EP，19 mm×250 mm，5 µm粒子；流動速率：75 mL/min；管柱溫度：40℃。藉由UV (254)觸發溶離份收集。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥。此得到呈白色固體狀之3-(4-(哌啶-4-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-2,6-二酮( C - 117，29 mg，25%產率)。[M+H] += 264.5。 實例 S85. 合成 1-(2- 氟 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (C-124)
步驟 1 ：製備 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (II) 。向20 mL小瓶中裝入4-溴-2-氟苯胺( I，500 mg，2.63 mmol)、甲苯(7 mL)及丙烯酸(0.217 mL，3.16 mmol)。接著將小瓶密封且置於惰性氛圍下，隨後加熱至90℃且攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在苯胺起始材料明顯消耗後，向粗反應混合物中饋入脲(190 mg，3.16 mmol)及鹽酸/二㗁烷溶液(0.658 mL，4 M，3.16 mmol)。接著再密封此混合物且繼續在90℃下攪拌3天。接著藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。接著將水性混合物用二氯甲烷萃取3次。接著將合併之有機層經鹽水及硫酸鎂乾燥，隨後過濾。將此有機萃取物在減壓下塗佈至矽膠上，且在0＞35%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離系統中純化，得到呈淺橙色結晶固體狀之1-(4-溴-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( XVII，150 mg，20%產率)。[M+H] += 287.2。
步驟 2 ：製備 1-(2- 氟 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-124) 。向微波小瓶中添加1-(4-溴-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，50.0 mg，0.174 mmol)、三級丁醇鈉(33.5 mg，0.348 mmol)、1-boc-哌𠯤(35.7 mg，0.192 mmol)、XPhos Pd G4 (15.0 mg，0.017 mmol)及甲苯(3.5 mL)。接著用橡膠隔膜密封小瓶，且抽空氛圍且用雙氮吹掃3次。溶液接著在音波處理時用雙氮噴射，接著密封。此密封小瓶接著在微波中在160℃下照射10 min，引起沈澱劑逸出。此等固體接著經由過濾分離且用新鮮甲苯洗滌，隨後懸浮於鹽酸/二㗁烷(4 mL，1 M，4.0 mmol)之溶液中且在70℃下攪拌1 h。在氮氣流下移除揮發物及額外酸，得到呈非晶形固體狀之1-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 124，25 mg，49%產率)。[M+H] += 293.3。 實例 S86. 合成 1-(4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (C-129)
步驟 1 ：製備 1-(4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-129) 。向試管中添加1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( I，210 mg，0.780 mmol)及2 mL THF。接著將此試管密封且置於氮氣氛圍下，隨後冷卻至-78℃。接著在惰性氛圍下逐滴添加正丁基鋰/己烷(0.975 mL，1.6 M，1.560 mmol)。在-78℃下攪拌溶液30 min，接著在強烈攪拌下經10 min逐滴添加含4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.6 mmol)之1 mL THF。接著在-78℃下攪拌此反應混合物2小時，隨後自冰浴移出且升溫至室溫且攪拌隔夜。接著用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物，且經逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化。合併相關溶離份且在減壓下濃縮，接著懸浮於20% v/v三氟乙酸/二氯甲烷中且在室溫下攪拌2 h。在氮氣流下移除揮發物，得到呈深色油狀之1-(4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 129，103 mg，59%產率)。[M+H] += 290.6。 實例 S86a. 合成 1-(3- 甲基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 ( C-137)
步驟 1 ：製備 4-(4-((3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 甲基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。向微波小瓶中添加4-(4-溴-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( I，107 mg，0.3 mmol)、三級丁醇鈉(86.0 mg，0.9 mmol)、3-胺基丙酸三級丁酯HCl鹽(54.5 mg，0.3 mmol)、XPhos Pd G4 (12.9 mg，0.015 mmol)及甲苯(1.5 mL)。接著用橡膠隔膜密封小瓶，且抽空氛圍且用雙氮吹掃3次。溶液接著在音波處理時用雙氮噴射，接著快速密封。接著在微波中在160℃下照射此密封小瓶15 min。接著經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化粗反應混合物。合併相關溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體狀之4-(4-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，58 mg，46%產率)。[M+H] += 420.9。
步驟 2 ：製備 1-(3- 甲基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-137)向小瓶中裝入4-(4-((3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，58 mg，0.138 mmol)、氰酸鈉(44.9 mg，0.691 mmol)、1,4-二㗁烷(2.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)。將反應混合物置於氮氣氛圍下且在70℃下攪拌3天。此後，將反應物自熱源移出且使其冷卻至室溫。接著經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化粗混合物。在減壓下濃縮相關溶離份，得到呈非晶形固體狀之1-(3-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 137，25 mg，62%產率)。[M+H] += 289.1。 實例 S87. 合成 1-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (C-140)
步驟 1 ：製備 3-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-1-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (II) 。向小瓶中裝入碘化銅(I) (143 mg，0.750 mmol)、磷酸三鉀(318 mg，1.500 mmol)、3-碘-1 H-吲唑( I，122 mg，0.5 mmol)、3-(2,4-二甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(132 mg，0.5 mmol)及二㗁烷(2.5 mL)。密封小瓶且將氛圍抽成真空且用氮氣吹掃3次。反應混合物接著用氮氣噴射，同時在室溫下攪拌10 min。此後，一次性添加(1 S,2 S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(79 µl, 0.500 mmol)且繼續噴射直至出現綠色。接著移除通氣針且將反應混合物加熱至100℃且在正氮氣壓下攪拌隔夜。將粗反應物自熱源移開且使其冷卻至室溫，隨後過濾。濾液接著經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化，得到呈灰白色固體狀之3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，67 mg，35%產率)。[M+H] += 381.3。
步驟 2 ：製備 4-(3-(3-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1 H- 吲唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (III) 。向含有3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，66 mg，0.173 mmol)之小瓶中添加Ir[dFFppy] 2-(4,4'-dCF 3bpy)PF 6(1.451 mg，1.388 µmol)及乙腈(1.735 mL)。在室溫下攪拌混合物5 min。添加三級丁醇鋰(520 µl，0.520 mmol)及水(31.3 µl，1.735 mmol)，接著在開放氛圍下音波處理60秒。添加雙(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸銅) (14.92 mg，0.035 mmol)且將混合物開蓋攪拌3分鐘。添加參(三甲基矽基)矽烷醇(134，0.434 mmol)及4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(115 mg，0.434 mmol)，且將容器加蓋且用18G針排氣。在室溫下攪拌4 h，同時用440 nm藍色發光二級體照射。此後，LCMS確認產物生成且將小瓶自光反應器移出且用乙酸乙酯稀釋。添加KF/氧化鋁(300 mg)及氯化四丁基銨(300 mg)以淬滅且在室溫下攪拌懸浮液隔夜。經由過濾移除固體，且接著在氮氣流下濃縮所得溶離劑，隨後懸浮於DMSO中。此溶液經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化，接著在減壓下濃縮，得到呈灰白色結晶固體狀之4-(3-(3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1 H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( III，37 mg，38%產率)。[M+H] += 564.5。
步驟 3 ：製備 1-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-140)將20 mL小瓶中之4-(3-(3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1 H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( III，37 mg，0.064 mmol)懸浮於三氟乙酸(0.3 mL)及三氟甲磺酸(0.3 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。在氮氣流下移除揮發物且經由與甲醇共沸3次移除殘餘酸。真空濃縮，得到1-(1-(哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 140，20 mg，定量產率)。[M+H] += 314.3。 實例 S88. 合成 1-(1- 甲基 -6-( 哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (C-148)
步驟 1 ：製備 1-(6-(4- 苯甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (II) 。向20 mL小瓶中裝入1-(6-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( I，51.9 mg，0.2 mmol)、乙腈(1 mL)及三乙胺(139 µL, 1.000 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15 min。接著添加N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺(81 µL, 0.400 mmol)。接著將粗反應混合物加熱至80℃且攪拌2天。接著將容器自熱源移出且使其冷卻至室溫，隨後經逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化。合併相關溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(6-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，67 mg，80%產率)。[M+H] += 419.4。
步驟 2 ：製備 1-(1- 甲基 -6-( 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-148)向含有1-(6-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，67 mg，0.160 mmol)之小瓶中裝入乙醇(2 mL)及鈀/碳(30% w/w，11.4 mg，0.32 mmol)。接著抽空氛圍且用氮氣吹掃3次。接著將填充有氫氣之氣球固定至容器，且在室溫下攪拌反應物72 h。接著移除氣球且經矽藻土過濾反應混合物。減壓濃縮，得到1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 148，53 mg定量產率)。[M+H] += 329.3。 實例 S89. 合成 1-(4-(3- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (C-155a 及 C-155b)
步驟 1 ：製備 4-(4- 溴苯基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。在0℃下向4-(4-溴苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯( I，2.0 g，5.91 mmol)於THF (15.0 mL)中之冷卻攪拌溶液中逐滴添加BH 3•THF (8.87 mL，8.87 mmol)。使所得反應物緩慢升溫至室溫且攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0℃且用逐滴的10%氫氧化鈉(10 ml)處理，接著用過氧化氫溶液(35%，2.59 mL，29.6 mmol)處理。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌5 h。反應混合物用冰冷水處理且用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗化合物4-(4-溴苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯( II，750 mg，34.5%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H-Boc] += 256.0。
步驟 2 ：製備 3- 羥基 -4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (III) 。向4-(4-溴苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯( II, 1.0 g，2.81 mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.778 g，3.09 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(1.192 g，5.61 mmol)，接著添加碘化銅(I) (0.535 g，2.81 mmol)及N,N-二甲基乙1,2-二胺(0.495 g，5.61 mmol)。隨後，在100℃下攪拌反應混合物16 h。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用80%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈白色固體狀之3-羥基-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( III，1.5 g，66.1%產率)。[M+H-Boc] += 410.2。
步驟 3 ：製備 3- 氟 -4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (IV) 及對掌性分離。在0℃下向3-羥基-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( III，1.0 g，1.236 mmol)於乙腈(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加含50%脫氧加氟物之甲苯(1.368 mL，3.71 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，緩慢升溫至室溫，且攪拌2 h。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗殘餘物藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用15%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( IV，600 mg，87%產率)。外消旋化合物藉由對掌性SFC純化，得到3-氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(峰-1) IV '(210 mg)及3-氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(峰-2) IV ''(210 mg)。[M+H-OtBu] += 456.2。
SFC 方法。Cellulose-4，250×4.6 mm，5.0 μm，流量：3.0 mL/min。Co-Solvent: 25.0% IPA 。
IV '(峰-1): RT 7.33 min；ee 99.7%。
IV ''(峰-2): RT 8.48 min；ee 94.3%。
步驟 4 ' ：製備 1-(4-(3- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 ( 峰 -1 ， C-155a) 。在室溫下向3-氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( IV '，峰-1，150 mg，0.293 mmol)於TFA (4 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.260 mL，2.93 mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡棕色固體狀之1-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, 2 TFA ( C - 155a，120 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] +=292.2。
步驟 4'' ：製備 1-(4-(3- 氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 ( 峰 -2 ， C-155b) 。在室溫下向3-氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( IV ''，峰-2，150 mg，0.293 mmol)於TFA (4 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.260 mL，2.93 mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡棕色固體狀之1-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, 2 TFA ( C - 155b，120 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] +=292.1。 實例 S90. 合成 1-(6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (C-161)
步驟 1 ：製備 1-(6- 氯嗒 𠯤 -3- 基 )-3-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (II) 。向微波小瓶中裝入碳酸鉀(276 mg，2.00 mmol)、3-(2,4-二甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(264 mg，1.00 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤( I，149 mg，1.00 mmol)及DMF (4 mL)。將小瓶密封且在150℃下在微波中照射4 h。粗混合物經由逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化，接著在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(6-氯嗒𠯤-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，53 mg，14%產率)。[M+H] += 377.3。
步驟 2 ：製備 1-(6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-161) 。將1-(6-氯嗒𠯤-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( II，53 mg，0.141 mmol)轉移至微波小瓶中，接著將1-丁醇(1 mL)及1-boc-哌𠯤(28.8 mg，0.155 mmol)轉移至微波小瓶中。接著密封小瓶且在150℃下照射8 h。此粗混合物接著在氮氣流下濃縮，接著經逆相製備型HPLC在5＞95%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸改質劑)中純化。合併相關溶離份且在減壓下濃縮。接著將此殘餘物懸浮於0.3 mL三氟乙酸及0.3 mL三氟甲磺酸中，接著在室溫下攪拌3 h。在氮氣流下移除揮發物且在氮氣流下經由3輪甲醇共沸物移除額外酸。此得到1-(6-(哌𠯤-1-基)嗒𠯤-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( C - 161，23 mg，59%產率)。[M+H] += 277.3。 實例 S91. 合成 C-156a 及 C-156b
步驟 1 ：製備 4-(4- 溴苯基 )-3- 側氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。在0℃下向4-(4-溴苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯( I) (1.2 g，3.27 mmol)於DCM (10 mL)及水(0.071 mL，3.92 mmol)中之溶液中添加DMP (2.77 g，6.53 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。在0℃下經由緩慢添加10%碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅反應混合物。此水性混合物接著用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用20-30%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之4-(4-溴苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯( II，900 mg，57.8%產率)。[M+H-OtBu] += 298.0。
步驟 2 ：製備 4-(4- 溴苯基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (III) 。在0℃下向4-(4-溴苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯( II)(800 mg，1.678 mmol)於DCM (12 mL)中之冷卻攪拌溶液中添加DAST (0.773 mL，4.19 mmol)。將所得反應物緩慢升溫至室溫且攪拌2 h。反應混合物用10%碳酸氫鈉(20 mL)緩慢處理且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用25-35%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之4-(4-溴苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯( III，600 mg，85%產率)。[M+H-Boc] += 276.0。
步驟 3 ：製備 (3,3- 二氟 -4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1 甲酸三級丁酯 (IV) 。在室溫下向4-(4-溴苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯( III，600 mg，1.43 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(336 mg，1.433 mmol)、DMEDA (126 mg，1.43 mmol)及磷酸三鉀(608 mg，2.87 mmol)。將所得溶液脫氣10 min且接著在室溫下添加碘化銅(I) (273 mg，1.43 mmol)。在100℃下攪拌此所得溶液16 h。在0℃下用10%碳酸氫鈉溶液(20 mL)緩慢淬滅反應混合物且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)用25-35%乙酸乙酯/石油醚來純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之3,3-二氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( IV，550 mg，72.6%產率)。[M+H-OtBu] += 474.2。
步驟 4: 對掌性 SFC 分離 3,3- 二氟 -4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 ) 哌啶 - 1- 甲酸三級丁酯 V ' ( 峰 -1) 及 V '' ( 峰 -2) 。 SFC 方法：Cellulose-SC，250×4.6 mm，5.0 μm。流量：3.0 mL/min。共溶劑：50.0% IPA。
V '(峰-1)：250 mg；RT 3.21 min；ee 100%。
V ''(峰-2)：220 mg；RT 4.23 min；ee 99.8%。
步驟 5 ' ：製備 1-(4-(3,3- 二氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-156a) 。在室溫下向3,3-二氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-1 ( V '，230 mg，0.434 mmol)於TFA (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.386 mL，4.34 mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物4 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，且其用乙醚(3×30 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, TFA ( C - 156a，150 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 310.0。
步驟 5 '' ：製備 1-(4-(3,3- 二氟哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-156b) 。在室溫下向3,3-二氟-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯峰-2 ( V '',200 mg，0.370 mmol)於TFA (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.329 mL，3.70 mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，且其用二乙醚(2×15.0 mL)洗滌，得到呈灰色固體狀之1-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, TFA ( C - 156b，200 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 309.9。 實例 S92. 製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-((1R,4R)-4-(2-((R)-4-(5-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-394)
步驟 1 ：製備 ( R)-3- 乙基 -4-(5- 碘吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (II) 。向配備有攪拌棒之20 mL小瓶中裝入2-氟-5-碘吡啶( I，200 mg，0.897 mmol)、 ( R)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(231 mg，1.076 mmol)及碳酸鉀(248 mg，1.794 mmol)。接著密封小瓶且添加DMSO (897 µl)。接著將反應容器加熱至120℃且攪拌六天。此反應物藉由添加水及EtOAc來淬滅。接著移除有機層且用EtOAc (3×)洗滌水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且直接濃縮至矽膠上。殘餘物接著藉由正相矽膠層析(0%至15% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之(R)-3-乙基-4-(5-碘吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，155 mg，40.6%產率)。[M+H] += 418.3。
步驟 2 ：製備 ( R)-4-(5-(3-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (III) 。向20 mL小瓶中裝入攪拌棒、(R)-3-乙基-4-(5-碘吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( II，155 mg，0.371 mmol)、磷酸三鉀(237 mg，1.114 mmol)、3-(2,4-二甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(98 mg，0.371 mmol)及碘化銅(I) (106 mg，0.557 mmol)。將氛圍抽成真空且用雙氮吹掃三次。接著添加1,4-二㗁烷(3.7 mL)，且將所得溶液噴射15 min，同時進行音波處理。接著添加(1 S ,2 S)-環己-1,2-二胺(42.4 mg，0.371 mmol)且快速密封容器。隨後將反應混合物置於經預加熱之90℃塊中且攪拌隔夜。接著將粗反應混合物在雙氮中濃縮，懸浮於2 m DMSO中，且藉由在C-18功能化二氧化矽管柱上使用5＞95%乙腈/水(含0.1% TFA改質劑)之梯度溶離劑進行逆相層析來純化。經由LCMS分析所得UV活性溶離份，且將相關溶離份合併且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之( R)-4-(5-(3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)吡啶-2-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( III，196 mg，95.1%產率)。[M+H] += 554.6。
步驟 3 ：製備 ( R)-1-(6-(2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (C-154) 。向含有( R)-4-(5-(3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)吡啶-2-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( iii，196 mg)之20 mL小瓶中添加TFA (0.3 mL)及TfOH (0.3 mL)，其立即使顏色變為深紫色。在室溫下攪拌所得混合物3 h。經由LCMS分析觀測到完全去保護。在雙氮下濃縮混合物，接著經由三輪甲醇共沸物移除殘餘酸。所得固體按原樣使用。[M+H] += 304.4。
步驟 4 ：製備 1-(4-((( R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-( 反式 - 4-(2-(( R)-4-(5-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 環己基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-394) 。向含有( R)-1-(6-(2-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, TFA ( C - 154 ,77 mg，0.185 mmol)之小瓶中裝入1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-( 反式 -4-(2-側氧基乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈( A - 57，0.1 M於DMSO中，1.5 mL，0.150 mmol)、三乙胺(0.525 mL，0.375 mmol)及DMSO (0.5 mL)。將此溶液在室溫下攪拌15 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，0.45 mmol)。在室溫下攪拌此反應混合物40小時，之後LCMS分析指示不完全轉化。再添加三乙胺(0.525 mL，0.375 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(159 mg，0.75 mmol)且使溫度升高至35℃。將反應物在室溫下攪拌3天，隨後使其冷卻至室溫且過濾以移除殘餘固體。經由製備型逆相層析在以下條件下純化粗物質：管柱：XBridge C18，19 mm×200 mm，5 μm粒子；移動相A：含10 mM AA之ACN/H2O (5:95)；移動相B：含10 mM AA之ACN/H2O (95:5)；溫度：25℃；梯度：22-62 %B (0.0-20.0 min)，100 %B (20.0-24.0 min)；流量：20.0 mL/min；偵測：UV (220 nm)及MS (ESI +)。
含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥。進一步經由製備型逆相在以下條件下純化該物質：管柱：XBridge C18，19 mm×200 mm，5 μm粒子；移動相A：含0.1% TFA之ACN/H2O (5:95)；移動相B：含0.1% TFA之ACN/H2O (95:5)；溫度：25℃；梯度：6-46 %B (0.0-20.0 min)，100 %B (20.0-24.0 min)；流量：20.0 mL/min；偵測：UV (220 nm)及MS (ESI +)。
含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(4-((( R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-( 反式 -4-(2-(( R)-4-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)吡啶-2-基)-3-乙基哌𠯤-1-基)乙基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈( P - 394, 42.6 mg，37.0%產率)[M+H] += 768.3. 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.07 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.03 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.98 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 5H), 2.18 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 3H)。 實例 S93. 製備 (R)-1-(5- 疊氮基 -4-((1- 氰基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 --1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(4-(4-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 環己基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 --1-(4-(4-(4- 乙炔基環己基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 (1/1/1) (P-499)
步驟 1 ：製備 1-(4-(4-(4-( 羥甲基 ) 環己基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4-(1 H,3 H)- 二酮 (I) 。向1-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮, 2 TFA ( C - 118，2.510 g，4.37 mmol)及4-(羥甲基)環己-1-酮(800 mg，6.24 mmol)中之攪拌溶液中添加DCE/乙醇(9:1，22 mL)。藉由添加DIPEA (0.545 mL，3.12 mmol)將反應物之pH調節至pH 5-6。在50℃下攪拌所得反應混合物30 min。在相同溫度下將MP(CN)BH 3(784 mg，12.48 mmol)添加至反應混合物中，且在50℃下攪拌所得反應混合物10 h。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM (15 mL)稀釋。所得反應混合物經由矽藻土床過濾且用10%甲醇/DCM (45 mL)洗滌。用飽和NaHCO 3溶液(50 mL)接著用鹽水(25 mL)洗滌濾液。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物用二乙醚(3×10 mL)濕磨且在真空中乾燥，得到呈淺橙色固體狀之1-(4-(4-(4-(羥甲基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( I，1.15 g，35%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 387.2。
步驟 2 ：製備 4-(4-(4-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 環己烷 -1- 甲醛 (II) 。在室溫下向1-(4-(4-(4-(羥甲基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( I，1.1 g，2.049 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加IBX (2.295 g，8.20 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物4 h。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3溶液(2×50 mL)，接著用鹽水溶液(20 mL)分離。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。用二乙醚(3×10 mL)濕磨粗化合物，得到呈淺橙色固體狀之4-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌𠯤-1-基)環己烷-1-甲醛( II，800 mg，91%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 385.2。
步驟 3 ：製備 1-(4-(4-(4- 乙炔基環己基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮 (III) 。向4-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌𠯤-1-基)環己烷-1-甲醛( II，800 mg，1.873 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌冰冷溶液中添加K 2CO 3(1.032 g，7.49 mmol)。將(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(899 mg，4.68 mmol)逐滴添加至反應混合物中。使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌3 h。將反應混合物倒入冰冷水(100 mL)中且在室溫下攪拌10 min。過濾所得固體且用水(20 mL)洗滌。將固體在室溫下在真空中乾燥16 h，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-(4-(4-乙炔基環己基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( III，450 mg，49%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 381.2。
步驟 4 ：製備 1-(4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-5-(4-(4-(4-(4-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1-(2 H)- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 環己基 )-1 H- 1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲腈 (P-499) 。向1-(4-(4-(4-乙炔基環己基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮( III ,540 mg，1.106 mmol)及 (R)-1-(5-疊氮基-4-((1-氰基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(600 mg，1.580 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加抗壞血酸鈉(125 mg，0.632 mmol)。經2 min之時段將Cu(SO 4) 2.5H 2O (158 mg，0.632 mmol)於水(4 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。反應混合物用水(100 mL)處理，經由矽藻土床過濾，且用10%甲醇/DCM(100 mL)洗滌矽藻土床。使用水分離濾液且用10%甲醇/DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。將粗化合物懸浮於10%甲醇/DCM (10 mL)中，加熱至40℃，得到澄清溶液，隨後在攪拌下將乙腈(50 mL)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得殘餘物30 min，過濾且用乙腈(10 mL)洗滌。將所得固體在真空下乾燥16 h，得到呈粉色固體狀之1-(4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-5-(4-(4-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌𠯤-1-基)環己基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈( P - 499，150 mg，13%產率)。[M+H] += 711.5。
表71概述使用通用程序X-15製備之最終化合物。 表 71.使用通用程序X-15製備之最終化合物
化合物編號 TBM CBM 結構 表徵
P-344 A-57 C-117 22.7%產率 [M+H] += 728.3    1H-NMR未提供
P-366 A-57 C-118 14.2%產率 [M+H] += 739.3 1 1H-NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 )  δ ppm: 1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.59 (m, 3H), 1.62 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 2.11- 2.22 (m, 2H), 2.65 - 2.82 (m, 3H), 2.91 - 3.07 (m, 2H), 3.10 - 3.30 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 4.98 - 5.10  (m, 1H), 7.03 - 7.05 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 ( s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。
P-340 A-57 C-119 12.2%產率 [M+H] += 738.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.39 (s, 1H), 9.12 - 9.08 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 5H), 5.06 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.19 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 10H), 1.58 - 1.39 (m, 5H), 1.19 (q, J=13.0 Hz, 2H) 四個質子不明顯
P-355 A-57 C-120 6.8%產率 [M+H] += 753.1 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.28 (s, 1H), 9.12 - 9.09 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 4H), 1.90 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (q, J=12.0 Hz, 2H) 三個質子不明顯
P-354 A-57 C-121 11.7%產率 [M+H] += 753.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.78 (s, 1H), 9.12 - 9.08 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 4H), 2.16 (br d, J=10.2 Hz, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.56 - 1.35 (m, 5H), 1.15 (q, J=12.7 Hz, 2H) 兩個質子不明顯
P-368 A-57 C-122 37.7%產率 [M+H] += 753.2 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.82 (s, 1H), 9.14 - 9.09 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.72 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.07 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 5H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (br s, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 2H) 五個質子不明顯
P-348 A-57 C-123 10.1%產率 [M+H] += 742.2 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.81 (s, 1H), 9.11 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.06 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 8H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.58 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (q, J=11.1 Hz, 2H) 五個質子不明顯
P-365 A-57 C-124 4%產率 [M+H] += 757.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.52 - 10.30 (m, 1H), 9.11 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, J=13.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.06 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (br s, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.18 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.66 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.36 (m, 2H), 1.19 (q, J=11.7 Hz, 2H) 六個質子不明顯 19F-NMR (470 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -120.28
P-343 A-57 C-125 4%產率 [M+H] += 752.1 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移9.11 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.79 (br dd, J=12.8, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.19 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 5H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.39 (m, 10H), 1.31 - 1.15 (m, 2H) 四個質子不明顯
P-363 A-57 C-126 47.7%產率 [M+H] += 753.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.35 - 1.59 (m, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H),  2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.21 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 3H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.12 - 3.30 (m, 4H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 3H),  3.86 - 3.89 (m, 2H),  4.98 - 5.06 (m,  1H), 6.90 - 6.93 (m, 2H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)
P-347 A-57 C-127 21.7%產率 [M+H] += 728.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.10 - 1.30 (m, 2H), 1.35 - 1.60 (m, 7H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.10 - 2.40 (m, 5H), 2.65 - 2.85 (m, 3H), 3.05 - 3.30 (m, 4H), 3.68 - 3.80 (m, 4H),  4.40 - 4.55 (m, 1H),  5.01 - 5.05 (m,  1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.38 (s,  1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s,  1H), 9.07 - 9.08 (m, 2H), 10.41 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-358 A-57 C-128 49.1%產率 [M+H] += 753.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , 100 oC): δ ppm 1.04 - 1.20 (brs, 3H), 1.22 - 1.28 (m, 2H), 1.45 - 1.59 (m, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.72 (m, 2H), 1.93 - 1.95 (m, 2H), 2.19 - 2.22 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.85 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.97 - 9.01 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。   七個質子不明顯
P-353 A-57 C-129 1.1%產率 [M+H] += 754.4    1H-NMR未提供
P-356 A-57 C-130 1.4%產率 [M+H] += 753.4    1H-NMR未提供
P-364 A-57 C-131 48.3%產率 [M+H] += 773.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.10 - 1.27 (m, 2H), 1.31 - 1.59 (m, 3H), 1.61 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 2H), 2.65 - 2.83 (m, 3H), 3.02 - 3.20 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 3H), 3.90 - 4.00 (m, 2H), 4.98 - 5.10 (m, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 2H), 7.34 - 7.36 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.40 (s, 1H)。    一個質子不明顯
P-412 A-13 C-118 39.7%產率 [M+H] += 754.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.37 - 1.68 (m, 11H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.08 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.67 - 2.79 (m, 3H), 2.95 - 3.02 (m, 2H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 3.23 - 3.26 (m, 2H), 3,60 - 3.63 (m, 2H), 3.70 - 3.73 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.92 - 3.97 (m, 1H), 6.81 - 6.83 (m, 1H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.02 - 9.07 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。   
P-335 A-57 C-133 50.1%產率 [M+H] += 792.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.60 (s, 1H), 9.11 (d, J=6.9 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.07 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 3H), 2.82 (br t, J=6.6 Hz, 3H), 2.22 (br d, J=12.9 Hz, 4H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 5H), 1.62 - 1.43 (m, 3H), 1.25 (q, J=11.4 Hz, 2H)
P-324 A-57 C-134 2.1%產率 [M+H] += 726.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.38 (s, 1H), 9.13 - 9.08 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.24 - 4.99 (m, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 3H), 2.19 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 5H), 1.19 (q, J=11.9 Hz, 2H)
P-342 A-57 C-135 23.8%產率 [M+H] += 772.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):  δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.38 - 1.42 (m, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 4H), 2.08 - 2.19 (m, 4H), 2.71 - 2.80 (m, 3H), 2.89 - 2.95 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 2H), 3.17 - 3.22 (m, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.55 - 3.75 (m, 3H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.47 (s, 1H)。
P-345 A-57 C-136 49.3%產率 [M+H] += 739.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.40 - 1.56 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 1.98 - 2.02 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 4H), 2.72 - 2.79 (m, 3H), 2.99 - 3.11 (m, 2H), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 3.82 - 3.85 (m, 2H), 4.99 - 5.04 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 1H), 8.37 - 8.42 (m, 2H), 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.73 - 8.72 (m, 1H), 9.06 - 9.17 (m, 2H), 10.50 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-360 A-57 C-137 19.9%產率 [M+H] += 753.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.58 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.89 -1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.68 - 2.70 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.21 - 3.25 (m, 6H), 3.59 - 3.62 (m, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.99 - 5.50 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.32 (s, 1H)。
P-367 A-57 C-138 1.1%產率 [M+H] += 757.4 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.41 (s, 1H), 9.12 - 9.08 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.05 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.18 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.66 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.58 - 1.36 (m, 5H), 1.19 (q, J=11.9 Hz, 2H) 六個質子不明顯 19F-NMR (470 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -121.77
P-371 A-57 C-139 47%產率 [M+H] += 740.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.58 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.69 (m, 2H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 3.05 - 3.28 (m, 6H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.39 - 4.42 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.02 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.39 (s, 1H)。
P-351 A-57 C-140 14%產率 [M+H] += 778.3    1H-NMR未提供
P-362 A-57 C-141 8.8%產率 [M+H] += 793.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.06 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 5.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 3H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 4H), 2.17 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 5H), 1.57 - 1.39 (m, J=12.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.14 (m, J=18.1 Hz, 3H)
P-330 A-57 C-142 18.8%產率 [M+H] += 736.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 2H), 1.41 - 1.57 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.70 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.18 - 2.20 (m, 2H), 2.66 - 2.80 (m, 4H), 3.22 - 3.29 (m, 3H), 3.64 - 3.78 (m, 3H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 - 8.74 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.40 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-370 A-57 C-143 28.4%產率 [M+H] += 740.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.15 - 1.26 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 2H),  1.88- 1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.18 (m, 2H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.74 - 2.81 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 4H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 3.89 - 3.92 (m, 2H), 3.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.99 - 5.08 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.44 (s, 1H)。
P-384 A-104 C-118 29.6%產率 [M+H] += 748.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2H), 1.35 - 1.52 (m, 3H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 1.87 -1.90 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 3H), 2.96 - 3.02 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 4H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 4.78 - 4.86 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H),  9.22 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。
P-334 A-57 C-144 33.7%產率 [M+H] += 752.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2H), 1.38 - 1.65 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 5H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.68 - 2.72 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 3.01 - 3.20 (m, 5H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 - 8.42 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.34 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-341 A-57 C-145 12.9%產率 [M+H] += 739.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.10 - 1.28 (m, 2H), 1.36 - 1.58 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 4H), 2.05 - 2.18 (m, 4H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.81 (m, 1H), 2.88 - 2.94 (m, 1H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 3.17- 3.22 (m, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 4.04 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.68 - 6.75 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m,  2H), 10.52 (s, 1H)。
P-336 A-57 C-146 35.7%產率 [M+H] += 752.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 4H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H),  2.19 (s, 3H), 2.67 - 2.85 (m, 4H), 3.02 - 3.11 (m, 2H), 3.17 - 3.20 (m, 2H),  3.50 - 3.54 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 3.73 - 3.78 (m, 1H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.14 - 7.28 (m,  4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.09 (m, 2H), 10.33 (s, 1H)。
P-373 A-57 C-118 5.1%產率 [M+H] += 755.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 5H), 1.68 -1.80 (m, 4H), 1.89 - 1.93 (m, 2H), 2.07 - 2.10 (m, 2H), 2.69 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.94 - 3.00 (m, 2H), 3.16 - 3.30 (m, 4H),  3.63 - 3.72 (m, 4H), 3.83 - 3.86 (m, 2H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.37 - 8.42 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.28 (s, 1H)。   一個質子不明顯
P-329 A-57 C-147 5.2%產率 [M+H] += 750.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):  δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 5H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.40 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 1H), 2.67 - 2.87 (m, 4H), 3.17 - 3.21 (m, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 2H), 3.94 - 3.99 (m, 1H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.31 - 4.35 (m, 1H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.33 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-369 A-57 C-148 12.3%產率 [M+H] += 793.2 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.56 (s, 1H), 9.13 - 9.08 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.06 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.03 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 5H), 3.51 (br s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.21 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 3H)
P-386 A-107 C-118 22.6%產率 [M+H] += 732.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2H), 1.35 - 1.54 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.86 -1.89 (m, 2H), 2.12 - 2.15 (m, 2H), 2.66 - 2.75 (m, 3H), 2.95 - 3.02 (m, 2H), 3.14 - 3.26 (m, 4H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H)  10.12 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。                  19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -130.91
P-378 A-104 C-128 6.1%產率 [M+H] += 762.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):  δ ppm 0.93 - 0.94 (m, 1H), 1.10 - 1.12 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.71 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 3H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 4H), 3.70 - 3.78 (m, 2H), 4.37 (brs, 1H), 4.79 - 4.85 (m, 1H), 6.97 - 6.98 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.28 & 10.36 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-393 A-57 C-149 17.6%產率 [M+H] += 767.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.10 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.06 (quin, J=4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.19 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.95 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 5H), 1.39 - 1.13 (m, 3H), 0.88 (br t, J=6.7 Hz, 3H) 七個質子不明顯
P-385 A-107 C-128 27.9%產率 [M+H] += 746.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , 100 oC): δ ppm 1.10 (brs, 3H), 1.21 - 1.28 (m, 2H),1.42 - 1.60 (m, 3H), 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 1.90 -1.94 (m, 2H), 2.16 - 2.20 (m, 2H), 2.71 - 2.84 (m, 3H), 3.20 - 3.32 (m, 4H), 3.67 - 3.77 (m, 3H), 4.73 - 4.76 (m, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (brs, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.09 - 8.23 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 9.56 (brs, 1H), 9.88 (s, 1H)。 四個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -130.885
P-359 A-57 C-150 2.5%產率 [M+H] += 754.4    1H-NMR未提供
P-372 A-57 C-151 0.7%產率 [M+H] += 746.4    1H-NMR未提供
P-361 A-57 C-152 12.3%產率 [M+H] += 790.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.60 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.13 - 9.08 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.07 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.23 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 1.97 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.66 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.62 - 1.45 (m, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 3H) 五個質子不明顯
P-389 A-108 C-118 33.9%產率 [M+H] += 715.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.08 - 1.21 (m, 2H), 1.30 - 1.58 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.70 (m, 2H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.12 - 2.15 (m, 2H), 2.68 - 2.83 (m, 3H),  2.98 - 3.02 (m, 2H), 3.12 - 3.28 (m, 4H),  3.69 - 3.73 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.75 - 4.82 (m, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.29 (s, 1H), 10.91 (s, 1H)。   兩個質子不明顯
P-357 A-57 C-153 14.4%產率 [M+H] += 754.2    1H-NMR未提供
P-394 A-57 C-154 37%產率 [M+H] += 768.3 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.07 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.03 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.98 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 5H), 2.18 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 3H)
P-399 A-57 C-155a 25.8%產率 [M+H] += 757.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.70 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 2.66 - 2.82 (m, 3H), 3.04 - 3.28 (m, 5H), 3.79 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.90- 3.98 (m, 1H), 4.85 - 5.04 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.38 (s, 1H)。 一個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -184.365
P-400 A-57 C-155b 26.2%產率 [M+H] += 756.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.70 (m, 2H), 1.89 - 1.91 (m, 3H), 2.10 - 2.18 (m, 3H), 2.66 - 2.81 (m, 3H), 3.02 - 3.30 (m, 5H), 3.79 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.96 (m, 1H), 4.80 - 5.04 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 4H),  7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.38 (s, 1H)。 一個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -184.292 (s)
P-387 A-108 C-128 17.8%產率 [M+H] += 728.7 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 0.93 - 1.12 (m, 3H), 1.12 - 1.38 (m, 2H), 1.40 - 1.51 (m, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.67 - 2.73 (m, 3H), 3.01 - 3.30 (m, 6H), 3.60 - 3.80 (m, 4H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 4.78 - 4.80 (m, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.17- 7.33 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 10.28及10.36 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)。
P-401 A-57 C-156a 46.4%產率 [M+H] += 773.7 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.10 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.80 (m, 2H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.32 (m, 3H), 2.67 - 2.77 (m, 3H), 3.10 - 3.30 (m, 4H), 3.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 4.98 - 5.08 (m,  1H), 7.18 - 7.20 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s,  1H), 8.41 - 8.43 (m, 1H), 8.72 (s,  1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.39 (s, 1H)。 三個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -101.686 (d, 2JF = 251.9 Hz), -109.224 (d, 2JF = 253.1 Hz)
P-396 A-57 C-158 12.9%產率 [M+H] += 768.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 3H), 1.39 - 1.52 (m, 4H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 4H), 2.08 - 2.20 (m, 4H), 2.72 - 2.90 (m, 2H), 3.00 - 3.09 (m, 2H), 3.17 - 3.21 (m, 2H), 3.54 - 3.57 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.95 - 6.96 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。
P-420 A-57 C-156b 16.6%產率 [M+H] += 774.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 4H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.66 - 2.83 (m, 3H), 3.79 - 3.82 (m, 2H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.39 (s, 1H)。 七個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -101.678 (d, 2JF = 258.7 Hz), -109.117 (d, 2JF = 251.9 Hz)
P-421 A-66 C-128 41.9%產率 [M+H] += 768.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , 90 oC): δ ppm 1.08 - 1.09 (m, 3H), 1.21 - 1.28 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.71 - 1.75 (m, 2H), 1.91 - 1.93 (m, 2H), 2.16 - 2.21 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 2.77 - 2.83 (m, 1H), 3.41 - 3.45 (m, 3H), 3.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.98 (m,  1H), 6.94 - 7.07 (m, 5H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (s, 1H),  8.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)。 六個質子不明顯
P-422 A-57 C-160 25.2%產率 [M+H] += 753.4 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.43 (s, 1H), 9.15 - 9.09 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.40 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.24 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 5.06 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.04 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.19 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.90 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, J=7.0 Hz, 5H), 1.52 (q, J=11.7 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H), 1.21 (q, J=12.5 Hz, 2H) 四個質子不明顯
P-423 A-57 C-161 5.7%產率 [M+H] += 741.5 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )偏移10.65 (s, 1H), 9.14 - 9.09 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.68 (br s, 1H), 3.33 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.20 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 5H), 1.55 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.45 (br s, 1H), 1.24 (q, J=11.3 Hz, 2H) 七個質子不明顯
P-428 A-66 C-139 66.4%產率 [M+H] += 755.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 2H), 1.37 - 1.54 (m, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.70 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.17 (m, 2H), 2.71 - 2.79 (m, 3H), 3.03 - 3.25 (m, 6H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.39 - 4.42 (m, 2H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.63 (dd, J= 2.8 Hz及9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。
P-429 A-57 C-118 23.7%產率 [M+H] += 755.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.40 - 1.58 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H),  1.73 - 1.76 (m, 2H), 1.83 - 1.91 (m, 6H), 2.65 - 2.70 (m, 2H),  2.75 - 2.82 (m, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 2H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 3.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.88 (m, 2H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.98 - 5.05 (m,  1H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。  兩個質子不明顯
P-432 A-57 C-162 13.4%產率 [M+H] += 784.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 5H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.34 - 2.49 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 4H), 3.19 - 3.21 (m, 2H), 3.56- 3.70 (m, 2H), 3.92- 3.98 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.44 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-434 A-104 C-147 44.5%產率 [M+H] += 759.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 5H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 2.11 - 2.14 (m, 2H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.66 - 2.75 (m, 4H), 3.17 - 3.20 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 4.33 - 4.36 (m, 1H), 4.82 - 4.88 (m, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.87 - 9.90 (m, 1H), 10.33 (s, 1H)。  兩個質子不明顯
P-436 A-57 C-163 28.5%產率 [M+H] += 771.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , 100 oC): δ ppm 1.16 - 1.23 (m, 5H), 1.45 - 1.56 (m, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.67 (m, 2H),  1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 3.14 - 3.30 (m, 5H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.96 (m,  1H), 6.82 - 6.84 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.27 (s,  1H), 8.45 (brs, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.94 - 8.98 (m, 2H), 9.97 (s, 1H)。 四個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -119.713
P-437 A-57 C-164 10.2%產率 [M+H] += 787.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm 0.99 - 1.24 (m, 5H), 1.33 - 1.42 (m, 1H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.61 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.69 - 2.79 (m, 3H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 4H), 3.72 - 3.77 (m, 1H), 4.41 - 4.48 (m, 1H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 6.99 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.38及10.45 (s, 1H)。 四個質子不明顯
P-438 A-57 C-165 16.3%產率 [M+H] += 755.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 2H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.40 (m, 1H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.71 - 2.77 (m, 3H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 5H), 3.71 - 3.74 (m, 3H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 5.05 - 5.10 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.48 (s, 1H)。 
P-439 A-57 C-166 18.2%產率 [M+H] += 765.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2H), 1.37 - 1.41 (m, 1H), 1.48 - 1.51 (m, 2H), 1.52 - 1.58 (m, 2H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.86 - 1.88 (m, 2H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 2.21 - 2.28 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 2H), 2.67 - 2.69 (m, 2H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 3H), 3.40 - 3.44 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 3H), 3.76 - 3.79 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 3H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.24 (s, 1H)。
P-440 A-57 C-167 10.2%產率 [M+H] += 755.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.19 (m, 5H), 1.45 - 1.50 (m, 5H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 3H), 2.67 - 2.74 (m, 4H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 3.02 - 3.15 (m, 2H), 3.86 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.01 - 4.10 (m, 1H), 4.55  (m, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 - 8.36 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.47 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-441 A-57 C-149 22.1%產率 [M+H] += 767.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , VT): δ ppm 0.87 - 0.91 (m, 3H), 1.22 -1.24 (m, 2H), 1.47 - 1.56 (m, 3H), 1.63 (d, J= 7.20 Hz, 3H), 1.64 - 1.72 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 3.17 - 3.36 (m, 5H), 4.90 - 4.92 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 3H), 7.23 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H) 八個質子不明顯
P-443 A-57 C-168 16.5%產率 [M+H] += 769.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.18 - 1.21 (m, 2H), 1.33 - 1.53 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.64 - 2.67 (m, 2H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 2H), 3.51 - 3.53 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.91 - 3.94 (m, 2H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 6.56 - 6.59 (m, 1H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H),  7.10 - 7.12 (m, 1H), 7.19 (d, J=  8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.22 (s, 1H)。
P-444 A-57 C-169 17.6%產率 [M+H] += 768.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2H), 1.36 - 1.55 (m, 5H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.32 - 2.45 (m, 2H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 3H), 3.18 - 3.21 (m, 2H), 3.43 - 3.46 (m, 2H), 3.97 - 3.99 (m, 1H), 4.06 - 4.16 (m, 2H), 4.31 - 4.36 (m, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.68 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.45 (s, 1H)。 兩個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -120.830
P-445 A-57 C-170 17.8%產率 [M+H] += 67.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 -D2O exchange): δ 0.79 - 0.90 (m, 3H), 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.37 - 1.55 (m, 4H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 2H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 2.72 - 2.80  (m, 3H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 3H), 3.51 - 3.60 (m, 2H), 4.03 - 4.06 (m, 1H), 4.99 - 5.04 (m, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.01 - 9.05 (m, 2H)。 五個質子不明顯
P-446 A-66 C-154 16.4%產率 [M+H] += 783.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.33 - 1.38 (m, 1H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.71 (m, 2H), 1.77 - 1.81 (m, 1H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 2.15 - 2.17 (m, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 3H), 2.93 -3.02 (m, 1H), 3.09 - 3.13 (m, 4H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.47 (m, 1H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.97 - 5.02 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.59 (dd, J= 2.8 Hz及9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 - 8.34 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。  一個質子不明顯
P-447 A-66 C-149 20.9%產率 [M+H] += 782.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , VT): δ  ppm 0.82 - 0.93 (m, 3H), 1.18 - 1.26 (m, 2H), 1.42 - 1.58 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 5H), 1.88 -1.92 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.69 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 4H), 3.70 - 3.74 (m, 1H), 4.90 - 4.98 (m, 1H), 6.88 - 7.01 (m, 5H), 7.22 (brs, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H) 八個質子不明顯
P-449 A-57 C-171 3%產率 [M+H] += 751.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.11 - 1.14 (m, 2H), 1.41 - 1.48 (m, 5H), 1.61 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 1.81 - 1.88 (m, 4H), 2.12 - 2.15 (m, 2H), 2.38 - 2.41 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.65- 2.71 (m, 3H), 2.80 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.99-5.00 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 - 8.49 (m, 1H), 8.72,(s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 3H), 10.86 (s, 1H)。
P-455 A-104 C-150 25.8%產率 [M+H] += 763.5 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.18 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1.33 - 1.39 (m, 1H), 1.44 - 1.53 (m, 2H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.12 - 2.15 (m, 2H), 2.69 - 2.73 (m, 3H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 4H), 3.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.78 - 4.85 (m, 2H), 6.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 8.14 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 1H), 8.65 (brs, 1H), 9.40 (brs, 1H), 10.37 (s, 1H)。  兩個質子不明顯
P-458 A-57 C-172 27.3%產率 [M+H] += 740 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , VT): δ ppm  1.17 - 1.21 (m, 2H), 1.49 - 1.55 (m, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 5H), 1.86 -1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 3.22 - 3.34 (m, 4H), 3.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.90 - 4.94 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 3H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H) 三個質子不明顯
P-459 A-57 C-173 25.7%產率 [M+H] += 753.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12-1.25 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.71 (m, 9H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 2.68 - 2.71 (m, 2H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 2.97 - 3.03 (m, 1H), 3.11- 3.25 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.83 - 3.91 (m, 2H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-461 A-57 C-181b 25.8%產率 [M+H] += 783.5 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.16 - 1.22 (m, 2H), 1.42 - 1.55 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 3H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.32 - 2.35 (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, 4H), 3.20 - 3.30 (m, 3H), 3.52 -3.60 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 1H), 4.15 - 4.30 (m,1H), 4.50 - 4.58 (m, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 6.48 - 6.58 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.68  (s, 1H), 8.37 - 8.41 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.05  (s, 2H), 10.36 (s, 1H)。    19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -120.405
P-463 A-66 C-150 34.9%產率 [M+H] += 769.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.19 -1.25 (m, 5H), 1.31 -1.42 (m, 1H), 1.49 -1.53 (m, 2H), 1.63 -1.69 (m, 5H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.67 -2.78 (m, 3H), 2.95 - 3.08 (m, 1H), 3.19 - 3.24 (m, 4H), 3.54 -3.63 (m, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 4.99 - 5.01 (m, 1H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)
P-464 A-57 C-185b 11.1%產率 [M+H] += 799.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.21 - 1.24 (m, 2H), 1.50 - 1.53 (m, 3H), 1.61 - 1.68 (m, 5H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.71 -2.78 (m, 3H), 3.24 - 3.32 (m, 3H), 3.45 - 3.62 (m, 3H), 4.27 - 4.32 (m, 1H), 4.51 - 4.62 (m, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 -9.08 (m, 2H), 10.37 (s, 1H) 六個質子不明顯
P-465 A-57 C-174 16.8%產率 [M+H] += 740.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.15 - 1.21 (m, 2H), 1.40 - 1.51 (m, 3H), 1.60 - 1.65 (m, 5H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.05 - 2.25 (m, 3H), 2.67 - 2.75 (m, 3H), 3.21 - 3.30 (m, 4H), 3.72 - 3.75 (m, 4H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 7.00 - 7.02 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.67  (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.07 - 9.08 (m, 2H), 10.35 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-468 A-57 C-175 4.6%產率 [M+H] += 753.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.20 - 1.24 (m, 3H), 1.39 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.90 -1.93 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.70 - 2.72 (m, 2H), 2.77 - 2.80 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 3H), 3.81 -3.95 (m, 2H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (s, 2H), 10.29 (s, 1H) 三個質子不明顯
P-470 A-57 C-186a 8.5%產率 [M+H] += 779.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 4H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 4H), 2.28 -2.29 (s, 3H), 2.69 - 2.71 (m, 2H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 2.85 - 2.91 (m, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 1H), 4.41 - 4.46 (m, 1H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 7.01 - 7.21 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.07 - 9.08 (m, 2H), 10.31 (s, 1H)。  兩個質子不明顯
P-471 A-57 C-176 15.1%產率 [M+H] += 750.4 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 9.13 - 9.09 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.06 (br quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.22 (d, J=4.8 Hz, 5H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.35 (br s, 2H), 2.20 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.92 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.53 (q, J=12.7 Hz, 3H), 1.43 (br s, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 4H)
P-473 A-104 C-171 9.8%產率 [M+H] += 760.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 3H), 1.58 - 1.60 (m, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.81 - 1.86 (m, 4H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 2.36 - 2.40 (m, 1H), 2.58 - 2.81 (m, 4H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.79 - 3.82 (m, 2H), 4.76 - 4.82 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 2.8 Hz及8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-474 A-57 C-186b 11.4%產率 [M+H] += 779.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.40 - 1.56 (m, 4H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 4H), 2.27 - 2.29 (m, 4H), 2.68 - 2.71 (m, 2H), 2.73 - 2.90 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.74 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.15 - 4.44 (m, 2H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.32 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-483 A-57 C-177 17.6%產率 [M+H] += 767.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.00 (brs, 3H), 1.21 - 1.27 (m, 3H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.59 (m, 3H), 1.63 - 1.69 (m, 5H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.82 (m, 1H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 2H), 3.74 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 7.07 - 7.09 (m, 3H), 7.27 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.97 - 9.00 (m, 2H), 10.00 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-476 A-57 C-178 17.7%產率 [M+H] += 792.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.57 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 4H), 2.11 - 2.20 (m, 4H), 2.75 - 2.78 (m, 3H), 2.98 - 3.02 (m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.65 - 3.68 (m, 2H), 3.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.00 - 4.01 (s, 3H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.56 (s, 1H)。
P-477 A-57 C-179 16.7%產率 [M+H] += 710.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 -VT): δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2H), 1.40 - 1.57 (m, 5H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.16 - 2.18 (m, 2H), 2.70 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 3.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.13 (m, 2H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 4.46 - 4.48 (m, 1H), 4.88 - 4.96 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H)。  三個質子不明顯
P-478 A-57 C-185a 3.9%產率 [M+H] += 799.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.11 -1.21 (m, 2H), 1.49 -1.55 (m, 4H), 1.61 - 1.67 (m, 5H), 1.87 -1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.27 (m, 4H), 2.68 -2.77 (m, 3H), 3.06 - 3. 12 (m, 1H), 3.17 - 3.21 (m, 2H), 3.59 - 3.61 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 3H), 4.16 - 4.27 (m, 1H), 4.84 - 4.86 (m, 1H), 4.95 - 5.02 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 3H), 7. 43 - 7.44 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (s, 2H), 10.37 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-480 A-57 C-181a 14.8%產率 [M+H] += 783.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 2H), 1.39 - 1.53 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.17 (m, 2H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 4H), 3.21 - 3.27 (m, 2H), 3.48 - 3.53 (m, 2H), 3.61 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 4.52 - 4.56 (m, 1H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.49 - 6.58 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.71 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.36 (s, 1H)。 兩個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm - 120.383
P-486 A-57 C-118 12.3%產率 [M+H] += 740.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.16 - 1.24 (m, 3H), 1.37 - 1.51 (m, 3H), 1.63 - 1.65 (m, 5H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.13 -2.16 (m, 2H), 2.69 -2.74 (m, 3H), 2.98- 3.01 (m, 2H), 3.15 -3.27 (m, 6H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 4.71 - 4.74 (m, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.29 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-491 A-57 C-157b 12.5%產率 [M+H] += 724.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 2H), 1.43 - 1.53 (m, 3H), 1.61 - 1.63 (m, 5H), 1.87 -1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 2H), 2.39 - 2.43 (m, 1H), 2.67 - 2.74 (m, 3H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.61 - 3.80 (m, 5H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.33 -7.42 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.37 (s, 1H) 四個質子不明顯
P-494 A-57 C-188a 21.9%產率 [M+H] += 751.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 4H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.90 - 1.92 (m, 3H), 2.16 - 2.25 (m, 3H), 2.68 - 2.70 (m, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 3.17 - 3.21 (m, 1H), 3.68 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.90 - 4.06 (m, 2H), 4.23 - 4.25 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.77 - 4.80 (m, 1H), 4.99 - 5.04 (m, 1H), 6.51 - 6.55 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.07 (m, 2H), 10.25 (s, 1H)。  一個質子不明顯
P-495 A-57 C-188b 15.7%產率 [M+H] += 751.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 -VT): δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.52 - 1.61 (m, 6H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.02 - 2.07 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 3H), 2.65 - 2.70 (m, 3H), 3.21 - 3.29  (m, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.74 (m, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 4.10 - 4.13 (m, 1H), 4.51 - 4.55 (m, 1H), 4.77 - 4.79 (m, 1H), 4.88 - 4.93 (m, 1H), 6.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.63 (s,1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
P-496 A-57 C-182 7.3%產率 [M+H] += 767.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , VT): δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 5H), 1.49 - 1.67 (m, 11H), 1.90 - 1.93 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.82 (m, 1H), 3.04 - 3.08 (m, 1H), 3.14 - 3.15 (m, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.90 - 4.94 (m, 1H), 7.03 - 7.05 (m, 3H), 7.22 - 7.24 (m, 2H), 7.51 - 7.80 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 - 8.65 (m, 2H), 8.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 五個質子不明顯
P-497 A-57 C-157a 24.1%產率 [M+H] += 724.6 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 2H), 1.41 - 1.58 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 1.63 - 1.68 (m, 2H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.15 - 2.18 (m, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.69 (t, J= 6.8 0 Hz, 2H), 2.76 - 2.82 (m, 1H), 3.11 - 3.23 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.78 (t, J= 6.80 Hz, 2H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.38 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-498 A-57 C-183 13%產率 [M+H] += 807.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , VT): δ ppm 1.06 - 1.26 (m, 5H), 1.41 -1.44 (m, 1H), 1.49 - 1.59 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.90 - 1.93 (m, 2H), 2.16 - 2.20 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 3.30 - 3.40 (m, 2H), 3.52 - 3.78 (m, 3H), 3.87 - 3.92 (m, 4H), 4.90 - 4.98 (m, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 五個質子不明顯
P-499 A-57 C-118 12.7%產率 [M+H] += 711.5 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.44 - 1.55 (m, 4H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.96 - 2.01 (m, 2H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 1H), 2.66 - 2.87 (m, 7H), 3.10 - 3.19 (m, 4H), 3.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 6.93 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.36 - 8.41 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 2H), 10.25 (s, 1H)
P-500 A-104 C-187b 21.1%產率 [M+H] += 774.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.17-1.20 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 3H), 1.61-1.67 (m, 6H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.33 -2.34 (m, 2H), 2.67 - 2.69 (m, 4H), 3.23-3.30 (m, 3H), 3.67-3.71 (m, 3H), 4.12-4.31 (m, 1H), 4.45 -4.59 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 6.68 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-502 A-57 C-184 6.8%產率 [M+H] += 807 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 0.98 - 1.02 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.29 (m, 2H), 1.38 - 1.48 (m, 1H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.63 - 1.80 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 2.16 - 2.22 (m, 2H), 2.72 - 2.86 (m, 3H), 3.12 - 3.38 (m, 6H), 3.65 - 3.76 (m, 2H), 3.88 - 3.98 (m, 5H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 5.00 - 5.09 (m, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.05 - 9.10 (m, 2H), 10.52 (s, 1H)
P-503 A-104 C-180a 38.5%產率 [M+H] += 790.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ ppm 1.19 -1.22 (m, 2H), 1.43 - 1.50 (m, 3H), 1.61 (d, J= 7.20 Hz, 3H), 1.62 -1.80 (m, 2H), 1.86  - 1.89 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 3H), 3.19 - 3.22 (m, 3H), 3.40 - 3.53 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 3H), 3.72 -3.83 (m, 1H), 3.87 - 3.98 (m, 3H), 4.32 - 4.35 (m, 2H), 4.81 - 4.85 (m, 1H) 4.99 - 5.01 (s, 1H), 6.98 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。
P-504 A-57 C-180b 21.5%產率 [M+H] += 781.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ ppm 1.21-1.24 (m, 2H), 1.50 -1.53 (m, 4H), 1.62 (d, J= 7.20 Hz, 3H), 1.64 -1.66 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.16 -2.19 (m, 2H), 2.67 - 2.72 (m, 2H), 2.71 -2.78 (m, 1H), 3.19 - 3.22 (m, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 3H), 3.71 -3.73 (m, 2H), 3.92 -3.98 (m, 3H), 4.32 - 4.35 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)
P-505 A-57 C-159b 14.2%產率 [M+H] += 779.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.16 - 1.26 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.85 (m, 5H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 2.00 - 2.19 (m, 4H), 2.67 - 2.83 (m, 3H), 3.05 - 3.19 (m, 3H), 3.58 - 3.80 (m, 5H), 4.38 - 4.46 (m, 1H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 6.98 - 7.29 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.28及10.34 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-506 A-104 C-159b 59.6%產率 [M+H] += 788.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.12 - 1.29 (m, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.81 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 2.16 (m, 4H), 2.67 - 2.80 (m, 3H), 3.08 - 3.20 (m, 3H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.79 - 4.88 (m, 1H), 6.96 - 7.29 (m, 5H), 7.73 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.47 - 8.48 (m, 1H), 8.63 - 8.64 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.27及10.33 (s, 1H)。 五個質子不明顯
P-507 A-107 C-187b 8.2%產率 [M+H] += 758.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.17 -1.19 (m, 2H), 1.41 - 1.52 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.63 -1.67 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.67-2.69 (m, 2H), 3.21 - 3.52 (m, 4H), 3.67 - 3.69 (m, 2H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.41 - 4.56 (m, 1H), 4.77- 4.80 (m, 1H), 6.69 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H),  8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 七個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -130.909
P-508 A-57 C-180a 22.2%產率 [M+H] += 781 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2H), 1.39 - 1.58 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.15 - 2.19 (m, 2H), 2.68 - 2.81 (m, 3H), 3.20 - 3.22 (m, 3H), 3.45 - 3.98 (m, 7H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 4.98 - 5.09 (m, 2H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.09 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-509 A-104 C-159a 51.1%產率 [M+H] += 788 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.37 - 1.54 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.84 (m, 5H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 3H), 2.68 - 2.81 (m, 3H), 3.10 - 3.23 (m, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.59 - 3.80 (m, 5H), 4.39 - 4.47 (m, 1H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.09 - 7.31 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.63 - 8.64 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.28及10.34 (s, 1H)。 一個質子不明顯
P-510 A-104 C-187a 55.3%產率 [M+H] += 774 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 2H), 1.35 - 1.54 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.72 (m, 3H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.66 - 2.80 (m, 4H), 3.16 - 3.32 (m, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 3.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.32 (m, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.47 - 8.48 (m, 1H), 8.63 - 8.64 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 一個質子不明顯
P-511 A-57 C-159a 23.2%產率 [M+H] += 779.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.39 - 1.60 (m, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.88 (m, 5H), 1.89 - 1.93 (m, 2H), 1.97 - 2.25 (m, 4H), 2.67 - 2.72 (m, 2H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 3.10 - 3.23 (m, 3H), 3.32 - 3.42 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 3H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 6.98 - 7.30 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 2H), 10.28及10.34 (s, 1H)。 三個質子不明顯
P-512 A-104 C-180b 23.3%產率 [M+H] += 790.5 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 2H), 1.39 - 1.53 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.80 (m, 2H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 2.12 - 2.16 (m, 2H), 2.67 - 2.74 (m, 3H), 3.15 - 3.25 (m, 3H), 3.40 - 3.51 (m, 1H), 3.59 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 3.88 - 4.03 (m, 3H), 4.31 - 4.35 (m, 1H), 4.78 - 4.90 (m, 1H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 3H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 1H), 8.63 - 8.64 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。
表72概述使用通用程序X-8製備之最終化合物。 表 72.使用通用程序X-8製備之最終化合物
化合物編號 TBM CBM 結構 表徵
P-321 A-29 C-118 58.2%產率 [M+H] += 715.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.02 - 1.18 (m, 2H), 1.22 - 1.48 (m, 3H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.2 Hz, 3H),  1.81- 1.94 (m, 4H), 2.68 - 2.70 (m, 2H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 3.10 - 3.30 (m, 4H), 3.55 - 3.72 (m, 4H),  3.82 - 3.90 (m, 3H), 4.91 - 5.04 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.56 - 8.58 (m, 1H), 8.71 - 8.73 (m, 2H), 8.76 - 8.78 (m, 1H), 9.05 - 9.06 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。
P-433 A-29 C-147 17.5%產率 [M+H] += 726.3 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6):  δ ppm 0.99 - 1.09 (m, 2H), 1.28 - 1.39 (m, 5H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.76 - 1.79 (m, 2H), 1.92 (brs, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.67 - 2.72 (m, 3H), 3.16 - 3.18 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 3H), 3.94 - 3.98 (m, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 2H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 4.00- 4.99 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.04 - 9.05 (m, 2H), 10.33 (s, 1H)。
P-475 A-29 C-185b 3.4%產率 [M+H] += 775.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.09 - 1.13 (m, 2H), 1.34 - 1.43 (m, 3H), 1.62 -1.69 (m, 5H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 1.98 (m, 2H), 2.71 -2.74 (m, 3H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 3.76 - 3.81 (m, 1H), 4.22 - 4.28 (s, 1H), 4.53 - 4.55 (m, 1H), 4.94 - 4.98 (m, 1H),  6.67 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H) , 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.71 - 8.78 (m, 3H), 9.05 - 9.06 (m, 2H), 10.36 (s, 1H) 七個質子不明顯
P-481 A-29 C-181b 43.8%產率 [M+H] += 759.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2H), 1.36 - 1.42 (m, 3H), 1.63 - 1.68 (m, 5H),  1.81 - 1.86 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.31 - 2.33 (m, 2H), 2.66 - 2.71 (m, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 3H), 3.35 - 3.52 (m, 3H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.49 - 4.55 (m, 1H), 4.89 - 4.98 (m, 1H), 6.48 - 6.59 (m, 2H), 7.20  - 7.25 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.70 - 8.77 (m, 3H), 9.04 - 9.05 (m, 2H), 10.36 (s, 1H)。 四個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -120.395
P-484 A-29 C-181a 61%產率 [M+H] += 759.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 2H), 1.33 - 1.42 (m, 3H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.67 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.32 - 2.34 (m, 2H), 2.66 - 2.71 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.32 - 3.44 (m, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.49 - 4.60 (m, 1H), 4.93 - 4.99 (m, 1H), 6.51 - 6.59 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 9.04 - 9.05 (m, 2H), 10.36 (s, 1H) 七個質子不明顯 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm -120.396 ppm
P-488 A-29 C-185a 20.6%產率 [M+H] += 775.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.09 -1.16 (m, 2H), 1.34 - 1.40 (m, 3H), 1.62 - 1.69 (m, 6H), 1.80 - 1.83 (m, 2H), 1.90 -2.07 (m, 2H), 2.25 - 2.27 (m, 3H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.14 - 4.25 (m, 1H), 4.81 - 4.91 (m, 1H), 4.93 - 4.97 (m, 1H), 7.12 -7.15 (m, 1H), 7.24 -7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.70 - 8.72 (m, 2H), 8.76 - 8.78 (m, 1H), 9.03 - 9.05 (m, 2H), 10.38 (s, 1H)
P-489 A-29 C-186a 10%產率 [M+H] += 755.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 2H), 1.33 - 1.41 (m, 3H), 1.50 - 1.62 (m, 3H), 1.67 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 1.97 (m, 2H), 2.11 - 2.18 (m, 2H), 2.25 - 2.28 (m, 3H), 2.68 - 2.70 (m, 2H), 2.84 - 2.90 (m, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 2H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 3.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.83 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 4.40 - 4.43 (m, 1H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 7.00 - 7.02 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.03 - 9.05 (m, 2H), 10.31 (s, 1H)。 兩個質子不明顯
P-490 A-29 C-186b 20.3%產率 [M+H] += 755.2 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 2H), 1.32 - 1.42 (m, 3H), 1.50 - 1.62 (m, 2H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 1.96 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m, 2H), 2.25 - 2.27 (m, 3H), 2.67 - 2.70 (m, 2H), 2.90 - 2.93 (m, 1H), 3.13 - 3.21 (m, 2H), 3.29 - 3.33 (m, 1H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 3.71 - 3.74 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 4.13 - 4.18 (m, 2H), 4.40 - 4.43 (m, 2H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 7.00 - 7.02 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.05 - 9.04 (m, 2H), 10.30 (s, 1H)。
表73概述使用通用程序X-9製備之最終化合物。 表 73. 使用 通用程序 X - 9 製備之最終化合物
化合物編號 TBM CBM 結構 表徵
P-501 A-77 C-128 22.4%產率 [M+H] += 53.4 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 0.90 - 1.12 (m, 3H), 1.20 - 1.35 (m, 2H), 1.40 - 1.51 (m, 1H), 1.61 - 1.72 (m, 2H), 1.73 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.98 (m, 4H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 3H), 3.00 - 3.30 (m, 5H), 3.48 - 3.67 (m, 3H), 3.68 - 3.72 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 6.91 - 7.00 (m, 2H), 7.16 - 7.33 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.46 - 8.52 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.97 - 9.01 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)
生物學實例 實例 B1. 試劑製備
藉由將10% FBS及1%青黴素鏈黴素添加至500 mL無酚紅RPMI 1640培養基中，在組織培養罩中在無菌環境中製備細胞培養基。培養基經由Nalgene Bottle Top Filter過濾且儲存於4℃下。
將Cell titer Glo (CTG)緩衝液及受質(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay，Promega參考號G7573)儲存在-20℃下。將CTG緩衝液(100 mL)在珠浴中升溫，且添加至組織培養罩中之CTG受質瓶中。用移液管混合溶液直至其變得均質。將CTG試劑等分至15 mL法爾康管中且儲存於-20℃下。
對於均相時間解析螢光(HTRF)分析，使用Cisbio HTRF套組，其包括：溶解緩衝液#1 4×、阻斷試劑#3 100X、20×抗體1 (抗IRAK4 d2)、20×抗體2 (抗IRAK4 k) 及偵測緩衝液。
將4×溶解緩衝液儲存於4℃下。為用作1×溶解緩衝液，4×溶液用1:3:0.04體積比之去離子水(蒸餾水，Gibco目錄號15230279)及100×封鎖試劑稀釋。
20×抗體溶液等分試樣儲存於-80℃下且偵測緩衝液儲存於4℃下。為用作1×抗體溶液，20×抗體溶液等分試樣用1:19體積比之偵測緩衝液稀釋。 實例 B2. 高級脂肪氧化最終產物 THP1 均相時間解析螢光 ( ALE THP1 HTRF ) 程序
細胞在室溫下在搖動下溶解45 min。進行BCA蛋白分析，且使用1×溶解緩衝液進行標準化至所需的總蛋白濃度。隨後，藉由添加380 µL偵測緩衝液至20 µL 20×抗體溶液等分試樣中且充分混合來製備1×抗體溶液。將1×抗體溶液按1:1組合且短暫渦旋。對於對照孔，保存20 µL 1×抗IRAK4-k抗體溶液。藉由使用單通道重複器將4 µL混合抗體溶液添加至空孔中，對384孔盤(ProxiPlate-384 Plus，Perkin Elmer目錄號6008289)進行上樣。使用多通道重複器，每孔添加16 µL溶解物，且用20 µL移液管尖及Kimwipe邊緣彈出形成的任何氣泡。在第10行中，一式三份地製備各對照。在孔A10、B10及C10中，藉由添加16 µL溶解緩衝液及4 µL偵測緩衝液製備緩衝液對照。在孔D10、E10及F10中，藉由添加16 µL溶解緩衝液、2 µL偵測緩衝液及2 µL 1×抗IRAK4a-k抗體溶液製備穴狀化合物對照。在孔G10、H10及I10中，藉由添加16 µL溶解緩衝液及4 µL混合抗體溶液製備陰性對照。盤用透明密封件密封且用鋁蓋覆蓋。盤在800 g下短暫離心5 min且在暗處在室溫下培育隔夜。次日，將盤以800 g短暫離心5 min。使用Desnor 384 HTRF程式藉由盤讀取器(Envision，PerkinElmer)對樣品進行分析。
所測試化合物之ALE THP1 HTRF資料的概述提供於下表48中。 實例 B3. THP1 均相時間解析螢光 ( LVL THP1 HTRF ) 程序
藉由以下方法製備THP1盤。對於各給藥盤，製備用於CTG分析之複本。兩個THP1 T-175燒瓶可用於塗鋪一個384孔盤。將細胞自兩個T-175燒瓶收集至200 mL離心管中且在1200 rpm下短暫離心10 min。完全移除上清液，且將細胞再懸浮於7.5 mL細胞培養基中。向5 µL細胞懸浮液中添加25 µL培養基及30 µL錐蟲藍染料。使用countess (自動細胞計數器，Thermo Fisher Scientific)對細胞進行兩次計數，且記錄存活率及活細胞計數。實際細胞計數係活細胞計數之6倍。基於計數，在無色RPMI培養基中製備細胞懸浮液，最終濃度為7.5e6個細胞/毫升。使用標準卡匣multidrop combi，將20 µL 7.5e6個細胞/毫升細胞儲備液添加至整個384孔盤中，但第1行之上半部分(陰性對照)除外。始終對multidrop combi進行灌注，以實現穩定流動且在使用後用20 mL去離子水，然後用20 mL酒精進行清洗。在5% CO2培育箱中在37℃下培育細胞。
使用以下方法進行給藥。使用Echo (Beckman Coulter)向劑量分析盤及CTG盤中添加20 nL化合物之DMSO溶液，且將盤在37℃下培育18 h。在給藥前將化合物盤以1200 rpm旋轉1 min。將化合物盤密封且在培育期間儲存。
給藥後，使用以下方法進行HTRF分析。將處理盤(IRAK4_HTRF)在600 g下離心10 min。使用CyBio Felix自動液體處置器(Analytikjena)，取出13 µL細胞培養基。向所有行中添加7.5 µL溶解緩衝液，且將額外7.5 µL溶解緩衝液添加至第1行(上半部分，陰性對照)中。將盤在室溫下在搖動器上培育2 h。將盤在600 g下短暫離心5 min。使用多通道重複器將獲自CISBIO抗IRAK4-d2 (受體抗體)及抗IRAK4-K (供體抗體)之定製20X IRAK4抗體稀釋至1X抗體混合物，將4 µL 1X抗體混合物添加至各孔中。盤以600 g短暫離心5 min，且在室溫下在暗處培育18 h。次日(18 h後)，HTRF分析盤以600 g短暫離心5 min，且使用Envision盤讀取器在665/615 nm處讀取。
接下來，使用以下方法進行CTG分析以評估細胞死亡。向所有孔中添加20 µL CTG試劑，且將盤覆蓋。將盤置於搖動器上1-2 min且在室溫下在暗處靜置20 min (不超過30 min)。盤以1200 rpm短暫離心1 min且使用盤讀取器(Envision，PerkinElmer)分析發光。
所測試化合物之LVL THP1 HTRF資料的概述提供於下表74中。 表 74. 化合物之 ALE THP1 HTRF 及 LVL THP1 HTRF 結果。
化合物編號   ALE THP1 HTRF EC 50( µM) ALE THP1 HTRF Y MIN(%) LVL THP1 HTRF EC 50( µM) LVL THP1 HTRF Y MIN(%)
P-1       0.148 33.3
P-2 0.097 32.7      
P-3 0.273 35.6      
P-4 0.047 35.8      
P-5 0.054 17.1      
P-6 0.018 30.4      
P-7 0.037 30.8      
P-8 0.027 40.8      
P-9 0.025 20.0      
P-10 0.087 34.8      
P-11 0.001 47.5      
P-12 0.021 47.7      
P-13 0.082 43.4      
P-14 0.095 24.0      
P-15 0.026 31.8      
P-16 0.016 26.9      
P-17 0.013 24.6      
P-18 0.037 36.9      
P-19 0.017 38.0      
P-20 1.626 30.9      
P-21 0.022 40.3      
P-22 1.107 20.0      
P-23 0.020 34.8      
P-24 0.324 35.3      
P-25 0.012 20.1      
P-26 0.024 22.3      
P-27 0.040 28.4      
P-28 0.145 36.6      
P-29 0.098 14.1      
P-30 3.318 44.1      
P-31 0.060 18.2      
P-32 0.547 21.0      
P-33 0.008 15.9      
P-34 0.597 12.9      
P-35 0.041 8.4      
P-36 0.047 10.7      
P-37 0.132 20.7      
P-38 0.119 24.3      
P-39 0.198 24.3      
P-40 0.276 20.0      
P-41 0.110 41.6      
P-42 0.123 27.6      
P-43 0.312 14.7      
P-44 0.172 38.8      
P-45 0.028 11.4      
P-46 0.074 31.5      
P-47 0.110 14.1      
P-48 0.099 12.0      
P-49 0.021 10.9      
P-50 0.011 7.5      
P-51 0.009 7.9      
P-52 0.039 13.4      
P-53 1.887 37.6      
P-54 0.031 14.6      
P-55 0.015 10.3      
P-56 0.426 7.7      
P-57 0.194 9.7      
P-58 0.211 15.2      
P-59 0.107 8.5      
P-60 0.945 11.3      
P-61 0.101 9.2      
P-62 0.070 6.6      
P-63 0.006 8.3      
P-64 0.030 10.1      
P-65 0.010 7.3      
P-66 0.006 11.2      
P-67 0.034 9.3      
P-68 0.136 19.3      
P-69 0.417 15.4      
P-70 0.003 8.2      
P-71 0.008 10.9      
P-72 0.005 9.5      
P-73 0.058 8.1      
P-74 0.008 9.4      
P-75 0.062 11.4      
P-76 0.007 8.3      
P-77 0.028 11.3      
P-78 0.009 7.6      
P-79 0.043 12.2      
P-80 0.026 7.3      
P-81 0.073 10.7      
P-82 0.230 8.6      
P-83 0.047 8.1      
P-84 0.035 9.7      
P-85 0.117 11.7      
P-86 0.090 11.8      
P-87 0.026 10.5      
P-88 0.049 64.5      
P-89 0.023 10.3      
P-90 0.028 11.6      
P-91 0.005 7.0      
P-92 0.038 11.3      
P-93 0.023 13.0      
P-94 0.011 7.4      
P-95 0.015 9.9      
P-96 0.004 8.5      
P-97 0.088 15.1      
P-98 0.017 10.5      
P-99 0.022 10.7      
P-100 1.105 28.3      
P-101 0.092 24.6      
P-102 0.032 14.2      
P-103 0.029 16.2      
P-104 0.047 16.0      
P-105 0.076 11.5      
P-106 0.246 17.5      
P-107 0.014 9.1      
P-108 0.032 11.0      
P-109 0.008 10.7      
P-110 0.019 16.0      
P-111 0.024 15.6      
P-112 0.023 8.7      
P-113 0.074 18.7      
P-114 ＞ 5.000 46.1      
P-115 ＞ 5.000 38.9      
P-116 0.007 8.3      
P-117 0.033 13.6      
P-118 0.034 9.9      
P-119 0.025 8.3      
P-120 0.015 7.2      
P-121 0.013 11.0      
P-122 0.080 10.4      
P-123 0.062 24.4      
P-124 0.046 19.2      
P-125 0.010 9.8      
P-126 0.296 14.9      
P-127 0.008 24.5      
P-128 0.047 14.7      
P-129 0.047 24.2      
P-130 0.015 20.0      
P-131 0.003 5.3      
P-132 0.013 7.9      
P-133 0.010 6.9      
P-134 0.094 20.9      
P-135 0.001 7.3      
P-136 0.006 7.4      
P-137 0.018 7.7      
P-138 1.279 42.1      
P-139 0.001 5.6 0.011 1.7
P-140 0.030 6.4      
P-141 ＜ 0.001 6.1      
P-142 0.046 9.7      
P-143 0.004 6.5      
P-144 0.004 5.9 0.013 0.8
P-145 0.035 11.0      
P-146 0.001 8.0      
P-147 0.019 9.0      
P-148 0.016 11.0      
P-149 0.004 7.1      
P-150 0.007 6.2 0.025 ＜ 0.5
P-151 0.008 6.0      
P-152 0.020 15.8      
P-153 0.017 4.5      
P-154 0.022 10.0      
P-155 0.002 10.2 0.006 0.9
P-156 0.001 10.1 0.008 2.0
P-157 0.002 10.0      
P-158 0.065 16.0      
P-159 0.007 6.1 0.018 ＜ 0.5
P-160 0.004 5.8 0.004 0.7
P-161 0.006 6.6 0.012 ＜ 0.5
P-162 0.003 6.4 0.008 0.6
P-163 0.012 8.4 0.026 ＜ 0.5
P-164 0.136 64.0 ＞ 5.000 16.8
P-165 0.002 5.4 0.006 ＜ 0.5
P-166 0.008 8.1 0.021 ＜ 0.5
P-167 0.002 5.9 0.005 ＜ 0.5
P-168 0.006 5.5 0.003 ＜ 0.5
P-169       0.026 3.0
P-170       0.014 0.9
P-171       0.023 1.2
P-172       0.010 1.1
P-173       0.011 0.7
P-174 0.201 31.2 0.014 2.7
P-175 0.003 7.2 0.003 0.9
P-176 0.031 14.2 0.007 ＜ 0.5
P-177 0.004 6.7 0.032 6.4
P-178 0.012 7.5 0.001 0.8
P-179       0.065 2.0
P-180 0.006 7.5 0.702 18.9
P-181 0.168 27.7 0.112 18.3
P-182 0.005 9.4 0.415 6.3
P-183 0.063 27.9 0.012 ＜ 0.5
P-184       0.051 1.3
P-185       0.017 1.5
P-186 0.034 13.9 0.029 5.7
P-187       0.020 1.4
P-188       0.006 1.1
P-189       0.054 25.3
P-190       0.158 24.9
P-191       1.792 20.4
P-192       0.058 1.0
P-193       0.048 ＜ 0.5
P-194       4.043 39.8
P-195       0.006 2.2
P-196       0.167 3.5
P-197       0.032 2.7
P-198       0.010 1.2
P-199       0.002 2.7
P-200       0.013 1.5
P-201       0.002 0.6
P-202       0.010 1.4
P-203       0.011 3.0
P-204       0.007 1.8
P-205       0.030 1.1
P-206       0.002 1.1
P-207       ＞ 5.000 1.3
P-208       0.009 1.4
P-209       0.001 0.9
P-210       0.015 ＞ 95.0
P-211       0.003 1.1
P-212       0.003 1.5
P-213       0.002 1.7
P-214       ＜ 0.001 ＜ 0.5
P-215       ＜ 0.001 0.7
P-216       0.001 1.
P-217       0.009 1.6
P-218       0.006 4.3
P-219       0.006 1.8
P-220       0.006 4.3
P-221       0.005 1.4
P-222       0.007 2.1
P-223       ＜ 0.001 2.1
P-224       0.06 15.9
P-225       0.133 3.5
P-226       0.005 2.1
P-227       0.002 3.0
P-228       0.009 3.6
P-229       0.002 3.6
P-230       0.007 2.8
P-231       0.001 1.37
P-232       0.065 7.1
P-233       0.008 2.8
P-234       0.013 3.1
P-235       0.029 2.6
P-236       0.269 23.3
P-237       0.007 2.8
P-238       0.025 1.1
P-239       0.165 8.6
P-240       0.297 14.5
P-241       0.039 3.5
P-242       0.023 2.5
P-243       0.159 3.9
P-244       0.056 3.5
P-245       0.012 2.6
P-246       0.0068 4.1
P-247       0.1909 13.4
P-248       0.0040 4.1
P-249       0.0023 1.9
P-250       0.0012 2.4
P-251       0.0098 1.9
P-252       0.0054 1.7
P-253       0.0487 9.4
P-254       0.0217 91.0
P-255       0.0124 90.4
P-256       0.0026 1.9
P-257       0.0928 34.7
P-258       0.0069 2.0
P-259       0.0261 89.5
P-260       0.0170 7.6
P-261            
P-262       0.0171 8.7
P-263       0.0257 9.0
P-264       0.0072 94.6
P-265       1.0000 93.2
P-266       0.0062 2.2
P-267       0.0947 54.7
P-268       0.0021 -0.2
P-269       0.0118 6.3
P-270       0.0065 0.2
P-271       0.0188 9.9
P-272       0.0103 10.2
P-273       0.0049 5.6
P-274       0.0058 3.5
P-275       0.0146 2.9
P-276       0.0114 6.0
P-277            
P-278       0.0084 3.9
P-279       0.9320 71.8
P-280       0.1073 47.7
P-281       0.1056 24.0
P-282       0.0034 1.0
P-283       0.0057 5.2
P-284       0.0038 0.6
P-285       0.0185 10.4
P-286       0.0085 6.6
P-287       1.3530 51.0
P-288       0.0071 4.7
P-289       0.0113 7.7
P-290       0.2525 33.6
P-291       0.0577 -4.4
P-292       0.0320 7.2
P-293       0.0658 10.5
P-294       1.2287 76.0
P-295       0.3499 39.8
P-296            
P-297       0.0493 6.5
P-298       0.0827 3.2
P-299       0.0364 3.5
P-300       0.2431 11.7
P-301       0.1026 17.8
P-302       0.0105 3.3
P-303       0.1111 90.1
P-304       0.0119 5.0
P-305       0.0002 84.3
P-306       0.0037 1.5
P-307       0.0066 86.3
P-308       0.0021 3.5
P-309       1.0000 96.8
P-310       0.0036 1.3
P-311       0.0030 -1.0
P-312       0.0132 7.9
P-313       0.2443 44.9
P-314       0.0218 6.5
P-315       0.0022 1.4
P-316            
P-317       0.0013 2.0
P-318       0.3742 47.8
P-319       1.0000 87.9
P-320       0.0073 1.6
P-321       0.6453 24.2
P-322       0.0165 4.4
P-323       0.0967 12.0
P-324       1.0000 107.9
P-325       0.0038 1.6
P-326       0.0040 0.3
P-327       0.0028 2.2
P-328       0.0025 2.5
P-329       0.0059 2.6
P-330       0.0174 2.3
P-331       0.0018 -2.2
P-332       0.2608 20.7
P-333       0.3335 26.8
P-334       0.0587 23.5
P-335       0.0298 5.1
P-336       0.0251 5.5
P-337       0.0038 2.7
P-338       0.5013 61.2
P-339       0.0186 93.1
P-340       0.5825 22.4
P-341       0.0024 81.8
P-342       0.0221 7.1
P-343       0.1033 87.0
P-344       0.0912 8.9
P-345       1.0000 87.0
P-346       0.0928 17.5
P-347            
P-348       0.0949 13.1
P-349       0.0297 14.6
P-350       0.0022 3.7
P-351       1832 69.0
P-352       0.0038 2.1
P-353       1.0000 88.5
P-354       0.0137 4.0
P-355       0.3269 58.0
P-356       0.0406 8.6
P-357       0.1786 26.7
P-358       0.0048 0.6
P-359       0.0025 -1.9
P-360       0.0276 4.5
P-361       0.005 1.2
P-362       0.2383 14.9
P-363       0.0076 5.0
P-364       0.0018 3.1
P-365       0.0023 2.0
P-366       0.01 2.0
P-367       0.1163 7.9
P-368       0.0044 2.9
P-369       0.0022 3.0
P-370       0.0305 1.2
P-371       0.0087 4.1
P-372       0.2354 40.1
P-373       1.0000 72.5
P-375       0.0065 2.5
P-376       0.0303 7.2
P-377       0.0083 3.4
P-378       0.013 2.2
P-379       0.0040 1.8
P-380       0.0894 12.1
P-381       0.0083 2.1
P-382       0.0280 4.1
P-383       0.0313 5.6
P-384       0.0454 6.5
P-385       0.0087 -1.9
P-386       0.0242 6.7
P-387       0.0141 9.8
P-388       0.0111 3.5
P-389       0.1798 18.9
P-390       0.0028 -1.8
P-391       0.0037 -0.8
P-392       0.0087 3.5
P-393       0.0061 -3.4
P-394       0.006 1.4
P-395       0.0093 2.6
P-396       0.1000 8.9
P-397       0.0143 6.2
P-398       0.0240 5.8
P-399       0.0431 8.2
P-400       0.0279 7.8
P-401       0.0120 0.5
P-402       0.0033 1.9
P-403       0.0025 3.7
P-405       0.0048 3.1
P-406       0.0076 1.7
P-407       0.0358 5.6
P-408       0.0426 7.8
P-409       0.0825 8.3
P-410            
P-411       1.0000 90.4
P-412       0.1602 15.2
P-413       0.0051 -1.3
P-414       2.3474 71.4
P-415       0.1915 37.5
P-416       0.3551 34.7
P-417       0.0514 1.8
P-418       0.0149 1.8
P-419       0.0316 -0.8
P-420       0.0262 1.7
P-421       0.0006 -3.1
P-422       0.9790 39.6
P-423       0.1430 8.6
P-424       0.0019 5.3
P-425       0.1240 0.8
P-426       1.0000 41.0
P-427       0.0404 1.8
P-428       0.0032 -0.6
P-429       0.0594 5.4
P-430       0.0055 -0.4
P-432       0.0013 1.8
P-433       0.7005 37.6
P-434       0.0299 1.9
P-435       0.1227 52.3
P-436       0.0003 -5.4
P-437       0.0004 0.0
P-438       0.0034 2.2
P-439       0.0924 11.2
P-440       0.0537 2.9
P-441       0.0026 -0.1
P-442       0.0044 -2.0
P-443       0.0045 -0.6
P-444       0.0052 -1.6
P-445       0.0658 4.0
P-446       0.0014 -1.4
P-447       0.0006 0.8
P-448       0.0321 3.9
P-449       0.4239 23.7
P-452       0.0019 0.5
P-453       0.0046 0.6
P-454       0.0136 1.1
P-455       0.0078 -5.9
P-458       0.1284 15.0
P-459       0.0025 -0.5
P-461       0.0037 5.4
P-462       0.0061 3.3
P-463       0.0001 -3.4
P-464       0.0007 -7.1
P-465       0.2934 18.9
P-468       0.0172 2.3
P-470       0.0297 10.6
P-471       0.0879 7.7
P-473       1.000 15.5
P-474       0.070 5.0
P-475       0.047 6.4
P-476       0.002 0.9
P-477       0.263 18.6
P-478       0.161 17.1
P-480       0.026 0.8
P-481       0.038 9.4
P-483       0.011 3.4
P-484       1.000 52.3
P-486       0.200 24.9
P-487       0.008 2.7
P-488       4.445 41.7
P-489       1.000 84.3
P-490       1.000 81.6
P-491       0.156 14.9
P-492       0.035 -0.2
P-494       0.110 21.2
P-495       0.110 2.7
P-496       0.127 2.7
P-497       0.239 13.6
P-498       0.002 -2.8
P-499       0.172 13.6
P-500       0.0434 -0.52
P-501       0.0022 -2.28
P-502       0.0012 -0.79
P-503       1.0000 82.16
P-504       0.1189 28.37
P-505       0.1972 9.83
P-506       1.0000 65.39
P-507       0.0628 -1.72
P-508            
P-509            
P-510            
P-511            
P-512            
P-513       0.008 5.2
空白條目指示「未測定」。 實例 B4. 小鼠中之藥物動力學研究。
由於較高的分子量及親脂性，靶向蛋白質降解劑通常佔據超出Lipinski 5規則之生理化學特性空間，且因此預期具有較差的口服生物可用性及總體藥物動力學特性。本發明化合物可克服此等缺點，如由所選化合物顯示之非常有利的PK特性所證明。在雌性C57Bl6小鼠靜脈內(IV；0.5 mg/kg)投與後，對 P - 394、 P - 155、 P - 139及 P - 160之血漿藥物動力學(PK)進行了表徵。以複合方式自尾靜脈抽取血漿：一組小鼠(n=3)在2 min、30 min、2 h及8 h時提供樣品，而另一組(n=3)在15 min、1 h、4 h及24 h時提供樣品。使用逆相LC-MS-MS量測此等樣品中測試物品之濃度，且接著繪製為時間函數圖。使用非房室分析處理所得濃度-時間資料，以計算清除率(Cl)、穩態分佈體積(V SS)、半衰期、平均滯留時間(MRT)及時間曲線下面積(AUC)。
類似地，在經口(PO；3mg/kg)投與後對PK進行了表徵。同樣，以複合方式自尾靜脈抽取血漿：一組小鼠(n=3)在15 min、1 h、4 h及8 h時提供樣品，而另一組(n=3)在30 min、2 h及24 h時提供樣品。口服生物可用性(F PO)如如下計算：藉由比較所描述研究之結果，將劑量標準化AUC LAST , PO除以劑量標準化AUC LAST , IV。化合物 P - 394、 P - 155、 P - 139及 P - 160在小鼠中之PK研究結果顯示在下表75-78中，且強調此大小之分子中非常有利的PK特性及口服生物可用性。 表 75. P - 394 之小鼠藥物動力學 ； IV 媒劑 ( 85 % D5W ， 5 % DMSO ， 10 % SOLUTOL ( 溶液 ) ； PO 媒劑 ( 含 0 . 5 % MC 及 0 . 25 % TWEEN 80 之 水 ( 溶液 ))
   IV (0.50 mg/kg) PO (3.00 mg/kg)
Clp (mL/min/kg) 11.8   
V SS (L/kg) 1.58   
半衰期(h) 1.7   
MRT (h) 2.2   
AUC LAST (nM·h) 884 1410
C MAX (nM)    559
T MAX (h)    0.25
F PO (%)    26.6
表 76. P - 155 之小鼠藥物動力學 ； IV 媒劑 ( 85 % D5W ， 5 % DMSO 及 10 % SOLUTOL ( 澄清溶液 )) ； PO 媒劑 ( 含 0 . 5 % MC 及 0 . 25 % TWEEN 80 之水 ( 均質懸浮液 ))
   IV (0.50 mg/kg) PO (3.0 mg/kg)
Clp (mL/min/kg) 5.45   
V SS (L/kg) 1.08   
半衰期(h) 4.1   
MRT (h) 3.3   
AUC LAST (nM·h) 2010 13700
C MAX (nM)    3010
T MAX (h)    2
F PO (%)    ~100
表 77. 小鼠藥物動力學 P - 139 ； IV 媒劑 ( 85 % D5W ， 5 % DMSO ， 10 % SOLUTOL ( 溶液 ) ； PO 媒劑 ( 含 0 . 5 % MC 及 0 . 25 % TWEEN 80 之水 ( 溶液 ))
   IV (0.50 mg/kg) PO (3.0 mg/kg)
Clp (mL/min/kg) 10.6   
V SS (L/kg) 2.91   
半衰期(h) 2.98   
MRT (h) 4.59   
AUC LAST (nM·h) 1061.56 2465.81
C MAX (nM)    380
T MAX (h)    2
F PO (%)    39
表 78. 小鼠藥物動力學 P - 160 ； IV 媒劑 ( 85 % D5W ， 5 % DMSO 及 10 % SOLUTOL ( 澄清溶液 )) ； PO 媒劑 ( 含 0 . 5 % MC 及 0 . 25 % TWEEN 80 之水 ( 均質懸浮液 ))
   IV (0.50 mg/kg) PO (3.0 mg/kg)
Clp (mL/min/kg) 14.9   
V SS (L/kg) 3.37   
半衰期(h) 3.2   
MRT (h) 3.8   
AUC LAST (nM·h) 739 1400
C MAX (nM)    245
T MAX (h)    2
F PO (%)    31.6
儘管出於清楚理解之目的，已以說明及實例之方式詳細地描述本發明，但該等描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容以全文引用之方式明確併入本文中。

Claims (20)

  1. 一種式(I')化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至10員橋接伸雜環基)-及C 1-C 6烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或-(C 1-C 6伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N、O及S之雜原子； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、-N(H)(伸苯基)、5至6員伸雜芳基、-N(H)(5至6員伸雜芳基)-、8至10員稠合雙環伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N、S及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH、O或鍵； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I)： 其中： 環A為苯基、單環5至6員雜芳基或稠合雙環9至10員雜芳基或雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自視情況經1-3個R 0基團取代； 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基，或兩個R 0基團一起形成側氧基； L 1為-NH-或鍵； L 2為-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO 2NH-、-NHSO 2-或含有1-3個選自N、O及S之雜原子的5員伸雜芳基； L 3為-NR 9(C 1-C 6伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-O(C 1-C 6伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-、-(9至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1-5個R 7基團取代； L 4為 、伸苯基、5至6員伸雜芳基或5至6員伸雜環基，其中該伸苯基、伸雜芳基或伸雜環基視情況經1-4個R 10基團取代，且其中該伸雜芳基及伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子； R 1a及R 1b各自為H或一起形成側氧基； R 2及R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基或鹵基，或R 2及R 3一起形成側氧基； 或R 3及R 11一起形成C 3-C 6伸環烷基； Y為NH或O； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 6伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 6伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 6伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-5個R 8基團取代； W為O、-NR 5-或鍵； R 5為H或C 1-C 6烷基； 各R 6獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 6基團一起形成橋接C 1-C 3伸烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基； 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CN或-OH； 各R 9獨立地為H或C 1-C 6烷基； 各R 10獨立地為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、鹵基或-OH，或兩個R 10基團一起形成側氧基； 各R 11及R 12獨立地為H、鹵基、C 3-C 6環烷基、-OH、-NH(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； 或R 11及R 3一起形成C 3-C 6伸環烷基； x為0或1； y為0、1、2、3、4或5； 各z獨立地為0或1； X為N或CR 13； R 13為H、鹵基或C 1-C 6烷基； Z 1為CH或N；且 Z 2為CH或N， 其限制條件為Z 1及Z 2不均為N。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： (i)視情況經1-3個R 0基團取代之苯基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基； (ii)含有1至2個獨立地選自N及O之雜原子且視情況經1-3個R 0基團取代之單環6員雜芳基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基；或 (iii)含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9員雜芳基或雜環基；且 各R 0獨立地選自鹵基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(6至8員橋接伸雜環基)-及C 1-C 3烷氧基，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子，或兩個R 0基團一起形成側氧基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-NHC(O)-或-(C 1-C 3伸烷基) z(5員伸雜芳基)-，其中該伸雜芳基含有1-3個選自N及O之雜原子。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為-NHC(O)-、 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 4為 。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 ； W為O、-NR 5-或鍵；且 R 5為H或C 1-C 3烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CR 13；且 R 13為H、鹵基、-OH或C 1-C 3烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為NH； R 4為C 3-C 6環烷基、C 1-C 3伸烷基-(C 3-C 6環烷基)、4至6員雜環基、C 1-C 3伸烷基-(4至6員雜環基)、5至6員雜芳基、C 1-C 3伸烷基-(5至6員雜芳基)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN，其中該雜環基及雜芳基含有1或2個選自N及O之雜原子，且其中該環烷基、雜環基或雜芳基視情況經1-2個R 8基團取代；且 各R 8獨立地為-SO 2(C 1-C 3烷基)、-C(O)(C 1-C 3烷基)、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、鹵基、-CN或-OH。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CF 2CH 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CN、-CH(CH 3)CN、-C(CH 3) 2CN、-CH(CH 2CH 3)CN、-CH 2CH(CH 3)CN、 。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為-NR 9(C 1-C 3伸烷基)NR 9-、-NR 9C(O)(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-(4至7員伸雜環基)CR 11R 12-、-(4至7員伸雜環基)(CO) z-、-(4至7員伸雜環基)(NR 9) z-、-(NR 9) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-NR 9(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)-、-NR 9C(O)(伸苯基)NR 9-、-(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-O(C 1-C 3伸烷基) z(4至7員伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(6至10員橋接伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-、-(7至10員稠合雙環伸雜環基)(C 1-C 6伸烷基) z-或-(O) z(6至10員螺伸雜環基)(C 1-C 3伸烷基) z-，其中該伸雜環基含有1-3個選自N及O之雜原子且視情況經1或2個R 7基團取代； 各z獨立地為0或1； 各R 9獨立地為H或C 1-C 3烷基； 各R 7獨立地為C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或-OH，或兩個R 7基團一起形成側氧基；且 各R 11及R 12獨立地為H或-CH 3。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為 。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia)或(Ia')： 其中： 環A為含有2-4個獨立地選自N、O及S之雜原子、視情況經1-3個R 0基團取代之稠合雙環9至10員雜芳基； R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH或C 1-C 6烷基-CN；且 Z 3及Z 4獨立地為N或CH，其限制條件為Z 3及Z 4中之至少一者為N。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(If)或(If')： 。
  17. 一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  19. 一種調節介白素-1 (IL1)受體相關激酶4 (IRAK4)活性之方法，其包含使IRAK4與有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物接觸。
  20. 一種治療有需要之個體之發炎性或自體免疫疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物，視情況其中該發炎性或自體免疫疾病為異位性皮膚炎、哮喘、狼瘡、類風濕性關節炎、家族性地中海熱、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、隱熱蛋白(cryoprin)相關週期性症候群、化膿性汗腺炎、白塞氏症候群(Bechet's syndrome)或家族性冷因性自體發炎症候群。
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