TWI662025B - 用作激酶抑制劑的二芳基醯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供如本文所述之式(I)化合物，
及其鹽，及此等化合物用於治療與Raf激酶活性有關之病症的治療用途。本發明進一步提供包含此等化合物之醫藥組合物，及包含此等化合物及治療共用藥劑之組合物。

Description

用作激酶抑制劑的二芳基醯胺化合物
本發明提供抑制Raf激酶之化合物，且因此可用於治療與過度Raf激酶活性有關之某些病症，包括諸如癌症之細胞增殖病症。本發明進一步提供含有此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物治療包括癌症之病狀之方法。
蛋白激酶與調節包括細胞存活及增殖之大部分細胞功能的非常複雜之信號傳導級聯有關。已大量研究此等信號傳導路徑，尤其在由失調細胞功能所引起之病症，諸如癌症之背景下。例如已廣泛研究有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯，且此路徑中之激酶(例如RAS、RAF、MEK及ERK)已用作用於藥物研發之標靶位點。在顯著部分之惡性疾病(超過30%之所有腫瘤及40%黑色素瘤)中發現突變B-Raf，且已報導抑制常見B-Raf突變體(V600E，在許多癌症中，尤其在皮膚惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、結腸直腸癌及卵巢癌中發現之一種活化突變)之若干候選藥物，包括GDC-0879、PLX4032及PLX4720，而靶向C-Raf或B-Raf(或均靶向)之其他抑制劑包括索拉非尼(sorafenib)、XL281 RAF265及BAY43-9006。此等實例證明抑制B-Raf或C-Raf之化合物可用於治療各種癌症。
MAPK信號傳導級聯包括RAS、Raf、MEK及ERK激酶，每一者實際上為一組相關蛋白質。因為其作為信號轉導級聯共同起作用，所 以不同激酶之數目及其變化受質特異性產生複雜且多支的路徑。Roskoski,Biochem.Biophys.Res.Comm.,399,313-17(2010)。舉例而言，Raf由稱為A-Raf、B-Raf及C-Raf(亦稱為Raf-1)之單體組成，每一者主要呈二聚體形式起作用。RAF複合物包括此三種物質之異二聚體以及同二聚體，使得Raf組中二聚物質之總數達至六個，且此等二聚體中之每一者具有其中絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸上磷酸化可引起活化或抑制的大量位點。Matallanas等人，Genes and Cancer 2：232(2011,2011年5月10日線上公開)。由於路徑複雜性及其調節，已報導B-Raf之抑制劑可引起該路徑之自相矛盾活化，顯然歸因於影響二聚化、膜定位及與RAS-GTP相互作用之對Raf激酶結構域的構形作用。Hatzivassiliou等人，Nature，第464卷，431-36(2010年3月18日)。詳言之，ATP-競爭性抑制劑可顯示出對信號傳導路徑之相反作用，作為抑制劑或活化劑，視細胞背景而定。因此，有效針對具有活化B-Raf突變V600E之腫瘤的B-Raf抑制劑不如在具有野生型B-Raf或KRas突變之腫瘤所期望地有效。同上。
本發明提供包括A-Raf、B-Raf及/或C-Raf之Raf激酶的新穎抑制劑，及此等化合物治療與過度或不欲程度之Raf活性有關之病症，諸如某些癌症的用途。本發明之化合物將不欲路徑活化作用減至最小，且因此在活體內可比引起自相矛盾路徑活化之B-Raf抑制劑更有效且更可預測，即使其具有類似活體外效能。本發明之化合物以DFG離去模式結合，使其成為2型抑制劑，據報導其不太傾向於誘發自相矛盾活化。其結構亦與已知之2型抑制劑，如索拉非尼及RAF265非常不同。J.Med.Chem.2012，第55卷，3452-78。因此該等化合物適於治療BRaf野生型及KRas突變腫瘤以及B-Raf V600E突變腫瘤。
在一個態樣中，本發明提供如本文進一步描述之式(I)化合物：
包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物為如本文中資料所示之Raf激酶抑制劑，且因此適用於治療諸如黑色素瘤、乳癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)及與過度Raf路徑活性有關之其他惡性疾病的病狀，尤其由Ras突變驅動之癌症。另外，本發明之化合物顯示出低程度之Raf路徑自相矛盾活化。
在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合，視情況與兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合的醫藥組合物。另外，本發明包括式(I)化合物與共用治療劑、視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑的組合，及使用式(I)化合物與共用治療劑組合之治療方法。適用於本發明之共用治療劑包括例如癌症化學治療劑，包括(但不限於)PI3K抑制劑、Raf路徑之其他抑制劑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、替莫唑胺(temozolomide)、鉑(platin)、小紅莓(doxorubicin)、長春鹼(vinblastin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、拓撲替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)及其類似治療劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療特徵為過度或不欲程度之Raf、尤其B-Raf及/或C-Raf活性之病狀的方法，其包含向需要該治療之個體投與有效量之如本文所述之式(I)化合物或其任何亞類或包含該化合物之醫藥組合物。個體可為哺乳動物，且較佳為人類。可由本文 所述之化合物及方法治療之病狀包括各種形式癌症，諸如實體腫瘤、黑色素瘤、乳癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。因此本發明包括本文揭示之式(I)化合物及其亞類，包括本文揭示之每一物質，其用於療法中，尤其用於治療癌症，諸如黑色素瘤、乳癌、肺癌、肝癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。本發明亦包括該等化合物之用途，其係用於製造供治療此等病狀用之藥劑。
本發明包括本文所述之式(I)化合物及式(I)之亞類，以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及其同位素增濃型式(包括氘取代)，以及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。詳言之，在含有N作為環原子之雜芳基環視情況經羥基取代之情況下，例如2-羥基吡啶環，包括羥基描繪成羰基之互變異構體(例如2-吡啶酮)。本發明之化合物亦包含式I化合物(或其子式)及其鹽之多晶型物。
除非另外明確規定，否則以下定義適用。
如本文中所使用，術語「鹵素」(或鹵基)係指氟、溴、氯或碘，尤其氟或氯。經鹵素取代之基團及部分，諸如經鹵素取代之烷基(鹵烷基)可經單、多或全鹵化。
除非另有規定，否則如本文中所使用，術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，尤其氮或氧。
如本文中所使用，術語「烷基」係指具有至多20個碳原子之完全飽和分支或未分支烴部分。除非另有規定，否則烷基係指具有1至 10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。通常，烷基具有1-6個碳原子。「低碳烷基」係指具有1-4個碳原子之烷基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
經取代之烷基為含有一或多個取代基代替氫，諸如一、二或三個取代基或1-4個取代基，至多未經取代烷基上存在之氫數目的取代基之烷基。除非另有說明，否則烷基之適合取代基可選自鹵素、CN、側氧基、羥基、經取代或未經取代之C1-4烷氧基、經取代或未經取代之C3-6環烷基、經取代或未經取代之C3-6雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺醯基、-C(=O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C=O)-C1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；其中經取代之C1-4烷氧基、經取代之C3-6環烷基、C3-6雜環烷基及經取代之苯基的取代基為至多三個選自以下之基團：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基、C1-4烷氧基、胺基、羥基及CN。烷基之較佳取代基包括鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺醯基、-C(=O)-C1-4烷基、COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C=O)-C1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指具有1至10個碳原子及用於連接於其他特徵之兩個開放價數之二價烷基。除非另有規定，否則伸烷基係指具有1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸 正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及其類似基團。經取代之伸烷基為含有一或多個，諸如一、二或三個取代基之伸烷基；除非另外說明，否則適合及較佳取代基係選自描述為烷基之適合及較佳取代基的取代基。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文中定義之鹵基取代的如本文中定義之烷基。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。在烷基或環烷基上氯基及氟基較佳；在芳基或雜芳基上氟基、氯基及溴基常常較佳。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常多鹵烷基含有至多12個或10個或8個或6個或4個或3個或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之烷基，例如三氟甲基。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及其類似基團。通常，烷氧基具有1-10個或1-6個碳，更通常1-4個碳原子。
「經取代之烷氧基」為在烷氧基之烷基部分上含有一或多個，諸如一、二或三個取代基的烷氧基。除非另外說明，否則適合及較佳取代基係選自上文針對烷基所列之取代基，除了羥基及胺基通常不存在於直接連接於經取代之『烷基-O』基團之氧的碳上。
類似地，如「烷基胺基羰基」、「烷氧基烷基」、「烷氧基羰基」、「烷氧基-羰基烷基」、「烷基磺醯基」、「烷基硫氧基」、「烷基胺基」、 「鹵烷基」之其他基團的每一烷基部分應具有與以上提及之「烷基」定義中所描述相同之含義。當以此方式使用時，除非另外指示，否則烷基常為1-4個碳之烷基且不進一步經除所列舉組分以外的基團取代。當該等烷基經取代時，除非另外說明，否則適合取代基係選自以上針對烷基所列舉之適合或較佳取代基。
如本文中所使用，術語「鹵烷氧基」係指鹵烷基-O-，其中鹵烷基在上文定義。鹵烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基及其類似基團。通常，鹵烷基具有1-4個碳原子。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子之飽和或不飽和非芳族單環、雙環、三環或螺環烴基：環烷基可為不飽和，且可與可為飽和、不飽和或芳族之另一環稠合，其限制條件為連接於所關注之分子式的環烷基之環原子不為芳族環原子。除非另有規定，否則環烷基係指具有3至9個環碳原子或3至7個環碳原子之環烴基。除非另外說明，否則環烷基較佳為具有3-7個環原子之飽和單環。
經取代之環烷基為經一個或兩個或三個或三個以上取代基，至多未經取代基團上之氫數目的取代基取代之環烷基。通常，經取代之環烷基將具有1-4個或1-2個取代基。除非另外說明，否則適合取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、C1-4烷基亞胺基、C1-4烷氧亞胺基、羥基亞胺基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫基烷基、C2-4烯氧基、C2-4炔氧基、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二-C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基胺磺醯基及C1-4烷基胺基磺醯基，其中每一以上提及之烴基(例如烷基、烯 基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個每次出現時獨立選自本文中關於『烷基』之取代基清單的基團取代。較佳取代基包括C1-4烷基及上文作為烷基較佳取代基所列出之取代基。
示例性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基團。示例性雙環烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。示例性三環烴基包括金剛烷基及其類似基團。
類似地，如「環烷氧基」、「環烷氧基烷基」、「環烷氧基羰基」、「環烷氧基-羰基烷基」、「環烷基磺醯基」、「鹵環烷基」之其他基團的每一環烷基部分應具有與以上提及之「環烷基」定義中所描述相同之含義。當用於此等術語中時，環烷基通常為單環3-7個碳之環，其未經取代或經1-2個基團取代。當視情況經取代時，取代基通常選自C1-4烷基及以上闡述為烷基適合或較佳取代基之取代基。
如本文中所使用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-14個碳原子之芳族烴基。通常，芳基為具有6-14個碳原子、常常6-10個碳原子之單環、雙環或三環芳基，例如苯基或萘基。此外，如本文中所使用，術語「芳基」係指可為單一芳環或多個稠合在一起之芳環的芳族取代基。非限制性實例包括苯基、萘基及1,2,3,4-四氫萘基，其限制條件為四氫萘基經由四氫萘基之芳環之碳連接於所描述之式。
經取代之芳基為經1-5個(諸如一個或兩個或三個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫基烷基、C2-4烯氧基、C2-4炔氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二-C1-4烷基胺基羰 基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基磺醯基、胺磺醯基、C1-4烷基胺磺醯基及C1-4烷基胺基磺醯基，其中每一以上提及之烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個每次出現時獨立選自以上列為烷基適合取代基之群的基團取代。經取代之芳基的較佳取代基為C1-4烷基、鹵素、CN、羥基、經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代或未經取代之C1-4烷氧基、經取代或未經取代之C3-6環烷基、經取代或未經取代之C3-6雜環烷基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺醯基、-C(=O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C=O)-C1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；其中經取代之C1-4烷氧基、經取代之C3-6環烷基、C3-6雜環烷基及經取代之烷基的取代基為至多三個選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基、C1-4烷氧基、胺基、羥基及CN之基團。
類似地，如「芳氧基」、「芳氧基烷基」、「芳氧基羰基」、「芳氧基-羰基烷基」之其他基團的每一芳基部分應具有與以上提及之「芳基」定義中所描述相同之含義。
如本文中所使用，術語「雜環基」或「雜環烷基」係指飽和或部分不飽和但非芳族的雜環基，且可為單環或多環之環，包括雙環、三環或螺環環系統；且具有3至14個、更通常4至10個且最佳5至7個環原子；其中一或多個、較佳一至四個、尤其一或兩個環原子為獨立地選自O、S及N之雜原子(因此剩餘環原子為碳)。即使描述為例如C5-6原子之環，雜環亦含有至少一個雜原子作為環原子且具有所述環原子的總數，例如此實例中5或6個。較佳地，雜環基具有一或兩個該等雜原子作為環原子，且較佳地，雜原子不直接彼此連接。鍵結環(亦即連接於所關注之式的環)較佳具有4至12個、尤其5至7個環原子。雜環基可與芳環稠合，其限制條件為連接於所關注之式的雜環基之原子不 為芳族。雜環基可經由雜環基之雜原子(通常氮)或碳原子連接於所關注之式。雜環基可包含稠合或橋連環以及螺環環系統(例如2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷)，且多環雜環基中僅一個環需要含有雜原子作為環原子。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉及其類似物。
經取代之雜環基為獨立地經1-5個(諸如一個或兩個或三個)選自以上描述為環烷基適合或較佳取代基之取代基的取代基取代之雜環基。
類似地，如「雜環基氧基」、「雜環基氧基烷基」、「雜環基氧基羰基」之其他基團的每一雜環基部分應具有與以上提及之「雜環基」定義中所描述相同之含義。
如本文中所使用，術語「雜芳基」係指具有1至8個雜原子作為環成員之5-14員單環或雙環或三環芳環系統；雜原子係選自N、O及S。通常，雜芳基為5-10員環系統，例如5-6員單環或8-10員雙環基團。典型雜芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-或5-1,2,4-三唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；1-或2-四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-噠嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；及2-、4-或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」亦指雜芳環與一或多個芳環、環烷基環或雜環稠合而成之基團，其中連接於所關注之式的基團或點在雜芳環上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、 6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基；2-、4-、6-或7-喋啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呸啶基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧呯基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2- 、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
經取代之雜芳基為含有一或多個選自以上描述為芳基適合或較佳取代基之取代基的取代基、通常1、2或3個取代基之雜芳基。
類似地，如「雜芳基氧基」、「雜芳基氧基烷基」、「雜芳基氧基羰基」之其他基團的每一雜芳基部分應具有與以上提及之「雜芳基」定義中所描述相同之含義。
本文描述本發明之各種實施例。將認識到，在各實施例中說明之特徵可與其他說明之特徵組合以提供本發明之其他實施例。以下列舉之實施例代表本發明：
1.在某些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z1為O、S、S(=O)或SO2；Z2為N、S或CRa，其中Ra為H、鹵基、C1-4烷基或C1-4鹵基烷基；R1為CN、鹵基、OH、C1-4烷氧基、或C1-4烷基，其視情況經一至三個選自鹵基、C1-4烷氧基、CN及羥基之基團取代；環B係選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、噠嗪酮及噻唑，每一者視情況經至多兩個選自以下之基團取代：鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、-O-(C1-4烷基)、NH2、NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3-6環烷基、5-6員雜芳基、-O-C3-6環烷基、-O-(5-6員雜芳基)、C4-8雜環烷基及-O-(4-8員雜環烷基)，其中各雜環烷基及雜芳基 含有至多三個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中各C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基及4-8員雜環烷基各視情況經至多三個選自以下之基團取代：側氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)1-2Q，其中Q為OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3或NHC(O)R3；各R2及R3獨立地為C1-4烷基；且環B視情況與含有至多兩個選自N、O及S之雜原子的5-6員芳族或非芳族環稠合，其中該5-6員環可經鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基或C1-4烷氧基取代，且視情況，若稠合環為非芳族，則取代基選擇可進一步包括側氧基；Y各獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基、側氧基、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)及咪唑，或環A上之兩個Y基團視情況一起形成與環A稠合或橋連之環，其中該稠合或橋連之環視情況含有選自N、O及S之雜原子作為環成員，且視情況經至多兩個選自以下之基團取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基、側氧基、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4及-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)；各R4獨立地為H或C1-4烷基；各p獨立地為0、1或2；q為0、1或2；Z3、Z4及Z5係獨立地選自CH及N及視情況存在之NO；L為-C(=O)-NR4-[CY]或-NR4-C(=O)-[CY]，其中[CY]指示L之哪個原子連接於CY；且CY為選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、噻唑、異噻唑、噁唑、吡唑及異噁唑之芳環，其中該環視情況與噻吩、咪唑、 噁唑酮或吡咯環稠合；且CY經至多兩個選自以下之基團取代：鹵基、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(=NH)(=O)R5、OH、NH2、NHR5及-N(R5)2，其中各R5獨立地為C1-4烷基、C2-4烯基、C4-6雜環基、含有至多三個選自N、O及S之雜原子作為環成員之5員雜芳基、或C3-8環烷基，且R5視情況經至多四個選自側氧基、鹵基、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2之基團取代，其中各R6獨立地為C1-4烷基，且各R7獨立地為H或C1-4烷基；且同一氮原子上兩個R4、R5、R6或R7可一起形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經至多兩個選自C1-4烷基、側氧基、鹵基、OH及C1-4烷氧基之基團取代的5-6員雜環。
在某些實施例中，該化合物為式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z1為O、S、S(=O)或SO2；Z2為N、S或CRa，其中Ra為H、C1-4烷基或C1-4鹵基烷基；R1為CN、鹵基、OH、C1-4烷氧基、或C1-4烷基，其視情況經一至三個選自鹵基、C1-4烷氧基、CN及羥基之基團取代；環B係選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、噠嗪酮及噻唑，每一者視情況經至多兩個選自以下之基團取代：鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、-O-(C1-4烷基)、NH2、NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、 C3-6環烷基、5-6員雜芳基、-O-C3-6環烷基、-O-(5-6員雜芳基)、C4-8雜環烷基及-O-(4-8員雜環烷基)，其中各雜環烷基及雜芳基含有至多三個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中各C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基及4-8員雜環烷基各視情況經至多三個選自以下之基團取代：側氧基、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)1-2Q，其中Q為OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3或NHC(O)R3；各R2及R3獨立地為C1-4烷基；且環B視情況與含有至多兩個選自N、O及S之雜原子的5-6員芳族或非芳族環稠合，其中該5-6員環可經鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基或C1-4烷氧基取代；Y各獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基、側氧基、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)，或環A上之兩個Y基團視情況一起形成與環A稠合或橋連之環，其中該稠合或橋連之環視情況含有選自N、O及S之雜原子作為環成員，且視情況經至多兩個選自以下之基團取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基、側氧基、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4及-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)；各R4獨立地為H或C1-4烷基；各p獨立地為0、1或2；q為0、1或2；Z3、Z4及Z5係獨立地選自CH及N；L為-C(=O)-NH-[CY]或-NH-C(=O)-[CY]，其中[CY]指示L之哪個原子連接於CY；且 CY為選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、噻唑、異噻唑、噁唑、吡唑及異噁唑之芳環，其中該環視情況與噻吩、咪唑、噁唑酮或吡咯環稠合；且CY經至多兩個選自以下之基團取代：鹵基、CN、R5、OR5、SO2R5、OH、NH2、NHR5及-N(R5)2，其中各R5獨立地為C1-4烷基、C4-6雜環基或C3-8環烷基，且R5視情況經至多三個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2，其中各R6獨立地為C1-4烷基，且各R7獨立地為H或C1-4烷基；且同一氮原子上之兩個R4、R5、R6或R7可一起形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經至多兩個選自C1-4烷基、側氧基、鹵基、OH及C1-4烷氧基之基團取代的5-6員雜環。
2.根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1為O。
3(a).根據實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2為CH。
3(b).在一替代實施例中，根據實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2為N。
4.根據實施例1至3中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CY係選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑，每一者視情況如關於實施例1所述經取代。在一些此等實施例中，CY為苯基或4-吡啶基。
5.根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或CF3。
6.根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中環B為吡啶或嘧啶或吡啶酮。
7.根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CY為苯基或吡啶-4-基，且視情況經一或兩個選自以下之基團取代：甲基、乙基、異丙基、CF3、-CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、環丙基、1-氰基環丙基、-CH2CN、-CHMeCN、-CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、-SO2Me、-SO2NMe2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe及-CH2OMe。在一些此等實施例中，CY在相對於CY連接於L之點的環原子3或環原子5上具有一或兩個取代基。
8.根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CY經至少一個選自CF3、OCF3、第三丁基、-C(Me)2CN及-SO2Me之基團取代。在一些實施例中，CY經-CF(Me)2或-CHF2取代。在一些此等實施例中，CY在相對於CY連接於L之點的環原子3或環原子5上具有一或兩個取代基。
9.根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z4為CH。
10.根據實施例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z4為N。
11.根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-C(=O)-NH-[CY]，其中[CY]指示L之哪個原子連接於環CY。
根據實施例1至10中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-NH-C(=O)-[CY]，其中[CY]指示L之哪個原子連接於環CY。
根據前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z3為N。
14.根據前述實施例中任一者之化合物，其中環B係選自 及視情況選用之 其中[Z1]指示含有Z1之環連接於環B之情況，且[Z3]指示含有Z3之環連接於環B之情況，且R15、R16、R17及R18各選自CN、鹵基、R20、-N(R20)2、-OR20、及C4-8雜環烷基，其視情況經至多兩個選自以下之基團取代：羥基、C1-4烷基、側氧基及鹵基；其中各R20獨立地為H，或視情況經至多三個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4烷氧基、羥基、胺基及CN之基團取代的C1-4烷基。
15.根據前述實施例中任一者之化合物，其中n為0。
16.根據前述實施例中任一者之化合物，其中環B係選自
17.根據前述實施例中任一者之化合物，其中Z3及Z5均為CH。
18.根據前述實施例中任一者之化合物，其中Z4為N且R1為甲基。
19.根據實施例1至17中任一者之化合物，其中Z4為CH且R1為甲基。
20.根據前述實施例中任一者之化合物，其中L為-NH-C(=O)-[CY]且CY為苯基或4-吡啶基，且CY經一或兩個選自鹵基、CF3、CF2H、CFH2、CFMe2及-CH2NMe2之基團取代。
21.實施例1之化合物，其係選自實例1-1175之化合物及表A中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
22.一種醫藥組合物，其包含前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
23.一種組合，其包含治療有效量之根據實施例1至21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療活性共用藥劑。
24.一種治療增生性病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之實施例1至21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
25.根據實施例1至21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
26.根據實施例1至21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療癌症。
27.一種根據實施例1至21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療癌症用之藥劑。
除非另外說明，否則在任何以上列舉實施例中，環A可為如以上針對式(I)所述之未經取代之嗎啉或經取代之嗎啉衍生物。在特定實施例中，環A係選自以下嗎啉基團：
在某些實施例中，環A為未經取代之嗎啉。
在以上列舉之實施例中，除非另外闡述，否則環B係選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、噠嗪酮及噻唑。在某些此等實施例中，環B係選自吡嗪、噠嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮及噠嗪酮。在此等實施例中之任一者中，環B可如上文關於式(I)所述經取代；在一些實施例中，環B為在位置1、3及5上經取代之6員環，其中環A之N在位置1且Z2在位置6。在環B包括側氧基(吡啶酮、噠嗪酮、吡嗪酮)之情況下，側氧基有時在使用此編號之位置2。在一些實施例中，環B經選自甲基、乙基、異丙基、胺基、羥基、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NHSO2Me、-NH-CH2CH2OH、4-四氫哌喃基、-O-4-四氫哌喃基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、-NH-CH(CH2OH)2、1-吡咯啶-2-酮、4-嗎啉-3-酮、2-氧雜-6-氮雜[3.3]庚烷-6-基、-CH2CH2OH、CF3、SO2Me、2-丙烯基、-CH2CN及-CH2CH2NHCOOMe之基團取代。
較佳地，環B係選自吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮及噠嗪酮，視情況如關於式(I)所述經取代及/或稠合。
在環B為吡啶酮之情況下，其較佳為2-吡啶酮，且視情況用C1-4 烷基進行N烷基化，其可視情況經一至三個選自OH、OMe、鹵基及CN之基團取代。在一些實施例中，環B經選自甲基、乙基、異丙基、胺基、羥基、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NHSO2Me、-NH-CH2CH2OH、4-四氫哌喃基、-O-4-四氫哌喃基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、-NH-CH(CH2OH)2、1-吡咯啶-2-酮、4-嗎啉-3-酮、2-氧雜-6-氮雜[3.3]庚烷-6-基、1-咪唑基、4-甲基-1,2,3-三唑-1-基、4-乙基-1,2,3-三唑-1-基、4-異丙基-1,2,3-三唑-1-基、4-(1-羥基-2-丙基)-1,2,3-三唑-1-基、-CH2CH2OH、CF3、SO2Me、2-丙烯基、-CH2CN及-CH2CH2NHCOOMe之基團取代。
環B之較佳實施例包括
其中[N]指示連接於環A之位置；RB係選自胺基、羥基、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NHSO2Me、-NH-CH2CH2OH、-O-4-四氫哌喃基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、-NH-CH(CH2OH)2、1-吡咯啶-2-酮、4-嗎啉-3-酮及2-氧雜-6-氮雜[3.3]庚烷-6-基；且RB2係選自甲基、乙基、異丙基、-CH2CH2OH、4-四氫哌喃基、CH2CN及-CH2CH2NHCOOMe。
在一些上述實施例中，環C為苯基或吡啶。當環C為吡啶時，Z4較佳為N。除非另外闡述，否則R1常為甲基或CF3。
在所列舉實施例中，在未另外說明下，CY可經1或2個選自以下之基團取代：甲基、乙基、異丙基、CF3、-CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、環丙基、1-氰基環丙基、-CH2CN、-CHMeCN、-CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、-SO2Me、-SO2NMe2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe及-CH2OMe。 在一些此等實施例中，CY為苯基或4-吡啶基，且至少一個取代基在位置3。在一些實施例中，CY為下式基團
其中[L]指示哪一位置連接於式(I)中之L；ZCY為N或CH；R*係選自甲基、乙基、異丙基、CF3、-CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、環丙基、1-氰基環丙基、-CH2CN、-CHMeCN、-CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、-SO2Me、-SO2NMe2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe及-CH2OMe；且RCY係選自CF3、OCF3、第三丁基、-C(Me)2CN及-SO2Me。
在某些實施例中，式(I)化合物具有此式：
其中Z2為N或CH；Z4為N或CH；Z6為C=O且Z7為NRQ，其中RQ為H或視情況經OH、CN、OMe、SO2Me或1-3個鹵素取代之C1-4烷基；或Z6為CH且Z7為C-Q；Z8為CH或N(且較佳地，Z8及Z2不同時均為N)；Q係選自H、C1-4烷基、C1-4鹵基烷基、C3-6環烷基、C5-6雜芳基、C4-7雜環烷基，包括嗎啉或上文展示為環A選擇之任何嗎啉基團，以及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，例如
及其他螺環系統；其中C1-4烷基、C3-6環烷基、C5-6雜芳基或C4-7雜環烷基視情況經選自OH、NH2、CN、OMe、SO2Me及NMe2之基團取代；且R1、Y、q、L及CY如關於本文所述之式(I)或任何式(I)亞類所定義。
在一特定實施例中，本發明提供此式之化合物：
其中：Y為側氧基、C1-4烷基或-CH2T，其中T係選自羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、-NHC(=O)(C1-4烷基)及-NHC(=O)-O(C1-4烷基)；q為0、1或2；Z2為CH或N；Z4為CH或N；Z6為C=O，Z7為NR20，且Z8為CH；或Z6為N，Z7為CR21，且Z8為CH；或Z6為N，Z7為CR22，且Z8為N，其限制條件為Z2及Z8不均為N；Z9為N或CH；R1為Me或CF3；L為-C(=O)NH-或-NH-C(=O)-； R10係選自C1-4烷基、-O-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基及C3-4環烷基，其中各C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基及C3-4環烷基視情況經至多三個選自鹵基、CN、Me、CF3、OH及OMe之基團取代；且R20、R21及R22各選自H、C1-4烷基及C4-8雜環烷基，其中C1-4烷基及C4-8雜環烷基各視情況經1-2個選自C1-4烷基、側氧基、鹵基及-(CH2)1-2Q之基團取代，其中Q為OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3或NHC(O)R3；或其醫藥學上可接受之鹽。
在此等化合物之特定實施例中，Z6為C=O，Z7為NR20，且Z8為CH。在一些此類實施例中，L為-NH-C(=O)-；在替代實施例中，L為-C(=O)NH-。在一些此等實施例中，Z4為N；在替代實施例中，Z4為CH。在一些此等實施例中，Z9為N；在其他實施例中，Z9為CH。在一些此等實施例中，R10為三氟甲基。在此等化合物之較佳實施例中，R1為甲基。
在另一特定實施例中，式(I)化合物具有此式：
其中Z4為CH或N；Z6為CH或N；R10係選自F、CN、OH、-OMe及-NMe2；R11各獨立地選自H、F及Me；R12係選自H、鹵基、CF3及-CH2R13，其中R13係選自F、-OH、-OMe、NH2、NHMe、NMe2；且 環B係選自 ，其中[N]指示環B連接於嗎啉環之點且[Z4]指示環B連 接於含有Z4之環之點；R13係選自C1-4烷基、四氫哌喃基及C1-4鹵基烷基，其中C1-4烷基視情況經至多三個選自鹵基、CN、-N(R15)2及-OR15之基團取代；R14為視情況經至多三個選自鹵基、CN、-N(R15)2及-OR15之基團取代的C1-6烷基；且R15各選自H及Me，包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所使用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指對本發明之既定化合物而言可存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應瞭解取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。術語「對掌性」係指具有不重疊於其鏡像搭配物上之性質之分子，而術語「非對掌性」係指重疊於其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此呈不重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時定義外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog『R-S』系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R 或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或不對稱軸，且可由此產生可在絕對立體化學方面定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。
視起始物質及合成程序之選擇而定，化合物可以一種可能異構體或其混合物形式存在，例如純光學異構體，或異構體混合物，諸如外消旋體及非對映異構體混合物，視不對稱碳原子數目而定。本發明意欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則除非指定，否則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷基，則除非另外說明，否則該環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
在許多情況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。如本文中所使用，術語「鹽(salt)」或「鹽(salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二 酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。其他適合之鹽的清單可見於例如以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
可產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼或有機鹼形成且可具有無機或有機相對離子。
該等鹼鹽之無機相對離子包括例如銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，相對離子係選自鈉、鉀、銨、具有一至四個C1-C4烷基之烷基銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可產生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。適合有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上 可接受之鹽。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可行時，理想情況為使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈。
本文中給出之任何式亦意欲表示未標記形式(亦即所有原子以天然同位素豐度存在而非同位素增濃之化合物)以及該等化合物之同位素增濃或標記形式。同位素增濃或標記化合物具有由本文中給出之式所描繪的結構，除了化合物之至少一個原子經原子質量或質量數不同於天然存在之原子質量或原子質量分佈的原子置換。可併入本發明增濃或標記化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種如本文中定義之同位素標記化合物，例如其中放射性同位素(諸如3H及14C)，或其中非放射性同位素(諸如2H及13C)以顯著超過此等同位素之天然豐度的含量存在之同位素標記化合物。此等同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療中。詳言之，18F或標記化合物可尤其適合用於PET或SPECT研究。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所述之方法，使用適當之同位素標記試劑代替先前採用之非標記試劑來製備。
此外，經尤其氘(亦即2H或D)之重同位素取代由於代謝穩定性更 大而可提供某些治療優點，例如延長活體內半衰期，或降低所需劑量，或改善治療指數。應瞭解，在此上下文中氘視作式(I)化合物之取代基。此類重同位素、特別氘之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文中所使用，術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指示為氘，則該化合物中各指定氘原子之同位素增濃因素為至少3500(52.5%氘併入各指定氘原子上)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO之彼等溶劑合物，以及與非增濃溶劑之溶劑合物。
本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)化合物，能夠與適合之共晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知之共晶形成程序由式(I)化合物來製備。該等程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融式(I)化合物與共晶形成劑或使其在溶解狀態中接觸，且分離由此形成之共晶體。適合的共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述之共晶形成劑。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第 1289頁至第1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之使用。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物在投與個體時有效進行以下之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或緩解由諸如B-Raf或C-Raf之Raf激酶介導，與諸如B-Raf或C-Raf之激酶活性有關之病狀或病症或疾病；或(2)活體內降低或抑制諸如B-Raf或C-Raf之激酶活性。
在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效地至少部分降低或抑制諸如B-Raf或C-Raf之激酶活性，或至少部分地降低或減輕與過度Raf激酶活性有關之症狀或病狀的量。
如本文中所使用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚類、鳥類及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在特定實施例中，個體為人類。
如本文中所使用，術語「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」係指減輕或遏止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文中所使用，在一個實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病或病症係指緩解疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病之進展或其至少一種臨床症狀)。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」 係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者無法辨識之參數。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指預防或延遲疾病或病症發展或進展。
如本文中所使用，若個體在生物學、醫學或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另作說明或與上下文明顯矛盾，否則如本文中所使用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為包括單數與複數。
除非本文另外指出或上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可以外消旋或對映異構性增濃形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態存在。在某些實施例中，各不對稱原子具有(R)-或(S)-組態之至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量；亦即對於光學活性化合物，使用一種對映異構體而實質上排除另一對映異構體常常較佳。若可能，則具有不飽和雙鍵之原子上的取代基可以順式(Z)-或反式(E)-形式存在。
因此，如本文中所使用，本發明之化合物可呈可能之異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構 體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。如本文中所使用，『實質上純』或『實質上不含其他異構體』意謂以重量計，相對於較佳異構體之量，產物含有小於5%且較佳小於2%之其他異構體。
基於該等成分之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶，可將任何所得異構體之混合物分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
最終產物或中間物之任何所得外消旋體可藉由已知之方法，例如藉由分離由光學活性酸或鹼得到之其非對映異構體鹽且釋放光學活性酸性或鹼性化合物來解析成光學對映體。詳言之，因此，可採用鹼性部分將本發明之化合物解析成其光學對映體，例如藉由分步結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)解析外消旋產物。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或有意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶合形式與非溶合形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對於接受者無害，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或有意地形成多晶型物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。該醫藥組合物可針對特定投藥途徑(諸如經口投藥、非經腸投藥及直 腸投藥及其類似途徑)來調配。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製成。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，用於式(I)化合物之醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含式(I)之活性成分以及至少一種以下醫藥學上可接受之賦形劑：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包膜或包覆腸溶包衣。
用於經口投與之適合組合物包括有效量之呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式之本發明化合物。欲經口使用之組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑， 例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。藉由已知技術不包覆或包覆該等錠劑以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可採用延時物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油性介質混合。
某些可注射組合物可為等張水性溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或塗佈方法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成分。
適於經皮應用之組合物包括有效量之本發明化合物及適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助通過主體皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含襯底部件、含有視情況具有載劑之化合物之貯器、視情況在延長時期內以控制及預定速率遞送主體皮膚之化合物之速率控制障壁、及將裝置固定至皮膚之構件。
用於局部應用之適合組合物(例如應用至皮膚及眼睛)包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統將尤其適於真皮應用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧及其類似物用於預防用途。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物。該等物質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文中所使用，局部應用亦可關於吸入或鼻內應用。其宜呈 乾粉形式(單獨，以混合物形式(例如與乳糖之無水摻合物)或混合組分顆粒(例如與磷脂))自乾粉吸入器傳遞，或以氣溶膠噴霧形式在使用或不使用適合推進劑之情況下自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器傳遞。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可能促進某些化合物的降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。無水醫藥組合物可經製備及儲存，使得其無水性質得以維持。因此，無水組合物使用已知防止暴露於水之材料包裝以使得其可包括在適合調配套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解速率的試劑。在本文中稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
呈游離形式或呈鹽形式之式I化合物顯示出有價值的藥理學活性，例如如藉由下一部分中所提供之測試資料所指示，其調節或抑制A-Raf、B-Raf及/或C-Raf之活性，且因此指示其用於療法或用作研究化學物質，例如作為工具化合物。此等化合物尤其可用於治療由Raf/Raf/MEK/ERK路徑突變驅動之癌症，包括特徵為諸如Raf V600E之活化Raf突變的癌症，包括(但不限於)黑色素瘤(例如惡性黑色素瘤)、乳癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。
因此，作為另一實施例，本發明提供如本文所述之式(I)化合物或在式(I)範疇內之任何實施例的用途，其係用於療法中。在另一實施例中，療法係針對可藉由抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf來治療之疾病。 在另一實施例中，本發明之化合物可用於治療癌症，包括(但不限於)黑色素瘤、乳癌、肺癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。
在另一實施例中，本發明提供-種治療可藉由抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf或其組合來治療之疾病的方法，其包含投與治療有效量之如本文所述之式(I)化合物或在式(I)範疇內之任何實施例，在另一實施例中，疾病係選自以上提及之清單，適合為黑色素瘤、乳癌、肺癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。該方法通常包含向需要該治療之個體投與有效量之如本文所述之化合物或包含該化合物之醫藥組合物。化合物可藉由諸如本文所述之方法的任何適合方法投與，且該投與可以治療醫師選擇之時間間隔重複。
因此，作為另一實施例，本發明提供式(I)化合物或本文所述之該等化合物之任何實施例的用途，其係用於製造藥劑。在另一實施例中，藥劑係用於治療可藉由抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf來治療之疾病。在另一實施例中，疾病為癌症，例如選自以上提及之清單之癌症，包括黑色素瘤、乳癌、肺癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。
對於約50-70kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合的單位劑量可為約1-1000mg活性成分、或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重性。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需之各活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或分離之器官、組織及其標本在活體外及活體內測試中證明上述劑量特性。本發 明之化合物可呈溶液形式(例如水溶液)在活體外應用，且在活體內經腸、非經腸、宜靜脈內，例如呈懸浮液或水溶液應用。活體外劑量可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量可在約0.1-500mg/kg之間，較佳在約1-100mg/kg之間的範圍。
本發明之化合物可與一或多種治療共用藥劑(共用治療劑)同時或在其之前或之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同投藥途徑分開投與，或與共用藥劑一起在相同醫藥組合物中投與。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及至少一種其他治療共用藥劑的產品作為在療法中同時、分開或連續使用之組合製劑。在一個實施例中，療法為治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀，諸如癌症。作為組合製劑提供之產物包括一種組合物，其包含一起在相同醫藥組合物中之式(I)化合物及其他治療共用藥劑，或呈分開形式，例如呈套組形式之式(I)化合物及其他治療共用藥劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及其他治療共用藥劑。視情況，醫藥組合物可包含如上所述之醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或兩種以上分開之醫藥組合物，其中至少一者含有式(I)化合物。在一個實施例中，套組包含用於分開保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔之瓶或分隔之箔包裝。此類套組之一實例為泡罩包裝，如用於包裝錠劑、膠囊及其類似物通常所用。
本發明之套組可用於投與不同的劑型，例如經口及非經腸，用於以不同的劑量時間間隔投與分開之組合物，或用於針對彼此滴定分開之組合物。為幫助順應性，本發明之套組通常包含投藥指導。
在本發明之組合療法中，本發明之化合物及另一治療共用藥劑 可藉由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明之化合物及其他治療劑可(i)在組合產物釋放給醫師之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情況下)；(ii)在即將投與前由醫師本身(或在醫師指引下)；(iii)由患者本身，例如在連續投與本發明化合物及其他治療劑期間，一起放在組合療法中。
因此，本發明提供式(I)化合物之用途，其係用於治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀，其中該藥劑經製備以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療共用藥劑之用途，其係用於治療疾病或病狀，其中該藥劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於治療由介導之疾病或病狀之方法，其中該式(I)化合物經製備以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療共用藥劑，其用於治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀之方法中，其中該另一治療共用藥劑經製備以與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀之方法中，其中該式(I)化合物與另一治療共用藥劑一起投與。本發明亦提供另一治療共用藥劑，其用於治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀之方法中，其中該另一治療共用藥劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物之用途，其係用於治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀，其中該患者先前(例如在24小時內)經另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑之用途，其係用於治療由B-Raf或C-Raf介導之疾病或病狀，其中該患者先前(例如在24小時內)經式(I)化合物治療。
一般合成方法
以下流程及實例說明可用於製備式(I)化合物之代表性方法。
其中環B為嘧啶之式(I)化合物可由已知之鹵基嘧啶中間物，藉由 鈴木(Suzuki)或類似芳基化反應引入環C來製備。基團-L-CY可在其安置之前連接於環C，或對於鈴木反應，經保護之胺可存在於對應於L之位置，且可在鈴木反應後轉化為醯胺鍵聯基團以形成-L-CY。
在環B上具有不同基團代替兩個嗎啉基團的化合物可藉由使用經硫烷基取代之嘧啶來製備，如以下流程中例示。所需A環嗎啉基團(參見式(I))可使用親核芳族取代化學反應來連接，且鈴木或類似芳基化可用於連接環C。接著硫烷基可藉由氧化成烷基磺醯基來活化以進行親核置換，烷基磺醯基可藉由各種親核基團置換。
或者，氧化可在鈴木反應之前進行。此順序可用於在B環上安置 雜環基或雜芳基，或其可用於在此位置引入其他親核試劑，諸如烷氧基、胺或疊氮化物。接著此等可進一步改質，如藉由胺烷基化(以上)例示，或例如，若疊氮化物用作親核試劑，則環化加成反應可用於在環B上形成雜芳基取代基，如下所示。
其中環B為嘧啶之其他式(I)化合物可由2,4,6-三氯嘧啶，藉由自鈴木反應開始，引入一個基團(R1)，得到異構產物之混合物來製成，如流程4中所示。接著嗎啉A-環可藉由芳族親核取代化學反應，接著再進行鈴木反應來連接。
其中環B為吡啶之式(I)化合物可藉由以下一般方法製成，得到各種吡啶異構體。溴-氟吡啶允許選擇性使用親核性芳族取代及鈴木或類似芳基化化學反應。
各種其他取代基可藉由在2,4,6-三鹵基吡啶上僅引入一個視情況經取代之嗎啉，接著依序用適合基團置換另兩個鹵素來引入吡啶基B-環化合物上，如以下流程中所說明。流程6說明使用鈴木化學反應在B環上引入芳基或雜芳基；流程7說明使用芳族親核取代化學反應引入其他親核取代基，諸如胺、烷氧基及烷硫基。
流程6.
以下流程說明製備其中環B為吡啶之化合物的額外途徑，如以下實例所證明。
流程8a.
以下流程說明用於合成其中B環為吡啶酮之式(I)化合物的一般途徑。此順序亦產生經烷氧基取代之式(I)之吡啶B-環化合物。
流程9.
其中B-環為噠嗪之式(I)化合物可類似地使用已知之鹵化噠嗪起始物質，用親核性芳族取代反應連接環A(及/或B-環上其他取代基)及鈴木化學反應連接環C來製備。
具有至少一個成鹽基團的本發明化合物之鹽可以熟習此項技術者所知之方式製備。舉例而言，具有酸基的本發明化合物之鹽可例如藉由用以下物質處理化合物而形成：金屬化合物，諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽；有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；相應鈣化合物或氨或適合有機胺，較佳使用化學計量之量或僅稍微過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽以習用方式獲得，例如藉由用酸或適合陰離子交換劑處理化合物。可例如藉由以例如弱鹼將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由以離子交換 劑處理而形成含有酸及鹼成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽。
可根據熟習此項技術者已知之方法將鹽轉化為游離化合物。金屬及銨鹽可例如藉由用適合之酸處理而轉化，且酸加成鹽可例如藉由用適合之鹼性劑處理而轉化。
可根據本發明獲得之異構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離為個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配，再結晶及/或層析分離(例如經由矽膠)或藉由例如經由逆相管柱之中等壓力液相層析而分離；且外消旋體可例如藉由用光學純的成鹽試劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由經由光學活性管柱材料之層析法分離所獲得之非對映異構體混合物而分離。
中間物及最終產物可根據標準方法，例如使用層析法、分配法、(再)結晶法及其類似方法處理及/或純化。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常所知之方法彼此轉化。
除非另外定義，否則本文所用之術語具有熟習此項技術者已知之其一般含義。本文中可使用以下縮寫：
以下實例意欲說明本發明且不應理解為其限制本發明。溫度以攝氏溫度給出。若非另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴(mbar))進行。最終產物、中間物及起始物質之結構由標準分析方法(例如微量分析)及光譜學特徵(例如MS、IR、NMR)確認。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
在LCMS儀器上進行質譜分析：Waters System(Acuity UPLC及Micromass ZQ質譜儀；管柱：Acuity HSS C18 1.8微米，2.1×50mm；梯度：具有0.05% TFA之水中5%-95%乙腈，經1.8分鐘時間；流速1.2mL/min；分子量範圍200-1500；錐孔電壓20V；柱溫50℃)。全部質量均以質子化母離子之質量來報導。
利用Varian 400MHz NMR(Palo Alto,CA)，對一些化合物進行核磁共振(NMR)分析。光譜參考為TMS或溶劑之已知化學位移。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)製得。此外，本發明之化合物可藉由一般技術者已 知之有機合成方法，考慮以下實例來產生。
本發明之化合物可使用此項技術中已知之方法以及本文揭示之方法，以已知材料為起始物來製備。
某些中間物之合成在此處概述，接著描述式(I)化合物之實例之合成。
合成4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲酸
在室溫下向4-氯吡啶甲酸(1.0當量)於THF(0.95M)中之懸浮液中添加異丁腈(3.2當量)及LiHMDS(1M於THF中之溶液，3.1當量)。將混合物在微波中在100℃下攪拌10分鐘。冷卻之溶液用飽和氯化銨淬滅且用6N HCl酸化至pH=4。溶液用IPA/氯仿(1：3)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲酸，產率72%。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.71(s,6 H)7.76(dd,J=5.48,1.96Hz,1 H)8.12(d,J=1.57Hz,1 H)8.73(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS m/z(M+H)=190.9,Rt=0.31min。
合成4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸
步驟1：在0℃下向2-側氧基丙酸乙酯(15當量)溶液中逐滴添加H2O2(10當量)。在室溫下經3小時將冷混合物(仍在0℃下攪拌)經管導入1-(吡啶-4-基)乙酮(1.0當量)、H2SO4(1.0當量)及FeSO4.7H2O(10當量)於DCM/水(15：1，0.08M)中之混合物中。所得反應混合物再在室溫下攪拌30分鐘。水層用DCM萃取且合併之有機DCM層用5%亞硫酸鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠管柱層析法(ISCO， 0-60% EtOAc/庚烷)來純化，得到4-乙醯基吡啶甲酸乙酯，46%產率。LCMS m/z(M+H)=193.9,Rt=0.51min。
步驟2：4-乙醯基吡啶甲酸乙酯(1.0當量)溶解於THF(0.1M)中且溶液冷卻至-78℃。甲基鋰(1.2當量)經5分鐘之時間添加且混合物在-78℃下再攪拌5分鐘。反應物傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法(ISCO，0-100%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸乙酯，47%產率。LCMS m/z(M+H)=210.2,Rt=0.43min。
步驟3：向4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(1.0當量)於THF(0.13M)中之溶液中添加LiOH(3.0當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮以移除大部分THF且殘餘物用6N HCl中和至pH=3。用水及MeCN稀釋混合物，接著凍乾，得到含有3.0當量LiCl之4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸。LCMS m/z(M+H)=181.9,Rt=0.18min。
合成4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸
步驟1：在-78℃下向4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中添加DAST(1.2當量)。混合物在-78℃下攪拌1小時且升溫至室溫並在室溫下攪拌1小時。LC-Ms指示完全轉化。添加飽和NaHCO3水溶液且將混合物攪拌15分鐘，接著混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸乙酯，98%產率。LCMS m/z(M+H)=211.9,Rt=0.69min。
步驟2：向4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(1.0當量)於THF(0.19M)中之溶液中添加LiOH(3.8當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮以移除大部分THF且殘餘物用6N HCl中和至pH=3且用EtOAc萃取。 有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸，71%產率。LCMS m/z(M+H)=183.9,Rt=0.32min。
合成4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸
步驟1：在85℃下將4-乙醯基吡啶甲酸乙酯(1.0當量)於1.0當量DeoxoFluor(50%於甲苯中)中之溶液攪拌12小時。接著反應混合物添加至NaCl(飽和)溶液。水性混合物用EtOAc萃取。有機物乾燥且所得物質藉由管柱層析法，利用ISCO系統(庚烷-EtOAc)純化，得到4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸乙酯，72%產率。LCMS m/z(M+H)=216.1,Rt=0.70min。
步驟2：向4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸乙酯(1.0當量)於THF(0.2M)中之溶液中添加LiOH(3.9當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮以移除大部分THF且殘餘物用6N HCl中和至pH=3且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸，86%產率。LCMS m/z(M+H)=187.9,Rt=0.41min。
合成3-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸
步驟1：製備NaIO4(1.0當量)於水(0.11M)中之溶液且接著在0℃下逐滴添加至攪拌之3-(甲基硫基)苯甲酸(1.0當量)於MeOH(0.11M)中之溶液中。添加結束後，混合物升溫至25℃且攪拌1小時。LCMS展示約20%完全徹底轉化成產物。在25℃下繼續攪拌隔夜。反應混合物過濾，濾餅用MeOH洗滌。濾液濃縮成桃色固體且獲得3-(甲基亞磺醯基)苯甲酸，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=185.1,Rt=0.35min。
步驟2：在25℃下向3-(甲基亞磺醯基)苯甲酸(1.0當量)於THF(0.2M)中之溶液中添加CDI(1.2當量)且混合物攪拌15分鐘。接著添加MeOH(8.0當量)且反應物短暫升溫至幾乎回流且接著冷卻回至室溫。LCMS展示約幾乎完全徹底轉化成產物。反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水之混合物上且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物用鹽水、稀HCl及再次鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由Grace矽膠急驟管柱層析法，用庚烷及0-100% EtOAc梯度溶離來純化。產物溶離份在約75% EtOAc下溶離且濃縮，得到呈淺黃色油狀之3-(甲基亞磺醯基)苯甲酸甲酯，70%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.76(s,3 H)3.96(s,3 H)7.65(t,J=7.83Hz,1 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=198.9,Rt=0.47min。
步驟3：在25℃下在Ar下向3-(甲基亞磺醯基)苯甲酸甲酯(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醯胺(2.0當量)、MgO(4.0當量)、乙酸銠(II)二聚體(0.05當量)及二乙醯氧基碘苯(1.5當量)且混合物攪拌隔夜。LCMS展示起始物質幾乎完全消耗且徹底轉化成產物(M+1=310,Rt=0.76)。反應混合物經矽藻土過濾，用DCM洗滌且濃縮。殘餘物藉由Grace矽膠急驟管柱層析法，用庚烷及0-75% EtOAc梯度溶離來純化。產物溶離份在約40% EtOAc下溶離且濃縮，得到呈無色油狀之3-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯，90%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 3.50(s,3 H)4.00(s,3 H)7.78(t,J=8.02Hz,1 H)8.17-8.23(m,1 H)8.41(d,J=7.83Hz,1 H)8.63(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=310.0,Rt=0.76min。
步驟4：在25℃下向攪拌之3-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙醯基)磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF及MeOH(2：1，0.09M)中之溶液中添加LiOH(2M水溶液)(3.5當量)且攪拌混合物3小時。LCMS展示 起始物質完全消耗且徹底轉化成產物。大部分THF/MeOH藉由濃縮來移除且接著混合物使用1M HCl酸化。產物用有機溶劑無法自水層萃取，因此酸性水層用一些乙腈稀釋且接著凍乾，得到呈白色固體狀之3-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸，其可能含有約3.5當量LiCl。此計算為99%計算產率之所需產物。LCMS(m/z)(M+H)=199.9,Rt=0.25min
合成3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲酸
步驟1：在室溫下在氮氣下將三甲基(三氟甲基)矽烷(1.3當量)及氟化銫(0.1當量)添加至甲醯基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.3M)中之溶液中且混合物音波處理30分鐘以開始反應，反應開始藉由出現淺黃色指示。混合物在室溫下攪拌5小時，此後添加HCl(水溶液)(1M)且混合物又攪拌15分鐘。混合物接著用EtOAc萃取，洗滌(飽和NaHCO3、鹽水)，乾燥(MgSO4)且真空蒸發。產物藉由ISCO來純化且用庚烷中0至70%乙酸乙酯溶離，得到3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲酸甲酯，81%產率。LCMS(m/z)(M+H)=234.9,Rt=0.74min。
步驟2：在0℃下將氫氧化鋰(5.0當量，2M水溶液)添加至含3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲酸甲酯(1.0當量)之乙腈及水(2：1，0.001M)中且接著混合物達至室溫並攪拌6小時。混合物用1N HCl酸化且用乙酸乙酯萃取，得到3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲酸，91%產率。LCMS(m/z)(M+H)=219.1,Rt=0.3min。
合成5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
將2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.0當量)溶解於ACN(0.06)中。添加Selectfluor(2.2當量)且反應混合物在室溫下攪拌2天。添加飽和碳酸氫鈉溶液以淬滅反應，用乙酸乙酯分配，有機相濃縮至乾且藉由ISCO急驟層析法(庚烷中0-70%乙酸乙酯)來純化，得到5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺，23%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 4.52(br.s.,2 H)6.97-7.16(m,1 H)8.27(d,J=2.35Hz,1 H)。
合成2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺
步驟1：向2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(1.0當量)於二噁烷(0.3M)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(1.8當量)、第三丁醇(6.0當量)及TEA(1.8當量)。反應物脫氣1分鐘，接著在110℃下加熱3.0小時。二噁烷真空蒸發且殘餘物分配於EtOAc與10%檸檬酸之間。分離有機層且水層進一步用EtOAc萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質負載至矽膠上且藉由管柱層析法(ISCO，庚烷中0-50% EtOAc)來純化。純溶離份合併且濃縮，得到呈透明油狀之(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，44%產率。LCMS(m/z)(M+H)=259,Rt=0.68。
步驟2：向(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.25M)中之溶液中添加TFA(10當量)且在室溫下攪拌6小時。揮發性物質真空移除且殘餘物溶解於DCM中且擠過碳酸鹽管柱以移除TFA鹽，管柱用DCM洗滌若干次。合併之有機物濃縮，得到2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺，54%產率。LCMS(m/z)(M+H)=158.9,Rt=0.29。
合成N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於THF(0.1M)中之溶液中添加3-三氟甲基苯甲醯氯(1.0當量)且反應物在室溫下攪拌3小時。溶液濃縮且真空乾燥，得到呈棕褐色固體狀之N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，96%產率。LCMS(m/z)(M+H)=406.2,Rt=1.24min。
合成N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向0.4M 5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.00當量)於DCM中之溶液中添加DIEA(1.00當量)及3-(三氟甲基)苯甲醯氯(1.00當量)。混合物在周圍溫度下攪拌3小時。反應混合物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，98%產率。LCMS(m/z)(M+H)=359.0/361.0,Rt=0.86min。
步驟2：向0.27M N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.00當量)於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.50當量)、乙酸鉀(2.00當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)。反應物在120℃下照射20分鐘。冷卻之反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土過濾。濾液濃縮，得到呈深棕色黏性固體狀之N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯 甲醯胺，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=325.0,Rt=0.59min。
合成2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
步驟1：向2-氟-4-甲基吡啶(1.0當量)及異丁腈(4.0當量)之混合物中經管導入含KHMDS(1.2當量)之甲苯。將混合物加熱至回流，保持1.5小時，此時反應物冷卻至室溫，用淬滅NH4Cl(水溶液)，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=161.1,Rt=0.48min。
步驟2：向2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(1.0當量)於水(0.38M)中之溶液中添加過錳酸鉀(6.0當量)。混合物在60℃下加熱1小時。混合物冷卻至室溫，用2M HCl酸化至pH 4且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。LC-MS展示粗微黃色固體仍含有15%二酸。粗物質再溶於EtOAc中且用酸性水(pH 4)洗滌。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到灰白色固體。未留下二酸。原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=191.0,Rt=0.53min。
步驟3：將EDC(1.3當量)添加至4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)、2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(1.2當量)、HOAt(1.3當量)於DMF(0.19M)中之溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物依序用1M氫氧化鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺，97%產率。LCMS(m/z)(M+H)=406.2,Rt=1.10min。
合成N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向3-溴-4-甲基苯甲酸(1.0當量)於DMF(1.2M)中之溶液中添加EDC(1.0當量)及HOBt(1.0當量)，接著添加3-三氟甲基苯胺(1.0當量)且反應物在周圍溫度下攪拌48小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到3-溴-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，83%產率。LCMS(m/z)(M+H)=358/360,Rt=1.1min。
步驟2：在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向3-溴-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)中添加二噁烷(0.5M)，添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環)(3當量)及乙酸鉀(6當量)且氮氣鼓泡穿過反應混合物5分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)且密封小瓶並加熱至120℃，保持16小時。反應混合物過濾且濾紙用二氯甲烷洗滌且濾液真空濃縮。其接著負載於矽藻土上且經由矽膠層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=406.2,Rt=1.2min。
合成N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)及3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1當量)於DMF(0.27M)中之混合物中添加HOAt(1.3當量)及EDC(1.3當量)。3小時後，反應混合物用水稀釋且接著用EtOAc萃取。有機相依序用1M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺，91%產率。LCMS(m/z)(M+H)=407.1,Rt=1.13min。
2-(第三丁基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
將5-胺基-2-甲基苯基酸頻哪醇酯(1.0當量)、2-(第三丁基)異菸鹼酸(1.0當量)、EDC(1.0當量)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.380g，1.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在室溫下攪拌68小時。接著反應混合物用EtOAc及水稀釋，有機層分離且水層用EtOAc萃取兩次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(第三丁基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺，91%。LCMS(m/z)(M+H)=395.1,Rt=0.71min。
合成2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
步驟1：將EDC(1.3當量)添加至5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.05當量)、2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(1.0當量)、HOAt(1.3當量)於DMF(0.17M)中之溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物依序用1M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由ISCO(50% EtOAc/庚烷)來純化。合併之溶離份仍含有17% 5-溴-6-甲基吡啶-3-胺。添加含2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(0.3當量)、EDC(0.3當量)、HOAt(0.3當量)之DMF(0.17M)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物依序用1M氫氧化鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺，三步驟71%。LCMS(m/z)(M+H)=359.0,Rt=0.73min。
步驟2：向N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於二噁烷(0.18M)中之溶液中添加乙酸鉀(5.0當量)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環)(1.5當量)。溶液用氮氣脫氣且添加Pd(dppf)Cl2-DCM。接著反應物加熱至80℃，隔夜。混合物濃縮且用EtOAc稀釋，用H2O、鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。接著殘餘物在己烷中濕磨。過濾且收集固體，得到2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺，82%產率。LCMS(m/z)(M+H)=325.1,Rt=0.49min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.27(s,6 H),1.32-1.40(m,12 H),1.82(s,6 H),2.75(s,3 H),7.69(d,J=3.91Hz,1 H),7.86-7.95(m,1 H),7.98(s,1 H),8.28(br.s.,1 H),8.79(d,J=5.09Hz,1 H),8.89(br.s.,1 H)。
合成作為中間物之經胺取代之4-吡啶基-苯基/3-吡啶基胺
合成2-((5-胺基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)胺基)乙醇
步驟1：向0.3M 5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.00當量)於DME中之溶液中添加(2,6-二氟吡啶-4-基)酸(1.30當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。將反應混合物在油浴中在60℃下加熱18小時。冷卻之反應混合物分配於水與EtOAc(3×100mL)之間。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(庚烷中乙酸乙酯，0-100%梯度)來純化，得到呈橙色固體狀之2',6'-二氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺(90.0%產率)。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)5.31(s,2 H)6.84(d,J=2.35Hz,1 H),7.23(s,2 H)7.94(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=222.1,Rt=0.41min。
步驟2：向0.35M 2',6'-二氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺(1.00當量)及碳酸鉀(1.20當量)於DMSO中之懸浮液中逐滴添加2-胺基乙醇(5.10當量)。將反應混合物在油浴中加熱至35℃，保持18小時。反應物分配於水與EtOAc之間。水層進一步用EtOAc(3×75mL)洗滌。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到2-((5-胺基-6'-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)胺基)乙醇(95%)。未進行進一步純化。LCMS(m/z)(M+H)=263.0,Rt=0.38min。
步驟3：向0.5M2-((5-胺基-6'-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)胺 基)乙醇(1.00當量)及碳酸鉀(1.20當量)於DMSO中之懸浮液中添加嗎啉(5當量)。反應混合物在微波中在150℃下照射30分鐘。冷卻之反應混合物分配於水與EtOAc(3×75mL)之間。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(DCM中MeOH 0-15%梯度)來純化，得到呈棕褐色固體狀之2-((5-胺基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)胺基)乙醇(58.0%產率)。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.22(s,3 H)3.26-3.30(m,2 H)3.37(t,J=4.50Hz,4 H)3.52(q,J=6.00Hz,2 H)3.64-3.69(m,4 H)4.63(t,J=5.48Hz,1 H)5.11(s,2 H)5.72-5.80(m,2 H)6.24(t,J=5.48Hz,1 H)6.71(d,J=2.35Hz,1 H)7.81(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=330.1,Rt=0.32min。
合成3-(二氟甲基)苯甲酸
步驟1：在高壓小瓶中，向3-甲醯基苯甲酸甲酯(1當量)於DCM/EtOH(867：1，0.40M)中之溶液中添加DeoxoFluor(2.0當量)。反應物用N2淨化，密封容器且在60℃下加熱。攪拌18小時後，添加另外DeoxoFluor(2.0當量)且攪拌42小時。反應藉由TLC(庚烷中25% EtOAc)追蹤。反應物分配於鹽水與EtOAc之間。水層進一步用EtOAc(3次)洗滌且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-25%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈黃色油狀之3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，62%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 3.94(s,3 H)6.53-6.84(m,1 H)7.54(t,J=7.83Hz,1 H)7.71(d,J=7.83Hz,1 H)8.15(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(s,1 H)。
步驟2：向3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(1當量)於THF(0.25M)中之溶 液中添加1M LiOH(2.5當量)且在室溫下攪拌。初始添加LiOH後，溶液自透明變成焦橙色且2小時後溶液為淡黃色。反應物在室溫下攪拌18小時。揮發性物質真空移除且水相酸化至約pH 3。形成白色沈澱，過濾且乾燥。分離出3-(二氟甲基)苯甲酸，78%產率。LCMS(m/z)(M+H)=245.1,Rt=0.73)。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 6.97-7.30(m,1 H)7.63-7.71(m,1 H)7.83(d,J=7.43Hz,1 H)8.06-8.16(m,1 H)
合成2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸
步驟1：在饋入1-(4-甲基吡啶-2-基)乙酮(1.0當量)及EtOH(0.1當量)於DCM(2.0M)中之溶液的高壓小瓶中，添加DAST(2.5當量)。反應物加熱至30℃且加熱48小時。LCMS分析指示形成所需產物(MH+ -157.9,Rt-0.54min)。反應物用DCM稀釋且在0℃下緩慢用NaHCO3淬滅。分離各相且水層用DCM(2次)洗滌。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶，27%產率。LCMS(m/z)(M+H)=157.9,Rt=0.54。
步驟2：向2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶(1當量)於水(2.0M)中之溶液中添加KMnO4(3.0當量)且加熱至80℃，保持4小時。LCMS分析指示形成所需產物(MH+-188.0,Rt-0.52min)。反應物用1M HCl酸化至pH 3。白色沈澱過濾且乾燥。分離出2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸，12%產率。LCMS(m/z)(M+H)=188.0,Rt=0.52)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.01(t,J=18.78Hz,3 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)。
合成2-(二氟甲基)異菸鹼酸
程序完全遵循2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸之程序。分離出2-(二氟甲基)異菸鹼酸，23%。LCMS(m/z)(M+H)=174.0,Rt=0.48)。
合成3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸
步驟1：向具有攪拌棒之小瓶中添加3-溴苯甲酸甲酯(1.0當量)、4-異噁唑酸(1.2當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)、1M KF(2.0)及DMSO(0.10M)。反應混合物藉由氮氣鼓泡脫氣且小瓶蓋上蓋子且在130℃下加熱18小時。LCMS分析指示形成所需產物(MH+-176，Rt-0.62min)。反應混合物用飽和NH4Cl溶液稀釋且用EtOAc(2次)萃取。合併之有機物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=176.1,Rt=0.62。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.92(s,3 H),3.99(s,2 H),7.49-7.55(m,1 H),7.62(d,J=7.83Hz,1 H),7.99(d,J=7.83Hz,1 H),8.04(s,1 H)。
步驟2：在0℃下向3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(1.0當量)於DMSO(0.50M)中之溶液中緩慢添加NaH(3當量)且攪拌20分鐘。向混合物中添加MeI(3.0當量)且在室溫下攪拌18小時。LCMS分析指示形成所需產物(MH+-204，Rt-0.78min)。在冰冷卻下，反應混合物用水稀釋 且用EtOAc萃取。有機物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-50%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯，63%產率。LCMS(m/z)(M+H)=204.1,Rt=0.78)。
步驟3：向3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯(1當量)於THF(0.10M)中之溶液中添加1M LiOH(2.5當量)且在室溫下攪拌18小時。LCMS分析指示形成所需產物(MH+-190,Rt-0.60min)。揮發性物質真空移除且水相用1M HCl酸化至約pH 3。形成白色沈澱，過濾且乾燥。分離出3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸，63%產率。LCMS(m/z)(M+H)=190.1,Rt=0.60。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.76(s,6 H)7.54(t,J=7.83Hz,1 H)7.74-7.80(m,1 H)8.00(d,J=7.43Hz,1 H)8.16-8.21(m,1 H)。
合成(R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
步驟1. 在室溫下(S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)、甲苯磺醯氯(1.10當量)、三乙胺(1.40當量)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1當量)於二氯甲烷(0.1M)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著反應混合物用水稀釋且水層分離並依序用NaOH(1M)、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之(S)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，99%產率。LCMS(m/z)(M+H)=390.2,Rt=0.84min。
步驟2. 在室溫下向(S)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加疊氮化鈉(2.00)。所得 混合物加熱至60℃，保持24小時。接著反應物冷卻至室溫且分配於水與乙醚之間。有機層分離，接著先後用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。接著有機層真空濃縮，得到呈白色固體油狀之(S)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，83%產率。
步驟3. 將(S)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)於乙醇(0.1M)中之溶液抽空且用氬氣回填(×3)。接著向溶液中添加Pd/C(0.20當量)且混合物抽空並用氫氣回填(×3)。接著混合物在正氣壓氫(氣球)下在室溫下攪拌24小時。氫氣藉由抽空來移除且反應物用氬氣回填。接著反應混合物經矽藻土墊過濾且接著真空濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，91%產率。LCMS(m/z)(M+H)=217.1,Rt=0.43min。
合成(S)-(嗎啉-2-基甲基)胺基甲酸甲酯
步驟1. 向(R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)及三乙胺(3.0當量)於二氯甲烷(0.1M)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(1.1當量)。所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。濃縮後，殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥後，溶液真空濃縮，得到粗(R)-2-(((甲氧基羰基)胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=175.1(-Boc),Rt=0.63min。
步驟2. 向二氯甲烷與TFA之4：1溶液(0.1M)中添加(R)-2-(((甲氧基羰基)胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。1小時後，接著真空濃縮溶液，得到粗(S)-(嗎啉-2-基甲基)胺基甲酸甲酯，其未經進一步純化即 用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=175.0,Rt=0.11min。
合成(S)-N-(嗎啉-2-基甲基)乙醯胺
步驟1. 向(R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)及三乙胺(1.5當量)於二氯甲烷(0.1M)中之溶液中添加乙酸酐(1.1當量)。所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。濃縮後，殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機相用水洗滌且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥後，溶液真空濃縮，得到粗(R)-2-(乙醯胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=159.1(-Boc),Rt=0.53min。
步驟2. 向二氯甲烷與TFA之4：1溶液(0.1M)中添加(R)-2-(乙醯胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。1小時後，接著溶液真空濃縮，得到粗(S)-N-(嗎啉-2-基甲基)乙醯胺，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=159.0,Rt=0.11min。
合成(S)-2-羥基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙醯胺
步驟1. (R)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)、2-羥基乙酸(1.80當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(2.0當量)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.20當量)之混合物在室溫下在DCM(0.1M)中攪拌隔夜。反應物用水淬滅且用水洗滌(3次)。接 著合併之水性溶離份用氯仿(4次)反萃取且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得油狀物通過SiO2膠墊，使用5-50% MeOH/DCM且濃縮，得到呈油狀之(R)-2-((2-羥基乙醯胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。LCMS(m/z)(M+H)=175.1(-Boc),Rt=0.55min。
步驟2. 將(R)-2-((2-羥基乙醯胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0當量)溶解於DCM：TFA(4：1，0.5M)中且在室溫下攪拌。1小時後溶液濃縮，得到(S)-2-羥基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=175.1,Rt=0.12min。
(R)-1-(4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-2-基)-N-甲基甲胺
步驟1. 向二氯甲烷與TFA之4：1溶液(0.1M)中添加(S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。1小時後，接著溶液真空濃縮，得到粗(S)-嗎啉-2-基甲醇，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=60.0,Rt=0.11min。
步驟2. 參考標準。
步驟3. 在室溫下(S)-(4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲醇(1.0當量)、甲苯磺醯氯(1.0當量)、三乙胺(1.40當量)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1當量)於二氯甲烷(0.1M)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時。接著反應混合物用水稀釋且水層分離並依序用NaOH(1M)、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著真空濃縮，得到(S)-4-甲基苯磺 酸(4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲酯，56%產率。LCMS(m/z)(M+H)=427.1/429.0,Rt=0.77min。
步驟4. 向2M甲胺之甲醇溶液中添加(S)-4-甲基苯磺酸(4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲酯(1.0當量)。此溶液在80℃下微波加熱。1小時後，接著溶液真空濃縮且添加水。所得懸浮液進行音波處理且離心。水溶性部分與固體分離。所得(R)-1-(4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-2-基)-N-甲基甲胺水溶液未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=286.0/288.0,Rt=0.34min。
合成5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
步驟1：向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.0當量)於DMF中之溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.2當量)，接著添加DIEA(3.0當量)。溶液在120℃下加熱24小時。冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-25%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈黃色固體狀之4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=273.0/274.9,Rt=0.82min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.90-3.18(m,4 H)3.76-3.91(m,4 H)3.97(s,3 H)7.14(d,J=1.96Hz,1 H)7.84(d,J=1.96Hz,1 H)。
步驟2：向4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於1,4-二噁烷(0.3M)中之溶液中添加濃HCl(5當量)且溶液加熱至100℃，保持1小時。在冷卻至室溫後，溶液真空濃縮至乾，接著溶解於水中且用固體碳酸氫鈉中和。沈澱過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到呈米色固體狀之5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，93%產率。LCMS m/z(M+H)= 258.9/260.9,Rt=0.48min。
合成4-(6-氯吡嗪-2-基)嗎啉
向2,6-二氯吡嗪(1.0當量)於乙腈(0.3M)中之溶液中添加嗎啉(3.5當量)且反應物在室溫下攪拌20小時。所得沈澱濾出且濾液真空濃縮。粗物質分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯吡嗪-2-基)嗎啉，75%產率。LCMS m/z(M+H)=200.0,Rt=0.61min。
合成5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
步驟1：將3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮(1.0當量)於嗎啉(5當量)中之溶液加熱至100℃，保持24小時。冷卻至室溫且濾出沈澱。濾液分配於水與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及庚烷(0-50%)溶離來純化。純溶離份濃縮，得到呈白色固體狀之5-溴-3-嗎啉基吡嗪-2(1H)-酮，43%產率。LCMS m/z(M+H)=259.9,Rt=0.41min。
步驟2：在0℃下向5-溴-3-嗎啉基吡嗪-2(1H)-酮(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.0當量)及碘甲烷(1.0當量)且溶液升溫至室溫並攪拌2小時。完成後，反應物分配於水與乙酸乙酯之間，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步。分離出5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡嗪-2(1H)-酮，91%產率。LCMS m/z(M+H)=274/276,Rt=0.60min。1H NMR(400 MHz,<cdcl3>)δ ppm 3.42(s,3 H)3.66-3.83(m,4 H)3.85-4.00(m,4 H),6.77(s,1 H)。
合成3-溴-1-甲基-5-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
步驟1：向5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.0當量)於DMF中之溶液中添加DIEA(3.0當量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.0當量)。溶液加熱至120℃，保持24小時。在冷卻至室溫後，反應物分配於水與乙酸乙酯之間，水相用乙酸乙酯萃取三次，有機物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-50%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份濃縮，得到呈橙色油狀之4-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉，53%產率。LCMS m/z(M+H)=273/275,Rt=0.61min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.93-3.18(m,4 H)3.80-4.05(m,7 H)7.50(d,J=2.74Hz,1 H)7.74(d,J=2.74Hz,1 H)。
步驟2：將4-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於4M HCl之二噁烷(20當量)溶液中之溶液加熱至110℃，保持24小時。在冷卻至室溫後，反應物用NaOH水溶液中和至約pH 6，接著用乙酸乙酯萃取三次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。分離出作為所需產物之3-溴-5-嗎啉基吡啶-2-醇，32%產率。LCMS(m/z)(M+H)=259.0/261/0,Rt=0.36min。
步驟3：向3-溴-5-嗎啉基吡啶-2-醇(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.0當量)及碘甲烷(1.0當量)。溶液在室溫下攪拌3小時。分配於水與乙酸乙酯之間，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。分離出3-溴-1-甲基-5-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=273.0/275.0,Rt=0.41min。
合成4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮及6-氯-1-甲基-4-嗎啉基吡啶- 2(1H)-酮
步驟1：將4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0當量)於二噁烷及氫氧化鈉水溶液(15重量%溶液，1：1比率，0.55M)中之溶液在微波中在150℃下加熱30分鐘。溶液冷卻至室溫且用濃HCl(約pH=6)中和且用乙酸乙酯萃取三次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-溴-6-氯吡啶-2-醇，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9,Rt=0.60min。
步驟2：在室溫下向4-溴-6-氯吡啶-2-醇(1.0當量)於DMF(0.16M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.0當量)及碘甲烷(1.2當量)。溶液攪拌2小時，接著分配於水與乙酸乙酯之間。水相再用乙酸乙酯萃取兩次，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及庚烷(0-50%乙酸乙酯)溶離來純化。純溶離份濃縮，得到4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，38%產率。LCMS(m/z)(M+H)=221.9/223.9,Rt=0.64min。
步驟3：向4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)於NMP(0.18M)中之溶液中添加嗎啉(1.1當量)及DIEA(1.1當量)。溶液在100℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，溶液分配於水與乙酸乙酯之間。有機相先後用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及庚烷(0-100%乙酸乙酯，接著90%乙酸乙酯及10%甲醇)溶離來純化。分離出4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，51%產率，及6-氯-1-甲基-4-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，15%產 率。分別地，LCMS(m/z)(M+H)=273/274.9,Rt=0.53min及LCMS(m/z)(M+H)=229.1/230.9,Rt=0.47min。
合成6-氯-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮
步驟1：在室溫下向6-氯噠嗪-3-胺(1.0當量)於MeOH(1M)中之溶液中添加碳酸氫鈉(2.0當量)且所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，接著逐滴添加溴(1.0當量)。反應混合物攪拌20小時。真空濃縮後，粗殘餘物經由矽膠管柱層析法，用100%庚烷至80%乙酸乙酯：庚烷溶離來純化，得到4-溴-6-氯噠嗪-3-胺，50%產率。LCMS(m/z)(M+H)=207.8/209.8,Rt=0.47min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 5.31-5.63(m,2 H)7.46-7.61(m,1H)。
步驟2：向冷卻之(0-5℃)NaNO2(2.4當量)於濃H2SO4(23當量)中之溶液中添加含4-溴-6-氯噠嗪-3-胺(1.0當量)之乙酸(0.25M)。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌1小時。添加水且在室溫下再攪拌4小時。接著反應混合物用乙酸乙酯萃取，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到棕色油狀物。油狀物藉由矽膠管柱層析法，用100%庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷溶離進一步純化，得到呈灰白色固體狀之4-溴-6-氯噠嗪-3(2H)-酮，83%產率。LCMS(m/z)(M+H)=208.9/210.9,Rt=0.42min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 8.08-8.32(m,1 H)13.25-13.71(m,1H)。
步驟3：向4-溴-6-氯噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)及Cs2CO3(1.2當量)於DMF(0.07M)中之溶液中經20分鐘逐滴添加碘甲烷(1.5當量)。所得混合物攪拌3小時。接著反應混合物用氯化銨稀釋，接著用乙酸乙酯萃取，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到棕色固體。油狀物經由矽膠管柱層析法，用100%庚烷至80%乙酸乙酯：庚烷溶離進一步純化，得到 呈灰白色固體狀之4-溴-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮，79%產率。LCMS(m/z)(M+H)=222.9/224.9,Rt=0.54min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 3.77-3.86(m,3 H)7.56-7.69(m,1H)。
步驟4：在室溫下向4-溴-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液中添加DIEA(1.0當量)及嗎啉(1.0當量)。所得混合物加熱至120℃，保持5小時30分鐘。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之6-氯-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮，97%產率。LCMS(m/z)(M+H)=230.0/232.0,Rt=0.63min。
合成4-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉及5-溴-3-嗎啉基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮
向0.45M三苯基膦(1.50當量)於DMF中之溶液中添加DIAD(1.50當量)。混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘。添加四氫-2H-哌喃-4-醇(2.00當量)且混合物攪拌15分鐘。添加5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)。將混合物攪拌2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且用矽膠濃縮。物質藉由矽膠急驟層析法(庚烷與0-100%乙酸乙酯梯度)來純化，得到O烷基化異構體(88%產率)與N烷基化異構體(11%產率)。
4-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.82(td,J=8.51,4.30Hz,2 H)2.09(dt,J=8.99,4.33Hz,2 H)3.02-3.17(m,4 H)3.56-3.73(m,2 H)3.77- 3.89(m,4 H)3.90-4.03(m,2 H)5.29(dt,J=8.01,3.99Hz,1 H)7.13(d,J=2.10Hz,1 H)7.78(d,J=2.20Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=343.0/345.0,Rt=0.92min。
5-溴-3-嗎啉基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.26(s,2 H)1.72-1.96(m,4 H)3.08-3.24(m,4 H)3.47-3.67(m,2 H)3.79-3.95(m,4 H)4.04-4.19(m,2 H)5.14(s,1 H)6.64(d,J=2.40Hz,1 H)7.13(d,J=2.40Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=342.9/344.9,Rt=0.63min。
合成4-(5-溴-2-異丙氧基吡啶-3-基)嗎啉及5-溴-1-異丙基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
將0.3M 5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DMF中之溶液用氫化鈉(1.20當量)處理。混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘。添加2-溴丙烷(1.20當量)。混合物在70℃下攪拌18小時。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(庚烷與20-100%乙酸乙酯梯度)來純化，得到O烷基化異構體(56%產率)與N烷基化異構體(26%產率)。
4-(5-溴-2-異丙氧基吡啶-3-基)嗎啉：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.39(d,J=6.16Hz,6 H)3.04-3.15(m,4 H)3.82-3.93(m,4 H)5.24-5.44(m,1 H)7.12(d,J=2.10Hz,1 H)7.82(d,J=2.15Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=301.0/303.0,Rt=0.99min。
5-溴-1-異丙基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz, <cdcl3>)δ ppm 1.30-1.40(m,6 H)3.12-3.21(m,4 H)3.82-3.93(m,4 H)5.19-5.33(m,1 H)6.62(d,J=2.35Hz,1 H)7.11(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=301.0/303.0,Rt=0.70min。
合成(2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將0.3M 5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DMF中之溶液用氫化鈉(1.20當量)處理。混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.20當量)。混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS(m/z)(M+H)=402.1/404.1,Rt=0.78min。
方法1：
向起始吡啶酮或吡嗪酮(1.0當量)於DMF(0.1-0.2M)中之溶液中添加親電試劑(1.0-1.5當量)，接著添加碳酸鉀或碳酸銫(1.0-2.0當量)。溶液在室溫下攪拌(或者加熱至80℃)2-24小時。在冷卻至室溫後，溶液分配於水與乙酸乙酯之間，有機相先後用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質為N烷基與O烷基產物之混合物。物質可呈異構體混合物形式未經進一步純化即用於下一步，或其可經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化。
合成5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮及4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉
向5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)於DMF(0.2M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.0當量)，接著添加碘甲烷(1.0當量)。溶液在室溫下攪拌3小時。溶液分配於水與乙酸乙酯之間，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質為N-甲基化與O-甲基化產物(90：10)之混合物。物質可呈異構體混合物形式未經進一步純化即用於下一步，或其可經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，71%產率。LCMS(m/z)(M+H)=273/275,Rt=0.55min，及4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉，10%產率。LCMS(m/z)(M+H)=273/275,Rt=0.82min。
以下所列之中間物使用類似於針對5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮及4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉製備所述方法(方法1)之方法，使用適當起始物質製備。
合成5-溴-1-(2-羥基乙基)-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮及2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙醇
根據方法1，在室溫下使用5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、2-碘乙醇(1.0當量)及碳酸鉀(2.0當量)，得到呈兩種異構體混合物之5-溴-1-(2-羥基乙基)-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮與2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙醇(約5：1比率)。LCMS(m/z)(M+H)=303/305,Rt=0.47min及0.62min。
合成5-溴-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
根據方法1，在室溫下使用5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、(甲基磺醯基)乙烯(1.2當量)及碳酸銫(1.2當量)，得到5-溴-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，98%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.92(s,3 H)3.09-3.23(m,4H)3.53(t,J=6.65Hz,2 H)3.78-3.96(m,4 H)4.32(t,J=6.65Hz,2 H)6.69(s,1 H)7.23(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=365.1/366.9,Rt=0.57min。
合成5-溴-1-乙基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮及4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉
根據方法1，在50℃下使用5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、碘乙烷(1.0當量)及碳酸銫(1.0當量)，得到5-溴-1-乙基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮與4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉約2：1比率之混合物。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9,Rt=0.62min及0.88min。
合成2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙腈及2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙腈
根據方法1，在80℃下使用5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、2-溴乙腈(1.2當量)及碳酸鉀(1.0當量)且異構體經由矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯及庚烷)來純化。分離出2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙腈，61%產率。LCMS(m/z)(M+H)=298/299.8,Rt=0.60min。及2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙腈，12%產率。LCMS(m/z)(M+H)=298/299.8,Rt=0.82min。
合成2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙腈及2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)丙腈
根據方法1，在80℃下使用5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、2-溴丙腈(1.2當量)及碳酸鉀(1.0當量)且異構體經由矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯及庚烷)純化。分離出2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙腈，50%產率。LCMS(m/z)(M+H)=312/314,Rt=0.63min。及2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)丙腈，39%產率。LCMS(m/z)(M+H)=312/314,Rt=0.84min。
合成(R)-2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙腈及(S)-2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙腈
2-(5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙腈經由對掌性HPLC(SFC，甲醇，AD-管柱)進一步純化，得到：峰1(Rt=1.13min,99% ee)及峰2(Rt=1.74min,95% ee)。
合成(R)-2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)丙腈及(S)-2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)丙腈
2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)丙腈經由對掌性HPLC(庚烷/乙醇95：5，AD-H管柱)進一步純化，得到：峰1(Rt=4.808min,99% ee)及峰2(Rt=7.274min,99% ee)。
方法2：
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向芳基鹵化物(1.0當量)及酸酯(中間物A-G，1.0-1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.1M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1-0.5當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持10-20分鐘。溶液分配於乙酸乙酯與水之間，有機相經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。凍乾後，獲得產物之TFA鹽。
式(I)化合物藉由以上展示之合成流程，使用以上描繪之中間物及類似製備之類似物製備。其他本發明之化合物可藉由相同方法，基於本文所述之實例及已知之起始物質，結合此項技術中已知之方法來 製備。
合成2-(二氟甲基)異菸鹼酸
步驟1：異菸鹼酸乙酯(1.0當量)及雙(((二氟甲基)亞磺醯基)氧基)鋅(2.7當量)於DCM/水(1：0.4)中之溶液冷卻至0℃，接著在用力攪拌下緩慢添加氫過氧化第三丁基(6M於癸烷中之溶液)(5當量)。反應物升溫至室溫且攪拌18小時。TLC(4：1 EtOAc/庚烷)指示起始物質完全消耗。反應物分配於DCM與NaHCO3(飽和)之間。分離有機相且水層用DCM(3次)萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質負載至矽膠上且經由ISCO(庚烷中0-30% EtOAc)來純化。純溶離份合併且濃縮，得到呈無色油狀之2-(二氟甲基)異菸鹼酸乙酯，95%。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.44(t,J=7.24Hz,3 H)4.46(q,J=7.30Hz,2 H)6.70(t,J=55.60Hz,1 H)7.98(d,J=4.70Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)。
步驟2：向2-(二氟甲基)異菸鹼酸酯(1當量)於THF(0.25M)中之溶液中添加2M LiOH(2.5當量)且在室溫下攪拌。初始添加LiOH後，溶液自透明變成焦橙色。攪拌2小時後，溶液為淡黃色。反應物攪拌18小時。揮發性物質真空移除且水相酸化至約pH 3。白色沈澱形成且過濾並乾燥。一些產物保留在水層中，用BuOH(2次)萃取。有機物經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且高真空乾燥2天，得到呈白色固體狀之2-(二氟甲基)異菸鹼酸，99%。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 7.05(t,J=54.00Hz,1 H)7.97(d,J=4.70Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.82(d,J=4.70Hz,1 H)
合成2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼酸
步驟1：在-78℃下向2-溴-4-甲基吡啶(1.0當量)於甲苯(0.3M)中之溶液中緩慢添加n-BuLi(1.15當量)且混合物攪拌45分鐘。接著添加丙酮(3當量)且反應物經30分鐘升溫至25℃。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-50%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈淺黃色油狀之2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇，72%產率。LCMS(m/z)(M+H)=151.9,Rt=0.28min。
步驟2：在-78℃下向2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(1.0當量)於DCM(0.2M)中之溶液中添加DAST(1.4當量)。反應物經30分鐘升溫至0℃且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液緩慢淬滅且用DCM萃取兩次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用戊烷及0-20%乙醚梯度溶離來純化。分離出呈淺黃色油狀之2-(2-氟丙-2-基)-4-甲基吡啶，61%產率。LCMS(m/z)(M+H)=153.9,Rt=0.32min。
步驟3：向2-(2-氟丙-2-基)-4-甲基吡啶(1.0當量)於水(0.2M)中之溶液中添加KMnO4(3.0當量)且反應物加熱至80℃，保持1.5小時。添加更多KMnO4(1.5當量)且反應物在80。℃下再加熱1.5小時。反應物冷卻至室溫，用1M HCl酸化至pH 3且接著用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。分離出呈白色固體狀之2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼酸，43%產率。LCMS(m/z)(M+H)=184.0,Rt=0.45。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.65(s,3 H)1.70(s,3 H)7.76(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)
合成3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸
步驟1：異鄰苯二甲酸單甲酯(1.0當量)及水合肼(4當量)組合於MeOH(1.0M)中且加熱至回流，保持4小時。添加更多水合肼(4當量)且反應再繼續回流3小時。混合物冷卻且濃縮，得到3-(肼羰基)苯甲酸，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=181.0,Rt=0.27min。
步驟2：3-(肼羰基)苯甲酸(1.0當量)、原甲酸三乙酯(12當量)及TsOH.H2O(0.1當量)之混合物在60℃下加熱隔夜且接著進一步加熱至120℃，保持1.5小時。混合物冷卻至室溫且傾倒至水上。沈澱固體過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸，61%產率。LCMS(m/z)(M+H)=191.0,Rt=0.44min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 7.74(t,J=7.83Hz,1 H)8.16(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(d,J=7.43Hz,1 H)8.51(s,1 H)9.38(s,1 H)13.39(br.s.,1 H)
合成1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
步驟1：在裝備有攪拌棒且用氮氣淨化之圓底燒瓶中添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.0當量)、碳酸鉀(2.0當量)及DMF(0.2M)。混合物在室溫下攪拌且經由注射器添加碘乙烷(1.2當量)。混合物升溫至30℃，保持4小時，此時LCMS指示完全轉化。反應物藉由分配於水與乙酸乙酯之間來處理，水相再用乙酸乙酯萃取3次，有機物合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-溴-1-乙基-3-(三氟 甲基)吡啶-2(1H)-酮(83%)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.32-1.50(m,3 H)4.04(q,J=7.17Hz,2 H)7.63(br.s.,1 H)7.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1,Rt=0.72min
步驟2：在2.0mL微波管中，添加5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)、Mo(CO)6(1.0當量)、甲醇(10.0當量)及THF(0.4M)。混合物蓋上蓋子且在添加DBU(3.0當量)時攪拌，起泡沫且將管放氣並隨後在微波中在120℃下加熱20分鐘，此時LCMS指示完全轉化成產物(M+H=250)。反應物經矽藻土過濾，濃縮且經由ISCO來純化，得到1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(52%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=250.0,Rt=0.69min。
步驟3：向1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.25M)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.0M，3.0當量)且在室溫下攪拌。初始添加LiOH後，溶液自透明變成焦橙色。反應物攪拌隔夜，此時LCMS指示轉化成M+H=236。揮發性物質真空移除且水相酸化至約pH 3。棕褐色沈澱形成且過濾並乾燥。顯著量之產物保留在水層中，因此其用EtOAc萃取3次，乾燥，過濾且濃縮。固體合併，得到1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(97%產率)。13C NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 166.2,160.1,148.3,140.0,125.5,122.8,110.6,47.4,14.7。LCMS(m/z)(M+H)=236.0,Rt=0.53min。
合成2-(1,1-二氟丙基)異菸鹼酸
步驟1：在-78℃下向直火乾燥之燒瓶及含2-氰基-4-甲基吡啶(1.0當量)之THF(0.5M)中添加3M溴化乙基鎂之乙醚溶液(1.2當量)且混合 物在該溫度下攪拌20分鐘且接著升溫至室溫。反應混合物用檸檬酸水溶液酸化且接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到1-(4-甲基吡啶基-2-基)丙-1-酮，78%產率。LCMS m/z(M+H)=150.1,Rt=0.35min。
步驟2：向含1-(4-甲基吡啶基-2-基)丙-1-酮(1當量)之DCM(0.46M)中添加DAST(3當量)及乙醇(0.8當量)且混合物在氮氣氛圍下回流。5小時後添加另一部分乙醇(0.8當量)且混合物回流16小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間且分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到2-(1,1-二氟丙基)-4-甲基吡啶，70%產率。LCMS m/z(M+H)=172.1,Rt=0.68min。
步驟3：向含2-(1,1-二氟丙基)-4-甲基吡啶(1當量)之水(0.36M)中添加過錳酸鉀(3當量)且混合物加熱至80℃，保持6小時。向反應混合物中添加另一部分過錳酸鉀(1.5當量)且1小時後反應混合物冷卻至周圍溫度，且接著用6N HCl酸化且產物用乙酸乙酯萃取，且分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到2-(1,1-二氟丙基)異菸鹼酸，23%產率。LCMS m/z(M+H)=202.1,Rt=0.64min。
合成2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸
步驟1：在-78℃下經10分鐘向甲基-2-乙醯基異菸鹼酸酯(1.0當量)於THF(0.089M)中之溶液中逐滴添加3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(6當量)。反應混合物在該溫度下用水淬滅且達至周圍溫度。反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯 溶離，得到2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸甲酯，38%產率。LCMS m/z(M+H)=196Rt=0.3min。
步驟2：向含2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸甲酯(1.0當量)之THF(0.3M)中添加2M氫氧化鋰(2當量)且反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。反應混合物濃縮且向其中添加6M HCl(2當量)(pH=4)，且接著用3：1氯仿：IPA混合物萃取，且分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸，91%產率。LCMS(m/z)(M+H)=182,Rt=0.12min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.40(d,J=5.09Hz,16 H)5.08-5.23(m,1 H)7.15-7.29(m,1 H)7.67-7.78(m,1 H)8.28-8.43(m,1 H)
合成6-環丙基噠嗪-4-甲酸
步驟1：在室溫下在氬氣下向無水圓底燒瓶中添加ZnCl2溶液(0.5M於THF中之溶液)(1.50當量)，接著添加溴化環丙基鎂(0.5M於THF中之溶液)(1.50當量)。所得溶液攪拌30分鐘，接著添加6-氯噠嗪-4-甲酸甲酯(1.0當量)、PdCl2(dppf)-DCM(0.05當量)及鋅粉(0.15當量)。所得混合物接著加熱至55℃，隔夜。LCMS指示90%轉化且反應物冷卻，用H2O淬滅，經矽藻土過濾，用EtOAc(3次)萃取，乾燥，濃縮且在ISCO SiO2濾筒上使用0-100% EtOAc/庚烷來純化，得到6-環丙基噠嗪-4-甲酸甲酯(39%產率)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.12-1.34(m,4 H)2.11-2.36(m,1 H)4.01(s,3 H)7.73(d,J=1.96Hz,1 H)9.43(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=178.9,Rt=0.46min。
步驟2：向6-環丙基噠嗪-4-甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.25M)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.0M，3.0當量)且在室溫下攪拌。反應物攪 拌隔夜，此時LCMS指示轉化成M+H=165。揮發性物質(THF)真空移除且水相用HCl酸化至約pH3-4。反應物用H2O及鹽水稀釋，用EtOAc(3次)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到6-環丙基噠嗪-4-甲酸(83%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=164.8,Rt=0.27min。
合成2-環丙基異菸鹼酸
步驟1：在室溫下向烘箱乾燥之圓底燒瓶中添加氯化鋅溶液(0.5M於THF中之溶液，1.5當量)，接著添加溴化環丙基鎂(0.5M於THF中之溶液，1.5當量)且所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，接著在室溫下逐份依序添加2-氯異菸鹼腈(1.0當量)、dppf(0.12當量)及Pd2(dba)3(0.06當量)。所得混合物加熱至60℃，保持23小時。此刻，LC/MS指示起始物質完全消耗且形成所需產物。反應混合物藉由添加氯化銨淬滅且用乙醚稀釋。用乙酸乙酯萃取三次，合併之有機物經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到棕色油狀物。油狀物藉由急驟管柱層析法，用100%庚烷至50%乙酸乙酯：庚烷溶離來進一步純化，得到呈黃色油狀之作為所需產物之2-環丙基異菸鹼腈，75%產率。LCMS(m/z)(M+H)=145.0,Rt=0.53min。
步驟2：向2-環丙基異菸鹼腈(1.0當量)於乙醇及水(2：3，1.7M)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.0當量)。接著所得混合物加熱至80℃，保持90分鐘。冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物用水稀釋且用2M HCl至pH=5。水層分離且用乙酸乙酯萃取三次。接著合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-環丙基異菸鹼酸，99%產率。LCMS(m/z)(M+H)=164.0,Rt=0.26min。
合成2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼酸
步驟1：向異菸鹼酸乙酯(1.0當量)於DMSO(0.1M)中之溶液中添加硫酸(2.0當量)、七水合硫酸鐵(II)(0.3當量)、3-碘氧雜環丁烷(2.0當量)。加熱至40℃且接著添加過氧化氫(30%於水中，3.0當量)。2分鐘後，添加另外0.3當量七水合硫酸鐵(II)且攪拌30分鐘。30分鐘後，添加另外過氧化氫(3.0當量)及七水合硫酸鐵(II)(0.3當量)且在40℃下攪拌15分鐘。2小時後，LC/MS指示完全轉化成產物。藉由添加1M NaOH淬滅且用乙醚稀釋。用乙醚萃取三次，有機物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到橙色油狀物。此物質經由急驟管柱層析法，用100%庚烷至20%乙酸乙酯：庚烷至80%乙酸乙酯：庚烷溶離來進一步純化，得到呈無色油狀之2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼酸乙酯，14%產率。LCMS(m/z)(M+H)=208.1,Rt=0.48min。
步驟2：在室溫下向2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼酸乙酯(1.0當量)於THF及水(1：1，0.45M)中之溶液中添加氫氧化鋰(2.0當量)。混合物在室溫下攪拌4小時。反應物用2M HCl淬滅且用乙酸乙酯稀釋。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼酸，41%產率。LCMS(m/z)(M+H)=180.0,Rt=0.22。
合成6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸
步驟1：向6-氯噠嗪-4-甲酸甲酯(1.0當量)於HI(57% w/w於水中)(1.35M)中之溶液中添加NaI(1.3當量)。反應物在40℃下加熱20小時。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3中和且用EtOAc萃取。 合併之有機溶液用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮，得到6-碘噠嗪-4-甲酸甲酯，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=264.9,Rt=0.48min。
步驟2：在室溫下向6-碘噠嗪-4-甲酸甲酯(1.0當量)與[(phen)CuCF3](1.5當量)之混合物中添加DMF(0.28M)。混合物在室溫下攪拌隔夜，用乙醚稀釋且經矽藻土過濾。有機物用H2O、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮，得到6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸甲酯，99%產率。LCMS(m/z)(M+H)=206.9,Rt=0.53min。
步驟3：向6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸甲酯(1.0當量)於THF/水(1：1，0.20M)中之溶液中添加LiOH(6.0當量)。其在室溫下攪拌3小時後，混合物濃縮以移除大部分THF且殘餘物用EtOAc稀釋並用6N HCl中和至pH=2。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=192.8,Rt=0.37min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 8.42(d,J=1.57Hz,1 H),9.81(d,J=1.57Hz,1 H)。
合成2-(1-氰基環丙基)異菸鹼酸
步驟1：向環丙烷甲腈(4.0當量)與2-氟-4-甲基吡啶(1.0當量)之混合物中添加含KHMDS之PhMe(1.3當量)，得到深色懸浮液。混合物加熱至回流，保持1.5小時，此時反應物冷卻至室溫，用NH4Cl(水溶液)淬滅，用EtOAc(3次)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到1-(4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲腈，38%產率。LCMS(m/z)(M+H)=158.8,Rt=0.43min。粗物質用於下一步。
步驟2：向1-(4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲腈(1.0當量)於水(0.16M)中之溶液中添加過錳酸鉀(6.0當量)。混合物在60℃下加熱4小時。混 合物冷卻至室溫，用2M HCl酸化至pH=4且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到2-(1-氰基環丙基)異菸鹼酸，34%產率。LCMS(m/z)(M+H)=189.1,Rt=0.53min。
合成6-(1-氰基環丙基)噠嗪-4-甲酸
步驟1：將5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於POCl3(2.3M)中之溶液在90℃下加熱2小時。反應混合物傾倒至碎冰中且用碳酸氫鈉中和。用EtOAc萃取三次後，合併之有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥。濃縮後，粗物質經由正相層析法，用庚烷中30% EtOAc溶離來純化。分離出3-氯-5-甲基噠嗪，93%產率。LCMS(m/z)(M+H)=128.9,Rt=0.37min。
步驟2：向直火乾燥之燒瓶中在Ar下且在冰水浴中冷卻的2-氰基乙酸第三丁酯(1.0當量)於THF(0.25M)中之溶液中添加氫化鈉(2.7當量)。30分鐘後，逐滴添加含3-氯-5-甲基噠嗪之THF(2M)。若干分鐘後，溶液升溫至室溫且接著在120℃下微波加熱60分鐘。接著反應混合物分配於水與EtOAc之間。接著有機相用水及鹽水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥。濃縮後，粗物質經由正相層析法來純化。分離出2-氰基-2-(5-甲基噠嗪-3-基)乙酸第三丁酯，44%產率。LCMS(m/z)(M+H)=178.1,Rt=0.90min。
步驟3：向2-氰基-2-(5-甲基噠嗪-3-基)乙酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(24當量)。1小時45分鐘後，反應混合物濃縮且接著經由正相層析法來純化。產物在庚烷中90 % EtOAc下溶離。分離出2-(5-甲基噠嗪-3-基)乙腈，81%產率。LCMS(m/z)(M+H)=134.0,Rt=0.25min。
步驟4：在直火乾燥之燒瓶中在Ar下2-(5-甲基噠嗪-3-基)乙腈溶解於DMF(0.1M)中且接著在冰水浴中冷卻。添加氫化鈉(3當量)。30分鐘後，添加1,2-二溴乙烷(1當量)。2小時後，反應混合物升溫至室溫且接著傾倒至水中。產物用三份EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。有機物濃縮且接著經由正相層析法來純化。產物在庚烷中20% EtOAc下溶離。分離出1-(5-甲基噠嗪-3-基)環丙烷甲腈，65%產率。LCMS(m/z)(M+H)=160.2,Rt=0.40min。
步驟5：在Ar下向1-(5-甲基噠嗪-3-基)環丙烷甲腈(1.0當量)於吡啶(0.38M)中之溶液中添加二氧化硒(4當量)。在90℃下加熱2天後，反應混合物在冰浴中冷卻且添加水。用乙酸乙酯洗滌後，水相用6N HCl酸化至pH 3且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到6-(1-氰基環丙基)噠嗪-4-甲酸，36%產率。LCMS(m/z)(M+H)=190.2,Rt=0.36min。
合成3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲酸
步驟1：在室溫下向含3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0當量)之THF(0.44M)中添加甲烷磺酸鈉(2.0當量)。混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物傾倒至冰水上。藉由過濾收集固體且真空乾燥隔夜，得到3-((甲基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯，95%產率。LCMS m/z(M+H)=229.2,Rt=0.52min。
步驟2：在室溫下向含3-((甲基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0當量)之THF(0.16M)中添加第三丁醇鈉(3.0當量)及2.0M碘甲烷之乙醚溶液(2.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物分配於乙酸 乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至50%乙酸乙酯溶離，得到3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯，70%產率。LCMS m/z(M+H)=257.2,Rt=0.60min。
步驟3：在室溫下向含3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(1.0當量)之THF與水之10：1混合物(0.5M)中添加氫氧化鋰。反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。殘餘物溶解於水中，接著用1.0N HCl酸化至pH=3。藉由過濾收集沈澱且真空乾燥，得到3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲酸，95%產率。LCMS m/z(M+H)=243.2,Rt=0.54min。
合成6-(2-氟丙-2-基)噠嗪-4-甲酸
步驟1：在室溫下向含3-氯-5-甲基噠嗪(1.0當量)之DME(0.5M)中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.4當量)、2.0M碳酸鈉(3.0當量)、Pd(PPh3)4(0.02當量)。混合物在70℃下攪拌18小時，接著冷卻至周圍溫度。反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至30%乙酸乙酯溶離，得到5-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)噠嗪，58%產率。LCMS m/z(M+H)=134.8,Rt=0.44min。
步驟2：在-78℃下向含5-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)噠嗪之二氯甲烷(0.5M)中鼓泡臭氧10分鐘。反應混合物升溫至室溫，接著濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至50%乙酸乙酯溶離，得到1-(5-甲基噠嗪-3-基)乙酮，50%產率。LCMS m/z(M+H)=136.8, Rt=0.36min。
步驟3：在-0℃下向含1-(5-甲基噠嗪-3-基)乙酮(1.0當量)之THF(0.5M)中添加3.0M溴化甲基鎂之乙醚溶液(1.1當量)且混合物在該溫度下攪拌2小時。反應混合物用檸檬酸水溶液酸化且接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至40%乙酸乙酯溶離，得到2-(5-甲基噠嗪-3-基)丙-2-醇，49%產率。LCMS m/z(M+H)=152.9,Rt=0.76min。
步驟4：在-15℃下向含2-(5-甲基噠嗪-3-基)丙-2-醇(1當量)之DCM(0.46M)中添加DAST(1.2當量)且混合物在氬氣氛圍下在該溫度下攪拌1小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8且分配於水與二氯甲烷之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至50%乙酸乙酯溶離，得到3-(2-氟丙-2-基)-5-甲基噠嗪，52%產率。LCMS m/z(M+H)=154.8,Rt=0.42min。
步驟5：向含3-(2-氟丙-2-基)-5-甲基噠嗪(1當量)之吡啶(0.38M)中添加二氧化硒(2.5當量)且混合物加熱至70℃，保持18小時。反應混合物冷卻至周圍溫度且濃縮。濃縮之粗物質溶解於水中且接著用1N HCl酸化至pH=3。混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到2-(1,1-二氟丙基)異菸鹼酸，89%產率。LCMS m/z(M+H)=184.9,Rt=0.63min。
合成6-(2-氰基丙-2-基)噠嗪-4-甲酸
步驟1：將5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於POCl3(2M)中之溶液加熱至90℃，保持2小時。完全反應(TLC監測)後，反應物質傾倒至碎 冰中且pH藉由使用固體NaHCO3中和。化合物用EtOAc(3次)萃取；合併之有機物用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑且粗殘餘物藉由使用溶離劑30% EtOAc：己烷進行矽膠純化，得到呈微黃色液體狀之3-氯-5-甲基噠嗪，93%產率。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(s,1H),7.36(s,1H)及2.39(s,3H)。LCMS m/z(M+H)=129.13。
步驟2：LDA(2M於THF中之溶液，2.5當量)於THF(1M)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加異丁腈(2.5當量)。所得反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且再冷卻至-78℃，接著添加3-氯-5-甲基噠嗪(1.0當量)於THF中之溶液。所得反應混合物溫度緩慢升高至室溫且攪拌16小時。完全反應(TLC監測)後，反應物質用飽和NH4Cl溶液淬滅，接著用EtOAc(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥。溶劑蒸發且粗殘餘物藉由使用溶離劑50% EtOAc：己烷進行矽膠純化，得到呈灰白色低熔點固體狀之作為所需產物之2-甲基-2-(5-甲基噠嗪-3-基)丙腈(76%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(s,1H),7.61(s,1H),2.42(s,3H)及1.87(s,6H)。LCMS m/z(M+H)=162.42。
步驟3：向2-甲基-2-(5-甲基噠嗪-3-基)丙腈(1.0當量)於吡啶(1.2M)中之溶液中添加SeO2(2.5當量)。所得反應物質在90℃下攪拌24小時。完全反應(TLC監測)後，反應混合物冷卻至室溫且傾倒至碎冰中，接著用EtOAc(2次)萃取。有機物棄去且水層之pH值藉由使用6N HCl調至3-4，接著用EtOAc(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗化合物最終用正戊烷濕磨，得到呈淡黃色固體狀之作為所需產物之6-(2-氰基丙-2-基)噠嗪-4-甲酸(51%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.55(s,1H),8.21(s,1H)及1.82(s,6H)。LCMS m/z(M+H)=192.28。
合成4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉
步驟1：在25℃下向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.0當量)於EtOH(0.25M)中之溶液中添加乙醇鈉(21wt%於EtOH中之溶液，1.2當量)且混合物加熱至75℃，保持1小時。反應物傾倒至1M檸檬酸與水之1：1混合物上且乙醇藉由濃縮來移除。殘餘物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。分離出呈棕色油狀之5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=246.8/248.8,Rt=0.95min。
步驟2：在25℃下向5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(1.0當量)於MeOH及DCM(1：10；0.3M)中之溶液中添加鋅(5.5當量)及氯化銨(5當量)且混合物加熱至75℃並攪拌4小時。反應物冷卻至室溫且經短的矽藻土塞過濾，用DCM洗滌且接著濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-50%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈棕色固體狀之5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺，79%產率。LCMS(m/z)(M+H)=216.9/218.9,Rt=0.75min。
步驟3：在0℃下向5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(1.0當量)於DMF(0.5M)中之溶液中緩慢添加NaH(1.5當量)且混合物經15分鐘升溫至室溫，接著添加雙(2-溴乙基)醚(4當量)。混合物加熱至90℃且攪拌48小時。混合物傾倒至冰水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-25%丙酮梯度溶離來純化。分離出呈橙色固體狀之4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9,Rt=0.93min。
合成4-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)嗎啉
步驟1：在25℃下向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.0當量)於MeOH及DCM(1：10；0.45M)中之溶液中添加鋅(5.5當量)及氯化銨(5當量)且混合物加熱至65℃並攪拌5小時。添加更多鋅(2.5當量)及氯化銨(2.5當量)且混合物在65℃下再攪拌3小時。反應物冷卻至室溫且經短的矽藻土塞過濾。濾液用水及鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。分離出呈灰白色固體狀之5-溴-2-氯吡啶-3-胺，35%產率，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=206.8/208.8,Rt=0.62min。
步驟2：在0℃下向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.0當量)於DMF(0.2M)中之溶液中緩慢添加NaH(1.5當量)且混合物經15分鐘升溫至室溫，接著添加雙(2-溴乙基)醚(3當量)。混合物加熱至80℃且攪拌2小時。混合物傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-50%丙酮梯度溶離來純化。分離出呈黃色固體狀之4-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)嗎啉，71%產率。LCMS(m/z)(M+H)=276.9/278.9,Rt=0.81min。
合成4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉
向冰浴冷卻之NaH(60%於礦物油中，3.0當量)於DMF(1.4M)中之溶液中添加3-胺基-5-溴-2-氟吡啶(1.0當量)。混合物經15分鐘升溫至室溫且接著用雙(2-溴乙基)醚(1.5當量)處理。混合物加熱至80℃且攪拌35分鐘。冷卻之反應混合物傾倒至四體積水中。所得沈澱藉由真空過濾收集。濾餅用水清洗兩次且用庚烷清洗兩次。棕褐色固體在高 真空下乾燥，得到4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉，83%產率。LCMS(m/z)(M+H)=260.9/262.9,Rt=0.74min。
合成4-(5-溴吡啶-3-基)嗎啉
在0℃下向3-胺基-5-溴吡啶(1.0當量)於DMF(0.6M)中之溶液中緩慢添加NaH(1.5當量)且混合物經15分鐘升溫至室溫，接著添加雙(2-溴乙基)醚(3當量)。混合物加熱至80℃且攪拌18小時。混合物傾倒至水上且用DCM萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-75%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈黃色固體狀之4-(5-溴吡啶-3-基)嗎啉，40%產率。LCMS(m/z)(M+H)=242.9/244.9,Rt=0.39min。
合成5-溴-3-嗎啉基吡啶甲腈
將5-溴-3-氟吡啶甲腈(1.0當量)於乙腈(0.5M)中之溶液用嗎啉(1.1當量)及DIEA(2.0當量)處理。混合物在90℃下攪拌22小時。冷卻之反應混合物用水(12mL)稀釋且過濾。沈澱經空氣乾燥，得到呈黃色結晶固體狀之5-溴-3-嗎啉基吡啶甲腈，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=267.9/269.9,Rt=0.79min。
合成5-溴-N,N-二甲基-3-嗎啉基吡啶-2-胺
向4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液添加5.6M二甲胺之乙醇溶液(4.0當量)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻之反應混合物部分真空濃縮。添加四體積水。混合物攪拌1小時且過濾。微粉紅色固體經空氣乾燥，得到5-溴-N,N-二甲基-3-嗎啉基吡啶-2-胺，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=285.8/287.8,Rt=0.50min。
合成4-(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嗎啉
向5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-醇(1.0當量)於DMF(0.38M)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2當量)及氫氧化鈉(1.1當量)且反應物加熱至55℃，保持16小時。反應混合物進一步加熱至90℃，保持16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質再溶解於DCM及幾滴甲醇中且過濾。濾液濃縮且經由矽膠急驟管柱層析法，用庚烷及0至100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出4-(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嗎啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.95-3.14(m,4H),3.54-3.93(m,4H),7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.74(t,J=72.4Hz,1H),7.95(d,J=2.1Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)=308.9/310.9,Rt=0.87min。
合成8-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
步驟1：在25℃下向5-溴-3-碘-2-羥基吡啶(1.0當量)於THF(0.18M)中之溶液中添加4-羥基四氫哌喃(1.2當量)、PPh3(1.25當量)及DIAD(1.2當量)且混合物攪拌2小時。添加更多4-羥基四氫哌喃(1.2當量)、PPh3(1.25當量)及DIAD(1.2當量)且反應物再攪拌2小時。反應混合物濃縮且粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-20%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈無色油狀之5-溴-3-碘-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶，55%產率。LCMS(m/z)(M+H)=384.0/386.0,Rt=0.88min。
步驟2：向微波小瓶中5-溴-3-碘-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶(1.0當量)於甲苯(0.15M)中之溶液中添加3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.3當量)、NaOtBu(3當量)及Xantphos(0.1當量)且混合物用Ar脫氣。添加Pd(dba)2(0.05當量)且混合物再次脫氣且接著密封且在90℃下加熱18小時。混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-30%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈淺黃色固體狀之8-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，67%產率。LCMS(m/z)(M+H)=369.1/371.1,Rt=0.95min。
合成5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶
在0℃下向5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(1.0當量)於濃HCl與水之混合 物(1：1.3，0.2M)中之溶液中緩慢添加NaNO2(1.4當量)且混合物攪拌30分鐘。0.3M KI之水溶液(3當量)緩慢添加至混合物中，其接著升溫至25℃且攪拌30分鐘。混合物傾倒至分液漏斗中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-15%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈白色固體狀之5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶，71%產率。LCMS(m/z)(M+H)=327.9/329.9,Rt=1.10min。
方法4：
向微波小瓶中起始碘化物(1.0當量)於甲苯(0.15M)中之溶液中添加胺(1.3當量)、NaOtBu(3當量)及Xantphos(0.1當量)且混合物用Ar脫氣。添加Pd(dba)2(0.05當量)且混合物再次脫氣且接著密封並在90℃下加熱18小時。混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-30%乙酸乙酯梯度溶離來純化。
合成8-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
根據方法4，使用5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，得到呈淺橙色油狀之8-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，46%產率。LCMS(m/z)(M+H)=312.9/314.9,Rt=0.97min。
合成(S)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基嗎啉
根據方法4，使用5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶及(S)-3-甲基嗎啉，得到呈淺橙色油狀之(S)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基嗎啉，12%產率。LCMS(m/z)(M+H)=300.9/302.9,Rt=0.91min。
合成(R)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基嗎啉
根據方法4，使用5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶及(R)-3-甲基嗎啉，得到呈淺黃色油狀之(R)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基嗎啉，17%產率。LCMS(m/z)(M+H)=300.9/302.9,Rt=0.92min。
合成4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉
在25℃下向4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於二噁烷(0.13M)中之溶液中添加NaOMe(5當量)且反應物加熱至105℃並攪拌2小時。反應物冷卻至室溫，傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。分離出呈淺橙色固體狀之4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉，95%產率，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=272.9/274.9,Rt=0.78min。
合成4-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉
在25℃下向4-羥基四氫哌喃(2當量)於二噁烷(0.2M)中之溶液中添加NaH(2.1當量)且反應物攪拌30分鐘。接著添加4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)且反應物加熱至105℃並攪拌5小時。反應物冷卻至室溫，傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析法，用庚烷及50-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈淡黃色油狀之4-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉，83%產率。LCMS(m/z)(M+H)=343.0/344.9,Rt=0.86min。
合成4-(5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)嗎啉
在氮氣下向2,2-二氟乙醇(2.0當量)於二噁烷(0.13M)中之溶液中添加氫化鈉(2.0當量)。反應物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)。溶液在室溫下攪拌隔夜。混合物分配於水與乙酸乙酯之間且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=322.9/324.9,Rt=0.89min。
合成4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)嗎啉
步驟1：向4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於1,4-二噁烷(0.15M)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.5當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.0當量)。反應混合物在微波中在120℃下照射18分鐘。冷卻之反應混合物用DCM稀釋且過濾。濾液濃縮，得到呈棕色殘餘物之粗4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)嗎啉(假定100%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=321.0,Rt=0.81min。
步驟2：向4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於DME(0.15M)中之溶液中添加5-溴-6-氯吡啶-3-胺(1.0當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.0當量)。反應混合物在微波中在120℃下照射15分鐘。冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法，用庚烷及50-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈棕色殘餘物之2-氯-6'-甲氧基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，73%產率。LCMS(m/z)(M+H)=321.0,Rt=0.60min。
方法5：
芳基溴(1.0當量)及酸酯(1.2當量)於DME(0.15M)及2M碳酸鈉水溶液(3當量)中之溶液用Ar淨化5分鐘。接著添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)且混合物再次用Ar淨化且接著在100℃下加熱1小時。混合物傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度或DCM及0-15%甲醇梯度溶離純化或在 其他情況下粗殘餘物未經進一步純化即使用。
合成3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉及5-胺基-2-甲基苯基酸頻哪醇酯。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈淺黃色油狀之3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯胺，91%產率。LCMS(m/z)(M+H)=314.1,Rt=0.60min。
合成6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淡棕色固體狀之6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，96%產率。LCMS(m/z)(M+H)=315.1,Rt=0.52min。
合成3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸
步驟1：根據方法5，使用4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)嗎啉及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈白色固體狀之3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸 甲酯，57%產率。LCMS(m/z)(M+H)=357.1,Rt=1.01min。
步驟2：向攪拌之3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF/MeOH(2：1，0.1M)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(6當量)且混合物在45℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫且用1M HCl酸化。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。分離出呈淺橙色固體狀之3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=343.1,Rt=0.81min。
合成N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉及N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淡棕色固體狀之N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，100%產率。LCMS(m/z)(M+H)=461.1,Rt=0.75min。
合成6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淡棕色油狀 之6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，100%產率。LCMS(m/z)(M+H)=289.0,Rt=0.45min。
合成5'-胺基-2'-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6-甲腈
根據方法5，使用5-溴-3-嗎啉基吡啶甲腈及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈棕褐色固體狀之5'-胺基-2'-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6-甲腈。LCMS(m/z)(M+H)=296.0,Rt=0.46min。
合成N6',N6',2-三甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5,6'-二胺
根據方法5，使用5-溴-N,N-二甲基-3-嗎啉基吡啶-2-胺及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用乙酸乙酯及0-5%甲醇溶離來純化，分離出呈棕色殘餘物之N6',N6',2-三甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5,6'-二胺，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=314.1,Rt=0.32min。
合成5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用8-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淡棕色油狀之5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，98%產率。LCMS(m/z)(M+H)=397.0,Rt=0.56min。
合成2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈棕色殘餘物之2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，46%產率。LCMS(m/z)(M+H)=371.1,Rt=0.51min。
合成4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.15當量)。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈棕色殘餘物之4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯胺，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=370.2,Rt=0.59min。
合成5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用8-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淡棕色油狀之5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，92%產率。LCMS(m/z)(M+H)=341.0,Rt=0.58min。
合成(S)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用(S)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基嗎啉及 6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物未經進一步純化即使用。分離出呈淡棕色油狀之(S)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺。LCMS(m/z)(M+H)=329.1.0,Rt=0.53min。
合成(R)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用(R)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基嗎啉及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈淺黃色固體狀之(R)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-胺。LCMS(m/z)(M+H)=329.1.0,Rt=0.53min。
合成6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用4-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)嗎啉及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淺黃色泡沫狀之6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，100%產率。LCMS(m/z)(M+H)=305.0,Rt=0.47min。
合成2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
根據方法5，使用4-(5-溴吡啶-3-基)嗎啉及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-15%甲醇梯度溶離來純化。分離出呈淡棕色油狀之2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=271.0,Rt=0.27min。
6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.40(s,3 H)3.05-3.18(m,4 H)3.84-3.95(m,4 H)4.05(s,3 H)6.89(br.s.,1 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.04(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=301.0,Rt=0.45mmin。
合成2-((5'-胺基-2'-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)乙醇
在25℃下向乙二醇(5當量)於二噁烷(0.1M)中之溶液中添加NaH(5當量)且反應物攪拌15分鐘。接著添加6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺(1.0當量)且反應物加熱至105℃並攪拌24小時。添加更多乙二醇(5當量)及NaH(5當量)且混合物在105℃下再攪拌24小時。反應物冷卻至室溫，傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。分離出呈淡棕色油狀之2-((5'-胺基-2'-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)乙醇，95%產率，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=331.1Rt=0.39min。
方法6：
在25℃下向胺(1.0當量)及酸(1.1當量)於DMA(0.15M)中之溶液中添加HOAT(1.3當量)、i-Pr2NEt(3當量)及EDC(1.3當量)且混合物在25℃下攪拌4小時。混合物傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即使用。
方法7： 合成5'-胺基-2'-氯-1-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6(1H)-酮
向0.15M 1-甲基-3-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DME中之溶液中添加5-溴-6-氯吡啶-3-胺(1.00當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在微波中在120℃下照射15分鐘。冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯與0-10%甲醇之梯度)來純化，得到呈棕色殘餘物之5'-胺基-2'-氯-1-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6(1H)-酮(56.6%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=321.0,Rt=0.45min。
合成5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
根據方法7中之製備，使用適當起始物質，得到呈棕色殘餘物之5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(52.2%產率)。 LCMS(m/z)(M+H)=304.0,Rt=0.40min。
合成5-(5-胺基-2-氯苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
根據方法7中之製備，使用適當起始物質，得到呈棕色殘餘物之5-(5-胺基-2-氯苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(52.1%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=320.1,Rt=0.46min。
合成4-胺基-2-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲腈
根據方法7中之製備，使用適當起始物質，得到呈棕褐色固體狀之4-胺基-2-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲腈(63.4%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=310.9,Rt=0.56min。
方法8：
合成2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸
步驟1：向0.15M 1-甲基-3-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 雜硼戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DME中之溶液中添加5-溴-6-氯菸鹼酸甲酯(1.00當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在微波中在120℃下照射15分鐘。冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯與0-10%甲醇之梯度)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯(29.0%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=364.1,Rt=0.62min。
步驟2：向0.23M 2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯(1.00當量)於THF中之溶液中添加2.0M氫氧化鋰水溶液(3.00當量)。混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用HCl水溶液酸化至pH3且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸(假定100%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=350.0,Rt=0.52min。
合成2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸
根據方法8之製備，使用適當起始物質，得到呈黃色固體狀之4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(假定100%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=349.1,Rt=0.61min。
合成4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸
步驟1：向5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)於DME (0.18M)中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(1.5當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應物加熱至90℃，保持2小時。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中10%甲醇溶離來純化。純溶離份濃縮，得到4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=343.2,Rt=0.70min。
步驟2：向4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF中之溶液中添加氫氧化鋰(2M溶液，3.0當量)。反應物在室溫下攪拌隔夜。用1N HCl酸化至pH=2且用乙酸乙酯萃取。分離有機相且沈澱濾出，得到作為所需產物之4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸，91%產率。LCMS(m/z)(M+H)=329.1,Rt=0.60min。
合成N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
根據方法6，使用6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺及2-異丙基異菸鹼酸。分離出呈淡棕色油狀之N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=436.3,Rt=0.52min。
合成N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
根據方法6，使用6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺及2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸。分離出呈淡棕色油狀之N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.65min。
合成6'-氯-3'-氟-2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺
步驟1：4-(4-溴-6-氯吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)溶解於乙腈(0.1M)中。在室溫下添加Selectfluor(1.1當量)且攪拌18小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(ISCO，0-10%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到4-(4-溴-6-氯-3-氟吡啶-2-基)嗎啉，42%產率，及4-(4-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)嗎啉，14%產率。LCMS(m/z)(M+H)=294.7,Rt=0.95及0.99min。
步驟2：向4-(4-溴-6-氯-3-氟吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.7當量)於DME(0.04M)及碳酸鈉(2M，3.0當量)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.03當量)且反應物在100℃下加熱2小時。混合物傾倒至冰水上且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。混合物經由矽膠層析法(10%甲醇：乙酸乙酯：庚烷)來純化，得到呈黃色固體狀之6'-氯-3'-氟-2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺，39%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.52-3.59(m,4 H)3.66(br.s.,2 H)3.80-3.85(m,4 H)6.63(d,J=3.91Hz,1 H)6.79-6.84(m, 1 H)8.08(d,J=2.74Hz,1 H)
合成2'-氯-3'-氟-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺
向4-(4-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.4當量)於DME(0.02M)及Na2CO3(2M水溶液)(3.0當量)中之溶液中添加Pd(PPh3)4且在100℃下加熱(用熱的方法)2小時。LCMS展示起始物質完全消耗，相當徹底轉化成所需產物。混合物傾倒至冰水上且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。混合物吸附至矽藻土上且藉由ISCO急驟管柱層析法(矽膠，含10%甲醇之EtOAc：庚烷)來純化。產物溶離份在約40% EtOAc下溶離且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2'-氯-3'-氟-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺，77%產率。LCMS(m/z)(M+H)=322.9,Rt=0.62min。
合成2-((4-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-氟-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)乙醇
步驟1：向4-(4-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.2當量)於DME(0.1M)及Na2CO3(2M水溶液)(3.0當量)中之溶液中添加Pd(PPh3)4且在100℃下加熱(用熱的方法)2小時。LCMS展示起始物質完全消耗，相當徹底轉化成所需產物。混合物傾倒至冰水上且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。混合物吸附至矽藻土上且藉由ISCO急驟管柱層析法(矽膠，含10%甲醇之EtOAc：庚 烷)來純化。產物溶離份在約40% EtOAc下溶離且濃縮，得到3-(2-氯-3-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=322,Rt=0.62min。
步驟2：在微波小瓶中添加含3-(2-氯-3-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)、2-胺基乙醇(50當量)、DIPEA(2.0當量)之NMP(0.2)。用壓蓋(crimp top)密封小瓶。接著反應物藉由微波加熱而加熱至250℃，保持30分鐘。LC-MS展示反應完成。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。濃縮，得到粗物質。藉由乙酸乙酯中10%甲醇純化，得到2-((4-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-氟-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)乙醇，43%產率。LCMS(m/z)(M+H)=347.0,Rt=0.50min。
實例1：合成N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 向4,6-二氯嘧啶(1.0當量)於EtOH(0.44M)中之溶液中添加嗎啉(1.0當量)，接著添加三乙胺(1.10當量)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。接著反應混合物真空濃縮且在高真空下乾燥超過20小時，得到呈白色固體狀之4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉，93%產率。LCMS(m/z)(M+H)=200.0/201.8,Rt=0.35min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 3.53-3.71(m,4 H)3.72-3.83(m,4 H)6.51(s,1 H)8.39(s,1 H)11.75(br.s.,1 H)。
步驟2. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及中間物A(1.1當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物 質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，52%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.67-4.02(m,8 H)7.09(s,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(s,2 H)7.78-7.84(m,1 H)7.92(d,J=2.35Hz,1 H)8.16(s,2 H)8.64(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.77min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例1製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例2：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70-1.81(m,6 H)2.30(s,3 H)3.67-3.92(m,8 H)7.11-7.22(m,1 H)7.34-7.45(m,1 H)7.73-7.83(m,1 H)7.83-7.92(m,2 H)7.99(s,1 H)8.73-8.86(m,2 H)10.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.64min。
實例3：合成N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(3-側氧基嗎啉基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 將4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(1.0當量)、嗎啉-3-酮(1.2當量)、磷酸鉀(4.00當量)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.16當量)及Pd2(dba)3.HCCl3(20mol%)於二噁烷(0.5M)中之溶液加熱至100℃，保持90分鐘。接著反應混合物冷卻至室溫且 用EtOAc(20ml)及水(20ml)稀釋。水層分離且用EtOAc(×2，20ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。化合物未經進一步純化即用於隨後反應。LCMS(m/z)(M+H)=299.2/300.9,Rt=0.77min。
步驟2. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-(6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(1.0當量)及中間物A(1.1當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，19%產率。LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=1.04min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.36(s,3 H)3.56-3.81(m,8 H)4.01(d,J=5.09Hz,4 H)4.28(s,5 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.72-7.82(m,2 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.20-8.35(m,2 H)10.53(s,1H)。
以下所列之化合物使用類似於針對實例3製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例4：4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(3-側氧基嗎啉基)嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.45(s,3 H)3.69(d,J=4.70Hz,5 H)3.74(d,J=4.70Hz,5 H)4.01(d,J=5.09Hz,3 H)4.29(s,2 H) 7.36-7.54(m,3 H)7.60(t,J=8.02Hz,2 H)7.93-8.02(m,2 H)8.05(d,J=8.22Hz,1 H)8.24(s,1 H)10.55(s,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=1.08min。
實例5：N-(6-甲基-5-(2-嗎啉基-6-(3-側氧基嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.61-3.72(m,6 H)3.75(d,J=4.70Hz,5 H)3.88-4.08(m,9 H)4.29(s,3 H)7.41-7.51(m,4 H)7.51-7.58(m,3 H)7.77-7.88(m,3 H)8.01(t,J=6.46Hz,3 H)8.22-8.32(m,4 H)9.01(dd,J=4.30,2.35Hz,2 H)10.83(s,1 H)10.88(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.78min。
實例6：合成N-(3-(6-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(1.0當量)於EtOH：THF(1：1，0.25M)中之溶液中一次性添加硫嗎啉1,1-二氧化物(1.0當量)。將所得混合物加熱至100℃，保持42小時。接著所得混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到灰白色固體。接著反應混合物真空濃縮且在高真空下乾燥超過20小時，得到呈白色固體狀之4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉， 97%產率。LCMS(m/z)(M+H)=333.0/334.9,Rt=0.68min。
步驟2. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-(6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)硫嗎啉1,1-二氧化物(1.0當量)及中間物A(1.1當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(6-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，35%產率。LCMS(m/z)(M+H)=576.3,Rt=0.79min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.33(s,3 H)2.54(s,1 H)3.21(br.s.,4 H)3.70(d,J=10.56Hz,8 H)4.16(br.s.,4 H)6.56(br.s.,1 H)7.32(d,J=7.83Hz,1 H)7.67-7.87(m,3 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.21-8.44(m,2 H)10.55(br.s.,1 H)。
以下所列之化合物使用類似於針對實例6製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例7：合成3-(6-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=576.3,Rt=0.78min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.44(s,3 H)3.08-3.30(m,4 H)3.41-3.88(m,46 H)4.15(br.s.,4 H)6.49-6.68(m,1 H)7.39-7.52(m,2H)7.56-7.66(m,1 H)7.91-8.00(m,1 H)8.01(d,J=1.57Hz,1 H)8.06(d,J=8.22Hz,1 H)8.25(s,1 H)10.40-10.60(m,1 H)。
實例8：合成N-(3-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=576.3,Rt=0.78min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.32(s,3 H)2.54(s,2 H)3.20(br.s.,4 H)3.69(br.s.,8 H)4.01-4.30(m,4 H)6.45(br.s.,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.71-7.80(m,2 H)7.82(d,J=4.30Hz,1 H)7.98(d,J=7.43Hz,1 H)8.27(d,J=8.22Hz,1 H)8.30(s,1 H)10.55(s,1 H)。
實例9：合成3-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=576.3,Rt=0.80min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.43(s,3 H)2.54(s,2 H)3.04-3.23(m,4 H)3.68(br.s.,10 H)4.20(br.s.,4 H)6.46(br.s.,1 H)7.26-7.53(m,2 H)7.60(t,J=7.83Hz,1 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.06(d,J=8.22Hz,1 H)8.25(s,1 H)10.52(s,1 H)。
實例10：合成N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲 基)苯甲醯胺
步驟1. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(1.0當量)及中間物A(1.1當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，37%產率。LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.80min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.21-2.35(m,3 H)3.68(br.s.,8 H)3.71(d,J=4.30Hz,8 H)6.50(br.s.,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.70-7.89(m,3 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.29(s,1 H)10.59(br.s.,1 H)。
以下所列之化合物使用類似於針對實例10製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例11：3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.80min。1H NMR(400MHz, <dmso>)δ ppm 2.29-2.37(m,3 H)3.42-3.72(m,19 H)3.84(br.s.,8 H)7.35-7.50(m,2 H)7.54(t,J=8.02Hz,1 H)7.95(s,2 H)8.00(d,J=8.22Hz,1 H)8.18(s,1 H)10.47(s,1 H)。
實例12：N-(5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 10.86(s,1 H),8.99(d,J=2.3Hz,1 H),8.24-8.40(m,3 H),8.01(d,J=7.8Hz,1 H),7.75-7.89(m,1 H),6.51(br.s.,1 H),3.68(d,J=6.6Hz,16 H),2.56(s,3 H)。LCMS(m/z)(M+H)=529.4,Rt=0.70min。
實例13：合成N-(3-(4,6-二嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二嗎啉(1.0當量)及中間物A(1.1當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(4,6-二嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，35%產率。LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.82min,1H NMR (400MHz,<dmso>)δ ppm 2.35-2.45(m,3 H)3.40-3.63(m,9 H)3.66(d,J=4.30Hz,9 H)5.97(s,1 H)7.26(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-7.84(m,2 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(d,J=2.35Hz,1 H)8.21-8.31(m,2 H)10.49(s,1 H)。
以下所列之化合物使用類似於針對實例13製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例14：合成3-(4,6-二嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.84min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.51-2.62(m,4 H)3.58(d,J=4.30Hz,9 H)3.62-3.77(m,9 H)5.96(s,1 H)7.30-7.47(m,2 H)7.51-7.65(m,2 H)7.92(dd,J=8.02,1.76Hz,1 H)8.03(d,J=8.22Hz,1 H)8.16-8.34(m,2 H)10.53(s,1 H)。
實例15：合成2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
步驟1. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2- 基)苯胺(1.5當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.100當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。反應混合物用水淬滅且水層分離並用EtOAc(×3)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。物質經由矽膠管柱層析法，用100% DCM至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺，96%產率。LCMS(m/z)(M+H)=356.2,Rt=0.44min。
步驟2. 向3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)於DMF(0.10M)中之溶液中添加2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(1.2當量)、EDC-HCl(1.2當量)及氮雜-HOBt(1.2當量)。反應物在室溫下攪拌6小時。完成後，溶液經HPLC過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺，40%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.38(s,3 H)3.79(s,13 H)3.89(br.s.,3 H)6.57(s,1 H)7.43(d,J=8.41Hz,1 H)7.65(dd,J=8.27,2.30Hz,1 H)7.81(dd,J=5.04,1.57Hz,1 H)7.97(d,J=2.25Hz,1 H)8.04-8.10(m,1 H)8.78(dd,J=5.04,0.78Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.69min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例15製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例16：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.79(s,7 H)2.38(s,3 H)3.80(s,13 H)6.58(s,1 H)7.41(d,J=8.36Hz,1 H)7.53-7.68(m,2 H)7.78(ddd,J=7.92,2.05,1.03Hz,1 H)7.86-7.99(m,2 H)8.10(t,J=1.71Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=527.3,Rt=0.75min。
實例17：2-氯-3-(1-氰基環丙基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δp pm 1.31-1.41(m,2 H)1.65-1.76(m,2 H)2.26(s,3 H)3.69(s,17 H)6.47(s,1 H)7.30(d,J=8.36Hz,1 H)7.35-7.41(m,1 H)7.44-7.50(m,2 H)7.53(dd,J=7.65,1.74Hz,1 H)7.87(d,J=2.30Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=560.2,Rt=0.72min。
實例18：5-(二甲基胺基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.38(s,3 H)3.17(s,6 H)3.71-3.99(m,16 H)6.56(s,1 H)7.43(d,J=8.36Hz,1 H)7.67(dd,J=8.31,2.30Hz,1 H)7.95(d,J=2.35Hz,1 H)8.03(dd,J=2.86,1.54Hz,1 H)8.26(d,J=2.84Hz,1 H)8.44(d,J=1.22Hz,1 H)。LCMS (m/z)(M+H)=504.3,Rt=0.53min。
實例19：5-(第三丁基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.40-1.48(m,9 H)2.38(s,3 H)3.80(s,13 H)6.58(s,1 H)7.43(d,J=8.41Hz,1 H)7.62-7.68(m,1 H)7.72(d,J=5.28Hz,1 H)7.97(d,J=2.15Hz,2 H)8.69(d,J=5.18Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.60min。
實例20：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.38(s,3 H)2.92(s,6 H)3.68-3.98(m,16 H)4.51(s,2 H)6.53(s,1 H)7.42(d,J=8.41Hz,1 H)7.66-7.73(m,1 H)7.93(d,J=2.15Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.38(s,1 H)8.43(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=585.3,Rt=0.61min。
實例21：N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.41(t,J=7.34Hz,3 H)2.38(s,3 H)3.70-3.93(m,15 H)6.52(s,1 H)7.40(d,J=8.36Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.66(dd,J=8.39,1.98Hz,1 H)7.79(s,1 H)7.82(d,J=2.01Hz,1 H)7.91(d,J=2.25Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=640.3,Rt=0.66min。
實例22：N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.38(s,3 H)3.72-3.94(m,15 H)6.57(s,1 H)7.42(d,J=8.36Hz,1 H)7.51-7.57(m,1 H)7.60-7.69(m,2 H)7.87(s,1 H)7.94-8.00(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.84min。
實例23：N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.38(s,3 H)3.19(s,3 H)3.65-4.06(m,16 H)6.58(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)7.97(d,J=2.35Hz,1 H)8.19(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.51(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=538.3,Rt=0.64min。
實例24：3-(第三丁基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異噁唑-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(s,9 H)2.37(s,3 H)3.80(m,16 H)6.52(s,1 H)7.10(s,1 H)7.42(d,J=5.28Hz,1 H)7.71(d,J=5.28Hz,1 H)7.92(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=507.3,Rt=0.79min。
實例25：5-(第三丁基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異噁唑-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.39(s,9 H)2.30(s,3 H)3.80(m,16 H)6.52(m,2 H)7.40(d,J=5.28Hz,1 H)7.71(d,J=5.28Hz,1 H)7.87(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=507.3,Rt=0.84min。
實例26 N-(3-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)噻唑- 4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=535.2,Rt=0.78min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.71-4.00(m,16 H)6.57(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.77(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.92(d,J=1.96Hz,1 H)8.70(s,1 H)。
實例27 N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 在室溫下向4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶(1.0當量)及三乙胺(0.8當量)於EtOH(0.256M)中之溶液中一次性添加嗎啉(1.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌6小時；在此期間形成沈澱。LCMS分析指示形成所需產物。沈澱過濾且用EtOH洗滌。分離出呈白色固體狀之4-(6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)嗎啉，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=245.1,Rt=0.73min。
步驟2. 向4-(6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.05當量)於DME/2M碳酸鈉(3：1，0.20M)中之溶液中添加 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)。反應物用N2淨化5分鐘，密封小瓶且進行120℃下微波照射10分鐘。LCMS展示完全形成所需產物。反應物分配於水與EtOAc之間。水層用EtOAc(2×100mL)進一步洗滌。 合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-60%乙酸乙酯梯度溶離來純化。分離出呈白色固體狀之N-(4-甲基-3-(2-(甲基硫基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，60%產率。LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.81min。
步驟3. 向N-(4-甲基-3-(2-(甲基硫基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中逐份添加m-CPBA(2.2當量)。反應物在室溫下攪拌4小時。此後LCMS展示完全氧化成所需產物。反應物用DCM稀釋且用0.5M Na2CO3洗滌。所得乳液經矽藻土墊過濾且濾餅用DCM洗滌。有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，33%產率。LCMS(m/z)(M+H)=521.2,Rt=0.97min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.36(s,3 H)3.68-3.81(m,9 H)4.03(br.s.,2 H)7.14(s,1 H)7.35(d,J=9.00Hz,1 H)7.76-7.82(m,1 H)7.82-7.87(m,2 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.31(s,1 H)10.57(s,1 H)。
實例28 合成N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1.0當 量)於THF(0.20M)中之溶液中添加三乙胺(3.5當量)且在75℃下攪拌48小時。LCMS分析指示形成所需產物。揮發性物質真空移除。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，21%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.28(t,J=7.24Hz,3 H)2.38(s,3 H)3.52(q,J=6.65Hz,2 H)3.80(br.s.,6 H)4.05(br.s.,2 H)6.50(s,1 H)7.41(d,J=8.61Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.72-7.78(m,1 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)7.96(d,J=2.35Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.86min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例28製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例29 N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=540.3,Rt=0.81min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.36(s,3 H)3.69-3.83(m,12 H)4.44(s,4 H)6.51(s,1 H)7.41(d,J=8.61Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.72-7.78(m,1 H)7.92(d,J=7.83Hz,1 H)7.95(d,J=1.96Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。
實例30 N-(4-甲基-3-(2-(甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.03(s,3 H)3.80(br.s.,6 H)4.08(br.s.,2 H)6.50(s,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.71-7.78(m,1 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)7.96(d,J=2.35Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.82min。
實例31 N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.02-2.26(m,2 H)2.38(s,3 H)3.62-3.85(m,9 H)4.04(br.s.,2 H)4.56(br.s.,1 H)6.52(s,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.72-7.78(m,1 H)7.92(d,J=7.83Hz,1 H)7.94(d,J=1.96Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.3,Rt=0.77min。
實例32 N-(3-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.02-2.27(m,2 H)2.38(s,3 H)3.63-3.87(m,10 H)4.05(br.s.,2 H)4.56(br.s.,1 H)6.52(s,1 H)7.41(d,J=8.61Hz,1 H)7.66(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.72-7.78(m,1 H)7.92(d,J=7.83Hz,1 H)7.94(d,J=2.35Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.79min。
實例33 N-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.46(s,3 H)3.78-3.93(m,8 H)6.99(s,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.63(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.71-7.78(m,1 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)7.99(d,J=1.96Hz,1 H)8.22(d,J=7.83Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.36(s,1 H)9.61(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=509.4,Rt=0.84min。
實例34 合成N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及乙二醇(1.0當量)於乙腈(0.10M)中之溶液中添加碳酸鉀(1.0當量)且在120℃下攪拌24小時。LCMS分析指示形成所需產物。揮發性物質真空移除。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，6%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=536.3,Rt=0.80min,1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.79-3.85(m,4 H)3.86-3.97(m,6 H)4.60-4.65(m,2 H)6.78(s,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.67(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.74(t,J=7.83Hz,1 H)7.91(d,J=8.22Hz,1 H)7.94(d,J=1.96Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.73min。
以下所列之化合物使用類似於以上所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例35 N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=536.3,Rt=0.80min。1H NMR(400MHz, <cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.23(s,3 H)3.76-3.83(m,4 H)3.86(br.s.,4 H)6.50(s,1 H)7.38(d,J=8.22Hz,1 H)7.68-7.78(m,2 H)7.84(d,J=2.35Hz,1 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。
實例36 合成N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及吡咯啶-2-酮(2.0當量)於二噁烷(0.10M)中之溶液中添加碳酸銫(1.0當量)且在120℃下攪拌24小時。LCMS分析指示形成所需產物。揮發性物質真空移除。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，12%產率。LCMS(m/z)(M+H)=526.3,Rt=0.83min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.25(quin,J=7.73Hz,2 H)2.47(s,3 H)2.81(t,J=8.02Hz,2 H)3.82-3.87(m,8 H)4.15(t,J=7.43Hz,2 H)7.03(s,1 H)7.47(d,J=8.61Hz,1 H)7.71(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.75(t,J=7.83Hz,1 H)7.92(d,J=7.83Hz,1 H)8.11(d,J=2.35Hz,1 H)8.22(d,J=7.83Hz,1 H)8.27(s,1 H)。
實例37 合成N-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 將N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及疊氮化鈉於DMF(0.2M)中之溶液在90℃下加熱3小時。接著反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅，接著水層分離且用EtOAc(×2)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到N-(3-(2-疊氮基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。化合物未經進一步純化即用於隨後反應。LCMS(m/z)(M+H)=484.0/485.1,Rt=0.96min。
步驟2. 向N-(3-(2-疊氮基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(5.0當量)及三乙胺(2.0當量)於二噁烷(0.25M)中之混合物中添加氧化銅(I)/碳(0.2當量)。所得混合物加熱至90℃，保持3小時。接著反應混合物冷卻至室溫且過濾，真空濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，14%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.66(s,6 H)2.55(s,3 H)2.66(s,1 H)3.71-4.06(m,8 H)6.99(s,1 H)7.43(d,J=7.83Hz,1 H)7.47-7.61(m,2 H)7.92-8.02(m,2 H)8.11(d,J=1.96Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.62(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=568.3,Rt=0.96min。
實例38 合成N-(3-(2-胺基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DMSO(0.05M)中之溶液中添加乙酸銨(2當量)。反應物在微波中加熱至100℃，保持15分鐘。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2-胺基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，23%產率。LCMS(m/z)(M+H)=458.0,Rt=0.79min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.48(s,3 H)3.79(br.s.,8 H)6.57(s,1 H)7.45(d,J=7.83Hz,1 H)7.54-7.60(m,2 H)7.94(d,J=8.61Hz,1 H)8.03(d,J=1.57Hz,1 H)8.08(dd,J=8.02,1.76Hz,1 H)8.17(s,1 H)。
實例39 合成N-(3-(2-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺醯基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及2-胺基丙-1,3-二醇(1.0當量)於DMF(0.05M)中之溶液中添加60%氫化鈉(1.0當量)。反應物升溫至室溫且攪拌24小時。LCMS分析指示形成所需產物。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟 甲基)苯甲醯胺，28%產率。LCMS(m/z)(M+H)=532.1,Rt=0.68min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.45(s,3 H)3.64-3.71(m,1 H)3.79(s,10 H)3.85-3.91(m,1 H)4.53-4.59(m,1 H)4.63-4.69(m,1 H)6.67(s,1 H)7.44(d,J=7.43Hz,1 H)7.51(d,J=7.83Hz,1 H)7.56(t,J=8.02Hz,1 H)7.93(d,J=8.22Hz,1 H)7.96-8.01(m,3 H)8.16(s,1 H)。
步驟2. 向4-(6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DCM(0.10M)中之溶液中逐份添加mCPBA(2.2當量)。反應物在室溫下攪拌3小時。此後LCMS展示完全氧化成所需產物。反應物用DCM(150mL)稀釋且用0.5M Na2CO3洗滌。有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。分離出4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉，100%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=277.9,Rt=0.49min。
步驟3. 向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於二噁烷(0.20M)中之溶液中添加乙-1,2-二醇(90當量)。在0℃下向此攪拌溶液中添加60% NaH(1.0當量)。反應物升溫至室溫，攪拌24小時。 LCMS分析指示形成所需產物。反應物分配於NH4Cl與EtOAc之間。有機物用鹽水、水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。分離出2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙醇，75%產率。LCMS(m/z)(M+H)=260.0,Rt=0.49min。1H NMR(400MHz,<cdc13>)δ ppm 3.71-3.82(m,8 H)3.91-3.98(m,2 H)4.40-4.47(m,2 H)6.18-6.24(m,1 H)。
實例40 N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)乙醇(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，18%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.79-3.85(m,4 H)3.86-3.97(m,6 H)4.60-4.65(m,2 H)6.78(s,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.67(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.74(t,J=7.83Hz,1 H)7.91(d,J=8.22Hz,1 H)7.94(d,J=1.96Hz,1 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.73min。
實例42及實例43：合成N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 向2,4,6-三氯嘧啶(1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.05當量)於二噁烷及2M碳酸鈉(3：1，0.31M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05當量)。反應混合物加熱至110℃，保持45分鐘。接著反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。水層分離且用EtOAc(×2)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。區位異構體之混合物未經進一步純化即用於隨後反應。LCMS(m/z)(M+H)=189.0/191.1,Rt=0.92min，兩個重疊。
步驟2. 向2,4-二氯-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶及4,6-二氯-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(總共1.0當量)於第三丁醇(0.2M)中之溶液中添加嗎啉(1.0當量)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(1.20當量)。所得混合物加熱至120℃，保持45分鐘。接著反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮且未經進一步純化即用於隨後反應。LCMS主要(m/z)(M+H)=240.1/242.1,Rt=0.74min及次要(m/z)(M+H)=240.1/242.1,0.94min。
步驟3. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-(2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)嗎啉及4-(4-氯-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉(總共1.0當量)及中間物A(1.1當量)於二噁烷及2M碳酸鈉(4：1，0.17M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.150當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物 質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，兩種區位異構體以溶離次序分離出，呈TFA鹽形式之主要N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，4%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.13(s,3 H)3.30(s,3 H)3.69(s,8 H)5.38(s,1 H)6.15(d,J=0.78Hz,1 H)6.83(s,1 H)7.26(d,J=8.61Hz,1 H)7.72-7.84(m,2 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(d,J=2.35Hz,1 H)8.22-8.34(m,2 H)10.48(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.87min，及呈TFA鹽形式之次要N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺2%，2%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.11(s,3 H)2.35(s,3 H)3.75(d,J=4.70Hz,8 H)5.45(s,1 H)6.12(s,1 H)6.99(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.73-7.87(m,3 H)7.95(s,1 H)8.21-8.35(m,2 H)10.49(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=1.22min。
實例44：合成N-(3-(4-異丙基-6-嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
將N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺於甲醇(0.083M)中之溶液抽空且用氬氣回填(×3)。接著向溶液中添加Pd/C(1.00當量)且將混合物抽空並用氫氣回填(×3)。接著混合物在室溫下在正氣壓氫(氣球)下攪拌2小時。氫氣藉由抽空來移除且反應物用氬氣回填。接著反應混合物真空濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。在純溶離份凍乾後，得到呈TFA鹽形式之N-(3-(4-異丙基-6-嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯 甲醯胺，30%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(d,J=6.65Hz,6 H)2.38(br.s.,3 H)2.91-3.07(m,1 H)3.71(br.s.,8 H)7.27-7.47(m,1 H)7.74-7.88(m,2 H)7.93-8.01(m,1 H)8.06(s,1 H)8.28(s,2 H)10.54-10.70(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485.4,Rt=0.85min。
實例45：合成N-(3-(6-異丙基-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
將N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺於甲醇(0.083M)中之溶液抽空且用氬氣回填(×3)。接著向溶液中添加Pd/C(1.00當量)且將混合物抽空並用氫氣回填(×3)。接著混合物在室溫下在正氣壓氫(氣球)下攪拌2小時。氫氣藉由抽空來移除且反應物用氬氣回填。接著反應混合物真空濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。在純溶離份凍乾後，獲得呈TFA鹽形式之N-(3-(6-異丙基-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，43%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.22(d,J=6.65Hz,6 H)2.34(s,3 H)2.86(dt,J=13.69,6.85Hz,1 H)3.62-3.79(m,8 H)6.70(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.74-7.84(m,3 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.21-8.33(m,2 H)10.49(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485.4,Rt=1.09min。
實例46 合成N-(3-(6-(2,2-二甲基嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將2,2-二甲基嗎啉(2.0當量)、4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(1當量)及三乙胺(6當量)於EtOH(0.2M)中之混合物在微波中加熱至110℃，保持25分鐘。反應混合物分配於EtOAc與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥。所得溶液濃縮且真空乾燥，得到4-(6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基嗎啉且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=313.2,Rt=0.86min。
步驟2：將4-(6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基嗎啉(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至108℃，保持13分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(6-(2,2-二甲基嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，36%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.08-1.18(m,6 H)2.29(s,3 H)3.39-3.90(m,14 H)7.34(d,J=6.26Hz,1 H)7.45-7.65(m,1 H)7.70-7.88(m,3 H)7.92-8.03(m,1 H)8.18-8.36(m,2 H)10.58(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=556.4,Rt=0.87min。
以下所列之化合物使用類似於以上所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例47：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=540.2,Rt=0.79min。
實例48：(R)-N-(3-(6-(3-(羥基甲基)嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)3.16(br.s.,1 H)3.36-3.55(m,3 H)3.68(d,J=7.43Hz,10 H)3.85-4.04(m,3 H)6.43(br.s.,1 H)7.34(d,J=6.65Hz,1 H)7.69-7.88(m,3 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.20-8.35(m,2 H)10.57(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=558.3,Rt=0.75min。
實例49：N-(3-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.82-2.06(m,4 H)2.31(s,3 H)3.58-3.73(m,14 H)7.33(br.s.,1 H)7.45-7.67(m,1 H)7.71- 7.88(m,3 H)7.91-8.02(m,1 H)8.16-8.39(m,2 H)10.55(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=554.3,Rt=0.85min。
實例50：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.85(br.s.,2 H)2.30(s,3 H)3.58-3.80(m,16 H)7.35(br.s.,1 H)7.44-7.69(m,1 H)7.72-7.90(m,3 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.18-8.36(m,2 H)10.57(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=0.85min。
實例51：N-(3-(6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=540.4,Rt=0.79min。
實例52：N-(3-(6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.58-1.72(m,2 H)1.74-1.92(m,2 H)2.29(s,3 H)2.94-3.29(m,2 H)3.68(d,J=7.04Hz,8 H)4.42(br.s.,2 H)7.33(d,J=7.04Hz,1 H)7.46-7.68(m,1 H)7.70-7.86(m,3 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.19-8.34(m,2 H)10.56(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=554.4,Rt=0.83min。
實例53：(R)-N-(4-甲基-3-(6-(2-甲基嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.00-1.26(m,3 H)2.29(s,3 H)3.41-3.57(m,2 H)3.68(d,J=8.61Hz,8 H)3.89(d,J=10.96Hz,1 H)7.32(br.s.,1 H)7.42-7.66(m,1 H)7.70-7.87(m,3 H)7.92-8.02(m,1 H)8.19-8.33(m,2 H)10.54(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=0.85min。
實例54：(S)-N-(4-甲基-3-(6-(2-甲基嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.13(d,J=6.26Hz,3 H)2.29(s,3 H)2.52(s,2 H)3.41-3.61(m,2 H)3.68(d,J=9.39Hz,8 H)3.90(d,J=10.17Hz,1 H)7.33(d,J=6.26Hz,1 H)7.42-7.62(m,1 H)7.69-7.88(m,3 H)7.93-8.03(m,1 H)8.20-8.35(m,2 H)10.57(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.85min。
實例55：N-(3-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.82-2.06(m,4 H)2.31(s,3 H)3.58-3.73(m,14 H)7.33(br.s.,1 H)7.45-7.67(m,1 H)7.71-7.88(m,3 H)7.91-8.02(m,1 H)8.16-8.39(m,2 H)10.55(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=554.3,Rt=0.79min。
實例56：合成N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
將4-(4-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-基)嗎啉(根據WO2007/084786製備)(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至108℃，保持13分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(6-(2,2-二甲基嗎啉基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，44%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.59-1.71(m,2 H)1.95-2.09(m,2 H)2.35(s,3 H)3.64-3.72(m,10 H)3.80-3.91(m,2 H)5.24(dt,J=8.71,4.45Hz,1 H)6.18(s,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.72-7.87(m,3 H)7.96(d,J=7.43Hz,1 H)8.18-8.38(m,2 H)10.45(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.96min。
實例57：合成N-(4-甲基-3-(5-甲基-2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 向4-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)嗎啉於EtOH(0.15M)中之溶液中添加嗎啉(2.0當量)，接著添加三乙胺(4.00當量)。所得混合物在微波照射下在125℃下加熱50分鐘(2×25分鐘)。接著反應混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之4,4'-(6-氯-5-甲基嘧啶-2,4-二基)二嗎啉，96%產率，其未經進一步純化即用於隨後反應。LCMS(m/z)(M+H)=299.1,Rt=0.85min。
步驟2. 在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4,4’-(6-氯-5-甲基嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(1.0當量)及中間物A(1.20當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500當量)。將反應物在微波照射下加熱至110℃，保持10分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(5-甲基-2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，6%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.81(s,3 H)2.10(br.s.,3 H)3.63(br.s.,11 H)3.70(d,J=3.91Hz,5 H)7.30(br.s.,1 H)7.65-7.82(m,2 H)7.95(d,J=7.43Hz,1 H)8.15-8.35(m,3 H)10.48(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=542.2,Rt=0.85min。
實例58：合成N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將5-溴-3-氯噠嗪(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至108℃，保持13分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質且剩餘水溶液用碳酸氫鈉鹼化。此溶液用 EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到粗N-(5-(6-氯噠嗪-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=393.1,Rt=0.73min。
步驟2：將N-(5-(6-氯噠嗪-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、嗎啉(5當量)及碳酸鉀(10當量)於NMP(0.15M)中之混合物在油浴中加熱至130℃，保持18小時。將反應混合物離心且可溶性部分自固體移除。可溶性部分經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，1%產率。LCMS(m/z)(M+H)=444.2,Rt=0.63min。
實例59：合成N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將5-溴-3-氯噠嗪(1.0當量)、嗎啉(1當量)及碳酸鉀(6當量)於NMP(0.2M)中之混合物在油浴中加熱至110℃，保持4小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由正相層析法來純化。合併之溶離份濃縮且真空乾燥，得到粗4-(6-氯噠嗪-4-基)嗎啉且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=200.0,Rt=0.34min。
步驟2：將4-(6-氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯 胺(1.0當量)、碳酸鈉(2M，10當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至110℃，保持15分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，14%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.73-3.86(m,8 H)7.46(d,J=7.83Hz,1 H)7.51(d,J=2.35Hz,1 H)7.55-7.69(m,2 H)8.01-8.10(m,2 H)8.14(d,J=8.22Hz,1 H)8.21(s,1 H)9.07(d,J=2.74Hz,1 H)10.60(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.1,Rt=0.74min。
以下所列之化合物使用類似於以上所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例60：N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.46(s,3 H)3.73-3.90(m,9 H)7.55(br.s.,1 H)7.76-7.88(m,1 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.38(d,J=2.35Hz,1 H)8.95(d,J=1.96Hz,1 H)9.07(d,J=3.13Hz,1 H)10.87(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=444.0,Rt=0.62min。
實例61：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.40(s,3 H)3.65-3.85(m,8 H)7.19(s,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.75-7.83(m,1 H)7.87(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.91(d,J=1.96Hz,1 H)7.97(d,J=7.43Hz,1 H)8.22-8.34(m,2 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.23min。
實例62：合成N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
合成4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉
在室溫下向三乙胺(1.0當量)及2-氟-4-溴吡啶(1.0當量)之溶液中一次性添加嗎啉(1.0當量)，接著所得混合物在油浴中在100℃下加熱66小時。LCMS分析指示形成所需產物(m/z=244.9，Rt=0.36min)。反應混合物真空濃縮，得到呈淡棕色固體狀之4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉(>100%，TEA不純)。LCMS(m/z)(M+H)=244.9,Rt=0.36min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.39-3.55(m,4 H)3.59-3.75(m,4 H)6.87(dd,J=5.28,1.37Hz,1 H)7.05(d,J=1.17Hz,1 H)8.00(d,J=5.48Hz,1 H)。
合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉
將4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉(1.10當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.0當量)、乙酸鉀(4.0當量)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.05當量)添加至用氮氣淨化之圓底燒瓶中。添加DMF(0.20M)且混合物加熱至80℃，隔夜。反應物冷卻至室溫，用水淬滅且產物萃取至EtOAc(3次)中。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質負載至矽膠上且經由ISCO來純化，得到呈淡棕色泡沫狀之4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉(56%)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.33(s,12 H)3.49-3.55(m,4 H)3.79-3.83(m,4 H)6.98(d,J=4.70Hz,1 H)7.03(s,1 H)8.21(d,J=4.70Hz,1 H)。
合成2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉(1.7當量)於DME及2M碳酸鈉(4：1，0.14M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。將反應物在微波中加熱至110℃，保持15分鐘。冷卻之反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(DCM與0-20%甲醇之梯度)來純化。純溶離份真空濃縮，得到2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=271.1,Rt=0.26min。
合成N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及中間物A(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.08M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，16%產率。LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.76min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)3.44-3.59(m,5 H)3.64-3.87(m,22 H)6.82(d,J=5.48Hz,1 H)7.00(s,1 H)7.27-7.41(m,1 H)7.67-7.82(m,3 H)7.90-8.03(m,1 H)8.17(d,J=5.48Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.30(s,1 H)10.40-10.61(m,1 H)。
以下所列之化合物使用類似於針對實例62製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例63：4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.28-2.38(m,3 H)3.50-3.58(m,5 H)3.61-3.93(m,36 H)6.83(d,J=5.09Hz,1 H)6.97(br.s.,1 H)7.37-7.69(m,6 H)7.89(d,J=1.57Hz,1 H)7.96(dd,J=7.83,1.57Hz,1 H)8.06(d,J=8.22Hz,1 H)8.20(d,J=5.48Hz,1 H)8.23(s,1 H)10.50(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.79min。
實例64：4-甲基-3-(4-嗎啉基吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.36(s,3 H)2.54(s,1 H)7.27(dd,J=7.24,2.54Hz,1 H)7.32(d,J=2.74Hz,1 H)7.48(d,J=7.83Hz,1 H)7.56-7.65(m,2 H)8.03-8.10(m,2 H)8.14(dd,J=8.02,1.76Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.36(d,J=7.04Hz,1 H)10.50-10.65(m,1 H)13.75(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.74min。
實例65：N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.14-2.27(m,3 H)3.28-3.51(m,8 H)3.54-3.82(m,8 H)5.97-6.12(m,2 H)7.21-7.33(m,1 H)7.56-7.63(m,2 H)7.68-7.74(m,1 H)7.78(t,J=7.83Hz,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.17-8.27(m,1 H)8.29(s,1 H)10.36-10.50(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=527.4,Rt=1.04min。
實例66：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)3.45-3.61(m,4 H)3.67-3.79(m,4 H)6.81(d,J=5.48Hz,1 H)6.98(br.s.,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.69(s,1 H)7.73(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.86(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.17(d,J=5.87Hz,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.60(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=442.4,Rt=0.67min。
實例67：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)噠嗪-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.17-2.34(m,3 H)3.49-3.65(m,4 H)3.69-3.82(m,4 H)6.88(d,J=5.48Hz,1 H)7.09(s,1 H)7.27-7.44(m,1 H)7.86-7.95(m,2 H)7.98(dd,J=8.61,5.09Hz,1 H)8.13-8.22(m,1 H)8.27-8.37(m,1 H)9.38-9.55(m,1 H)11.03-11.24(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=376.3.0,Rt=0.56min。
實例68：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.17-2.30(m,3 H)3.23-3.35(m,3 H)3.52-3.64(m,4 H)3.69-3.85(m,4 H)6.85(d,J=5.48Hz,1 H),7.06(br.s.,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.65-7.79(m,2 H)7.79-7.89(m,1 H)8.09-8.20(m,2 H)8.29(d,J=7.83Hz,1 H)8.43-8.53(m,1H)10.50-10.65(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=452.1,Rt=0.61min。
實例69：2-(第三丁基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29-1.42(m,9 H)2.25(s,3 H)3.51-3.65(m,4 H)3.69-3.81(m,4 H)6.85(d,J=5.48Hz,1 H)6.95-7.13(m,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.59-7.78(m,3 H)7.86(s,1 H)8.16(d,J=5.48Hz,1 H)8.72(d,J=5.09Hz,1 H)10.52(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=431.3,Rt=0.54min。
實例70：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.18-2.31(m,3 H)3.48-3.65(m,4 H)3.68-3.83(m,4 H)6.85(d,J=5.48Hz,1 H)6.95-7.13(m,1 H),7.27-7.39(m,1 H)7.79-7.92(m,2 H)8.05-8.22(m,1 H)8.81(dd,J=2.35,1.57Hz,1 H)8.94(d,J=2.35Hz,1 H)9.23-9.37(m,1 H)10.79(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.57min。
實例71：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)嘧啶-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.19-2.28(m,3 H)3.49-3.63(m,4 H)3.68-3.81(m,4 H)6.85(d,J=5.48Hz,1 H)6.97-7.12(m,1 H)7.32-7.41(m,1 H)7.65-7.78(m,2 H)8.11(dd,J=5.28,2.15Hz,1 H)8.17(d,J=5.48Hz,1 H)9.50(dd,J=5.48,0.78Hz,1 H)9.64(d,J=0.78Hz,1 H)10.68-10.86(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=376.2, Rt=0.52min。
實例72：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.19-2.29(m,3 H)3.58(d,J=3.91Hz,4 H)3.67-3.82(m,4 H)6.83(d,J=5.09Hz,1 H)7.03(br.s.,1 H),7.29-7.42(m,1 H)7.64-7.76(m,2 H)8.10-8.24(m,1 H)9.27(s,2 H)9.37(s,1 H)10.66(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.50min。
實例73：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.18-2.34(m,3 H)3.35(s,3 H)3.47-3.63(m,4 H)3.69-3.84(m,4 H)6.72-6.88(m,1 H)6.95-7.07(m,1 H)7.37(d,J=8.22Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.76(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)8.17(d,J=5.48Hz,1 H)8.20-8.26(m,1 H)8.53(s,1 H)8.94-9.05(m,1 H)10.75-10.90(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=453.3,Rt=0.57min。
實例74：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.27(t,J=7.24Hz,4 H)2.24(s,3 H)2.54(s,1 H)3.13(d,J=8.22Hz,5 H)3.18-3.28(m,3 H)3.44-3.56(m,6 H)3.61(d,J=6.26Hz,3 H)3.66-3.81(m,6 H)4.11(d,J=8.61Hz,3 H)6.76(d,J=5.09Hz,1 H)6.89(s,1 H)7.33(d,J=8.61Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.73(s,2 H)7.75-7.81(m,2 H)8.18(d,J=5.48Hz,1 H)9.72(br.s.,1 H)10.42(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=554.4,Rt=0.61min。
實例75：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.54(s,1 H)3.46-3.63(m,4 H)3.66-3.82(m,4 H)6.84(d,J=5.09Hz,1 H)7.01(s,1 H)7.03(br.s.,1 H),7.15(s,1 H)7.28(s,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.62-7.84(m,4 H)8.06-8.20(m,3 H)10.46(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.73min。
實例76：N-(3-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.21(s,3 H)2.99(s,6 H)3.30-3.49(m,4 H)5.89(d,J=19.95Hz,2 H)7.12-7.32(m,1 H)7.63-7.84(m,2 H)7.90-8.04(m,1 H)8.17-8.35(m,2 H)10.30-10.53(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)485.4,Rt=0.93min。
實例77：N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.13-2.32(m,1 H)2.54-2.66(m,2 H)3.54-3.70(m,9 H)7.65-8.11(m,4 H)7.83-8.02(m,3 H)8.26(s,3 H)8.76-8.94(m,1 H)10.53-10.79(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)528.3,Rt=0.8min。
實例78：(S)-N-(3-(2-(2-(羥基甲基)嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)3.13(t,J=11.54 Hz,1 H)3.60-3.73(m,3 H)3.77(td,J=11.74,2.74Hz,1 H)4.02(d,J=13.30Hz,1 H)4.11(d,J=12.91Hz,2 H)7.02(d,J=6.26Hz,1 H)7.29(s,1 H)7.37(d,J=8.61Hz,1 H)7.61(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.70-7.76(m,1 H)7.81(d,J=2.35Hz,1 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(d,J=6.26Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.74min。
實例79：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2R,5R)-2-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(d,J=6.26Hz,3 H)1.75(s,6 H)2.23(s,3 H)2.81(br.s.,6 H)3.11(br.s.,1 H)3.43(dd,J=13.69,4.70Hz,1 H)3.52(dd,J=11.74,2.35Hz,1 H)3.70-3.80(m,1 H)3.91(d,J=12.91Hz,1 H)4.04(dd,J=11.93,3.33Hz,1 H)4.22-4.31(m,1 H)4.37(d,J=10.56Hz,1 H)6.70(d,J=5.09Hz,1 H)6.75(s,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.62-7.76(m,2 H)7.80-7.88(m,1 H)7.99(s,1 H)8.19(d,J=5.09Hz,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)10.56-10.66(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=513.5,Rt=0.59min。
實例80：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2S,5S)-2-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.14(d,J=6.65Hz,3 H)1.75(s,6 H)2.22(s,3 H)2.75-2.89(m,7 H)3.23-3.36(m,2 H)3.79- 3.85(m,2 H)3.92(t,J=9.78Hz,1 H)4.11(d,J=12.52Hz,1 H)4.40(d,J=6.26Hz,1 H)6.68(d,J=5.48Hz,1 H)6.74(s,1 H)7.32(d,J=8.61Hz,1 H)7.64-7.72(m,2 H)7.84(d,J=4.70Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.18(d,J=5.09Hz,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.57(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=513.4,Rt=0.57min。
實例81：5-(二甲基胺基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.49(s,9 H)3.50-3.62(m,4 H)3.68-3.77(m,4 H)6.86(d,J=5.48Hz,1 H)7.07(s,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.18(d,J=2.35Hz,1 H)8.22(d,J=5.48Hz,1 H)8.34(d,J=2.74Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.97(d,J=2.35Hz,1 H)10.96(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=419.3,Rt=0.37min。
實例82：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-(3-甲基嗎啉基)吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=456.3,Rt=0.66min。
實例83：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(2-(羥基甲基)嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.23(s,3 H)2.76(t,J=11.35Hz,1 H)2.99(t,J=10.96Hz,1 H)3.36-3.66(m,4 H)3.96(dd,J=11.54,2.15Hz,1 H)4.07(d,J=12.91Hz,1 H)4.19(d,J=12.52Hz,1 H)6.81(d,J=5.09Hz,1 H)6.99(br.s.,1 H)7.34(d,J=8.61Hz,1 H)7.68(d,J=1.57Hz,1 H)7.72(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.15(d,J=5.48Hz,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)10.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.63min。
實例84：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-(2-((甲基胺基)甲基)嗎啉基)吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,7 H)2.22(s,3 H)2.58(t,J=5.28Hz,3 H)2.62-2.73(m,2 H)2.87-2.99(m,1 H)3.00-3.22(m,2 H)3.76-3.87(m,2 H)4.01(d,J=11.35Hz,1 H)4.11(d,J=12.52Hz,1 H)4.26(d,J=12.13Hz,1 H)6.72(d,J=5.09Hz,1 H)6.81(s,1 H)7.33(d,J=9.00Hz,1 H)7.61-7.72(m,2 H)7.84(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.19(d,J=5.09Hz,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)10.57(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.60min。
實例85：(R)-N-(3-(2-(2-(乙醯胺基甲基)嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=513.2,Rt=0.64min。
實例86：(R)-((4-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)嗎啉-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯
LCMS(m/z)(M+H)=530.2,Rt=0.65min。
實例87：(R)-N-(2'-(2-((2-羥基乙醯胺基)甲基)嗎啉基)-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向(S)-2-羥基-N-(嗎啉-2-基甲基)乙醯胺(1.0當量)及N-(2'-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.0當量)於NMP(0.13M)中之溶液中添加碳酸鉀(6.0當量)。將混合物在120℃下加熱隔夜。接著反應混合物過濾且經由逆相HPLC來純化，得到呈白色結晶固體狀之(R)-N-(2'-(2-((2-羥基乙醯胺基)甲基)嗎啉基)-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(5%，藉由LC，99%純度)。LCMS(m/z)(M+H)=530.1,Rt=0.56min。
實例88：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)3.53(t,J=4.30Hz,4 H)3.67-3.76(m,4 H)3.90(s,3 H)6.98(d,J=5.48Hz,1 H)7.15(br.s.,1 H)7.88(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.11-8.23(m,2 H)8.58(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)10.73(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=459.2,Rt=0.69min。
實例89：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.94-2.12(m,3 H)3.54(d,J=4.70Hz,4 H)3.68-3.79(m,4 H)7.19(d,J=5.48Hz,1 H)7.56(br.s.,1 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.04-8.15(m,3 H)8.17(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.60min。
實例90：N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.53(d,J=4.30Hz,4 H)3.68-3.77(m,4 H)7.17(d,J=4.70Hz,1 H)7.52(br.s.,1 H)8.00-8.14(m,3 H)8.17(d,J=4.70Hz,1 H)8.34(s,1 H)9.00(d,J=5.09Hz,1 H)10.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.61min。
實例91：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯 吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)3.69-3.79(m,4 H)7.05-7.21(m,1 H)7.50(br.s.,1 H)7.84(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.03(br.s.,1 H)8.06-8.15(m,2 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.45(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=445.2,Rt=0.59min。
實例92：N-(3-(6-胺基-4-嗎啉基吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.34(s,3 H)3.49-3.60(m,4 H)3.75-3.86(m,4 H)6.07(d,J=2.35Hz,1 H)6.61(d,J=2.35Hz,1 H)7.40(d,J=8.61Hz,1 H)7.65(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.70-7.79(m,1 H)7.87-7.96(m,2 H)8.21(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.87min。
實例93：N-(3-(2-胺基-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.44-3.55(m,4 H)3.80-3.88(m,4 H)6.13-6.24(m,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.58(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.69-7.81(m,2 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.87min。
實例94：1-乙基-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.41(t,J=7.24Hz,3 H)2.32(s,3 H)3.61-3.74(m,4 H)3.80-3.94(m,4 H)4.16(q,J=7.04Hz,2 H)7.02(d,J=5.87Hz,1 H)7.28(s,1 H)7.36(d,J=8.61Hz,1 H)7.55(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.04(d,J=6.26Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.70(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.72min。
實例95：合成2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
向0.2M 2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺(1.0當量)於DMF中之溶液中添加2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(1.0當量)、EDC-HCl(1.1當量)及氮雜-HOBt(1.1當量)。反應物在室溫下攪拌4小時。溶液經注射器式過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾後， 分離出呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺，51%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.47(br.s.,3 H)3.45-3.63(m,4 H)3.64-3.79(m,4 H)6.84(d,J=5.09Hz,1 H)7.03(br.s.,1 H)7.87(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.14(d,J=2.35Hz,1 H)8.20(d,J=5.48Hz,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)8.92(d,J=2.35Hz,1 H)10.90(s,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.50min。
合成3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸
向3-溴-4-甲基苯甲酸(1.0當量)及AIBN(0.05當量)於三氟甲苯(0.28M)中之溶液中添加NBS(1.1當量)。混合物在90℃下加熱隔夜。反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。有機層用NaCl(飽和)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，得到3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸，60%產率。LC/MS(m/z)=294.8(MH+),Rt=0.80min。
合成3-溴-4-(羥基甲基)苯甲酸
在95℃下向3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸(1.0當量)於水(0.56M)中之溶液中添加碳酸鉀K2CO3(5.0當量)。均勻反應混合物在油浴中在95℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，用6M HCl中和，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質用於下一步。LC/MS(m/z)=294.8(MH+),Rt=0.80min。
合成3-溴-4-(羥基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
將EDC(1.3當量)添加至3-溴-4-(羥基甲基)苯甲酸(1.0當量)、3-(三氟甲基)苯胺(1.1當量)、HOAt(1.3當量)於DMF(0.43M)中之溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物依序用1M氫氧化鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由ISCO(50%EtOAc/庚烷)來純化，得到3-溴-4-(羥基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，35%產率。LC/MS(m/z)=374.0(MH+),Rt=0.93min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例95製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例96：N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.47(br.s.,3 H)3.49-3.59(m,4 H)3.67-3.75(m,4 H)6.85(d,J=4.65Hz,1 H)7.03(s,1 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)8.00(d,J=7.87Hz,1 H)8.18(d,J=2.40Hz,1 H)8.21(d,J=5.67Hz,1 H)8.27(d,J=7.92Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.96(d,J=2.40Hz,1 H)10.82(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.3,Rt=0.61min。
實例97：4-甲氧基-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲 基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.60(s,3 H)3.63-3.73(m,4 H)3.81-3.91(m,4 H)4.01(s,3 H)6.98-7.06(m,1 H)7.29(s,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)8.14(d,J=5.87Hz,1 H)8.22-8.33(m,2 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)9.04(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.59min。
實例98：4-氟-3-甲氧基-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.59(s,3 H)3.62-3.73(m,4 H)3.81-3.91(m,4 H)3.97(s,3 H)7.01(dd,J=6.06,0.98Hz,1 H)7.20-7.33(m,2 H)7.60(ddd,J=8.41,4.11,2.35Hz,1 H)7.73(dd,J=8.02,2.15Hz,1 H)8.14(d,J=6.26Hz,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)9.02(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=423.3,Rt=0.51min。
實例99：3-(二氟甲基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.59(s,3 H)3.65-3.70(m, 4 H)3.84-3.89(m,4 H)6.75(s,1 H)6.89(s,1 H)7.01(s,1 H)7.03(d,J=3.13Hz,1 H)7.27(s,1 H)7.66-7.72(m,1 H)7.81(d,J=7.83Hz,1 H)8.11-8.16(m,2 H)8.19(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)9.01(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=425.1,Rt=0.56min。
實例100：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.59(s,3 H)3.67-3.73(m,4 H)3.84-3.91(m,4 H)7.05(dd,J=6.26,1.17Hz,1 H)7.34(s,1 H)8.00(d,J=3.91Hz,1 H)8.13(d,J=6.26Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.85(d,J=5.09Hz,1 H)8.98(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=440.1,Rt=0.51min。
實例101：3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.99(t,J=18.39Hz,3 H)2.60(s,3 H)3.66-3.71(m,4 H)3.84-3.89(m,4 H)7.03(dd,J=6.26,1.17Hz,1 H)7.30(s,1 H)7.63-7.69(m,1 H)7.81(d,J=7.43Hz,1 H)8.09(d,J=7.83Hz,1 H)8.15(d,J=6.26Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)9.05(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=439.1,Rt=0.59min。
實例102：N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(甲基磺醯基)異 菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.27-3.42(m,3 H)3.48-3.64(m,4 H)3.67-3.84(m,4 H)6.90(d,J=5.09Hz,1 H)7.12(s,1 H)8.10-8.34(m,3 H)8.57(s,1 H)8.99(d,J=2.35Hz,1 H)9.04(d,J=5.09Hz,1 H)11.19(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.40min。
實例103：N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.53(s,3 H)3.45-3.63(m,4 H)3.66-3.82(m,4 H)5.67(br.s.,1 H)6.81-6.96(m,1 H)7.14(s,1 H)7.87(t,J=7.83Hz,1 H)8.13-8.26(m,2 H)8.27-8.37(m,2 H)8.53(s,1 H)9.00-9.13(m,1 H)10.96-11.11(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=453.2,Rt=0.43min。
實例104：2-(第三丁基)-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.38(s,9 H)2.51-2.54(m,3 H)3.52-3.63(m,4 H)3.68-3.79(m,4 H)6.85-6.97(m,1 H)7.10- 7.17(m,1 H)7.74(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.87-7.95(m,1 H)8.23(d,J=5.48Hz,1 H)8.25-8.30(m,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)9.00-9.06(m,1 H)10.98(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=432.3,Rt=0.46min。
實例106：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)1.85-2.01(m,4 H)2.31(s,3 H)3.02-3.17(m,1 H)3.48-3.61(m,2 H)3.65-3.76(m,3 H)3.80-3.92(m,4 H)4.01-4.14(m,2 H)6.87(s,1 H)7.02(s,1 H)7.37(d,J=8.22Hz,1 H)7.61(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.73-7.86(m,2 H)8.06(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=526.3,Rt=0.76min。
實例107：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81-2.02(m,4 H)2.31(s,3 H)3.05-3.18(m,1 H)3.45-3.62(m,2 H)3.66-3.75(m,4 H)3.81-3.91(m,4 H)4.03-4.15(m,2 H)6.89(s,1 H)7.06(s,1 H)7.36(d, J=8.22Hz,1 H)7.60(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.69-7.83(m,2 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=526.2,Rt=0.86min。
實例108：4-(羥基甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
根據用以製備實例62之方法，使用3-溴-4-(羥基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉，得到4-(羥基甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，91%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.61-3.73(m,4 H),3.83-3.90(m,4 H),4.63(s,2 H),7.09-7.15(m,1 H),7.39-7.47(m,2 H),7.53-7.60(m,1 H),7.75-7.82(m,1 H),7.91-7.99(m,2 H),8.04-8.13(m,2 H),8.14-8.19(m,1 H)。LC/MS(m/z)=458.1(MH+),Rt=0.73min。
4-甲醯基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
將MnO2(8.0當量)添加至4-(羥基甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.05M)中之溶液中。懸浮液在室溫下攪拌1小時。混合物經矽藻土過濾且濃縮，得到4-甲醯基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，100%產率。LC/MS(m/z)=456.1(MH+),Rt=0.76min。
實例109：4-(二氟甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
在用力攪拌下向冷卻之4-甲醯基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)於無水CH2Cl2(0.05M)中之溶液中添加三氟化(二乙基胺基)硫(3.5當量)。所得反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應物用飽和NaHCO3淬滅且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4過濾且濃縮。粗物質藉由製備型HPLC來純化，得到4-(二氟甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，12%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.65(s,1 H),3.63-3.73(m,4 H),3.80-3.90(m,4 H),6.70-7.05(m,2 H),7.27(s,1 H),7.43-7.49(m,1 H),7.53-7.61(m,1 H),7.91-7.99(m,2 H),8.01-8.05(m,1 H),8.08-8.14(m,1 H),8.15-8.23(m,2 H)。LC/MS(m/z)=478.1(MH+),Rt=0.85min。
實例110：合成4-(氟甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
在用力攪拌下向冷卻之4-(二氟甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)於無水CH2Cl2(0.05M)中之溶液中逐份添加三氟化(二乙基胺基)硫(3.5當量)。所得反應混合物在-78℃下攪拌3小時。反應物用飽和NaHCO3淬滅且用DCM萃取。有機 層用鹽水洗滌，經Na2SO4過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到4-(氟甲基)-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，16%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.68(d,J=5.09Hz,4 H),3.86(d,J=5.09Hz,4 H),5.40(s,1 H),5.52(s,1 H),7.01-7.11(m,1 H),7.24-7.31(m,1 H),7.41-7.48(m,1 H),7.52-7.60(m,1 H),7.77-7.83(m,1 H),7.91-7.98(m,1 H),7.99-8.04(m,1 H),8.07-8.19(m,3 H)。LC/MS(m/z)=460.1(MH+),Rt=0.85min。
合成4-(2-氯吡啶-4-基)嗎啉
在室溫下向三乙胺(1.0當量)及2,4-二氯吡啶(1.0當量)之溶液中一次性添加嗎啉(1.0當量)，接著所得混合物在室溫下攪拌45小時。LCMS分析指示形成所需產物(M+H=199，Rt=0.29min，主要)及不需異構體(M+H=199，Rt=0.33min，次要)。反應混合物真空濃縮且經由ISCO來純化，得到呈淡棕色固體狀之4-(2-氯吡啶-4-基)嗎啉(28%)。LCMS(m/z)(M+H)=299.0,Rt=0.29min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 3.18-3.37(m,4 H)3.72-3.91(m,4 H)6.51-6.61(m,1 H)6.61-6.69(m,1 H)8.05(d,J=6.26Hz,1 H)
實例111：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-(2-氯吡啶-4-基)嗎啉(1.0當量) 及中間物A(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.08M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，16%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.17-2.30(m,3 H)7.17-7.29(m,2 H)7.44(d,J=8.22Hz,1 H)7.74-7.86(m,2 H)7.93(d,J=1.96Hz,1H)7.99(d,J=7.83Hz,1 H)8.17-8.41(m,3 H)10.68(s,1 H)13.74(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.73min。
合成4,4'-(4-溴吡啶-2,6-二基)二嗎啉
向嗎啉(5.0當量)及4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0當量)於DMF(0.275M)中之溶液中添加碳酸銫(2.0當量)。混合物在100℃下加熱45小時。LCMS分析指示形成若干產物，包括所需產物(M+H=288,Rt=0.87min)。接著反應混合物真空濃縮，得到玻璃狀泡沫。接著添加水且混合物用乙酸乙酯萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由ISCO層析，得到呈白色結晶固體狀之4,4'-(4-溴吡啶-2,6-二基)二嗎啉(44%，藉由LC，80%純度)。LCMS(m/z)(M+H)=288.0,Rt=0.87min。
實例112：3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0當量)及中間物D(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.08M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，8%產率。LCMS(m/z)(M+H)=527.3,Rt=1.07min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.27(s,2 H)2.31(s,3 H)3.53-3.71(m,16 H)6.08(s,2 H)7.30-7.72(m,6 H)7.80-7.98(m,2 H)8.22(s,2 H)10.44(s,1 H)。
合成4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉
在室溫下向三乙胺(1.0當量)及2,6-二氯-4-碘吡啶(1.0當量)之溶液中一次性添加嗎啉(1.0當量)，接著所得混合物在油浴中在100℃下加熱18小時。LCMS分析指示形成所需產物(M+H=324.9/326.8,Rt=0.98min)。接著添加水且混合物用乙酸乙酯萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由ISCO層析，得到呈淡棕色固體狀之4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(63%)。LCMS(m/z)(M+H)=324.9/326.8,Rt=0.98min。
合成N-(3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之小瓶中向4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及中間物A(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.08M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物加熱至80℃，保持18小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由ISCO層析，得到呈淡棕色固體狀之N-(3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(>100%，藉由UV，90%純度)。LCMS(m/z)(M+H)=476.0,Rt=1.16min。
實例113：N-(4-甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在氮氣淨化之裝備有攪拌棒之微波小瓶中向N-(3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、1-甲基-4-吡唑-1H-酸頻哪醇酯(2.0當量)、氟化鉀(3.0當量)及P(t-Bu)3(0.1當量/1.0M於PhMe中之溶液)於THF及水(1：1，0.12M)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.1當量)。反應物加熱至80℃，保持2小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA 鹽形式之N-(4-甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，6%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)3.64-3.69(m,4 H)3.82-3.88(m,4 H)3.96(s,3 H)6.79(s,1 H)7.08(s,1 H)7.35(d,J=8.61Hz,1 H)7.62(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.70-7.77(m,2 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.18-8.24(m,2 H)8.26(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.89min。
合成3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺
步驟1：向3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.1M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。溶液加熱至100℃，保持5小時。在冷卻至室溫後，溶液分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用0-50%乙酸乙酯及庚烷溶離來純化。純溶離份濃縮，得到3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，69%產率。LCMS(m/z)(M+H)=352.3,Rt=0.50min。
步驟2：向3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)於脫氣乙醇(0.09M)中之溶液中添加Pd/C(0.1當量)且溶液在氫氣球下攪拌1小時。完成後，溶液經矽藻土過濾且濾液濃縮至乾，得到作為所需產物之4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基)苯胺，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=354.3,Rt=0.42min。
實例114：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.79(s,6 H)1.85-1.96(m,4 H)2.31(s,3 H)3.05-3.17(m,1 H)3.48-3.62(m,2 H)3.66-3.76(m,4 H)3.82-3.92(m,4 H)4.07(d,J=11.35Hz,2 H)6.89(s,1 H)7.06(s,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.54-7.64(m,2 H)7.77(d,J=5.09Hz,2 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.09(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.3,Rt=0.82min。
合成N-(3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之小瓶中向(2,6-二氟吡啶-4-基)酸(1.5當量)及中間物X(1.0當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物加熱至80℃，保持18小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由ISCO層析，得到呈淡棕色固體狀之N-(3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(37%)。LCMS(m/z)(M+H)=393.0,Rt=1.09min。
合成N-(3-(2-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下向三乙胺(3.0當量)及N-(3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於MeOH(0.12M)中之溶液中一次性添加嗎啉(2.0當量)，接著所得混合物在55℃下加熱8小時。LCMS分析指示90%轉化成所需產物(M+H=460.1,Rt=0.43min/非極性)。接著添加水且混合物用乙酸乙酯萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之N-(3-(2-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(>100%)。LCMS(m/z)(M+H)=460.1,Rt=0.43min/非極性。
實例115：N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在氮氣淨化之裝備有攪拌棒之微波小瓶中將含N-(3-(2-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)之乙醇胺(276當量)加熱至180℃，保持15分鐘。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，27%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.23(s,3 H)3.35-3.50(m,6 H)3.63-3.81(m,6 H)6.08-6.18(m,1 H)7.24(d, J=8.22Hz,1 H)7.47(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.59-7.71(m,2 H)7.80(d,J=7.83Hz,1 H)8.10(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.80min。
合成5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
在裝備有攪拌棒及用氮氣淨化之圓底燒瓶中添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.0當量)、碳酸鉀(2.0當量)及DMF(0.2M)。混合物在室溫下攪拌且經由注射器添加碘乙烷(1.2當量)。混合物升溫至35℃，保持4小時，此時LCMS指示完全轉化。反應物藉由分配於水與乙酸乙酯之間進行處理，水相用乙酸乙酯萃取3次，有機物合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(67%)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.32-1.50(m,3 H)4.04(q,J=7.17Hz,2 H)7.63(br.s.,1 H)7.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1,Rt=0.72min
實例116：1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在微波管中添加5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(2.0當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)、Mo(CO)6(1.0當量)及THF(0.3M)。混合物蓋上蓋子且攪拌，同時添加DBU(3.0當量)，起泡沫 且管隨後在微波中在150℃下加熱15分鐘，此時LCMS指示完全轉化成產物(M+H=517)。反應物過濾，濃縮且經由製備型HPLC來純化，得到1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(15%產率)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(t,J=7.24Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.08-3.21(m,4 H)3.64(s,3 H)3.80-3.92(m,4 H)4.16(q,J=7.04Hz,2 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.34(d,J=1.96Hz,1 H)7.47-7.60(m,2 H)8.48(d,J=1.96Hz,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=517.1,Rt=0.81min。
實例117：合成N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)及中間物A(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.08M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物在微波中加熱至120℃，保持10分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，11%產率。LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.87min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)3.13-3.21(m,4 H)3.64(s,3 H)3.81-3.92(m,4 H)7.01(d,J=2.35Hz,1 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.39(d,J=2.35Hz,1 H)7.57(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.69-7.77(m,1 H) 7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.19(d,J=7.43Hz,1 H)8.25(s,1 H)。
以下所列之化合物藉由類似於實例117製備所述方法之方法，使用對應芳基鹵化物及中間物(A-G)製備。
實例118：N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.40(s,3 H)3.60-3.73(m,4 H)3.75-3.88(m,4 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.59-7.78(m,2 H)7.81-7.96(m,2 H)8.02(s,1 H)8.14-8.40(m,3 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.93min。
實例119：N-(4-甲基-3-(4-甲基-6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.39(s,3 H)3.56(s,3 H)3.80(s,9 H)7.18(s,1 H)7.26(d,J=8.22Hz,1 H)7.56(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.67-7.80(m,2 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.92min。
實例120：N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.29(s,3 H)3.72(d,J=4.70Hz,9 H)6.85(s,1 H)7.16(d,J=8.22Hz,1 H)7.47(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.58-7.69(m,2 H)7.79(d,J=7.83Hz,1 H)8.05-8.20(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=459.3,Rt=0.86min。
實例121：N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.71(s,3 H)3.59-3.91(m,9 H)7.11(s,1 H)7.69(t,J=7.83Hz,1 H)7.86(d,J=7.83Hz,1 H)8.08-8.30(m,2 H)8.54(d,J=2.35Hz,1 H)9.11(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.66min。
實例122：N-(3-(2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.11(s,3 H)3.21(dd,J=5.48,3.91Hz,4 H)3.81-3.92(m,7 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.45(d,J=2.74Hz,1 H)7.52-7.62(m,2 H)7.68-7.77(m,1 H)7.83-7.97(m, 2 H)8.10-8.36(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.93min。
實例123：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.17(s,3 H)2.87-3.06(m,4 H)3.63(s,3 H)3.74-3.87(m,4 H)7.14-7.30(m,2 H)7.43-7.63(m,3 H)7.67-7.77(m,1 H)7.88(d,J=7.83Hz,1 H)8.12-8.28(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.80min。
實例124：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.61(s,3 H)2.92-3.08(m,4 H)3.67(s,3 H)3.77-3.92(m,4 H)7.42(d,J=3.13Hz,1 H)7.68-7.83(m,2 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.17-8.37(m,2 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)9.37(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.63min。
實例125：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.11(s,3 H)2.84-2.98(m,4 H)3.66-3.79(m,4 H)6.93(d,J=3.13Hz,1 H)7.18(d,J=8.22Hz,1 H)7.39-7.55(m,3 H)7.57-7.68(m,1 H)7.79(d,J=7.43Hz,1 H)8.02-8.22(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.78min。
實例126：N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.04-3.22(m,4 H)3.81-3.93(m,4 H)4.04(s,3 H)7.27-7.34(m,2 H)7.61(dd,J=4.11,2.15Hz,2 H)7.68-7.76(m,1 H)7.80(d,J=1.96Hz,1 H)7.88(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=1.04min。
實例127：N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.67(s,3 H)3.09-3.18(m,4 H)3.80-3.91(m,4 H)4.05(s,3 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.78(t, J=7.83Hz,1 H)7.88(d,J=1.96Hz,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=8.22Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)9.32(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.72min。
實例128：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.27(s,3 H)3.09-3.17(m,4 H)3.81-3.89(m,4 H)4.02(s,3 H)7.24(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(d,J=1.96Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=0.87min。
實例129：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.69(s,3 H)3.07-3.21(m,4 H)3.78-3.92(m,4 H)4.05(s,3 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.82-7.94(m,2 H)8.14(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.34(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.62min。
實例130：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.87(dd,J=11.98,2.15Hz,2 H)2.01(qd,J=12.22,4.52Hz,2 H)3.09-3.21(m,4 H)3.62(td,J=11.77,1.83Hz,2 H)3.79-3.91(m,4 H)4.10(dd,J=11.27,4.33Hz,2 H)5.19(tt,J=12.06,4.00Hz,1 H)6.94(d,J=2.25Hz,1 H)7.55(d,J=2.30Hz,1 H)7.74-7.83(m,1 H)7.96(dd,J=7.87,0.68Hz,1 H)8.27(d,J=7.92Hz,1 H)8.34(d,J=0.64Hz,1 H)8.40(d,J=2.40Hz,1 H)9.22(d,J=2.40Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.70min。
實例131：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77-1.91(m,2 H)2.06-2.20(m,2 H)2.71(s,3 H)3.12-3.22(m,4 H)3.67(ddd,J=11.59,8.22,3.28Hz,2 H)3.81-3.91(m,4 H)3.92-4.03(m,2 H)5.45(tt,J=7.92,3.91Hz,1 H)7.33(d,J=2.20Hz,1 H)7.74-7.82(m,1 H)7.87 (d,J=2.15Hz,1 H)7.93-8.00(m,1 H)8.29(d,J=7.87Hz,1 H)8.35(d,J=1.22Hz,1 H)8.50(d,J=2.30Hz,1 H)9.40(d,J=2.40Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.80min。
實例132：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ 1.84(dtd,J=12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2 H)2.03-2.20(m,2 H)2.27(s,3 H)3.06-3.22(m,4 H)3.67(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.78-3.91(m,4 H)3.92-4.04(m,2 H)5.39(tt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.24(d,J=1.96Hz,1 H)7.30(d,J=7.83Hz,1 H)7.56-7.66(m,2 H)7.68-7.78(m,2 H)7.88(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=542.1,Rt=1.06min。
實例133：N-(1'-異丙基-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(d,J=6.80Hz,6 H)2.70(s,3 H)3.12-3.23(m,4 H)3.81-3.95(m,4 H)5.35(quin,J=6.87Hz,1 H)6.95(d,J=2.15Hz,1 H)7.56(d,J=2.10Hz,1 H)7.80(t,J=7.73 Hz,1 H)7.98(d,J=7.19Hz,1 H)8.30(d,J=7.87Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)9.26(d,J=2.20Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.78min。
實例134：N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.16Hz,6 H)2.69(s,3 H)3.12-3.22(m,4 H)3.82-3.92(m,4 H)5.47(quin,J=6.17Hz,1 H)7.30(d,J=2.10Hz,1 H)7.76-7.84(m,1 H)7.87(d,J=2.01Hz,1 H)7.98(d,J=7.87Hz,1 H)8.30(d,J=7.68Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.90min。
實例135：N-(3-(1-異丙基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(d,J=6.80Hz,6 H)2.32(s,3 H)3.12-3.23(m,4 H)3.84-3.93(m,4 H)5.35(quin,J=6.86Hz,1 H)6.98(d,J=2.10Hz,1 H)7.32(d,J=8.02Hz,1 H)7.39(d,J=2.10Hz,1 H)7.58-7.66(m,2 H)7.71-7.79(m,1 H)7.91(d,J=7.92Hz,1 H)8.23(d,J=7.92Hz,1 H)8.28(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.3, Rt=1.02min。
實例136：N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.16Hz,6 H)2.29(s,3 H)3.15-3.25(m,4 H)3.83-3.94(m,4 H)5.42(spt,J=6.18Hz,1 H)7.27-7.35(m,2 H)7.59-7.66(m,2 H)7.70-7.77(m,1 H)7.79(d,J=1.86Hz,1 H)7.90(d,J=7.87Hz,1 H)8.22(d,J=7.68Hz,1 H)8.27(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.4,Rt=1.17min。
實例137：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.42(s,3 H)3.12-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.94(m,4 H)6.99(d,J=2.25Hz,1 H)7.42(d,J=2.25Hz,1 H)7.43-7.50(m,2 H)7.57(t,J=8.02Hz,1 H)7.85(d,J=2.01Hz,1 H)7.89(dd,J=7.92,2.01Hz,1 H)7.95(d,J=8.22Hz,1 H)8.17(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.91min。
實例138：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.71(s,3 H)3.12-3.21(m,4 H)3.65(s,3 H)3.82-3.90(m,4 H)6.96(d,J=2.35Hz,1 H)7.53(d,J=1.96Hz,1 H)7.74-7.83(m,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)9.27(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.64min。
實例139：2-(第三丁基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.50(s,9 H)2.31(s,3 H)3.08-3.19(m,4 H)3.64(s,3 H)3.79-3.94(m,4 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.24-7.38(m,2 H)7.57-7.71(m,2 H)7.98(d,J=5.48Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.76(d,J=5.87Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=461.4,Rt=0.66min。
實例140：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.31(s,3 H)3.10-3.23(m,4 H)3.64(s,3 H)3.82-3.95(m,4 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.58(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.80(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.73min。
實例141：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.78-1.86(m,6 H)2.70(s,3 H)3.16(br.s.,4 H)3.65(s,3 H)3.85(br.s.,4 H)6.90-6.99(m,1 H)7.49-7.56(m,1 H)7.82-7.89(m,1 H)8.09-8.16(m,1 H)8.38-8.45(m,1 H)8.78-8.85(m,1 H)9.20-9.26(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54min。
實例142：N-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.13(d,J=3.91Hz,4 H)3.80-3.95(m,6 H)4.17(t,J=5.28Hz,2 H)6.93(d,J=1.96 Hz,1 H)7.26-7.33(m,2 H)7.54-7.63(m,2 H)7.72(t,J=7.83Hz,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=8.22Hz,1 H)8.25(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.78min。
實例143：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.80(s,6 H)2.32(s,3 H)2.97-3.18(m,4 H)3.74-3.94(m,7 H)4.17(t,J=5.28Hz,2 H)6.98(d,J=2.35Hz,1 H)7.24-7.42(m,2 H)7.54-7.65(m,2 H)7.80(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.71min。
實例144：N-(1'-(2-羥基乙基)-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.72(s,3 H)3.07-3.20(m,4 H)3.80-3.99(m,6 H)4.19(t,J=5.09Hz,2 H)6.98(d,J=2.35Hz,1 H)7.50(d,J=2.35Hz,1 H)7.78(t,J=7.83Hz,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)9.30(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.63min。
實例145：N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.67(s,3 H)3.12-3.22(m,4 H)3.80-3.89(m,4 H)3.91-3.99(m,2 H)4.47-4.58(m,2 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.68-7.82(m,1 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.42(d,J=1.96Hz,1 H)9.30(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.67min。
實例146：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.20(s,3 H)2.98-3.12(m,4 H)3.67-3.84(m,4 H)6.89(d,J=1.96Hz,1 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)7.20(d,J=8.22Hz,1 H)7.45-7.54(m,2 H)7.59-7.67(m,1 H)7.79(d,J=7.83Hz,1 H)8.10(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=458.3,Rt=0.82min。
實例147：N-(3-(1-(氰基甲基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.11-3.22(m,4 H)3.80-3.89(m,4 H)5.05(s,2 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.95min。
實例148：(R)-N-(3-(1-(1-氰基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.72(d,J=7.04Hz,6 H)2.25(s,6 H)3.11(br.s.,8 H)3.71(br.s.,8 H)5.87(q,J=7.04Hz,2 H)6.73(d,J=1.17Hz,2 H)7.28(d,J=8.22Hz,2 H)7.43(d,J=1.57Hz,2 H)7.63(s,2 H)7.71(d,J=8.22Hz,2 H)7.77(t,J=7.83Hz,2 H)7.95(d,J=7.43Hz,2 H)8.21-8.32(m,5 H)10.45(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.00min。
實例149：(S)-N-(3-(1-(1-氰基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.80(d,J=7.43Hz,3 H)2.33(s,3 H)3.20(br.s.,4 H)3.78(d,J=4.30Hz,4 H)5.95(q,J=7.04Hz,1 H)6.81(d,J=1.56Hz,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.51(d,J=1.57Hz,1 H)7.71(d,J=1.96Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.83-7.90(m,1 H)8.04(d,J=7.83Hz,1 H)8.28-8.44(m,2 H)10.53(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=1.01min。
實例150：N-(4-甲基-3-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.02(s,3 H)3.14-3.24(m,4 H)3.67(t,J=6.46Hz,2 H)3.83-3.90(m,4 H)4.50(t,J=6.46Hz,2 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.42(d,J=1.96Hz,1 H)7.57(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.61(s,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.89(d,J=7.43Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=564.3,Rt=0.90min。
實例151：N-(2-甲基-1'-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.71(s,3 H)3.04(s,3 H)3.12-3.22(m,4 H)3.70(t,J=6.06Hz,2 H)3.80-3.95(m,4 H)4.53(t,J=6.06Hz,2 H)6.94(d,J=1.96Hz,1 H)7.56(d,J=1.96Hz,1 H)7.78(t,J=8.02Hz,1 H)7.96(d,J=7.43Hz,1 H)8.27(d,J=7.43Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)9.28(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=565.2,Rt=0.68min。
實例152：(S)-N-(3-(6-(1-氰基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73(d,J=7.04Hz,3 H)2.22(s,3 H)3.06(d,J=5.09Hz,4 H)3.74(t,J=4.50Hz,4 H)5.78(q,J=6.91Hz,1 H)7.26(d,J=1.57Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(d,J=1.57Hz,1 H)7.70-7.82(m,3 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.22-8.30(m,2 H)10.44(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.5,Rt=1.13min。
實例153：(R)-N-(3-(6-(1-氰基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73(d,J=7.04Hz,3 H)2.22(s,3 H)3.06(d,J=5.09Hz,4 H)3.74(t,J=4.50Hz,4 H)5.78(q,J=6.65Hz,1 H)7.26(d,J=1.57Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.69-7.83(m,3 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.19-8.32(m,2 H)10.44(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.00min。
實例154：4-甲基-3-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.40(s,3 H)3.03(s,3 H)3.10-3.22(m,4 H)3.68(t,J=6.46Hz,2 H)3.81-3.92(m,4 H)4.51(t,J=6.46Hz,2 H)7.00(d,J=1.96Hz,1 H)7.36-7.48(m,2 H)7.54(t,J=8.02Hz,1 H)7.81-7.88(m,2 H)7.93(d,J=8.22Hz,1 H)8.15(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=564.3,Rt=0.93min。
實例155：N-(3-(1-乙基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.11-3.21(m,4 H)3.82-3.91(m,4 H)4.11(q,J=7.30Hz,2 H)6.96(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.58(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.95min。
實例156：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.27(s,3 H)3.12-3.23(m,4 H)3.81-3.96(m,4 H)4.47(q,J=7.04Hz,2 H)7.24-7.33(m,2 H)7.57-7.64(m,2 H)7.69-7.75(m,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)7.88(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=1.09min。
實例157：N-(1'-乙基-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.39(t,J=7.24Hz,3 H)2.72(s,3 H)3.07-3.21(m,4 H)3.76-3.89(m,4 H)4.13(q,J=7.30Hz,2 H)6.95(d,J=1.96Hz,1 H)7.55(d,J=2.35Hz,1 H)7.74-7.83(m,1 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.46(d,J=2.35Hz,1 H)9.30(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.70min。
實例158：N-(3-(1-乙基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.29(t,J=7.24Hz,3 H)2.22(s,3 H)3.03-3.13(m,4 H)3.71-3.82(m,4 H)4.03(q,J=7.04Hz,2 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.22(d,J=8.22Hz,1 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.51(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.56(d,J=2.35Hz,1 H)8.02(d,J=5.09Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.81(d,J=4.69Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.89min。
實例159：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.27(s,3 H)3.01-3.22(m,4 H)3.75-3.99(m,4 H)4.47(q,J=7.04Hz,2 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.50-7.67(m,2 H)7.74(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=5.09Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.90(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=1.03min。
實例160：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(1-乙基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,3 H)1.81(s,6 H)2.31(s,3 H)3.20(d,J=3.91Hz,4 H)3.80-3.94(m,4 H)4.12(q,J=7.04Hz,2 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.61Hz,1 H)7.41(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(s,1 H)7.81(d,J=4.70Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.79min。
實例161：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.46(t,J=7.04Hz,3 H)1.81(s,6 H)2.27(s,3 H)3.12-3.25(m,4 H)3.75-3.94(m,4 H)4.49(q,J=7.04Hz,2 H)7.24-7.36(m,2 H)7.47-7.67(m,2 H)7.75-7.90(m,2 H)8.06(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.93min。
實例162：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)3.05(d,J=3.91Hz,4 H)3.66(s,3 H)3.82-3.91(m,4 H)6.13(d,J=0.78Hz,1 H)6.31(s,1 H)7.31(d,J=9.00Hz,1 H)7.61-7.67(m,2 H)7.72(t,J=7.83Hz,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.96min。
實例163：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.64(s,3 H)2.99-3.11(m,4 H)3.65(s,3 H)3.80-3.96(m,4 H)6.12(d,J=1.57Hz,1 H)6.35(d,J=1.56Hz,1 H)7.73-7.81(m,1 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.69min。
實例164：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)3.37-3.51(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.77(m,5 H)6.59(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-7.83(m,3 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.21-8.27(m,1 H)8.29(s,1 H)10.47(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.94min。
實例165：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.34(s,3 H)3.26(br.s.,12 H)3.43(br.s.,4 H)3.64(br.s.,7 H)6.62(s,1 H)7.32-7.46(m,3 H)7.48-7.59(m,2 H)7.89(d,J=8.22Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(s,1 H)10.46(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=1.00min。
實例166：N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.40-3.54(m,4 H)3.62-3.77(m,8 H)6.72(s,1 H)7.75-7.87(m,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1H)8.25-8.31(m,2 H)8.33(s,1 H)8.99(d,J=2.35Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.72min。
實例167：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.76(s,6 H)2.54(s,3 H)3.39-3.53(m,4 H)3.65-3.75(m,7 H)6.71(s,1 H)7.81-7.92(m,1 H)8.04(s,1H)8.22(d,J=2.35Hz,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)8.94(d,J=1.96Hz,1 H)10.90(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.68min。
實例168：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)3.43-3.52(m,8 H)3.67(s,3 H)3.68-3.76(m,4 H)6.59(s,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-7.79(m,2 H)8.18(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s，1 H)8.98(d,J=5.09Hz,1 H)10.69(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.94min。
以下所列之化合物使用類似於方法1中所述方法之方法，使用適當起始物質製備且經由製備型HPLC來純化，凍乾後得到對應TFA 鹽。
實例169：N-(3-(4-乙基-6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據方法1，在室溫下使用N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、碘乙烷(1.2當量)及碳酸鉀(2.0當量)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.24Hz,3 H)2.39(s,3 H)3.80(s,8 H)4.02(q,J=7.30Hz,2 H)7.02-7.31(m,2 H)7.57(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.65-7.81(m,2 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.13-8.38(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.4,Rt=1.02min。
實例170：N-(3-(4-(2,2-二氟乙基)-6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據方法1，在60℃下使用N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、1,1-二氟-2-碘乙烷(1.2當量)及碳酸鉀(2.0當量)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.39(s,3 H)3.81(d,J=5.09Hz,8 H)4.38(td,J=14.09,3.91Hz,2 H)6.02-6.44(m,1 H)7.14(s,1 H)7.26(d,J=8.22Hz,1 H)7.59(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.67-7.79(m,2 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.16 -8.34(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.3,Rt=1.05min。
合成5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.2當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.14M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物在微波中加熱至120℃，保持15分鐘。溶液分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中10%甲醇溶離來純化。純溶離份濃縮且真空乾燥，得到5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮，31%產率。LCMS(m/z)(M+H)=300.2,Rt=0.41min。
合成5'-胺基-1,2'-二甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6(1H)-酮
步驟1：向0.18M 5-溴-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.50當量)、乙酸鉀(2.00當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)。反應物在120℃下照射20分鐘。反應物用DCM(20mL)稀釋且過濾。濾液濃縮，得到呈深棕色黏性固體狀之呈與對應酸之混合物形式的5'-胺基-1,2'-二甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6(1H)-酮，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=321.0,Rt=0.65min。
步驟2：向0.18M 5'-胺基-1,2'-二甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]- 6(1H)-酮(1.00當量)於DME及5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.00當量)中之溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在125℃下照射20分鐘。LC-MS展示主要轉化成產物(P)。冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯與0-15%甲醇之梯度)來純化，得到呈棕色固體狀之5'-胺基-1,2'-二甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6(1H)-酮。LCMS(m/z)(M+H)=301.0,Rt=0.33min。
合成6-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮
向6-氯-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.1當量)於DME及水(2：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.5當量)及碳酸鈉(6.6當量)。溶液在微波中在120℃下加熱40分鐘。在冷卻至室溫後，溶液用乙酸乙酯及水稀釋，水層再用乙酸乙酯萃取兩次，有機物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到棕色固體。分離出作為所需產物之6-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮。LCMS(m/z)(M+H)=301.1,Rt=0.49min。
方法3：
向胺(1.0當量)及對應羧酸(1.0-1.2當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加EDC(1.0-1.2當量)及HOAt(1.0-1.2當量)且反應物在室溫下攪拌6-24小時。完成後，溶液經HPLC過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。或者，溶液分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，其經由逆相製備型 HPLC進一步純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之所需產物。
實例171：合成3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
向5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)於DMF(0.07M)中之溶液中添加3-(二氟甲基)苯甲酸(1.2當量)、EDC-HCl(1.2當量)及HOAt(1.2當量)。反應物在室溫下攪拌6小時。 完成後，溶液經HPLC過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺，45%產率。LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.79min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)3.08-3.22(m,4 H)3.64(s,3 H)3.81-3.94(m,4 H)6.66-7.05(m,2 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.40(d,J=2.35Hz,1 H)7.56(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.60-7.68(m,2 H)7.76(d,J=7.43Hz,1 H)8.05-8.15(m,1 H)。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法(方法3)之方法，使用適當起始物質製備。
實例172：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.78(s,6 H)2.30(s,3 H)3.08-3.25(m,4 H)3.64(s,3 H)3.82-3.95(m,4 H)7.03(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.41(d,J=1.96Hz,1 H)7.51-7.66(m,3 H)7.76(d,J=9.00Hz,1 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.08(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.80min。
實例173：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)2.92(s,6 H)3.07-3.20(m,4 H)3.63(s,3 H)3.79-3.91(m,4 H)4.51(s,2 H)6.92(d,J=1.96Hz,1 H)7.22-7.40(m,2 H)7.53-7.72(m,2 H)8.10(s,1 H)8.30-8.46(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=529.4,Rt=0.65min。
實例174：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.41(t,J=7.24Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.14(d,J=4.30Hz,5 H)3.21(d,J=18.00Hz,4 H)3.63(s,3 H)3.70(br.s.,2 H)3.81-3.91(m,4 H)4.09(d,J=12.13Hz,2 H)6.91(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=7.83Hz,1 H)7.33(d,J=1.96Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.54-7.62(m,2 H)7.79(d,J=4.70Hz,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=584.4,Rt=0.70min。
實例175：5-(二甲基胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.01-3.16(m,4 H)3.20(s,6 H)3.63(s,3 H)3.78-3.92(m,4 H)6.91(d,J=2.35Hz,1 H)7.23-7.37(m,2 H)7.54-7.75(m,2 H)8.14-8.30(m,2 H)8.45(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.57min。
實例176：合成N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.06-3.19(m,4 H)3.27(s,4 H)3.64(s,3 H)3.77-3.93(m,4 H)6.92(d,J=1.96Hz,1 H)7.23-7.39(m,2 H)7.53-7.71(m,2 H)8.45(s,1 H)8.60(s,1 H)8.78(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=550.1,Rt=0.83。
實例177：合成3-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.98(t,J=18.39Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.13-3.23(m,4 H)3.65(s,3 H)3.82-3.93(m,4 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.53-7.67(m,3 H)7.76(d,J=7.83Hz,1 H)8.03(d,J=7.83Hz,1 H)8.11(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.85。
實例178：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.04(t,J=18.78Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.10-3.23(m,4 H)3.65(s,3 H)3.81-3.93(m,4 H)7.00 (d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.55-7.68(m,2 H)7.96(d,J=4.30Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.78。
實例179：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3 H)3.10-3.22(m,4 H)3.65(s,3 H)3.80-3.93(m,4 H)6.98(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=2.35Hz,1 H)7.60(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=5.09Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.91(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.83。
實例181：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.69(s,3 H)3.10-3.21(m,4 H)3.65(s,3 H)3.79-3.91(m,4 H)4.02(s,3 H)6.95(d,J=1.96Hz,1 H)7.37(d,J=8.61Hz,1 H)7.52(d,J=1.96Hz,1 H)8.22-8.34(m,2 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)9.24(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.67min。
實例182：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡 啶]-5-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.70(s,3 H)3.12-3.20(m,4 H)3.65(s,3 H)3.80-3.89(m,4 H)3.97(s,3 H)6.95(d,J=2.35Hz,1 H)7.27(dd,J=10.96,8.61Hz,1 H)7.53(d,J=2.35Hz,1 H)7.62(ddd,J=8.41,4.11,1.96Hz,1 H)7.75(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)9.25(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=453.0,Rt=0.58min。
實例184：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.11(br.s.,4 H)3.35(s,5 H)3.50(s,5 H)3.72(br.s.,4 H)6.70(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.41(s,1 H)7.64(s,1 H)7.69(d,J=8.22Hz,1 H)8.22(d,J=4.69Hz,1 H)8.53(s,1 H)9.00(d,J=5.09Hz,1 H)10.76(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.65。
實例185：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.11(br.s.,4 H)3.29(s,3 H)3.50(s,4 H)3.68-3.77(m,5 H)6.71(d,J=1.96Hz,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.41(d,J=1.96Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.69(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.83(t,J=7.83Hz,1 H)8.14(d,J=7.83Hz,1 H)8.29(d,J=8.22Hz,1 H)8.48(s,1 H)10.49(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.68。
實例189：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.31(br.s.,1 H)3.42-3.49(m,5 H)3.67(s,3 H)3.68-3.74(m,4 H)6.59(s,1 H)7.07(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.74(s,2 H)8.05(d,J=5.09Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)10.65(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.76min。
實例190：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.23-2.33(m,3 H)3.37- 3.52(m,4 H)3.61-3.77(m,7 H)6.59(s,1 H)7.23-7.32(m,1 H)7.60-7.71(m,1 H)7.71-7.80(m,3 H)8.07-8.18(m,2 H)10.41(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.87min。
實例191：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.29(s,3 H)3.36-3.51(m,4 H)3.57-3.76(m,7 H)6.59(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.65-7.78(m,2 H)7.85(d,J=3.91Hz,1 H)7.94-8.06(m,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.56(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=473.4,Rt=0.84min。
實例192：合成4-(二氟甲基)-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
步驟1：將MnO2(8.0當量)添加至3-溴-4-(羥基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.14M)中之溶液中。懸浮液在室溫下攪拌1小時。混合物經矽藻土過濾且濃縮，得到3-溴-4-甲醯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，100%產率。LC/MS(m/z)=373.9(MH+),Rt=0.0.94min。
步驟2：在用力攪拌下向冷卻之3-溴-4-甲醯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)於無水CH2Cl2(0.18M)中之溶液中添加三氟化(二乙基胺基)硫(3.5當量)。所得反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應物用飽和NaHCO3淬滅且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4過濾且濃縮，得到3-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，47%產率。LC/MS(m/z)=393.9(MH+),Rt=1.11min。
步驟3：根據方法2，使用1-甲基-3-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮及3-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，得到4-(二氟甲基)-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，8%產率。 LC/MS(m/z)=508.1(MH+),Rt=0.98min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.12-3.21(m,4 H),3.64(s,3 H),3.80-3.90(m,4 H),6.96(d,J=1.96Hz,2 H),7.41(d,J=1.96Hz,2 H),7.52-7.62(m,1 H),7.84-7.92(m,1 H),7.97(br.s.,2 H),8.05-8.12(m,1 H),8.14-8.20(m,1 H)。
實例193：合成(2-(2'-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-5'-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,3'-聯吡啶]-1(6H)-基)乙基)胺基甲酸甲酯
步驟1：將0.3M 5-溴-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DMF中之溶液用氫化鈉(1.20當量)處理。混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。 添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.20當量)。混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2- (5-溴-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。 LCMS(m/z)(M+H)=402.1/404.1,Rt=0.78min。
步驟2：(2-(2'-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-5'-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,3'-聯吡啶]-1(6H)-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯使用類似於針對實例192製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。LCMS(m/z)(M+H)=602.2,Rt=0.78min。
步驟3：0.1M(2-(2'-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-5'-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,3'-聯吡啶]-1(6H)-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.00當量)於1：1 DCM：TFA中之溶液在周圍溫度下攪拌15分鐘。反應混合物濃縮。殘餘物用碳酸鈉水溶液鹼化且用DCM萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗N-(1'-(2-胺基乙基)-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，其未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.58min。
步驟4：向0.2M N-(1'-(2-胺基乙基)-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM中之溶液中添加三乙胺(3.00當量)及氯甲酸甲酯(1.10當量)。反應物在周圍溫度下攪拌20分鐘。反應物藉由添加水淬滅且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(2-(2'-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-5'-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,3'-聯吡啶]-1(6H)-基)乙基)胺基甲酸甲酯，7%產率。1H NMR(400MHz(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.69(s,3 H)3.10-3.21(m,5 H)3.47-3.62(m,5 H)3.80-3.90(m,4 H)4.10-4.20(m,2 H)6.93(d,J=2.05Hz,1 H)7.41(d,J=2.10Hz,1 H)7.73-7.83(m,1 H)7.96(dd,J=7.87,0.68Hz,1 H)8.27(d,J=7.87Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.43(d,J=2.20Hz,1 H)9.18(d,J=2.15Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=560.3,Rt=0.68min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例193製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例194：(2-(5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯基)-3-嗎啉基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)3.16(br.s.,4 H)3.48-3.55(m,2 H)3.56(s,3 H)3.81-3.91(m,4 H)4.08-4.19(m,2 H)6.97(d,J=1.57Hz,1 H)7.24(d,J=1.56Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.55(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.69-7.78(m,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=559.3,Rt=0.89min。
合成5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
在裝備有攪拌棒及用氮氣淨化之圓底燒瓶中添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.0當量)、碳酸鉀(2.0當量)及DMF(0.2M)。混合物在室溫下攪拌且經由注射器添加碘乙烷(1.2當量)。混合物升溫至35℃，保持4小時，此時LCMS指示完全轉化。反應物藉由分配於水與乙酸乙酯之間進行處理，水相再用乙酸乙酯萃取3次，有機物合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡 啶-2(1H)-酮(67%)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.32-1.50(m,3 H)4.04(q,J=7.17Hz,2 H)7.63(br.s.,1 H)7.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1,Rt=0.72min
實例196：N-(3-(4-甲氧基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將2,6-二氯-4-硝基吡啶(1.0當量)、碳酸鉀(3當量)及甲醇(20當量)之混合物在微波中加熱至70℃，保持25分鐘。反應混合物用甲醇稀釋且自剩餘固體傾析。濃縮後，混合物分配於水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到2,6-二氯-4-甲氧基吡啶，88%產率。LCMS(m/z)(M+H)=177.9/179.9,Rt=0.72min。
步驟2：將2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(1.0當量)與嗎啉(20當量)之混合物在微波中加熱至130℃，保持40分鐘。反應混合物離心且可溶性部分自固體移除。水添加至可溶性部分中，引起產物沈澱。此混合物離心且可溶性部分棄去。剩餘固體分配於水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到4-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)嗎啉，43%產率。LCMS(m/z)(M+H)=229.1,Rt=0.76min。
步驟3：將4-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯 胺(1.2當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至108℃，保持13分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(4-甲氧基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，34%產率。LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=0.81min。
實例197：N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將2,6-二氯-4-硝基吡啶(1.0當量)、碳酸鉀(2當量)及苯甲醇(2.4當量)於NMP(4M)中之混合物在微波中加熱至90℃，保持2小時。混合物分配於水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到粗4-(苯甲氧基)-2,6-二氯吡啶且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=254.0/256.0,Rt=1.05min。
步驟2：將4-(苯甲氧基)-2,6-二氯吡啶(1.0當量)及嗎啉(1.2當量)於NMP(2M)中之混合物在微波中加熱至130℃，保持1小時。反應混合物分配於水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。溶 液濃縮且真空乾燥，得到粗4-(4-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)嗎啉且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=305.0,Rt=1.10min。
步驟3：將4-(4-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至108℃，保持13分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到粗N-(3-(4-(苯甲氧基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=548.2,Rt=0.99min。
步驟4：向含N-(3-(4-(苯甲氧基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)之經氮氣沖洗之EtOH中添加Pd-C(0.2當量)。接著此混合物暴露於氫氣氛圍。攪拌4小時後，氫氣氛圍用氮氣置換且混合物經矽藻土過濾。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，四步10%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26(s,3 H)3.69(br.s.,4 H)6.20-6.50(m,1 H)7.30(br.s.,1 H)7.61-7.85(m,3 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.17-8.37(m,2 H)10.50(br.s.,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=458.1,Rt=0.78min。
實例198：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將2,5-二溴噻唑(1.0當量)、嗎啉(1.5當量)及三乙胺(4當量)之溶液在微波中加熱至150℃，保持2小時。濃縮後，混合物分配於水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。溶液濃縮且真空乾燥，得到粗N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺且未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=448.2,Rt=0.83min。
步驟2：將4-(5-溴噻唑-2-基)嗎啉(1.0當量)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至108℃，保持13分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，15%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.36(s,3 H)3.40-3.43(m,4 H)3.70-3.74(m,4 H)7.22-7.33(m,2 H)7.63(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.72-7.84(m,2 H)7.95(d,J=7.43Hz,1 H)8.19-8.33(m,2 H)10.45(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=448.2,Rt=0.83min。
實例199：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基噻唑-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以2,4-二溴噻唑為起始物，產物使用與N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺相同之程序合成。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.39(s,3 H)3.68-3.77(m,4 H)6.94(s,1 H)7.17-7.27(m,1 H)7.68(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.77(t,J=7.83Hz,1 H)7.89-8.00(m,2 H)8.19-8.34(m,2 H)10.43(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.2,Rt=0.85min。
合成N-(2'-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-溴-2-氟吡啶(1.0當量)及N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.08M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物在微波中加熱至110℃，保持15分鐘。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。分離出呈固體狀之粗物質N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺且未經純化即用於隨後步驟。LCMS(m/z)(M+H)=376.0,Rt=0.71min。
實例215：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.17-3.22(m,4 H)3.65(s,3 H)3.85-3.91(m,4 H)6.67-6.98(m,1 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.75min。
實例222：合成N-(6'-氰基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向5'-胺基-2'-甲基-5-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-6-甲腈(1.0當量)及N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2當量)於DME(0.1M)及2M碳酸鈉(3當量)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物在微波中加熱至120℃，保持10分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(6'-氰基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，23%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.62(s,3 H)3.36-3.43(m,4 H)3.87-3.98(m,4 H)7.75(d,J=1.57Hz,1 H)7.80(t,J=7.83Hz,1 H)7.97(d,J=7.43Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.35(s,1 H)8.38(d,J=1.57Hz,1 H)8.42 (d,J=1.96Hz,1 H)9.20(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.74min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例222製備所述方法之方法，使用對應溴化物及酸酯製備。
實例223：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(二氟甲氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.74(s,6 H)2.12-2.27(m,3 H)2.99-3.15(m,3 H)3.63-3.84(m,3 H)7.29-7.34(m,1 H)7.36-7.39(m,1 H)7.61-7.64(m,1 H)7.68-7.72(m,1 H)7.78-7.81(m,1 H)7.82-7.86(m,1 H)7.93-8.00(m,1 H)8.69-8.87(m,1 H)10.47-10.60(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=508.3,Rt=1.08min。
實例224：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.97-3.11(m,4 H)3.69-3.72(m,4 H)7.43-7.49(m,1 H)7.69-7.81(m,2 H)7.83-7.87(m,1 H)7.89-7.99(m,1 H)8.10-8.17(m,1 H)8.21-8.30(m,2 H)8.87-8.95(m,1 H)10.73-10.86(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=509.2,Rt= 0.86min。
實例225：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.74(s,6 H)2.12-2.27(m,3 H)2.99-3.15(m,3 H)3.63-3.84(m,3 H)7.29-7.34(m,1 H)7.36-7.39(m,1 H)7.61-7.64(m,1 H)7.68-7.72(m,1 H)7.78-7.81(m,1 H)7.82-7.86(m,1 H)7.93-8.00(m,1 H)8.69-8.87(m,1 H)10.47-10.60(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)=508.3,Rt=1.04min。
實例226 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.79min。
實例227：N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.69(s,3 H)3.05-3.20(m,4 H)3.76-3.96(m,4 H)4.67(td,J=14.18,3.72Hz,2 H)6.02-6.59(m,1 H)7.36(d,J=1.96Hz,1 H)7.69-7.84(m,1 H)7.97(d,J=7.83Hz,2 H)8.23-8.38(m,2 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)9.37(d,J=2.35Hz,1 H)。
LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.82min。
實例228：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.67(s,3 H)2.98-3.24(m,4 H)3.71-4.16(m,4 H)4.67(td,J=14.18,3.72Hz,2 H)6.03-6.57(m,1 H)7.36(d,J=1.96Hz,1 H)7.80-7.92(m,2 H)8.13(s,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.30(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.72min。
實例229：合成N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
在25℃下向3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)及3-(甲基磺醯基)苯甲酸(1.1當量)於DMA(0.1M)中之溶液中添加 HOAT(1.3當量)、i-Pr2NEt(3當量)及EDC(1.3當量)且混合物在25℃下攪拌20小時。混合物用少量水淬滅，用DMSO稀釋，過濾且經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺，63%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.21(s,3 H)3.05(br.s.,4 H)3.27(s,3 H)3.66-3.82(m,4 H)4.38(q,J=7.04Hz,2 H)7.12(d,J=1.57Hz,1 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.62(d,J=1.57Hz,1 H)7.68-7.74(m,2 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)8.12(d,J=7.83Hz,1 H)8.27(d,J=7.83Hz,1 H)8.46(s,1 H)10.48(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.88min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例229製備所述方法之方法，使用對應胺及酸製備：
實例230：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=6.85Hz,3 H)2.22(s,3 H)2.99-3.12(m,4 H)3.63-3.80(m,4 H)4.38(q,J=6.78Hz,2 H)7.13(d,J=1.57Hz,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(d,J=1.57Hz,1 H)7.70-7.81(m,3 H)8.21(t,J=7.43Hz,2 H)8.59(s,1 H)9.41(s,1 H)10.47(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.89min。
實例231：3-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.21(s,3 H)3.05(br.s.,4 H)3.69-3.79(m,4 H)4.38(q,J=7.04Hz,2 H)6.97-7.25(m,2 H)7.27(d,J=7.83Hz,1 H)7.60-7.73(m,4 H)7.75-7.81(m,1 H)8.09-8.16(m,2 H)10.36(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=1.02min。
實例232：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.22(s,3 H)3.05(br.s.,4 H)3.33(s,3 H)3.67-3.79(m,4 H)4.38(q,J=7.04Hz,2 H)7.12(d,J=1.57Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.68-7.75(m,2 H)8.17-8.24(m,1 H)8.52(s,1 H)8.98(d,J=5.09Hz,1 H)10.75(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.87min。
實例233：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.22(s,3 H)3.05(br.s.,4 H)3.64-3.80(m,4 H)4.38(q,J=6.91Hz,2 H)7.12(d,J=1.57Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.68-7.74(m,2 H)8.01(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)10.60(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=1.00min。
實例234：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(t,J=7.04Hz,3 H)1.35(t,J=6.85Hz,3 H)2.20(s,3 H)3.04(br.s.,4 H)3.72(d,J=3.91Hz,4 H)4.06(q,J=6.91Hz,2 H)4.38(q,J=6.91Hz,2 H)7.11(d,J=1.57Hz,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.52(d,J=1.57Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.70(d,J=1.57Hz,1 H)8.45(d,J=1.96Hz,1 H)8.79(d,J=2.35Hz,1 H)10.12(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=531.1,Rt=0.99min。
實例235：3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.32(s,3 H)3.07(d,J=3.91Hz,4 H)3.68-3.77(m,4 H)4.39(q,J=7.04Hz,2 H)7.18(d,J=1.57Hz,1 H)7.45(dd,J=15.85,8.02Hz,2 H)7.58(t,J=8.02Hz,1 H)7.78(d,J=1.57Hz,1 H)7.85-7.92(m,2 H)8.05(d,J=8.22Hz,1 H)8.22(s,1 H)10.45(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=1.13min。
實例236：3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-N-(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)1.41(s,6 H)2.31(s,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.69-3.77(m,4 H)4.39(q,J=7.04Hz,2 H)7.13-7.20(m,2 H)7.21-7.27(m,1 H)7.44(d,J=8.22Hz,1 H)7.67(d,J=8.22Hz,1 H)7.78(d,J=1.57Hz,1 H)7.80(s,1 H)7.84-7.90(m,2 H)10.11(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.91min。
實例237：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.21(s,3 H)3.05(br.s.,4 H)3.68-3.79(m,4 H)4.38(q,J=7.04Hz,2 H)6.88-7.22(m,2 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.67-7.75(m,2 H)8.04(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.61(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.95min。
實例238：3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.32(s,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.19(s,3 H)3.69-3.78(m,4 H)4.39(q,J=7.04Hz,2 H)7.19(d,J=1.96Hz,1 H)7.47(d,J=8.61Hz,1 H)7.58-7.66(m,2 H)7.78(d,J=1.96Hz,1 H)7.87-7.93(m,2 H)8.12(dt,J=5.97,2.69Hz,1 H)8.39(s,1 H)10.52(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.90min。
實例239：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)1.75(s,6 H)2.49(s,3 H)2.99-3.12(m,4 H)3.66-3.78(m,4 H)4.39(q,J=7.04Hz,2 H)7.23(d,J=1.57Hz,1 H)7.80(d,J=1.96Hz,1 H)7.86-7.92(m,1 H)8.02(s,1 H)8.14(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)8.93(s,1 H)10.90(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.70min。
實例240：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)1.48(s,6 H)2.53(s,3 H)3.07(br.s.,4 H)3.63-3.82(m,4 H)4.40(q,J=7.04Hz,2 H)7.26(d,J=1.57Hz,1 H)7.75(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.83(d,J=1.57Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.28(s,1 H)8.72(d,J=5.09Hz,1 H)9.04(s,1 H)11.00(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.55min。
實例241：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(t,J=7.04Hz,3 H)1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.48(s,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.65-3.80(m,4 H)4.08(q,J=7.17Hz,2 H)4.39(q,J=7.04Hz,2 H)7.22(d,J=1.96Hz,1 H)7.79(d,J=1.57Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.48(d,J=1.96Hz,1 H)8.78-8.91(m,2 H)10.47(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=532.2,Rt=0.72min。
實例242：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)2.52(s,3 H)3.07(br.s.,4 H)3.29(s,3 H)3.63-3.81(m,4 H)4.40(q,J=7.04Hz,2 H)7.25(d,J=1.57Hz,1 H)7.82(d,J=1.96Hz,1 H)7.86(t,J=7.83Hz,1 H)8.18(d,J=7.83Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.31(d,J=7.83Hz,1 H)8.52(s,1 H)9.01(d,J=1.57Hz,1 H)10.95(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.64min。
實例243：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)2.48(br.s.,3 H)3.00-3.11(m,4 H)3.35(s,3 H)3.68-3.78(m,4 H)4.40(q,J=7.04Hz,2 H)7.23(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(d,J=1.96Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.20-8.26(m,1 H)8.56(s,1 H)8.95(s,1 H)9.03(d,J=5.09Hz,1 H)11.12(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.60min。
實例244：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)2.52(s,3 H)3.07(br.s.,4 H)3.68-3.79(m,4 H)4.40(q,J=6.91Hz,2 H)7.26(d,J=1.96Hz,1 H)7.78-7.85(m,2 H)8.21-8.30(m,3 H)8.65(s,1 H)9.03(s,1 H)9.43(s,1 H)10.93(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.65min。
實例245：5-環丙基-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異噁唑-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.91(dd,J=4.89,2.15Hz,2 H)1.07(dd,J=8.41,2.54Hz,2 H)1.30(t,J=7.04Hz,3 H)2.12-2.22(m,1 H)2.41(br.s.,3 H)3.01(br.s.,4 H)3.63-3.74(m,4 H)4.34(q,J=7.04Hz,2 H)6.59(s,1 H)7.16(d,J=1.96Hz,1 H)7.73(d,J=1.96Hz,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.87(d,J=1.57Hz,1 H)10.93(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=450.1,Rt=0.73min。
實例246：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.46(br.s.,3 H)3.01-3.13(m,4 H)3.51-3.83(m,4 H)4.39(q,J=7.04Hz,2 H)7.21(d,J=1.96Hz,1 H)7.79(d,J=1.96Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.20(d,J=5.09Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.89(d,J=1.96Hz,1 H)9.01(d,J=4.70Hz,1 H)10.94(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.74min。
實例247：2-(二氟甲基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)2.49(s,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.62-3.80(m,4 H)4.40(q,J=7.04Hz,2 H)6.90-7.28(m,2 H)7.81(d,J=1.96Hz,1 H)8.07(d,J=4.70Hz,1 H)8.14-8.27(m,2 H)8.93(d,J=5.09Hz,1 H)8.95(d,J=1.57Hz,1 H)10.99(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.67min。
實例248：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=6.85Hz,3 H)2.50(br.s.,3 H)3.07(br.s.,4 H)3.62-3.81(m,4 H)4.40(q,J=7.04Hz,2 H)7.24(d,J=1.96Hz,1 H)7.77-7.87(m,2 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.99(d,J=1.57Hz,1 H)10.85(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.81min。
實例249：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-((二甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.56(s,3 H)2.95(s,6 H)3.35-3.40(m,4 H)3.88-3.96(m,4 H)4.54(s,2 H)7.73(d,J=1.57Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.30(d,J=2.35Hz,1 H)8.35(d,J=1.57Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.51(s,1 H)9.02(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.60min。
實例250：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.09(t,J=18.78Hz,3 H)2.54(s,3 H)3.28-3.41(m,4 H)3.89-4.01(m,4 H)7.33(d,J=1.57Hz,1 H)7.86(d,J=4.70Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.22(s,1 H)8.30-8.36(m,2 H)8.69(d,J=2.35Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.74min。
實例251：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=7.04Hz,6 H)2.61(s,3 H)3.25-3.30(m,1 H)3.35-3.41(m,4 H)3.88-3.96(m,4 H)7.74(d,J=1.57Hz,1 H)7.97(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.36(d,J=1.57Hz,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(d,J=5.48Hz,1 H)9.13(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.55min。
實例252：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(d,J=7.04Hz,6 H)1.36(t,J=7.04Hz,3 H)2.54(s,3 H)3.07(br.s.,4 H)3.16(dt,J=13.69,6.85Hz,1 H)3.66-3.79(m,4 H)4.40(q,J=7.04Hz,2 H)7.26(d,J=1.96Hz,1 H)7.75(dd,J=5.28,1.37Hz,1 H)7.80-7.88(m,2 H)8.29(d,J=1.57Hz,1 H)8.75(d,J=5.48Hz,1 H)9.05(d,J=1.57Hz,1 H)11.00(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=462.1,Rt=0.58min。
實例253：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)2.69(s,3 H)3.10-3.20(m,4 H)3.79-3.92(m,4 H)4.50(d,J=7.04Hz,2 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.86(d,J=1.96Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.46(d,J=1.96Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.34(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=480.1,Rt=0.72min。
實例254：2-環丙基-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.10-1.19(m,2 H)1.23(dt,J=7.92,3.08Hz,2 H)1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.23-2.34(m,1 H)2.70(s,3 H)3.07-3.19(m,4 H)3.82-3.91(m,4 H)4.50(d,J=7.04Hz,2 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)7.86(d,J=1.96Hz,2 H)8.46(d,J=2.35Hz,1 H)8.65(d,J=5.48Hz,1 H)9.35(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=460.1,Rt=0.57min。
實例255：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.71(s,3 H)3.10-3.21(m,4 H)3.82-3.89(m,4 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)4.53-4.62(m,1 H)4.97(t,J=6.26Hz,2 H)5.11(dd,J=8.61,5.87Hz,2 H)7.31(d,J=1.96Hz,2 H)7.82-7.89(m,3 H)7.95(s,1 H)8.48(d,J=1.96Hz,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)9.38(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.59min。
實例256：3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-N-(2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4-甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.15(s,3 H)2.36(s,3 H)3.13-3.19(m,4 H)3.82-3.90(m,4 H)4.47(d,J=7.04Hz,2 H)5.08-5.12(m,1 H)5.34-5.39(m,1 H)7.11-7.20(m,1 H)7.24-7.29(m,1 H)7.34-7.41(m,1 H)7.43-7.49(m,1 H)7.75-7.80(m,1 H)7.80-7.91(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=1.12min。
實例257：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(dt,J=16.04,7.24Hz,6 H)2.67(s,3 H)3.12-3.19(m,4 H)3.20-3.28(m,2 H)3.72(br.s.,1 H)3.82-3.90(m,4 H)4.10(br.s.,1 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.30(d,J=2.35Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.82-7.88(m,2 H)7.89(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=599.4,Rt=0.67min。
實例258：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.46(t,J=7.04Hz,3 H)2.68(s,3 H)2.93(s,6 H)3.11-3.23(m,4 H)3.81-3.91(m,4 H)4.47-4.56(m,4 H)7.30(d,J=2.35Hz,1 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.45-8.50(m,2 H)8.51(s,1 H)9.32(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.62min。
實例259：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.64(s,3 H)3.08-3.21(m,4 H)3.80-3.95(m,4 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.29(d,J=1.96Hz,1 H)7.83(d,J=1.96Hz,1 H)8.33(d,J=2.35Hz,1 H)8.63(d,J=1.96Hz,1 H)9.17(d,J=2.35Hz,1 H)9.92(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.69min。
實例260：N-(2-氯-6'-甲氧基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(1-氰基環丙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.78-1.93(m,4 H)3.13-3.25(m,4 H)3.82-3.95(m,4 H)4.06(s,3 H)7.43(d,J=2.35Hz,1 H)7.77(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.94(d,J=1.96Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.32(d,J=2.74Hz,1 H)8.69(d,J=5.09Hz,1 H)8.80(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=0.86min。
實例261：N-(2-氯-6'-甲氧基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)3.11-3.25(m,4 H)3.83-3.94(m,4 H)4.06(s,3 H)7.42(d,J=1.96Hz,1 H)7.93(d,J=1.96Hz,1 H)8.01(d,J=4.69Hz,1 H)8.24(s,1 H)8.32(d,J=2.35Hz,1 H)8.81(d,J=2.35Hz,1 H)8.85(d,J=5.09Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=490.1,Rt=0.89min。
實例262：N-(2-氯-6'-甲氧基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.68-1.83(m,6 H)3.10-3.22(m,4 H)3.81-3.93(m,4 H)4.06(s,3 H)7.43(d,J=2.35Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.93(d,J=1.96Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.32(d,J=2.74Hz,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)8.80(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.88min。
實例263：N-(2-氯-6'-甲氧基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.11-3.20(m,4 H)3.82-3.93(m,4 H)4.06(s,3 H)7.41(d,J=1.96Hz,1 H)7.91(d,J=1.96Hz,1 H)8.33(d,J=2.35Hz,1 H)8.64(d,J=1.96Hz,1 H)8.82(d,J=2.74Hz,1 H)9.92(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt= 0.84min。
實例264：N-(2-氯-6'-甲氧基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.84(s,6 H)3.11-3.21(m,4 H)3.82-3.93(m,4 H)4.06(s,3 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.87(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)7.92(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.32(d,J=2.74Hz,1 H)8.77-8.84(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=0.86min。
實例265：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.83(s,6 H)2.65(s,3 H)3.02-3.12(m,4 H)3.33(s,6 H)3.87-3.96(m,4 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.85-7.92(m,2 H)8.13(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.13(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.54min。
實例266：2-(1-氰基環丙基)-N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77-1.92(m,4 H)2.65(s,3 H)3.02-3.11(m,4 H)3.33(s,6 H)3.86-3.96(m,4 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.77(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.89(d,J=1.56Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.48(d,J=2.35Hz,1 H)8.69(d,J=4.70Hz,1 H)9.15(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.54min。
實例267：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.66(s,3 H)3.02-3.11(m,4 H)3.34(s,6 H)3.87-3.96(m,4 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)7.89(d,J=1.96Hz,1 H)8.02(d,J=3.91Hz,1 H)8.24(s,1 H)8.50(d,J=2.35Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.17(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.55min。
實例268：N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.69-1.83(m,6 H)2.65(s,3 H)3.03-3.13(m,4 H)3.32(s,6 H)3.88-3.98(m,4 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)7.89(d,J=1.56Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.14(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=479.3,Rt=0.55min。
實例269：N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-((二甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.64(s,3 H)2.94(s,6 H)3.05-3.12(m,4 H)3.31(s,6 H)3.88-3.96(m,4 H)4.54(s,2 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)7.89(d,J=1.57Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.49(d,J=9.39Hz,2 H)9.14(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.49min。
實例270：N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.61(s,3 H)3.05-3.13(m,4 H)3.33(s,6 H)3.88-3.97(m,4 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)8.38(d,J=2.35Hz,1 H)8.63(d,J=1.96Hz,1 H)8.99(d,J=2.35Hz,1 H)9.92(d,J=1.57Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)= 488.1,Rt=0.52min。
實例271：6-環丙基-N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.18-1.37(m,4 H)2.36-2.46(m,1 H)2.63(s,3 H)3.03-3.13(m,4 H)3.33(br.s.,6 H)3.85-3.98(m,4 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.87(d,J=1.96Hz,1 H)7.98(d,J=1.96Hz,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)9.05(d,J=2.35Hz,1 H)9.42(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.47min。
實例272：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81-1.93(m,8 H)2.08-2.23(m,2 H)2.71(s,3 H)3.16-3.25(m,4 H)3.69(ddd,J=11.54,8.22,3.33Hz,2 H)3.82-3.93(m,4 H)3.94-4.04(m,2 H)5.46(tt,J=7.92,3.81Hz,1 H)7.34(d,J=1.96Hz,1 H)7.84-7.93(m,2 H)8.15(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)8.84(d,J=5.09Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.68min。
實例273：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4- 基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.67-1.80(m,6 H)1.86(dtd,J=12.72,8.31,8.31,3.91Hz,2 H)2.09-2.23(m,2 H)2.72(s,3 H)3.15-3.24(m,4 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.81-3.93(m,4 H)3.94-4.06(m,2 H)5.46(dt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.34(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.88(d,J=1.96Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.50(d,J=2.35Hz,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)9.38(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=536.3,Rt=0.69min。
實例274：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77-1.94(m,2 H)2.08-2.21(m,2 H)2.29(s,3 H)3.16-3.23(m,4 H)3.31(s,3 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.82-3.94(m,4 H)3.94-4.07(m,2 H)5.41(tt,J=7.97,3.96Hz,1 H)7.27(d,J=1.57Hz,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.60-7.69(m,2 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.17(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.56(s,1 H)8.94(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=553.2,Rt=0.83min。
實例275：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.86(dtd,J=12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2 H)2.07-2.22(m,2 H)2.29(s,3 H)3.14-3.25(m,4 H)3.68(ddd,J=11.44,8.31,3.33Hz,2 H)3.82-3.94(m,4 H)3.95-4.06(m,2 H)5.41(dt,J=7.92,4.06Hz,1 H)7.27(d,J=1.96Hz,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.61-7.72(m,2 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.59(d,J=1.96Hz,1 H)9.88(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.93min。
實例276：6-環丙基-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.18-1.39(m,4 H)1.85(dtd,J=12.81,8.46,8.46,3.91Hz,2 H)2.06-2.19(m,2 H)2.28(s,3 H)2.35-2.50(m,1 H)3.14-3.22(m,4 H)3.68(ddd,J=11.44,8.31,3.33Hz,2 H)3.81-3.92(m,4 H)3.93-4.04(m,2 H)5.40(tt,J=7.92,3.81Hz,1 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.57-7.69(m,2 H)7.74(d,J=1.96Hz,1 H)8.05(d,J=1.96Hz,1 H)9.44(d, J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.84min。
實例277：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.69(s,6 H)1.85(dtd,J=12.77,8.39,8.39,3.72Hz,2 H)2.07-2.21(m,2 H)2.30(s,3 H)3.09-3.21(m,4 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.81-3.93(m,4 H)3.94-4.06(m,2 H)5.41(tt,J=7.92,3.81Hz,1 H)7.23(d,J=1.96Hz,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=2.35Hz,1 H)7.67(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.74(d,J=1.96Hz,1 H)8.10(dd,J=5.48,1.56Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.77(d,J=5.48Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=533.3,Rt=0.73min。
實例278：N-(5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.79-1.92(m,2 H)1.95-2.10(m,4 H)2.10-2.20(m,2 H)2.68(s,3 H)3.59-3.72(m,4 H)3.89-4.01(m,4 H)4.21(br.s.,2 H)5.43(dt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.24(d,J=1.96Hz,1 H)7.73(d,J=2.35Hz,1 H)8.18(d,J=5.09Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)9.27(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=570.2,Rt=0.75min。
實例279：N-(5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)1.84(dtd,J=12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2 H)1.95-2.10(m,4 H)2.10-2.21(m,2 H)2.71(s,3 H)3.60-3.74(m,4 H)3.88-4.03(m,4 H)4.22(br.s.,2 H)5.43(dt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.75(d,J=1.96Hz,1 H)7.84(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.49(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.38(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=562.2,Rt=0.74min。
實例280：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.46(t,J=7.04Hz,3 H)2.28(s,3 H)3.14-3.21(m,4 H)3.83-3.91(m,4 H)4.47(q,J=7.04Hz,2 H)7.26(d,J=1.96Hz,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.63-7.71(m,2 H)7.75(d,J=1.96Hz,1 H)8.58(d,J=1.96Hz,1 H)9.87(d,J=1.57Hz, 1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.94min。
實例281：N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)2.71(s,3 H)3.09-3.19(m,4 H)3.83-3.90(m,4 H)4.06(s,3 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.84(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.90(d,J=1.96Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.50(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.40(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466.3,Rt=0.64min。
實例282：N-(5'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)1.96-2.13(m,4 H)2.69(s,3 H)3.61(d,J=10.17Hz,2 H)3.91(d,J=10.56Hz,2 H)4.22(br.s.,2 H)4.48(q,J=7.04Hz,2 H)7.22(d,J=1.96Hz,1 H)7.73(d,J=1.96Hz,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.63(d,J=1.96Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)9.92(d,J=1.57Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515.1,Rt=0.72min。
實例283：2-(1-氰基環丙基)-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯 吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.85(dt,J=12.52,2.93Hz,4 H)2.69(s,3 H)3.11-3.19(m,4 H)3.81-3.91(m,4 H)4.05(s,3 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.78(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.89(d,J=1.96Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.70(d,J=5.09Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.65min。
實例284：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.49(t,J=6.94Hz,3 H)1.94(s,6 H)2.31(s,3 H)3.18-3.25(m,4 H)3.85-3.93(m,4 H)4.51(d,J=7.25Hz,2 H)7.33(s,2 H)7.67(s,2 H)7.80(s,1 H)8.38(d,J=1.89Hz,1 H)9.64(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.88min。
實例285：(R)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(d,J=6.31Hz,3 H)1.42-1.51(m,3 H)2.69(s,3 H)2.84-2.95(m,1 H)3.37-3.63(m,2 H)3.78-3.96(m,4 H)4.40-4.61(m,2 H)7.39-7.45(m,1 H)7.90-7.97(m,1 H)8.36-8.43(m,1 H)8.63-8.68(m,1 H)9.23-9.29(m,1 H)9.91-9.98(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.69min。
實例286：(S)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 0.98(d,J=6.65Hz,3 H)1.45(t,J=7.04Hz,3 H)2.66(s,3 H)2.88(ddd,J=11.93,6.06,3.13Hz,1 H)3.34-3.39(m,1 H)3.54(dd,J=11.15,5.28Hz,1 H)3.75-3.95(m,4 H)4.41-4.60(m,2 H)7.40(d,J=2.35Hz,1 H)7.91(d,J=1.96Hz,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.63(d,J=1.96Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)9.92(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.69min。
實例287：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)1.92(s,6 H)2.70(s,3 H)3.11-3.19(m,4 H)3.81-3.90(m,4 H)4.50(d,J=7.04Hz,2 H)7.30(d,J=2.35Hz,1 H)7.86(d,J=1.96Hz,1 H)8.43(dd,J=9.19,2.15Hz,2 H)9.32(d,J=2.35Hz,1 H)9.66(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.64min。
實例288：N-(6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(1-氰基環丙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.78-1.91(m,4 H)2.63(s,3 H)3.15-3.22(m,4 H)3.85-3.94(m,4 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)7.77(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.15(d,J=1.96Hz,2 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.70(d,J=5.09Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475.1,Rt=0.66min。
實例289：N-(6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.63(s,3 H)3.15-3.22(m,4 H)3.84-3.93(m,4 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)7.87(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.15(d,J=1.96Hz,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=477.1,Rt=0.66min。
實例290：N-(6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)2.64(s,3 H)3.14-3.21(m,4 H)3.81-3.93(m,4 H)7.67(d,J=1.96Hz,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.15(d,J=1.96Hz,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)9.26(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.69min。
實例291：N-(6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.63(s,3 H)3.14-3.22(m,4 H)3.85-3.93(m,4 H)7.66(d,J=2.35Hz,1 H)8.14(d,J=2.35Hz,1 H)8.17(d,J=3.91Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.96(d,J=4.70Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.70min。
實例292：N-(6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.60(s,3 H)3.14-3.21(m,4 H)3.84-3.95(m,4 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)8.13(d,J=2.35Hz,1 H)8.34(d,J=2.35Hz,1 H)8.62(d,J=1.96Hz,1 H)9.13(d,J=2.35Hz,1 H)9.91(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=479.1,Rt=0.65min。
實例293：N-(6'-氯-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(2-氰基丙-2-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.93(s,6 H)2.63(s,3 H)3.15-3.22(m,4 H)3.83-3.94(m,4 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)8.15(d,J=2.35Hz,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)9.66(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=478.3,Rt=0.62min。
實例294：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)2.59(s,3 H)3.44-3.50(m,4 H)3.85-3.93(m,4 H)7.82(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.04(d,J=0.78Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.28(d,J=0.78Hz,1 H)8.48(t,J=2.35Hz,2 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)9.07(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=436.4,Rt=0.52min。
實例295：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.42-3.47(m,4 H)3.84-3.94(m,4 H)8.01(s,1 H)8.16(d,J=3.91Hz,1 H)8.26(d,J=0.78Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.46(d,J=2.74Hz,1 H)8.92-9.00(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=444.3,Rt=0.52min。
實例296：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.92(s,6 H)2.55(s,3 H)3.42-3.48(m,4 H)3.82-3.93(m,4 H)8.02(s,1 H)8.25(d,J=1.17Hz,1 H)8.40(t,J=1.96Hz,2 H)8.46(d,J=2.74Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)9.65(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=444.1,Rt=0.45min。
實例297：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.57(s,3 H)3.42-3.51(m,4 H)3.83-3.92(m,4 H)7.85(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.02(d,J=0.78Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.26(d,J=1.17Hz,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.47(d,J=2.74Hz,1 H)8.81(d,J=4.70Hz,1 H)8.99(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.4,Rt=0.50min。
實例298：N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)2.65(s,3 H)3.16-3.24(m,4 H)3.82-3.91(m,4 H)7.57(dd,J=9.78,1.96Hz,1 H)7.79-7.87(m,2 H)8.13(s,1 H)8.44(d,J=1.96Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=454.1,Rt=0.69min。
實例299：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,3 H)2.67-2.73(m,3 H)3.16-3.22(m,4 H)3.85-3.91(m,4 H)3.93-3.99(m,2 H)4.50-4.57(m,2 H)7.33(d,J=1.96Hz,1 H)7.81-7.88(m,2 H)8.14(s,1 H)8.46(d,J=1.96Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.34(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.61min。
實例300：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.76-1.86(m,6 H)2.66-2.71(m,3 H)3.16-3.23(m,4 H)3.83-3.89(m,4 H)3.91-3.97(m,2 H)4.51-4.56(m,2 H)7.32(d,J=2.35Hz,1 H)7.84-7.88(m,2 H)8.11-8.15(m,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.4,Rt=0.60min。
實例301：N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.67-2.72(m,3 H)3.16-3.23(m,4 H)3.84-3.90(m,4 H)3.92-3.98(m,2 H)4.49-4.57(m,2 H)7.34(d,J=1.96Hz,1 H)7.88(d,J=1.96Hz,1 H)7.99(d,J=4.30Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.67(d,J=2.35Hz,1 H)9.02(d,J=5.09Hz,1 H)9.43(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=504.3,Rt=0.67min。
實例302：6-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.63-1.74(m,2 H)1.90-1.95(m,2 H)2.01(d,J=3.13Hz,4 H)2.22(s,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.54(ddd,J=11.35,8.41,2.93Hz,2 H)3.68-3.76(m,4 H)3.78-3.86(m,2 H)5.31(dt,J=7.92,4.06Hz,1 H)7.12(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.61Hz,1 H)7.59(d,J=1.96Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.70(d,J=1.96Hz,1 H)8.00(d,J=1.96Hz,1 H)9.53(d,J=1.96Hz,1 H)10.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=541.2,Rt=0.85min。
實例303：(R)-6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基嗎啉基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(d,J=6.31Hz,3 H)1.48(t,J=6.94Hz,3 H)1.95(s,6 H)2.72(s,3 H)2.86-2.95(m,1 H)3.42-3.44(m,1 H)3.53-3.62(m,1 H)3.91(br.s.,4 H)4.42-4.61(m,2 H)7.45(d,J=2.21Hz,1 H)7.95(d,J=1.89Hz,1 H)8.46(dd,J=7.09,2.36Hz,2 H)9.34(d,J=2.21Hz,1 H)9.70(d,J=1.89Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.65min。
實例304：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-6-(2-氟丙-2-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)1.78-1.91(m,6 H)2.27(s,3 H)3.11-3.23(m,4 H)3.81-3.93(m,4 H)4.47(d,J=7.04Hz,2 H)7.28(d,J=1.96Hz,2 H)7.64(s,2 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.34(d,J=1.57Hz,1 H)9.56(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.92min。
實例305：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-6-(2-氟丙-2-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(t,J=7.04Hz,3 H)1.79-1.93(m,6 H)2.70(s,3 H)3.08-3.21(m,4 H)3.80-3.94(m,4 H)4.50(d,J=7.04Hz,2 H)7.30(d,J=1.96Hz,1 H)7.86(d,J=1.96Hz,1 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)9.33(d,J=1.96Hz,1 H)9.61(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=481.2,Rt=0.66min。
實例306：合成3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲醯胺
在0℃下向3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.2當量)且混合物攪拌1小時。隨後混合物添加至4-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(1.3當量)及Et3N(3當量)於DCM(0.1M)中之溶液中且反應物升溫至25℃並攪拌1小時。混合物濃縮，溶於DMSO中，過濾且經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲醯胺，52%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.35(t,J=7.04Hz,3 H)2.27-2.35(m,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.72(d,J=4.30Hz,4 H)4.39 (d,J=7.04Hz,2 H)7.18(d,J=1.96Hz,1 H)7.50(d,J=8.61Hz,1 H)7.78(d,J=1.96Hz,1 H)7.87-7.96(m,2 H)8.06(d,J=3.91Hz,1 H)8.28(d,J=1.57Hz,1 H)8.65(d,J=5.48Hz,1 H)10.81(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=1.09min。
實例307：合成N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DMF(0.25M)中之溶液中添加5.6M二甲胺之乙醇溶液(5.0當量)。混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻之混合物用DMSO稀釋，過濾且經由製備型逆相HPLC來純化。在純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，淡黃色固體，28%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.65(s,3 H)3.04-3.12(m,4 H)3.30(s,6 H)3.87-3.96(m,4 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)7.74-7.83(m,1 H)7.90(d,J=1.56Hz,1 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=8.22Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.46(d,J=2.35Hz,1 H)9.13(d,J=1.96Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.60min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例307製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例308：N-(6'-(二甲基胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(d,J=7.04Hz,6 H)2.65(s,3 H)3.02-3.11(m,4 H)3.33(s,6 H)3.86-3.97(m,4 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.88(d,J=1.96Hz,1 H)7.97(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.47(d,J=1.96Hz,1 H)8.77(d,J=5.48Hz,1 H)9.12(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.45min。
實例309：合成N-(2-甲基-5'-(3-側氧基嗎啉基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中添加氯化苯甲基三乙基銨(6.1當量)及過錳酸鉀(6.0當量)。混合物在45℃下攪拌2小時。冷卻之反應混合物用水稀釋且用亞硫酸氫鈉(18當量)處理。混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。添加額外的水且混合物用DCM萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(2-甲基-5'-(3-側氧基嗎啉基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，白色固體，27%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.80-1.94(m, 2 H)2.13(ddd,J=9.59,6.46,3.13Hz,2 H)2.69(s,3 H)3.69(ddd,J=11.54,7.83,3.33Hz,2 H)3.79(t,J=5.09Hz,2 H)3.97(ddd,J=11.25,6.95,3.72Hz,2 H)4.06-4.16(m,2 H)4.36(s,2 H)5.48(tt,J=7.58,3.77Hz,1 H)7.76-7.84(m,1 H)7.92(d,J=2.35Hz,1 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.26-8.33(m,2 H)8.36(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)9.28(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.75min。
實例310：合成(S)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫呋喃-3-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在25℃下向(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(5當量)於二噁烷(0.1M)中之溶液中添加NaH(5.2當量)且混合物攪拌15分鐘。接著添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物加熱至105℃並攪拌1小時。反應物冷卻至室溫，用幾滴水淬滅且濃縮。粗物質藉由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(S)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫呋喃-3-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，淺黃色固體，44%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.05-2.13(m,1 H)2.22-2.29(m,1 H)2.52(s,3 H)3.08(br.s.,4 H)3.71-3.78(m,4 H)3.78-3.91(m,3 H)3.96(dd,J=10.37,4.50Hz,1 H)5.61(dd,J=5.87,4.70Hz,1 H)7.28(d,J=1.57Hz,1 H)7.78-7.90(m,2 H)8.02(d,J=7.83Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.30(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.99(d,J=1.96Hz,1 H)10.85(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=529.2,Rt=0.77 min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例310製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。適當時注意處理及/或純化程序之差異。
實例311：(R)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫呋喃-3-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.09(d,J=6.65Hz,1 H)2.22-2.31(m,1 H)2.53(s,3 H)3.08(br.s.,4 H)3.67-3.77(m,4 H)3.78-3.91(m,3 H)3.96(dd,J=10.17,4.70Hz,1 H)5.55-5.67(m,1 H)7.28(d,J=1.56Hz,1 H)7.84(s,2 H)8.03(d,J=7.83Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.30(d,J=8.22Hz,1 H)8.34(s,1 H)9.00(s,1 H)10.88(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=529.2,Rt=0.76min。
實例312：N-(6'-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.49(s,3 H)3.05-3.12(m,4 H)3.31(s,3 H)3.67-3.77(m,6 H)4.42-4.49(m,2 H)7.25(d,J=1.56Hz,1 H)7.77-7.86(m,2 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.97(d,J=1.96Hz,1 H)10.83 (s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.72min。
實例313：2-異丙基-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.39(d,J=7.04Hz,6 H)1.84(dtd,J=12.77,8.29,8.29,3.91Hz,2 H)2.08-2.18(m,2 H)2.69(s,3 H)3.15-3.19(m,4 H)3.21-3.27(m,1 H)3.67(ddd,J=11.35,8.22,3.13Hz,2 H)3.83-3.90(m,4 H)3.93-4.01(m,2 H)5.44(tt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)7.89(dd,J=5.28,1.37Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.74(d,J=5.48Hz,1 H)9.31(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=518.3,Rt=0.57min。
實例314：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.85(td,J=8.51,4.11Hz,2 H)2.08-2.19(m,2 H)2.67(s,3 H)3.13-3.18(m,4 H)3.67(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.82-3.90(m,4 H)3.93-4.01(m,2 H)5.44(tt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=1.96 Hz,1 H)8.18(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)9.28(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.69min。
實例315：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100%乙酸乙酯梯度溶離來純化。純產物溶離份濃縮，再溶解於乙腈/水中且凍乾。分離出呈白色固體狀之N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，44%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.43(s,3 H)3.13(br.s.,4 H)3.70-3.83(m,4 H)4.62(dd,J=7.04,5.48Hz,2 H)4.93(t,J=6.85Hz,2 H)5.63(quin,J=5.67Hz,1 H)7.28(d,J=1.96Hz,1 H)7.74(d,J=1.56Hz,1 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(d,J=2.35Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.84(d,J=2.35Hz,1 H)10.65(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515.1,Rt=0.72min。
實例316及317：N-(6'-(((1r,4r)-4-羥基環己基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(6'-(((1s,4s)-4-羥基環己基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
藉由製備型逆相HPLC初始純化後，經由對掌性HPLC(SFC，甲醇，OJ管柱)進行非對映異構體混合物之第二次純化。分離出呈白色固體狀之N-(6'-(((1r,4r)-4-羥基環己基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(6'-(((1s,4s)-4-羥基環己基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。未確定出兩個峰之立體化學身分。峰1(11%產率，Rt=1.91min)1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.70-1.91(m,6 H)2.08-2.19(m,2 H)2.53(s,3 H)3.12-3.22(m,4 H)3.83-3.93(m,5 H)5.32(br.s.,1 H)7.04(d,J=1.96Hz,1 H)7.61-7.71(m,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=7.83Hz,1 H)7.92(br.s.,1 H)8.09(d,J=7.83Hz,1 H)8.15(s,2 H)8.62(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.75。峰2(4%產率，Rt=5.19min)1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.59-1.72(m,4 H)2.06(d,J=6.26Hz,2 H)2.23-2.32(m,2 H)2.53(s,3 H)3.14(br.s.,4 H)3.80-3.93(m,5 H)5.15-5.25(m,1 H)7.04(s,1 H)7.68(t,J=7.63Hz,1 H)7.77(s,1 H)7.82-7.90(m,2 H)8.09(d,J=7.43Hz,1 H)8.12-8.19(m,2 H)8.61(d,J=1.96Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.75min。
實例318及319 rac-N-(6'-(((1,3-順式)-3-羥基環戊基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及rac-N-(6'-(((1,3-反式)-3-羥基環戊基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
藉由製備型逆相HPLC初始純化後，非對映異構體混合物之第二次純化經由對掌性HPLC(SFC，乙醇，OJ管柱)進行。分離出呈白色固體狀之rac-N-(6'-(((1,3-順式)-3-羥基環戊基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(峰1，Rt=2.28min)，6%產率及rac-N-(6'-(((1,3-反式)-3-羥基環戊基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(峰2，Rt=5.35min)，4%產率。rac-N-(6'-(((1,3-順式)-3-羥基環戊基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.90-2.08(m,4 H)2.09-2.28(m,2 H)2.53(s,3 H)2.97-3.08(m,2 H)3.10-3.24(m,2 H)3.79-3.95(m,4 H)4.40(br.s.,1 H)5.69(br.s.,1 H)7.11(d,J=1.57Hz,1 H)7.64-7.71(m,1 H)7.81-7.89(m,3 H)8.09(d,J=7.83Hz,1 H)8.14(d,J=2.74Hz,2 H)8.62(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.72min。 rac-N-(6'-(((1,3-反式)-3-羥基環戊基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.67-1.80(m,1 H)1.87-1.99(m,1 H)2.06-2.16(m,1 H)2.19(t,J=4.89Hz,2 H)2.31-2.44(m,1 H)2.52(s,3 H)3.12(d,J=2.74Hz,4 H)3.88(t,J=4.30Hz,4 H)4.58(d,J=4.30Hz,1 H)5.68(br.s.,1 H)7.04(s,1 H)7.63-7.72(m,1 H)7.79(s,1 H)7.83-7.91(m,2 H)8.09(d,J=7.83Hz,1 H)8.14(d,J=6.26Hz,2 H)8.61(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.73min。
實例320：N-(6'-((3-羥基環己基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
藉由製備型逆相HPLC初始純化後，非對映異構體混合物之第二次純化經由對掌性HPLC(SFC，異丙醇，OD管柱)進行。分離出四種對映異構性純之可能立體異構體之一，純形式(Rt=10.29min)；未確定出此化合物之絕對或相對組態。分離出呈白色固體狀之N-(6'-((3-羥基環己基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，31%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.47-1.56(m,3 H)1.69-1.89(m,3 H)1.90-2.07(m,2 H)2.24(d,J=12.91Hz,1 H)2.52(s,3 H)3.07(br.s.,2 H)3.14-3.22(m,2 H)3.89(t,J=4.11Hz,5 H)5.38(dt,J=7.24,3.81Hz,1 H)7.09(d,J=1.96Hz,1 H)7.64-7.71(m,1 H)7.79(d,J=1.96Hz,1 H)7.83-7.91(m,2 H)8.06-8.17(m,3 H)8.62(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=557.1,Rt=0.76min。
實例321：N-(2-甲基-6'-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
藉由製備型逆相HPLC純化後，純產物溶離份與飽和碳酸鈉水溶 液一起攪拌15分鐘。混合物用乙酸乙酯萃取三次；合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物溶解於乙腈/水中且凍乾。分離出呈白色固體狀之N-(2-甲基-6'-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，23%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.48(s,3 H)2.50-2.56(m,5 H)3.13-3.21(m,4 H)3.40-3.48(m,2 H)3.83-3.90(m,4 H)3.98(dd,J=8.80,7.24Hz,2 H)5.34(t,J=5.67Hz,1 H)7.28(d,J=1.96Hz,1 H)7.70-7.81(m,2 H)7.92(d,J=7.83Hz,1 H)8.11(d,J=2.35Hz,1 H)8.24(d,J=7.83Hz,2 H)8.30(s,2 H)8.81(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.1,Rt=0.61min。
實例322 N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
粗殘餘物藉由製備型中性逆相HPLC(乙腈/3.75mM乙酸銨水溶液溶離劑)來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈游離鹼形式之N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，白色固體，53%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.32-2.42(m,2 H)2.48(s,3 H)2.88(ddd,J=10.37,7.04,2.93Hz,2 H)3.09-3.17(m,4 H)3.79-3.89(m,4 H)4.71(s,2 H)4.79(s,2 H)5.16(quin,J=6.95Hz,1 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.72-7.79(m,2 H)7.92(d,J=7.43Hz,1 H)8.10(d,J=2.35Hz,1 H)8.24(d,J=7.83Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.81(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS (m/z)(M+H)=555.2,Rt=0.78min。
實例323 合成2-異丙基-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
在25℃下向NaOMe(5當量)於二噁烷(0.1M)中之溶液中添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺(1.0當量)且反應物加熱至105℃並攪拌1小時。反應物冷卻至室溫，用幾滴水淬滅且濃縮。粗物質藉由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之2-異丙基-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺，淺黃色固體，52%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.40(d,J=6.65Hz,6 H)2.69(s,3 H)3.10-3.18(m,4 H)3.22-3.29(m,1 H)3.80-3.90(m,4 H)4.06(s,3 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.89(d,J=1.57Hz,1 H)7.91(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.45(d,J=1.96Hz,1 H)8.75(d,J=5.48Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.52min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例323製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。適用時注意處理及/或純化程序之差異。
實例324：N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.69(s,3 H)3.05-3.18(m,4 H)3.79-3.90(m,4 H)4.05(s,3 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.88(d,J=1.96Hz,1 H)8.18(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)9.33(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.66min。
實例325：合成N-(6'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在25℃下向1-N-Boc-3-羥基氮雜環丁烷(6當量)於二噁烷(0.1M)中之溶液中添加NaH(5.2當量)且混合物攪拌15分鐘。接著添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物加熱至105℃並攪拌4小時。反應物冷卻至室溫，傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。 粗殘餘物溶解於DCM/TFA(5：1，0.05M)中，在25℃下攪拌隔夜且接著濃縮。粗物質藉由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(6'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，淺黃色固體，61%產率。 1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.35-3.46(m,4 H)3.66-3.74(m,2 H)3.87(dt,J=5.58,3.47Hz,4 H)4.87-4.93(m,1 H)5.27(dd,J=12.52,9.78Hz,1 H)5.75-5.88(m,1 H)7.73-7.80(m,1 H)7.86(s,1 H)7.94(d,J=7.83Hz,1 H)8.22-8.27(m,2 H)8.30(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)8.85(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z) (M+H)=514.3,Rt=0.53min。
實例326：N-(6'-(2-氰基丙-2-基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在25℃下向異丁腈(5當量)於二噁烷(0.1M)中之溶液中添加KHMDS(0.5M於甲苯中之溶液，5.2當量)且混合物攪拌15分鐘。接著添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物攪拌30分鐘。反應物冷卻至室溫，用幾滴水淬滅且濃縮。粗物質藉由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(6'-(2-氰基丙-2-基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，白色固體，49%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.86(s,6 H)2.65(s,3 H)2.92-3.12(m,4 H)3.92(t,J=4.50Hz,4 H)7.75-7.82(m,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.17(d,J=1.96Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.35(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.57(d,J=1.96Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.1,Rt=0.82min。
實例327：N-(2-甲基-6'-((甲基磺醯基)甲基)-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在25℃下向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三 氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於THF(0.26M)中之溶液中添加NaHMDS(1M於THF中之溶液，5.1當量)，接著添加甲碸(5當量)。反應物加熱至80℃且攪拌2小時。反應物冷卻至室溫，傾倒至鹽水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由製備型中性逆相HPLC(乙腈/3.75mM乙酸銨水溶液溶離劑)來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈游離鹼形式之N-(2-甲基-6'-((甲基磺醯基)甲基)-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，60%產率。1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.54(s,3 H)3.02-3.08(m,4 H)3.24(s,3 H)3.88-3.93(m,4 H)4.84-4.87(m,2 H)7.78(t,J=7.72Hz,1 H)7.89(d,J=1.89Hz,1 H)7.95(d,J=7.88Hz,1 H)8.22(d,J=2.21Hz,1 H)8.27(d,J=8.20Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.49(d,J=1.89Hz,1 H)8.90(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=535.2,Rt=0.67min。
實例328：合成N-甲基-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於THF/DMF(5：1；0.05M)中之溶液中添加氫化鈉(1.5當量)及碘甲烷(1.5當量)且將反應物加熱至60℃並攪拌3小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-甲基-N-(2-甲基-5'-嗎啉基- 6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，2%產率。LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.81min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例328製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例329：N-乙基-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.07(s,3 H)1.54-1.71(m,2 H)1.92-2.05(m,2 H)2.30(s,3 H)2.99(br.s.,4 H)3.48-3.53(m,3 H)3.69(br.s.,7 H)5.15-5.32(m,1 H)6.83-6.93(m,1 H)7.39-7.50(m,1 H)7.51-7.74(m,4 H)8.07-8.21(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=571.2,Rt=0.84min。
實例330：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-N-丙基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.74-0.85(m,2 H)1.00-1.18(m,2 H)1.38-1.55(m,1 H)1.59-1.72(m,2 H)1.87-2.03(m,2 H)2.32(s,3 H)2.99(br.s.,4 H)3.49(br.s.,2 H)3.69(d,J=3.91Hz,7 H)5.16-5.42(m,1 H)6.82-7.04(m,1 H)7.40-7.74(m,6 H)8.05-8.38(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=585.3,Rt=0.9min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例117製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例331：N-(3-(1-乙基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.11-3.21(m,4 H)3.82-3.91(m,4 H)4.11(q,J=7.30Hz,2 H)6.96(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.58(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.95min。
實例332：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(1'-乙基-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.39(t,J=7.24Hz,3 H)1.82(s,6 H)2.70(s,3 H)3.16(br.s.,4 H)3.66-3.91(m,4 H)4.13(q,J=7.30Hz,2 H)6.94(d,J=1.96Hz,1 H)7.54(d,J=1.96Hz,1 H)7.86(d,J=5.09Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)8.82(d, J=5.09Hz,1 H)9.22(d,J=1.96Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.56min。
實例333：N-(1'-(2-氰基乙基)-2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55(s,3 H)3.05(t,J=6.46Hz,2 H)3.14(br.s.,4 H)3.74(t,J=4.41Hz,4 H)4.24(t,J=6.46Hz,2 H)6.83(d,J=1.58Hz,1 H)7.60(d,J=1.58Hz,1 H)7.84(t,J=7.88Hz,1 H)8.03(d,J=7.88Hz,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.30(d,J=7.88Hz,1 H)8.35(s,1 H)8.93(s,1 H)10.83(br.s.,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=512.3,Rt=0.66min。
實例334：N-(3-(1-(2-氰基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.25(s,3 H)3.00(t,J=6.46Hz,2 H)3.10(br.s.,4 H)3.60-3.69(m,4 H)4.20(t,J=6.46Hz,2 H)6.71(s,1 H)7.28(d,J=8.61Hz,1 H)7.43(d,J=1.57Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.67(d,J=8.22Hz,1 H)8.01 (d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.86(d,J=4.70Hz,1 H)10.61(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=508.2,Rt=0.78min。
實例335：N-(3-(1-(2-氰基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.26(s,3 H)3.00(t,J=6.26Hz,2 H)3.10(br.s.,4 H)3.70(d,J=4.30Hz,4 H)4.20(t,J=6.46Hz,2 H)6.71(d,J=1.57Hz,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.43(d,J=1.96Hz,1 H)7.61(s,1 H)7.65(d,J=8.61Hz,1 H)7.84(d,J=5.09Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.53(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=0.76min。
實例336：N-(3-(1-(2-氰基乙基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)3.00(t,J=6.26Hz,2 H)3.11(br.s.,4 H)3.70(d,J=4.30Hz,4 H)4.20(t,J=6.46Hz,2 H)6.72(d,J=1.96Hz,1 H)6.91-7.30(m,2 H)7.43(d,J=1.96Hz,1 H)7.60-7.69(m,3 H)7.77(d,J=7.43Hz,1 H)8.06-8.18(m,2 H)10.37(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=493.3,Rt=0.80min。
實例337：N-(4-甲基-3-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.04(s,3 H)2.25(s,3 H)3.01-3.20(m,4 H)3.43(br.s.,2 H)3.74(t,J=4.30Hz,4 H)4.34(d,J=13.69Hz,1 H)4.44-4.58(m,2 H)4.65(d,J=10.56Hz,1 H)7.37(d,J=8.22Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.75-7.86(m,2 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.21-8.32(m,2 H)10.55(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.80min。
實例338：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.95(s,3 H)1.72(s,6 H)2.40(s,3 H)2.76-3.01(m,4 H)3.64(br.s.,5 H)4.30(d,J=13.69Hz,1 H)4.39-4.52(m,2 H)4.61(d,J=10.56Hz,1 H)7.24-7.49(m,3 H)7.63-7.78(m,2 H)7.92(s,1 H)8.19(s,1 H)8.76(d,J=4.70Hz,1 H)10.42(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.66min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例339：4-甲氧基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.13-3.25(m,4 H)3.66(s,3 H)3.84-3.94(m,4 H)4.02(s,3 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(dd,J=15.65,8.22Hz,2 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.55(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)8.17-8.27(m,2 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.87min。
實例340：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.15-3.22(m,4 H)3.66(s,3 H)3.84-3.93(m,4 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.53(d,J=8.22Hz,1 H)7.58(dd,J=8.02,2.15Hz,1 H)7.61-7.68(m,2 H)7.87(s,1 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488.3,Rt=0.93min。
實例341：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.03(t,J=7.43Hz,3 H)2.29(s,3 H)2.32-2.49(m,2 H)3.17(d,J=3.91Hz,4 H)3.60(s,3 H)3.80-3.94(m,4 H)6.64(s,1 H)6.99(d,J=1.56Hz,1 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.49-7.62(m,2 H)7.86(d,J=4.30Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.24(s,1 H)8.85(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.85min。
實例344：3-乙氧基-4-氟-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.46(t,J=7.04Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.17-3.27(m,4 H)3.66(s,3 H)3.84-3.96(m,4 H)4.21(q,J=7.04Hz,2 H)7.06(d,J=2.35Hz,1 H)7.23(dd,J=10.76,8.41Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.42(d,J=2.35Hz,1 H)7.50-7.58(m,2 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)7.67(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.87min。
實例345：3-異丙氧基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.36(d,J=5.87Hz,6 H)2.32(s,3 H)3.15-3.26(m,4 H)3.66(s,3 H)3.84-3.96(m,4 H)4.70(dt,J=12.13,6.06Hz,1 H)7.02(d,J=2.35Hz,1 H)7.13(dd,J=8.22,1.57Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.38-7.44(m,2 H)7.45-7.52(m,2 H)7.56(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.89min。
實例346：2-氯-3-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45-1.53(m,2 H)1.77-1.85(m,2 H)2.32(s,3 H)3.16-3.26(m,4 H)3.66(s,3 H)3.84-3.96(m,4 H)7.03(d,J=2.35Hz,1 H)7.30(d,J=8.61Hz,1 H)7.41(d,J=2.35Hz,1 H)7.45-7.52(m,1 H)7.52-7.60(m,1 H)7.60-7.66(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.80min。
實例347：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)2.99-3.20(m,4 H)3.64(s,3 H)3.78-3.94(m,4 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.47-7.63(m,3 H)7.92(d,J=7.04Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.75min。
實例348：2-異丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(d,J=7.04Hz,6 H)2.31(s,3 H)3.03-3.19(m,4 H)3.32-3.44(m,1 H)3.63(s,3 H)3.76-3.96(m,4 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.28-7.41(m,2 H)7.58-7.70(m,2 H)8.12(dd,J=5.67,1.37Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.79(d,J=5.87Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=447.1,Rt=0.60min。
實例349：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.17(br.s.,4 H)3.64(s,3 H)3.80-3.93(m,4 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.54-7.66(m,2 H)7.75(t,J=7.83Hz,1 H)8.17(d,J=8.22Hz,1 H)8.29(d,J=7.83Hz,1 H)8.64(s,1 H)9.07(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.69min。
實例350：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基- 1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.67(s,6 H)2.31(s,3 H)3.05-3.19(m,4 H)3.63(s,3 H)3.79-3.92(m,4 H)6.93(d,J=1.57Hz,1 H)7.26-7.40(m,2 H)7.53-7.73(m,2 H)8.10(d,J=5.87Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.76(d,J=5.48Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.55min。
實例351：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.80(s,6 H)2.24(s,3 H)2.72(s,3 H)3.09(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.66-3.77(m,4 H)6.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.25(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.56(t,J=7.83Hz,1 H)7.60-7.68(m,2 H)7.81(d,J=8.22Hz,1 H)7.96(d,J=7.43Hz,1 H)8.10(s,1 H)10.25(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=524,Rt=0.70min。
實例352：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.24(s,3 H)3.09(br.s.,4 H)3.48(br.s.,3 H)3.69(d,J=4.30Hz,4 H)4.33(t,J=7.63Hz,1 H)4.67(t,J=6.26Hz,2 H)4.96(dd,J=8.22,5.87Hz,2 H)6.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.24(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.46-7.54(m,1 H)7.57-7.71(m,3 H)7.83(d,J=7.43Hz,1 H)7.96(s,1 H)10.21(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.70min。
實例353：2-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.28(t,J=7.63Hz,3 H)2.25(s,3 H)2.90(q,J=7.70Hz,2 H)3.09(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.64-3.88(m,4 H)6.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.58-7.69(m,2 H)7.80(d,J=4.70Hz,1 H)7.87(s,1 H)8.73(d,J=5.09Hz,1 H)10.51(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=433.1,Rt=0.59min。
實例354：2-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.08-1.23(m,2 H)1.31(dd,J=8.02,2.93Hz,2 H)2.30(s,4 H)3.02-3.18(m,4 H)3.63(s,3 H)3.78-3.92(m,4 H)6.91(d,J=1.96Hz,1 H)7.24-7.42(m,2 H)7.53-7.69(m,2 H)7.81-8.04(m,2 H)8.64(d,J=5.48Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.60min。
實例355：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.76(s,3 H)2.31(s,3 H)3.11-3.22(m,4 H)3.64(s,3 H)3.83-3.99(m,4 H)7.03(d,J=1.96Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.41(d,J=1.96Hz,1 H)7.58(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.80(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=465.0,Rt=0.79min。
實例356：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)2.98-3.20(m,4 H)3.64(s,3 H)3.79-3.95(m,4 H)4.45-4.65(m,1 H)4.96(t,J=6.26Hz,2 H)5.11(dd,J=8.61,5.87Hz,2 H)6.97(d,J=2.35Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.37(d,J=1.96Hz,1 H)7.53-7.67(m,2 H)7.86(dd,J=5.28,1.37Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.78(d,J=5.48Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=461.0,Rt=0.61min。
實例357：2-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.74-1.89(m,4 H)2.30(s,3 H)3.05-3.20(m,4 H)3.64(s,3 H)3.80-3.93(m,4 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.26-7.43(m,2 H)7.52-7.63(m,2 H)7.67-7.80(m,1 H)8.07(s,1 H)8.64(d,J=5.09Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=470.0,Rt=0.77min。
實例358：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.17-3.22(m,4 H)3.65(s,3 H)3.85-3.91(m,4 H)6.67-6.98(m,1 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.75min。
實例359：3-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.24(s,3 H)3.09(br.s.,4 H)3.43-3.52(m,3 H)3.62-3.75(m,4 H)3.86(s,1 H)4.09-4.18(m,3 H)6.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.20-7.28(m,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.48-7.58(m,2 H)7.59-7.71(m,2 H)7.86-7.92(m,2 H)10.27(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.3,Rt=0.71min。
實例360：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.84(s,6 H)2.26(s,3 H) 3.09(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.66-3.72(m,5 H)6.68(d,J=1.57Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=1.96Hz,1 H)7.60(d,J=1.96Hz,1 H)7.64(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.28(d,J=1.56Hz,1 H)9.63(d,J=1.96Hz,1H)10.71(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.67min。
實例361：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.08-3.22(m,4 H)3.64(s,3 H)3.80-3.93(m,4 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=2.35Hz,1 H)7.55-7.70(m,2 H)8.57(d,J=1.96Hz,1 H)9.86(d,J=1.57Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.76min。
實例362：6-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.15-1.34(m,4 H)2.30(s,3 H)2.33-2.45(m,1 H)3.11-3.19(m,4 H)3.64(s,3 H)3.82-3.89(m,4 H)6.95(d,J=1.96Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.36(d,J=1.96Hz,1 H)7.55-7.65(m,2 H)7.96(d,J=1.96Hz,1 H)9.39(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.68min。
實例363：6-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77-1.92(m,6 H)2.31(s,3 H)3.13-3.23(m,4 H)3.64(s,3 H)3.81-3.95(m,4 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=2.35Hz,1 H)7.60(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)8.33(d,J=1.57Hz,1 H)9.56(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466.2,Rt=0.74min。
實例364：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)3.16-3.26(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.96(m,4 H)7.02(d,J=2.35Hz,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.42(d,J=1.96Hz,1 H)7.67-7.78(m,2 H)7.94(d,J=3.91Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.98(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.89min。
實例365：1-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(t,J=7.25Hz,3 H)2.23(s,3 H)2.34(s,3 H)3.11(br.s.,4 H)3.49(s,3 H)3.72(t,J=4.41Hz,4 H)4.09(q,J=7.25Hz,2 H)6.70(d,J=1.89Hz,1 H)7.20(d,J=8.20Hz,1 H)7.39(d,J=2.21Hz,1 H)7.51-7.61(m,2 H)8.33(s,1 H)9.61(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=436.1,Rt=0.67min。
實例366：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(s,3 H)2.33(s,3 H)3.10(m,4 H)3.49(s,3 H)3.72(t,J=4.41Hz,4 H)3.81(s,3 H)6.70(d,J=2.21Hz,1 H)7.14-7.26(m,1 H)7.39(d,J=1.89Hz,1 H)7.56(dd,J=4.41,2.21Hz,2 H)8.27(s,1 H)9.62(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=422.1,Rt=0.62min。
實例367：1-異丙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=6.62Hz,6 H)2.23(s,3 H)2.35(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.49(s,3 H)3.72(t,J=4.41Hz,4 H)4.43(spt,J=6.62Hz,1 H)6.70(d,J=2.21Hz,1 H)7.20(d,J=8.20Hz,1 H)7.39(d,J=2.21Hz,1 H)7.49-7.65(m,2 H)8.38(s,1 H)9.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=450.1,Rt=0.72min。
實例368：3-環丙基-1-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=6.62Hz,6 H)2.23(s,3 H)2.35(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.49(s,3 H)3.72(t,J=4.41Hz,4 H)4.43(spt,J=6.62Hz,1 H)6.70(d,J=2.21Hz,1 H)7.20(d,J=8.20Hz,1 H)7.39(d,J=2.21Hz,1 H)7.49-7.65(m,2 H)8.38(s,1 H)9.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.78min。
實例369：1-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26(s,3 H)3.11(br.s.,4 H)3.50(s,3 H)3.72(t,J=4.41Hz,4 H)4.16(s,3 H)6.70(d,J=1.89Hz,1 H)7.28(d,J=8.20Hz,1 H)7.41(d,J=1.89Hz,1 H)7.51(s,1 H)7.57-7.63(m,2 H)10.38(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=476.1,Rt=0.86min。
實例371：5-異丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(d,J=6.94Hz,6 H)2.25(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.13-3.22(m,1 H)3.49(s,3 H)3.68-3.74(m,4 H)6.61-6.77(m,2 H)7.25(d,J=8.20Hz,1 H)7.40(d,J=2.21Hz,1 H)7.58-7.74(m,2 H)10.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=437.1,Rt=0.87min。
實例372：5-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-0.99(m,2 H)1.09-1.16(m,2 H)2.19-2.24(m,1 H)2.25(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.49(s,3 H)3.71(t,J=4.26Hz,4 H)6.61(s,1 H)6.70(d,J=1.89Hz,1 H)7.25(d,J=8.83Hz,1 H)7.40(d,J=1.89Hz,1 H)7.56-7.75(m,2 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=435.1,Rt=0.82min。
實例373：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=437.1,Rt=0.48min。
實例374：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=423.1,Rt=0.44min。
實例375：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=451.1,Rt=0.52min。
實例376：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=423.1,Rt=0.47min。
實例377：3-環丙基-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=449.1,Rt=0.54min。
實例379：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-5-異丙基異噁唑-3-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=438.1,Rt=0.59min。
實例380：5-環丙基-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異噁唑-3-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=436.1,Rt=0.55min。
實例381：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08-2.31(m,6 H)3.11(br.s.,4 H)3.50(s,3 H)3.72(t,J=4.41Hz,4 H)3.99(s,3 H)6.69(d,J=1.89Hz,1 H)6.82(s,1 H)7.25(d,J=8.51Hz,1 H)7.40(d,J=1.89Hz,1 H)7.52-7.70(m,3 H)10.09(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=422.1,Rt=0.69min。
實例382：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=477.1,Rt=0.60min。
實例383：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.51min。
實例384：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.51min。
實例385：外消旋反式-1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.93(dd,J=16.82,6.65Hz,6 H)1.57-2.08(m,7 H)2.50(s,3 H)2.81-2.95(m,1 H)3.11-3.29(m,4 H)3.42(ddd,J=9.88,7.14,2.15Hz,1 H)3.60(s,3 H)3.71-4.01(m,7 H)6.60(d,J=1.96Hz,1 H)7.00(d,J=2.35Hz,1 H)7.57(br.s.,1 H) 8.23(br.s.,1 H)8.38(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.52min。
實例386：外消旋順式-1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(dd,J=12.52,6.65Hz,6 H)1.42-2.01(m,8 H)2.43-2.62(m,4 H)3.06(dd,J=9.98,6.06Hz,1 H)3.20(d,J=4.30Hz,4 H)3.40-3.53(m,1 H)3.60(s,3 H)3.80-3.99(m,4 H)4.03-4.24(m,1 H)6.61(d,J=1.57Hz,1 H)7.00(d,J=1.57Hz,1 H)8.22(br.s.,1 H)8.40(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.52min。
實例387：(R)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(四氫呋喃-2-基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.50-1.83(m,7 H)1.90-2.05(m,2 H)2.08-2.22(m,1 H)2.49(s,2 H)2.55-2.63(m,1 H)2.63-2.71(m,1 H)3.15-3.27(m,4 H)3.60(s,3 H)3.84-3.94(m,5 H)3.96-4.08(m,1 H)4.15-4.32(m,1 H)6.61(d,J=1.96Hz,1 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=1.57Hz,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=413.1,Rt=0.43min。
實例388：(S)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(四氫呋喃-2-基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.50-1.83(m,7 H)1.90-2.05(m,2 H)2.08-2.22(m,1 H)2.49(s,2 H)2.55-2.63(m,1 H)2.63-2.71(m,1 H)3.15-3.27(m,4 H)3.60(s,3 H)3.84-3.94(m,5 H)3.96-4.08(m,1 H)4.15-4.32(m,1 H)6.61(d,J=1.96Hz,1 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=1.57Hz,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=413.1,Rt=0.43min。
實例389：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.69(s,3 H)3.15-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.93(m,4 H)6.98(d,J=1.96Hz,1 H)7.53(d,J=1.96Hz,1 H)7.65(t,J=7.83Hz,1 H)7.85(d,J=7.83Hz,1 H)7.99(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.39(d,J=1.96Hz,1 H)9.19(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.60min。
實例390：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.72(s,3 H)3.14-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.91(m,4 H)6.97(d,J=2.30Hz,1 H)7.54(d,J=2.25Hz,1 H)8.19(dd,J=5.01,1.54Hz,1 H)8.37(s,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.99(d,J=5.14Hz,1 H)9.23(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.56min。
實例391：2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.07(t,J=18.73Hz,3 H)2.69(s,3 H)3.14-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.92(m,4 H)6.97(d,J=2.25Hz,1 H)7.53(d,J=2.20Hz,1 H)8.03(d,J=5.09Hz,1 H)8.26(d,J=0.73Hz,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.17(d,J=2.30Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.55min。
實例392：2-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.71(s,3 H)3.16-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.92(m,4 H)6.70-7.03(m,2 H)7.54(d,J=2.30Hz,1 H)8.08(d,J=5.14Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.42(d,J=2.40Hz,1 H)8.91(d,J=4.99Hz,1 H)9.22(d,J=2.30Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.50min。
實例393：3-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.01(t,J=18.39Hz,3 H)2.73(s,3 H)3.12-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.81-3.95(m,4 H)6.98(d,J=1.96Hz,1 H)7.56(d,J=1.96Hz,1 H)7.64-7.74(m,1 H)7.84(d,J=7.83Hz,1 H)8.13(d,J=7.83Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.48(d,J=2.35Hz,1 H)9.32(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.62min。
實例394：3-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.73(s,3 H)3.15-3.23(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.93(m,4 H)6.74-7.09(m,2 H)7.55(d,J=2.30Hz,1 H)7.67-7.76(m,1 H)7.85(d,J=7.58Hz,1 H)8.17(d, J=7.82Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)9.30(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.57min。
實例395：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙氧基-4-氟苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)2.68(s,3 H)3.13-3.23(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.93(m,4 H)4.23(q,J=7.04Hz,2 H)6.97(d,J=1.96Hz,1 H)7.28(dd,J=10.76,8.41Hz,1 H)7.52(d,J=2.35Hz,1 H)7.62(ddd,J=8.22,4.11,2.15Hz,1 H)7.74(dd,J=8.02,1.76Hz,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)9.15(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=467.3,Rt=0.61min。
實例396：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-氟-3-異丙氧基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.40(d,J=5.87Hz,6 H)2.70(s,3 H)3.12-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.94(m,4 H)4.74(dt,J=12.13,6.06Hz,1 H)6.97(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(dd,J=10.56,8.61Hz,1 H)7.54(d,J=1.96Hz,1 H)7.64(ddd,J=8.41,4.11,2.35Hz,1 H)7.76(dd,J=7.83,1.96Hz,1 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)9.22(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=481.2,Rt=0.66min。
實例397：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙氧基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(t,J=6.85Hz,3 H)2.70(s,3 H)3.14-3.23(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.93(m,4 H)4.15(q,J=6.78Hz,2 H)6.97(d,J=1.96Hz,1 H)7.21(dd,J=8.02,2.15Hz,1 H)7.47(t,J=8.02Hz,1 H)7.51-7.62(m,3 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)9.23(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=449.3,Rt=0.59min。
實例398：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-異丙氧基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.37(d,J=5.87Hz,6 H)2.70(s,3 H)3.15-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.81-3.94(m,4 H)4.72(quin,J=6.16Hz,1 H)6.97(d,J=1.96Hz,1 H)7.20(dd,J=8.02,2.15Hz,1 H)7.47(t,J=8.02Hz,1 H)7.50-7.60(m,3 H)8.42(d,J=1.96Hz,1 H)9.23(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.63min。
實例399：2-(第三丁基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.47(s,9 H)2.73(s,3 H)3.15-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.93(m,4 H)6.97(d,J=1.96Hz,1 H)7.55(d,J=2.35Hz,1 H)7.78-7.87(m,1 H)8.07(s,1 H)8.46(d,J=1.96Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.27(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.47min。
實例400：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(d,J=6.65Hz,6 H)2.72(s,3 H)3.15-3.22(m,4 H)3.23-3.30(m,1 H)3.67(s,3 H)3.82-3.93(m,4 H)6.97(d,J=1.96Hz,1 H)7.54(d,J=1.96Hz,1 H)7.91(dd,J=5.28,1.37Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.48Hz,1 H)9.26(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.44min。
實例401：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-((二甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.70(s,3 H)2.94(s,6 H)3.15-3.23(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.93(m,4 H)4.55(s,2 H)6.96(d,J=2.35Hz,1 H)7.53(d,J=1.96Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.45(d,J=1.96Hz,1 H)8.50(d,J=6.65Hz,2 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=540.3,Rt=0.50min。
實例402：N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(t,J=7.24Hz,3 H)2.67(s,3 H)3.11-3.20(m,4 H)3.21-3.29(m,2 H)3.67(s,3 H)3.73(br.s.,1 H)3.83-3.94(m,4 H)4.11(br.s.,1 H)6.96(d,J=2.35Hz,1 H)7.51(d,J=1.96Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.88(d,J=8.61Hz,2 H)8.36(d,J=1.96Hz,1 H)9.12(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=585.2,Rt=0.55min。
實例403：2-氯-3-(1-氰基環丙基)-N-(1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45-1.53(m,2 H)1.78-1.88(m,2 H)2.70(s,3 H)3.11-3.23(m,4 H)3.66(s,3 H)3.81-3.92(m,4 H)6.96(d,J=1.96Hz,1 H)7.48-7.58(m,2 H)7.65(dd,J=7.83,1.57Hz,1 H)7.70(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)8.28(d,J=2.35Hz,1 H)9.19(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.59min。
以下化合物使用類似於方法7及實例171中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例404：N-(2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.14-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.93(m,4 H)7.10(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(d,J=2.35Hz,1 H)8.17(d,J=4.70Hz,1 H)8.30-8.39(m,2 H)8.75(d,J=2.74Hz,1 H)8.96(d,J=4.70Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=494.0,Rt=0.74min。
實例405：N-(2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.06(t,J=18.78Hz,3 H)3.12-3.26(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.95(m,4 H)7.10(d,J=2.35Hz,1 H)7.59(d,J=1.96Hz,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.35(d,J=2.35Hz,1 H)8.75(d,J=2.74Hz,1 H)8.85(d,J=5.09Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=490.1,Rt=0.72min。
實例406：N-(2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(二氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.14-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.85-3.94(m,4 H)6.73-7.06(m,1 H)7.10(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(d,J=1.96Hz,1 H)7.65-7.74(m,1 H)7.82(d,J=7.43Hz,1 H)8.14(d,J=7.43Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.34(d,J=2.35Hz,1 H)8.74(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475.0,Rt=0.75min。
實例407：N-(2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.15-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.85-3.93(m,4 H)7.11(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(d,J=2.35Hz,1 H)7.73-7.83(m,1 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.35(d,J=2.74Hz,1 H)8.75(d,J=2.74Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=493.0,Rt=0.84min。
實例408：N-(2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.12-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.93(m,4 H)4.03(s,3 H)7.10(d,J=1.96Hz,1 H)7.37(d,J=8.61Hz,1 H)7.59(d,J=1.96Hz,1 H)8.21-8.37(m,3 H)8.72(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.83min。
實例409：N-(4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.14-3.23(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.93(m,4 H)7.10(d,J=1.96Hz,1 H)7.48-7.56(m,2 H)7.68-7.80(m,2 H)7.86(d,J=2.74Hz,1 H)7.92(d,J=7.83Hz,1 H)8.23(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.90min。
實例410：N-(4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.17-3.25(m,4 H)3.68(s,3 H)3.86-3.93(m,4 H)7.19(s,1 H)7.20-7.29(m,1 H)7.64-7.72(m,2 H)7.72-7.81(m,1 H)7.85-7.96(m,2 H)8.24(d,J=7.83Hz,1 H)8.30(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.86min。
實例411：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.18-3.23(m,4 H)3.68(s,3 H)3.85-3.92(m,4 H)7.22(d,J=1.96Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,1.57Hz,1 H)7.77-7.83(m,1 H)7.83-7.89(m,2 H)7.93(d,J=1.57Hz,1 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.26-8.33(m,2 H)8.36(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.86min。
實例412：N-(4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.12-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.85-3.93(m,4 H)6.73-7.05(m,1 H)7.08(d,J=2.35Hz,1 H)7.52(dd,J=5.28,3.33Hz,2 H)7.63-7.75(m,2 H)7.80(d,J=7.83Hz,1 H)7.85(d,J=2.35Hz,1 H)8.11(d,J=7.83Hz,1 H)8.15(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.88min。
實例413：N-(4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.15-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.95(m,4 H)7.10(d,J=1.96Hz,1 H)7.48-7.59(m,2 H)7.74(dd,J=8.80,2.54Hz,1 H)7.87(d,J=2.35Hz,1 H)8.14(d,J=4.70Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.94(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=0.87min。
實例414：N-(4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)3.16-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.94(m,4 H)7.12(d,J=2.35Hz,1 H)7.48-7.58(m,2 H)7.74(dd,J=8.80,2.54Hz,1 H)7.87(d,J=2.74Hz,1 H)7.98(d,J=4.70Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.81min。
實例415：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.18-3.26(m,4 H)3.68(s,3 H)3.84-3.94(m,4 H)7.24(d,J=1.96Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,1.57Hz,1 H)7.82-7.91(m,2 H)7.95(d,J=1.57Hz,1 H)8.20(d,J=4.30Hz,1 H)8.37(s,1 H)8.99(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72min。
實例416：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.07(t,J=18.78Hz,3 H)3.18-3.28(m,4 H)3.68(s,3 H)3.83-3.96(m,4 H)7.27(d,J=1.96Hz,1 H)7.69(dd,J=8.22,1.57Hz,1 H)7.87(dd,J=5.09,3.13Hz,2 H)7.94(d,J=1.17Hz,1 H)8.04(d,J=4.70Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.88(d, J=4.70Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72min。
實例417：3-(二氟甲基)-N-(4-氟-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.18-3.27(m,4 H)3.68(s,3 H)3.86-3.95(m,4 H)6.73-7.07(m,1 H)7.18-7.29(m,2 H)7.62-7.73(m,3 H)7.79(d,J=7.83Hz,1 H)7.89(dd,J=7.04,2.74Hz,1 H)8.12(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.79min。
實例418：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.19-3.26(m,4 H)3.68(s,3 H)3.86-3.95(m,4 H)7.17-7.32(m,2 H)7.63-7.74(m,2 H)7.92(dd,J=6.85,2.54Hz,1 H)8.15(d,J=4.70Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.94(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=477.2,Rt=0.78min。
實例419：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.06(t,J=18.59Hz,3 H)3.19-3.27(m,4 H)3.68(s,3 H)3.86-3.97(m,4 H)7.17-7.31(m,2 H)7.63-7.75(m,2 H)7.91(dd,J=7.04,2.35Hz,1 H)7.99(d,J=4.70Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.84(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.76min。
實例420：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.18-3.24(m,4 H)3.68(s,3 H)3.85-3.91(m,4 H)6.76-7.10(m,1 H)7.22(d,J=2.35Hz,1 H)7.64-7.69(m,1 H)7.69-7.77(m,1 H)7.80-7.89(m,3 H)7.93(d,J=1.57Hz,1 H)8.19(d,J=7.83Hz,1 H)8.23(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=465.3,Rt=0.78min。
實例421：N-(4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(d,J=7.04Hz,6 H)3.12-3.21(m,4 H)3.66(s,3 H)3.83-3.93(m,4 H)7.04(d,J=1.96Hz,1 H)7.50(d,J=1.96Hz,1 H)7.55(d,J=8.61Hz,1 H)7.71-7.78(m,1 H)7.86(d,J=2.35Hz,1 H)8.00(d,J=5.48Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.77(d,J=5.87Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=467.1,Rt=0.67min。
實例422：N-(2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(d,J=7.04Hz,6 H)3.14-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.92(m,4 H)7.07(d,J=2.35Hz,1 H)7.57(d,J=2.35Hz,1 H)8.05(dd,J=5.48,1.17Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.34(d,J=2.74Hz,1 H)8.76(d,J=2.74Hz,1 H)8.80(d,J=5.48Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.59min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例423：2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.16-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.85-3.92(m,4 H)7.14(d,J=1.96Hz,1 H)7.48(d,J=7.83Hz,1 H)7.55-7.65(m,2 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.86min。
實例424：2-氯-N-(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.57(s,6 H)3.14-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.92(m,4 H)7.13(d,J=1.96Hz,1 H)7.31-7.39(m,2 H)7.58-7.66(m,2 H)7.82(s,1 H)8.37(d,J=2.35Hz,1 H)8.91(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.67min。
實例425：4-氯-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.16-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.94(m,4 H)7.15(d,J=2.35Hz,1 H)7.46(d,J=7.83Hz,1 H)7.52-7.62(m,2 H)7.69(d,J=8.61Hz,1 H)7.91-7.99(m,2 H)8.01(d,J=2.35Hz,1 H)8.17(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.92min。
實例426：4-氯-N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.16-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.84-3.95(m,4 H)6.60-6.97(m,1 H)7.13(d,J=2.35Hz,1 H)7.35(d,J=7.83Hz,1 H)7.51(t,J=7.83Hz,1 H)7.57(d,J=1.96Hz,1 H)7.69(d,J=8.22Hz,1 H)7.85(d,J=8.22Hz,1 H)7.94(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.97-8.07(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.84min。
實例427：4-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77(s,6 H)3.15-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.93(m,4 H)7.10(d,J=2.35Hz,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.45(t,J=8.02Hz,1 H)7.56(d,J=2.35Hz,1 H)7.66-7.75(m,2 H)7.91-7.98(m,2 H)8.01(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.85min。
實例428：4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3- (1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.43(s,3 H)2.48(s,3 H)3.10-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.82-3.94(m,4 H)6.95(d,J=1.96Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.50(d,J=7.83Hz,1 H)7.79-7.99(m,4 H)8.16(s,1 H)8.61(s,1 H)9.44(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=552.3,Rt=0.69min。
實例429：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.39(s,3 H)3.09-3.24(m,4 H)3.65(s,3 H)3.81-4.07(m,4 H)7.03(d,J=1.96Hz,1 H)7.11-7.19(m,1 H)7.35(t,J=7.83Hz,2 H)7.41-7.46(m,2 H)7.67(d,J=7.83Hz,2 H)7.81(s,1 H)7.84(dd,J=7.83,1.96Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.77min。
實例430：N-(3-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.40(s,3 H)3.07-3.23(m,4 H)3.65(s,3 H)3.80-3.92(m,4 H)6.51-6.95(m,1 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=7.83Hz,1 H)7.38-7.62(m,3 H)7.74-7.89(m,3 H)7.97(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=454.1,Rt=0.85min。
實例431：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.74(s,6 H)2.40(s,3 H)3.09-3.23(m,4 H)3.65(s,3 H)3.82-3.94(m,4 H)7.03(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=7.83Hz,1 H)7.38-7.51(m,3 H)7.68(d,J=8.22Hz,1 H)7.80-7.89(m,2 H)7.93(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.85min。
實例432：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.42(s,3 H)3.01-3.20(m,4 H)3.64(s,3 H)3.80-3.91(m,4 H)6.94(d,J=1.96Hz,1 H)7.39(d,J=2.35Hz,1 H)7.44-7.63(m,2 H)7.83-8.00(m,3 H)8.15-8.31(m,1 H)8.42(d,J=5.48Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=405.1,Rt=0.56min。
實例433：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.41(s,3 H)3.07-3.18(m,4 H)3.64(s,3 H)3.81-3.92(m,4 H)6.92(d,J=1.96Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.48(d,J=7.83Hz,1 H)7.84-8.01(m,3 H)8.52(d,J=5.09Hz,1 H)8.61(d,J=8.22Hz,1 H)9.42(d,J=2.35Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=405.1,Rt=0.51min。
實例434：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.41(s,3 H)3.00-3.22(m,4 H)3.65(s,3 H)3.82-3.98(m,4 H)7.01(d,J=1.56Hz,1 H)7.35-7.54(m,3 H)7.79-7.99(m,2 H)8.48-8.65(m,2 H),LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.86min。
實例435：N-(3-乙基苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.25(t,J=7.43Hz,3 H)2.39(s,3 H)2.66(q,J=7.56Hz,2 H)3.08-3.23(m,4 H)3.65(s,3 H)3.80-3.98(m,4 H)6.85-7.09(m,2 H)7.26(t,J=7.83Hz,1 H)7.35-7.58(m,4 H)7.75-7.98(m,2 H),LCMS(m/z)(M+H)=432.3,Rt=0.87min。
實例436：N-(3-異丙基苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.26(d,J=7.04Hz,7 H)2.39(s,3 H)2.90(dt,J=13.69,6.85Hz,1 H)3.13-3.25(m,4 H)3.65(s,3 H)3.81-4.01(m,4 H)7.03(d,J=7.43Hz,1 H)7.09(d,J=1.57Hz,1 H)7.26(t,J=7.83Hz,1 H)7.38-7.52(m,3 H)7.56(s,1 H)7.78-7.91(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=446.3,Rt=0.92min。
實例437：N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.40(s,3 H)3.17(br.s.,4 H)3.65(s,3 H)3.78-3.99(m,4 H)6.99(d,J=1.96Hz,1 H)7.41(d, J=1.96Hz,1 H)7.46(d,J=7.83Hz,1 H)7.58(t,J=8.02Hz,1 H)7.82-7.90(m,3 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.52(s,1 H)9.03(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.69min。
實例438：4-甲基-N-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.41(s,3 H)2.66(s,3 H)3.25(br.s.,4 H)3.66(s,3 H)3.83-3.99(m,4 H)7.12(s,1 H)7.49(dt,J=16.34,8.07Hz,3 H)7.77-7.96(m,4 H)8.42(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.80min。
實例439：N-(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.54(s,6 H)2.39(s,3 H)3.16(br.s.,4 H)3.64(s,3 H)3.79-4.13(m,4 H)6.98(d,J=1.57Hz,1 H)7.18-7.34(m,2 H)7.35-7.50(m,2 H)7.58(d,J=7.04Hz,1 H)7.75-7.94(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.70min。
實例440：N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.41(s,3 H)3.16-3.22(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83(s,3 H)3.85-3.91(m,4 H)6.74(dt,J=7.14,2.10Hz,1 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.20-7.31(m,2 H)7.39-7.44(m,2 H)7.46(d,J=7.83Hz,1 H)7.82(s,1 H)7.86(dd,J=8.02,1.76Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=434.3,Rt=0.80min。
實例441：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.42(s,3 H)3.17-3.23(m,4 H)3.67(s,3 H)3.85-3.93(m,4 H)7.00-7.09(m,2 H)7.41-7.50(m,3 H)7.67(d,J=9.39Hz,1 H)7.82-7.90(m,3 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488.4,Rt=0.96min。
實例442：N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.43(s,3 H)3.13-3.19(m,4 H)3.66(s,3 H)3.85-3.91(m,4 H)4.01(s,3 H)6.95(d,J=1.96Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.50(d,J=7.83Hz,1 H)7.89(s,1 H)7.90- 7.96(m,1 H)8.21(d,J=16.04Hz,2 H)8.88(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=435.3,Rt=0.57min。
合成1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸
步驟1：向0.15M 2-氯-1'-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯(1.00當量)於DME中之溶液中添加三甲基硼氧雜環己烷(2.00當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在微波中在130℃下照射15分鐘。 冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(庚烷與50-100% 10：1乙酸乙酯：甲醇之梯度)來純化，得到呈黃色膜狀之1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯(17.0%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=344.1,Rt=0.43min。
步驟2：向0.10M 1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯(1.00當量)於THF中之溶液中添加2.0M氫氧化鋰水溶液(3.00當量)。混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用HCl水溶液酸化至pH 3且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲酸(假定100%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=330.0,Rt=0.32min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例443：1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.74(s,3 H)3.13-3.26(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.94(m,4 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.49(d,J=7.83Hz,1 H)7.54(d,J=2.35Hz,1 H)7.60(t,J=8.02Hz,1 H)7.98(d,J=8.22Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.55(d,J=1.96Hz,1 H)9.11(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.69min。
實例444：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.76(s,6 H)2.77(s,3 H)3.12-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.80-3.94(m,4 H)7.01(d,J=2.35Hz,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.46(t,J=7.83Hz,1 H)7.55(d,J=1.96Hz,1 H)7.75(d,J=8.22Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.64(d,J=1.96Hz,1 H)9.13(d,J=1.57Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.63min。
實例445：N-(3-(二氟甲基)苯基)-1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.73(s,3 H)3.15-3.24(m,4 H)3.67(s,3 H)3.83-3.94(m,4 H)6.63-6.97(m,1 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.37(d,J=7.83Hz,1 H)7.48-7.60(m,2 H)7.87(d,J=8.22Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.51(d,J=1.96Hz,1 H)9.09(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.60min。
實例446：N-(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1',2-二甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.56(s,6 H)2.77(s,3 H)3.11-3.25(m,4 H)3.67(s,3 H)3.80-3.94(m,4 H)7.02(d,J=1.96Hz,1 H)7.29-7.41(m,2 H)7.56(d,J=1.96Hz,1 H)7.64(d,J=7.04Hz,1 H)7.83(s,1 H)8.67(d,J=1.57Hz,1 H)9.13(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.52min。
實例451：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(3-側氧基嗎啉基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向0.1M N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.00當量)於DCM中之溶液中添加氯化苯甲基三乙基銨(4.10當量)及過錳酸鉀(4.00當量)。混合物在45℃下攪拌7小時。冷卻之反應混合物用水稀釋且用亞硫酸氫鈉(12.0當量)處理。混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。添加額外的水且混合物用 DCM萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC來純化且凍乾，得到呈其TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(3-側氧基嗎啉基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，白色固體，11.0%產率。
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.35(s,3 H)3.67-3.80(m,5 H)4.02-4.12(m,2 H)4.31(s,2 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.58-7.68(m,2 H)7.71-7.78(m,2 H)7.80(d,J=2.35Hz,1 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.22(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(s,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.86min。
實例452：2-(二甲基胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
步驟1：向5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)於DMF(0.09M)中之溶液中添加2-氟異菸鹼酸(1.2當量)、EDC(1.2當量)及HOAt(1.2當量)。溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由分配於水與乙酸乙酯之間進行處理，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 粗物質未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=423,Rt=0.74min。
步驟2：向2-氟-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DMSO中之溶液中添加二甲胺(1.5當量，HCl鹽)及DIEA(2.0當量)且反應物加熱至140℃，保持3小時。接著溶液經HPLC過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到呈TFA鹽形式之2-(二甲基胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺。1H NMR (400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.13(d,J=3.52Hz,4 H)3.34(s,6 H)3.63(s,3 H)3.78-3.91(m,4 H)6.89(d,J=1.96Hz,1 H)7.19-7.39(m,3 H)7.53-7.74(m,3 H)8.04(d,J=6.65Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=449.2,Rt=0.60min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例452製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例453：2-(乙基(甲基)胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.31(t,J=7.24Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.03-3.18(m,4 H)3.75(q,J=7.04Hz,2 H)3.81-3.91(m,4 H)6.89(d,J=1.96Hz,1 H)7.20-7.38(m,3 H)7.54-7.70(m,3 H)8.02(d,J=6.26Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.61min。
實例454：2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.30(s,3 H)2.61(quin,J=7.73Hz,2 H)3.03-3.16(m,4 H)3.63(s,3 H)3.79-4.05(m,4 H)4.39(t,J=7.63Hz,4 H)6.89(d,J=2.35Hz,1 H)7.18-7.37(m,4 H)7.53-7.67(m,2 H)7.98(d,J=6.65Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.60min。
實例455：2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.34(s,3 H)3.16(br.s.,4 H)3.37(s,3 H)3.39(s,3 H)3.66(s,3 H)3.74(t,J=4.89Hz,2 H)3.82-3.90(m,4 H)3.94(t,J=5.04Hz,2 H)6.93(d,J=1.89Hz,1 H)7.29-7.39(m,3 H)7.59-7.65(m,2 H)7.73(s,1 H)8.05(d,J=6.31Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.64min。
實例456：2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.33(s,3 H)3.04-3.18(m,4 H)3.38(s,3 H)3.66(s,3 H)3.84-3.97(m,8 H)6.94(d,J=2.21Hz,1 H)7.29-7.35(m,2 H)7.37(d,J=2.21Hz,1 H)7.59-7.67(m,2 H)7.77(s,1 H)8.05(d,J=6.62Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=478.2,Rt=0.60min。
實例457：2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.33(s,3 H)2.77(s,3 H)3.17(br.s.,4 H)3.21(s,3 H)3.66(s,3 H)3.78-3.92(m,4 H)3.98(t,J=5.67Hz,2 H)6.97(d,J=2.21Hz,1 H)7.20(d,J=5.36Hz,1 H)7.26(s,1 H)7.32(d,J=8.20Hz,1 H)7.38(d,J=1.89Hz,1 H)7.57-7.65(m,2 H)8.29(d,J=5.36Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.60min。
實例460：4-(1,2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在裝備有攪拌棒之微波小瓶中向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0當量)及2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼(2.0當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.18M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05當量)。反應物在微波中加熱至120℃，保持30分鐘。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。水相用濃HCl酸化且用乙酸乙酯萃取。 有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之3-(三氟甲 基)-4-乙烯基苯甲酸，18%產率。LCMS(m/z)(M+H)=217.1,Rt=0.85min。
步驟2：在室溫下將5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.0當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.0當量)及3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酸(1.0當量)溶解於DMF(0.095M)中。反應物藉由LCMS監測。約3小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲醯胺，64%產率。LCMS(m/z)(M+H)=498.2,Rt=0.99min。
步驟3：在室溫下將N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲醯胺(1.0當量)、4-甲基嗎啉4-氧化物(1.5當量)及含2.5wt%氧化鋨(VIII)之第三丁醇(0.1當量)溶解於1：1 THF及水(0.03M)中。反應物藉由LCMS監測。約4小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(1,2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，39%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.29(s,3 H)2.61(br.s.,2 H)3.20(br.s.,6 H)3.52(dd,J=11.15,8.02Hz,1 H)3.62(s,3 H)3.73(dd,J=11.35,2.35Hz,1 H)3.80-3.99(m,4 H)5.20(d,J=7.04Hz,1 H)6.71(s,1 H)7.07(s,1 H)7.24(d,J=8.22Hz,1 H)7.41-7.51(m,3 H)7.60(d,J=8.22Hz,1 H)7.75(s,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.22(d,J=8.22Hz,1 H)8.31(s,1 H)9.90(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=532.1,Rt=0.71min。
實例461：4-(1,2-二羥基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在室溫下將5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.0當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.0當量)及4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)溶解於DMF(0.114M)中。反應物藉由LCMS監測。約5小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，46%產率。LCMS(m/z)(M+H)=520.2,Rt=0.97min。
步驟2：將4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)溶解於7M氨之甲醇溶液(0.046M)中。在50℃下加熱直至藉由LCMS無進一步進展後，反應混合物濃縮且經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(胺基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，47%產率。LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.62min。
實例462：4-(羥基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及 實例463：4-(2-胺基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在室溫下攪拌含4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及氰化鉀(0.9當量)之DMSO(0.177M)。反應物藉由LCMS監測，直至無進一步進展。粗反應混合物直接用於下一步。
步驟2：來自先前步驟之粗混合物及5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.0當量)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.0當量)混合於DMF(0.233M)中。3小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(羥基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及4-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，兩步分別2.8%產率及8.5%產率。對於4-(羥基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.79min。對於4-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=0.86min。
步驟3：在室溫下向4-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基- 6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1當量)於乙醇(0.02M)中之溶液中添加氯化鎳(4當量)及硼氫化鈉(20當量)。2小時後，反應混合物用二乙基三胺淬滅，分配於飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(2-胺基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，47%產率。LCMS(m/z)(M+H)=515.1,Rt=0.66min。
合成3-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在微波小瓶中向3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)於二噁烷(0.190M)中之溶液中添加6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷TsOH(1.0當量)、xantphos(0.1當量)、碳酸銫(3.0當量)及Pd2(dba)3(0.05當量)。反應容器藉由氬氣流脫氣15分鐘且反應容器密封並在常規沙浴中在80℃下攪拌16小時。LCMS展示估計45%轉化。反應溫度增加在100℃下，保持6小時。反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。溶劑真空移除且粗物質經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-10% MeOH梯度溶離來純化。分離出3-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，39%產率。LCMS(m/z)(M+H)=286.9,Rt=0.64min。
實例464：N-(3-(5-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.06-1.29(m,1 H)2.04-2.11(m,1 H)2.22(s,3 H)2.90-3.01(m,1 H)3.43(s,3 H)4.04(d,J=12.13Hz,2 H)4.50(d,J=5.87Hz,2 H)6.43-6.63(m,1 H)7.12-7.27(m,2 H)7.51-7.66(m,2 H)7.72(t,J=7.83Hz,1 H)7.90(d,J=7.43Hz,1 H)8.13-8.30(m,2 H)10.38(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.98min。
實例465：N-(3-(5-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.14-1.27(m,4 H)1.75(s,6 H)2.12(d,J=8.22Hz,1 H)2.27(s,3 H)3.01(q,J=6.65Hz,1 H)3.48(s,3 H)4.08(d,J=12.13Hz,2 H)4.54(d,J=6.26Hz,2 H)6.55-6.61(m,1 H)7.20-7.31(m,2 H)7.62-7.68(m,2 H)7.85(d,J=5.09Hz,1 H)7.93-8.06(m,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.42-10.61(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.79min。
實例466：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將氮雜-HOBt(1.0當量)添加至5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.5當量)及EDC.HCl(1.0當量)於DMF(0.11M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌5小時。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經矽膠管柱純化，得到所需4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，46%產率。LCMS(m/z)(M+H)=520,Rt=0.97min。
步驟2：將4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)與2M MeNH2之THF溶液(70當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS展示在LC=0.64min下所需產物MH+=515。溶劑真空移除且殘餘物藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，46%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.20(s,3 H)2.66(t,J=4.89Hz,3 H)3.04(br.s.,4 H)3.43(s,4 H)3.65(d,J=4.30Hz,4 H)4.33(br.s.,2 H)6.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.22(d,J=8.22Hz,1 H)7.33(d,J=1.96Hz,1 H)7.56(d,J=1.96Hz,1 H)7.62(d,J=8.61Hz,1 H)7.82(d,J=8.61Hz,1H)8.19-8.39(m,2 H)8.95(br.s.,2 H)10.32-10.51(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515,Rt=0.64min。
實例467：N-(4-(胺基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
步驟1：在0℃下將HATU(1.1當量)添加至4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(1.0及DIEA(2.0當量)於DMF(體積：1mL)中之溶液中且混合物攪拌30分鐘。添加4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1.0)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且用EtOAc萃取兩次。合併之有機物濃縮至乾。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷中0至70% EtOAc純化，得到4-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，20%產率。LCMS(m/z)(M+H)=601,Rt=1.0min。
步驟2：向4-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.01M)中之溶液中添加TFA(15當量)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶劑真空移除且殘餘物藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-(胺基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺，51%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.35(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.70(d,J=4.30Hz,4 H)4.14(d,J=5.48Hz,2 H)6.58-6.82(m,1 H)7.35-7.54(m,2 H)7.66(d,J=8.61Hz,1 H)7.78-7.98(m,2 H)8.18(d,J=8.61Hz,1 H) 8.25(br.s.,4 H)10.53(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501,Rt=0.63min。
實例468及實例469：合成N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-((甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺及3-(羥基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
向0.08M 3-甲醯基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.00當量，使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備)於乙醇中之溶液中添加33wt%於乙醇中之甲胺(5.00當量)。混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物藉由使氬氣鼓泡穿過溶液5分鐘來脫氣。添加Degussa型10%鈀/碳(23.86mg，0.022mmol)。反應容器用來自氣球之氫氣淨化且沖洗兩次。反應物在氫氣氛圍下攪拌2.5小時且接著過濾。濾液濃縮且藉由逆相HPLC來純化且凍乾，得到呈其TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-((甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(17.4%產率)及3-(羥基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(8.5%產率)。
N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3-((甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺：1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)2.81(s,3 H)3.10-3.21(m,4 H)3.65(s,3 H)3.82-3.94(m,4 H)4.40(s,2 H)6.94(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(d, J=8.22Hz,1 H)7.36(d,J=1.96Hz,1 H)7.57-7.66(m,2 H)8.08(s,1 H)8.34(s,1 H)8.41(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.67min。
3-(羥基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺：1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)3.16-3.24(m,4 H)3.66(s,3 H)3.84-3.95(m,4 H)4.79(s,2 H)7.01(d,J=1.96Hz,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.41(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(dd,J=8.02,2.15Hz,1 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.16(s,1 H)8.19(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.79min。
實例470：合成3-(胺基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向0.15M 3-溴-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.00當量，使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備)於DMF中之溶液中添加氰化鋅(4.00當量)及肆(三苯基膦)鈀(0.100當量)。反應混合物在微波中在130℃下照射15分鐘。冷卻之反應混合物過濾。 濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(95：5乙酸乙酯：甲醇)來純化，得到呈黃色固體狀之3-氰基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(99.0%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=497.2,Rt=0.89min。
步驟2：向脫氣之0.05M 3-氰基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.00當量)於 甲醇中之溶液中添加洗滌之阮尼-Ni(Raney-Ni)之甲醇漿液。混合物在60psi氫氣下氫化隔夜。脫氣之反應混合物過濾。濾液濃縮至乾。 殘餘物藉由逆相HPLC來純化且凍乾，得到呈其TFA鹽形式之3-(胺基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(8.8%產率)，白色固體。
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)3.16(d,J=4.70Hz,4 H)3.66(s,3 H)3.83-3.92(m,4 H)4.34(s,2 H)6.93(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.36(d,J=1.96Hz,1 H)7.56-7.66(m,2 H)8.06(s,1 H)8.33(s,1 H)8.38(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.69min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例471：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺 合成4-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
向0.2M 4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DME中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.00當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.50當量)及2M碳酸鈉水溶液(8.00當量)。反應混合物在微波中在110℃下照射20分鐘。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(庚烷與50-100%乙酸乙酯之梯度)來純化，得到呈棕色油狀之4-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-6-嗎啉基吡啶 -2(1H)-酮(43.8%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=300.1,Rt=0.44min。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.91-2.12(m,3 H)2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)5.80(s,1 H)6.05(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(s,1 H)7.72(d,J=8.22Hz,1 H)8.01(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)10.63(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=469.2,Rt=0.80min。
實例472：2-(第三丁基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29-1.38(m,9 H)2.16-2.27(m,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(t,J=4.11Hz,4 H)5.74-5.86(m,1 H)6.05(d,J=1.17Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=1.57Hz,1 H)7.70(d,J=5.87Hz,2 H)7.87(s,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)10.47(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.67min。
實例473：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.23(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)5.80(s,1 H)6.05(s,1 H)7.25(d,J=8.61Hz,1 H)7.45-7.54(m,2 H)7.54-7.61(m,1 H)7.66(s,1 H)7.72(d,J=8.22Hz,1 H)7.93(d,J=7.83Hz,2 H)10.23(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=404.2,Rt=0.77min。
實例474：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.27-3.36(m,3 H)3.40-3.50(m,3 H)3.62-3.79(m,4 H)5.81(s,1 H)6.05(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.72(d,J=8.61Hz,1 H)8.20(d,J=4.70Hz,1 H)8.51(s,1 H)8.98(d,J=4.70Hz,1 H)10.57-10.91(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.68min。
實例475：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.94(t,J=7.24Hz,3 H)2.26(s,3 H)2.28-2.46(m,2 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s.,3H)3.64-3.81(m,4 H)5.82(s,1 H)6.07(s,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.67(s,1 H)7.73(d,J=8.22Hz,1 H)8.02(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.89(d,J=4.70Hz,1 H)10.56-10.72(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)= 483.2,Rt=0.89min。
實例476：2-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.21-1.32(m,3 H)2.24(s,3 H)2.82-3.00(m,6 H)3.46(s.,3H)3.73(d,J=3.91Hz,4 H)5.80(d,J=1.17Hz,1 H)6.05(d,J=1.17Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.78(br.s.,1 H)7.85(br.s.,1 H)8.67-8.78(m,1 H)10.53(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=433.1,Rt=0.62min。
實例477：2-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.29-1.41(m,2 H)1.53-1.68(m,2 H)2.32(s,3 H)2.45-2.58(m,1 H)3.09(br.s.,4 H)3.68(s,3 H)3.95-4.04(m,4 H)6.20(s,1 H)6.36(s,1 H)7.43(d,J=7.83Hz,1 H)7.48-7.57(m,2 H)7.96(s,1 H)8.08-8.17(m,1 H)8.75(d,J=6.26Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.63min。
實例478：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.06(s,2 H)2.29(s,2 H)3.06(br.s.,4 H)3.63(s,3 H)3.91(br.s.,4 H)4.56(m,1H)6.14(s,1 H)6.32(s,1 H)7.39(d,J=9.00Hz,1 H)7.56(br.s.,2 H)7.76(d,J=5.48Hz,1 H)7.83(s,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=461.0,Rt=0.59min。
實例479：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.85-1.97(m,6 H)2.38(s,3 H)3.17(br.s.,4 H)3.73(s,3 H)4.02(br.s.,4 H)6.35(s,1 H)6.46(s,1 H)7.48-7.54(m,1 H)7.58(s,1 H)7.58-7.64(m,1 H)8.05(br.s.,1 H)8.25(s,1 H)8.85(d,J=5.48Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.80min。
實例480：2-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70-1.78(m,2 H)1.83- 1.92(m,2 H)2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)5.80(d,J=1.57Hz,1 H)6.05(d,J=1.17Hz,1 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.77(dd,J=4.89,0.98Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.69(d,J=5.09Hz,1 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.77min。
實例481：1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(t,J=7.04Hz,3 H)2.23(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(t,J=3.91Hz,4 H)4.06(q,J=7.04Hz,2 H)5.79(d,J=1.17Hz,1 H)6.04(d,J=1.17Hz,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.54(d,J=1.96Hz,1 H)7.64(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.45(d,J=1.96Hz,1 H)8.79(d,J=2.35Hz,1 H)10.14(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.79min。
實例482：2-異丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.28(d,J=7.04Hz,6 H)2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.15(spt,J=6.85Hz,1 H)3.45(s,3 H)3.73(t,J=3.91Hz,4 H)5.80(d,J=1.17Hz,1 H)6.05(s,1 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.63(d,J=1.57Hz,1 H)7.67-7.75(m,2 H)7.80(s,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)10.41-10.56(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.63min。
實例483：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.48(s,6 H)2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(t,J=3.91Hz,4 H)5.80(d,J=1.57Hz,1 H)6.00-6.10(m,1 H)7.20-7.37(m,1 H)7.64(d,J=1.96Hz,1 H)7.68-7.79(m,2 H)8.16(s,1 H)8.68(d,J=5.48Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=463.2,Rt=0.59min。
實例484：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.24(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.71-3.78(m,4 H)5.80(d,J=1.17Hz,1 H)6.05(d,J=1.17Hz,1 H)6.96-7.31(m,2 H)7.63-7.75(m,3 H)7.77(d,J=7.43Hz,1 H)8.07-8.16(m,2 H)10.35-10.42(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.82min。
實例485 N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.74(d,J=3.91Hz,4 H)5.80(s,1 H)6.05(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(s,1 H)7.71(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.17(d,J=5.09Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.97(d,J=4.69Hz,1 H)10.67(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.82min。
實例486：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(d,J=3.91Hz,4 H)5.70-5.88(m,1 H)6.05(d,J=1.17Hz,1 H)6.83-7.23(m,1 H)7.25-7.37(m,1 H)7.57-7.67(m,1 H)7.72(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.04(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)10.63(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.74min。
實例487：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)5.80(s,1 H)6.05(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(s,1 H)7.70(dd,J=8.41,1.76Hz,1 H)7.84(d,J=4.70Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.79(d,J=4.70Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.77min。
實例488：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.24(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.21-3.34(m,3 H)3.39-3.48(m,3 H)3.8(br.s.,4 H)5.74-5.88(m,1 H)5.98-6.12(m,1 H)7.19-7.34(m,1 H)7.65(d,J=1.56Hz,1 H)7.68-7.75(m,1 H)7.76-7.87(m,1 H)8.08-8.17(m,1 H)8.22-8.32(m,1 H)8.39-8.53(m,1 H)10.51(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.70min。
實例489：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.83(s,6 H)2.25(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(d,J=4.30Hz,4 H)5.80(d,J=1.57Hz,1 H)6.05(s,1 H)7.32(d,J=8.61Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.69(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.28(d,J=1.96Hz,1 H)9.62(d,J=1.57Hz, 1 H)10.74(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.74min。
實例490：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.25(t,J=7.24Hz,3 H)2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.06-3.15(m,4 H)3.18-3.24(m,2 H)3.45(s,3 H)3.59(d,J=7.43Hz,2 H)3.73(t,J=4.11Hz,4 H)4.10(d,J=9.78Hz,2 H)5.80(d,J=1.56Hz,1 H)6.04(d,J=1.17Hz,1 H)7.19-7.35(m,1 H)7.50(s,1 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)7.65-7.80(m,3 H)9.42(br.s.,1 H)10.36(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=584.3,Rt=0.77min。
實例491：3-氟-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-5-嗎啉基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.23(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.17-3.24(m,4 H)3.45(s,3 H)3.71-3.75(m,8 H)5.79(d,J=1.56Hz,1 H)6.04(d,J=1.57Hz,1 H)6.90-7.01(m,1 H)7.11(d,J=8.61Hz,1 H)7.20-7.34(m,2 H)7.61(d,J=2.35Hz,1 H)7.69(dd,J=8.22, 2.35Hz,1 H)10.17(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=507.1,Rt=0.86min。
實例492：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.78min。
實例493：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.72-3.75(m,4 H)5.81(d,J=1.57Hz,1 H)6.06(d,J=1.57Hz,1 H)7.17-7.36(m,1 H)7.58-7.87(m,3 H)8.16-8.28(m,2 H)8.59(s,1 H)9.40(s,1 H)10.50(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.75min。
實例494：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.80(s,6 H)2.24(s,3 H)2.72 (s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(t,J=4.11Hz,4 H)5.80(d,J=1.57Hz,1 H)6.05(d,J=1.57Hz,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.56(t,J=7.83Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.81(d,J=8.22Hz,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.10(s,1 H)10.28(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.1,Rt=0.77min。
實例495：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3H),2.94(s,4H),3.46(s,3H),3.74(d,J=4.7Hz,4H),5.81(d,J=1.7Hz,1H),6.06(d,J=1.7Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.67(d,J=2.0Hz,1H),9.91(d,J=2.0Hz,1H),10.86(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.80min。
實例496：6-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.07-1.23(m,4 H)2.24(s,3 H)2.32-2.40(m,1 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)5.79(d,J=1.57Hz,1 H)6.04(d,J=1.57Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.87(d,J=1.96Hz,1 H)9.36(d,J=1.96Hz,1 H)10.61(s,1 H)。LCMS(m/z) (M+H)=446.2,Rt=0.70min。
實例497：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)2.77(br.s.,6 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.70-3.76(m,4 H)4.43-4.49(m,2 H)5.80(d,J=1.57Hz,1 H)6.05(d,J=1.57Hz,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(d,J=1.96Hz,1 H)7.71(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.35(s,1 H)8.43(s,1 H)10.53(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=529.3,Rt=0.68min。
以下所列之化合物使用類似於實例171製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例498：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺 合成5-胺基-1',2-二甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮
根據實例471中前驅體之製備，使用適當起始物質，得到呈淡棕色殘餘物之5-胺基-1',2-二甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮(60%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=301.1,Rt=0.35min。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.44(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.73(t,J=4.11Hz,4 H)5.87(d,J=1.56Hz,1 H)6.13(d,J=1.56Hz,1 H)7.79(t,J=7.63Hz,1 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.03(d,J=2.35Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.85(d,J=2.35Hz,1 H)10.66(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.0,Rt=0.67min。
實例499：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.77(s,6 H)2.96(br.s.,4 H)3.47(s,3 H)3.75(br.s.,4 H)5.91(s,1 H)6.17(s,1 H)7.89(d,J=4.70Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.12(d,J=1.57Hz,1 H)8.84(d,J=5.09Hz,1 H)8.93(d,J=1.57Hz,1 H)10.90(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54min。
實例500：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.74(t,J=4.11Hz,4 H)5.89(d,J=1.17Hz,1 H)6.16(d,J=1.17Hz,1 H)8.13(d,J=2.35Hz,1 H)8.20(d,J=4.70Hz,1 H)8.37(s,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)9.01(d,J=5.09Hz,1 H)11.01(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.57min。
實例501：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.46(s.,6 H)2.52(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.38-3.50(m,3 H)3.67-3.80(m,4 H)5.91(s,1 H)6.10-6.25(m,1 H)7.66-7.83(m,1 H)8.14-8.25(m,2 H)8.65-8.77(m,1 H)9.00(d,J=1.96Hz,1 H)10.97(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=464.1,Rt=0.33min。
實例502：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.31(t,J=7.24Hz,3 H)2.96(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.76(t,J=4.11Hz,4 H)4.09(quin,J=7.53Hz,2 H)5.91(s,1 H)6.18(s,1 H)8.15(d,J=1.96Hz,1 H)8.49(d,J=1.57Hz,1 H)8.79(d,J=1.96Hz,1 H)8.85(s,1 H)10.56(br.s.,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.58min。
實例503：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.45(br.s.,3 H)2.90(br.s.,4 H)3.35-3.47(m,3 H)3.69(t,J=4.11Hz,4 H)5.86(d,J=1.17Hz,1 H)6.12(d,J=1.17Hz,1 H)7.44-7.54(m,2 H)7.54-7.63(m,1 H)7.93(d,J=7.04Hz,2 H)8.10-8.20(m,1 H)8.95(d,J=1.96Hz,1 H)10.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=405.0,Rt=0.53min。
實例504：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.44(br.s.,3 H)2.90(br.s.,4 H)3.23-3.33(m,3 H)3.41(s,3 H)3.69(br.s.,4 H)5.85(s,1 H)6.11(s,1 H)8.09(s,1 H)8.17(d,J=5.09Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.89(s,1 H)8.97(d,J=4.70Hz,1 H)11.06(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.0,Rt=0.46min。
實例505：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(d,J=6.65Hz,6 H)2.52(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.16(spt,J=6.72Hz,1 H)3.46(s,3 H)3.74(br.s.,4 H)5.91(s,1 H)6.18(s,1 H)7.77(d,J=5.09Hz,1 H)7.84(s,1 H)8.21(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)9.00(s,1 H)10.95(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.45min。
實例506：3-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.49(br.s.,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.72-3.76(m,4 H)5.90(d,J=1.17Hz,1 H)6.11-6.21(m,1 H)6.95-7.33(m,1 H)7.67-7.76(m,1 H)7.82(d,J=7.83Hz,1 H)8.10-8.22(m,3 H)8.97(d,J=1.96Hz,1 H)10.45-10.96(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.57min。
實例507：2-(第三丁基)-N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(s,9 H)2.50(br.s.,3 H) 2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.74(t,J=4.11Hz,4 H)5.90(d,J=1.17Hz,1 H)6.17(d,J=1.17Hz,1 H)7.70(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.88(s,1 H)8.15(d,J=1.57Hz,1 H)8.68-8.80(m,1 H)8.96(d,J=1.96Hz,1 H)10.82(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.48min。
實例508：2-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.48(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.74(br.s.,4 H)5.89(d,J=1.17Hz,1 H)6.16(d,J=1.56Hz,1 H)6.90-7.27(m,1 H)8.06(d,J=5.09Hz,1 H)8.12(d,J=1.96Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.87-8.99(m,2 H)10.95(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=456.3,Rt=0.50min。
實例509：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.48(s,3 H)2.91(br.s.,4 H)3.24(s,3 H)3.41(s,3 H)3.66-3.72(m,4 H)5.85(d,J=1.57Hz,1 H)6.12(d,J=1.57Hz,1 H)7.80(t,J=7.83Hz,1 H)8.06-8.16(m,2 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.91(d,J=2.35Hz,1 H)10.81(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.47min。
實例510：2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=470.4,Rt=0.55min。
實例511：2-環丙基-N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.88-1.10(m,4 H)2.15-2.27(m,1 H)2.49(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.71-3.76(m,4 H)5.89(d,J=1.57Hz,1 H)6.15(d,J=1.56Hz,1 H)7.60(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.76(s,1 H)8.12(d,J=1.96Hz,1 H)8.60(d,J=5.09Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)10.77(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.48min。
實例512：N-(1',2-二甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.49(s,3 H)2.73(s,3 H)2.89-3.00(m,4 H)3.46(s,3 H)3.73(d,J=4.30Hz,4 H)5.90 (d,J=1.57Hz,1 H)6.16(d,J=1.17Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.85(d,J=8.61Hz,1 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.08-8.18(m,2 H)8.94(d,J=1.96Hz,1 H)10.60(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.56min。
以下所列之化合物使用類似於實例171製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
合成5-胺基-2-氯-1'-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮.
根據實例471中之製備，使用適當起始物質，得到粗5-胺基-2-氯-1'-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮(假定100%產率)，其未經進一步純化即使用。
LCMS(m/z)(M+H)=321.0,Rt=0.49min。
實例513：N-(2-氯-1'-甲基-6'-嗎啉基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.04(t,J=19.17Hz,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.71-3.76(m,4 H)5.95(d,J=1.57Hz,1 H)6.22(d,J=1.17Hz,1 H)8.03(d,J=5.09Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.26(d,J=2.35Hz,1 H)8.84(d,J=2.35Hz,1 H)8.91(d,J=5.09Hz,1 H)11.03(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=490.2,Rt=0.76min。
步驟1：合成4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
向0.20M 4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.00當量)於DME中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(1.10當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.50當量)及2M碳酸鈉水溶液(8.00當量)。反應混合物在微波中在110℃下照射15分鐘。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到呈棕色油狀之粗4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(80.0%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=343.2,Rt=0.72min。
步驟2：合成4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸
向0.20M 4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(1.00當量)於1：1 THF：水中之溶液中添加氫氧化鋰(2.00當量)。混合物在周圍溫度下攪拌20小時。反應混合物用HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得 到呈灰白色固體狀之粗4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸(63%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=329.1,Rt=0.56min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例514：N-(3-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27-2.39(m,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.63-3.85(m,4 H)5.87(d,J=1.17Hz,1 H)6.15(d,J=1.17Hz,1 H)6.80-7.20(m,1 H)7.27(d,J=7.83Hz,1 H)7.41-7.52(m,2 H)7.85(s,1 H)7.90(d,J=7.83Hz,2 H)8.04(s,1 H)10.38(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.83min。
實例515：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.60-1.71(m,6 H)2.34(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.73(t,J=3.91Hz,4 H)5.87(d,J=1.17Hz,1 H)6.15(s,1 H)7.22(d,J=7.83Hz,1 H)7.39(t,J=7.83Hz,1 H)7.45(d,J=8.22Hz,1 H)7.80(d,J=8.22Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.87-7.98(m,2 H)10.30(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt= 0.85min。
實例516：N-(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(s,6 H)2.36(s,3 H)2.96(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.75(d,J=3.91Hz,4 H)5.88(d,J=1.56Hz,1 H)6.17(d,J=1.17Hz,1 H)7.14-7.22(m,1 H)7.23-7.30(m,1 H)7.45(d,J=8.22Hz,1 H)7.69(d,J=8.22Hz,1 H)7.78-7.88(m,2 H)7.88-7.96(m,1 H)10.16(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.74min。
實例517：4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.35(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.73(d,J=4.30Hz,4 H)5.86(d,J=1.57Hz,1 H)6.15(d,J=1.57Hz,1 H)7.38-7.51(m,2 H)7.58(t,J=8.02Hz,1 H)7.86(d,J=1.17Hz,1 H)7.91(dd,J=7.83,1.57Hz,1 H)8.04(d,J=8.22Hz,1 H)8.21(s,1 H)10.48(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.91min。
實例518：4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-N-苯基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.34(s,3 H)2.95(br.s.,4 H)3.46(s,3 H)3.73(br.s.,4 H)5.86(d,J=1.56Hz,1 H)6.15(d,J=1.56Hz,1 H)7.03-7.13(m,1 H)7.33(t,J=8.02Hz,2 H)7.44(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(d,J=7.83Hz,2 H)7.83(d,J=1.17Hz,1 H)7.88(dd,J=7.83,1.57Hz,1 H)10.18(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.77min。
合成4-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-乙基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮
根據4-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮之製備，使用適當起始物質，得到呈白色固體狀之4-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-乙基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(37.7%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=314.2,Rt=0.51min。
以下所列之化合物使用類似於實例171製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例519：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(1-乙基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.22(t,J=6.85Hz,3 H)2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.25(s,3 H)2.91(d,J=4.30Hz,4 H)3.72(br.s.,4 H)4.08(q,J=6.65Hz,2 H)5.95(d,J=1.17Hz,1 H)6.09(s,1 H)7.30(d,J=8.61Hz,1 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)7.71(d,J=8.22Hz,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.81-8.89(m,1 H)10.57-10.66(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.0,Rt=0.88min。
實例520：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(1-乙基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(t,J=7.63Hz,3 H)1.22(t,J=6.85Hz,3 H)2.25(s,3 H)2.30-2.41(m,2 H)2.91(t,J=4.11Hz,4 H)3.72(br.s.,4 H)4.08(q,J=7.04Hz,2 H)5.95(d,J=1.57Hz,1 H)6.10(d,J=1.56Hz,1 H)7.30(d,J=8.61Hz,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.71(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)8.00(d,J=4.30Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.87(d,J=5.09Hz,1 H)10.62(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.91min。
實例521：N-(3-(1-乙基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.22(t,J=6.85Hz,3 H)1.66(s,3 H)1.72(s,3 H)2.25(s,3 H)2.91(t,J=4.11Hz,4 H)3.72(br.s.,4 H)4.08(d,J=7.04Hz,2 H)5.95(d,J=1.57Hz,1 H)6.10(d,J=1.57Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(d,J=1.96Hz,1 H)7.71(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.80(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=479.2,Rt=0.85min。
實例522：N-(3-(1-乙基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.19-1.28(m,9 H)2.25(s,3 H)2.85-2.95(m,4 H)3.11(dt,J=13.69,6.85Hz,1 H)3.72(br.s.,4 H)4.08(d,J=6.65Hz,2 H)5.94(d,J=1.57Hz,1 H)6.09(d,J=1.57Hz,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.58-7.79(m,4 H)8.67(d,J=5.09Hz,1 H)10.43(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.68min。
以下所列之化合物使用類似於實例162製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
合成(R)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)吡啶-2(1H)-酮
根據4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮之製備，使用適當起始物質，得到呈棕色殘餘物之(R)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)吡啶-2(1H)-酮(假定定量產率)。LCMS(m/z)(M+H)=286.8/288.8,Rt=0.63min。
實例523：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.87(d,J=5.87Hz,3 H)2.00(t,J=19.17Hz,3 H)2.21(s,3 H)2.56-2.64(m,1 H)3.08(br.s.,1 H)3.21(br.s.,1 H)3.26-3.35(m,1 H)3.44(s,3 H)3.58-3.72(m,2 H)3.77(dd,J=10.96,2.74Hz,1 H)5.94(br.s.,1 H)6.07(s,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)7.66-7.75(m,1 H)7.98(d,J=4.70Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)10.60(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.86min。
實例524：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-6'-(3-甲基嗎啉基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(d,J=6.26Hz,3 H)2.06(t,J=19.17Hz,3 H)2.67(dt,J=11.35,5.67Hz,1 H)3.16(d,J=10.96Hz,1 H)3.23-3.32(m,1 H)3.36(d,J=5.87Hz,1 H)3.50(s,3 H)3.74(br.s.,2 H)3.82(dd,J=10.76,2.54Hz,1 H)6.08(br.s.,1 H)6.21(s,1 H)8.05(d,J=4.30Hz,1 H)8.11(d,J=2.35Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.91(d,J=5.09Hz,1 H)8.94(d,J=2.35Hz,1 H)10.94(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.62min。
合成(S)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)吡啶-2(1H)-酮
根據4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮之製備，使用適當起始物質，得到呈棕色殘餘物之(S)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)吡啶-2(1H)-酮(假定定量產率)。LCMS(m/z)(M+H)=286.8/288.8,Rt=0.63min。
以下所列之化合物使用類似於實例162製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例525：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.92(d,J=5.87Hz,3 H)2.05(t,J=19.17Hz,3 H)2.26(s,3 H)2.61-2.70(m,1 H)3.13(br.s.,1 H)3.26(br.s.,1 H)3.36(br.s.,1 H)3.49(s,3 H)3.74(br.s.,2 H)3.82(dd,J=10.96,2.74Hz,1 H)5.99(br.s.,1 H)6.12(s,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(d,J=1.96Hz,1 H)7.75(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.03(d,J=4.70Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.65(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.86min。
實例526：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-6'-(3-甲基嗎啉基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(d,J=5.87Hz,3 H)2.06(t,J=19.17Hz,3 H)2.61-2.71(m,1 H)3.16(d,J=10.96Hz,1 H)3.28(br.s.,1 H)3.33-3.41(m,1 H)3.50(s,3 H)3.74(br.s.,2 H)3.82(dd,J=11.15,2.54Hz,1 H)6.09(br.s.,1 H)6.23(s,1 H)8.05(d,J=4.30Hz,1 H)8.16(d,J=1.96Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.92(d,J=4.70Hz,1 H)8.98(d,J=2.35Hz,1 H)10.99
合成6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
根據4-溴-1-甲基-6-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮之製備，使用適當起始物質，得到(S)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)吡啶-2(1H)-酮(36%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=299.0/301.0,Rt=0.59min。
以下所列之化合物使用類似於實例162製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例527：N-(3-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.90(s,4 H)2.03(t,J=19.17 Hz,3 H)2.23(s,3 H)3.52(s,3 H)3.58(d,J=10.17Hz,2 H)3.75-3.85(m,4 H)5.64(d,J=1.17Hz,1 H)5.93(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.71(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)10.61(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=495.3,Rt=0.86min。
合成5-胺基-6'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯-1'-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮
根據實例527中之製備，使用適當起始物質，得到呈淡棕色殘餘物之5-胺基-6'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯-1'-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮(假定100%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=347.1,Rt=0.53min。
以下所列之化合物使用類似於實例171製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例528：N-(6'-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<dmso>)δ ppm 1.90(s,3H),2.03(t,J=19.1Hz,3H),3.30-3.60(m,8H),3.74-3.83(m,2H),5.83(s,1H),6.08(s,1H),8.01(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.21(d,J=2.6Hz,1H), 8.82(d,J=2.5Hz,1H),8.88(d,J=5.0Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)=516.3,Rt=0.81min。
以下所列之化合物使用類似於實例171製備中所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
合成4-溴-6-(2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)及嗎啉-2-基甲醇(1.5當量)之溶液中添加碳酸鉀(6.0當量)且混合物加熱至115℃，保持18小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間且接著用EtOAc萃取五次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且接著藉由正相層析法來純化。產物用DCM中25% MeOH溶離。4-溴-6-(2-(羥基甲基)嗎啉基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=273.0,Rt=0.23min。
實例529：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(2-(羥基甲基)嗎啉基)-1',2-二甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.96-2.11(m,3 H)2.44(s,3 H)2.53(m,2 H)2.63-2.68(m,1 H)2.75(d,J=2.35Hz,1 H)3.10(d,J=11.74Hz,1 H)3.16(d,J=11.74Hz,1 H)3.45(s,3 H)3.56-3.74(m,2 H)3.88(d,J=10.96Hz,1 H)5.86(d,J=1.57Hz,1 H)6.13(d,J=1.17 Hz,1 H)8.02(d,J=2.35Hz,2 H)8.19(s,1 H)8.79-8.93(m,2 H)10.83(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.52min。
實例530：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(2-(羥基甲基)嗎啉基)-1',2-二甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.04(t,J=19.17Hz,3 H)2.31(d,J=1.96Hz,1 H)2.44(s,3 H)2.53-2.59(m,1 H)2.62-2.66(m,1 H)2.69-2.81(m,1 H)3.07-3.18(m,2 H)3.45(s,3 H)3.61(d,J=7.83Hz,1 H)3.69(d,J=1.96Hz,1 H)3.88(d,J=10.96Hz,1 H)5.86(d,J=1.57Hz,1 H)6.13(d,J=1.57Hz,1 H)8.03(d,J=2.35Hz,2 H)8.19(s,1 H)8.79-8.93(m,2 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.52min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例118製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例531：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.41(s,3 H)3.60-3.71(m,4 H)3.78-3.87(m,4 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.78-7.90(m,2 H)8.01(s,1 H)8.07(s,1 H)8.18(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=443.2, Rt=0.94min。
實例532：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.81(s,3 H)3.63-3.72(m,4 H)3.78-3.90(m,4 H)7.87(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.09-8.20(m,2 H)8.35(s,1 H)8.66(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=444.1,Rt=0.61min。
實例533：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
步驟1：向4-(6-氯吡嗪-2-基)嗎啉(1.0當量)於DME(0.2M)中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.1當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)，接著添加2M碳酸鈉溶液(3.0當量)。反應物在微波小瓶中加熱至120℃，保持10分鐘。 分配於水與乙酸乙酯之間，水相用乙酸乙酯萃取三次，有機物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中10%甲醇溶離來純化。純溶離份濃縮，得到6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-胺，74%產率。LCMS(m/z)(M+H)=272.0,Rt=0.41min。
步驟2：向6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-胺於DMF(0.1M) 中之溶液中添加EDC(1.2當量)、HOAt(1.2當量)及2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(1.2當量)且反應物在室溫下攪拌3小時。結束後，經HPLC過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到呈TFA鹽形式之2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺，39%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.84(s,3 H)3.64-3.74(m,4 H)3.79-3.91(m,4 H)8.03(d,J=4.70Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.26(s,1 H)8.37(s,1 H)8.73(d,J=2.35Hz,1 H)8.87(d,J=5.09Hz,1 H)9.39(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=441.2,Rt=0.63min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例533製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例534：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.66-1.82(m,6 H)2.84(s,3 H)3.61-3.73(m,4 H)3.78-3.87(m,4 H)7.84(dd,J=4.89,1.76Hz,1 H)8.11-8.21(m,2 H)8.36(s,1 H)8.73(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.38(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=437.2,Rt=0.63min。
實例535：2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.85(s,3 H)3.61-3.73(m,4 H)3.78-3.89(m,4 H)6.64-7.08(m,1 H)8.08(d,J=5.09Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.26(s,1 H)8.37(s,1 H)8.74(d,J=2.35Hz,1 H)8.89(d,J=4.70Hz,1 H)9.39(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=427.1,Rt=0.58min。
實例536：N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.69(s,3 H)3.59-3.72(m,4 H)3.78-3.89(m,4 H)8.10(s,1 H)8.16(d,J=5.09Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.35(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)8.95(d,J=5.09Hz,1 H)9.06(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.65min。
實例537：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(t,J=7.43Hz,3 H)2.39 (td,J=16.63,7.43Hz,2 H)2.81(s,3 H)3.59-3.73(m,4 H)3.78-3.89(m,4 H)8.03(d,J=3.91Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.35(s,2 H)8.68(d,J=2.35Hz,1 H)8.87(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.68min。
實例538：N-(3-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：合成6-氯-3-乙氧基吡嗪-2-胺
向0.5M 3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(1.00當量)於乙醇中之溶液中添加21wt%於乙醇中之乙醇鈉(3.00當量)。混合物在85℃下攪拌1.5小時。冷卻之反應混合物用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈桃色固體狀之6-氯-3-乙氧基吡嗪-2-胺，82.0%產率。LCMS(m/z)(M+H)=174.0,Rt=0.65min。
步驟2：合成4-(6-氯-3-乙氧基吡嗪-2-基)嗎啉
在周圍溫度下將6-氯-3-乙氧基吡嗪-2-胺(1.00當量)添加至0.6M NaH(60%分散液)(3.00當量)於DMF中之溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘。添加雙(2-溴乙基)醚(1.50當量)。混合物加熱至80℃且攪拌1小時。冷卻之反應混合物傾倒至水中且攪拌1小時。混合物過濾。濾餅用水清洗且經空氣乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(6-氯-3-乙氧基吡嗪-2-基)嗎啉，43.4%產率。LCMS(m/z)(M+H)=244.0,Rt=0.93min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例118製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.46(t,J=7.04Hz,3 H)2.39(s,3 H)3.54-3.66(m,4 H)3.79-3.87(m,4 H)4.48(q,J=7.04Hz,2 H)7.30(d,J=8.61Hz,1 H)7.65(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.70-7.77(m,2 H)7.78(d,J=1.96Hz,1 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.22(d,J=7.83Hz,1 H)8.27(s,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=1.13min。
實例539：N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)2.83 (s,3 H)3.61-3.70(m,4 H)3.81-3.87(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.80(t,J=8.02Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.98(d,J=8.22Hz,1 H)8.30(d,J=8.22Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.66(d,J=1.96Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.85min。
步驟1：合成4-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)嗎啉
在周圍溫度下將6-氯-3-乙氧基吡嗪-2-胺(1.00當量)添加至0.6M NaH(60%分散液)(3.00當量)於DMF中之溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘。添加雙(2-溴乙基)醚(1.50當量)。混合物加熱至60℃且攪拌45分鐘。冷卻之反應混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕褐色油狀之粗4-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)嗎啉，100%產率。LCMS(m/z)(M+H)=277.8/279.8,Rt=0.82min。
步驟2：合成4-(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)嗎啉
向0.3M 4-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)嗎啉(1.00當量)於甲醇中之溶液中 添加甲醇鈉(3.00當量)。混合物在60℃下攪拌1小時。冷卻之反應混合物濃縮成約其原始體積一半且傾倒至4體積水中。所得沈澱藉由真空過濾收集且經空氣乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)嗎啉，76.0%產率。LCMS(m/z)(M+H)=230.0,Rt=0.80min。
步驟3：合成5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺
向0.15M 4-(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)嗎啉(1.00當量)於DME中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.00當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在微波中在130℃下照射15分鐘。冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯與5%甲醇)來純化，得到呈棕褐色固體狀之5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺(44.7%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=302.0,Rt=0.51min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例539製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例540：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.84(s,6 H)2.86(s,3 H) 3.60-3.70(m,4 H)3.78-3.89(m,4 H)4.08(s,3 H)7.90(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.16(s,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)8.84(d,J=4.70Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.69min。
實例541：2-(1-氰基環丙基)-N-(5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.79-1.93(m,4 H)2.85(s,3 H)3.60-3.68(m,4 H)3.78-3.89(m,4 H)4.08(s,3 H)7.79(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.18(s,1 H)8.68(d,J=2.35Hz,1 H)8.72(d,J=4.70Hz,1 H)9.30(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.69min。
實例542：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.07(t,J=18.78Hz,3 H)2.81(s,3 H)3.61-3.69(m,4 H)3.80-3.89(m,4 H)4.08(s,3 H)7.92(s,1 H)8.04(d,J=3.52Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.63(d,J=1.96Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.23(d,J=1.96Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.71min。
實例543：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.71(s,3 H)2.95(s,6 H)3.60-3.67(m,4 H)3.80-3.89(m,4 H)4.07(s,3 H)4.54(s,2 H)7.87(s,1 H)8.16(s,1 H)8.43(s,1 H)8.46(s,1 H)8.53(s,1 H)9.02(s,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.84min。
實例544：2-(2-氟丙-2-基)-N-(5-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.69-1.82(m,6 H)2.86(s,3 H)3.61-3.69(m,4 H)3.81-3.88(m,4 H)4.09(s,3 H)7.86(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.16(s,1 H)8.72(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(d,J=5.09Hz,1 H)9.35(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=467.2,Rt=0.71min。
合成5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺
根據實例539中之製備，使用適當起始物質，得到呈棕褐色固體狀之5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺(68.3%產率)。 LCMS(m/z)(M+H)=316.1,Rt=0.59min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例539製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例540：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)1.84(s,6 H)2.83(s,3 H)3.61-3.72(m,4 H)3.80-3.91(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.86-7.93(m,2 H)8.15(s,1 H)8.64(d,J=2.35Hz,1 H)8.84(d,J=5.09Hz,1 H)9.26(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.74min。
實例541：N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)2.83(s,3 H)3.60-3.72(m,4 H)3.78-3.91(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.91(s,1 H)8.20(d,J=3.91Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.66(d,J=2.35Hz,1 H)8.98(d,J=5.09Hz,1 H)9.27(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.78min。
實例542：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)2.07(t,J=18.78Hz,3 H)2.84(s,3 H)3.58-3.72(m,4 H)3.78-3.91(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.92(s,1 H)8.04(d,J=4.30Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.68(d,J=1.96Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.76min。
實例543：N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)1.76(m,J=1.00Hz,6 H)2.85(s,3 H)3.58-3.73(m,4 H)3.79-3.91(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.85(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.16(s,1 H)8.72(d,J=2.35Hz,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)9.33(d, J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=481.1,Rt=0.77min。
實例544：N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.49(t,J=7.04Hz,3 H)2.85(s,3 H)3.60-3.73(m,4 H)3.77-3.92(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.94(s,1 H)8.01(d,J=4.30Hz,1 H)8.51(s,1 H)8.89(d,J=2.35Hz,1 H)9.04(d,J=4.70Hz,1 H)9.39(d,J=2.35Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.83min。
實例545：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(5-(5-乙氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.48(t,J=7.04Hz,3 H)2.77(s,3 H)2.95(s,6 H)3.60-3.70(m,4 H)3.79-3.91(m,4 H)4.48-4.60(m,4 H)7.88(s,1 H)8.17(s,1 H)8.46(s,1 H)8.54(s,1 H)8.57(d,J=2.35Hz,1 H)9.15(d,J=1.96Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=545.3,Rt=0.67min。
合成3-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-4-甲基苯胺
根據實例539中之製備，使用適當起始物質，得到呈棕褐色固體狀之3-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-4-甲基苯胺(88.0%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=301.0,Rt=0.57min。
實例546：N-(3-(5-甲氧基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.39(s,3 H)3.30(s,3 H)3.51-3.67(m,4 H)3.77-3.90(m,4 H)4.03(s,3 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.80(d,J=2.35Hz,1 H)8.16(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.56(s,1 H)8.93(d,J=5.09Hz,1 H)；LCMS(m/z)(M+H)=484.0,Rt=0.85min。
實例547：N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。 過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：將甲醇鈉(2.0當量)逐份添加至含有含4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)之MeOH(0.43M)之燒瓶中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑真空移除且粗物質分配於鹽水/EtOAc之間。有機相分離且水層再用EtOAc萃取一次。合併之有機物濃縮至乾且殘餘物溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至60% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)嗎啉，71%產率。LCMS(m/z)(M+H)=230,Rt=0.44min。
步驟3：向4-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於DME(0.12M)中之溶液中添加Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗。 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)添加至反應混合物中且系統用氮 氣再沖洗一次。反應混合物在浴槽中在110℃下加熱隔夜。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用水中0至40%乙腈之逆相系統純化。含有產物之溶離份濃縮直至剩下少量體積之溶劑且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺，78%產率。LCMS(m/z)(M+H)=301,Rt=0.38min。
步驟4：將DIEA(3.0當量)添加至3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)、2-(三氟甲基)異菸鹼酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)於DMF(0.07M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且用EtOAc萃取三次。合併之有機物濃縮至乾且粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺，33%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.74(br.s.,8 H)4.07(s,3 H)7.28(br.s.,1 H)7.44(d,J=8.61Hz,1 H)7.80(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.18(d,J=5.09Hz,1 H)8.35(s,1 H)8.99(d,J=5.09Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474,Rt=0.70min。
實例548：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.95-2.11(m,3 H)2.26(s,3 H)3.74(br.s.,8 H)4.07(s,3 H)7.29(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.81(dd,J=8.61,1.96Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.01(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.79(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470,Rt=0.69min。
實例549：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ 0.93(t,J=7.43Hz,4 H)1.21(s,2 H)2.27(s,4 H)2.79(d,J=10.96Hz,1 H)3.73(br.s.,5 H)4.07(s,4 H)7.41(d,J=8.61Hz,1 H)7.79(d,J=10.17Hz,1 H)7.89(br.s.,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)10.75(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.74min。
實例550：2-環丙基-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.87-1.11(m,4 H)2.15-2.24(m,1 H)2.26(s,3 H)3.74(d,J=4.70Hz,8 H)4.00-4.11(m,4 H)7.34(s,1 H)7.43(d,J=8.61Hz,1 H)7.55(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.79(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.96(d,J=1.56Hz,1 H)8.58(d,J=5.09Hz,1 H)10.62(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=446,Rt=0.52min。
實例551：N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲 基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.73(br.s.,7 H)4.07(s,3 H)7.28(br.s.,1 H)7.46(d,J=8.22Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.66(d,J=1.96Hz,1 H)9.91(d,J=1.96Hz,1 H)11.00(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.76min。
實例552：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66(s,3 H)1.72(s,3 H)2.26(s,3 H)3.70-3.90(m,8 H)4.01-4.12(m,3 H)7.33(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.76-7.85(m,2 H)7.94(s,1 H)8.00(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)10.73(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466,Rt=0.68min。
實例553：N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26(s,3 H)3.28(s,3 H)3.74(br.s.,7 H)4.07(s,3 H)7.30(br.s.,1 H)7.42(d,J=8.61Hz,1 H) 7.78-7.86(m,2 H)7.93(s,1 H)8.15(d,J=7.83Hz,1 H)8.27(d,J=7.83Hz,1 H)8.46(s,1 H)10.68(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.60min。
實例554：N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.73(br.s.,7 H)4.07(s,3 H)7.28(br.s.,1 H)7.46(d,J=8.22Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.66(d,J=1.96Hz,1 H)9.91(d,J=1.96Hz,1 H)11.00(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.76min。
實例555：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66(s,3 H)1.72(s,3 H)2.26(s,3 H)3.70-3.90(m,8 H)4.01-4.12(m,3 H)7.33(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.76-7.85(m,2 H)7.94(s,1 H)8.00(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)10.73(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466,Rt=0.68min。
實例556：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42-1.52(m,7 H)2.26(s,3 H)4.03-4.12(m,4 H)7.36(s,1 H)7.44(d,J=8.61Hz,1 H)7.69(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.81(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.96(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.68(d,J=5.09Hz,1 H)10.71(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=464,Rt=0.50min。
實例557：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.84(s,12 H)2.27(s,8 H)2.31(br.s.,1 H)3.73(br.s.,15 H)4.04-4.10(m,8 H)7.26(br.s.,1 H)7.45(d,J=8.22Hz,1 H)7.78(dd,J=8.61,1.96Hz,1 H)7.88(br.s.,1 H)8.28(d,J=1.96Hz,1 H)9.63(d,J=1.96Hz,1 H)10.90(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474,Rt=0.61min。
實例558：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.18-2.32(m,3 H)3.62-3.88(m,7 H)3.99-4.15(m,3 H)7.30(br.s.,1 H)7.43(d, J=8.61Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.84(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)7.90(s,1 H)7.98(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.72(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473,Rt=0.66min。
實例559：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：向含有含4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)之EtOH(0.23M)之燒瓶中添加21%於乙醇中之乙醇鈉(1.4當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑真空移除且粗物質分配於鹽水/EtOAc之間。有機相濃縮至乾且殘餘物溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至40% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉，48%產率。LCMS(m/z)(M+H)=246,Rt=0.36min。
步驟3：向4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於DME(0.11M)中之溶液中添加Na2CO3(2M，3.0當量)且系統經氮氣沖洗。 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。反應燒瓶在浴槽中在110℃下加熱隔夜。反應混合物分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。 粗物質使用水中0至40%乙腈之逆相系統純化。含有產物之溶離份濃縮直至剩下少量體積之溶劑且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺，62%產率。LCMS(m/z)(M+H)=315,Rt=0.44min。
步驟4：DIEA(3.0當量)添加至3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)、3-(甲基磺醯基)苯甲酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)於DMF(0.07M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且用EtOAc萃取三次。合併之有機物濃縮至乾且粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺，53%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(d,J=3.52Hz,3 H)2.26(br.s.,4 H)3.63-3.91(m,8 H)4.36-4.57(m,2 H)7.33(br.s.,1 H)7.43(d,J=6.26Hz,1 H)7.75-7.87(m,2 H)7.94(br.s.,1 H)8.14(d,J=6.65Hz,1 H)8.27(d,J=6.65Hz,1 H)8.46(br.s.,1 H)10.69(br.s.,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=497,Rt=0.66min。
實例560：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.82-0.99(m,3 H)1.34-1.51(m,3 H)2.26(s,3 H)2.29-2.43(m,2 H)3.71-3.77(m,4 H)3.81(br.s.,3 H)4.48(q,J=7.04Hz,2 H)7.32(br.s.,1 H)7.44(d,J=8.22Hz,1 H)7.81(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.01(d,J=4.30Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)10.80(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.78min。
實例561：合成3-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
在室溫下5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.1當量)及4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1當量)溶解於DMF(0.106M)中。隨後亨氏鹼(Hunig's base)(2.2當量)添加至混合物中。反應物藉由LCMS監測。約1小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到3-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺，47%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(s,1 H)2.26(s,1 H)3.74(br.s.,2 H)4.48(d,J=7.04Hz,1 H)6.94-7.33(m,2 H)7.40(d,J=8.61Hz,1H)7.62-7.74(m,1 H)7.79(d,J=8.22Hz,2 H)7.94(br.s.,1 H)8.07-8.20(m,2 H)10.55(br.s.,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=469.2,Rt=0.78min。
實例562：合成2-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,1 H)2.26(s,1 H)3.74(br.s.,3 H)4.48(q,J=7.04Hz,1 H)6.94(s,1 H)7.07(s,2 H)7.21(s,1 H)7.29(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.80(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.04(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.90(d,J=5.09Hz,1 H)10.80(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.2,Rt=0.70min。
實例563：合成2-環丙基-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.92-1.08(m,1 H)1.43(t,J=7.04Hz,1 H)2.15-2.28(m,1 H)3.74(br.s.,1 H)4.48(q,J=6.78Hz,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.55(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.66-7.83(m,2 H)7.93(br.s.,1 H)8.57(d,J=5.09Hz,1 H)10.58(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.60min。
實例564：合成N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,1 H)1.59-1.76(m,2 H)2.26(s,1 H)3.68-3.89(m,3 H)4.48(q,J=7.04Hz,1 H)7.29-7.37(m,1 H)7.43(d,J=8.61Hz,1 H)7.76-7.84(m,2 H)7.94(s,1 H)8.00(s,1 H)8.63-8.88(m,1 H)10.58-10.79(m,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.75min。
實例565：合成2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,1 H)2.04(t,J=19.17Hz,1 H)2.26(s,1 H)3.74(d,J=2.35Hz,2 H)4.48(d,J=7.04Hz,1 H)7.19-7.35(m,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,2 H)7.80(dd,J=8.22,1.96Hz,2 H)7.91(br.s.,2 H)8.01(d,J=4.70Hz,2 H)8.17(s,2 H)8.80-9.01(m,2 H)10.65-10.87(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.76min。
實例566：合成N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,4 H)2.22(s,4 H)3.69(br.s.,10 H)4.43(q,J=6.91Hz,3 H)7.23(br.s.,1 H)7.39(d,J=8.22Hz,1 H)7.75(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.13(d,J=4.30Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.94(d,J=5.09Hz,1 H)10.78(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.75min。
實例567：合成6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(s,1 H)1.84(s,2 H)2.27(s,1 H)3.73(br.s.,1 H)4.49(d,J=7.04Hz,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.68-7.95(m,2 H)8.28(d,J=1.96Hz,1 H)9.63(d,J=1.57Hz,1 H)10.78-10.95(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.68min。
實例568：合成2-(1-氰基環丙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,1 H)1.69-1.79(m,1 H)1.83-1.93(m,1 H)2.26(s,1 H)3.74(d,J=2.35Hz,2 H)4.48(q,J=7.04Hz,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-8.02(m,5 H)8.70(d,J=5.09Hz,1 H)10.71(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)= 485.2,Rt=0.74min。
實例569：合成N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.37-1.55(m,12 H)2.26(s,4 H)3.71-3.78(m,9 H)3.86(br.s.,7 H)4.47(d,J=7.04Hz,3 H)7.36(s,1 H)7.44(d,J=8.22Hz,1 H)7.68(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.81(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.96(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.68(d,J=5.09Hz,1 H)10.55-10.85(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.56min。
實例570：合成N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,5 H)2.27(s,5 H)3.74(br.s.,10 H)4.38-4.63(m,3 H)7.25(br.s.,1 H)7.45(d,J=8.22Hz,1 H)7.78(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.86-7.94(m,1 H)8.55-8.78(m,2 H)9.90(d,J=1.57Hz,2 H)10.99(s,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.71min。
實例571：合成(S)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)、(S)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及亨氏鹼(1.1當量)於NMP(2.73M)中之混合物在室溫下攪拌2天。水添加至反應混合物中。沈澱之固體藉由過濾收集且空氣乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉，62%產率。LC/MS(m/z)=247.9(MH+),Rt=0.63min。
步驟2：將(S)-4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及含21wt%乙醇鈉之乙醇(2.0當量)於1.5：1乙醇及水中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(S)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉，55%產率。LC/MS(m/z)=258.0(MH+),Rt=0.59min。
步驟3：將(S)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於DME(0.203M)中之混合物在微波中在120℃下加熱15分鐘。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(S)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺， 32%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.31(d,J=6.65Hz,5 H)1.43(t,J=6.85Hz,5 H)3.69(d,J=1.57Hz,4 H)3.91(d,J=9.78Hz,2 H)4.36-4.64(m,3 H)7.34(br.s.,1 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.24-8.39(m,3 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.78min。
實例572：合成(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
將(S)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於DME(0.058M)中之混合物在微波中在120℃下加熱15分鐘。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺，11%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.32(br.s.,2 H)1.43(t,J=6.85Hz,3 H)1.75(s,6 H)2.05(s,2 H)2.26(s,3 H)3.50-3.63(m,2 H)3.68(s,2 H)3.89(br.s.,1 H)4.41-4.54(m,2 H)7.43(d,J=8.61Hz,1 H)7.76-7.93(m,3 H)7.98(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.71(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.78min。
實例573：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)及2M Na2CO3溶液(3.0當量)於DME(0.04M)中之溶液中且系統經氮氣沖洗。密封小瓶且置於微波中120℃下20分鐘。溶劑真空移除且殘餘物分配於EtOAC/H2O之間。有機層分離且水層用EtOAc反萃取兩次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺，25%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.32-1.49(m,3 H)1.68-1.80(m,7 H)2.27(s,3 H)3.65-3.78(m,5 H)4.52(q,J=7.04Hz,2 H)6.94(br.s.,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-7.79(m,2 H)7.85(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.57(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487,Rt=0.73min。
實例574：合成N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在室溫下3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸 鹽(1.1當量)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.1當量)及4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1當量)溶解於DMF(0.181M)中。反應物藉由LCMS監測。約1小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(氯甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，68%產率。LCMS(m/z)(M+H)=535.1,Rt=1.02min。
步驟2：4-(氯甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)溶解於2M氨之甲醇溶液(0.028M)中。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物濃縮且經由製備型逆相HPLC來純化，得到N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，58%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(t,J=7.04Hz,6 H)2.26(s,6 H)2.36(d,J=6.26Hz,2 H)2.71(br.s.,6 H)3.74(br.s.,7 H)4.38(br.s.,4 H)4.44-4.59(m,4 H)7.16(br.s.,1 H)7.39(d,J=8.22Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,2 H)7.83-7.94(m,1 H)8.35(br.s.,1 H)8.94-9.22(m,3 H)10.50-10.74(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=530.1,Rt=0.62min。
實例575：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-((乙基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.11(t,J=7.43Hz,2 H)1.25(t,J=7.24Hz,10 H)1.43(t,J=7.04Hz,8 H)2.26(s,8 H)2.36(d,J=6.26Hz,1 H)2.74-2.90(m,1 H)3.13(dd,J=11.93,6.46Hz,1 H)3.74(br.s.,2 H)4.38(br.s.,1 H)4.49(d,J=7.04Hz,1 H)7.12-7.29(m,2 H)7.40(d,J=8.22Hz,3 H)7.80(dd,J=8.22,1.96Hz,3 H)7.85- 7.98(m,6 H)8.35(d,J=3.91Hz,6 H)8.86-9.12(m,5 H)10.66(br.s.,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.64min。
實例576：4-((二甲基胺基)甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.38(t,J=6.85Hz,1 H)2.22(s,1 H)2.46-2.55(m,1 H)2.77(br.s.,1 H)3.69(br.s.,1 H)4.35-4.60(m,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.74(dd,J=8.41,1.76Hz,1 H)7.78-7.88(m,2 H)7.95(d,J=8.61Hz,2 H)8.33(br.s.,4 H)10.48-10.74(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.63min。
實例577：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。 過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產 率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：在0℃下將NaH(2.0當量)添加至四氫-2H-哌喃-4-醇(1.7當量)及4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)於THF(0.3M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。粗物質溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至40% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-4-基)嗎啉，75%產率。LCMS(m/z)(M+H)=300,Rt=0.54min。
步驟3：向4-(6-氯-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於DME(0.11M)中之溶液中添加Na2CO3(2M，3.0當量)且系統經氮氣沖洗。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。反應混合物在浴槽中在120℃下加熱4小時。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱，使用DCM至DCM中5% MeOH純化，得到4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯胺，77%產率。LCMS(m/z)(M+H)=371,Rt=0.43min。
步驟4：將DIEA(3.0當量)添加至4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯胺(1.0當量)、6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)於DMF(0.05M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺，55%產率。1H NMR (400MHz,<dmso>)δ ppm 1.71-1.91(m,2 H)2.00-2.17(m,2 H)2.21-2.33(m,3 H)3.67-3.90(m,10 H)5.25-5.44(m,1 H)7.29(br.s.,1 H)7.46(d,J=8.61Hz,1 H)7.77(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.66(d,J=1.96Hz,1 H)9.90(d,J=1.56Hz,1 H)11.01(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=545,Rt=0.69min。
實例578：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.61-1.74(m,6 H)1.76-1.90(m,2 H)2.02-2.17(m,2 H)2.21-2.31(m,3 H)7.34(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.75-7.84(m,2 H)7.95(s,1 H)8.00(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)10.73(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=536,Rt=0.70min。
實例579：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.68-1.83(m,3 H)1.94(s,1 H)1.97-2.11(m,4 H)2.22(s,3 H)5.19-5.38(m,1 H)7.28(br.s.,1 H)7.39(d,J=8.22Hz,1 H)7.74(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.90(s,1 H) 7.96(d,J=4.70Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)10.75(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=540,Rt=0.71min。
實例580：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.77(d,J=8.61Hz,3 H)2.03(br.s.,3 H)2.23(s,4 H)3.53(t,J=8.22Hz,3 H)5.31(br.s.,1 H)7.26(br.s.,1 H)7.37(d,J=8.22Hz,1 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(br.s.,2 H)8.27(s,1 H)8.98(d,J=4.70Hz,1 H)10.91(br.s.,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.80min。
實例581：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.41-1.50(m,7 H)1.75-1.91(m,2 H)2.02-2.14(m,2 H)2.26(s,3 H)3.58(ddd,J=11.35,7.83,3.13Hz,2 H)5.33(dt,J=7.43,3.72Hz,1 H)7.37(s,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.68(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.97(d,J=1.57Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.68(d,J=5.09Hz,1 H)10.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=534,Rt=0.55min。
實例582：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.74-1.89(m,2 H)2.10(dt,J=6.65,3.33Hz,2 H)2.27(s,3 H)3.34(s,4 H)3.72-3.88(m,10 H)5.35(br.s.,1 H)7.31(br.s.,1 H)7.44(d,J=8.22Hz,1 H)7.80(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.94(s,1 H)8.20(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.51(s,1 H)9.00(d,J=4.70Hz,1 H)10.93(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=554,Rt=0.61min。
實例583：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.67-1.92(m,9 H)1.97-2.15(m,2 H)2.18-2.35(m,4 H)3.65-3.90(m,7 H)5.38(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.76(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.88(br.s.,1 H)8.28(d,J=1.96Hz,1 H)9.63(d,J=1.96Hz,1 H)10.88(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.65min。
實例584：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.21(s,1 H)1.66-1.83(m,9 H)1.97(s,2 H)2.04-2.15(m,2 H)2.27(s,3 H)3.52-3.62(m,2 H)3.67-3.77(m,4 H)3.79-3.87(m,2 H)4.01(q,J=7.04Hz,1 H)5.41-5.58(m,1 H)6.95(br.s.,1 H)7.32(d,J=8.61Hz,1 H)7.69-7.79(m,2 H)7.85(d,J=5.09Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=543,Rt=0.71min。
實例585：N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
步驟1：在氮氣下向4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及乙-1,2-二醇(3.0當量)於THF(0.14M)中之溶液中添加氫化鈉(60%油分散液，3.0當量)且反應物加熱至60℃，保持4小時。完成後，冷卻至室溫且藉由添加水淬滅。用乙酸乙酯萃取三次，有機物合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在DCM中濕磨且過濾沈澱。分離出呈白色固體狀之作為所需產物之2-((6-氯-4-嗎啉基噠嗪-3-基)氧基)乙醇，51%產 率。LCMS(m/z)(M+H)=260.0,Rt=0.39min。
步驟2：向2-((6-氯-4-嗎啉基噠嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0當量)於DME(0.2M)中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.2當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M Na2CO3(3.00當量)。反應物在微波中在120℃下加熱20分鐘。分配於水與乙酸乙酯之間，水相用乙酸乙酯萃取3次，有機物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析法來純化，用庚烷中0-100%乙酸乙酯，接著EtOAc中10%甲醇溶離。純溶離份真空濃縮，得到2-((6-(5-胺基-2-甲基苯基)-4-嗎啉基噠嗪-3-基)氧基)乙醇，39%產率。LCMS(m/z)(M+H)=331.0,Rt=0.35min。
步驟3：向2-((6-(5-胺基-2-甲基苯基)-4-嗎啉基噠嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0當量)於DMF(0.06M)中之溶液中添加2-(三氟甲基)異菸鹼酸(1.0當量)及EDC(1.0當量)及HOAt(1.0當量)。溶液在室溫下攪拌隔夜。經HPLC過濾器過濾且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾若干天，得到N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺，21%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.35(s,3 H)3.81-3.90(m,4 H)3.94-4.08(m,6 H)4.51-4.63(m,2 H)7.31(s,1 H)7.48(d,J=8.61Hz,1 H)7.72(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)8.05(d,J=2.35Hz,1 H)8.12(d,J=3.91Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.92(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=504.1,Rt=0.64min。
實例586：N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.35(s,3 H)3.78-3.90(m,4 H)3.95-4.08(m,6 H)4.49-4.61(m,2 H)7.32(s,1 H)7.48(d,J=8.61Hz,1 H)7.87(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.94(d,J=4.30Hz,1 H)8.09(d,J=2.35Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.70min。
實例587：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.03(t,J=18.78Hz,3 H)2.35(s,3 H)3.77-3.90(m,4 H)3.94-4.06(m,6 H)4.48-4.62(m,2 H)7.30(s,1 H)7.47(d,J=8.61Hz,1 H)7.71(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.96(d,J=4.70Hz,1 H)8.04(d,J=2.35Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=0.63min。
實例588：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.62-1.83(m,6 H)2.35(s,3 H)3.80-3.90(m,4 H)3.95-4.07(m,6 H)4.49-4.65(m,2 H)7.31(s,1 H)7.47(d,J=8.22Hz,1 H)7.62-7.79(m,2 H)7.97-8.10(m,2 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.62min。
實例589：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.00(t,J=7.43Hz,3 H)2.25-2.50(m,5 H)3.82-3.91(m,4 H)3.95-4.05(m,5 H)4.52-4.65(m,2 H)7.30(s,1 H)7.47(d,J=8.22Hz,1 H)7.72(dd,J=8.61,2.35Hz,1 H)7.96(d,J=3.91Hz,1 H)8.04(d,J=1.96Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.67min。
實例590：N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.25(s,3 H)3.71-3.82(m,4 H)3.84-3.96(m,6 H)4.42-4.53(m,2 H)7.22(s,1 H)7.37(d,J=8.22Hz,1 H)7.57-7.71(m,2 H)7.82(d,J=7.83Hz,1 H)7.93(d,J=1.96Hz,1 H)8.11(d,J=8.22Hz,1 H)8.16(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.72min。
實例591：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
向2-((6-氯-4-嗎啉基噠嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0當量)於DME(0.06M)中之溶液中添加2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.2當量)，接著添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)及2M Na2CO3(3.0當量)。反應物微波加熱至120℃，保持10分鐘。分離各層；有機相濃縮至乾且經由逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾若干天，得到呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺，29%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.35(s,3 H)3.76-3.90(m,4 H)3.93-4.08(m,6 H)4.51-4.65(m,2 H)7.31(s,1 H)7.47(d,J=8.61Hz,1 H)7.71(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.81(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.00-8.13(m,2 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.61min。
實例592：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
合成條件類似於實例585。
步驟1：4-(6-氯-3-異丙氧基噠嗪-4-基)嗎啉。LCMS(m/z)(M+H)=258.2,259.7,Rt=0.59min。
步驟2：3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺。LCMS(m/z)(M+H)=329.3,Rt=0.50min。
步驟3：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(d,J=6.26Hz,6 H)2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.27(s,3 H)3.74(br.s.,8 H)5.23-5.40(m,1 H)7.28(br.s.,1 H)7.42(d,J=8.61Hz,1 H)7.79(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.01(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.79(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498.2,Rt=0.76min。
實例593：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(d,J=5.87Hz,6 H)2.27(s,3 H)3.74(br.s.,8 H)5.26-5.38(m,1 H)6.87-7.23(m,1 H)7.29 (br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.79(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.94(s,1 H)8.04(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.90(d,J=5.09Hz,1 H)10.80(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72min。
實例594：N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)2.27(s,3 H)3.69-3.92(m,8 H)5.22-5.39(m,1 H)7.32(s,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.96(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)8.06-8.14(m,2 H)8.32(s,1 H)9.03(d,J=5.09Hz,1 H)10.98(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.83min。
實例595：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(d,J=5.87Hz,6 H)1.66(s,3 H)1.71(s,3 H)2.27(s,3 H)3.74(d,J=4.70Hz,4 H)3.82(br.s.,4 H)5.30(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.33(s,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.75-7.84(m,2 H)7.96(d,J=1.57Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)10.74(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.77min。
實例596：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
其根據與LXH202類似之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(d,J=6.26Hz,6 H)1.70-1.82(m,6 H)2.27(s,3 H)3.74(br.s.,8 H)5.25-5.39(m,1 H)7.29(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.78(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.84(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.91(s,1 H)7.98(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.71(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.75min。
實例597：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
合成條件類似於實例585。
步驟1：4-(6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-4-基)嗎啉。LCMS(m/z)(M+H)=329.3,Rt=0.50min。
步驟2：3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯胺。LCMS(m/z)(M+H)=345.2,Rt=0.40min。
步驟3：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠 嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.94-2.13(m,3 H)2.26(s,3 H)3.32(s,3 H)3.68-3.82(m,10 H)4.49-4.57(m,2 H)7.27(br.s.,1 H)7.42(d,J=8.61Hz,1 H)7.80(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.89-7.94(m,1 H)8.01(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.88(d,J=4.70Hz,1 H)10.78(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.68min。
實例598：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26(s,3 H)3.32(s,4 H)3.70-3.80(m,10 H)4.53(br.s.,2 H)6.89-7.32(m,2 H)7.42(d,J=8.61Hz,1 H)7.79(dd,J=8.61,1.96Hz,1 H)7.91(br.s.,1 H)8.04(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.90(d,J=4.70Hz,1 H)10.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.64min。
實例599：N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.33(s,3 H)3.67-3.82(m,10 H)4.49-4.58(m,2 H)7.28(br.s.,1 H)7.41(d,J=8.22 Hz,1 H)7.96(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.03-8.14(m,2 H)8.32(s,1 H)9.03(d,J=4.70Hz,1 H)10.95(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.76min。
實例600：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66(s,3 H)1.71(s,3 H)2.26(s,3 H)3.32(s,3 H)3.70-3.82(m,10 H)4.52(dd,J=5.09,3.52Hz,2 H)7.31(br.s.,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.75-7.84(m,2 H)7.93(d,J=1.57Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)10.72(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.1,Rt=0.68min。
實例601：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
其根據與LXH202類似之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.26(s,3 H)3.32(s,3 H)3.68-3.84(m,10 H)4.53(dd,J=5.28,3.33Hz,2 H)7.29(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.22Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.84(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.89(s,1 H)7.98(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.71(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.67min。
實例602：N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。 過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：向含有含4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)之DMF(0.14M)之燒瓶中添加硫代甲醇鈉(1.5當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑真空移除且粗物質懸浮於大體積水中。藉由過濾移除之固體溶解於DCM中。移除少許水層且有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗4-(6-氯-3-(甲基硫基)噠嗪-4-基)嗎啉原樣用於下一步。產率假定為定量。
步驟3：在0℃下將過硫酸氫鉀(2.2當量)於水(0.043M)中之溶液添加至4-(6-氯-3-(甲基硫基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)於THF(0.043M)中之溶液中且反應混合物達至室溫，隔夜。反應混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物 溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至60% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-(甲基磺醯基)噠嗪-4-基)嗎啉，63%產率。LCMS(m/z)(M+H)=278,Rt=0.48min。
步驟4：向4-(6-氯-3-(甲基磺醯基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於DME(0.11M)中之溶液中添加Na2CO3(2M,3.0當量)且系統經氮氣沖洗。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。反應小瓶在微波反應器中在120℃下加熱20分鐘。反應混合物分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，24%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.22-2.37(m,3 H)3.68-3.79(m,7 H)7.34-7.40(m,1 H)7.41(s,1 H)7.73-7.83(m,2 H)7.90(d,J=2.35Hz,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(d,J=7.83Hz,1 H)8.29(s,1 H)10.43-10.66(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=521,Rt=0.89min。
實例603：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。 過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：甲醇鈉(2.0當量)逐份添加至含有含4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)之MeOH(0.43M)之燒瓶中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑真空移除且粗物質分配於鹽水/EtOAc之間。有機相分離且水層再用EtOAc萃取一次。合併之有機物濃縮至乾且殘餘物溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至60% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)嗎啉，71%產率。LCMS(m/z)(M+H)=230,Rt=0.44min。
步驟3：向4-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DME(0.08M)中之溶液中添加Na2CO3(2M，3.0當量)且系統經氮氣沖洗。 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。將反應小瓶蓋上蓋子且在浴槽中在120℃下加熱4小時。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱，使用DCM至DCM中5% MeOH來純化，得到5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，54%產率。LCMS(m/z)(M+H)=317,Rt=0.38min。
步驟4：將DIEA(3.0當量)添加至5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)於DMF(0.07M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且過濾沈澱。固體藉由HPLC來純化，得到 呈TFA鹽形式之2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺，30%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.04(t,J=19.17Hz,3 H)3.74(s,8 H)4.08(s,3 H)7.38(s,1 H)8.04(d,J=4.70Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.35(d,J=1.96Hz,1 H)8.83-9.01(m,2 H)10.91-11.13(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471,Rt=0.59min。
實例604：3-(二氟甲基)-N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 4.07(s,12 H)6.97-7.31(m,1 H)7.01(s,1 H)7.15(s,2 H)7.29(s,1 H)7.35(s,1 H)7.67-7.75(m,1 H)7.82(d,J=7.83Hz,1 H)8.09-8.21(m,2 H)8.37(d,J=2.35Hz,1 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)10.80(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=456,Rt=0.61min。
實例605：N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.69(br.s.,7 H)4.03(s,3 H)7.31(br.s.,1 H)8.16(d,J=4.70Hz,1 H)8.29(d,J=1.96Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.89(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=4.70Hz,1 H)11.01(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.61min。
實例606：2-環丙基-N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.87-1.05(m,5 H)2.11-2.27(m,1 H)3.66-3.86(m,8 H)3.98-4.14(m,3 H)7.39(s,1 H)7.58(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.75(s,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.59(d,J=5.09Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)10.88(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=447,Rt=0.45min。
實例607：2-(1,1-二氟丙基)-N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(t,J=7.43Hz,2 H)2.26-2.43(m,2 H)3.74(s,7 H)3.65-3.82(m,1 H)3.87-4.36(m,8 H)7.38(s,1 H)8.03(d,J=4.30Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.35(d,J=2.35Hz,1 H)8.83-9.02(m,1 H)11.03(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485,Rt=0.65min。
實例608：2-(2-氟丙-2-基)-N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.56-1.83(m,6 H)3.62-3.78(m,4 H)3.99-4.15(m,3 H)6.97-7.11(m,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.19(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)8.88(d,J=2.35Hz,1 H)10.78(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=543,Rt=0.71min。
實例609：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：向含有含4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)之EtOH(0.23M)之燒瓶中添加21%於乙醇中之乙醇鈉(1.4當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑真空移除且粗物質分配於鹽水/EtOAc之間。 有機相濃縮至乾且殘餘物溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至40% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉，48%產率。LCMS(m/z)(M+H)= 246,Rt=0.36min。
步驟3：將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1)添加至4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及2M Na2CO3溶液(3.0當量)於DME(0.07M)中之溶液中且系統經氮氣沖洗。密封小瓶且置於微波反應器中120℃下20分鐘。溶劑真空移除且殘餘物分配於EtOAC/H2O之間。有機層分離且水層用EtOAc反萃取兩次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，33%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,3 H)3.74(br.s.,8 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.36(s,1 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.80-9.07(m,1 H)10.71-10.95(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488,Rt=0.75min。
實例610：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶 中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。 過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：向含有含4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)之EtOH(0.23M)之燒瓶中添加21%於乙醇中之乙醇鈉(1.4當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑真空移除且粗物質分配於鹽水/EtOAc之間。 有機相濃縮至乾且殘餘物溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至40% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉，48%產率。LCMS(m/z)(M+H)=246,Rt=0.36min。
步驟3：向4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DME(0.08M)中之溶液中添加Na2CO3(2M，3.0當量)且系統經氮氣沖洗。 將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。將反應小瓶蓋上蓋子且在浴槽中在120℃下加熱4小時。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱，使用DCM至DCM中5% MeOH來純化，得到5-(6-乙氧基-5-嗎啉基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，54%產率。LCMS(m/z)(M+H)=317,Rt=0.38min。
步驟4：將DIEA(3.0當量)添加至5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)於DMF(0.07M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且過濾沈澱。固體藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3- 基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺，50%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36-1.52(m,3 H)1.60-1.82(m,7 H)4.50(q,J=6.91Hz,2 H)7.39(s,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(d,J=5.09Hz,1 H)8.96(d,J=2.35Hz,1 H)10.97(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=481,Rt=0.65min。
實例611：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.28-1.54(m,3 H)3.76(br.s.,9 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.27-7.49(m,1 H)8.13(d,J=4.30Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.50(d,J=1.96Hz,1 H)8.95-9.20(m,2 H)11.29(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=489,Rt=0.75min。
實例612：2-環丙基-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.88-1.11(m,5 H)1.29-1.53(m,4 H)2.05-2.08(m,1 H)2.15-2.28(m,1 H)2.71(s,1 H)2.87(s,1 H)3.64-3.81(m,9 H)4.37-4.63(m,2 H)7.33(br.s.,1 H)7.58(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.75(s,1 H)7.93(s,1 H)8.34(d,J=1.96Hz,1 H)8.60(d,J=5.09Hz,1 H)8.82-9.03(m,1 H)10.73-10.91(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=461,Rt=0.57min。
實例613：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=6.85Hz,3 H)1.71-1.84(m,7 H)4.50(q,J=6.91Hz,2 H)7.35(s,1 H)7.88(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.32(d,J=1.96Hz,1 H)8.77-8.88(m,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)10.95(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=488,Rt=0.68min。
實例614：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=6.85Hz,3 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.36(s,1 H)8.32(d,J=2.35Hz,1 H)8.69(d,J=1.96Hz,1 H)8.92(d,J=2.35Hz,1 H)9.93(d,J=1.96Hz,1 H)11.24(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=490,Rt=0.61min。
實例615：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.38(t,J=6.85Hz,3 H)2.01(s,2 H)3.30(s,3 H)4.45(q,J=7.04Hz,2 H)7.30(br.s.,1 H)8.18(dd,J=4.70,1.56Hz,1 H)8.29(d,J=2.35Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.90(d,J=2.35Hz,1 H)8.98(d,J=4.70Hz,1 H)10.96-11.22(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.53min。
實例616：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(t,J=7.04Hz,4 H)3.43-3.83(m,16 H)4.51(q,J=7.04Hz,3 H)7.28(br.s.,1 H)8.20(d,J=5.09Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.38(s,1 H)8.92(d,J=2.35Hz,1 H)9.01(d,J=5.09Hz,1 H)11.02(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=489,Rt=0.66min。
實例617：2-(1,1-二氟丙基)-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.85-0.98(m,3 H)1.43(t,J=7.04Hz,3 H)2.25-2.41(m,2 H)3.75(s,7 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.37(s,1 H)8.03(d,J=4.70Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.34(d,J=2.35Hz,1 H)8.87-9.00(m,2 H)11.02(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499, Rt=0.69min。
實例618：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36-1.50(m,3 H)2.52(s,1 H)3.19-3.34(m,4 H)4.37-4.59(m,2 H)7.39(s,1 H)7.85(t,J=7.83Hz,1 H)8.18(d,J=7.83Hz,1 H)8.30(d,J=7.83Hz,1 H)8.37(d,J=2.35Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.96(d,J=2.35Hz,1 H)10.93(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.56min。
實例619：3-(二氟甲基)-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(t,J=7.04Hz,3 H)2.01(s,1 H)3.68(br.s.,4 H)4.49(q,J=6.91Hz,2 H)6.92-7.26(m,2 H)7.54-7.83(m,2 H)8.01-8.21(m,3 H)8.83(d,J=1.96Hz,1 H)10.43-10.68(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=460,Rt=0.68min。
實例620：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.41(t,J=7.04Hz,3 H)1.96-2.12(m,4 H)3.65-3.79(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)6.89-7.17(m,1 H)8.04(d,J=4.30Hz,1 H)8.15-8.25(m,2 H)8.75-8.99(m,2 H)10.72-10.94(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485,Rt=0.65min。
實例621：N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.17-1.32(m,9 H)1.35-1.46(m,3 H)2.05(s,1 H)3.01-3.18(m,1 H)3.66-3.77(m,4 H)4.54(q,J=7.04Hz,2 H)7.04(s,1 H)7.68(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.75(s,1 H)8.18(d,J=2.35Hz,1 H)8.65-8.74(m,1 H)8.88(d,J=2.35Hz,1 H)10.65(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=463,Rt=0.51min。
實例622：合成(R)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)、(R)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及亨氏鹼(1.1當量)於NMP(2.73M)中之混合物在室溫下攪拌2天。水添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得沈澱且空氣乾燥，得到呈白色 固體狀之(R)-4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉，66%產率。LC/MS(m/z)=247.9(MH+),Rt=0.63min。
步驟2：將(R)-4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及21wt%於乙醇中之乙醇鈉(2.0當量)於1.5：1乙醇及水中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(R)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉，41%產率。LC/MS(m/z)=258.0(MH+),Rt=0.59min。
步驟3：將(R)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於DME(0.203M)中之混合物在微波中在120℃下加熱15分鐘。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(R)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，20%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.30(d,J=6.26Hz,2 H)1.43(t,J=7.04Hz,2 H)2.05(s,2 H)3.52-3.62(m,3 H)3.69(s,2 H)3.91(d,J=9.78Hz,1 H)4.49(dd,J=7.04,1.96Hz,4 H)7.33(br.s.,1 H)7.76-7.86(m,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.23-8.38(m,3 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.84min。
實例623：合成(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
將(R)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於DME(0.203M)中之混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺，20%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)d ppm 1.30(d,J=5.87Hz,2 H)1.43(t,J=7.04Hz,2 H)1.75(s,5 H)2.05(s,2 H)3.54-3.63(m,4 H)3.69(s,2 H)3.91(d,J=9.78Hz,1 H)4.49(dd,J=7.04,1.96Hz,4 H)7.25-7.40(m,1 H)7.88(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.31(d,J=1.96Hz,1 H)8.72-9.04(m,2 H)10.86-11.02(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=502.4,Rt=0.66min。
實例624：合成(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
將(R)-4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於DME(0.058M)中之混合物在微波中在120℃下加熱15分鐘。所 得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺，13%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.31(br.s.,3 H)1.43(t,J=6.85Hz,4 H)1.75(s,8 H)2.05(s,2 H)2.26(s,3 H)3.50-3.63(m,3 H)3.68(s,2 H)3.83-4.02(m,1 H)4.38-4.56(m,2 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.76-7.92(m,3 H)7.99(s,1 H)8.81(d,J=4.70Hz,1 H)10.55-10.83(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.76min。
實例625：合成N-(5-(5-(2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉基)-6-乙氧基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)、2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉(1.0當量)及亨氏鹼(3.0當量)於NMP(0.182M)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加幾滴水以產生溶液，其經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)-2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉，50%產率。LC/MS(m/z)=299.9(MH+),Rt=0.37min。
步驟2：將4-(6-氯-3-乙氧基噠嗪-4-基)-2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於DME(0.203M)中之混合物在微波中在120℃ 下加熱30分鐘。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(5-(5-(2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉基)-6-乙氧基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，9.3%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(t,J=7.24Hz,16 H)1.43(t,J=7.04Hz,3 H)1.97(s,9 H)2.76(s,1 H)3.12-3.48(m,4 H)4.01(q,J=7.04Hz,10 H)4.56(dd,J=7.04,3.52Hz,2 H)5.13(dd,J=9.98,2.54Hz,1 H)7.28(s,1 H)7.68(s,2 H)7.75-7.87(m,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.22-8.34(m,3 H)8.90(d,J=2.35Hz,1 H)10.80(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=554.2,Rt=0.61min。
實例626：合成N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在室溫下將5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.0當量)及4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)溶解於DMF(0.106M)中。反應物藉由LCMS監測。約1小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到4-(氯甲基)-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，62%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=536.1,Rt=0.80min。
步驟2：將4-(氯甲基)-N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基 吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)溶解於2M氨之甲醇溶液(0.08M)中。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物濃縮且經由製備型逆相HPLC來純化，得到N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，24%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.34-1.50(m,7 H)2.29(s,7 H)3.62-3.78(m,9 H)3.86(s,4 H)4.46-4.62(m,5 H)7.04(s,2 H)7.87-8.01(m,2 H)8.16-8.33(m,6 H)8.85-8.92(m,2 H)10.44-10.97(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=531.2,Rt=0.54min。
實例627：合成N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下將5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(1.0當量)及4-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)溶解於DMF(0.02M)中。反應物藉由LCMS監測。約1小時後，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.72min。隨後產物溶解於MeOH中且在室溫下用過量硼氫化鈉處理。當停止鼓泡時，反應混合物經由製備型逆相HPLC來純化，得到N-(5-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，兩步13%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43(s,3 H)2.05(s,8 H)3.74(br.s.,9 H)4.44-4.59(m,2 H)4.69-4.81(m,2 H)7.34(s,1 H)7.97(d,J=8.22Hz,1 H)8.23-8.40(m,3 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)10.63-10.94(m,1 H)。LCMS (m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.65min。
實例628：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
步驟1：向含有含3,4,6-三氯噠嗪(1.0當量)之EtOH(1.3M)之燒瓶中添加嗎啉(2.3當量)且反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。沈澱出現，其藉由過濾來移除。移除之固體懸浮於水中且攪拌幾分鐘以移除鹽。 過濾後，固體真空乾燥，得到4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉，86%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=234/236,Rt=0.57min。
步驟2：在0℃下將NaH(2.0當量)添加至四氫-2H-哌喃-4-醇(1.7當量)及4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)於THF(0.3M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。粗物質溶解於DCM中且吸附於矽膠。固體負載至濾筒且在矽膠管柱上，使用庚烷中0至40% EtOAc來純化。獲得所需4-(6-氯-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-4-基)嗎啉，75%產率。LCMS(m/z)(M+H)=300,Rt=0.54min。
步驟3：向4-(6-氯-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DME(0.11M)中之溶液中添加Na2CO3(2M，3.0當量)且系統經氮氣沖洗。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。反應混合物在浴槽中在120℃下加熱4小時。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱，使用DCM至DCM中5% MeOH來純化，得到6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-胺，40%產率。LCMS(m/z)(M+H)=372,Rt=0.37min。
步驟4：將DIEA(3.0當量)添加至6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-胺(1.0當量)、2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)於DMF(0.05M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水處理且用EtOAc萃取三次。 合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺，39%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70-1.86(m,2 H)2.04(t,J=19.17Hz,5 H)5.40(br.s.,1 H)7.32(br.s.,1 H)8.04(d,J=4.70Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.33(d,J=1.96Hz,1 H)8.79-8.97(m,2 H)10.90-11.07(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=541,Rt=0.63min。
實例629：N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(dtd,J=12.57,8.29,8.29,3.72Hz,2 H)1.98-2.12(m,2 H)3.68-3.82(m,8 H)5.37(dt,J=7.53,3.86Hz,1 H)7.25(s,1 H)8.07(d,J=4.70Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)8.92-9.12(m,2 H)11.06-11.31(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=545,Rt=0.69min。
實例630：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70-1.89(m,9 H)1.97-2.18(m,2 H)5.41(br.s.,1 H)7.17-7.41(m,1 H)8.17-8.38(m,2 H)8.90(d,J=2.35Hz,1 H)9.65(d,J=1.96Hz,1 H)11.11(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=537,Rt=0.63min。
實例631：N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71-1.88(m,2 H)2.01-2.18(m,2 H)3.60(ddd,J=11.44,8.12,3.13Hz,3 H)3.55-3.64(m,1 H)5.41(dt,J=7.53,3.86Hz,1 H)7.39(s,1 H)8.35(d,J=1.96Hz,1 H)8.71(d,J=1.57Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)9.94(d,J=1.57Hz,1 H)11.14-11.39(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=546,Rt=0.60min。
實例632：N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.67-1.83(m,2 H)1.98-2.12(m,2 H)3.30(s,3 H)5.29-5.42(m,1 H)7.29(br.s.,1 H)8.18(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.29(d,J=1.96Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.89(d,J=2.35Hz,1 H)8.98(d,J=4.70Hz,1 H)11.09(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=555,Rt=0.52min。
實例633：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.62min。
實例634：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.47(s,6 H)1.67-1.91(m,2 H)2.01-2.18(m,2 H)3.47-3.67(m,2 H)4.39(br.s.,1 H)5.23-5.45(m,1 H)7.41(s,1 H)7.73(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)10.96(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=535,Rt=0.48min。
實例635：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.74-1.89(m,10 H)2.06-2.17(m,2 H)3.60(ddd,J=11.35,8.22,3.13Hz,7 H)3.73-3.80(m,5 H)3.80-3.89(m,2 H)5.45(br.s.,1 H)7.26(br.s.,1 H)8.28(s,1 H)8.33(d,J=1.96Hz,1 H)8.91(d,J=2.35Hz,1 H)9.67(d,J=1.96Hz,1 H)11.00-11.20(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=555,Rt=0.49min。
實例636：合成N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
將4-(6-氯-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、Na2CO3(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.05當量)於THF(0.214M)中之混合物在微波中在130℃下加熱30分鐘。所得混合物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。濃縮後，粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，12%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70-1.90(m,2 H)2.00-2.20(m,2 H)3.33-4.18(m,60 H)5.29-5.46(m,1 H)7.37(s,1 H)7.76-7.87(m,1 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.23-8.42(m,3 H)8.94(d,J=2.35Hz,1 H)10.87(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.2,Rt=0.76min。
實例637：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.80(s,6 H)2.28(s,3 H)2.68-2.77(m,3 H)3.44-3.47(m,4 H)3.63-3.75(m,7 H)6.59(s,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.56(t,J=7.83Hz,1 H)7.67-7.77(m,2 H)7.82(d,J=8.22Hz,1 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.07-8.17(m,1 H)10.30(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.3,Rt=0.78min。
實例638：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.47(s,6 H)2.25-2.34(m,3 H)3.43-3.48(m,4 H)3.67(s,3 H)3.70(d,J=3.91Hz,4 H)6.59(s,1 H)7.28(d,J=9.00Hz,1 H)7.65-7.81(m,3 H)8.15(s,1 H)8.67(d,J=5.09Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=464.2,Rt=0.66min。
實例639：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26-2.31(m,3 H)3.41- 3.52(m,4 H)3.63-3.76(m,7 H)6.60(s,1 H)7.28(d,J=9.00Hz,1 H)7.69-7.83(m,3 H)8.21(t,J=6.85Hz,2 H)8.60(s,1 H)9.41(s,1 H)10.52(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.77min。
實例640：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.29(s,3 H)3.40-3.52(m,4 H)3.62-3.76(m,7 H)6.59(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.67-7.77(m,2 H)7.81-7.91(m,1 H)8.00(s,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.81min。
實例641：1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.29(t,J=7.04Hz,3 H)2.28(s,3 H)3.43-3.47(m,4 H)3.65-3.72(m,7 H)4.06(q,J=7.30Hz,2 H)6.58(s,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.63(d,J=2.35Hz,1 H)7.69(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)8.46(d,J=1.96Hz,1 H)8.80(d,J=2.35Hz,1 H)10.16(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.87min。
實例642：2-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.27(t,J=7.63Hz,3 H)2.29(s,3 H)2.86(d,J=7.83Hz,2 H)3.44-3.47(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.71(m,6 H)6.55-6.63(m,1 H)7.23-7.35(m,1 H)7.68-7.76(m,3 H)7.80(s,1 H)8.69(d,J=5.09Hz,1 H)10.49(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=434.2,Rt=0.61min。
實例643：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(t,J=7.43Hz,3 H)2.24-2.42(m,5 H)3.43-3.51(m,4 H)3.62-3.77(m,7 H)6.59(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.67-7.83(m,2 H)8.01(d,J=4.30Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.87(d,J=5.09Hz,1 H)10.64(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.93min。
實例644：6-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.10-1.18(m,4 H)2.29(s,3 H)2.32-2.39(m,1 H)3.46(d,J=4.70Hz,4 H)3.67(s,7 H)6.58(s,1 H)7.19-7.37(m,1 H)7.63-7.79(m,2 H)7.88(d,J=1.96Hz,1 H)9.37(d,J=1.96Hz,1 H)10.57-10.67(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.71min。
實例645：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.76(s,6 H)2.54(s,3 H)3.39-3.53(m,4 H)3.65-3.75(m,7 H)6.71(s,1 H)7.81-7.92(m,1 H)8.04(s,1 H)8.22(d,J=2.35Hz,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)8.94(d,J=1.96Hz,1 H)10.90(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.67min。
實例646：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.76-1.88(s,6 H)2.30(s,3 H)3.41-3.48(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.73(m,5 H)6.59(s,1 H)7.32(d,J=8.61Hz,1 H)7.66-7.78(m,2 H)8.29(d,J=1.57Hz,1 H)9.63(d,J=1.57Hz,1 H)10.76(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.81min。
實例647：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3- 基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.30(s,3 H)3.46(d,J=3.13Hz,4 H)3.67(s,3 H)3.69(d,J=3.52Hz,4 H)6.56-6.61(m,1 H)7.27-7.35(m,1 H)7.56-7.66(m,2 H)7.70-7.78(m,1 H)8.68(d,J=1.56Hz,1 H)9.91(d,J=1.57Hz,1 H)10.88(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475.0,Rt=0.80min。
實例648：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.43-3.49(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.73(m,4 H)4.49(q,J=7.73Hz,1 H)4.82(t,J=6.26Hz,2 H)4.92(dd,J=8.41,5.67Hz,2 H)6.58(s,1 H)7.28(d,J=9.00Hz,1 H)7.65-7.77(m,3 H)7.80(s,1 H)8.78(d,J=5.09Hz,1 H)10.49(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=462.1,Rt=0.66min。
實例649：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.25(t,J=7.43Hz,3 H)2.29(s,3 H)3.11(d,J=8.22Hz,4 H)3.20(d,J=6.26Hz,2 H)3.42-3.48(m,4 H)3.60(d,J=5.87Hz,2 H)3.67(s,3 H)3.68-3.74(m,4 H)4.10(d,J=8.61Hz,2 H)6.58(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.70(d,J=1.96Hz,1 H)7.74(m,3 H)10.39(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=585.2,Rt=0.75min。
實例650：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)2.31(m,1 H)3.42-3.49(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.74(m,4 H)6.59(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.76(m,2 H)8.05(d,J=5.09Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)10.65(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.74min。
實例651：N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.40-3.54(m,4 H)3.62-3.77(m,7 H)6.72(s,1 H)7.75-7.87(m,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.25-8.31(m,2 H)8.33(s,1 H)8.99(d,J=2.35Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.71min。
實例652：3-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.43-3.49(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.75(m,4 H)4.13(s,2 H)6.58(s,1 H)7.26(d,J=9.00Hz,1 H)7.52-7.58(m,2 H)7.70-7.78(m,2 H)7.85-7.95(m,2 H)10.32(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=444.3,Rt=0.76min。
實例653：4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.34(s,3 H)3.43(br.s.,4 H)3.64(m 7 H)6.62(s,1 H)7.32-7.46(m,2 H)7.48-7.59(m,1 H)7.89(d,J=8.22Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(s,1 H) 10.46(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.99min。
實例654：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66(s,3 H)1.72(s,3 H)2.29(s,3 H)3.39-3.49(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.72(m,4 H)6.59(s,1 H)7.29(d,J=7.83Hz,1 H)7.68-7.78(m,2 H)7.81(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.74(d,J=4.70Hz,1 H)10.57(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.86min。
實例655：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.23-2.33(m,3 H)3.37-3.52(m,4 H)3.61-3.77(m,7 H)6.59(s,1 H)6.95-7.32(m,2 H)7.60-7.71(m,1 H)7.71-7.80(m,2 H)8.07-8.18(m,2 H)10.41(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.86min。
實例656：2-環丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.91-1.07(m,4 H)2.20(m,1 H)2.28(s,3 H)3.36-3.51(m,4 H)3.68-3.73(m,7 H)6.58(s,1 H)7.25-7.30(m,1 H)7.47-7.55(m,1 H)7.59(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.68-7.79(m,2 H)8.57(d,J=5.09Hz,1 H)10.46(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=466.0,Rt=0.67min。
實例657：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.29(s,3 H)3.40-3.48(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.72(m,4 H)6.59(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.70-7.78(m,2 H)8.02(d,J=4.70Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.86(d,J=4.70Hz,1 H)10.65(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.87min。
實例658：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)3.43-3.52(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.76(m,4 H)6.59(s,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-7.79(m,2 H)8.18(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.98(d,J=5.09Hz,1 H)10.69(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.93min。
實例659：2-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.69-1.77(m,2 H)1.84-1.90(m,2 H)2.29(s,3 H)3.38-3.50(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.72(m,4 H)6.59(s,1 H)7.29(d,J=9.00Hz,1 H)7.67-7.76(m,2 H)7.78(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.69(d,J=5.09Hz,1 H)10.58(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.84min。
實例660：2-異丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<D2O>)δ ppm 1.24-1.38(m,6 H)2.16(s,3 H)3.23-3.32(m,4 H)3.33(m,1 H)3.65(s,3 H)3.72-3.80(m,4 H)6.67(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.39-7.49(m,2 H)8.07(dd,J=6.06,1.37Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.66(d,J=6.26Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.65min。
實例661：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)2.77(d,J=3.13Hz,6 H)3.43-3.47(m,4 H)3.64-3.76(m,7 H)4.46(d,J=3.91Hz,2 H)6.59(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.70(d,J=1.96Hz,1 H)7.75(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.36(s,1 H)8.45(s,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=530.3,Rt=0.69min。
(S)-6-氯-2-甲基-4-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮
將4-溴-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)、(S)-3-甲基嗎啉(1當量)及碳酸鉀(6當量)於NMP(0.15M)中之混合物在油浴中在115℃下加熱18小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間。有機物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。濃縮後，所得(S)-6-氯-2-甲基-4-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=244.0,Rt=0.63min。
實例662：(S)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.09(d,J=6.65Hz,3 H)1.66 (s,3 H)1.69-1.76(m,3 H)2.28(s,3 H)3.22(d,J=3.13Hz,1 H)3.44-3.72(m,9 H)6.51(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.67-7.78(m,2 H)7.81(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.73(d,J=5.09Hz,1 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.86min。
實例663：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.09(d,J=6.65Hz,3 H)1.75(s,6 H)2.28(s,3 H)3.17-3.28(m,1 H)3.47-3.63(m,4 H)3.66(m,3 H)3.68-3.72(m,1 H)3.85(d,J=10.56Hz,2 H)6.51(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.70(d,J=1.96Hz,1 H)7.74(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.55(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.85min。
實例664：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.22(d,J=6.65Hz,3 H)2.16(t,J=19.17Hz,3 H)2.37-2.44(m,3 H)3.30-3.40(m,1 H)3.64-3.86(m,8 H)3.98(d,J=12.13Hz,1 H)6.64(s,1 H)7.36-7.48(m,1 H)7.79-7.94(m,2 H)8.15(d,J=4.70Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.99(d,J=5.09Hz,1 H)10.77(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.87 min。
6-氯-4-(2,2-二甲基嗎啉基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
使用與(S)-6-氯-2-甲基-4-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮相同之方法，合成6-氯-4-(2,2-二甲基嗎啉基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。LCMS(m/z)(M+H)=258.0,Rt=0.69min。
實例665：N-(3-(5-(2,2-二甲基嗎啉基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(s,6 H)1.66(s,3 H)1.69-1.76(m,3 H)2.28(s,3 H)3.33-3.41(m,4 H)3.66(s,3 H)3.70-3.76(m,2 H)6.57(s,1 H)7.24-7.32(m,1 H)7.71(d,J=1.96Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.81(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=494.3,Rt=0.90min。
實例666：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(5-(2,2-二甲基嗎啉基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(s,6 H)1.75(s,6 H)2.28(s,3 H)3.38-3.40(m,4 H)3.66(s,3 H)3.69-3.76(m,2 H)6.57(s,1 H)7.26-7.33(m,1 H)7.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.73(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.79(d,J=4.70Hz,1 H)10.55(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.89min。
實例667：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(5-(2,2-二甲基嗎啉基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(s,6 H)2.03(s,3 H)2.28(s,3 H)3.37-3.40(m,4 H)3.66(s,3 H)3.69-3.76(m,2 H)6.57(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.72(d,J=1.96Hz,1 H)7.75(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.02(d,J=4.70Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.86(d,J=4.70Hz,1 H)10.64(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498.3,Rt=0.89min。
4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
使用與(S)-6-氯-2-甲基-4-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮相同之方法合成4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。LCMS(m/z)(M+H)=255.0,Rt=0.63min。
實例668：N-(3-(5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66(s,3 H)1.71(s,3 H)1.85-1.97(m,4 H)2.29(s,3 H)3.48-3.51(m,4 H)3.60-3.63(m,2 H)3.65(s,3 H)6.57(s,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.70-7.77(m,2 H)7.80(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.73(d,J=5.09Hz,1 H)10.55(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.87min。
實例669：N-(3-(5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)1.85-1.98(m,4 H)2.26-2.31(m,3 H)3.48-3.54(m,4 H)3.58-3.63(m,2 H)3.65(s,3 H)6.57(s,1 H)7.28(d,J=8.61Hz,1 H)7.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.74(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.78(d,J=5.09Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499.1,Rt=0.86min。
實例670：N-(3-(5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.95-2.10(m,4 H)2.10-2.23(m,3 H)2.43(s,3 H)3.58(d,J=10.96Hz,4 H)3.70-3.84(m,5 H)6.70(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.79-7.94(m,2 H)8.15(d,J=4.70Hz,1 H)8.31(s,1 H)9.00(d,J=5.09Hz,1 H)10.77(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.88min。
6-氯-4-(3,3-二甲基嗎啉基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
使用與(S)-6-氯-2-甲基-4-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮相同之方法合成6-氯-4-(3,3-二甲基嗎啉基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。LCMS(m/z)(M+H)=258.0,Rt=0.67min。
實例671：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(5-(3,3-二甲基嗎啉基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.39(s,6 H)1.88(s,6 H)2.44(s,3 H)3.49(br.s.,4 H)3.80(s,3 H)3.84(t,J=4.50Hz,2 H)6.92(s,1 H)7.44(d,J=9.00Hz,1 H)7.82-7.90(m,2 H)7.98(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.92(d,J=5.09Hz,1 H)10.71(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.88min。
合成(R)-6-氯-2-甲基-4-(3-甲基嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮
在室溫下向4-溴-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於DMF(0.2M)中之溶液中添加亨氏鹼(1.0當量)及(R)-3-甲基嗎啉(1.0當量)。反應物加熱至130℃，保持5小時。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=244.0,Rt=0.63min。
實例672：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.21(d,J=7.04Hz,3 H)1.81(s,6 H)2.35(s,3 H)3.34-3.55(m,2 H)3.63-3.76(m,2 H)3.79(s,3 H)3.87(dd,J=11.35,2.74Hz,1 H)3.94(d,J=10.56Hz,1 H)6.62(s,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.76(d,J=2.35Hz,1 H)7.81(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.85min。
實例673：(R)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.21(d,J=7.04Hz,3 H)1.65 -1.79(m,6 H)2.35(s,3 H)3.36-3.50(m,1 H)3.64-3.76(m,2 H)3.79(s,3 H)3.87(dd,J=11.54,2.93Hz,1 H)3.94(d,J=13.69Hz,1 H)6.62(s,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.73-7.85(m,2 H)8.06(s,1 H)8.70(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.86min。
實例674：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.21(d,J=6.65Hz,3 H)2.03(t,J=18.59Hz,3 H)2.35(s,3 H)3.40(dd,J=11.74,3.52Hz,1 H)3.47(br.s.,1 H)3.62-3.76(m,2 H)3.79(s,3 H)3.87(dd,J=11.35,3.13Hz,1 H)3.94(d,J=10.96Hz,1 H)6.62(s,1 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.67(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.77(d,J=2.35Hz,1 H)7.96(d,J=4.30Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.88min。
合成6-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
步驟1：向4-溴-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於DME(0.2M)中之溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.0當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)，接著添加2M Na2CO3(3.0當量)。反應物加熱至80℃，保持30分鐘，此時 LC/MS指示完成。溶液分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到6-氯-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。粗物質未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=227.0,Rt=0.61min。
步驟2：向6-氯-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於DME(0.15M)中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)，接著添加2M Na2CO3(3.0當量)。將溶液加熱至100℃，保持3小時。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份真空濃縮，得到作為所需產物之6-(5-胺基-2-甲基苯基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮，56%產率。LCMS(m/z)(M+H)=298.0,Rt=0.49min。
步驟3：向脫氣之6-(5-胺基-2-甲基苯基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於乙醇(0.06M)中之溶液中添加Pd/C(0.1當量)且反應物在氫氣球下攪拌。2小時後，反應物過濾且真空濃縮至乾。獲得作為所需產物之6-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)噠嗪-3(2H)-酮，78%產率。LCMS(m/z)(M+H)=300.1,Rt=0.46min。
實例675：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.64-1.76(m,2 H)1.81(s,6 H)1.83-1.91(m,2 H)2.37(s,3 H)3.10-3.22(m,1 H)3.59(td,J=11.74,1.96Hz,2 H)3.85(s,3 H)4.05(dd,J=11.15,3.72Hz,2 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.42(s,1 H)7.69(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.76-7.83(m,2 H)8.07(s,1 H)8.76(d,J=4.70Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.84min。
實例676：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.61-1.80(m,8 H)1.87(d,J=11.74Hz,2 H)2.37(s,3 H)3.08-3.23(m,1 H)3.53-3.65(m,2 H)3.85(s,3 H)4.05(dd,J=11.35,3.91Hz,2 H)7.33(d,J=8.61Hz,1 H)7.42(s,1 H)7.70(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.77-7.86(m,2 H)8.10(s,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=465.2,Rt=0.85min。
合成6-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮
向6-氯-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮(1.0當量)於DME(0.26M)中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.5當量)及2M Na2CO3(7.0當量)。溶液加熱至120℃，保持2小時，此刻LC/MS指示反應完 成。用乙酸乙酯及水稀釋，將水層分離且再用乙酸乙酯萃取兩次。有機層合併，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到棕色油狀物。殘餘物經由急驟管柱層析法，用100%庚烷至50%乙酸乙酯及庚烷至80%乙酸乙酯及庚烷溶離進一步純化。純溶離份濃縮，得到呈棕色殘餘物之6-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-嗎啉基噠嗪-3(2H)-酮，99%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=302.0,Rt=0.38min。
實例677：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.53-1.89(m,6 H)2.73(s,3 H)3.41-3.61(m,4 H)3.71-3.93(m,7 H)6.77(s,1 H)7.82(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.55(d,J=2.35Hz,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)9.19(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=467.2,Rt=0.61min。
實例678：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.94(t,J=18.59Hz,3 H)2.48(s,3 H)3.36-3.46(m,4 H)3.67-3.82(m,7 H)6.64(s,1 H)7.90(d,J=4.30Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.19(d,J=2.35Hz,1 H)8.68-8.78(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.61min。
實例679：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(t,J=7.43Hz,3 H)2.22-2.53(m,2 H)2.73(s,3 H)3.44-3.61(m,4 H)3.76-3.98(m,7 H)6.76(s,1 H)8.01(d,J=3.91Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.53(d,J=2.35Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.17(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485.2,Rt=0.64min。
實例680：2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.73(s,3 H)3.42-3.62(m,4 H)3.74-3.92(m,7 H)6.65-7.05(m,2 H)8.06(d,J=5.09Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.53(d,J=2.35Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.18(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=457.1,Rt=0.56min。
實例681：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.74(s,3 H)3.46-3.61(m,4 H)3.76-3.88(m,7 H)6.66-7.11(m,2 H)7.58-7.76(m,1 H)7.82(d,J=7.83Hz,1 H)8.08-8.27(m,2 H)8.56(d,J=2.35Hz,1 H)9.21(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=456.2,Rt=0.64min。
實例682：2-環丙基-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.02-1.37(m,4 H)2.08-2.38(m,1 H)2.74(s,3 H)3.49-3.61(m,4 H)3.75-3.95(m,7 H)6.77(s,1 H)7.71-7.94(m,2 H)8.47-8.73(m,2 H)9.20(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.48min。
實例683：2-(1-氰基環丙基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71-1.98(m,4 H)2.57(s,3 H)3.43-3.62(m,4 H)3.74-3.96(m,8 H)6.73(s,1 H)7.74(d,J=5.09Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.27(d,J=2.35Hz,1 H)8.66(d,J=5.09 Hz,1 H)8.83(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.60min。
合成4-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-嗎啉基苯甲腈
步驟1：將0.5M 4-溴-2-氟苯甲腈(1.00當量)於乙腈中之溶液用嗎啉(1.10當量)及DIEA(2.00當量)處理。混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻之反應混合物用四體積水稀釋。沈澱藉由真空過濾收集且經空氣乾燥，得到呈桃色固體狀之4-溴-2-嗎啉基苯甲腈，82%產率。LCMS(m/z)(M+H)=266.9/268.9,Rt=0.90min。
步驟2：向0.15M 4-溴-2-嗎啉基苯甲腈(1.00當量)於DME中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.40當量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在微波中在120℃下照射10分鐘。冷卻之反應混合物用2：1 DCM：MeOH稀釋且過濾。濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯與0-15%甲醇之梯度)來純化，得到呈棕褐色固體狀之4-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-2-嗎啉基苯甲腈，87.0%產率。LCMS(m/z)(M+H)=295.1,Rt=0.52min。
以下所列之化合物使用類似於針對實例171製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例684：N-(5-(4-氰基-3-嗎啉基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.62(s,3 H)3.30(d,J=4.60Hz,4 H)3.88-3.94(m,4 H)7.19-7.27(m,2 H)7.76-7.86(m,2 H)7.97(d,J=7.87Hz,1 H)8.29(d,J=7.82Hz,1 H)8.35(s,1 H)8.40(d,J=2.40Hz,1 H)9.23(d,J=2.40Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=467.1,Rt=0.77min。
實例685：N-(5-(4-氰基-3-嗎啉基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-((二甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.57(s,3 H)2.95(s,6 H)3.26-3.31(m,4 H)3.84-3.97(m,4 H)4.54(s,2 H)7.16-7.25(m,2 H)7.81(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.31(d,J=2.35Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.51(s,1 H)9.08(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.63min。
實例686：N-(5-(4-氰基-3-嗎啉基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(d,J=6.65Hz,6 H)2.63(s,3 H)3.23-3.31(m,5 H)3.86-3.96(m,4 H)7.22(d,J=8.22Hz,1 H)7.25(s,1 H)7.83(d,J=7.83Hz,1 H)7.92(dd,J=5.28,1.37Hz,1 H) 8.03(s,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.23(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.59min。
實例687：N-(6-甲基-5-(4-(甲基磺醯基)-3-嗎啉基苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在室溫下將(4-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(1.0當量)及mCPBA(3.0當量)於DCM(0.13M)中之溶液攪拌隔夜。反應混合物分配於1N NaOH溶液與EtOAc之間。有機層分離，用1N NaOH溶液洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗4-溴-1-(甲基磺醯基)-2-硝基苯原樣用於下一步。
步驟2：將嗎啉(3.0當量)添加至4-溴-1-(甲基磺醯基)-2-硝基苯(1.0當量)於DME(體積：15mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮且在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中100% EtOAc來純化，得到4-(5-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉，8.7%產率。LCMS(m/z)(M+H)=321,Rt=0.75min。
步驟3：將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至4-(5-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及2M Na2CO3溶液(3.0當量)於DME(0.08)中之溶液中且系統經氮氣沖洗。密封小瓶且混合物在微波中在120℃下照射20分鐘。溶劑真空移除且殘餘物分配於EtOAC/H2O之間。有機層分離且水層用EtOAc反萃取兩 次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶於DMSO中且藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(4-(甲基磺醯基)-3-嗎啉基苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，22%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=520,Rt=0.76min。
實例691：N-(3-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.92(br.s.,4 H)2.03(s,3 H)2.12(s,3 H)2.99(s,3 H)3.42(d,J=10.96Hz,2 H)3.59-3.63(m,2 H)4.23(br.s.,2 H)5.62(d,J=2.35Hz,1 H)6.00(d,J=1.96Hz,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.68(d,J=1.56Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.87(d,J=4.70Hz,1 H)10.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=495.3,Rt=0.79min。
合成4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.3當量)及DIEA(2.5當量)於DMF(2.8M)中之溶液加熱至110℃，保持18小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間，用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮後，粗產物藉由正相層析法來純化，得到4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，14%產率。LCMS(m/z)(M+H)=255.1,Rt=0.52min。
實例694：合成N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
步驟1：在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於THF(0.14M)中之溶液中添加2M乙胺之THF溶液(2.0當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到4-氯-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=243/245,Rt=0.5min。
步驟2：向4-氯-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)於DME(0.6M)中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.當量)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)，且反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。LC/MS展示反應不完全，在油浴中在100℃下加熱3小時。此時，反應完成。 冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份真空濃縮，得到作為所需產物之4-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺，84%產率。LCMS(m/z)(M+H)=314.2,Rt=0.48min。
步驟3：向2-(三氟甲基)異菸鹼酸(1.當量)於DMF(0.04M)中之溶 液中添加EDC(1當量)及HOBT(1當量)，接著添加4-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)且反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濃縮之粗物質溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺。
1H NMR(400MHz,<demos>)δ ppm 1.16(s,3 H)2.30(s,3 H)3.69(br.s.,8 H)6.50-6.62(m,1 H)7.36-7.46(m,1 H)7.62-7.72(m,1 H)7.74-7.82(m,1 H)7.84-7.93(m,1 H)8.11-8.22(m,1 H)8.32-8.43(m,1 H)8.90-9.04(m,1 H)10.82-10.90(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.7min。
實例695：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(s,3 H)2.29(s,3 H)3.35-3.46(m,4 H)3.57-3.79(m,5 H)3.86-4.01(m,1 H)6.51-6.65(m,1 H)7.29-7.40(m,1 H)7.48-7.64(m,3 H)7.73-7.82(m,1 H)7.90-8.00(m,3 H)10.32-10.44(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=418.2,Rt=0.72min。
實例696：2-(第三丁基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.12-1.20(m,3 H)1.35(s,9 H)2.23-2.33(m,3 H)3.27-3.45(m,2 H)3.72-3.80(m,5 H)3.81-4.06(m,3 H)6.49-6.65(m,1 H)7.35-7.45(m,1 H)7.60-7.69(m,1 H)7.76-7.91(m,3 H)8.65-8.78(m,1 H)10.57-10.66(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=475.4,Rt=0.64min。
實例697：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(s,3 H)2.04(s,3 H)2.30(s,3 H)3.63-4.04(m,8 H)6.47-6.62(m,1 H)7.34-7.48(m,1 H)7.54-7.65(m,1 H)7.72-7.84(m,1 H)7.86-7.91(m,1 H)7.98-8.05(m,1 H)8.13-8.24(m,1 H)8.82-8.92(m,1 H)10.73-10.85(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.75min。
實例698：3-(二氟甲基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.03-1.23(m,3 H)2.29(s,3 H)3.64-3.97(m,7 H)6.96-7.02(m,1 H)7.10-7.17(m,1 H)7.23-7.30(m,1 H)7.34-7.43(m,1 H)7.64-7.73(m,1 H)7.75-7.81(m,2 H)7.87-7.96(m,1 H)8.06-8.21(m,2 H)10.48-10.63(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=468.3,Rt=0.77min。
實例699：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(t,J=7.04Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.41-3.48(m,1 H)3.49-3.57(m,1 H)3.59-3.78(m,5 H)3.80-4.03(m,1 H)6.53-6.64(m,1 H)7.33-7.44(m,1 H)7.73-7.85(m,2 H)7.89-7.99(m,1 H)8.15-8.27(m,2 H)8.56-8.64(m,1 H)9.36-9.47(m,1 H)10.58-10.71(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.69min。
實例700：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.10-1.19(m,3 H)1.27(d,J=7.04Hz,6 H)2.29(s,3 H)3.04-3.17(m,1 H)3.67-3.78(m,7 H)3.85-3.97(m,2 H)6.54-6.61(m,1 H)7.33-7.47(m,1 H)7.62-7.80 (m,3 H)7.86-7.95(m,1 H)8.65-8.72(m,1 H)10.55-10.64(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=461.4,Rt=0.58min。
實例701：3-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.03-1.29(m,3 H)1.97(s,3 H)2.24(s,3 H)3.55-3.72(m,6 H)3.79-3.94(m,1 H)6.48-6.57(m,1 H)7.28-7.41(m,1 H)7.57-7.67(m,1 H)7.69-7.78(m,2 H)7.80-7.91(m,1 H)7.97-8.13(m,2 H)10.46-10.51(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=482.4,Rt=0.82min。
實例702：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.15(s,3 H)2.30(s,4 H)3.62-3.75(m,5 H)3.85-3.99(m,1 H)6.50-6.61(m,1 H)7.37-7.47(m,1 H)7.74-7.93(m,2 H)8.11-8.25(m,1 H)8.46-8.56(m,1 H)8.92-9.05(m,1 H)10.88-10.97(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.6min。
實例703：1-乙基-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.04-1.21(m,3 H)1.29(s,3 H)2.28(s,3 H)3.39-3.44(m,2 H)3.61-3.80(m,5 H)3.85-3.98(m,1 H)4.02-4.15(m,2 H)6.50-6.65(m,1 H)7.35-7.47(m,1 H)7.67-7.84(m,2 H)8.41-8.50(m,1 H)8.74-8.87(m,1 H)10.21-10.35(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=531.3,Rt=0.74min。
實例704：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.00-1.17(m,3 H)2.23-2.35(m,4 H)3.27-3.27(m,5 H)3.47-3.56(m,4 H)3.59-3.69(m,4 H)6.00-6.10(m,1 H)7.17-7.27(m,1 H)7.66-7.74(m,2 H)7.77-7.85(m,1 H)8.07-8.16(m,1 H)8.24-8.32(m,1 H)8.43-8.52(m,1 H)10.42-10.51(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.89min。
實例705：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(t,J=7.09Hz,3 H)1.49(s,6 H)2.32(s,4 H)3.43(br.s.,3 H)3.73-3.79(m,5 H)3.95(br.s.,3 H)6.62(s,1 H)6.64-6.65(m,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,1 H)7.71(dd,J=5.04,1.26Hz,1 H)7.78-7.86(m,1 H)7.93(s,1 H)8.15(s,1 H)8.71(d,J=5.04Hz,1 H)10.72(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=477.3,Rt=0.55min。
實例706：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(t,J=7.43Hz,3 H)1.16(t,J=7.04Hz,3 H)2.26-2.43(m,5 H)3.69(br.s.,9 H)3.83-4.07(m,1 H)6.46-6.65(m,1 H)7.32-7.46(m,1 H)7.71-7.85(m,1 H)7.85-7.93(m,1 H)7.97-8.06(m,1 H)8.15(s,1 H)8.79-8.96(m,1 H)10.71-10.83(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.85min。
實例707：N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.08-1.23(m,3 H)2.24-2.35(m,3 H)3.64-3.78(m,7 H)3.86-3.98(m,1 H)4.43-4.55(m,1 H)4.77-4.84(m,1 H)4.89-4.94(m,1 H)6.52-6.61(m,1 H)7.34-7.48(m,1 H)7.65-7.81(m,3 H)7.86-7.94(m,1 H)8.76-8.86(m,1 H)10.59-10.67(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.61min。
實例708：2-(1-氰基環丙基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.08-1.21(m,3 H)1.68-1.80(m,2 H)1.84-1.95(m,2 H)2.30(s,3 H)3.62-3.79(m,5 H)3.92(br.s.,1H)6.51-6.61(m,1 H)7.32-7.47(m,1 H)7.72-7.80(m,2 H)7.86-7.96(m,2 H)8.66-8.77(m,1 H)10.71-10.77(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.76min。
實例709：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.08-1.22(m,3 H)1.84(s,6 H)2.27-2.34(m,3 H)3.41-3.52(m,2 H)3.60-3.79(m,6 H)3.83-4.00(m,1 H)6.51-6.62(m,1 H)7.36-7.48(m,1 H)7.72-7.87(m,2 H)8.25-8.32(m,1 H)9.55-9.68(m,1 H)10.86-10.95(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.7min。
實例710：3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.05-1.22(m,3 H)2.40(s,3 H)3.39-3.44(m,4 H)3.64-3.94(m,6 H)6.54-6.69(m,1 H)7.40-7.49(m,1 H)7.54-7.69(m,2 H)7.96-8.12(m,3 H)8.19-8.25(m,1 H)10.51-10.59(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.85min。
實例711：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(s,3 H)1.23-1.32(m,3 H)1.75(s,6 H)2.30(s,3 H)3.46-3.55(m,8 H)6.48-6.58(m,1 H)7.37-7.44(m,1 H)7.73-7.90(m,3 H)7.95-8.02(m,1 H)8.74-8.86(m,1 H)10.69-10.77(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=0.78min。
實例712：(R)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(s,6 H)1.46(s,6 H)2.29(s,3 H)3.54-3.78(m,2 H)3.83-4.04(m,1 H)6.51-6.60(m,1 H)7.31-7.47(m,1 H)7.59-7.70(m,1 H)7.75-7.83(m,1 H)7.86-7.94(m,1 H)8.06-8.16(m,1 H)8.60-8.73(m,1 H)10.61-10.73(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.62min。
實例713：(S)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.10-1.20(m,3 H)1.23-1.31(m,3 H)2.21-2.36(m,3 H)3.55-4.40(m,8 H)6.47-6.62(m,1 H)7.35-7.44(m,1 H)7.63-7.71(m,1 H)7.75-7.81(m,1 H)7.86-7.94(m,1 H)8.06-8.16(m,1 H)8.62-8.72(m,1 H)10.60-10.74(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.62min。
實例714：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.10-1.19(m,3 H)1.21-1.32(m,3 H)1.75(s,6 H)2.23-2.34(m,3 H)3.45-3.49(m,7 H)6.46-6.61(m,1 H)7.36-7.48(m,1 H)7.75-7.91(m,3 H)7.95-8.03(m,1 H)8.75-8.86(m,1 H)10.69-10.75(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=0.79min。
實例716：N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向4-氯-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)於DME中之溶液中添加N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(中間物B，1.3當量)，接著添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。 反應物在微波中在120℃下加熱10分鐘。LC/MS展示反應完成。有機相濃縮至乾，溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，43%產率。 1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.06-1.24(m,3 H)3.29-3.47(m,2 H)3.64-3.76(m,11 H)6.62-6.75(m,1 H)7.63-7.86(m,1 H)7.96-8.04(m,1 H)8.23-8.40(m,3 H)8.85-8.98(m,1 H)10.78-10.91(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.73min。
實例717：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.01-1.24(m,3 H)1.75(s,5 H)2.29(s,3 H)3.27-3.45(m,2 H)3.64-4.07(m,9 H)6.45-6.58(m,1 H)7.28-7.47(m,1 H)7.70-7.93(m,3 H)7.93-8.11(m,1 H)8.74-8.84(m,1 H)10.65-10.81(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.7min。
實例718：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.01-1.16(m,3 H)1.75(s,7 H)2.51(br.s.,3 H)3.50-3.69(m,9 H)6.08-6.20(m,1 H)7.82-7.91(m,1H)7.98-8.05(m,1 H)8.07-8.18(m,1 H)8.74-8.88(m,2 H)10.64-10.79(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.65min。
實例719：合成N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
步驟1：向4-氯-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2- 基)吡啶-3-胺(1.1當量)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)，且反應混合物用氮氣淨化且加熱至100℃，保持2小時。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到作為所需產物之4-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺，79%產率。LCMS(m/z)(M+H)=315.1,Rt=0.4min。
步驟2：向2-(三氟甲基)異菸鹼酸(1.當量)於DMF(0.04M)中之溶液中添加EDC(1當量)及HOAT(1當量)，接著添加4-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)且反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濃縮之粗物質溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到N-(3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺。
1H NMR(400MHz,<demos>)δ ppm 1.18(t,J=7.24Hz,1 H)2.50(br.s.,12 H)3.29-3.55(m,1 H)3.71(br.s.,10 H)3.78(br.s.,13 H)6.68(br.s.,1 H)8.22(d,J=4.70Hz,1 H)8.30(br.s.,1 H)8.39(s,1 H)8.93(d,J=1.96Hz,1 H)9.04(d,J=5.09Hz,1 H)11.07(s,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=488.8,Rt=0.62min。
實例720：1-乙基-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.92-1.43(m,13 H)3.28-3.51(m,3 H)4.07(s,5 H)6.54-6.73(m,1 H)8.02-8.29(m,2 H)8.47(d,J=1.96Hz,1 H)8.68-8.94(m,3 H)10.46-10.63(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=532.3,Rt=0.61min。
實例721：2-(二氟甲基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(t,J=7.04Hz,5 H)3.71(br.s.,8 H)6.42-6.46(m,1 H)6.65-7.28(m,3 H)8.06-8.07(m,1 H)8.08(d,J=4.70Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.31(s,1 H)8.93-8.97(m,3 H)11.04(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=470.4,Rt=0.46min。
實例722：3-(二氟甲基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(t,J=7.04Hz,1 H)3.20(s,1 H)3.42(br.s.,1 H)3.71(br.s.,3 H)3.88(br.s.,13 H)4.14(br.s.,19 H)6.69(s,3 H)7.03(s,1 H)7.17(s,2 H)7.31(s,1 H)7.71-7.76(m,5 H)7.84(d,J=7.83Hz,4 H)8.14-8.21(m,8 H)8.33(d,J=1.57Hz,3 H)8.94(d,J=2.35Hz,3 H)10.80(s,3 H),LCMS(m/z)(M+H)= 469.3,Rt=0.62min。
實例723：N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(t,J=7.04Hz,1 H)1.49(s,2 H)2.54(s,1 H)3.42(br.s.,2 H)6.69(s,1 H)7.73(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)7.72-7.74(m,2 H)7.72-7.74(m,2 H)8.18(s,1 H)8.31(d,J=1.96Hz,1 H)8.72(d,J=5.09Hz,1 H)8.94(d,J=2.35Hz,1 H)10.92(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=478.8,Rt=0.47min。
實例724：2-(第三丁基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(t,J=7.04Hz,1 H)1.38(s,3 H)3.21(d,J=7.04Hz,1 H)3.35(s,1 H)3.52(br.s.,1 H)3.59-3.64(m,1 H)3.71(br.s.,2 H)6.69(s,4 H)7.69-7.73(m,5 H)7.69-7.74(m,5 H)7.89(s,6 H)8.29(d,J=1.96Hz,5 H)8.75(d,J=4.70Hz,6 H)8.94(d,J=2.35Hz,5 H)10.87(s,5 H),LCMS(m/z)(M+H)=476.4,Rt=0.55min。
實例725：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)- 6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(t,J=7.04Hz,1 H)2.06(t,J=19.17Hz,1 H)2.34-2.69(m,3 H)2.48-2.50(m,11 H)2.53-2.54(m,1H)3.42(br.s.,3 H)6.68(s,2 H)8.05(d,J=4.70Hz,2 H)8.18-8.35(m,4 H)8.89-8.97(m,4 H)11.04(s,2 H),LCMS(m/z)(M+H)=488.8,Rt=0.62min。
實例726：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.18(t,J=7.24Hz,1 H)1.76(s,12 H)3.42(br.s.,1 H)6.68(br.s.,1 H)7.60-7.68(m,1 H)7.80(d,J=7.83Hz,1 H)7.98(d,J=7.83Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.31(s,1 H)8.94(d,J=2.35Hz,1 H)10.71(s,2 H),LCMS(m/z)(M+H)=486.5,Rt=0.65min。
實例727：6-環丙基-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.02-1.19(m,7 H)2.27-2.37(m,1 H)3.32-3.39(m,1 H)3.67-3.74(m,6 H)6.52-6.66(m,1 H)7.80-7.94(m,1 H)8.15-8.26(m,1 H)8.79-8.88(m,1 H)9.30-9.41(m,1 H)10.92-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.56min。
實例728：2-(1-氰基環丙基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.03-1.14(m,3 H)1.51-1.59(m,3 H)1.70-1.78(m,2 H)1.80-1.94(m,2 H)3.51-3.57(m,3 H)3.60-3.70(m,3 H)6.07-6.22(m,1 H)7.76-7.85(m,1 H)7.92-7.96(m,1 H)8.07-8.14(m,1 H)8.63-8.72(m,1 H)8.79-8.85(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.65min。
實例729：N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.02-1.21(m,3 H)3.34-3.44(m,2 H)3.79-3.94(m,8 H)4.41-4.60(m,1 H)4.76-4.88(m,2 H)4.88-4.94(m,1 H)6.57-6.71(m,1 H)7.68-7.88(m,2 H)8.21-8.35(m,1 H)8.76-8.99(m,2 H)10.76-10.92(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.51min。
實例730：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.10-1.21(m,3 H)1.85(s,6 H)3.39-3.40(m,9 H)3.69(br.s.,4 H)8.20-8.43(m,2 H)8.84-8.93(m,1H)9.60-9.70(m,1 H)11.04-11.16(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.59min。
實例731：合成3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-苯基苯甲醯胺
步驟1：向4-氯-N-乙基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)於DME(0.6M)中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(1.當量)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)，且反應物在油浴中在100℃下加熱4小時。此時，反應完成。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份真空濃縮，得到作為所需產物之3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯，75%產率。LCMS(m/z)(M+H)=357.1,Rt=0.65min。
步驟2：向3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.當量)於THF(0.15M)中之溶液中添加2M氫氧化鋰溶液且混合物在室溫下攪拌16小時。當藉由LC/MS檢查時40%起始物質仍剩餘。反應混合物加熱至70℃，保持3小時。反應混合物用1N HCl酸化至pH=2且用乙酸乙酯萃取。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸，65%產率。LCMS(m/z)(M+H)=343.4,Rt=0.56min。
步驟3：向3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸(1.當量)於DMF(0.01M)中之溶液中添加EDC(1當量)及HOBT(1當量)，接著添加苯胺(1.0當量)且反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應 混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濃縮之粗物質溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-苯基苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.94-1.35(m,3 H)2.38-2.41(m,3 H)3.31-3.47(m,3 H)3.62-3.81(m,10 H)6.54-6.68(m,1 H)6.96-7.18(m,1 H)7.27-7.43(m,2 H)7.49-7.59(m,1 H)7.69-7.82(m,2 H)7.98-8.16(m,2 H)10.20-10.31(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=418.3,Rt=0.7min。
實例732：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.02-1.22(m,3 H)1.68(s,6 H)2.34-2.42(m,3 H)3.52-3.59(m,3 H)3.67-3.78(m,5 H)3.84-4.02(m,1 H)6.59-6.69(m,1 H)7.18-7.30(m,1 H)7.33-7.46(m,1 H)7.52-7.62(m,1 H)7.79-7.87(m,1 H)7.91-7.98(m,1 H)8.00-8.15(m,2H)10.33-10.44(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=485.4,Rt=0.78min。
實例733：N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(s,3 H)2.40(s,3 H)3.38-3.44(m,2 H)3.69(br.s.,6 H)3.85-4.02(m,2 H)6.56-6.70(m,1 H)6.86-6.93(m,1 H)7.00-7.06(m,1 H)7.12-7.22(m,1 H)7.26-7.36(m,1 H)7.42-7.63(m,2 H)7.83-7.97(m,1 H)8.01-8.11(m,3 H)10.41-10.50(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=468.3,Rt=0.76min。
合成2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)乙醇
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於1：1 THF：DMF(0.17M)中之溶液中添加乙醇胺(2.0當量)及DIEA(2當量)。 反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)乙醇，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=259.1/261,Rt=0.39min。
實例734：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73(s,6 H)2.38(s,3 H)3.40(br.s.,2 H)3.46-3.54(m,2 H)3.56-3.65(m,4 H)3.67-3.78(m,4 H)6.61-6.69(m,1 H)7.22-7.35(m,1 H)7.42-7.49(m,2 H)7.57-7.67(m,1 H)7.67-7.75(m,1 H)7.87-7.95(m,1 H)8.73-8.83(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=502.4,Rt=0.64min。
實例735：N-(5-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.45-2.46(m,3 H)3.37-3.47(m,2 H)3.49-3.54(m,2 H)3.58-3.69(m,8 H)6.58-6.67(m,1 H)7.69-7.83(m,1 H)7.91-8.00(m,1 H)8.17-8.33(m,3 H)8.83-8.93(m,1 H)10.71-10.85(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=503.3,Rt=0.65min。
實例736：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.76(s,6 H)3.56(d,J=5.09Hz,8 H)6.63-6.74(m,1 H)7.79-7.92(m,1 H)7.97-8.08(m,1 H)8.22-8.41(m,1 H)8.83-8.99(m,2 H)10.88-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=503.3,Rt=0.55min。
實例737：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.61min。
合成(S)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加(S)-1-胺基丙-2-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到(S)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇，產率定量。LCMS(m/z)(M+H) =273/274.9,Rt=0.44min。
實例738：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.00-1.11(m,3 H)1.71(s,7 H)2.45-2.49(m,3 H)3.15-3.25(m,1 H)3.30-3.43(m,1 H)3.60-3.68(m,5 H)3.74-3.84(m,4 H)6.58-6.67(m,1 H)7.53-7.63(m,1 H)7.79-7.87(m,1 H)7.93-8.00(m,1 H)8.19-8.28(m,1 H)8.74-8.81(m,1H)8.84-8.89(m,1 H)10.88-10.99(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.58min。
實例739：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.99-1.11(m,3 H)1.70(s,6 H)2.22-2.31(m,3 H)3.13-3.25(m,1 H)3.57-3.93(m,10 H)6.49-6.57(m,1 H)7.32-7.42(m,2 H)7.69-7.88(m,3 H)7.93-7.99(m,1 H)8.73-8.80(m,1 H)10.67-10.73(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.68min。
實例740：(S)-N-(5-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基 吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.04-1.15(m,3 H)2.50-2.52(m,3 H)3.19-3.30(m,1 H)3.69(br.s.,6 H)3.75-3.93(m,4 H)6.65-6.71(m,1 H)7.43-7.59(m,1 H)7.75-7.86(m,1 H)7.95-8.06(m,1 H)8.21-8.38(m,3 H)8.89-8.95(m,1 H)10.79-10.89(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.67min。
合成(R)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加(R)-1-胺基丙-2-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到(R)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.9,Rt=0.43min。
實例741：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.03-1.11(m,3 H)1.75(s,6 H)2.26-2.35(m,3 H)3.17-3.30(m,1 H)3.35-3.47(m,1 H)3.68-3.82(m,9 H)6.55-6.65(m,1 H)7.37-7.48(m,2 H)7.73-7.93(m,3 H)7.96-8.03(m,1 H)8.75-8.86(m,1 H)10.70-10.78(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.68min。
實例742：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.00-1.11(m,3 H)1.71(s,6 H)2.46-2.47(m,3 H)3.13-3.25(m,1 H)3.73-3.89(m,9 H)6.56-6.69(m,1 H)7.76-7.89(m,1 H)7.94-8.02(m,1 H)8.19-8.30(m,1 H)8.76-8.90(m,2 H)10.82-10.94(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.57min。
實例743：(R)-N-(5-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.02-1.17(m,3 H)2.50-2.51(m,3 H)3.18-3.31(m,1 H)3.65-3.86(m,9 H)6.64-6.73(m,1 H)7.76-7.86(m,1 H)7.97-8.04(m,1 H)8.23-8.36(m,3 H)8.87-8.95(m,1 H)10.80-10.88(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.66min。
合成(S)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加(S)-2-胺基丙-1-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。因為當藉由LCMS檢查時起始物質剩餘，所以添加更多(S)-2-胺基丙-1-醇(4.0當量)及DIEA(4當量)且攪拌混合物5小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到(S)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇，88%產率。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.8,Rt=0.48min。
實例744：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.09-1.29(m,3 H)1.76(s,6 H)2.51(s,3 H)3.70(br.s.,12 H)6.64-6.74(m,1 H)7.84-7.92(m,1 H)8.02(s,1 H)8.26-8.36(m,1 H)8.79-8.93(m,2 H)10.89-11.00(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.6min。
實例745：(S)-N-(5-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.04-1.18(m,3 H)2.45-2.48(m,3 H)3.28-3.53(m,10 H)3.99-4.05(m,1 H)6.56-6.68(m,1 H)7.32-7.44(m,1 H)7.68-7.84(m,1 H)7.93-8.01(m,1 H)8.18-8.35(m,3 H)8.81-8.91(m,1 H)10.74-10.83(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.7min。
實例746：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.08-1.26(m,3 H)1.75(s,6 H)2.32(s,3 H)3.61-3.82(m,6 H)3.82-4.22(m,3 H)6.47-6.68(m,1 H)7.26-7.49(m,1 H)7.70-8.10(m,4 H)8.76-8.86(m,1 H)10.68-10.77(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=516.3,Rt=0.72min。
合成(R)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇
向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加(R)-2-胺基丙-1-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)且反應物在周圍溫度下攪拌16小時。因為藉由LCMS反應不完全，所以向其中添加(R)-2-胺基丙-1-醇(4.0當量)及DIEA(4當量)且攪拌混合物5小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到(R)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇，92%產率。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.8,Rt=0.48min。
實例747：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.11-1.27(m,3 H)1.76(s,6 H)2.51-2.52(m,2 H)3.70(br.s.,8 H)6.60-6.75(m,1 H)7.81-7.92(m,1H)7.97-8.07(m,1 H)8.22-8.35(m,1 H)8.78-8.95(m,2 H)10.88-10.99(m,1 H)),LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.64min。
實例748：(R)-N-(5-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6- 甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.09-1.28(m,3 H)2.50-2.55(m,3 H)3.42-3.48(m,2 H)3.69(d,J=4.30Hz,8 H)4.01-4.16(m,1 H)6.62-6.75(m,1 H)7.41-7.58(m,1 H)7.77-7.87(m,1 H)7.92-8.05(m,1 H)8.23-8.37(m,3 H)8.86-8.98(m,1 H)10.78-10.89(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.7min。
實例749：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.09-1.24(m,3 H)1.75(s,6 H)2.32(s,3 H)3.44-3.51(m,3 H)3.61-3.78(m,5 H)3.82-4.24(m,2 H)6.53-6.65(m,1 H)7.35-7.45(m,1 H)7.64-7.93(m,3 H)7.97-8.05(m,1 H)8.72-8.87(m,1 H)10.67-10.76(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=516.3,Rt=0.7min。
合成2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到(R)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇。LCMS(m/z)(M+H)=287.1,Rt=0.5min。
實例750：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.36(s,5 H)1.76(s,6 H)2.53(s,3 H)3.43-3.52(m,2 H)3.66-3.79(m,9 H)6.65-6.75(m,1 H)7.12-7.23(m,1 H)7.83-7.91(m,1 H)7.98-8.04(m,1 H)8.29-8.37(m,1 H)8.80-8.94(m,2 H)10.93-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=531.2,Rt=0.62min。
實例751：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=530.4,Rt=0.74min。
實例752：N-(5-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.37(s,6 H)2.53(s,3 H)3.66-3.95(m,8 H)6.64-6.76(m,1 H)7.02-7.15(m,1 H)7.75-7.88(m,1 H)7.95-8.06(m,1 H)8.22-8.44(m,3 H)8.84-8.94(m,1 H)10.73-10.89(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=531.3,Rt=0.7min。
合成(4-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)且反應混合物加熱至100℃，保持48小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到 (4-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇。LCMS(m/z)(M+H)=329,Rt=0.47min。
實例753：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.57-1.68(m,2 H)1.71(s,6 H)1.96-2.13(m,2 H)2.47-2.56(m,3 H)3.67-3.86(m,8 H)6.63-6.72(m,1 H)6.99-7.11(m,1 H)7.78-7.87(m,1 H)7.94-8.02(m,1 H)8.25-8.37(m,1 H)8.75-8.89(m,2 H)10.86-10.95(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=573.4.3,Rt=0.58min。
實例754：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=572.3,Rt=0.68min。
合成4-(5-胺基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺
步驟1：在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當 量)於1,4-二噁烷(0.18M)中之溶液中添加二甲胺之乙醇溶液(2.0當量)。反應物攪拌30分鐘，此刻觀察到兩種產物，其中所需一種為主要產物。反應物真空濃縮至乾且粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N,N-二甲基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺，57%產率。LCMS(m/z)(M+H)=243.2,Rt=0.60min。
步驟2：向4-氯-N,N-二甲基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)於DME(0.14M)中之溶液中添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.3當量)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)，且反應物在微波中加熱至120℃，保持35分鐘。 LC/MS展示反應不完全，在油浴中在100℃下加熱3小時。此時，反應完成。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份真空濃縮，得到作為所需產物之4-(5-胺基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=314,Rt=0.41min。
實例755：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.37(s,3 H)3.25(s,6 H)3.78(br.s.,5 H)4.03(br.s.,1 H)6.52(s,1 H)7.42(d,J=8.61Hz,1H)7.65(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.95(d,J=1.96Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H), LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.73min。
實例756：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.03(t,J=18.59Hz,3 H)2.37(s,3 H)3.25(s,6 H)3.78(br.s.,5 H)6.52(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.96(d,J=2.35Hz,2 H)8.17(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.76min。
實例757：N-(3-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.11(t,J=7.24Hz,1 H)1.22(d,J=7.04Hz,6 H)2.23(s,3 H)2.84-3.25(m,7 H)3.63(br.s.,3 H)7.31(br.s.,1 H)7.55-8.04(m,3 H)8.63(d,J=5.09Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=461.1,Rt=0.54min。
實例758：N-(3-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.25(s,6 H)3.78(br.s.,5 H)6.52(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.67(dd,J=8.41,2.15Hz,1H)7.96(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=4.70Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.92(d,J=5.09Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.76min。
實例759：N-(3-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.25(s,7 H)3.78(br.s.,7 H)6.52(s,1 H)7.42(d,J=8.61Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,2.35Hz,1H)7.96(d,J=1.96Hz,1 H)8.10-8.22(m,1 H)8.54(s,1 H)8.94(d,J=5.09Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.63min。
實例760：N-(5-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向4-氯-N,N-二甲基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(1.0當量)於DME中之溶液中添加N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(中間物B，1.3當量)，接著添加 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。 反應物在微波中在120℃下加熱10分鐘。LC/MS展示反應完成。有機相濃縮至乾，溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到呈蓬鬆固體狀之N-(5-(2-(二甲基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，19%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.57(s,3 H)3.26(s,6 H)3.80(d,J=4.70Hz,4 H)6.61(s,1 H)7.70-7.80(m,1 H)7.94(d,J=7.83Hz,1 H)8.24(d,J=7.43Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.46(d,J=2.35Hz,1 H)8.84(d,J=2.35Hz,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.66min。
合成4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)嗎啉
向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉溶液(1.0當量)中添加21%於乙醇中之乙醇鈉(2當量)且混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)嗎啉，87%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=244/245.9,Rt=0.71min。
實例761：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-乙氧基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.27(t,J=7.04Hz,3 H)1.99(t,J=19.17Hz,3 H)2.26(s,3 H)3.63(br.s.,8 H)4.33(d,J=4.30Hz,2 H)6.54-6.68(m,1 H)7.22-7.30(m,1 H)7.64-7.82(m,2 H)7.88-8.02(m,1 H)8.08-8.19(m,1 H)8.75-8.88(m,1 H)10.55-10.73(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.74min。
實例762：N-(3-(2-乙氧基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.27(t,J=7.04Hz,3 H)2.26(s,3 H)3.63(br.s.,8 H)4.32(d,J=4.30Hz,2 H)6.55-6.74(m,1 H)7.19-7.40(m,1 H)7.66-7.83(m,2 H)8.03-8.20(m,1 H)8.25-8.38(m,1 H)8.88-9.01(m,1 H)10.58-10.81(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.76min。
實例763：N-(3-(2-乙氧基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.27(t,J=7.04Hz,3 H)1.99(t,J=19.17Hz,3 H)2.26(s,3 H)3.63(br.s.,8 H)4.33(d,J=4.30Hz,2 H)6.54-6.68(m,1 H)7.22-7.30(m,1 H)7.64-7.82(m,2 H)7.88-8.02(m,1 H)8.08-8.19(m,1 H)8.75-8.88(m,1 H)10.55-10.73(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.74min。
實例764：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-乙氧基-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.33(s,3 H)1.75(s,6 H)2.31(s,3 H)3.69(d,J=2.74Hz,9 H)4.36-4.50(m,2 H)6.63-6.78(m,1 H)7.27-7.39(m,1 H)7.70-7.88(m,3 H)7.95-8.05(m,1 H)8.76-8.81(m,1 H)10.59-10.71(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.74min。
合成1-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於 THF(0.01M)中之溶液中添加氮雜環丁-3-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。藉由LC/MS，反應混合物展示存在50%起始物質。向混合物中添加5ml DMF及另一部分氮雜環丁-3-醇(2.0當量)及DIEA(2當量)且混合物在周圍溫度下攪拌4小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到1-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇，產率定量。LCMS(m/z)(M+H)=271/273,Rt=0.43min。
實例765：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.22(s,3 H)3.62(br.s.,6 H)3.78-3.96(m,3 H)4.25-4.39(m,1 H)4.48-4.59(m,1 H)6.44-6.69(m,1H)7.28-7.42(m,1 H)7.65-7.83(m,3 H)7.88-7.98(m,1 H)8.16-8.34(m,2 H)10.45-10.61(m,1 H)12.20-12.34(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.79min。
實例766：3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27-2.37(m,3 H)3.54- 3.70(m,6 H)3.75-3.95(m,3 H)4.23-4.40(m,1 H)4.44-4.58(m,1 H)7.34-7.43(m,1 H)7.47-7.62(m,2 H)7.86-8.08(m,3 H)8.14-8.21(m,1 H)10.44-10.53(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.81min。
實例767：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=515.4,Rt=0.56min。
實例768：N-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27-2.37(m,3 H)3.54-3.70(m,6 H)3.75-3.95(m,3 H)4.23-4.40(m,1 H)4.44-4.58(m,1 H)7.34-7.43(m,1 H)7.47-7.62(m,2 H)7.86-8.08(m,3 H)8.14-8.21(m,1 H)10.44-10.53(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=515.3,Rt=0.65min。
實例769：N-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73(s,6 H)2.38(s,3 H)3.41-3.67(m,4 H)3.71-4.09(m,3 H)4.13-4.35(m,1 H)4.42-4.59(m,1 H)6.53-6.69(m,1 H)7.34-7.52(m,2 H)7.64-7.73(m,1 H)7.84-7.90(m,1 H)8.73-8.85(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=514.3,Rt=0.65min。
實例770：3-(二氟甲基)-N-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.60-3.74(m,4 H)3.84-3.99(m,2 H)4.27-4.43(m,2 H)4.49-4.69(m,1 H)7.12-7.17(m,1 H)7.63-7.79(m,1 H)7.77-7.90(m,1 H)8.09-8.20(m,2 H)8.24-8.33(m,1 H)8.88-8.95(m,1 H)10.70-10.83(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.57min。
實例771：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.22(d,J=7.04Hz,6 H)2.22(s,3 H)2.97-3.14(m,1 H)3.56-3.73(m,5 H)3.78-3.91(m,3 H)4.22-4.40(m,2 H)4.45-4.58(m,1 H)6.46-6.60(m,1 H)7.29-7.39(m,1 H)7.60-7.63(m,1 H)7.66-7.69(m,1 H)7.70-7.86(m,2 H)8.59-8.67(m,1 H)10.49-10.58(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.61min。
實例772：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.04(s,3 H)2.27(s,3 H)3.65-3.70(m,6 H)3.82-3.96(m,4 H)4.30-4.43(m,2 H)4.50-4.68(m,1 H)6.50-6.60(m,1 H)7.33-7.47(m,1 H)7.77-7.92(m,2 H)7.96-8.08(m,1 H)8.14-8.22(m,1 H)8.79-8.94(m,1 H)10.70-10.84(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=0.65min。
實例773：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.56-3.77(m,6 H)3.80-3.98(m,3 H)4.31-4.43(m,2 H)4.49-4.68(m,1 H)6.52-6.69(m,1 H)7.33-7.47(m,1 H)7.76-7.91(m,2 H)8.12-8.22(m,1 H)8.32-8.40(m,1 H)8.93-9.07(m,1 H)10.72-10.92(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=515.3,Rt=0.67min。
實例774：N-(5-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.24(t,J=7.24Hz,1 H)2.38-2.67(m,6 H)3.19(d,J=11.74Hz,1 H)3.54(d,J=11.35Hz,1 H)3.63-3.70(m,4 H)3.77(br.s.,6 H)4.74(d,J=14.09Hz,1 H)6.42(s,1 H)7.80-7.85(m,2 H)8.01(d,J=7.43Hz,2 H)8.27(d,J=2.35Hz,1 H)8.28(br.s.,1 H)8.31(s,1 H)8.33(s,2 H)8.91(d,J=2.35Hz,1 H)10.79(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=556.3,Rt=0.63min。
實例775：N-(6-甲基-5-(6-嗎啉基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.55(s,1 H)3.17(br.s.,1 H)3.29(s,1 H)3.66(br.s.,5 H)3.92(br.s.,4 H)6.40(s,1 H)7.79-7.85(m,1 H)8.01(d,J=7.83Hz,1 H)8.23(d,J=2.35Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.30(s,1 H)8.33(s,2 H)8.88(d,J=2.35Hz,1 H)10.74(s,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.61min。
合成3-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向直火乾燥之燒瓶中含N-BOC-3-氮雜環丁醇(1.2當量)之DMF(0.36M)中添加60%氫化鈉(1.2當量)，接著添加4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)且反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到3-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，84%產率。LCMS(m/z)(M+H)=371.2,Rt=0.85min。
實例776：N-(5-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向3-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)於DME中之溶液中添加N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(中間物B，1.0當量)，接著添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.00當量)。反應混合物在微波中在120℃下加熱20分鐘。LC/MS展示反應完成。反應物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。其經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到3-((4-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶-3-基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，60%產率。向其中添加含30% TFA之DCM且攪拌1小時。濃縮之粗物質溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到N-(5-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,<demos>)δ ppm 3.29-3.51(m,2 H)3.60-3.78(m,4 H)3.82-4.10(m,5 H)4.14-4.27(m,1 H)4.32-4.43(m,1 H)4.58-4.66(m,1 H)4.78(d,J=10.17Hz,1 H)5.31-5.51(m,1 H)7.15-7.25(m,1 H)7.74-7.89(m,1 H)7.98-8.07(m,1 H)8.24-8.34(m,4 H)8.43-8.53(m,1 H)8.83-8.90(m,1 H)10.92-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=515.4,Rt=0.57min。
實例777：N-(3-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.27-2.36(m,3 H)3.66-3.69(m,8 H)4.01-4.14(m,2 H)4.29-4.40(m,2 H)5.25-5.38(m,1 H)6.60-6.69(m,1 H)7.25-7.33(m,1 H)7.62-7.73(m,1 H)7.79-7.88(m,2 H)7.95-8.01(m,1 H)8.75-8.84(m,1 H)10.56-10.61(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)=515.4,Rt=0.58min。
實例778：N-(3-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=489.3,Rt=0.49min。
實例779：N-(3-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.96-2.10(m,3 H)2.32(s,3 H)3.64(d,J=5.48Hz,6 H)3.98-4.12(m,2 H)4.27-4.43(m,3 H)5.27-5.40(m,1 H)6.59-6.70(m,1 H)7.22-7.37(m,1 H)7.64-7.75 (m,1 H)7.79-7.92(m,1 H)7.95-8.07(m,1 H)8.12-8.20(m,1 H)8.66-8.77(m,1 H)8.83-8.90(m,1 H)8.93-9.07(m,1 H)10.61-10.75(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=0.61min。
實例780：N-(3-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.95-4.25(m,8 H)4.26-4.44(m,3 H)5.25-5.41(m,1 H)6.59-6.70(m,1 H)7.26-7.36(m,1 H)7.64-7.74(m,1 H)7.80-7.91(m,1 H)8.14-8.23(m,1 H)8.31-8.38(m,1 H)8.57-8.78(m,1 H)8.92-9.06(m,2 H)10.67-10.78(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.62min。
合成(S)-3-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基噁唑啶-2-酮
向(S)-4-甲基噁唑啶-2-酮(2當量)於THF(0.27M)中之溶液中逐份添加氫化鈉(2.1當量)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1當量)且在室溫下攪拌4小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到(S)-3-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)-4-甲基噁唑啶-2-酮。LCMS(m/z)(M+H)=299.2,Rt=0.59min。
實例781：(S)-N-(6-甲基-5-(2-(4-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.39(d,J=5.87Hz,4 H)2.51-2.67(m,5 H)3.86-4.07(m,3 H)4.55-4.79(m,2 H)6.82(s,1 H)7.53-7.64(m,1 H)7.68-8.40(m,5 H)8.91-9.06(m,1 H)10.75-10.91(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.69min。
實例782：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-(4-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99-1.51(m,3 H)1.75(s,6 H)4.28-4.84(m,2 H)6.25-6.95(m,1 H)7.16-8.12(m,7 H)8.64-8.89(m,1 H)10.51-10.65(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=542.2,Rt=0.7min。
實例783：(S)-N-(4-甲基-3-(2-(4-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.33(d,J=6.26Hz,3 H)3.63(br.s.,8 H)7.18-8.30(m,7 H)10.34-10.57(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=542.1,Rt=0.86min。
實例784：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(2-(4-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.37(d,J=5.87Hz,4 H)1.54-1.86(m,9 H)4.26-4.81(m,4 H)6.55-6.85(m,2 H)7.51(br.s.,21 H)8.65-9.00(m,2 H)10.72-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.6min。
實例785：(S)-2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(2-(4-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.71min。
合成3-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)於DMF(0.36M)中之溶液中添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0當量)及DIEA(2當量)。反應物在周圍溫度下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到3-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，76%產率。LCMS(m/z)(M+H)=371.2,Rt=0.85min。
實例786：N-(3-(2-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.25-2.34(m,3 H)3.61-3.73(m,6 H)3.90-4.04(m,1 H)4.12-4.23(m,1 H)4.73-4.94(m,1 H)7.67-7.73(m,1 H)7.80-7.87(m,2 H)7.94-8.05(m,1 H)8.52-8.64(m,1 H)8.74-8.84(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=513.3,Rt=0.64min。
實例787：N-(5-(2-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=514.3,Rt=0.63min。
合成2-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)丙-2-醇
步驟1：向氰化鈉(1.2當量)於1：1 DMSO：水(0.12M)及三伸乙基二胺(0.5當量)中之溶液中添加4-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嗎啉(1當量)且混合物在室溫下攪拌16小時。當藉由LC/MS起始物質剩餘時，向其中添加氰化鈉(4當量)且因為反應混合物保持懸浮，所以向其中添加水1：1水：DMSO，直至反應混合物變成溶液。接著將其在室溫下攪拌16小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-甲腈，20%產率。LCMS(m/z)(M+H)=243.1,Rt=0.39min。
步驟2：在-78℃下向4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-甲腈(1.0當量)於THF(0.024M)中之溶液中添加3M溴化甲基鎂之THF溶液且反應混合物在該溫度下攪拌20分鐘。接著反應物達至周圍溫度且用飽和氯化銨淬滅且接著分配於水與乙酸乙酯之間。分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到1-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)乙酮，87%產率。LCMS (m/z)(M+H)=242.1/244,Rt=0.59min。
步驟3：在-78℃下向1-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)乙酮(1當量)於THF(0.33M)中之溶液中添加3M溴化甲基鎂(5當量)。反應混合物在-78℃下攪拌20分鐘。接著反應物達至周圍溫度且用飽和氯化銨淬滅且接著分配於水與乙酸乙酯之間。濃縮之粗物質藉由矽膠層析法來純化且用庚烷中0至100%乙酸乙酯溶離，得到2-(4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)丙-2-醇，22%產率。
實例788：N-(5-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.44(s,6 H)3.56-3.87(m,7 H)7.00(br.s.,1 H)7.70-7.82(m,1 H)7.91-8.02(m,1 H)8.17-8.35(m,3H)8.82-8.88(m,1 H)10.68-10.76(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=502.3,Rt=0.69min。
實例789：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.68min。
實例790：合成2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
步驟1：向含5,7-二氯吡唑并(1,5-a)嘧啶(1.0當量)之乙醇(體積：15mL)中添加嗎啉(1.0當量)且混合物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。藉由LCMS觀測到50%轉化成產物。向反應混合物中添加嗎啉(1當量)且其在微波中在120℃下再加熱10分鐘。粗反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。濃縮之粗物質經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份真空濃縮，得到作為所需產物之4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉，90%產率。LCMS(m/z)(M+H)=239/240.8,Rt=0.63min。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.72-3.87(m,8 H)6.35-6.44(m,1 H)6.48-6.57(m,1 H)8.09-8.22(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=239/240.8,Rt=0.63min。
步驟2：向4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉(1.0當量)於DME(0.6M)中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.當量)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05當量)及2M碳酸鈉水溶液(2.00當量)，且反應混合物在油浴中加熱至120℃，保持3小時。LC/MS展示反應完成。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用DCM中0-20%甲醇溶離來純化。純溶離份真空濃縮，得到作為 所需產物之6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-胺，78%產率。LCMS(m/z)(M+H)=311,Rt=0.43min。
步驟3：向2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼酸(1.0當量)於DMF(0.18M)中之溶液中添加EDC(1當量)及HOBT(1當量)，接著添加6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-胺(1.0當量)且反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分離之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濃縮之粗物質溶解於DMSO中，經HPLC過濾器過濾且經由自動製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.64min。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.59-1.80(m,6 H)2.55-2.60(m,3 H)3.81(s,8 H)6.53-6.57(m,1 H)6.61-6.64(m,1 H)7.78-7.89(m,1 H)8.03-8.10(m,1 H)8.13-8.23(m,1 H)8.26-8.32(m,1 H)8.71-8.79(m,1 H)8.87-8.98(m,1 H)10.76-10.87(m,1 H)
實例791：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.76(s,6 H)2.60-2.71(m,3 H)3.72-3.93(m,8 H)6.58-6.71(m,2 H)7.85-7.95(m,1 H)8.03-8.08(m,1 H)8.18-8.25(m,1 H)8.42-8.48(m,1 H)8.78-8.87(m,1 H)9.00-9.13(m,1 H)10.97-11.08(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.64min。
實例792：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=482.2,Rt=0.7min。
實例793：N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.58-2.70(m,3 H)3.79-3.84(m,8 H)6.56-6.68(m,2H)7.76-7.85(m,1 H)7.93-8.06(m,1 H)8.13-8.23(m,1 H)8.26-8.37(m,2 H)8.39-8.46(m,1 H)8.98-9.09(m,1 H)10.80-10.91(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=483.4,Rt=0.74min。
實例794：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54min。
實例795：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.84(s,6 H)2.35-2.42(m,3 H)3.74-3.89(m,8 H)6.44-6.52(m,1 H)6.57-6.66(m,1 H)7.30-7.42(m,1 H)7.75-7.91(m,2 H)8.16-8.23(m,1 H)8.26-8.34(m,1 H)9.55-9.69(m,1 H)10.77-10.83(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.65min。
實例796：2-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73-1.78(m,2 H)1.84-1.88(m,2 H)2.34-2.40(m,3 H)3.74-3.92(m,8 H)6.42-6.50(m,1 H)6.55-6.64(m,1 H)7.27-7.40(m,1 H)7.73-7.82(m,2 H)7.84-7.97(m,2 H)8.12-8.22(m,1 H)8.62-8.75(m,1 H)10.58-10.66(m,1 H)),LCMS(m/z)(M+H)=480.1,Rt=0.7min。
實例797：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.49(s,6 H)2.59-2.73(m,3 H)3.66-3.91(m,9 H)6.53-6.69(m,2 H)7.71-7.81(m,1 H)8.16-8.27(m,2 H)8.44-8.57(m,1 H)8.68-8.79(m,1 H)9.04-9.14(m,1 H)10.99-11.08(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.5min。
實例798：N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.52-2.62(m,3 H)3.69-3.83(m,7 H)6.43-6.63(m,2 H)8.12-8.22(m,2 H)8.28-8.41(m,2 H)8.88-9.01(m,2 H)10.90-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.66min。
實例799：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.91-2.12(m,3 H)2.55-2.65(m,4 H)3.82(s,8 H)6.57-6.59(m,1 H)6.62-6.64(m,1 H)8.00-8.10(m,1 H)8.17-8.27(m,2 H)8.29-8.38(m,1 H)8.84-9.01(m,2 H)10.88-10.97(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.65min。
實例800：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.85-1.02(m,3 H)2.54-2.62(m,4 H)3.82(s,8 H)6.55-6.59(m,1 H)6.61-6.66(m,1 H)7.98-8.10(m,1 H)8.15-8.26(m,2 H)8.29-8.37(m,1 H)8.85-9.02(m,2 H)10.86-10.98(m,1 H)),LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.69min。
實例801：N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.77(s,8 H)6.48-6.64(m,2 H)8.08-8.20(m,1 H)8.22-8.34(m,1 H)8.63-8.75(m,1 H)8.82-8.95(m,1 H)9.83-9.97(m,1 H)11.00-11.19(m,1 H), LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.61min。
實例802：2-(1-氰基環丙基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.71-1.80(m,2 H)1.83-1.94(m,2 H)2.57-2.62(m,3 H)3.82(s,8 H)6.53-6.68(m,2 H)7.79-7.84(m,1 H)7.94-7.99(m,1 H)8.17-8.25(m,1 H)8.32-8.38(m,1 H)8.68-8.77(m,1 H)8.92-9.01(m,1 H)10.85-10.94(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=481.1,Rt=0.61min。
實例803：2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.53-2.62(m,3 H)3.69-3.86(m,8 H)6.52-6.65(m,2 H)7.00-7.08(m,1 H)8.00-8.07(m,1 H)8.14-8.20(m,2 H)8.30-8.39(m,1 H)8.83-8.90(m,1 H)8.95-9.03(m,1 H)10.93-11.01(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.6min。
實例804：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.56-2.63(m,4 H)3.82(s,8 H)6.53-6.67(m,2 H)7.64-7.73(m,1 H)7.77-7.84(m,1 H)8.11-8.25(m,3 H)8.33-8.47(m,1 H)8.94-9.04(m,1 H)10.69-10.77(m,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.67min。
實例805：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.30-2.34(m,2 H)3.26-3.30(m,4 H)3.70-3.86(m,8 H)6.37-6.46(m,1 H)6.50-6.60(m,1 H)7.25-7.34(m,1 H)7.70-7.89(m,2 H)8.06-8.21(m,2 H)8.42-8.52(m,1 H)8.87-8.99(m,1 H)10.74-10.83(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=465.3,Rt=0.68min。
實例806：N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.37(s,3 H)3.81(s,9 H) 6.42-6.51(m,1 H)6.55-6.63(m,1 H)6.87-6.96(m,1 H)7.00-7.09(m,1 H)7.15-7.23(m,1 H)7.29-7.36(m,1 H)7.77-7.84(m,1 H)7.87-7.95(m,1 H)8.03-8.09(m,1 H)8.14-8.22(m,2 H)8.85-8.93(m,1 H)10.64-10.73(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.59min。
實例807：N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.61(s,3 H)3.27-3.41(m,3 H)3.78-3.89(m,8 H)6.51-6.70(m,2 H)8.14-8.25(m,2 H)8.34-8.38(m,1 H)8.56-8.61(m,1 H)8.94-9.07(m,2 H)11.06-11.11(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.53min。
實例808：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.84(s,6 H)2.58-2.63(m,3 H)3.82(s,8 H)6.52-6.70(m,2 H)8.15-8.24(m,1 H)8.31-8.37(m,2 H)8.92-8.97(m,1 H)9.62-9.71(m,1 H)11.02-11.09(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.58min。
實例810：N-(6-甲基-5-(7-嗎啉基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)- 4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.56-2.61(m,3 H)3.82(s,8 H)6.51-6.70(m,2 H)8.07-8.13(m,1 H)8.18-8.24(m,1 H)8.32-8.40(m,1 H)8.50-8.56(m,1 H)8.99-9.15(m,2 H)11.15-11.22(m,1 H),LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.7min。
實例811：(R)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基嗎啉基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在500ml RB中將2-溴-N-甲基-5-硝基-4-吡啶胺(1.0當量)於濃HCl(0.29M)中之溶液加熱至90℃。逐份添加氯化錫(II)二水合物(5當量)且所得混合物在90℃下攪拌90分鐘且冷卻至室溫。酸性溶液冷卻至室溫且濃縮，直至剩下約¼液體。混合物傾倒在冰浴中且藉由在攪拌的同時小心添加50% NaOH水溶液而成鹼性(pH~10)。懸浮液用EtOAc萃取且合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥。溶劑蒸發，得到呈低熔點棕色固體狀之6-溴-2-氯吡啶-3,4-二胺，89%產率。產物未經進一步純化即使用。LCMS(m/z)(M+H)=222/224/226,Rt=0.44min。
步驟2：將乙酸酐(9.0當量)添加至6-溴-2-氯吡啶-3,4-二胺(1.0當量)於原甲酸三乙酯(6.0當量)中之溶液中且所得混合物在60℃下加熱約2分鐘且緩慢增至90℃且維持在此溫度下6小時，接著冷卻至室溫。 反應混合物濃縮至乾，接著溶解於NaOH水溶液(10M，14.0當量)中且在55℃下攪拌30分鐘。冷卻後，混合物使用冰乙酸酸化，直至pH 6。懸浮液在冰浴中攪拌1小時，接著濾出且用少量水洗滌。沈澱溶解於1：2 THF：乙醚溶液中。溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之6-溴-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4.7g，20.22mmol，100%產率)。LCMS(m/z)(M+H)=231.9/233.9/235.9,Rt=0.48min。
步驟3：含6-溴-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0當量)、(R)-3-甲基嗎啉(5.0當量)、TEA(2.0當量)之NMP(1.4M)混合於20mL容器中，密封且在140℃下加熱72小時。使反應容器達至室溫且混合物分配於EtOAc與水之間。水層用EtOAc萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-70% EtOAc梯度溶離來純化。分離出呈淡黃色固體狀之(R)-4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基嗎啉，58%產率。LCMS(m/z)(M+H)=297/299,Rt=0.65min。
步驟4：向(R)-4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化。獲得(R)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基嗎啉基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，12%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.17(br.s.,1 H)2.26(br.s.,3 H)2.60(d,J=1.57Hz,1 H)3.51(br.s.,1 H)3.68(br.s.,2 H)3.90(d,J=9.39Hz,1 H)5.37(br.s.,1 H)6.88(br.s.,1 H)7.21(br.s.,1 H)7.57-7.83(m,2 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.14-8.29(m,2 H)10.28-10.47(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496,Rt=0.77mins。
實例812：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：硫酸(與硝酸比率為3：1)冷卻至0℃且逐份添加2,6-二氯吡啶-4-胺(1.0當量)，使得添加速率不使內部溫度超過10℃。混合物冷卻至-5℃且90%發煙硝酸(0.746M最終濃度)經30分鐘之時間添加，確保內部溫度保持在0℃下。反應在0℃下繼續2小時。反應混合物傾倒在冰水上且在0℃下攪拌30分鐘，接著過濾。濾餅懸浮於水中且攪拌15分鐘，接著過濾且藉由與甲苯共沸來乾燥。獲得N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝醯胺，94%產率，且原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9,Rt=0.70min。
步驟2：N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝醯胺(1.0當量)逐份添加至含有硫酸(1M)之燒瓶，確保溫度不升高超過40℃。接著反應物在100℃下加熱1小時。所得混合物呈紅色透明狀。反應混合物傾倒在冰水上且 pH值藉由添加10N氫氧化鈉溶液調至9.5且接著在室溫下攪拌10分鐘。藉由過濾收集沈澱，懸浮於水中，攪拌15分鐘且過濾。水藉由與甲苯共沸而移除。分離出所需2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺，90%產率，且原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9,Rt=0.68min。
步驟3：在氮氣下阮尼鎳(1.0當量)用水(3次)及甲醇(3次)洗滌且接著呈漿狀轉移至含有含2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(1.0當量)之MeOH(0.155M)之燒瓶中。接著反應混合物在大氣壓力下氫化隔夜。系統用氮氣淨化且反應混合物經矽藻土墊過濾。濾液濃縮，得到呈棕色固體狀之2,6-二氯吡啶-3,4-二胺，96%產率，其原樣用於下一步驟。LCMS(m/z)(M+H)=179.8,Rt=0.31min。
步驟4：在圓底燒瓶中含2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(1.0當量)之原甲酸三乙酯(6.0當量)及乙酸酐(9.0當量)配備冷凝器且混合物升溫至60℃且接著溫度增至90℃且混合物在該溫度下攪拌5小時。LCMS展示乙醯化產物LCMS(m/z)(M+H)=229.8/231.7 Rt=0.64mins。反應混合物濃縮且接著溶解於10% NaOH(1.0當量)中且在60℃下加溫30分鐘，此時觀測到完全轉化成所需產物。反應混合物冷卻至室溫，用乙酸處理，直至pH=6且混合物冷卻至0℃，保持20分鐘。形成之棕色固體過濾且接著與甲苯共沸，得到4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，產率定量。產物原樣用於下一步驟。LCMS(m/z)(M+H)=187.9/189.8 Rt=0.45min.
步驟5：在密封管中含4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0當量)及嗎啉(2.0當量)之乙醇(0.7M)在120℃下攪拌隔夜。一些起始物質仍存在，因此添加2當量嗎啉且反應6小時，直至反應完成。冷卻之反應混合物濃縮至乾。粗4-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)嗎啉原樣用於下一步驟。LCMS(m/z)(M+H)=239.2 Rt=0.51min。
步驟6：向4-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，16%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)4.15(br.s.,3 H)7.08(br.s.,1 H)7.33(br.s.,1 H)7.68-7.82(m,2 H)7.86(br.s.,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.16-8.38(m,2 H)10.52(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.76mins。
實例813：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
步驟1：向4-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)嗎啉(1.0當量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.2當量)於DME(12mL)及2M Na2CO3水溶液(6.00mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05當量)。接著所得混合物藉由使Ar鼓泡穿過15分鐘來脫氣。接著攪拌之混合物加熱至95℃。6小時後，添加額外的PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且繼續回流22小時。接著 混合物冷卻至室溫，接著經矽藻土過濾，用EtOAc充分清洗。溶劑在減壓下蒸發且接著殘餘物分配於EtOAc與1M NaOH之間。分離有機物，接著用1M NaOH(×2)、飽和鹽水(×4)洗滌，接著乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析法，用0-12% MeOH/CH2Cl2增至17% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到呈棕褐色固體狀之4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯胺，40%產率。LCMS(m/z)(M+H)=310.1,Rt=0.37min。
步驟2：向6-甲基-5-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-3-胺(1.0當量)、3-(甲基磺醯基)苯甲酸(1.0當量)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)(1.3當量)於DMA(0.7mL)中之溶液中添加Et3N(1.3當量)。5分鐘後，添加EDC.HCl(1.3當量)。5天後，均勻反應混合物用DMSO及水稀釋，接著經0.45微米過濾器過濾且溶液藉由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份收集且凍乾，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺，26%產率。1H NMR(500MHz,<dmso>)δ ppm 2.30(br.s.,5 H)3.30(s,5 H)3.80(br.s.,6 H)4.17(br.s.,3 H)7.35(br.s.,1 H)7.67-7.97(m,3 H)8.15(d,J=7.57Hz,1 H)8.30(d,J=7.88Hz,1 H)8.49(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.0,Rt=0.58mins。
實例814：1-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。1H NMR(500MHz,<dmso>)δ ppm 1.39(t,J=7.25Hz,3 H)2.26(s,3 H)2.35(s,3 H) 3.80(br.s.,4 H)4.10(q,J=7.25Hz,2 H)4.18(br.s.,4 H)7.10(br.s.,1H)7.28(br.s.,1 H)7.66(d,J=7.57Hz,1 H)7.83(br.s.,1 H)8.36(s,1H)9.75(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.57mins。
實例815：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=432.2,Rt=0.53mins。
實例816：1-異丙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.61mins。
實例817：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z) (M+H)=432.2,Rt=0.57mins。
實例818：3-環丙基-1-甲基-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.64mins。
實例820：5-環丙基-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.68mins。
實例821：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z) (M+H)=493.1,Rt=0.55mins。
實例822：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=482.1,Rt=0.60mins。
實例823：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例813所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.51mins。
實例824：N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含3,5-二溴吡嗪-2-胺(1.0當量)之DMF(0.4M)中添加 50%於水中之氯乙醛(10.0當量)且混合物加熱至100℃，保持16小時。 反應混合物濃縮成漿狀物且粗6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=275.9/277.9/279.9,Rt=0.51mins。
步驟2：將6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.0當量)及嗎啉(10.0當量)在60℃下在密封管中攪拌4小時。粗物質轉移至圓底燒瓶且濃縮至乾。反應混合物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-80% EtOAc梯度溶離來純化。分離出4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)嗎啉，67%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=285,Rt=0.69mins。
步驟3：向4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，32%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.35(s,3 H)4.14-4.26(m,4 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(d,J=0.78Hz,1 H)7.70(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.78(t,J=7.83Hz,1 H)7.87(d,J=2.35Hz,1 H)7.92-8.02(m,2 H)8.10(s,1 H)8.21-8.33(m,2 H)10.40-10.54(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.88mins。
實例825：(R)-N-(4-甲基-3-(8-(3-甲基嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含3,5-二氯吡嗪-2-胺(1.0當量)之DMF(1.0M)中添加50%於水中之氯乙醛(10.0當量)且混合物加熱至100℃，保持16小時。 反應混合物濃縮成漿狀物且粗6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=188/190/192,Rt=0.46mins。
步驟2：將6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.0當量)及(R)-3-甲基嗎啉(3.0當量)在密封管中在50℃下攪拌3小時。觀測到一些產物，添加額外2當量(R)-3-甲基嗎啉，溫度增至65℃且反應物靜置隔夜。粗物質轉移至圓底燒瓶且濃縮至乾。反應混合物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-30% EtOAc梯度溶離來純化。分離出(R)-4-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基嗎啉，97%產率。LCMS(m/z)(M+H)=253/255,Rt=0.77mins。
步驟3：向(R)-4-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下15分鐘。一些起始物質仍存在。添加額外0.3當量N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及0.1當量鈀催化劑且系統經氮氣沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下15分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機 層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之(R)-N-(4-甲基-3-(8-(3-甲基嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，8%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.12-1.33(m,3 H)2.30(s,3 H)3.21-3.38(m,1 H)3.50(td,J=11.74,2.35Hz,2 H)4.97(br.s.,1 H)5.51(br.s.,1 H)7.18-7.33(m,1 H)7.54(s,1 H)7.65(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.73(t,J=7.83Hz,1 H)7.81(d,J=2.35Hz,1 H)7.87-7.96(m,2 H)8.02(s,1 H)8.12-8.31(m,2 H)10.41(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496,Rt=0.88mins。
實例826：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及實例827：N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：3,5-二溴-2-羥基苯甲酸(1.0當量)、三乙胺(1.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(1.0當量)懸浮於甲苯(1.7M)中且反應混合物在110℃下加熱20小時。反應混合物冷卻至室溫，用鹽水淬滅且用EtOAc萃取。分離出之有機物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-40% EtOAc梯度溶離來純化。分離出呈白色固體狀之5,7-二溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，63%產率。LCMS(m/z)(M+H)=490./492.9/494.9,Rt =0.80min。
步驟2：向5,7-二溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.68M)中之溶液中添加Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統再次經氮氣沖洗。小瓶蓋上蓋子且在120℃下微波處理20分鐘。粗物質分配於H2O/EtOAc之間且有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-50% EtOAc梯度溶離來純化。反應得到幾乎1：1比率之兩種可能產物(N-(3-(5-溴-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(3-(7-溴-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺)，其一起用於下一步驟。LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=1.07及1.08。
步驟3：N-(3-(5-溴-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(3-(7-溴-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、嗎啉(4.0當量)、RuPhos預催化劑(0.1當量)、2-二環己基膦基-2",6"-二異丙氧基聯苯(0.1當量)之混合物溶解於THF(0.055)中且系統用氮氣淨化。 HMDS(7.0當量)添加至混合物中且反應容器密封並在70℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl溶液稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，分別9%及8%產率。LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.84及LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.93。結構指 定為暫時的；此時未獲得HNMR資料。
實例828：N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-胺(1.0當量)之EtOH(0.7M)中添加50%於水中之氯乙醛(10.0當量)且混合物回流3小時。LCMS展示產物(m/z)(M+H)=200，Rt=0.41mins及少量起始物質。反應再進行40分鐘。反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物溶解於DCM中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 粗物質經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-4% MeOH梯度溶離來純化。分離出所需7-氯-5-(甲基硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶，產率定量。 LCMS(m/z)(M+H)=201.9,Rt=0.40mins。
步驟2：含7-氯-5-(甲基硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.0當量)之MeOH(1.13M)及2N氫氧化鉀溶液(3.5當量)回流2小時。反應混合物濃縮且殘餘物溶解於DCM及少量MeOH中，負載至矽藻土，濃縮且轉移至濾筒。粗物質經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-13% MeOH梯度溶離來純化。分離出7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇，75%。LCMS(m/z)(M+H)=170,Rt=0.23mins。
步驟3：向含有7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(1.0當量)之燒瓶中添 加POCl3(13.0當量)且反應混合物回流隔夜。反應混合物濃縮，負載於矽藻土上且經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-10% MeOH梯度溶離來純化。分離出5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶，56%產率。LCMS(m/z)(M+H)=188/190,Rt=0.49mins。
步驟4：在0℃下向含有含5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.0當量)之DCM與MeOH之3：1混合物(0.7M)的燒瓶中添加嗎啉(4.0當量)且反應混合物達至室溫。3小時後，很少起始物質剩餘。反應混合物再攪拌1小時以確保完成。反應混合物濃縮且經由矽膠急驟層析法，用DCM及0-5% MeOH梯度溶離來純化。分離出4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)嗎啉，27%產率。LCMS(m/z)(M+H)=238.9,Rt=0.41mins。
步驟5：向4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下15分鐘。 一些起始物質仍存在。添加額外0.1當量鈀催化劑且系統經氮氣沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下15分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。 粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，20%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.41(s,3 H)2.52(s,1 H)3.54(br.s.,4 H)3.82(d,J=4.30Hz,4 H)7.33(s,1 H)7.49(s,1 H)7.71-7.83(m,2 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.03-8.10(m,2 H)8.17(s,1 H)8.23-8.35(m,2 H)10.56(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.78mins。
實例829：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三 氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.0當量)及嗎啉(2.2當量)在密封管中在室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮且殘餘物經由矽膠急驟層析法，用庚烷及0-100% EtOAc梯度溶離來純化。分離出所需4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉，90%產率。LCMS(m/z)(M+H)=256,Rt=0.68mins。
步驟2：向4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。 一些起始物質仍存在。小瓶再置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，14%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.67-3.71(m,1 H)3.75(t,J=4.70Hz,4 H)3.82-3.88(m,1 H)3.97(d,J=4.30Hz,4 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.47(d,J=5.48Hz,1 H)7.68-7.82(m,2 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.12(d,J=1.96Hz,1 H)8.19-8.29(m,2 H)8.33(d,J=5.09Hz,1 H)10.51(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.83mins。
實例830：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.0當量)於THF(0.53M)中之溶液中添加嗎啉(1.2當量)，接著添加DIEA(2.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮且粗物質分配於EtOAc/NaHCO3中。有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所需4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉原樣用於下一步驟。LCMS(m/z)(M+H)=239,Rt=0.56mins。
步驟2：向4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，20%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.38(s,3 H)3.80(t,J=4.50Hz,4 H)4.04(br.s.,4 H)6.60(br.s.,1 H)7.42(d,J=7.83Hz,1 H)7.74-7.87(m,2 H)7.87-8.01(m,2 H)8.11(d,J=1.96Hz,1 H)8.21-8.32(m,2 H)10.64(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.81mins。
實例831：N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在0℃下向含6-氯噠嗪-3-胺(1.0當量)及NaHCO3(1.84當量)之MeOH(2.3M)中逐滴添加溴(1.1當量)且使混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物藉由添加水淬滅且濃縮，直至固體沈澱。接著混合物在冰水浴中冷卻，過濾且乾燥，得到呈棕色固體狀之所需4-溴-6-氯噠嗪-3-胺，86%產率。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9/211.9,Rt=0.50mins。
步驟2：向含4-溴-6-氯噠嗪-3-胺(1.0當量)之EtOH(0.48M)中添加50%於水中之氯乙醛(10.0當量)且混合物加熱至100℃，保持16小時。 反應混合物濃縮成棕色漿狀物且所需8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=231.9/233.9/235.9,Rt=0.55mins。
步驟3：向含有含8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.0當量)之EtOH(0.650M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌3小時，此時反應完成。溶劑真空移除且粗4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=239.1,Rt=0.68mins。
步驟4：向4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基) 苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下15分鐘。 一些未反應起始物質仍存在，添加額外0.3當量N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺且小瓶置於微波反應器中130℃下15分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，20%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.96-1.10(m,5 H)2.25-2.35(m,3 H)3.42(q,J=7.04Hz,4 H)3.71-3.80(m,5 H)6.31-6.41(m,1 H)7.26-7.37(m,1 H)7.55-7.65(m,1 H)7.71-7.86(m,3 H)7.90-8.00(m,1 H)8.06-8.13(m,1 H)8.20-8.34(m,2 H)10.44-10.55(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.89mins。
實例832：合成N-(5-(8-(2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.0當量)、2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉雙鹽酸鹽(1.0當量)及三乙胺(3.0當量)於NMP(0.143M)中之溶液在60℃下加熱1小時。混合物經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)-2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉，14%產率。LCMS(m/z)(M+H)=304.9,Rt= 0.50min。
步驟2：將4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)-2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉(1.0當量)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、碳酸鈉(2M，3當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.08M)中之混合物在微波中加熱至120℃，保持30分鐘。冷卻至室溫後，有機相經由製備型逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾後，分離出呈TFA鹽形式之N-(5-(8-(2-(1H-咪唑-2-基)嗎啉基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，3.1%產率。LCMS(m/z)(M+H)=549.2,Rt=0.67min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 3.12-3.21(m,4 H),3.64(s,3 H),3.80-3.90(m,4 H),6.96(d,J=1.96Hz,2 H),7.41(d,J=1.96Hz,2 H),7.52-7.62(m,1 H),7.84-7.92(m,1 H),7.97(br.s.,2 H),8.05-8.12(m,1 H),8.14-8.20(m,1 H)。
實例833：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.0當量)之THF(0.42M)之燒瓶中添加嗎啉(1.2當量)及DIEA(2.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶劑真空移除且殘餘物分配於EtOAC/NaHCO3之間。有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗4-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)嗎啉原樣用於下一步驟。產率假定為定 量。LCMS(m/z)(M+H)=251,Rt=0.58mins。
步驟2：向4-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。 反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，40%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.40-2.47(m,9 H)2.47(s,1 H)3.68-3.83(m,1 H)3.76(t,J=4.50Hz,1 H)4.04(br.s.,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.62(dd,J=8.22,4.30Hz,1 H)7.70-7.77(m,1 H)7.80(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.92(d,J=7.43Hz,1 H)8.12-8.32(m,1 H)8.61(d,J=8.22Hz,1 H)8.93-9.05(m,1 H)10.58(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=494,Rt=0.78mins。
實例834：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1. 向含有含2,4-二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)之THF(0.55M)之燒瓶中添加嗎啉(1.2當量)及DIEA(2.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS展示一種主要產 物。反應混合物濃縮且混合物原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=355,Rt=0.82mins。
步驟2. 向粗2-氯-4-嗎啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.14M)中之溶液中添加2M Na2CO3溶液(3.0當量)且系統經氮氣沖洗。 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。反應小瓶蓋上蓋子且在120℃下微波處理20分鐘。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中50% EtOAc來純化。分離出2-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯基)-4-嗎啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯，27%產率。LCMS(m/z)[M+H]+=598,Rt=0.89min。
步驟3. 向2-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯基)-4-嗎啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.04M)中之溶液中添加TFA(15當量)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶劑真空移除且殘餘物溶於DMSO中且在製備型上來純化。分離出呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，68%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.75-3.01(m,2 H)3.22(s,1 H)3.73(d,J=4.30Hz,4 H)4.08-4.37(m,2 H)5.74(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.67-7.83(m,2 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.11-8.40(m,3 H)9.17(br.s.,2 H)10.34-10.65(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.57mins。
實例835：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
此化合物根據針對化合物實例834所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.02(t,J=6.26Hz,2 H)3.35(d,J=4.30Hz,5 H)3.67(d,J=4.30Hz,5 H)4.07-4.26(m,2 H)7.08-7.37(m,1 H)7.61-7.79(m,2 H)7.91(d,J=7.83Hz,1 H)8.06-8.33(m,3 H)8.80-9.08(m,2 H)10.47(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.68mins。
實例836：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
此化合物根據針對化合物實例834所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.37-2.61(m,11 H)3.68(br.s.,5 H)4.39(br.s.,1 H)4.75(br.s.,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.69-7.82(m,1 H)7.96(d,J=7.83Hz,1 H)8.12-8.36(m,1 H)9.59(br.s.,1 H)10.51(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.72mins。
實例837：N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-嗎啉基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含5,7-二氯-1-甲基-3a,7a-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(1.0當量)之EtOH(0.25M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。溶劑真空移除且粗4-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)嗎啉原樣用於下一步。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=254,Rt=0.56mins。
步驟2：向4-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-嗎啉基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，20%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.72-3.88(m,5 H)4.09-4.25(m,3 H)7.14-7.41(m,1 H)7.70-7.84(m,2 H)7.89-8.03(m,1 H)8.15-8.38(m,4 H)10.51(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=497,Rt=0.82mins。
實例838：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0當量)之EtOH(0.79M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑真空移除且粗2-氯-4-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=240/242,Rt=0.59mins。
步驟2：向2-氯-4-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，40%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.45(s,3 H)3.76(t,J=4.50Hz,4 H)3.98(d,J=4.30Hz,4 H)7.07(d,J=1.96Hz,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.66-7.85(m,2 H)7.95(d,J=7.43Hz,1 H)8.12(d,J=1.96Hz,1 H)8.21-8.39(m,3 H)10.50(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.81mins。
實例839：N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(1.0當量)之EtOH(0.73M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑真空移除且粗4-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)嗎啉原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=257/259,Rt=0.70mins。
步驟2：向4-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中125℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(7-嗎啉基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，40%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73(s,1 H)2.52(s,1 H)3.76(t,J=4.50Hz,4 H)4.33(br.s.,3 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.77(t,J=7.83Hz,1 H)7.84(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=1.96Hz,1 H)8.24-8.35(m,2 H)9.26(s,1 H)10.52(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500,Rt=1.02mins。
實例840：N-(4-甲基-3-(1-甲基-4-嗎啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0當量)之EtOH(0.70M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑真空移除且粗4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)嗎啉原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=254/256,Rt=0.60mins。
步驟2：向4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中125℃下15分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(4-甲基-3-(1-甲基-4-嗎啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，40%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.73(s,1 H)3.72-3.78(m,8 H)7.27(d,J=8.22Hz,2 H)7.70-7.85(m,3 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(d,J=1.96Hz,1 H)8.23-8.36(m,5 H)10.50(s,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=497,Rt=0.93mins。
實例841：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
步驟1：含有4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)及2M Na2CO3(3.0當量)於DME(1.3M)中之溶液的圓底燒瓶經氮氣沖洗5分鐘。將PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07當量)添加至溶液中且系統再沖洗10分鐘。反應混合物在惰性氛圍下在120℃下回流隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在中性逆相管柱上，使用40%乙腈/水純化，得到4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯胺，60%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.01-2.19(m,3 H)3.65-3.80(m,4 H)3.89-4.04(m,4 H)4.96(s,2 H)6.24(s,1 H)6.55(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)6.61(d,J=2.35Hz,1 H)6.93(d,J=7.83Hz,1 H)7.54(d,J=0.78Hz,1 H)8.03(d,J=0.78Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=310,Rt=0.42mins。
步驟2：向含有4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯胺(1.0當量)及2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸(1.1當量)於DMF(3.9M)中之溶液的圓底燒瓶中添加HATU(1.1當量)及DIEA(3.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc/H2O萃取三次。 合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在中性逆相管柱上，使用40%乙腈/水來純化，得到2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺，64%產率。1H NMR(400 MHz,<dmso>)δ ppm 1.39-1.54(m,6 H)2.30(s,3 H)3.30(s,6 H)3.69-3.84(m,4 H)3.93-4.10(m,4 H)5.34(s,1 H)6.34(s,1H)7.32(d,J=8.61Hz,1 H)7.58(d,J=1.17Hz,1 H)7.69(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.75-7.86(m,2 H)8.08(d,J=0.78Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.66(d,J=4.70Hz,1 H)10.40-10.66(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473,Rt=0.58mins。
實例842：2-異丙基-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例841所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.28(d,J=6.65Hz,6 H)2.30(s,3 H)3.15(spt,J=6.91Hz,1 H)3.70-3.80(m,5 H)6.36(s,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.71-7.86(m,4 H)7.99-8.17(m,1 H)8.55-8.86(m,1 H)10.53(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=457.3,Rt=0.59mins。
實例843：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例841所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.76(d,J=4.30Hz,5 H)3.99(d,J=4.70Hz,8 H)6.36(s,1 H)7.34(d, J=8.22Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.75-7.85(m,2 H)8.02(d,J=4.70Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.18(s,1 H)8.73-9.01(m,1 H)10.55-10.80(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=479.3,Rt=0.74mins。
實例844：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對化合物實例841所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.67-1.75(m,6 H)2.26(s,4 H)3.66-3.76(m,4 H)3.95(d,J=4.30Hz,4 H)6.30(s,1 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.54(s,1 H)7.70-7.76(m,2 H)7.80(d,J=4.70Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.04(s,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)10.53(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.74mins。
實例845：2-(第三丁基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例841所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.31(s,9 H)2.25(s,3 H)3.58-3.77(m,5 H)6.32(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.57(s,1 H)7.65(d,J=3.91Hz,1 H)7.70-7.78(m,2 H)7.83(s,1 H)8.05(s,1 H)8.66(d,J=5.09Hz,1 H)10.46(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471,Rt=0.63mins。
實例846：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪 -6-基)苯基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例841所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.69-1.78(m,6 H)2.30(s,3 H)3.71-3.81(m,4 H)3.94-4.01(m,5 H)6.38(s,1 H)7.31(d,J=7.83Hz,1 H)7.54-7.63(m,2 H)7.73(d,J=8.22Hz,1 H)7.76-7.83(m,2 H)7.93(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.11(s,1 H)10.34(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=481,Rt=0.78mins。
實例847：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例841所報導相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.30(s,3 H)3.95-4.04(m,5 H)6.38(s,1 H)6.99(s,1 H)6.96-7.28(m,1 H)7.13(s,1 H)7.27(s,1 H)7.31(d,J=8.61Hz,1 H)7.61(s,1 H)7.64-7.71(m,1 H)7.74-7.86(m,3 H)8.01-8.23(m,3 H)10.35-10.55(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=464,Rt=0.77mins。
實例848：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在0℃下將NaH(3.0當量)添加至6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(1.0當量)於DMF(2.4M)中之溶液中。混合物達至室溫且攪拌15分鐘。1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.5當量)添加至其中且反應混合物升溫至80℃，隔夜。反應混合物在冰浴中冷卻且藉由逐滴添加水來淬滅。 固體沈澱，過濾且水層用EtOAc反萃取兩次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將沈澱與萃取產物合併，得到所需4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉，56%產率，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=284,Rt=0.38mins。
步驟2：向4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於DME(0.07M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至溶液中且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。一些酸酯仍存在，因此添加額外0.5當量4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉且小瓶再置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O中。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中100% EtOAc純化。獲得4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺，61%產率。LCMS(m/z)(M+H)= 309,Rt=0.37mins。
步驟3：HATU(1.1當量)添加至4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺(1.0當量)、3-(二氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及DIEA(2.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用水處理且沈澱藉由過濾來移除。固體溶解於DCM中且在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中85% EtOAc來純化。獲得3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)苯甲醯胺，76%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26(s,3 H)2.67(s,1 H)3.54(d,J=4.30Hz,4 H)3.75-3.84(m,4 H)6.38(s,1 H)6.98-7.27(m,1 H)7.30(d,J=9.00Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.64-7.80(m,4 H)7.89(s,1 H)8.06-8.23(m,3 H)10.26-10.51(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=463.2,Rt=0.76mins。
實例849：N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
此化合物根據與針對實例848所述相同之程序製備。粗物質藉由HPLC來純化且分離出呈TFA鹽形式之產物，71%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.22(s,3 H)3.20(br.s.,4 H)3.74-3.84(m,4 H)6.97-7.15(m,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.77(d,J=1.96Hz,1 H)8.00(br.s.,1 H)8.06-8.22(m,2 H)8.30(s,1 H)8.45(br.s.,1 H)8.93(d,J=5.09Hz,1 H)10.70(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=482.2,Rt=0.74mins。
實例850：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據與針對實例848所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26(s,3 H)3.54(d,J=4.30Hz,4 H)3.71-3.85(m,4 H)6.37(s,1 H)6.88-7.23(m,1 H)7.32(d,J=9.00Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.69-7.75(m,2 H)7.90(s,1 H)8.04(d,J=4.70Hz,1 H)8.16(d,J=2.35Hz,2 H)8.89(d,J=4.70Hz,1 H)10.64(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=464.4,Rt=0.68mins。
實例851：N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據與針對實例848所述相同之程序製備。粗物質藉由HPLC來純化且分離出呈TFA鹽形式之產物，37%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.24(br.s.,4 H)3.30-3.37(m,4 H)3.79-3.90(m,4 H)7.04-7.23(m,1 H)7.39(d,J=8.22Hz,1 H)7.72(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.83(d,J=1.56Hz,1 H)8.08(br.s.,1 H)8.17-8.29(m,2 H)8.51(s,2 H)8.99(d,J=4.70Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.61mins。
實例852：N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
此化合物根據與針對實例848所述相同之程序製備。粗物質藉由HPLC來純化且分離出呈TFA鹽形式之產物，36%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27(s,6 H)3.26(br.s.,8 H)3.78-3.90(m,7 H)7.08(d,J=7.83Hz,1 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.81(d,J=1.57Hz,1 H)8.05(br.s.,1 H)8.23(br.s.,1 H)8.49(br.s.,1 H)8.66(d,J=1.57Hz,1 H)9.90(d,J=1.56Hz,1H)10.92(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.69mins。
實例853：N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0當量)添加至4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺(1.0當量)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及EDC.HCl(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用水處理且沈澱藉由過濾來移除。固體乾燥，且原樣用於下一步。
步驟2：2M甲胺之THF溶液(70當量)添加至4-(溴甲基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺溶液(1.0當量)中且密封小瓶且加熱至70℃，隔夜。反應混合物濃縮至乾且 粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之所需N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，53%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.26(s,3 H)2.71(br.s.,3 H)3.30(br.s.,4 H)3.79-3.87(m,4 H)4.38(br.s.,2 H)7.36(d,J=8.61Hz,1 H)7.72(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.79(s,1 H)7.88(d,J=8.61Hz,1 H)7.96(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.29-8.38(m,2 H)8.43(br.s.,1 H)9.08(br.s.,2 H)10.59(s,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=524,Rt=0.59mins。
實例854：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,5-二氧離子基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含2,4-二氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.0當量)之EtOH(0.48M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶劑真空移除且粗4-(2-氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=254/258,Rt=0.68mins。
步驟2：含有4-(2-氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當 量)及2M Na2CO3(3.0當量)於DME(1.3M)中之溶液的圓底燒瓶經氮氣沖洗5分鐘。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07當量)添加至溶液中且系統再沖洗10分鐘。反應混合物在惰性氛圍下在120℃下回流隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上純化，使用庚烷至庚烷中100% EtOAc，得到4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯胺，41%產率。LCMS(m/z)(M+H)=329,Rt=0.44mins。
步驟3：HATU(1.1當量)添加至4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯胺(1.0當量)、3-(二氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及DIEA(2.0)於DMF(0.17M)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。 反應燒瓶在冰浴中冷卻且水逐滴添加至其中。形成沈澱，藉由過濾移除，且藉由用EtOAc萃取濾液及濃縮至乾，獲得額外量之產物。固體及萃取物在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中60% EtOAc純化。LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.81mins。
步驟4：在0℃下將mCPBA(2.2當量)逐份添加至3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.03M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用0.5M Na2CO3水溶液洗滌三次。其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中80% EtOAc純化，得到3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,5-二氧離子基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺，45%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.32(t,J=7.24Hz,2 H)3.56-3.74(m,6 H)3.82-3.98(m,4 H)6.93-7.23(m,1 H)7.24(d,J=8.22Hz,1 H)7.58-7.67(m,1 H)7.73(d,J=7.43Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.04-8.14(m,2 H)8.17(d,J=1.96Hz,1 H)10.29-10.53(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515,Rt =0.89mins。
實例855：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,5-二氧離子基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據與針對實例855所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.60-1.91(m,6 H)3.36(t,J=7.24Hz,2 H)3.57-3.81(m,6 H)3.87-4.06(m,4 H)7.22-7.42(m,1 H)7.80-7.90(m,2 H)8.01(s,1 H)8.09-8.30(m,1 H)8.68-8.90(m,1 H)10.51-10.73(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=533,Rt=0.81mins。
實例856：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,5-二氧離子基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據與針對實例855所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.60-3.73(m,7 H)3.91(t,J=4.50Hz,4 H)6.84-7.17(m,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.80(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)8.01(d,J=5.09Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.17(d,J=1.96Hz,1 H)8.84(d,J=5.09Hz,1 H)10.56-10.77(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=516,Rt=0.78mins。
實例857：N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,5-二氧離子基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向4-(2-氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下15分鐘。一些起始酸酯存在，因此添加額外0.5當量4-(2-氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉且小瓶在100℃下微波處理30分鐘。 反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中35% EtOAc純化，得到N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，39%產率。LCMS(m/z)(M+H)=501,Rt=0.82mins。
步驟2：在0℃下將mCPBA(2.2當量)逐份添加至N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.02M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用0.5M Na2CO3水溶液洗滌三次。其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中50% EtOAc純化，得到N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,5-二氧離子基-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，85%產率。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.32(s,2 H)3.39(t,J=7.25Hz,2 H)3.69-3.79(m,6 H)3.99(t,J=4.57Hz,4 H)7.33(d,J=8.20Hz,1 H)7.80(t,J=7.72Hz,1 H)7.88(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H)7.98(d,J=7.57Hz,1 H)8.24(d,J=1.89Hz,1 H)8.29(d,J=7.88Hz,1 H)8.33(s,1 H)10.45-10.77(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=533,Rt=0.90mins。
實例858：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-(3甲基嗎啉基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
步驟2：向(R)-4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.0當量)及2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化。獲得(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基嗎啉基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)異菸鹼醯胺，24%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.11-1.48(m,3 H)1.75(s,6 H)2.29(br.s.,3 H)2.65(d,J=1.57Hz,1 H)3.74(br.s.,2 H)3.96(d,J=8.61Hz,1 H)5.41(br.s.,1 H)7.32(br.s.,1 H)7.72(br.s.,1 H)7.79-7.89(m,2 H)7.95-8.04(m,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)10.44-10.69(m,1H)。 LCMS(m/z)(M+H)=496,Rt=0.67mins.
實例859：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
向4-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。 反應混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)異菸鹼醯胺，27%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.68(s,6 H)2.40(s,3 H)2.52(s,1 H)2.99(br.s.,4 H)7.20(br.s.,1 H)7.31-7.40(m,2 H)7.42-7.48(m,1 H)7.68(d,J=4.30Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.07(br.s.,1 H)8.27(s,1 H)8.63(s,1 H)8.72(d,J=4.70Hz,1 H)10.36(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=481,Rt=0.67mins。
實例860：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺
向4-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量) 且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。 反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)異菸鹼醯胺，23%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.69-1.83(m,6 H)2.36(s,3 H)3.74(t,J=4.50Hz,4 H)4.20(br.s.,4 H)7.29(d,J=8.61Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.68(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.85(d,J=2.35Hz,2 H)7.94-8.04(m,2 H)8.10(s,1 H)8.79(d,J=4.70Hz,1 H)10.55(s,1 H)1H LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.74mins。
實例861：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-嗎啉基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)異菸鹼醯胺
向4-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)嗎啉(1.0當量)及2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中125℃下15分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-嗎啉基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)異菸鹼醯胺，22%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70-1.79(m,6 H)3.59(br.s.,5 H)4.19(s,3 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.87(d,J=4.30Hz, 1 H)8.01(s,1 H)8.21(d,J=1.96Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)10.60(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=497,Rt=0.71mins。
實例862：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
向4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺，19%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)3.76-3.85(m,5 H)3.96-4.07(m,4 H)7.34(d,J=8.61Hz,1 H)7.51(d,J=5.48Hz,1 H)7.78-7.89(m,2 H)8.01(s,1 H)8.14(d,J=1.96Hz,1 H)8.36(d,J=5.09Hz,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)10.64(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.72mins。
實例863：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
向4-(2-溴-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及2-(2-氰基 丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中125℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺，45%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.34-2.43(m,3 H)3.81(d,J=4.30Hz,4 H)4.04(br.s.,4 H)6.61(br.s.,1 H)7.44(d,J=8.22Hz,1 H)7.78-7.88(m,2 H)7.89-7.97(m,1 H)8.00(s,1 H)8.08(d,J=1.57Hz,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.74(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.70mins。
實例864：2-(5-(2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺基)-2-甲基苯基)-4-嗎啉基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
步驟2. 向2-氯-4-嗎啉基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.14M)中之溶液中添加2M Na2CO3溶液(3.0當量)且系統經氮氣沖洗。 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。將反應小瓶蓋上蓋子且在120℃下微波處理20分鐘。 粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中50% EtOAc來純化。 分離出2-(5-(2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺基)-2-甲基苯基)-4-嗎啉基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯，35%產率。LCMS(m/z)[M+H]+=598,Rt=1.03min。
步驟3. 向2-(5-(2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺基)-2-甲基苯基)-4-嗎啉基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.04M)中之溶液中添加TFA(15當量)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶劑真空移除且殘餘物溶於DMSO中且在製備型上來純化。分離出呈TFA鹽形式之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺，75%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)2.37(s,3 H)3.03(t,J=6.26Hz,2 H)3.40-3.53(m,7 H)3.71(d,J=4.30Hz,5 H)4.24(br.s.,3 H)7.39(dd,J=8.22,1.56Hz,1 H)7.81-7.91(m,1 H)7.99(s,1 H)8.27(s,1 H)8.48(d,J=8.22Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.08(br.s.,2 H)13.31(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.57mins。
實例865：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例864所報導相同之合成程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.63-1.85(m,6 H)2.37(s,3 H)2.79-2.91(m,2 H)3.50(d,J=4.30Hz,5 H)3.70(d,J=4.30Hz,4 H)4.24 (br.s.,2 H)5.74(s,1 H)7.38(d,J=8.61Hz,1 H)7.89(d,J=4.30Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.27(s,1 H)8.47(d,J=8.22Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.16(br.s.,2 H)13.07(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.77mins。
實例866：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例864所報導類似之合成程序製備。H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.63-1.76(m,6 H)2.47(s,1 H)4.02(br.s.,1 H)4.34(br.s.,2 H)4.70(br.s.,2 H)7.25(d,J=8.22Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.81(d,J=4.30Hz,1 H)7.88-8.01(m,1 H)8.13(d,J=1.96Hz,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)9.43-9.66(m,2 H)10.55(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.64mins。
實例867：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟4：向4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加2M Na2CO3(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得 到呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，6%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.13-2.66(m,230 H)3.68-3.76(m,4 H)3.99(d,J=4.70Hz,4 H)5.69(s,4 H)6.40(s,1 H)7.56(s,1 H)7.75(t,J=7.83Hz,1 H)7.94(d,J=7.83Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.20(d,J=2.35Hz,1 H)8.23(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.90(d,J=2.35Hz,1H)10.68(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.69mins。
實例868：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：含有4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)及2M Na2CO3(3.0當量)於DME(0.1M)中之溶液的圓底燒瓶經氮氣沖洗5分鐘。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07當量)添加至溶液中且系統再沖洗10分鐘。反應混合物在惰性氛圍下在120℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用DCM至DCM中5% MeOH純化，得到6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-胺，35%產率。LCMS(m/z)(M+H)=311,Rt=0.38mins。
步驟2：向含有6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-胺(1.0當量)及4-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶 液的圓底燒瓶中添加HATU(1.0當量)及DIEA(3.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc/H2O萃取三次。 合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺，21%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.54(s,4 H)3.74-3.81(m,5 H)4.04(d,J=4.30Hz,4 H)6.46(s,1 H)7.61(d,J=0.78Hz,1 H)8.08-8.16(m,2 H)8.36(s,1 H)8.45(d,J=1.96Hz,1 H)8.98-9.15(m,2 H)11.20(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.71mins。
實例869：2-異丙基-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例868所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=458.1,Rt=0.52mins。
實例870：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例868所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.43-1.52(m,7 H)2.52-2.57(m,4 H)3.74-3.80(m,6 H)4.04(d,J=4.30Hz,4 H)6.47(s,1 H)7.62(s,1 H)7.74(d,J=5.09Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.18(s,1 H)8.30(s,1 H)8.70(d, J=5.09Hz,1 H)8.98(d,J=1.96Hz,1 H)10.87(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.49mins。
實例871：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例868所述相同之程序製備。最終化合物在矽膠製備型盤上純化，獲得呈游離鹼形式之2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.90-2.08(m,3 H)3.63-3.79(m,4 H)3.99(d,J=4.30Hz,4 H)6.40(s,1 H)7.56(s,1 H)7.99(d,J=5.09Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.16(s,1 H)8.20(d,J=1.96Hz,1 H)8.72-8.98(m,2 H)10.74-10.94(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=480.1,Rt=0.64mins。
實例872：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例868所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.72-3.82(m,4 H)4.04(d,J=4.30Hz,4 H)6.46(s,1 H)6.97-7.32(m,1 H)7.61(s,1 H)7.67-7.74(m,1 H)7.81(d,J=7.83Hz,1 H)8.09-8.21(m,3 H)8.28(d,J=1.96Hz,1 H)8.97(d,J=2.35Hz,1 H)10.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.67 mins。
實例873：4-(1,2-二羥基乙基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例868所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.57mins。
實例874：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯基)苯甲醯胺
步驟1：將8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.0當量)、R,S-2-羧基嗎啉鹽酸鹽(1.0當量)及DIEA(3.0當量)於DMF(0.57M)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS展示轉化成所需產物。反應混合物濃縮至乾，得到呈棕色糖漿狀之4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉-2-甲酸，其原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=282,Rt=0.53mins。
步驟2：將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0當量)添加至4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉-2-甲酸(1.0當量)、EDC.HCl(1.0當量)之甲胺溶液(2M THF，1.2當量)及DIEA(30.當量)於DMF(0.14M)中之溶液中且混合物在室溫下在週末期間攪拌。反應混合物用水處理且用EtOAc萃 取三次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮且粗物質在HPLC上純化。分離出呈TFA鹽形式之所需4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)-N-甲基嗎啉-2-甲醯胺，60%產率。LCMS(m/z)(M+H)=296,Rt=0.56mins。
步驟3：向4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)-N-甲基嗎啉-2-甲醯胺(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DME(0.04M)中之溶液中添加2M Na2CO3(5.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物濃縮至乾且粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之4-(6-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)-N-甲基嗎啉-2-甲醯胺，32%產率。LCMS(m/z)(M+H)=368,Rt=0.48mins。
步驟4：將1-羥基-7-氮雜苯并三唑添加至4-(6-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)-N-甲基嗎啉-2-甲醯胺(1.0當量)及3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1當量)及EDC.HCl(1.0當量)於DMF(0.03M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應不完全，添加額外0.3當量EDC.HCl及HOAt且反應物再攪拌24小時。反應混合物濃縮至乾且粗物質藉由HPLC來純化。獲得呈TFA鹽形式之N-甲基-4-(6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉-2-甲醯胺，39%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.61(d,J=4.70Hz,3 H)3.15(dd,J=12.91,10.56Hz,1 H)3.71-3.84(m,1 H)4.04(d,J=11.35Hz,1 H)4.13(dd,J=10.37,2.54Hz,1 H)4.71(d,J=12.13Hz,1 H)5.19(br.s.,1 H)6.49(s,1 H)7.64(s,1 H)7.80(t,J=7.83Hz,1 H)7.89(d,J=4.70Hz,1 H)7.99(d,J=7.83Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.24-8.37(m,3 H)8.98(d,J=1.96Hz,1 H)10.78(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=540,Rt=0.72mins。
實例875：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0當量)添加至6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-胺(1.0當量)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及EDC.HCl(1.0當量)於DMF(0.11M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水處理且沈澱藉由過濾來移除。粗物質在矽膠管柱上，使用DCM至DCM中10% MeOH來純化。分離出4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，59%產率。LCMS(m/z)(M+H)=531,Rt=0.78mins。
步驟2：2M甲胺之THF溶液(60當量)添加至4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺溶液(1.0當量)中且密封小瓶且加熱至70℃，隔夜。反應混合物濃縮至乾且粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之所需N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，63%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.52-2.57(m,4 H)2.71(t,J=4.70Hz,3 H)3.72-3.80(m,5 H)4.39(br.s.,2 H)6.46(s,1 H)7.62(d,J=0.78Hz,1 H)7.90(d,J=8.22Hz,1 H)8.12(d,J=1.17Hz,1 H)8.27(d,J=2.35Hz,1 H)8.35-8.43(m,2 H)8.97(d,J=2.35Hz,1 H)9.07(br.s.,2 H)10.83(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=526,Rt=0.52mins。
實例876：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：含有4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)及2M Na2CO3(3.0當量)於DME(0.1M)中之溶液的圓底燒瓶經氮氣沖洗5分鐘。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07當量)添加至溶液中且系統再沖洗10分鐘。反應混合物在惰性氛圍下在120℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用DCM至DCM中5% MeOH純化，得到6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-胺，27%產率。LCMS(m/z)(M+H)=310,Rt=0.29mins。
步驟2：向含有6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-胺(1.0當量)及4-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.0當量)於DMF(0.07M)中之溶液的圓底燒瓶中添加HATU(1.1當量)及DIEA(2.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc/H2O萃取三次。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺，38%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.76-3.89(m,21 H)7.97(br.s.,1 H)8.12(d,J=4.30Hz,1 H)8.19(br.s.,1 H)8.31-8.40(m,3 H)8.53(br.s.,1 H) 8.95-9.14(m,2 H)11.19(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.6mins。
實例877：4-氰基-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。LCMS(m/z)(M+H)=507.1,Rt=0.59mins。
實例878：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.47(s,6 H)3.28(br.s.,5 H)3.83(br.s.,4 H)7.71(d,J=3.91Hz,1 H)8.05(br.s.,1 H)8.16(s,1 H)8.20-8.28(m,2 H)8.57(br.s.,1 H)8.70(d,J=5.09Hz,1 H)8.89(d,J=1.96Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.39mins。
實例879：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。1H NMR(400 MHz,<dmso>)δ ppm 2.06(t,J=19.17Hz,3 H)3.27(br.s.,5 H)7.25(br.s.,1 H)8.01-8.15(m,2 H)8.22(s,1 H)8.28(s,2 H)8.62(s,1 H)8.89-8.95(m,2 H)10.95-11.08(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=479.3,Rt=0.52mins。
實例880：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.67-3.92(m,7 H)6.92-7.36(m,2 H)7.66-7.74(m,2 H)7.81(d,J=7.83Hz,2 H)8.11-8.20(m,5 H)8.23(s,2 H)8.50(br.s.,1 H)8.88(d,J=1.96Hz,1 H)10.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=464.2,Rt=0.53mins。
實例881：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.61-1.83(m,7 H)3.25(br.s.,4 H)7.24(br.s.,1 H)7.88(d,J=3.91Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.11(br.s.,1 H)8.20-8.30(m,2 H)8.60(s,1 H)8.83(d,J=4.70Hz,1 H)8.88(d,J=1.96Hz,1 H)10.92(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482.4,Rt=0.52mins。
實例882：2-異丙基-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡 啶-3-基)異菸鹼醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.25-1.34(m,7 H)2.52(s,7 H)3.05-3.18(m,1 H)3.20-3.35(m,4 H)7.07-7.26(m,1 H)7.70(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)7.76(s,1 H)8.06(br.s.,1 H)8.24(d,J=1.96Hz,2 H)8.57(s,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)8.88(d,J=1.96Hz,1 H)10.64-10.91(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=457.2,Rt=0.42mins。
實例883：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
此化合物根據針對實例876所述相同之程序製備。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.25(br.s.,4 H)3.83(d,J=4.70Hz,3 H)3.84(br.s.,1 H)7.23(br.s.,1 H)7.75-7.86(m,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.23-8.35(m,4 H)8.51-8.68(m,1 H)8.91(d,J=2.35Hz,1 H)10.83(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.60mins。
實例884：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.25(br.s.,4 H)3.83(d,J=4.70Hz,3 H)3.84(br.s.,1 H)7.23(br.s.,1 H)7.75-7.86(m,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.23-8.35(m,4 H)8.51-8.68(m,1 H)8.91(d,J=2.35Hz,1 H)10.83(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.60mins。
實例885：N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0當量)添加至4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺(1.0當量)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及EDC.HCl(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用水處理且沈澱藉由過濾來移除。固體4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺乾燥，且原樣用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=530,Rt=0.65mins。
步驟2：2M甲胺之THF溶液(60當量)添加至4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺溶液(1.0當量)中且密封小瓶且加熱至70℃隔夜。反應混合物濃縮至乾 且粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之所需N-(6-甲基-5-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，33%產率。LCMS(m/z)(M+H)=526,Rt=0.56mins。
實例886：N-(6-甲基-5-(4-嗎啉基-6,6-二氧離子基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含2,4-二氯-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0當量)之EtOH(2.4M)之燒瓶中添加嗎啉(10.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶劑真空移除且粗4-(2-氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)(M+H)=254/258,Rt=0.68mins。
步驟2：向4-(2-氯-6,7-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0當量)及N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DME(0.12M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中90% EtOAc來純化，得到N-(6-甲基-5-(4-嗎啉基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，51%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=502,Rt=0.81mins。
步驟3：在0℃下將過硫酸氫鉀(2.3當量)於3ml水中之溶液逐份添加至N-(6-甲基-5-(4-嗎啉基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於THF(0.013M)中之溶液中且反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。反應混合物用DCM稀釋且用0.5M Na2CO3水溶液洗滌三次。其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之N-(6-甲基-5-(4-嗎啉基-6,6-二氧離子基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，38%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.52(s,1 H)2.69-2.81(m,3 H)3.68(d,J=4.30Hz,10 H)4.56(s,2 H)4.74(s,2 H)7.81(t,J=7.83Hz,1 H)8.00(d,J=7.83Hz,1 H)8.21-8.42(m,2 H)8.72(d,J=1.96Hz,1 H)9.04(d,J=1.96Hz,1 H)10.84(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515,Rt=0.89mins。
實例887：2-甲基-3-(4-嗎啉基-6,6-二氧離子基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物
在0℃下將mCPBA(2.2當量)逐份添加至N-(6-甲基-5-(4-嗎啉基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.024M)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用0.5M Na2CO3水溶液洗滌三次。其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-甲基-3-(4-嗎啉基-6,6-二氧離子基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，19%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.54(s,2 H)3.53-3.79(m,6 H)3.81-4.27(m,6 H)4.56(s,2 H)4.75(s,1 H)7.75-7.85(m,1 H)7.96-8.05(m,1 H)8.20-8.37(m,1 H)8.98-9.11(m,1 H)10.79(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=550,Rt=0.76mins。
實例888：4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
步驟2：向4-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)嗎啉(1.0當量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.11M)中之溶液中添加2M碳酸鈉(3.0當量)且系統經氮氣沖洗5分鐘。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)且系統再次沖洗。小瓶蓋上蓋子且置於微波反應器中120℃下20分鐘。 反應混合物分配於EtOAc/H2O之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由HPLC來純化，得到4-甲基-3-(8-嗎啉基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，40%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.35(s,3 H)3.66-3.76(m,4 H)3.99(br.s.,4 H)6.36(s,1 H)7.39(d,J=7.83Hz,1 H)7.46(d,J=7.83Hz,1 H)7.50-7.57(m,2 H)7.89-7.96(m,1 H)7.97-8.03(m,2 H)8.05(s,1 H)8.18(s,1 H)10.46(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=482,Rt=0.88mins。
實例889：4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
步驟1：向含有含2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1當量)之THF(0.46)的燒瓶中添加嗎啉(1.2當量)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物濃縮至乾且粗2-氯-4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯原樣用於下一步驟。產率假定為定量。LCMS(m/z)[M+H]+=341,Rt=0.91min。
步驟2：向2-氯-4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(0.9當量)於DME(0.44M)中之溶液中添加2M Na2CO3溶液(3.0當量)且系統經氮氣沖洗。PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)添加至反應混合物中且系統用氮氣再沖洗一次。反應小瓶蓋上蓋子且在120℃下微波處理20分鐘。粗物質分配於H2O/EtOAc之間。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱上，使用庚烷至庚烷中50% EtOAc純化。分離出2-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)苯基)-4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯，28%產率。LCMS(m/z)[M+H]+=584,Rt=0.95min。
步驟3. 向2-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)苯基)-4-嗎啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.07M)中之溶液中添加TFA(10當量)且反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。溶劑真空移除且殘餘物溶於DMSO中且在製備型上來純化。分離出呈TFA鹽形式之4-甲基-3-(4-嗎啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺，24%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.69(br.s.,10 H)4.43(br.s.,2 H)4.76(br.s.,2 H)7.46(dd,J=14.09,7.83Hz,2 H)7.59(t,J=8.02Hz,1 H)7.98(dd,J=7.83,1.57Hz,1 H)8.04(d,J=8.22Hz,1 H)8.24(s,1 H)8.34(d,J=1.17Hz,1 H)9.67(br.s.,2 H)10.42-10.65(m,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.76mins。
實例899：6-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.83-1.92(m,2 H)1.94-2.03(m,2 H)2.20(s,3 H)2.88(br.s.,4 H)3.40(s,3 H)3.69(d,J=3.91Hz,4 H)5.75(d,J=1.57Hz,1 H)6.00(d,J=1.17Hz,1 H)7.26(d,J=8.22Hz,1 H)7.56(d,J=1.96Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.96(d,J=1.56Hz,1 H)9.49(d,J=1.57Hz,1 H)10.67(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.71min。
實例900：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.67-1.78(m,6 H)2.25(s,3 H)2.94(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.70-3.76(m,4 H)5.82(d,J=1.57Hz,1 H)6.02-6.13(m,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.75-7.89(m,3 H)8.24(d,J=1.57Hz,1 H)8.77(d,J=5.48Hz,1 H)10.69(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.84min。
實例901：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.24(s,3 H)2.93(br.s.,4 H)3.45(s,3 H)3.70-3.75(m,4 H)5.80(d,J=1.57Hz,1 H)6.05(d,J=1.57Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=1.96Hz,1 H)7.70(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)8.66(s,1 H)9.16(d,J=0.78Hz,1 H)9.35(d,J=1.57Hz,1 H)10.61(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.80min。
實例902：6-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.87-1.97(m,2 H)1.97-2.06(m,2 H)2.25(s,3 H)3.08(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.65-3.77(m,4 H)6.68(d,J=1.96Hz,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(d,J=1.96Hz,1 H)7.59(d,J=1.96Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)8.01(d,J=1.96Hz,1 H)9.54(d,J=1.96Hz,1 H)10.68(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.67min。
實例903：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.74(s,6 H)2.25(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.67-3.73(m,4 H)6.71(d,J=1.96Hz,1 H)7.25(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=2.35Hz,1 H)7.73-7.86(m,3 H)8.24(d,J=1.57Hz,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)10.63(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.82min。
實例904：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25(s,3 H)3.09(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.66-3.73(m,4 H)6.69(d,J=1.96Hz,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.39(d,J=2.35Hz,1 H)7.61(d,J=1.96Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)8.66(s,1 H)9.16(s,1 H)9.35(d,J=1.57Hz,1 H)10.57(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.0,Rt=0.77min。
實例905：4-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.03(t,J=19.17Hz,3 H)2.26(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.63-3.76(m,4 H)6.72(d,J=1.96Hz,1 H)7.26(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.77(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.83-7.87(m,1 H)8.22(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.67(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.85min。
實例906：4-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.45(s,6 H)2.25(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.66-3.74(m,4 H)6.72(d,J=1.96Hz,1 H)7.24(d,J=8.61Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.70(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)7.80(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)8.23(d,J=1.17Hz,1 H)8.63(d,J=5.09Hz,1 H)10.55(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=463.1,Rt=0.71min。
實例907：4-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66(s,3 H)1.72(s,3 H)2.26(s,3 H)3.10(br.s.,4 H)3.48(s,3 H)3.67-3.74(m,4 H)6.72(d,J=1.96Hz,1 H)7.25(d,J=8.22Hz,1 H)7.40(d,J=1.96Hz,1 H)7.68(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)7.80(dd,J=8.22, 1.96Hz,1 H)8.13(d,J=1.17Hz,1 H)8.72(d,J=5.09Hz,1 H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.87min。
實例908：3-(2-胺基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向5-(5-胺基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-嗎啉基吡啶-2(1H)-酮(1.0當量)及3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加EDC(2.2當量)及HOAt(2.2當量)且反應物在室溫下攪拌，直至完成。經由逆相HPLC來純化且凍乾，得到(2-(3-((4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=629.3,Rt=1.00min。
步驟2：(2-(3-((4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯溶液(1.0當量)溶解於DCM及TFA(4：1)中且反應物在室溫下攪拌4小時。濃縮至乾且溶解於乙腈及水中且凍乾，得到3-(2-胺基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺，57%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.70(s,6 H)2.26(s,3 H)3.02-3.13(m,4 H)3.48(s,3 H)3.65-3.75(m,4 H)6.68(d,J=2.35Hz,1 H)7.28(d,J=8.61Hz,1 H)7.38(d,J=2.35Hz,1 H)7.59(d,J=2.35Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.34(s,2 H)10.49(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=529.1,Rt=0.68min。
實例909：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3- 基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.29(s,3 H)3.42-3.47(m,4 H)3.65-3.72(m,7 H)6.58(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.67-7.80(m,2 H)8.68(s,1 H)9.16(d,J=0.78Hz,1 H)9.36(d,J=1.57Hz,1 H)10.62(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.85min。
實例910：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.74(s,6 H)2.30(s,3 H)3.41-3.50(m,4 H)3.67(s,3 H)3.68-3.72(m,4 H)6.60(s,1 H)7.24-7.31(m,1 H)7.82(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)7.86(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.92(d,J=1.96Hz,1 H)8.25(d,J=1.57Hz,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)10.68(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.92min。
合成5-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺
步驟1：向4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及丙-2-醇(1.8當量)於THF(0.3M)中之溶液中添加氫化鈉(2.0當量)且反應物在室溫下攪拌，直至完成。混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗物質經由矽膠層析法(ISCO， 10%甲醇/DCM)來純化，得到呈白色固體狀之4-(6-氯-3-異丙氧基噠嗪-4-基)嗎啉，產率72%。LCMS(m/z)(M+H)=258.2/259.7,Rt=0.59min。
步驟2：向4-(6-氯-3-異丙氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.1當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.5當量)及碳酸鈉(8.0當量，2M水溶液)且混合物在微波中加熱至110℃，保持15分鐘。 反應物濃縮至乾且接著分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗物質經由矽膠層析法(ISCO，10%甲醇/DCM)來純化，得到5-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，88%產率。LCMS(m/z)(M+H)=330.0,Rt=0.46min。
實例911：2-(2-氟丙-2-基)-N-(5-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(s,3 H)1.43(s,3 H)1.66(s,3 H)1.72(s,3 H)3.74(s,7 H)5.28-5.43(m,1 H)7.37(s,1 H)7.83(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(d,J=5.09Hz,1 H)8.94(d,J=2.35Hz,1 H)10.95(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=495.3,Rt=0.70min。
實例912：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(d,J=6.26Hz,6 H)1.98-2.11(m,3 H)3.73(br.s.,7 H)5.36(spt,J=6.13Hz,1 H)7.34(s,1 H)8.03(d,J=4.70Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.35(d,J=2.35Hz,1 H)8.90(d,J=5.09Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)11.02(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499.3,Rt=0.69min。
實例913：2-(二氟甲基)-N-(5-(6-異丙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.42(d,J=6.26Hz,6 H)3.74(s,7 H)5.27-5.42(m,1 H)6.86-7.25(m,1 H)7.36(s,1 H)8.07(d,J=4.69Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.87-8.98(m,2 H)11.04(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.66min。
合成5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺
步驟1：在氮氣下NaH(3.0當量)分部分緩慢添加至2,2-二氟乙醇(3.0當量)及4-(3,6-二氯噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)於THF(0.15M)中之溶液中。溶液在室溫下攪拌2小時。藉由添加水淬滅且用乙酸乙酯萃取3次。有機物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱 層析法，用乙酸乙酯及庚烷(產物在約50/50乙酸乙酯/庚烷溶離)溶離來純化。純溶離份濃縮，得到呈白色固體狀之4-(6-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)噠嗪-4-基)嗎啉，65%產率。LCMS(m/z)(M+H)=279.9,Rt=0.59min。
步驟2：向4-(6-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)於DME及2M Na2CO3(3：1，0.18M)中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.2當量)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1當量)。反應物加熱至回流，保持3小時，接著冷卻至室溫。分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析法，用庚烷中0-100乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中10%甲醇溶離來純化，得到5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，60%產率。LCMS(m/z)(M+H)=352,Rt=0.39min。
實例914：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(1,1-二氟丙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(t,J=7.43Hz,3 H)2.20-2.47(m,2 H)2.56(s,3 H)3.89(d,J=5.09Hz,8 H)4.77(td,J=14.28,3.13Hz,2 H)6.17-6.56(m,1 H)7.39(s,1 H)7.99(d,J=3.91Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.56(d,J=2.74Hz,1 H)8.85(d,J=5.09Hz,1 H)8.93(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=535.2,Rt=0.72min。
實例915：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶- 3-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.94(t,J=18.78Hz,3 H)2.43(s,3 H)3.31-3.44(m,4 H)3.69-3.86(m,4 H)4.63-4.73(m,2 H)6.07-6.47(m,1 H)7.01(s,1 H)7.90(d,J=4.70Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.19(d,J=2.35Hz,1 H)8.73(d,J=4.70Hz,1 H)8.80(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.64min。
實例916：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.57(s,3 H)3.89(d,J=4.30Hz,7 H)4.77(td,J=14.28,3.13Hz,2 H)6.13-6.59(m,1 H)7.40(s,1 H)7.97(d,J=3.91Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.63(d,J=2.35Hz,1 H)9.00(d,J=5.09Hz,1 H)9.11(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.73min。
實例917：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.43(s,3 H)3.34-3.42(m,4 H)3.70-3.79(m,4 H)4.62-4.74(m,2 H)6.03-6.47(m,1 H)7.02(s,1 H)8.19(d,J=2.35Hz,1 H)8.60(s,1 H)8.80(d,J=2.35Hz,1 H)9.00(s,1 H)9.28(d,J=1.57Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.67min。
實例918：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.88(s,8 H)4.77(td,J=14.28,3.52Hz,2 H)6.16-6.69(m,1 H)7.38(s,1 H)7.72-7.81(m,1 H)7.94(d,J=7.83Hz,1 H)8.17-8.35(m,2 H)8.55(d,J=2.35Hz,1 H)8.93(d,J=2.74Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.1,Rt=0.72min。
合成6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-胺
向4-(6-氯-3-(甲基磺醯基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DME(0.05M)中之溶液中添加碳酸鈉(3.0當量，2M)且用氮氣淨化。 PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.06當量)添加至反應物中且系統用氮氣再沖洗一次。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。粗物質分配於水與乙酸乙酯之間，有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由逆相層析法(Grace系統，水中0-30%乙腈)來純化。部分濃縮後，沈澱濾出且在高真空下乾燥，得到6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-胺，54%產率。LCMS(m/z)(M+H)=350.2,Rt=0.40min。
合成4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯胺
向4-(6-氯-3-(甲基磺醯基)噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.0當量)於DME(0.04M)中之溶液中添加碳酸鈉(3.0當量，2M)且用氮氣淨化。PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.06當量)添加至反應物中且系統用氮氣再沖洗一次。將反應物在微波中加熱至120℃，保持20分鐘。粗物質分配於水與乙酸乙酯之間，有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析法(DCM中5%甲醇)來純化，得到4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯胺，60%產率。LCMS(m/z)(M+H)=349.2,Rt=0.43min。
實例919：N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-胺(1.0當量)於DMF中之溶液中添加DIEA(3.0當量)、3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及HATU(1.0當量)且反應物在室溫下攪拌隔夜。分配於水與乙酸乙酯之間，有機層分離且水層用乙酸乙酯反萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質溶解於DMSO中且經由逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，35%產率。LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.68min。
以下所列之化合物使用類似於針對以上實例919製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例920：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.97-2.12(m,3 H)2.52-2.56(m,4 H)3.47-3.56(m,8 H)3.70-3.78(m,4 H)4.09(br.s.,1 H)7.54(s,1H)8.05(d,J=4.70Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.35(d,J=2.35Hz,1 H)8.90(d,J=5.09Hz,1 H)8.96(d,J=2.35Hz,1 H)10.90-11.02(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=519.2,Rt=0.59min。
實例921：N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.52-2.56(m,3 H)3.47-3.57(m,7 H)3.71-3.79(m,4 H)7.54(s,1 H)8.21(d,J=4.69Hz,1 H)8.35(d,J=2.35Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)9.01(d,J=4.70Hz,1 H)11.02(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.61min。
實例923：N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.53(s,5 H)3.72-3.78(m,7 H)7.54(s,2 H)8.12(d,J=4.69Hz,2 H)8.35(s,1 H)8.49(d,J=2.35Hz,1 H)9.05(d,J=4.70Hz,1 H)9.11(d,J=2.35Hz,1 H)11.10-11.28(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.65min。
實例924：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.76(s,6 H)2.52-2.56(m,4 H)3.47-3.56(m,7 H)3.70-3.78(m,4 H)7.54(s,1 H)7.89(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.33(d,J=1.96Hz,1 H)8.83(d, J=5.09Hz,1 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)10.90(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=522.2,Rt=0.59min。
實例925：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(t,J=7.63Hz,3 H)2.26-2.42(m,2 H)2.53(s,3 H)3.47-3.57(m,7 H)3.67-3.81(m,4 H)7.54(s,1H)8.04(d,J=3.91Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.35(d,J=2.35Hz,1 H)8.91(d,J=4.70Hz,1 H)8.96(d,J=2.35Hz,1 H)10.97(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=533.1,Rt=0.64min。
實例926：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.93(t,J=7.43Hz,3 H)2.31(s,3 H)2.33-2.42(m,2 H)3.52(s,4 H)3.69-3.78(m,4 H)7.35-7.44(m,2H)7.81(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.90(d,J=2.35Hz,1 H)8.02(d,J=4.30Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.61-10.77(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=532.1,Rt=0.78min。
實例927：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.67(s,3 H)1.72(s,3 H)3.74(d,J=4.70Hz,4 H)7.53(s,1 H)7.84(d,J=5.09Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.33(d,J=2.35Hz,1 H)8.77(d,J=4.70Hz,1 H)8.94(d,J=2.74Hz,1 H)10.87(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.59min。
實例928：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.57-1.77(m,7 H)2.31(s,3 H)7.29-7.46(m,2 H)7.77-7.84(m,2 H)7.90(d,J=1.96Hz,1 H)7.94-8.07(m,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)10.64(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=514.1,Rt=0.72min。
實例929：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.95-2.11(m,3 H)2.28-2.34(m,3 H)3.43-3.57(m,7 H)3.69-3.78(m,4 H)7.34-7.45(m,2 H)7.81(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.91(d,J=2.35Hz,1 H)7.99-8.05(m,1 H)8.18(s,1 H)8.77-8.95(m,1 H)10.72(s,1 H)。LCMS(m/z) (M+H)=518.1,Rt=0.74min。
實例930：N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.27-2.36(m,3 H)3.43-3.56(m,8 H)7.27-7.51(m,2 H)7.80(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.90(d,J=1.96Hz,1 H)8.10-8.27(m,1 H)8.29-8.45(m,1 H)8.89-9.06(m,1 H)10.77(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.76min。
實例931：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.66-1.83(m,8 H)2.32(s,4 H)3.49(d,J=4.70Hz,5 H)3.72-3.78(m,6 H)7.36-7.45(m,2 H)7.79(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.83-7.91(m,2 H)7.94-8.06(m,1 H)8.70-8.87(m,1 H)10.57-10.71(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.72min。
實例932：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.48(s,6 H)2.27-2.34(m,3 H)3.42-3.57(m,7 H)3.69-3.80(m,4 H)7.34-7.44(m,2 H)7.73(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)7.80(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.90(d,J=1.96Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.68(d,J=5.09Hz,1 H)10.62(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=512.1,Rt=0.55min。
實例933：N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺醯基)-5-嗎啉基噠嗪-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.25-2.37(m,3 H)3.37-3.62(m,7 H)3.66-3.84(m,4 H)7.29-7.47(m,2 H)7.96(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)8.05(d,J=2.35Hz,1 H)8.09(d,J=3.91Hz,1 H)8.33(s,1 H)9.02(d,J=4.70Hz,1 H)10.80-10.91(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.83min。
實例934：N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-6-甲基噠嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：向脫氣之4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)及4,6-二氯-3-甲基噠嗪(1.0當量)於4：1 1,4-二噁烷：水(0.2M)中之混合物中添加碳酸銫(3.0當量)、Pd(OAc)2(0.1當量)及三-第三丁基膦(1.0M於甲苯中之溶液，0.2當 量)。反應混合物在75℃下攪拌5小時。LC-MS展示異構體產物之混合物。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(2次)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(ISCO，乙酸乙酯與0-5%甲醇之梯度)來純化，得到呈淡棕色結晶固體狀之4-(5-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉，68%產率。次要異構體亦存在(20%)。LCMS(m/z)(M+H)=321.0,Rt=0.66min。
步驟2：向4-(5-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉及4-(5-(5-氯-6-甲基噠嗪-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於1,4-二噁烷(0.2M)中之溶液中添加氫氧化銨(32當量)且混合物在140℃下攪拌隔夜。攪拌隔夜後，添加額外32當量氫氧化銨且混合物在175℃下攪拌3天。反應物濃縮至乾，得到呈異構體混合物形式(1：1比率)之5-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-6-甲基噠嗪-3-胺及6-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-3-甲基噠嗪-4-胺。LCMS(m/z)(M+H)=301.9,Rt=0.45及0.47min。
步驟3：向5-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-6-甲基噠嗪-3-胺及6-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-3-甲基噠嗪-4-胺(1.0當量，異構體混合物)於DCM(0.1M)中之溶液中添加DIEA(5.0當量)及3-(三氟甲基)苯甲醯氯(2.2當量)。混合物在周圍溫度下攪拌。4小時LC-MS展示部分轉化成產物。添加額外3.00當量DIEA及1.3當量醯基氯。反應物在周圍溫度下攪拌7天。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM(2次)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由逆相HPLC來純化且凍乾，得到呈其TFA鹽形式之N-(5-(6-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-6-甲基噠嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，28%產率，黃色固體。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.76(s,3 H)3.15-3.23(m,4 H)3.83-3.93(m,4 H)4.08(s,3 H)7.39(d,J=2.35Hz,1 H)7.76-7.85(m,1 H)7.95-8.02(m,2 H)8.31(d,J=8.22Hz,1 H)8.37(s,1 H)8.70(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.85min.
實例935：N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.08(d,J=3.91Hz,4 H)3.69-3.75(m,4 H)4.64(td,J=15.16,3.33Hz,2 H)6.21-6.64(m,1 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.83(d,J=1.96Hz,1 H)8.17(d,J=1.96Hz,1 H)8.70(s,1 H)8.91-9.01(m,1 H)9.21(s,1 H)9.39(d,J=1.57Hz,1 H)11.00(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.3,Rt=0.74min。
實例936：6-(1-氰基環丙基)-N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.87-1.96(m,2 H)2.00-2.08(m,2 H)3.07(br.s.,4 H)3.70-3.75(m,4 H)4.64(d,J=3.52Hz,2 H)6.26-6.63(m,1 H)7.29(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(d,J=1.96Hz,1 H)8.06(dd,J=4.50,2.15Hz,2 H)8.87(d,J=2.35Hz,1 H)9.56(d,J=1.96Hz,1 H)11.03(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.68min。
實例937：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.86(dtd,J=12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2 H)2.08-2.22(m,2 H)2.71(s,3 H)3.15-3.26(m,7 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.82-3.93(m,4 H)3.94-4.06(m,2 H)5.46(tt,J=7.92,3.81Hz,1 H)7.34(d,J=2.35Hz,1 H)7.82-7.92(m,2 H)8.25(d,J=8.22Hz,1 H)8.36(d,J=7.83Hz,1 H)8.48(d,J=2.35Hz,1 H)8.61(s,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=553.1,Rt=0.61min。
實例938：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.86(dtd,J=12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2 H)2.07(t,J=18.78Hz,3 H)2.12-2.22(m,2 H)2.71(s,3 H)3.16-3.23(m,4 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.83-3.93(m,4 H)3.94-4.07(m,2 H)5.46(tt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.33(d,J=2.35Hz,1 H)7.87(d,J=1.96Hz,1 H)8.04(d,J=4.30Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.46(d,J=2.35Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.34(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=540.1,Rt=0.69min。
實例939：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃- 4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.64(s,6 H)1.76-1.91(m,2 H)2.06-2.20(m,2 H)2.70(s,3 H)3.10-3.23(m,4 H)3.66(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.80-3.91(m,4 H)3.91-4.04(m,2 H)5.44(tt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.32(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=2.35Hz,1 H)8.03(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.51(d,J=2.35Hz,1 H)8.78(d,J=5.48Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=534.2,Rt=0.53min。
實例940：2-(1-氰基環丙基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77-1.94(m,6 H)2.07-2.23(m,2 H)2.67(s,3 H)3.15-3.23(m,4 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.83-3.93(m,4 H)3.94-4.05(m,2 H)5.46(dt,J=8.12,3.96Hz,1 H)7.33(d,J=1.96Hz,1 H)7.78(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.86(d,J=2.35Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)9.24(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=531.2,Rt=0.68min。
實例941：2-環丙基-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.07-1.18(m,2 H)1.22(dt,J=8.02,3.03Hz,2 H)1.86(dtd,J=12.77,8.29,8.29,3.91Hz,2 H)2.08-2.21(m,2 H)2.23-2.36(m,1 H)2.71(s,3 H)3.15-3.24(m,4 H)3.68(ddd,J=11.54,8.22,3.33Hz,2 H)3.82-3.93(m,4 H)3.94-4.06(m,2 H)5.46(tt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.33(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)7.87(d,J=2.35Hz,2 H)8.46(d,J=2.35Hz,1 H)8.65(d,J=5.48Hz,1 H)9.34(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.56min。
實例942：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.87(dtd,J=12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2 H)2.10-2.22(m,2 H)2.71(s,3 H)3.16-3.24(m,4 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.84-3.94(m,4 H)3.94-4.06(m,2 H)5.47(dt,J=8.12,3.96Hz,1 H)7.35(d,J=1.96Hz,1 H)7.89(d,J=1.96Hz,1 H)8.01(d,J=3.91Hz,1 H)8.51(s,1 H)8.69(d, J=2.35Hz,1 H)9.03(d,J=5.09Hz,1 H)9.44(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=544.2,Rt=0.75min。
實例943：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.76-1.93(m,8 H)2.09-2.22(m,2 H)2.71(s,3 H)3.16-3.25(m,4 H)3.69(ddd,J=11.64,8.31,3.13Hz,2 H)3.83-3.94(m,4 H)3.94-4.05(m,2 H)5.47(dt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.35(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)7.89(d,J=2.35Hz,1 H)8.44(d,J=1.57Hz,1 H)8.69(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.45(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.70min。
實例944：6-(1-氰基環丙基)-N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.87(dtd,J=12.77,8.29,8.29,3.91Hz,2 H)1.99-2.11(m,4 H)2.11-2.21(m,2 H)2.64-2.69(m,3 H)3.16-3.22(m,4 H)3.69(ddd,J=11.44,8.31,3.33Hz,2 H)3.83-3.93(m,4 H)3.94-4.05(m,2 H)5.46(dt,J=7.83,3.91Hz,1 H)7.32 (d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)8.36(d,J=196Hz,2 H)9.20(d,J=2.35Hz,1 H)9.59(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=542.2,Rt=0.61min。
合成3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯胺
步驟1：在室溫下將氫化鈉(3.0當量)添加至2-丙醇(0.4M)中且混合物在90℃下攪拌20分鐘。反應物冷卻至室溫且添加4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)。混合物在90℃下攪拌1.5小時。冷卻之反應物傾倒至水中且用乙酸乙酯(2次)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析法(DCM與0-10%甲醇)來純化，得到呈黃綠色油狀之4-(5-溴-2-異丙氧基吡啶-3-基)嗎啉。LCMS(m/z)(M+H)=301/303.1,Rt=0.99min。
步驟2：向脫氣之4-(5-溴-2-異丙氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.2當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.0當量)於DME(0.18M)中之混合物中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)且反應混合物在微波中在120℃下加熱15分鐘。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物經由矽膠急驟層析法(10-70%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到呈黃色油狀之3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯胺，37%產率。LCMS(m/z)(M+H)=328.0,Rt=0.65min。
合成6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
向4-(5-溴-2-異丙氧基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.2當量)於DME(0.18M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)及2M碳酸鈉水溶液(3.0當量)且混合物在微波中加熱至125℃，保持20分鐘，接著加熱至130℃，保持15分鐘。冷卻之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物經由矽膠層析法(乙酸乙酯/5-15%甲醇)來純化，得到呈紫色油狀之6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，54%產率。LCMS(m/z)(M+H)=329.2,Rt=0.60min。
實例945：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.29(s,3 H)3.15-3.24(m,4 H)3.83-3.95(m,4 H)5.42(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.29(d,J=2.35Hz,1 H)7.33(d,J=9.39Hz,1 H)7.61-7.67(m,2 H)7.79(d,J=2.35Hz,1 H)7.95-8.00(m,1 H)8.19(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=1.06min。
實例946：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)1.69-1.81(m,6 H)2.29(s,3 H)3.17-3.26(m,4 H)3.84-3.94(m,4 H)5.42(quin,J=6.16Hz,1 H)7.29-7.36(m,2 H)7.60-7.66(m,2 H)7.80(d,J=2.35Hz,1 H)7.83(dd,J=5.28,1.76Hz,1 H)8.08-8.12(m,1 H)8.69-8.75(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=1.05min。
實例947：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(d,J=6.26Hz,6 H)1.70(s,6 H)2.30(s,3 H)3.09-3.21(m,4 H)3.81-3.93(m,4 H)5.41(quin,J=6.16Hz,1 H)7.22(d,J=1.96Hz,1 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=2.35Hz,1 H)7.68(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.75(d,J=1.96Hz,1 H)8.18(dd,J=5.67,1.76Hz,1 H)8.46(dd,J=1.57,0.78Hz,1 H)8.77-8.81(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=0.81min。
實例948：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(d,J=6.26Hz,6 H)1.81(s,6 H)2.29(s,3 H)3.21(dd,J=5.48,3.91Hz,4 H)3.83-3.94(m,4 H)5.43(quin,J=6.16Hz,1 H)7.29-7.37(m,2 H)7.68-7.74(m,2 H)7.76-7.82(m,2 H)8.37(dd,J=1.96,0.78Hz,1 H)8.73-8.78(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=1.11min。
實例949：4-(2-羥基丙-2-基)-N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(d,J=6.26Hz,6 H)1.58(s,6 H)2.29(s,3 H)3.22(dd,J=5.48,3.91Hz,4 H)3.86-3.95(m,4 H)5.43(quin,J=6.16Hz,1 H)7.31-7.36(m,2 H)7.67-7.74(m,2 H)7.76(dd,J=5.28,1.76Hz,1 H)7.81(d,J=2.35Hz,1 H)8.38(dd,J=1.96,0.78Hz,1 H)8.64-8.68(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=1.00min。
實例950：N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)2.30(s,3 H)3.16-3.24(m,4 H)3.83-3.94(m,4 H)5.43(quin,J=6.16Hz,1 H)7.27(d,J=1.96Hz,1 H)7.34(d,J=7.83Hz,1 H)7.62-7.69(m,2 H)7.78(d,J=1.96Hz,1 H)8.17(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.54-8.58(m,1 H)8.95(dd,J=4.69,0.78Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.1,Rt=0.93min。
實例951：N-(3-(6-異丙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)2.29(s,3 H)3.19(dd,J=5.48,3.91Hz,4 H)3.83-3.94(m,4 H)5.42(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.28(d,J=1.96Hz,1 H)7.30-7.36(m,1 H)7.60-7.67(m,2 H)7.78(d,J=1.96Hz,1 H)8.64-8.70(m,1 H)9.08(d,J=1.17Hz,1 H)9.36(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=1.06min。
實例952：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)2.06(t,J=18.78Hz,3 H)2.72(s,3 H)3.12-3.21(m,4 H)3.82-3.92(m,4 H)5.47(quin,J=6.16Hz,1 H)7.31(d,J=1.96Hz,1 H)7.88(d,J=2.35Hz,1 H)8.02-8.07(m,1 H)8.26-8.29(m,1 H)8.48(d,J=2.35Hz,1 H)8.88(dd,J=5.09,0.78Hz,1 H)9.37(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.79min。
實例953：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)1.66-1.83(m,6 H)2.73(s,3 H)3.10-3.22(m,4 H)3.82-3.93(m,4 H)5.47(quin,J=6.16Hz,1 H)7.31(d,J=2.35Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.56Hz,1 H)7.88(d,J=2.35Hz,1 H)8.14-8.18(m,1 H)8.50(d,J=2.35Hz,1 H)8.75-8.80(m,1 H)9.39(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.79min。
實例954：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=5.87Hz,6 H)1.84(s,6 H)2.72(s,3 H)3.12-3.21(m,4 H)3.83-3.93(m,4 H)5.47(quin,J=6.16Hz,1 H)7.31(d,J=2.35Hz,1 H)7.86-7.92(m,2 H)8.14-8.18(m,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)8.84(dd,J=5.09,0.78Hz,1 H)9.38(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.77min。
實例955：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)1.64(s,6 H)2.71(s,3 H)3.13-3.20(m,4 H)3.84-3.92(m,4 H)5.47(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.30(d,J=2.35Hz,1 H)7.87(d,J=2.35Hz,1 H)7.91-7.95(m,1 H)8.34(dd,J=1.76,0.98Hz,1 H)8.48(d,J=2.35Hz,1 H)8.77(dd,J=5.28,0.98Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.62min。
實例956：4-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=5.87Hz,6 H)2.02(t,J=18.58Hz,3 H)2.72(s,3 H)3.14-3.22(m,4 H)3.81-3.93(m,4 H)5.48(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.32(d,J=2.35Hz,1 H)7.81-7.86(m,1 H)7.89(d,J=2.35Hz,1 H)8.38-8.41(m,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)8.88-8.92(m,1 H)9.46(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.85min。
實例957：4-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)1.67-1.81(m,6 H)2.72(s,3 H)3.15-3.23(m,4 H)3.83-3.93(m,4 H)5.48(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.32(d,J=2.35Hz,1 H)7.71(dd,J=5.28,1.76Hz,1 H)7.89(d,J=2.35Hz,1 H)8.28-8.32(m,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.46(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.87min。
實例958：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=5.87Hz,6 H)1.83(s,6 H)2.72(s,3 H)3.15-3.23(m,4 H)3.80-3.92(m,4 H)5.42-5.54(m,1 H)7.32(d,J=2.35Hz,1 H)7.85(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)7.89(d,J=1.96Hz,1 H)8.44(dd,J=1.96,0.78Hz,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)8.79-8.84(m,1 H)9.47(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.82min。
實例959：4-(2-羥基丙-2-基)-N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(d,J=6.26Hz,6 H)1.59(s,6 H)2.71(s,3 H)3.15-3.21(m,4 H)3.83-3.92(m,4 H)5.48(dt,J=12.23,6.21Hz,1 H)7.32(d,J=2.35Hz,1 H)7.77(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)7.89(d,J=2.35Hz,1 H)8.41(dd,J=1.96,0.78Hz,1 H)8.67(d,J=2.35Hz,1 H)8.70(dd,J=5.09,0.78Hz,1 H)9.45(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.74min。
實例960：N-(6'-異丙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.26Hz,6 H)2.71(s,3 H)3.14-3.21(m,4 H)3.83-3.93(m,4 H)5.47(quin,J=6.26Hz,1 H)7.31(d,J=2.35Hz,1 H)7.87(d,J=2.35Hz,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.73-8.77(m,1 H)9.14-9.18(m,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)9.43(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.79min。
實例961：3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-N-(5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基苯甲醯胺
步驟1：向3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0當量)於DCM(0.06M)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.0當量)且混合物在0℃下攪拌1小時。真空濃縮後，粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.0當量)溶解於2-甲基四氫呋喃(0.17M)中且添加NaHMDS(2.0當量)並在室溫下攪拌1小時。來自以上反應之粗溶液添加至此混合物中且在室溫下攪拌1小時。反應物藉由添加水淬滅，接著分配於乙酸乙酯之間且有機相濃縮至乾。殘餘物經由矽膠層析法，接著逆相HPLC來純化，得到3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-N-(5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基苯甲醯胺，10%產率。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.48(t,J=6.94Hz,3 H) 2.40(s,3 H)3.14-3.23(m,4 H)3.84-3.93(m,4 H)4.51(d,J=6.94Hz,2 H)7.32(d,J=1.89Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.82(d,J=2.21Hz,1 H)7.86(d,J=2.21Hz,1 H)7.89-7.95(m,1 H)8.64(d,J=2.21Hz,1 H)8.79(d,J=5.99Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=505.0,Rt=1.07min。
合成6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
向脫氣之4-(5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於DME及2M Na2CO3(3：1，0.1M)中之溶液中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.1當量)及PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)。反應物在油浴中加熱至100℃，保持2小時。LCMS指示完成。冷卻至室溫，分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法(ISCO，用庚烷中0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中10%甲醇溶離)來純化。純溶離份合併且真空濃縮，得到6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，79%產率。LCMS(m/z)(M+H)=351,Rt=0.55min。
實例962：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.92(s,6 H)2.63(s,3 H)3.12-3.19(m,4 H)3.79-4.03(m,4 H)4.66(td,J=14.18,3.72Hz,2 H)6.04-6.57(m,1 H)7.34(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(d,J=1.96Hz,1 H)8.28-8.48(m,2 H)9.16(d,J=2.35Hz,1 H)9.66(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.1,Rt=0.66min。
合成6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
步驟1：在室溫下向2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇(1.5當量)於二噁烷(0.13M)中之溶液中添加氫化鈉(1.5當量)且混合物攪拌15分鐘。接著添加4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)且反應物加熱至105℃並攪拌1.5小時。添加另外1.5當量2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇及氫化鈉且再加熱3小時。 混合物小心傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由Grace矽膠急驟管柱層析法，用庚烷及0-50%乙酸乙酯溶離來純化。純溶離份濃縮，得到呈淺黃色油狀之4-(2-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-5-溴吡啶-3-基)嗎啉，產率72%。LCMS(m/z)(M+H)=355.1/357.1,Rt=0.86min。
步驟2：4-(2-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-5-溴吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.2當量)於DME(0.1M)及碳酸鈉(2M水溶液，3.0當量)中之溶液用氬氣淨化5分鐘。接著添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05當量)且混合物再用氬氣淨化，接著加熱至100℃，保持1小時。混合物傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由Grace矽膠急驟管柱層析法，用DCM及0-15%甲醇溶離來純化。產物溶離份濃縮，得到呈淡棕色泡沫狀之 6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，86%產率。LCMS(m/z)(M+H)=383.1,Rt=0.52min。
實例963：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.74(d,J=1.00Hz,6 H)2.32-2.42(m,2 H)2.50(s,3 H)2.81-2.92(m,2 H)3.09-3.18(m,4 H)3.83-3.90(m,4 H)4.71(s,2 H)4.79(s,2 H)5.17(t,J=7.04Hz,1 H)7.25(d,J=2.35Hz,1 H)7.76(d,J=2.35Hz,1 H)7.80(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.13(d,J=2.35Hz,1 H)8.72(d,J=5.09Hz,1 H)8.86(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=548.3,Rt=0.72min。
實例964：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.59(s,6 H)2.30-2.43(m,2 H)2.50(s,3 H)2.82-2.93(m,2 H)3.10-3.18(m,4 H)3.79-3.91(m,4 H)4.71(s,2 H)4.79(s,2 H)5.17(quin,J=6.95Hz,1 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.74(dd,J=5.28,1.76Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.13(d,J=2.35Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.69(d,J=4.69Hz,1 H)8.87 (d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=546.3,Rt=0.57min。
實例965：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(二氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28-2.41(m,2 H)2.49(s,3 H)2.81-2.94(m,2 H)3.07-3.16(m,4 H)3.75-3.92(m,4 H)4.71(s,2 H)4.79(s,2 H)5.17(t,J=6.85Hz,1 H)6.83(t,J=1.00Hz,1 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.76(d,J=2.35Hz,1 H)8.04(d,J=4.70Hz,1 H)8.12(d,J=2.35Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.80-8.90(m,2 H)。LCMS(m/z)(M+H)=538.3,Rt=0.67min。
實例966：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-環丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.02-1.14(m,4 H)2.16-2.26(m,1 H)2.33-2.41(m,2 H)2.49(s,3 H)2.88(ddd,J=10.47,7.14,3.13Hz,2 H)3.09-3.16(m,4 H)3.81-3.90(m,4 H)4.71(s,2 H)4.79(s,2 H)5.16(t,J=6.85Hz,1 H)7.24(d,J=1.96Hz,1 H)7.61(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.75(d,J=1.96Hz,1 H)8.11(d,J=2.35Hz,1 H)8.55(d,J=5.09Hz,1 H)8.84(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.59min。
實例967：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.32-2.41(m,2 H)2.50(s,3 H)2.81-2.93(m,2 H)3.04-3.16(m,4 H)3.79-3.90(m,4 H)4.71(s,2 H)4.79(s,2 H)5.17(quin,J=6.95Hz,1 H)7.25(d,J=1.96Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)7.85(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.13(d,J=2.35Hz,1 H)8.79(d,J=5.09Hz,1 H)8.86(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=555.3,Rt=0.70min。
實例968：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.72(d,J=1.00Hz,6 H)2.34-2.42(m,2 H)2.49(s,3 H)2.78-2.93(m,2 H)3.10-3.19(m,4 H)3.79-3.90(m,4 H)4.72(s,2 H)4.80(s,2 H)5.17(t,J=6.85Hz,1 H)7.26(d,J=1.96Hz,1 H)7.65(dd,J=4.89,1.76Hz,1 H)7.77(d,J=1.96Hz,1 H)8.21(d,J=2.35Hz,1 H)8.24(d,J=1.17Hz,1 H)8.72(d,J=5.09Hz,1 H)8.95(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=548.3, Rt=0.78min。
實例969：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.57(s,6 H)2.32-2.43(m,2 H)2.50(s,3 H)2.75-2.95(m,2 H)3.06-3.18(m,4 H)3.76-3.93(m,4 H)4.72(s,2 H)4.80(s,2 H)5.17(t,J=6.85Hz,1 H)7.26(d,J=1.96Hz,1 H)7.72(dd,J=5.28,1.76Hz,1 H)7.77(d,J=1.96Hz,1 H)8.22(d,J=2.35Hz,1 H)8.35(d,J=1.17Hz,1 H)8.66(d,J=5.09Hz,1 H)8.96(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=546.3,Rt=0.66min。
實例970：N-(6'-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.34-2.42(m,2 H)2.50(s,3 H)2.80-2.93(m,2 H)3.10-3.17(m,4 H)3.75-3.92(m,4 H)4.72(s,2 H)4.80(s,2 H)5.17(quin,J=6.95Hz,1 H)7.26(d,J=2.35Hz,1 H)7.77(d,J=2.35Hz,1 H)7.80(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)8.23(d,J=2.35Hz,1 H)8.38(d,J=1.57Hz,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)8.97(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=555.3,Rt=0.74 min。
實例971：4-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.68-1.78(m,6 H)2.71(s,3 H)3.13-3.23(m,4 H)3.80-3.90(m,4 H)3.93-3.98(m,2 H)4.51-4.56(m,2 H)7.33-7.37(m,1 H)7.70(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.86-7.91(m,1 H)8.29(d,J=1.17Hz,1 H)8.72(d,J=2.35Hz,1 H)8.75(d,J=5.09Hz,1 H)9.48(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.55min。
實例972：N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.58(s,6 H)2.71(s,3 H)3.12-3.24(m,4 H)3.81-3.91(m,4 H)3.93-3.98(m,2 H)4.52-4.57(m,2 H)7.33-7.37(m,1 H)7.76(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.87-7.91(m,1 H)8.40(d,J=1.17Hz,1 H)8.69(d,J=5.09Hz,1 H)8.72(d,J=1.96Hz,1 H)9.49(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.53min。
實例973：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基- [3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.71(s,3 H)3.13-3.23(m,4 H)3.79-3.91(m,4 H)3.93-3.99(m,2 H)4.49-4.58(m,2 H)7.31-7.37(m,1 H)7.84(dd,J=5.48,1.96Hz,1 H)7.87-7.91(m,1 H)8.43(d,J=1.57Hz,1 H)8.72(d,J=2.35Hz,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)9.48(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.61min。
實例974：4-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.01(t,J=18.78Hz,3 H)2.65(s,3 H)3.16-3.24(m,4 H)3.84-3.91(m,4 H)3.93-4.01(m,2 H)4.47-4.57(m,2 H)7.33(d,J=1.96Hz,1 H)7.82(d,J=5.09Hz,1 H)7.86(d,J=1.96Hz,1 H)8.37(s,1 H)8.57(d,J=1.96Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=0.66min。
實例975：N-(3-(6-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(t,J=7.09Hz,3 H)2.28(s,3 H)3.14(br.s.,4 H)3.67(s,3 H)3.81-3.91(m,4 H)4.46(q,J=7.15Hz,2 H)7.23(d,J=1.89Hz,1 H)7.32(d,J=8.51Hz,1 H)7.60(d,J=2.21Hz,1 H)7.64(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.73(d,J=2.21Hz,1 H)7.91(t,J=7.88Hz,1 H)8.30-8.35(m,1 H)8.41(d,J=7.88Hz,1 H)8.67(t,J=1.73Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.74min。
實例976：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(t,J=7.09Hz,3 H)2.70(s,3 H)3.16(dd,J=5.36,3.78Hz,4 H)3.49(s,3 H)3.84-3.89(m,4 H)4.50(q,J=7.04Hz,2 H)7.32(d,J=2.21Hz,1 H)7.87(d,J=2.21Hz,1 H)7.91(t,J=7.88Hz,1 H)8.34(ddd,J=7.88,1.89,0.95Hz,1 H)8.42(dt,J=7.80,1.30Hz,1 H)8.47(d,J=2.21Hz,1 H)8.71(t,J=1.89Hz,1 H)9.37(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.55min
實例977：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=573.1,Rt=0.70min。
合成6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺
向4-(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.2當量)於DME(0.4M)中之溶液中添加碳酸鈉(2M，1.0當量)及PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)且混合物在微波中在120℃下加熱20分鐘。反應物分配於乙酸乙酯與水之間，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法(ISCO，DCM中0-15%甲醇)來純化，得到6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-胺，92%產率。LCMS(m/z)(M+H)=337.0,Rt=0.54min。
實例978：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.05-3.13(m,4 H)3.74-3.75(m,3 H)7.43-7.50(m,1 H)7.76-7.81(m,1 H)7.85-7.98(m,1 H)8.08-8.11(m,1 H)8.18-8.24(m,1 H)8.36-8.41(m,1 H)8.86- 8.92(m,1 H)8.99-9.05(m,1 H)10.96-10.99(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.1,Rt=0.74min。
實例979：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.48(s,6 H)3.00-3.16(m,4 H)3.69-3.82(m,4 H)4.17-4.27(m,1 H)7.48-7.63(m,1 H)7.70-7.81(m,1 H)7.87-7.99(m,1 H)8.12-8.26(m,2 H)8.67-8.78(m,1 H)8.94-9.02(m,1 H)10.87-10.97(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.57min。
實例980：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=506.1Rt=0.72min。
實例981：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)3.04-3.16(m,4 H)3.66-3.87(m,4 H)7.45-7.55(m,1 H)7.75-7.79(m,1 H)7.82-7.98(m,2 H)8.23-8.30(m,2 H)8.75-8.83(m,1 H)9.04-9.12(m,1 H)11.01-11.13(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=509.2,Rt=0.74min。
實例982：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(二氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.85-1.02(m,3 H)2.26-2.38(m,1 H)3.04-3.11(m,3 H)3.67-3.81(m,4 H)7.46-7.54(m,1 H)7.75-7.83(m,1 H)7.88-7.92(m,1 H)8.00-8.08(m,1 H)8.13-8.24(m,2 H)8.86-8.99(m,2 H)10.93-11.02(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.68min。
實例983：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟丙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.04-3.16(m,4 H)3.70-3.72(m,4 H)7.05-7.12(m,1 H)7.44-7.53(m,1 H)7.72-7.79(m,1 H)7.86-7.91(m,1 H)8.02-8.13(m,2 H)8.17-8.25(m,1 H)8.88-8.97(m,2 H)10.89-10.99(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=520.2,Rt=0.77min。
實例984：(R)-N-(6'-(2-羥基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向氫化鈉(4.2當量)於DMA中之溶液中添加R-1,2-丙二醇(4.0當量)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物加熱至100℃且攪拌16小時。冷卻之混合物用水淬滅且用乙酸乙酯(3次)萃取。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由逆相製備型HPLC來純化且純溶離份進行游離鹼化且凍乾，得到作為主要產物之(R)-N-(6'-(2-羥基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，10%產率。LCMS(m/z)(M+H)=517.1,Rt=0.69min。
實例985：(S)-N-(6'-((1-羥基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在-78℃下向(S)-N-(6'-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.04M)中之溶液中添加1M三溴化硼之DCM溶液(1.2當量)且混合物升溫至室溫。反應物用一滴甲醇淬滅且分配於DCM與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由逆相HPLC來純化，得到(S)-N-(6'-((1-羥基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，17%產率。LCMS(m/z)(M+H)=517.1,Rt=0.69min。
實例986：N-(6'-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DMF(0.25M)中之溶液中添加2-(甲基胺基)乙醇(3.0當量)且混合物在90℃下攪拌3天。冷卻之反應混合物用DMSO稀釋，過濾且經由逆相HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到N-(6'-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，12%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.63(s,3 H)3.05-3.13(m,4 H)3.35(s,3 H)3.84-3.89(m,2 H)3.90-3.95(m,4 H)3.96-4.03(m,2 H)7.70(d,J=1.96Hz,1 H)7.79(t,J=7.83Hz,1 H)7.92-8.00(m,2 H)8.28(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)9.07(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=516.1,Rt=0.59min。
合成5-溴-N-甲基-3-嗎啉基吡啶甲醯胺
步驟1：將5-溴-3-氟吡啶甲腈(1.0當量)、嗎啉(1.1當量)及DIEA(2.0當量)於CAN(0.5M)中之溶液加熱至90℃，隔夜。冷卻之反應物用水稀釋且過濾。沈澱乾燥，得到呈黃色結晶固體狀之5-溴-3-嗎啉基吡啶甲腈，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=267.9/269.9,Rt=0.79min。
步驟2：將5-溴-3-嗎啉基吡啶甲腈(1.0當量)於乙醇(1.0M)中之溶液用6M氫氧化鈉水溶液(10.0當量)處理且在85℃下攪拌4小時。揮發性物質真空移除且混合物用2M HCl酸化至pH=4。乙腈添加至此混合物中且凍乾，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-嗎啉基吡啶甲酸，50%產率。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9,Rt=0.41min。
步驟3：向5-溴-3-嗎啉基吡啶甲酸(1.0當量)、EDC(1.1當量)及HOAt(1.1當量)及甲胺鹽酸鹽(1.2當量)於DMF(0.3M)中之溶液中添加DIEA(2.2當量)且混合物在室溫下攪拌隔夜。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色殘餘物之5-溴-N-甲基-3-嗎啉基吡啶甲醯胺，58%產率。LCMS(m/z)(M+H)=299.9/301.9,Rt=0.47min。 注意：以下若干實例係經由最後步驟之鈴木偶合製備。
實例987：5-(5-(2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺基)-2-甲基苯基)-N-甲基-3-嗎啉基吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.32(s,3 H)3.03(s,3 H)3.91-4.01(m,4 H)7.41(d,J=8.22Hz,1 H)7.69(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.78(d,J=2.35Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.98(d,J=4.70Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.43(s,1 H)8.83(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.69min。
實例988：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.65min。
實例989：(S)-N-(3-(6-(2-羥基丙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.10-1.21(m,3 H)2.17-2.27(m,4 H)3.03-3.11(m,4 H)3.67-3.79(m,4 H)7.07-7.13(m,1 H)7.26-7.34(m,1 H)7.57-7.77(m,4 H)8.16-8.25(m,1 H)8.47-8.53(m,1 H)8.93-9.01(m,1 H)10.71-10.77(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=527.1,Rt=0.71min。
實例990：(S)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-(2-羥基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.25(m,3 H)1.65-1.77(m,6 H)2.45(s,3 H)3.04-3.16(m,4 H)3.69-3.80(m,4 H)3.98-4.08(m,1 H)4.11-4.17(m,1 H)4.20-4.28(m,2 H)4.76-4.91(m,2 H)7.15-7.28(m,2 H)7.73-7.80(m,2 H)7.83-7.89(m,2 H)8.00-8.12(m,4 H)8.74-8.79(m,1 H)8.85-8.93(m,1 H)10.72-10.80(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.62min。
實例991：(R)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
將N-(3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(1.0當量)、(R)-1-胺基丙-2-醇(2.0當量)、Pd-BrettPhos(0.1當量)及碳酸銫(1.5當量)於t-BuOH(0.5M)中之溶液用氬氣淨化且加熱至90℃，隔夜。反應物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用DMSO稀釋且經由逆相HPLC來純化，得到(R)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺，37%產率。LCMS(m/z)(M+H)=516.1,Rt=0.77min。
實例992：N-(6'-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下將氫化鈉(3.1當量)添加至二噁烷(0.15M)中。添加(1,4-二噁烷-2-基)甲醇(3.0當量)且混合物攪拌30分鐘。添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物在105℃下攪拌3小時。冷卻之反應混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。混合物經由急驟層析法(0-10%甲醇/DCM)來純化，得到N-(6'-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，49%產率。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.21(dt,J=1.8,1.1Hz,1H),8.15(ddd,J=8.0,1.4,0.7Hz,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.82(ddt,J=7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),4.31(d,J=4.9Hz,2H),3.91(dtd,J=9.9,4.9,2.6Hz,1H),3.86-3.59(m,9H),3.58-3.44(m,2H),3.15-2.98(m,4H),2.42(s,3H)。LCMS(m/z)(M+H)=559.2,Rt=0.77min。
實例993：N-(6'-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之雙(2-溴乙基)醚(2.0當量)於DMF中之溶液中緩慢添加氫化鈉(4.0當量)且混合物經15分鐘升溫至室溫，接著添 加5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)。混合物加熱至90℃且攪拌48小時。在冷卻至室溫後，混合物傾倒至冰水上且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法來純化，得到4-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)嗎啉，63%產率。LCMS(m/z)(M+H)=258.9,Rt=0.43min。
步驟2：4-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)於THF中之溶液在氬氣下冷卻至-78℃且用LDA(2.0當量)處理。深紅色溶液在-78℃下攪拌1小時，此時逐滴添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.2當量)。混合物在-78℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且用氯化銨(水溶液)淬滅，用乙酸乙酯(3次)萃取，乾燥，過濾且濃縮，得到粗油狀物。殘餘物經由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到4-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇，94%產率。LCMS(m/z)(M+H)=357.0/359.0,Rt=0.53min。
步驟3：向N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.5當量)及4-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.0當量)於DME(0.1M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)及碳酸鈉(3.0當量，2M水溶液)且反應物用氮氣淨化。混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘，接著用飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯(3次)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於DMSO中且經由逆相HPLC來純化，得到N-(6'-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，24%產率。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 9.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(dd,J=9.7,2.2Hz,2H),8.32(dq,J=1.8,0.9Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.12(d,J=1.9Hz,1H),7.95(ddt,J=7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.78(ddt,J=7.9,7.2,0.8Hz,1H),3.93-3.86(m,4H),3.86-3.71(m,4H),3.26(s,2H),3.11-3.04(m,4H), 2.63(s,3H),1.81(ddd,J=14.4,10.1,4.8Hz,2H),1.56(d,J=13.8Hz,2H)。LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.64min。
實例994：N-(6'-((二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)甲基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在-78℃下在氬氣下向N-(6'-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.1M)中之溶液中添加DAST(1.3當量)且溶液在-78℃下攪拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅，用DCM(3次)萃取，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由逆相製備型HPLC來純化且純溶離份凍乾，得到N-(6'-((二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)甲基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，42%產率。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.12(t,J=1.9Hz,1H),8.48-8.42(m,2H),8.32(dd,J=1.7,0.9Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.02-7.91(m,2H),7.82-7.73(m,1H),5.47(t,J=1.5Hz,1H),4.12(q,J=2.4Hz,2H),3.91-3.84(m,5H),3.84-3.75(m,4H),3.09-3.02(m,4H),2.62(s,3H),2.14(s,2H)。LCMS(m/z)(M+H)=539.2,Rt=0.69min。
合成2-((5-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙醇
步驟1：向乙二醇(5.0當量)於二噁烷及DMF(4：1，0.08M)中之溶液中添加氫化鈉(5.0當量)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加4- (5-溴-2-氟吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)且反應物加熱至90℃並攪拌隔夜。 混合物小心傾倒至水上且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠層析法(O-100%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到呈黃色油狀之2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙醇，54%產率。LCMS(m/z)(M+H)=302.9/304.9,Rt=0.63min。
步驟2：2-((5-溴-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙醇(1.0當量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.9當量)、PdCl2(dppf)-DCM(0.1當量)及碳酸鈉(4.0當量，2M水溶液)之溶液在80℃下加熱隔夜。冷卻之反應物分配於水與乙酸乙酯之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析法(ISCO，用DCM中0-10%甲醇溶離)來純化且純溶離份濃縮，得到呈棕色泡沫狀之2-((5-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)氧基)乙醇，56%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=330.0,Rt=0.46min。
以下所列之化合物使用類似於針對以上實例919製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例997：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=495.2,Rt=0.80min。
實例998：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.79min。
實例999：2-環丙基-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.63min。
實例1000：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.82min。
實例1001：N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.83min。
實例1002：N-(3-(6-(2-羥基乙氧基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)- 2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.84min。
實例1003：(R)-(2-((2'-甲基-5-嗎啉基-5'-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)丙基)胺基甲酸甲酯
步驟1：在室溫下將氫化鈉(3.1當量)添加至二噁烷(0.09M)中。 添加(R)-1-胺基丙-2-醇(3.0當量)且混合物攪拌30分鐘。添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物在室溫下攪拌18小時。在室溫下攪拌隔夜後，反應物加熱至60℃，保持5小時。冷卻之反應混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由矽膠層析法(0-10%甲醇：DCM)來純化且純溶離份濃縮，得到(R)-N-(6'-((1-胺基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，20%產率。LCMS(m/z)(M+H)=516.1,Rt=0.64min。
步驟2：含(R)-N-(6'-((1-胺基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)之DCM(0.03M)，接著氯甲酸甲酯(1.2當量)且反應物在室溫下攪拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅，用DCM(3次)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。 殘餘物再溶解於DMSO中且經由逆相製備型HPLC來純化，得到(R)- (2-((2'-甲基-5-嗎啉基-5'-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)丙基)胺基甲酸甲酯，32%產率。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.36(d,J=2.4Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.34(dt,J=1.7,1.0Hz,1H),8.32-8.24(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.31(d,J=2.2Hz,1H),5.44(td,J=6.6,4.5Hz,1H),3.86(t,J=4.7Hz,4H),3.62(s,3H),3.53-3.36(m,2H),3.21-3.07(m,4H),2.70(s,3H),1.37(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS(m/z)(M+H)=574.2,Rt=0.77min。
合成6'-氯-3'-氟-2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺
步驟1：4-(4-溴-6-氯吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)溶解於乙腈(0.1M)中。在室溫下添加Selectfluor(1.1當量)且攪拌18小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(ISCO，0-10%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到4-(4-溴-6-氯-3-氟吡啶-2-基)嗎啉，42%產率，及4-(4-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)嗎啉，14%產率。LCMS(m/z)(M+H)=294.7,Rt=0.95及0.99min。
步驟2：向4-(4-溴-6-氯-3-氟吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.7當量)於DME(0.04M)及碳酸鈉(2M，3.0當量)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.03當量)且反應物在100℃下加熱2小時。混合物傾倒至冰水上且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。混合物經由矽膠層析法(10%甲醇：乙酸乙酯：庚烷)來純化，得到呈黃色固體狀之6'-氯-3'-氟-2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺，39%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.52-3.59(m,4 H)3.66 (br.s.,2 H)3.80-3.85(m,4 H)6.63(d,J=3.91Hz,1 H)6.79-6.84(m,1 H)8.08(d,J=2.74Hz,1 H)
合成2'-氯-3'-氟-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺
向4-(4-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.4當量)於DME(0.02M)及Na2CO3(2M水溶液)(3.0當量)中之溶液中添加Pd(PPh3)4且在100℃下加熱(用熱的方法)2小時。LCMS展示起始物質完全消耗，相當徹底轉化成所需產物。混合物傾倒至冰水上且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。混合物吸附至矽藻土上且藉由ISCO急驟管柱層析法(矽膠，含10%甲醇之EtOAc：庚烷)來純化。產物溶離份在約40% EtOAc下溶離且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2'-氯-3'-氟-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺，77%產率。LCMS(m/z)(M+H)=322.9,Rt=0.62min。
合成2-((4-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-氟-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)乙醇
步驟1：向4-(4-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.2當量)於DME(0.1M)及Na2CO3(2M水溶液)(3.0當量)中之溶液中添加Pd(PPh3)4且在100℃下加熱(用熱的方法)2小時。LCMS展示起始物質完全消耗，相當徹底轉化成所需產物。混合物傾倒至冰水上且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。混合物吸附至 矽藻土上且藉由ISCO急驟管柱層析法(矽膠，含10%甲醇之EtOAc：庚烷)來純化。產物溶離份在約40% EtOAc下溶離且濃縮，得到3-(2-氯-3-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，87%產率。LCMS(m/z)(M+H)=322,Rt=0.62min。
步驟2：在微波小瓶中添加含3-(2-氯-3-氟-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0當量)、2-胺基乙醇(50當量)、DIPEA(2.0當量)之NMP(0.2)。小瓶用壓蓋密封。接著反應物藉由微波加熱而加熱至250℃，保持30分鐘。LC-MS展示反應完成。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。濃縮，得到粗物質。藉由乙酸乙酯中10%甲醇純化，得到2-((4-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-氟-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)乙醇，43%產率。LCMS(m/z)(M+H)=347.0,Rt=0.50min。
實例1004：N-(3'-氟-6'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
將6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸(1.2當量)、2-((5-胺基-5'-氟-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)胺基)乙醇(1.0當量)及DIPEA(1.5當量)添加至DCM(0.09M)中。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.3當量)且混合物在室溫下攪拌過週末。反應混合物直接經由矽膠層析法，接著中性逆相製備型HPLC來純化且純溶離份凍乾，得到N-(3'-氟-6'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺，8%產率。1H NMR (400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.48(s,3 H)3.39-3.54(m,7 H)3.73-3.88(m,7 H)4.61-4.71(m,1 H)5.76(d,J=2.74Hz,1 H)8.08(d,J=1.96Hz,1 H)8.29(d,J=1.96Hz,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)9.83(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.62min。
以下所列之化合物使用類似於針對以上實例1004製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例1006：N-(3-(3-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.26(s,3 H)3.36-3.43(m,4 H)3.70(m,,3 H)3.80-3.86(m,4 H)3.86-3.92(m,2 H)5.03(br.s.,1 H)5.72(br.s.,1 H)7.33(d,J=8.20Hz,1 H)7.52(br.s.,1 H)7.61(d,J=8.20Hz,1 H)7.94(d,J=2.84Hz,1 H)8.03(br.s.,1 H)8.13(s,1 H)8.94(d,J=4.73Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=520.1,Rt=0.86min。
實例1007：N-(3-(3-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.23(br.s.,3 H)3.35(br.s.,4 H)3.66(br.s.,2 H)3.76-3.88(m,8 H)501(br.s.,1 H)5.66(br.s.,1 H)7.30(d,J=7.83Hz,1 H)7.45(br.s.,1 H)7.62(d,J=7.43Hz,1 H) 8.28(br.s.,1 H)8.64(br.s.,1 H)9.78(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.81min。
實例1008：N-(3-(3-氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.19-2.31(m,3 H)2.97-3.29(m,1 H)3.36-3.55(m,6 H)3.76-3.92(m,6 H)4.64(br.s.,1 H)7.29-7.39(m,2 H)7.51(br.s.,1 H)7.58(d,J=8.20Hz,1 H)7.94(d,J=3.47Hz,1 H)8.13(br.s.,2 H)8.93(d,J=4.41Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=519.9,Rt=0.83min。
實例1009：2-(二氟甲基)-N-(3-(3-氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.24(s,3 H)3.18(br.s.,1 H)3.38-3.53(m,6 H)3.76-3.87(m,6 H)4.64(br.s.,1 H)5.79(d,J=2.84Hz,1 H)6.55-6.89(m,1 H)7.31(s,1 H)7.52(s,1 H)7.58(d,J=8.20Hz,1 H)7.87(d,J=4.41Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.17(s,1 H)8.84(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.76min。
實例1010：N-(3-(3-氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.61(s,6 H)2.24(s,3 H)3.13-3.31(m,1 H)3.39-3.56(m,6 H)3.83(d,J=2.84Hz,6 H)4.48-4.78(m,2 H)5.78(br.s.,1 H)7.29-7.31(m,1 H)7.51(s,1 H)7.55-7.65(m,2 H)7.87(s,1 H)8.16(s,1 H)8.68(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.62min。
實例1011：2-(1-氰基環丙基)-N-(3-(3-氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.79-1.96(m,4 H)2.25(d,J=2.84Hz,3 H)3.04(br.s.,1 H)3.41-3.56(m,6 H)3.80-3.92(m,6 H)4.62(br.s.,1 H)5.84(d,J=3.15Hz,1 H)7.32(d,J=3.15Hz,1 H)7.54(br.s.,1 H)7.58-7.71(m,2 H)7.94(br.s.,1 H)8.04(br.s.,1 H)8.60-8.71(m,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=517.1,Rt=0.79min。
實例1012：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(3-氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.96(s,6 H)2.26(s,3 H)2.99-3.07(m,1 H)3.46-3.52(m,6 H)3.82-3.87(m,6 H)4.58-4.68(m,1 H)5.77-5.85(m,1 H)7.33(d,J=8.20Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.59-7.66(m,1 H)8.17(s,1 H)8.20-8.27(m,1 H)9.62(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=520.1,Rt=0.74min。
實例1013：N-(3-(3-氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 2.23(s,3 H)3.43-3.50(m,7 H)3.76-3.88(m,7 H)5.76(d,J=2.35Hz,1 H)7.30(d,J=8.61Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.60(d,J=7.43Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.40(s,1 H)9.78(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.84min。
實例1014：N-(3-(3,5-二氟-2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.20-2.32(m,3 H)3.04(br.s.,1 H)3.33-3.46(m,4 H)3.60-3.73(m,2 H)3.81-3.93(m,6 H)4.84(br.s.,1 H)7.34-7.42(m,1 H)7.57(br.s.,1 H)7.63(d,J=7.88Hz,1 H)7.94(d,J=3.47Hz,1 H)8.04(br.s.,1 H)8.12(br.s.,1 H)8.94(d, J=4.41Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=538.1,Rt=0.94min。
實例1015：N-(3-(3,5-二氟-2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.17-2.30(m,3 H)3.19(br.s.,1 H)3.37(d,J=3.78Hz,4 H)3.55-3.73(m,2 H)3.80-3.90(m,6 H)4.84(br.s.,1 H)7.32-7.41(m,1 H)7.47-7.56(m,1 H)7.60-7.71(m,1 H)8.23-8.34(m,1 H)8.55-8.66(m,1 H)9.75-9.84(m,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=539.1,Rt=0.90min。
實例1016：2-(二氟甲基)-N-(3-(3-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.26(s,3 H)3.35-3.44(m,4 H)3.70(br.s.,2 H)3.80-3.86(m,4 H)3.87-3.93(m,2 H)4.96-5.11(m,1 H)5.73(br.s.,1 H)6.60-6.89(m,1 H)7.32-7.36(m,1 H)7.54(br.s.,1 H)7.62(d,J=8.20Hz,1 H)7.88(d,J=4.10Hz,1 H)7.95(br.s.,1 H)8.04(s,1 H)8.87(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.79min。
合成3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸
步驟1：向脫氣之4-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)嗎啉(1.0當量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(2.0當量)及X-Phos(0.1當量)於THF(0.3M)中之溶液中添加K3PO4(0.5M，2.0當量)。反應物在40℃下加熱隔夜，接著分配於乙酸乙酯與水之間。 水相用乙酸乙酯(2次)萃取，合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析法(ISCO，0-80%乙酸乙酯/庚烷)來純化且純溶離份濃縮，得到呈黃色油狀之3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯，55%產率。LCMS(m/z)(M+H)=344,Rt=0.58min。
步驟2：向3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.13M)中之溶液中添加氫氧化鋰(2.5當量，1M水溶液)且反應物在室溫下攪拌隔夜。溶液用1M HCl中和且揮發性物質在減壓下移除。產物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸，70%產率。LCMS(m/z)(M+H)=330.0,Rt=0.48min。
實例1017：3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲醯胺
在0℃下向攪拌之3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0當量)於DCM(0.06M)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.2當量)且混合物在0℃下攪拌1小時。此溶液添加至含有2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.3當量)及TEA(3.0當量)於DCM中之另一溶液中且反 應物升溫至室溫且攪拌1小時。混合物濃縮至乾，溶解於DMSO中且經由逆相製備型HPLC來純化。純溶離份凍乾，得到3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲醯胺，23%產率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.45(s,3 H)3.83-3.90(m,4 H)3.97(br.s.,4 H)4.18(s,3 H)7.32(s,1 H)7.65(d,J=8.22Hz,1 H)8.02(dd,J=5.48,1.96Hz,1 H)8.10(d,J=1.57Hz,1 H)8.16(dd,J=7.83,1.96Hz,1 H)8.30(d,J=1.56Hz,1 H)8.61(d,J=5.87Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.71min。
以下所列之化合物使用類似於針對以上實例1017製備所述方法之方法，使用適當起始物質製備。
實例1019：N-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.99(t,J=18.59Hz,3 H)2.45(s,3 H)3.84-3.89(m,4 H)3.98(br.s.,4 H)4.18(s,3 H)7.32(s,1 H)7.65(d,J=8.22Hz,1 H)7.94(dd,J=5.87,1.96Hz,1 H)8.10(d,J=1.96Hz,1 H)8.14(d,J=1.96Hz,1 H)8.14-8.17(m,1 H)8.53(d,J=5.48Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.66min。
實例1020：N-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(6-乙氧基-5-嗎啉基噠嗪-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.51-1.57(m,3 H)1.99(t,J=18.78Hz,3 H)2.45(s,3 H)3.84-3.91(m,4 H)3.99(br.s.,4 H)4.59(q,J=7.04Hz,2 H)7.32(s,1 H)7.65(d,J=8.22Hz,1 H)7.94(dd,J=5.87,1.96Hz,1 H)8.09(d,J=1.56Hz,1 H)8.13-8.17(m,2 H)8.53(d,J=5.87Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.3,Rt=0.71min。
實例1021：(R)-N-(6'-((1-羥基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在90℃下向氫化鈉(4.2當量)於DMAC中之溶液中添加R-1-甲氧基-2-丙醇(4.0當量)且混合物攪拌15分鐘。添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物在90℃下加熱5小時。混合物冷卻且用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。 合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到作為所需產物之(R)-N-(6'-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=531.2 Rt=0.78min。
步驟2：在90℃下向(R)-N-(6'-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.06M)中之溶液中添加三溴化硼之DCM溶液(1M，1.0當量)且混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，反應物用甲醇淬滅且濃縮至乾。粗殘餘物經由逆相製備型HPLC來純化且純溶離份凍乾，得到(R)-N-(6'-((1-羥基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。LCMS(m/z)(M+H)=517.3 Rt=0.71 min。
實例1022：(S)-N-(6'-(2-羥基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：在100℃下向氫化鈉(4.2當量)於二噁烷(0.02M)中之溶液中添加(S)-2-甲氧基丙-1-醇(4.0當量)且混合物攪拌15分鐘。添加N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)且反應物在100℃下加熱4小時。混合物冷卻且用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠層析法，用庚烷中0-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到作為所需產物之(S)-N-(6'-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，44%產率。LCMS(m/z)(M+H)=531.2 Rt=0.77min。
步驟2：向(S)-N-(6'-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)於DCM(0.05M)中之溶液中添加三溴化硼之DCM溶液(1M，1.2當量)且混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應物用甲醇淬滅且濃縮至乾。粗殘餘物經由逆相製備型HPLC來純化且純溶離份凍乾，得到(S)-N-(6'-(2-羥基丙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，9%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.07-1.18(m,3 H)2.45-2.46(m,3 H)2.99-3.10(m,4 H)3.63-3.71(m,5 H)4.03-4.26(m,5 H)7.13-7.24(m,1 H)7.72-7.82(m,2 H)7.92-8.01(m,1 H)8.10-8.17(m,1 H)8.21-8.32(m,2 H)8.90-8.98(m,1 H)10.76-10.83(m,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.69min。
合成(R)-1-((6-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇
步驟1：在0℃下向2,4,6-三氯嘧啶(1.0當量)於二噁烷(0.36M)中之溶液中逐滴添加DIEA(1.1當量)及(R)-1-胺基丙-2-醇(1.1當量)。反應物在室溫下攪拌2小時，此刻藉由TLC觀測到兩種異構體產物。二噁烷真空蒸發且殘餘物分配於水與DCM之間。有機層分離且水層用DCM進一步萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。 粗物質經由矽膠層析法(ISCO，庚烷中0-60%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之(R)-1-((4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇及(R)-1-((4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇，分別41%及42%產率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.05(d,J=6.26Hz,3 H)3.08-3.27(m,2 H)3.76(spt,J=6.00Hz,1 H)4.71(d,J=5.09Hz,1 H)6.86(s,1 H)8.05(t,J=5.67Hz,1 H)及1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.07(d,J=6.26Hz,3 H)3.05-3.30(m,2 H)3.75(dq,J=11.44,5.71Hz,1 H)4.84(d,J=4.70Hz,1 H)6.60(s,1 H)8.22(d,J=5.48Hz,1 H)。
步驟2：向(R)-1-((2,6-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(1.0當量)於二噁烷(0.2M)中之溶液中添加DIEA(1.5當量)及嗎啉(1.8當量)且反應物加熱至70℃，保持5小時。沈澱過濾且二噁烷真空蒸發。粗固體溶解於DCM中且用水洗滌。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(R)-1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇，93%產率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δ ppm 1.24(d,J=6.26Hz,3 H)3.26(dt,J=13.21,6.50Hz,1 H)3.44-3.57(m,1 H)3.69-3.79(m,9 H)4.01(br.s.,1 H)5.04(br.s.,1 H)5.75(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=273,275；Rt=0.52min。
步驟3：向脫氣之(R)-1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(1.0當量)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.3當量)於DME及2M碳酸鈉(3：1，0.2M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1當量)且反應物加熱至70℃，保持4小時。 冷卻之反應物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法(ISCO，庚烷中0-100%乙酸乙酯，接著DCM中0-10%甲醇)來純化，得到呈淡棕色泡沫狀之(R)-1-((6-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇，56%產率。LCMS(m/z)(M+H)=344,Rt=0.41min。
實例1023：(R)-N-(3-(6-((2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.24(d,J=6.26Hz,3 H)2.37(s,3 H)3.46-3.62(m,2 H)3.81(s,8 H)3.98-4.04(m,1 H)6.17(s,1 H)7.43(d,J=8.61Hz,1 H)7.67(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.97(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=4.70Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.92(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.68min。
實例1024：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-((2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.24(d,J=6.26Hz,3 H)2.04(t,J=18.78Hz,3 H)2.37(s,3 H)3.45-3.63(m,2 H)3.76-3.86(m,8 H)3.97-4.06(m,1 H)6.17(s,1 H)7.42(d,J=8.61Hz,1 H)7.67(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.96(d,J=2.35Hz,2 H)8.18(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=513.1,Rt=0.69min。
實例1025：(R)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-((2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.24(d,J=6.26Hz,3 H)1.68-1.80(m,6 H)2.37(s,3 H)3.45-3.63(m,2 H)3.76-3.85(m,8 H)3.96-4.06(m,1 H)6.18(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.77(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.96(d,J=2.35Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.71(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=509.1,Rt=0.67min。
實例1026：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-((2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.24(d,J=6.26Hz,3 H)1.81(s,6 H)2.37(s,3 H)3.45-3.62(m,2 H)3.76-3.85(m,10 H)3.97-4.06(m,1 H)6.18(s,1 H)7.42(d,J=8.22Hz,1 H)7.66(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)7.96(d,J=1.96Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.78(d,J=4.70Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=516.4,Rt=0.67min。
合成5-乙氧基-2'-甲基-6-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-5'-胺
將2,6-二氯-3-乙氧基吡啶(1.0當量)及嗎啉(1.0當量)於NMP(0.6M)中之溶液在微波中在150℃下加熱30分鐘。此刻，LC/MS指示反應未完成，在150℃下加熱1小時。冷卻之反應混合物經由矽膠層析法來純化且純溶離份用於下一反應。向4-(6-溴-3-乙氧基吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)於DME(0.4M)中之溶液中添加碳酸鈉(3.0當量，2M水溶液)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(1.0當量)、PdCl2(dppf)-DCM(0.05當量)且反應物在微波中在130℃下加熱30分鐘。冷卻之反應混合物分配於鹽水與乙酸乙酯之間。有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由逆相製備型HPLC來純化，得到5-乙氧基-2'-甲基-6-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-5'-胺，14%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=315.1,Rt=0.58min。
實例1027：N-(5-乙氧基-2'-甲基-6-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.37(t,J=7.04Hz,2 H)1.64-1.80(m,4 H)2.60(s,2 H)3.30-3.43(m,2 H)3.54-3.78(m,5 H)4.11(d,J=7.04Hz,1 H)7.15(d,J=7.83Hz,1 H)7.38(d,J=8.22Hz,1 H)7.84(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.35(br.s.,1 H)8.78(d,J=5.09Hz,1 H)8.87-8.96(m,1 H)10.88(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=480.1,Rt=0.73min。
實例1028：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-乙氧基-2'-甲基-6-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.37(t,J=6.85Hz,1 H)2.05(t,J=18.98Hz,1 H)2.62(s,1 H)3.29-3.46(m,2 H)3.66-3.82(m,2 H)4.03-4.22(m,1 H)7.16(d,J=7.83Hz,1 H)7.39(d,J=8.22Hz,1 H)8.05(d,J=4.69Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.38(br.s.,1 H)8.84-9.02(m,1 H)11.00(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.73min。
實例1029：N-(6'-(((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及實例1030：N-(6'-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)、4-(5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)嗎啉(1.0當量)及碳酸鈉(2M水溶液，3.0當量)於DME(0.15M)中之溶液中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.05當量)且反應物在室溫下攪拌隔夜。混合物經由逆相製備型HPLC來純化且純溶離份凍乾，得到外消旋產物。兩種對映異構體經由對掌性HPLC(庚烷/乙醇：85/15，AD-H管柱，HPLC：1mL/min)分離，得到峰1(6.889min，12min執行)及峰2(9.523min，12min執行)。LCMS(m/z)(M+H)=561.2,Rt=0.78min。
實例1031：N-(6'-((4-氘基-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及實例1032：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-(三氘基甲氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.0當量)於CD3OD(0.1M)中之溶液中添加NaBD4。混合物在室溫下攪拌，直至不再鼓泡。用飽和氯化銨淬滅且用DCM萃取兩次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質直接用於下一步。向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.4當量)及4-氘基-3-氟四氫-2H-哌喃 -4-醇(1.0當量，含有來自先前反應之CD3ONa)於THF(0.6M)中之溶液中添加氫化鈉(3.0當量)且混合物加熱至90℃，保持2小時。溶液用水淬滅且經由逆相製備型HPLC來純化，得到N-(6'-((4-氘基-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺及N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-(三氘基甲氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。分別地，LCMS(m/z)(M+H)=562.0,Rt=0.79min及LCMS(m/z)(M+H)=476.1 Rt=0.76min。
實例1033：N-(6'-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及2,2'-氧基二乙醇(4.0當量)於THF(0.1M)中之溶液中添加氫化鈉(4.0當量)且反應物加熱至90℃，保持兩小時。冷卻之反應混合物用飽和氯化銨淬滅，有機相濃縮至乾且經由逆相製備型HPLC來純化，得到N-(6'-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，27%產率。LCMS(m/z)(M+H)=547.1,Rt=0.69min。
實例1034：N-(6'-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫基哌喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及4-羥基四氫-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物(4.0當量)於THF(0.1M)中之溶液中添加氫化鈉(4.0當量)且反應物加熱至90℃，保持兩小時。冷卻之反應混合物用飽和氯化銨淬滅，有機相濃縮至乾且經由逆相製備型HPLC來純化，得到N-(6'-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫基哌喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，65%產率。LCMS(m/z)(M+H)=591.1,Rt=0.72min。
實例1035：N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((4-氘基四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-嗎啉基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及4-氘基四氫-2H-哌喃-4-醇(1.0當量)於THF(0.7M)中之溶液中添加氫化鈉(3.0當量)且反應物加熱至90℃，保持兩小時。 冷卻之反應混合物用水淬滅，有機相濃縮至乾且經由逆相製備型HPLC來純化，得到N-(2-甲基-5'-嗎啉基-6'-((4-氘基四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，65%產率。 LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.79min。
實例1036：3-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.34(s,3 H)3.54(q,J=5.04Hz,6 H)3.85(dt,J=10.48,5.00Hz,6 H)6.25(d,J=14.82Hz,2 H)6.90(t,J=56.40Hz,1 H)7.35(d,J=8.20Hz,1 H)7.56-7.61(m,1 H)7.66-7.70(m,1 H)7.77-7.81(m,2 H)8.10(d,J=7.88Hz,1 H)8.15(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.72min。
實例1037：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.06(t,J=18.76Hz,3 H)2.35(s,3 H)3.51-3.58(m,6 H)3.85(dt,J=9.54,4.85Hz,6 H)6.26(d,J=14.82Hz,2 H)7.37(d,J=8.20Hz,1 H)7.62(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.81(d,J=1.89Hz,1 H)7.98(d,J=5.04Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.84(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.72min。
實例1038：3-(二氟甲基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.63(s,3 H)3.51-3.59(m,6 H)3.79-3.87(m,6 H)6.17-6.24(m,1 H)6.92(t,J=54.90Hz,1 H)7.69-7.75(m,1 H)7.84(d,J=7.88Hz,1 H)8.16(d,J=7.88Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.41(d,J=2.21Hz,1 H)9.09(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.54min。
實例1039：2-(二氟甲基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.61(s,3 H)3.52-3.59(m,6 H)3.80-3.88(m,6 H)6.17-6.27(m,1 H)6.87(t,J=54.90Hz,1 H)8.07(d,J=5.04Hz,1 H)8.24(s,1 H)8.37(d,J=2.21Hz,1 H)8.89(d,J=5.04Hz,1 H)9.00(br.s.,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.48min。
實例1040：N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.63(s,3 H)3.52-3.59(m,6 H)3.80-3.88(m,6 H)6.20-6.28(m,1 H)8.41(d,J=2.52Hz,1 H)8.73(s,1 H)9.06(s,1 H)9.15(s,2 H)9.41(d,J=1.89Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.52min。
實例1041：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.07(t,J=18.76Hz,3 H)2.64(s,3 H)3.52-3.59(m,6 H)3.80-3.88(m,6 H)6.20-6.28(m,1 H)8.03(d,J=5.04Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.43(d,J=2.52Hz,1 H)8.88(d,J=4.73Hz,1 H)9.09(d,J=1.58Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.52min。
實例1042：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.51min。
實例1043：N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=513.1,Rt=0.42min。
實例1044：1-乙基-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(t,J=7.09Hz,3 H)2.62(s,3 H)3.51-3.58(m,6 H)3.80-3.87(m,6 H)4.19(q,J=7.04Hz,2 H)8.35(d,J=2.52Hz,1 H)8.53(d,J=1.89Hz,1 H)8.80(d,J=2.52Hz,1 H)9.02(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=547.2,Rt=0.52min。
實例1045：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(m/z)(M+H)=614.2,Rt=0.51min
實例1046：N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.66(s,6 H)2.64(s,3 H)3.52-3.60(m,6 H)3.80-3.88(m,6 H)7.97(dd,J=5.36,1.58Hz,1 H)8.36(d,J=0.95Hz,1 H)8.43(d,J=2.21Hz,1 H)8.78(d,J=5.36Hz,1 H)9.09(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.39min。
實例1047：N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.35(s,3 H)3.49-3.58(m,6 H)3.85(dt,J=9.69,4.77Hz,6 H)6.22-6.28(m,2 H)7.39(d,J=8.51Hz,1 H)7.65(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H)7.83(d,J=2.21Hz,1 H)8.60(d,J=1.89Hz,1 H)9.89(d,J=1.58Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.67min。
實例1048：6-環丙基-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.23-1.32(m,4 H)2.35(s,3 H)2.37-2.44(m,1 H)3.46-3.61(m,6 H)3.85(dt,J=9.30,4.81Hz,6 H)6.24-6.29(m,1 H)7.38(d,J=8.51Hz,1 H)7.63(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.80(d,J=2.21Hz,1 H)7.97(d,J=1.89Hz,1 H)9.40(d,J=1.89Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.61min。
實例1049：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)d ppm 1.90-1.95(m,6 H)2.36(s,3 H)3.48-3.61(m,6 H)3.86(dt,J=9.46,4.73Hz,6 H)6.23-6.31(m,1 H)7.39(d,J=8.51Hz,1 H)7.64(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.82(d,J=2.21Hz,1 H)8.38(d,J=1.89Hz,1 H)9.63(d,J=1.89Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.63min。
實例1050：2-(1-氰基環丙基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81-1.90(m,4 H)2.35(s,3 H)3.46-3.61(m,7 H)3.85(dt,J=9.54,4.85Hz,7 H)6.24-6.30(m,1 H)7.37(d,J=8.20Hz,1 H)7.61(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.71-7.75(m,1 H)7.81(d,J=1.89Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.68(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.69min。
實例1051：N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.60(s,3 H)3.52-3.59(m,6 H)3.84(dt,J=12.45,4.97Hz,6 H)6.19-6.28(m,1 H)8.35(d,J=2.21Hz,1 H)8.64(d,J=1.89Hz,1 H)8.96(s,1 H)9.92(d,J=1.89Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.49min。
實例1052：6-環丙基-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.22-1.33(m,4 H)2.38-2.45(m,1 H)2.63(s,3 H)3.51-3.60(m,6 H)3.84(dt,J=12.06,4.85Hz,6 H)6.21-6.28(m,1 H)7.99(d,J=2.21Hz,1 H)8.39(d,J=2.21Hz,1 H)9.02(d,J=2.21Hz,1 H)9.43(d,J=1.89Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=476.1,Rt=0.44min。
實例1053：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz，甲醇-d)δ ppm 2.30(s,5 H)3.43-3.55(m,10 H)3.69-3.85(m,10 H)5.85-5.99(m,1 H)6.65-7.03(m,1 H)7.30(d,J=8.20Hz,1 H)7.57-7.68(m,2 H)8.03(d,J=4.41Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.85(d,J=5.04Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：484.3(MH+),Rt=0.66min。
實例1054：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.88-2.02(m,1 H)2.33(s,4 H)2.35-2.42(m,1 H)3.45-3.57(m,4 H)3.73-3.90(m,6 H)3.91-4.04(m,2 H)4.37(br.s.,1 H)6.05-6.35(m,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.61(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.76(br.s.,1 H)8.12(d,J=4.30Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.92(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：528.2(MH+),Rt=0.78min。
實例1055：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.53-1.70(m,1 H)2.04(dtd,J=12.77,7.90,7.90,5.48Hz,1 H)2.23(s,3 H)2.46-2.59(m,1 H)3.25(d,J=7.43Hz,3 H)3.35-3.46(m,4 H)3.52(dd,J=8.80,5.28Hz,1 H)3.66(q,J=7.83Hz,1 H)3.70-3.77(m,5 H)3.77-3.87(m,1 H)6.02-6.17(m,1 H)7.25(d,J=8.22Hz,1 H)7.50(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.67(s,1 H)8.02(d,J=3.91Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：542.2(MH+),Rt=0.79min。
實例1056：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.71(s,3 H)1.77(s,4 H)2.62(s,3 H)3.43-3.62(m,7 H)3.82(dt,J=10.08,4.94Hz,7 H)6.13-6.30(m,1 H)7.81(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)9.07(d,J=1.96Hz,1 H)。 LC/MS(m/z)：495.2(MH+),Rt=0.52min。
實例1057：2-環丙基-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.06-1.34(m,4 H)2.23-2.35(m,1 H)2.61(s,3 H)3.42-3.60(m,6 H)3.81(dt,J=9.78,4.89Hz,6 H)6.14-6.29(m,1 H)7.71-7.91(m,2 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)8.64(d,J=5.48Hz,1 H)9.05(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：475.2(MH+),Rt=0.40min。
實例1058：2-(1,1-二氟丙基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(t,J=7.63Hz,3 H)2.39(td,J=16.63,7.43Hz,2 H)2.60(s,3 H)3.44-3.63(m,7 H)3.82(dt,J=10.37,4.99Hz,7 H)6.10-6.29(m,1 H)8.00(d,J=5.09Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.37(d,J=2.35Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.01(s,1 H)。LC/MS(m/z)：513.2(MH+),Rt=0.57min。
實例1059：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.32(s,3 H)3.40-3.53(m,5 H)3.80-3.89(m,4 H)4.05(dd,J=9.39,4.30Hz,2 H)4.42-4.51(m,2 H)4.70-4.79(m,1 H)5.94-6.24(m,1 H)7.34(d,J=8.61Hz,1 H)7.59(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.75(s,1 H)7.81(d,J=4.70Hz,1H)8.06(s,1 H)8.77(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：513.2(MH+),Rt=0.70min。
實例1060：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.38-3.54(m,4 H)3.69-3.89(m,4 H)3.98(dd,J=9.39,4.30Hz,2 H)4.31-4.49(m,2 H)4.66-4.78(m,1 H)5.85-6.20(m,1 H)7.33(d,J=8.61Hz,1 H)7.61(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.72(s,1 H)8.11(d,J=5.09Hz,1 H)8.29(s,1H)8.91(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：514.1(MH+),Rt=0.74min。
實例1061：1-乙基-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(t,J=7.04Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.37-3.52(m,4 H)3.75-3.88(m,4 H)3.99(dd,J=9.00,4.30Hz,2H)4.16(q,J=7.17Hz,2 H)4.34-4.49(m,2 H)4.68-4.78(m,1 H)5.86-6.21(m,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.53(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.65(s,1 H)8.47(s,1 H)8.70(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：558.2(MH+),Rt=0.72min。
實例1062：N-(3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.33(s,6 H)2.32(s,3 H)3.37(s,2 H)3.46-3.58(m,4 H)3.76-3.89(m,4 H)6.22(d,J=6.26Hz,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.57(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.68-7.80(m,2 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LC/MS(m/z)：529.2(MH+),Rt=0.87min。
實例1063：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.45-3.62(m,5 H)3.71-3.90(m,5 H)4.28(td,J=7.14,3.33Hz,1 H)6.09-6.25(m,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.57(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.66-7.79(m,2 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(s,1 H)。LC/MS(m/z)：569.1(MH+),Rt=0.91min。
實例1064：(R)-N-(3-(2-(4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28(s,3 H)2.52(d,J=17.22Hz,1 H)3.01(dd,J=17.41,6.06Hz,1 H)3.49-3.63(m,4 H)3.74-3.89(m,4 H)4.07-4.17(m,1 H)4.18-4.29(m,1 H)4.52(t,J=5.28Hz,1 H)6.56(s,1 H)7.31(d,J=7.83Hz,1 H)7.56(br.s.,1 H)7.59-7.68(m,2 H)7.68-7.77(m,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=8.22Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LC/MS(m/z)：541.2(MH+),Rt=0.91min。
實例1065：(R)-N-(3-(2-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.86-2.06(m,1 H)2.28(s,3 H)2.46-2.61(m,1 H)3.49-3.64(m,4 H)3.70-3.93(m,5 H)4.21(t,J=9.39Hz,1 H)4.49(t,J=8.80Hz,1 H)6.57(s,1 H)7.31(d,J=9.00Hz,1 H)7.59(s,1 H)7.61-7.67(m,2 H)7.68-7.76(m,1 H)7.89(d,J=7.83Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1 H)。LC/MS(m/z)：541.2(MH+),Rt=0.94min。
實例1066：N-(3-(2-(2-羥基丙醯胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.44(d,J=6.65Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.50-3.62(m,4 H)3.74-3.87(m,4 H)4.30(q,J=7.04Hz,1 H)6.63(s,1 H)7.32(d,J=8.61Hz,1 H)7.37(s,1 H)7.59-7.69(m,2 H)7.69-7.78(m,1 H)7.89(d,J=7.43Hz,1 H)8.20(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(s,1H)。LC/MS(m/z)：529.2(MH+),Rt=0.91min。
實例1067：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.26(s,3 H)3.40-3.52(m,4 H)3.67-3.85(m,6 H)4.09-4.28(m,2 H)4.66(t,J=5.48Hz,1 H)5.73(s,1H)6.00(s,1 H)6.59-7.02(m,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.51-7.67(m,2 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：496.1(MH+),Rt=0.68min。
實例1068：2-環丙基-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)vppm 0.98-1.15(m,4 H)2.12-2.23(m,1 H)2.26(s,3 H)3.12(d,J=6.65Hz,1 H)3.42-3.53(m,5 H)3.67-3.85(m,6 H)4.12-4.28(m,2 H)4.58(s,2 H)4.66(t,J=5.28Hz,1 H)5.73(s,1 H)6.00(s,1 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.51-7.73(m,4 H)8.52(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：486.1(MH+),Rt=0.57min。
實例1069：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.40(d,J=7.04Hz,6 H)2.31(s,3 H)3.16-3.27(m,1 H)3.39-3.51(m,4 H)3.73-3.88(m,4 H)3.97(dd,J=9.39,4.30Hz,2 H)4.41(t,J=7.83Hz,2 H)4.63-4.78(m,1 H)5.86-6.19(m,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.42-7.51(m,1 H)7.61(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.86(d,J=4.70Hz,1 H)7.97(s,1 H)8.02(d,J=7.04Hz,1 H)8.69(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：488.2(MH+),Rt=0.57min。
實例1070：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4- 甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.29(s,3 H)2.59-2.76(m,1 H)3.08-3.21(m,3 H)3.42-3.51(m,6 H)3.69-3.93(m,6 H)4.29(t,J=7.83Hz,2 H)4.64-4.73(m,1 H)5.81(s,1 H)6.06(s,1 H)7.31(d,J=9.00Hz,1 H)7.42-7.50(m,1 H)7.65(d,J=6.26Hz,2 H)8.02(d,J=7.04Hz,1 H)8.58(d,J=1.96Hz,1 H)9.87(d,J=1.96Hz,1 H)。 LC/MS(m/z)：515.1(MH+),Rt=0.70min。
實例1071：2-(1-氰基環丙基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(d,J=12.52Hz,4 H)2.26(s,3 H)3.12(d,J=9.00Hz,5 H)3.43-3.53(m,8 H)3.69-3.85(m,6 H)4.20(t,J=7.63Hz,2 H)5.73(s,1 H)6.00(s,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.61(d,J=8.22Hz,1 H)7.71(d,J=5.09Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.64(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：511.1(MH+),Rt=0.71min。
實例1072：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6- 嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.54(s,3 H)2.27(s,3 H)3.41-3.51(m,4 H)3.68-3.81(m,4 H)3.81-3.96(m,4 H)5.74(s,1 H)6.01(s,1 H)6.59-7.01(m,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.53-7.69(m,2 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：510.1(MH+),Rt=0.70min。
實例1073：N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.54(s,3 H)2.16(s,4 H)2.27(s,3 H)3.40-3.52(m,6 H)3.70-3.81(m,4 H)3.81-3.92(m,4 H)4.58(s,2 H)5.73(s,1 H)6.00(s,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.56-7.73(m,1 H)8.58(d,J=1.96Hz,1 H)9.87(d,J=1.57Hz,1 H)。 LC/MS(m/z)：529.1(MH+),Rt=0.72min。
實例1074：N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.54(s,3 H)2.27(s,3 H)3.19(s,3 H)3.41-3.53(m,4 H)3.71-3.81(m,4 H)3.81-3.97(m,4 H)5.75(s,1 H)6.01(s,1 H)7.27(d,J=8.61Hz,1 H)7.52-7.65(m,2 H)7.79(t,J=7.83Hz,1 H)8.16(d,J=8.22Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.50(s,1 H)。LC/MS(m/z)：537.1(MH+),Rt=0.66min。
實例1075：5-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.26(s,3 H)3.41-3.52(m,4 H)3.70-3.84(m,6 H)4.15-4.26(m,2 H)4.58(s,1 H)4.62-4.70(m,1 H)5.71(s,1 H)5.99(s,1 H)7.19-7.65(m,1 H)7.25(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.38(s,1 H)7.49-7.55(m,1 H)7.59(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)9.58(s,2 H)。LC/MS(m/z)：497.1(MH+),Rt=0.61min。
實例1076：6-環丙基-N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,cd3od)δ ppm 1.10-1.37(m,4 H)1.56(s,3 H)2.30(s,3 H)2.33-2.42(m,1 H)3.38-3.51(m,4 H)3.74-3.86(m,4 H)3.96-4.13(m,4 H)5.94(s,1 H)6.14(s,1 H)7.32(d,J=8.51Hz,1 H)7.60(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.70(s,1 H)7.91(d,J=1.89Hz,1H)9.37(d,J=1.58Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：501.3(MH+),Rt=0.64min。
實例1077：3-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.41-3.51(m,4 H)3.79-3.87(m,4 H)4.03(dd,J=9.59,4.11Hz,2 H)4.43-4.49(m,2 H)4.71-4.78(m,1 H)6.00-6.20(m,1 H)6.87(t,J=56.00Hz,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.57(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.65(t,J=7.83Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.08(d,J=7.83Hz,1 H)8.12(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.75min。
實例1078：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.03(t,J=18.78Hz,3 H)2.31(s,3 H)3.41-3.49(m,4 H)3.79-3.85(m,4 H)4.03(dd,J=9.59,4.11Hz,2 H)4.42-4.50(m,2 H)4.71-4.78(m,1 H)6.00-6.20(m,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.59(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.75(s,1 H)7.95(d,J=4.70Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.80(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.72min。
實例1079：3-(二氟甲基)-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.68(s,3 H)3.48-3.53(m,4 H)3.76-3.82(m,4 H)3.85(dd,J=9.19,4.50Hz,2 H)4.25-4.34(m,2 H)4.66-4.74(m,1 H)6.90(t,J=56.00Hz,1 H)7.67-7.74(m,1 H)7.83(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(d,J=7.43Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.47(d,J=2.35Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.61min。
實例1080：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.67(s,3 H)3.48-3.53(m,4 H)3.75-3.82(m,4 H)3.85(dd,J=9.00,4.30Hz,2 H)4.27-4.33(m,2 H)4.67-4.75(m,1 H)8.02(d,J=4.69Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.1,Rt=0.57min。
實例1081：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.41(d,J=7.04Hz,7 H)2.66(s,3 H)3.48-3.53(m,4 H)3.76-3.82(m,4 H)3.85(dd,J=9.00,4.70Hz,2 H)4.26-4.33(m,2 H)4.67-4.74(m,1 H)7.93(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.48Hz,1 H)9.27(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.46min。
實例1082：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.63(s,6 H)2.67(s,3 H)3.47-3.53(m,4 H)3.76-3.82(m,4 H)3.85(dd,J=9.00,4.70Hz,2 H)4.27-4.33(m,2 H)4.67-4.74(m,1 H)7.94(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.48Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=505.2,Rt=0.43min。
實例1083：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.68(s,3 H)3.47-3.53(m,4 H)3.75-3.82(m,4 H)3.85(dd,J=9.19,4.50Hz,2 H)4.27-4.33(m,2 H)4.67-4.75(m,1 H)7.87(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.44(d,J=1.96Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.66min。
實例1084：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.67(s,3 H)3.20(s,3 H)3.47-3.54(m,4 H)3.76-3.81(m,4 H)3.83(dd,J=9.00,4.30Hz,2 H)4.24-4.31(m,2 H)4.67-4.74(m,1 H)7.85(t,J=8.02Hz,1 H)8.23(d,J=7.83Hz,1 H)8.34(d,J=7.83Hz,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.59(s,1 H)9.32(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.52min。
實例1085：3-((二甲基胺基)甲基)-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.64(s,3 H)2.93(s,6 H)3.47-3.53(m,4 H)3.76-3.80(m,4 H)3.83(dd,J=9.00,4.30Hz,2 H)4.24-4.31(m,2 H)4.53(s,2 H)4.66-4.74(m,1 H)8.16(s,1 H)8.38(d,J=2.35Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.50(s,1 H)9.22(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=571.2,Rt=0.50min。
實例1086：1-乙基-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(t,J=7.24Hz,3 H)2.66(s,3 H)3.47-3.53(m,4 H)3.75-3.80(m,4 H)3.83(dd,J=9.00,4.70Hz,2 H)4.18(q,J=7.04Hz,2 H)4.25-4.31(m,2 H)4.67-4.73(m,1 H)8.36(d,J=2.35Hz,1 H)8.52(d,J=1.96Hz,1 H)8.79(d,J=2.35Hz,1 H)9.25(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=559.2,Rt=0.54min。
實例1087：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.41(t,J=7.24Hz,3 H)2.65(s,3 H)3.15-3.27(m,2 H)3.47-3.54(m,4 H)3.64-3.86(m,8 H)4.09(br.s.,2 H)4.24-4.31(m,2 H)4.66-4.74(m,1 H)7.56(s,1 H)7.87(d,J=10.56Hz,2 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)9.26(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=626.2,Rt=0.61min。
實例1088：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.66(s,3 H)3.47-3.53(m,4 H)3.76-3.81(m,4 H)3.85(dd,J=9.19,4.50Hz,2 H)4.26-4.32(m,2 H)4.67-4.74(m,1 H)8.17(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)9.26(d,J=2.35Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.57min。
實例1089：2-(第三丁基)-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.45(s,9 H)2.66(s,3 H)3.48-3.53(m,4 H)3.76-3.81(m,4 H)3.84(dd,J=9.00,4.70Hz,2 H)4.25-4.32(m,2 H)4.67-4.74(m,1 H)7.81(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.41(d,J=2.35Hz,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)9.28(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=503.3,Rt=0.50min。
實例1090：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.66(s,3 H)3.47-3.53(m,4 H)3.76-3.81(m,4 H)3.84(dd,J=9.00,4.30Hz,2 H)4.26-4.32(m,2 H)4.67-4.74(m,1 H)8.20(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.61(s,1 H)8.99(d,J=4.69Hz,1 H)9.25(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.45min。
實例1091：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.92(s,6 H)2.66(s,3 H)2.72(s,3 H)3.47-3.55(m,4 H)3.76-3.81(m,4 H)3.81-3.84(m,2 H)4.23-4.30(m,2 H)4.66-4.73(m,1 H)5.82(s,1 H)6.09(s,1 H)7.63(t,J=7.83Hz,1 H)7.97(d,J=8.22Hz,1 H)8.03(d,J=7.83Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.41(d,J=1.96Hz,1 H)9.32(d,J=1.96Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=566.2,Rt=0.52min。
實例1092：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.66(s,3 H)3.49-3.54(m,4 H)3.76-3.85(m,6 H)4.24-4.31(m,2 H)4.69(d,J=6.26Hz,1 H)5.83(s,1 H)6.10(s,1 H)7.80(t,J=7.83Hz,1 H)8.25(d,J=7.83Hz,1 H)8.35(d,J=7.83Hz,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.73(s,1 H)9.10(s,1 H)9.31(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.50min。
實例1093：5-環丙基-N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異噁唑-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 0.97-1.04(m,2 H)1.14-1.21(m,2 H)2.17-2.26(m,1 H)2.63(s,3 H)3.46-3.53(m,4 H)3.74-3.85(m,6 H)4.24-4.30(m,2 H)4.67-4.72(m,1 H)5.81(s,1 H)6.07(s,1 H)6.53(s,1 H)8.39(d,J=2.35Hz,1 H)9.19(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=477.2 Rt=0.57min。
實例1094：N-(2'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.63(s,3 H)3.47-3.54(m,4 H)3.75-3.84(m,6 H)4.23-4.30(m,2 H)4.66-4.72(m,1 H)5.81(s,1 H)6.08(s,1 H)7.78(t,J=7.83Hz,1 H)7.96(d,J=7.43Hz,1 H)8.27(d,J=7.83Hz,1 H)8.31-8.36(m,2 H)9.22(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.64min
實例1095：5-環丙基-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異噁唑-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 0.96-1.03(m,2 H)1.12-1.19(m,2 H)2.15-2.23(m,1 H)2.29(s,3 H)3.41-3.48(m,4 H)3.78-3.85(m,4 H)3.99(dd,J=9.39,4.30Hz,2 H)4.42(t,J=8.02Hz,2 H)4.69-4.77(m,1 H)5.96(s,1 H)6.14(s,1 H)6.46(s,1 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.59(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.66(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.73min。
實例1096：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.32(s,3 H)3.19(s,3 H)3.41-3.50(m,4 H)3.79-3.86(m,4 H)4.03(dd,J=9.39,4.30Hz,2 H)4.41-4.50(m,2 H)4.71-4.79(m,1 H)5.99-6.20(m,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.59(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.80(t,J=7.83Hz,1 H)8.17(d,J=7.83Hz,1 H)8.26(d,J=7.83Hz,1 H)8.51(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.62min。
實例1097：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.42-3.49(m,4 H)3.79-3.86(m,4 H)4.01(dd,J=9.39,3.91Hz,2 H)4.40-4.47(m,2 H)4.70-4.78(m,1 H)5.97-6.19(m,1 H)7.34(d,J=8.61Hz,1 H)7.62(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.74(s,1 H)8.15(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.54(s,1 H)8.94(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.59min。
實例1098：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.64(s,6 H)2.32(s,3 H)3.41-3.50(m,4 H)3.79-3.86(m,4 H)4.02(dd,J=9.39,4.30Hz,2 H)4.41-4.49(m,2 H)4.70-4.78(m,1 H)5.99-6.18(m,1 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.61(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.94(d,J=4.30Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.73(d,J=5.48Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.53min。
實例1099：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.91(s,6 H)2.31(s,3 H)2.69(s,3 H)3.42-3.49(m,4 H)3.80-3.86(m,4 H)4.03(dd,J=9.59,4.11Hz,2 H)4.42-4.49(m,2 H)4.71-4.78(m,1 H)6.00-6.20(m,1 H)7.32(d,J=8.22Hz,1 H)7.54-7.61(m,2 H)7.72(s,1 H)7.94(dd,J=13.30,8.22Hz,2 H)8.20(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=565.3,Rt=0.66min。
實例1100：N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.31(s,3 H)3.42-3.49(m,4 H)3.79-3.86(m,4 H)4.01(dd,J=9.19,4.11Hz,2 H)4.40-4.48(m,2 H)4.70-4.78(m,1 H)5.98-6.19(m,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.71-7.79(m,2 H)8.17(d,J=8.22Hz,1 H)8.29(d,J=7.83Hz,1 H)8.65(s,1 H)9.08(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=513.2,Rt=0.64min。
實例1101：6-環丙基-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.22-1.33(m,4 H)1.57(s,3 H)2.38-2.45(m,1 H)2.68(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.78-3.84(m,4 H)3.91-4.01(m,4 H)5.85-6.14(m,1 H)8.00(d,J=2.21Hz,1 H)8.40(d,J=2.21Hz,1 H)9.26(d,J=2.21Hz,1 H)9.44(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.51min。
實例1102：2-環丙基-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.13-1.26(m,4 H)1.57(s,3 H)2.26-2.33(m,1 H)2.68(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.77-3.83(m,4 H)3.91-4.00(m,4 H)5.85-6.13(m,1 H)7.79(dd,J=5.36,1.58Hz,1 H)7.85(s,1 H)8.42(d,J=2.52Hz,1 H)8.65(d,J=5.36Hz,1 H)9.30(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.46min。
實例1103：2-(二氟甲基)-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.55(s,3 H)2.67(s,3 H)3.47-3.55(m,4 H)3.75-3.83(m,4 H)3.89-3.99(m,4 H)6.85(t,J=55.60Hz,1 H)8.06(d,J=5.09Hz,1 H)8.24(s,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=0.54min。
實例1104：N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.57(s,3 H)2.68(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.78-3.83(m,4 H)3.91-4.00(m,4 H)5.85-6.13(m,1 H)8.20(d,J=5.67Hz,1 H)8.36-8.39(m,1 H)8.41(d,J=2.21Hz,1 H)8.99(d,J=5.04Hz,1 H)9.27(d,J=1.89Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=529.2,Rt=0.60min。
實例1105：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.57(s,3 H)2.02-2.12(m,3 H)2.70(s,3 H)3.51-3.55(m,4 H)3.79-3.83(m,4 H)3.92-4.00(m,4 H)5.87-6.14(m,1 H)8.04(d,J=5.36Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.46(d,J=2.21Hz,1 H)8.89(d,J=5.04Hz,1 H)9.33(d,J=2.21Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.59min。
實例1106：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.58(s,3 H)1.74(s,3 H)1.78(s,3 H)2.70(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.78-3.83(m,4 H)3.92-4.01(m,4 H)7.83-7.88(m,1 H)8.16(s,1 H)8.49(d,J=2.52Hz,1 H)8.78(dd,J=5.04,0.63Hz,1 H)9.36(d,J=2.52Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=521.2,Rt=0.60min。
實例1107：N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.58(s,3 H)2.67(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.79-3.83(m,4 H)3.93-4.02(m,4 H)8.39(d,J=2.21Hz,1 H)8.65(d,J=1.89Hz,1 H)9.23(d,J=2.21Hz,1 H)9.93(d,J=1.89Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=530.2,Rt=0.56min。
實例1108：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.57(s,3 H)1.84(s,6 H)2.70(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.78-3.83(m,4 H)3.93-4.02(m,4 H)7.90(dd,J=4.89,1.42Hz,1 H)8.16(d,J=0.63Hz,1 H)8.47(d,J=2.21Hz,1 H)8.85(d,J=5.04Hz,1 H)9.35(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.58min。
實例1109：2-(1-氰基環丙基)-N-(2'-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.57(s,3 H)1.79-1.91(m,4 H)2.70(s,3 H)3.50-3.55(m,4 H)3.78-3.83(m,4 H)3.92-4.01(m,4 H)7.79(dd,J=4.89,1.10Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.45(d,J=2.52Hz,1 H)8.73(d,J=5.04Hz,1 H)9.34(d,J=2.21Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=526.2,Rt=0.58min。
實例1110：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.59(s,3 H)1.84(s,6 H)2.34(s,3 H)3.45-3.50(m,4 H)3.82-3.87(m,4 H)4.08-4.17(m,4 H)7.36(d,J=8.51Hz,1 H)7.61(dd,J=8.51,2.21Hz,1 H)7.77(d,J=1.89Hz,1 H)7.83(dd,J=5.04,1.58Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.79(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=527.2,Rt=0.72min。
實例1111：2-(1-氰基環丙基)-N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.59(s,3 H)1.81-1.90(m,4 H)2.34(s,3 H)3.45-3.50(m,4 H)3.83-3.87(m,4 H)4.09-4.19(m,4 H)7.36(d,J=8.51Hz,1 H)7.61(dd,J=8.20,1.89Hz,1 H)7.73(d,J=5.04Hz,1 H)7.77(s,1 H)8.10(s,1 H)8.67(d,J=5.04Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.72min。
實例1112：N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.42-3.58(m,8 H)3.72-3.87(m,8 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.55-7.69(m,2 H)8.11(d,J=4.30Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.90(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：528.1(MH+),Rt=0.93min。
實例1113：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6 H)2.29(s,3 H)3.39-3.55(m,8 H)3.72-3.87(m,8 H)7.31(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.67(d,J=1.96Hz,1 H)7.81(dd,J=4.89,0.98Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：527.2(MH+),Rt=0.88min。
實例1114：N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-1-乙基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.41(t,J=7.04Hz,3 H)2.27(s,3 H)3.41-3.59(m,8 H)3.74-3.90(m,8 H)4.15(q,J=7.30Hz,2 H)7.27(d,J=8.22Hz,1 H)7.46-7.64(m,2 H)8.47(d,J=1.57Hz,1 H)8.69(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：572.2(MH+),Rt=0.89min。
實例1115：2-(二氟甲基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.39-3.57(m,9 H)3.69-3.90(m,8 H)6.13(s,1 H)6.60-7.01(m,1 H)7.29(d,J=9.00Hz,1 H)7.62(d,J=5.87Hz,2 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.83(d,J=4.70Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：510.1(MH+),Rt=0.85min。
實例1116：3-(二氟甲基)-N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28(s,3 H)3.41-3.60(m,9 H)3.69-3.89(m,9 H)6.64-7.07(m,1 H)7.29(d,J=8.22Hz,1 H)7.57(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.60-7.70(m,2 H)7.76(d,J=7.43Hz, 1 H)7.98-8.16(m,1 H)。LC/MS(m/z)：509.2(MH+),Rt=0.92min。
實例1117：N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-異丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.34(d,J=7.04Hz,6 H)2.18(s,3 H)3.30-3.49(m,8 H)3.60-3.78(m,8 H)7.20(d,J=8.22Hz,1 H)7.43-7.61(m,2 H)7.95(d,J=5.09Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.67(d,J=5.87Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：502.2(MH+),Rt=0.72min。
實例1118：N-(3-(2,6-二嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)ppm 2.21(s,3 H)3.33(br.s.,5 H)3.40(br.s.,17 H)3.54-3.78(m,8 H)6.03(s,1 H)7.28(d,J=8.22Hz,1 H)7.60(d,J=1.96Hz,1 H)7.66-7.76(m,1 H)8.07-8.27(m,1 H)8.51(s,1 H)8.98(d,J=4.69Hz,1 H)10.74(s,1 H)。LC/MS(m/z)：538.2(MH+),Rt=0.77min。
實例1119：2-異丙基-N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(d,J=7.04Hz,6 H)2.69(s,3 H)3.49-3.55(m,8 H)3.75-3.82(m,8 H)7.97(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.45(d,J=1.96Hz,1 H)8.77(d,J=5.48Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：503.2(MH+),Rt=0.60min。
實例1120：N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.68(s,3 H)3.49-3.56(m,8 H)3.75-3.82(m,8 H)6.13(s,1 H)8.18(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.4(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：529.2(MH+),Rt=0.75min。
實例1121：3-(二氟甲基)-N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.68(s,3 H)3.49-3.56(m,8 H)3.75-3.82(m,8 H)6.14(s,1 H)6.90(t,J=56.30Hz,1 H)7.67- 7.73(m,1 H)7.83(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(d,J=7.83Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)9.39(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.76min。
實例1122：2-(二氟甲基)-N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.69(s,3 H)3.49-3.55(m,8 H)3.76-3.81(m,8 H)6.14(s,1 H)6.85(t,J=54.80Hz,1 H)8.07(d,J=5.09Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)9.37(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=511.1,Rt=0.69min。
實例1123：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.82(s,6 H)2.68(s,3 H)3.49-3.56(m,8 H)3.74-3.82(m,8 H)6.14(s,1 H)7.87(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.1,Rt=0.72min。
實例1124：N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(甲基磺醯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.68(s,3 H)3.48-3.55(m,8 H)3.75-3.82(m,8 H)6.13(s,1 H)8.21(dd,J=4.70,1.57Hz,1 H)8.43(d,J=1.96Hz,1 H)8.62(s,1 H)8.99(d,J=4.70Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=539.0,Rt=0.62min。
實例1125：1-乙基-N-(2-甲基-2',6'-二嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.42(t,J=7.24Hz,3 H)2.67(s,3 H)3.51(t,J=4.89Hz,8 H)3.74-3.83(m,8 H)4.18(q,J=7.30Hz,2 H)6.13(s,1 H)8.37(d,J=2.35Hz,1 H)8.52(d,J=1.96Hz,1 H)8.80(d,J=2.35Hz,1 H)9.30(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=573.1,Rt=0.73min。
實例1126：N-(4-甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)3.67(t,J=4.70Hz,4 H)3.82-3.89(m,4 H)3.96(s,3 H)6.81(s,1 H)7.09(s,1 H)7.36(d,J=8.22Hz,1 H)7.65(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.76(d,J=1.96Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.12(d,J=4.30Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.30(s,1 H)8.91(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.84min。
實例1127：N-(3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.38(s,3 H)2.45(s,6 H)3.64-3.70(m,4 H)3.83-3.89(m,4 H)6.92(s,1 H)6.99(s,1 H)7.38(d,J=8.22Hz,1 H)7.64(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.83(d,J=1.96Hz,1 H)8.12(d,J=4.70Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.92(d,J=5.09Hz,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=537.2,Rt=0.74min。
實例1128：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.27(s,3 H)3.47-3.53(m,6 H)3.79(q,J=4.83Hz,10 H)6.18(d,J=13.69Hz,2 H)7.30(d,J=8.22Hz,1 H)7.55(dd,J=8.22,1.96Hz,1 H)7.67(d,J=2.35Hz,1 H)8.11(d,J=5.09Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.91(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=527.2,Rt=0.78min。
實例1129：N-(2-甲基-2'-嗎啉基-6'-(哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.56(s,3 H)3.50-3.56(m,6 H)3.81(dt,J=14.97,5.04Hz,10 H)6.23(d,J=10.17Hz,2 H)7.74-7.80(m,1 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.25(d,J=7.83Hz,1 H)8.31(d,J=2.35Hz,2 H)8.98(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=527.3,Rt=0.64min。
實例1130：N-(3-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.13(br.s.,1 H)2.17-2.25(m,1 H)2.35(s,3 H)3.44-3.58(m,5 H)3.66-3.76(m,3 H)3.86(t,J=4.73Hz,4 H)4.60(br.s.,1 H)6.15(s,1 H)7.36(d,J=8.51Hz,1 H)7.64(dt,J=8.20,2.52Hz,1 H)7.76(br.s.,1 H)8.14(d,J=4.73Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.94(d,J=5.04Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.75min。
實例1131：N-(2'-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.13(d,J=3.78Hz,1 H)2.17-2.26(m,1 H)2.35(s,3 H)3.43-3.57(m,5 H)3.66-3.76(m,3 H)3.86(t,J=4.73Hz,4 H)4.59(d,J=1.89Hz,1 H)6.15(br.s.,1 H)7.36(d,J=8.20Hz,1 H)7.65(dd,J=8.35,2.36Hz,1 H)7.76(br.s.,1 H)8.14(d,J=4.73Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.94(d,J=4.73Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.75min。
實例1132：N-(3-(2-(1,4-二噁烷-2-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲醯胺
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 1.90-2.04(m,2 H)2.23(s,3 H)2.38(d,J=12.93Hz,1 H)2.76-2.86(m,1 H)3.49-3.57(m,5 H)3.62-3.71(m,2 H)3.75-3.83(m,5 H)3.84-3.97(m,2 H)4.14(dd,J=11.51,2.68Hz,1 H)4.30(ddd,J=9.62,6.46,3.15Hz,1 H)4.61(dd,J=9.93,2.68Hz,1 H)6.66(s,1 H)6.81(s,1 H)7.26(d,J=8.20Hz,1 H)7.45(dd,J=8.20,2.21Hz,1 H)7.47(d,J=2.21Hz,1 H)9.95(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=535.3,Rt=0.61min。
實例1133：N-(3-(2-乙氧基-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
LC/MS(m/z)：487.1(MH+),Rt=1.09min。
合成4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-3-酮
向3-嗎啉(1.50當量)於甲苯中之懸浮液中添加1.0M第三丁醇鉀之THF溶液(1.40當量)。混合物攪拌10分鐘。添加4-溴-2-氟吡啶(1.00當量)。混合物在110℃下攪拌5小時。冷卻之反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾 且濃縮，得到4-(4-溴吡啶-2-基)嗎啉-3-酮。LCMS(m/z)(M+H)=256.9/258.8,Rt=0.59min。
實例1134：N-(4-甲基-3-(2-(3-側氧基嗎啉基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.33(s,3 H)4.10(s,4 H)4.35(s,2 H)7.32-7.40(m,2 H)7.66-7.78(m,3 H)7.90(d,J=7.83Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.22(d,J=7.83Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.53(d,J=5.09Hz,1 H)LCMS(m/z)(M+H)=456.1,Rt=0.97min。
實例1135：N-(2-甲基-2'-(3-側氧基嗎啉基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.70(s,3 H)4.06-4.20(m,4 H)4.36(s,2 H)7.40(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.74-7.84(m,1 H)7.97(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.29(d,J=8.22Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.50(d,J=1.96Hz,1 H)8.66(d,J=5.09Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=457.1,Rt=0.72min。
實例1136：2-異丙基-N-(2-甲基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J=6.65Hz,6 H)2.60(s,3 H)3.24-3.31(m,1 H)3.66-3.76(m,4 H)3.83-3.93(m,4 H)7.06(d,J=6.26Hz,1 H)7.36(s,1 H)7.96(dd,J=5.67,1.37Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.14(d,J=6.26Hz,1 H)8.43(d,J=2.35Hz,1 H)8.77(d,J=5.48Hz,1 H)9.01(d,J=1.96Hz,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=418.2,Rt=0.41min。
實例1137：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
LC/MS(m/z)：439.1(MH+),Rt=0.68min。
實例1138：(R)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6-(3-甲基嗎啉基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.35(d,J=6.65Hz,3 H)1.60-1.85(m,7 H)2.63(s,3 H)3.36-3.72(m,6 H)3.72-3.87(m,5 H)4.03(d,J=10.96Hz,1 H)4.17(d,J=6.65Hz,1 H)6.07-6.32(m,1 H) 7.81(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.74(d,J=5.09Hz,1 H)9.07(d,J=1.96Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：509.4(MH+),Rt=0.57min。
實例1139：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-(3-甲基嗎啉基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.34(d,J=6.65Hz,3 H)2.05(t,J=18.59Hz,3 H)2.60(s,3 H)3.36-3.55(m,3 H)3.57-3.72(m,2 H)3.73-3.89(m,4 H)4.02(d,J=11.35Hz,1 H)4.18(d,J=5.87Hz,1 H)6.05-6.33(m,1 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.22(s,1 H)8.37(d,J=2.35Hz,1H)8.85(d,J=5.09Hz,1 H)9.00(s,1 H)。LC/MS(m/z)：513.4(MH+),Rt=0.56min。
實例1140：(R)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-(3-甲基嗎啉基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.34(d,J=6.65Hz,3 H)2.59(s,3 H)3.36-3.55(m,3 H)3.58-3.71(m,2 H)3.74-3.89(m,4 H)3.92-4.08(m,1 H)4.17(d,J=6.26Hz,1 H)6.04-6.29(m,1 H)8.15(d,J=4.30Hz,1 H)8.28-8.41(m,1 H)8.87-9.06(m,1 H)。LC/MS (m/z)：517.3(MH+),Rt=0.58min。
實例1141：(R)-2-(二氟甲基)-N-(2'-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基-6'-(3-甲基嗎啉基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.35(d,J=6.65Hz,3 H)2.61(s,3 H)3.36-3.71(m,6 H)3.71-3.87(m,5 H)3.93-4.09(m,1 H)4.17(d,J=6.65Hz,1 H)6.08-6.32(m,1 H)6.66-7.09(m,1 H)8.05(d,J=5.09Hz,1 H)8.16-8.28(m,1 H)8.32-8.48(m,1 H)8.84-8.94(m,1 H)9.04(d,J=1.96Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：499.4(MH+),Rt=0.51min。
實例1142：N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,4 H)1.62-1.86(m,6 H)2.68(s,3 H)3.45-3.63(m,4 H)3.70-3.87(m,4 H)4.37(q,J=7.04Hz,2 H)6.14(s,1 H)6.31(s,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.38(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：480.2(MH+),Rt=0.82min。
實例1143：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.24-1.46(m,5 H)2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.66(s,3 H)3.46-3.62(m,4 H)3.71-3.88(m,4 H)4.37(q,J=7.04Hz,2 H)6.14(s,1 H)6.30(s,1 H)8.02(d,J=4.30Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：484.2(MH+),Rt=0.82min。
實例1144：N-(3-(2-(1,4-二噁烷-2-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.62-1.83(m,6 H)2.29(s,3 H)3.46-4.02(m,14 H)4.13(dd,J=11.54,2.54Hz,1 H)4.74(dd,J=9.78,2.35Hz,1 H)6.95(d,J=4.30Hz,2 H)7.34(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.71(d,J=1.96Hz,1 H)7.78(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.70(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：521.2(MH+),Rt=0.85min。
實例1145：N-(3-(2-(1,4-二噁烷-2-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.32(d,J=6.65Hz,3 H)2.03(t,J=18.59Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.46-4.02(m,14 H)4.14(dd,J=11.54,2.54Hz,1 H)4.76(dd,J=9.78,2.74Hz,1 H)6.98(d,J=1.96Hz,2 H)7.35(d,J=8.22Hz,1 H)7.64(dd,J=8.22,2.35Hz,1 H)7.74(d,J=1.96Hz,1 H)7.96(d,J=4.30Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：525.2(MH+),Rt=0.85min。
實例1146：2-(二氟甲基)-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,3 H)2.68(s,3 H)3.47-3.63(m,4 H)3.71-3.85(m,4 H)4.37(q,J=7.04Hz,2 H)6.14(s,1 H)6.31(s,1 H)6.61-7.04(m,1 H)8.07(d,J=5.09Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.89(d,J=5.09Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：470.2(MH+),Rt=0.78min。
實例1147：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,3 H)1.82(s,6 H)2.67(s,3 H)3.46-3.62(m,4 H)3.70-3.87(m,4 H)4.37(q,J=7.17Hz,2 H)6.15(s,1 H)6.31(s,1 H)7.87(dd,J=5.09,1.17Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=4.70Hz,1 H)9.36(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：487.2(MH+),Rt=0.81min。
實例1148：N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.38(t,J=7.04Hz,3 H)1.64(s,6 H)2.67(s,3 H)3.45-3.62(m,4 H)3.68-3.88(m,4 H)4.37(q,J=7.04Hz,2 H)6.14(s,1 H)6.31(s,1 H)7.95(dd,J=5.28,1.76Hz,1 H)8.34(d,J=0.78Hz,1 H)8.44(d,J=2.35Hz,1 H)8.77(d,J=5.48Hz,1 H)9.35(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：478.3(MH+),Rt=0.64min。
實例1149：2-環丙基-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.06-1.27(m,4 H)1.38(t,J=7.04Hz,3 H)2.20-2.33(m,1 H)2.66(s,3 H)3.42-3.64(m,4 H)3.67-3.94(m,4 H)4.37(q,J=7.04Hz,2 H)6.14(s,1 H)6.30(s,1 H)7.78(dd,J=5.48,1.57Hz,1 H)7.84(s,1 H)8.40(d,J=1.96Hz,1 H)8.64(d,J=5.09Hz,1 H)9.33(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：460.3(MH+),Rt=0.67min。
實例1150：2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.76(dd,J=5.8,0.8Hz,1H),8.41(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),8.13(dd,J=5.8,1.7Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.22(d,J=0.9Hz,1H),6.06(d,J=0.9Hz,1H),5.26-5.15(m,1H),3.96(dt,J=11.7,4.5Hz,2H),3.83-3.75(m,4H),3.62(ddd,J=11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.52-3.44(m,4H),2.27(s,3H),2.13-2.03(m,2H),1.78(ddd,J=13.0,8.6,4.0Hz,2H),1.67(s,6H)。LC/MS(m/z)：533.2(MH+),Rt=0.81min。
實例1151：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.83(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.17(d,J=1.7Hz,1H),8.00(ddd,J=4.4,1.7,0.9Hz,1H),7.63(dd,J=4.5,2.1Hz,2H),7.34-7.26(m,1H),6.82(t,J=55.1Hz,1H),6.32-6.26(m,1H),6.13(d,J=1.0Hz,1H),5.24-5.14(m,1H),4.02-3.92(m,2H),3.84-3.76(m,4H),3.62(ddd,J=11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.51(dd,J=5.7,4.1Hz,4H),2.27(s,3H),2.14-2.05(m,2H),1.78(dtd,J=12.8,8.7,4.0Hz,2H)。LC/MS(m/z)：525.2(MH+),Rt=0.97min。
實例1152：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.76(dd,J=5.0,0.9Hz,1H),8.06(dd,J=1.6,0.9Hz,1H),7.81(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.30(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.29(d,J=1.3Hz,1H),6.13(d,J=1.0Hz,1H),5.25-5.13(m,1H),4.02-3.92(m,2H),3.84-3.76(m,4H),3.62(ddd,J=11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.54-3.47(m,4H),2.27(s,3H),2.09(ddd,J=11.7,6.1,3.0Hz,2H),1.81(s,8H)。LC/MS(m/z)：542.2(MH+),Rt=0.99min。
實例1153：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌 喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.61(d,J=2.0Hz,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.23(d,J=0.9Hz,1H),6.07(d,J=0.9Hz,1H),5.25-5.16(m,2H),4.01-3.91(m,2H),3.83-3.75(m,4H),3.62(ddd,J=11.8,8.9,3.1Hz,2H),3.52-3.45(m,5H),2.27(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.91(s,5H),1.77(dt,J=8.6,4.2Hz,2H)。LC/MS(m/z)：543.2(MH+),Rt=0.93min。
實例1154：6-環丙基-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.43(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),6.25(d,J=1.2Hz,1H),6.09(d,J=1.0Hz,1H),5.19(dddt,J=7.8,4.9,3.9,0.5Hz,1H),4.01-3.91(m,2H),3.83-3.75(m,4H),3.61(ddd,J=11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.49(dd,J=5.4,4.4Hz,4H),2.45-2.36(m,1H),2.26(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.77(dt,J=8.6,4.1Hz,2H),1.37-1.23(m,4H)。LC/MS(m/z)：516.2(MH+),Rt=0.91min。
實例1155：N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.86(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.27(d,J=1.3Hz,1H),6.11(d,J=1.0Hz,1H),5.24-5.14(m,1H),3.96(dt,J=11.6,4.5Hz,2H),3.83-3.76(m,4H),3.61(ddd,J=11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.53-3.46(m,4H),2.27(s,3H),2.08(ddt,J=11.7,5.7,2.8Hz,2H),1.77(dtd,J=12.8,8.7,4.0Hz,2H)。LC/MS(m/z)：544.2(MH+),Rt=0.99min。
實例1156：N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.93-8.86(m,1H),8.31-8.26(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.13(dd,J=28.4,0.9Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),4.41-4.33(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.79(ddd,J=6.7,4.0,1.8Hz,4H),3.51(q,J=4.8Hz,4H),2.26(d,J=4.9Hz,3H)。LC/MS(m/z)：503.2(MH+),Rt=0.88min。
實例1157：2-環丙基-N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(dd,J=5.8,0.8Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.63(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),6.22(d,J=0.9Hz,1H),6.10(d,J=0.9Hz,1H),4.40-4.33(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.83-3.75(m,5H),3.54-3.46(m,5H),2.38-2.26(m,1H),2.26(s,3H),1.38-1.17(m,5H)。LC/MS(m/z)：475.2(MH+),Rt=0.69min。
實例1158：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.71(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),8.10(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J=5.2,2.7,1.7Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.34-6.25(m,1H),6.14(dd,J=32.5,0.9Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),4.41-4.34(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.79(ddd,J=5.1,4.2,2.3Hz,4H),3.56-3.47(m,4H),2.26(d,J=5.7Hz,3H),1.74(dd,J=22.0,0.6Hz,6H)。LC/MS(m/z)：495.2(MH+),Rt=0.84min。
實例1159：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.79(dt,J=5.1,0.8Hz,1H),8.17(dd,J=1.6,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J=5.1,1.5,0.8Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.13(dd,J=26.2,0.9Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),4.41-4.33(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.83-3.75(m,5H),3.51(dt,J=6.2,3.9Hz,5H),2.26(d,J=4.6Hz,3H),2.03(t,J=18.7Hz,3H)。LC/MS(m/z)：499.2(MH+),Rt=0.85min。
實例1160：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.82(dt,J=5.2,0.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.00(ddt,J=5.2,1.8,0.9Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.81(t,J=55.1Hz,1H),6.32-6.24(m,1H),6.13(dd,J=26.0,0.9Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),4.41-4.33(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.79(ddd,J=6.5,3.7,1.6Hz,4H),3.52(dd,J=5.5,4.0Hz,4H),2.26(d,J=4.5Hz,3H)。LC/MS(m/z)：485.2(MH+), Rt=0.81min。
實例1161：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.75(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),8.05(dt,J=1.5,0.8Hz,1H),7.80(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.35-6.25(m,1H),6.14(dd,J=33.3,0.9Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),4.41-4.34(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.84-3.75(m,4H),3.56-3.47(m,4H),2.26(d,J=5.9Hz,3H),1.80(s,6H)。LC/MS(m/z)：502.2(MH+),Rt=0.83min。
實例1162：6-環丙基-N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.41(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.33-7.26(m,1H),6.25(d,J=1.1Hz,1H),6.13(d,J=0.9Hz,1H),4.76-4.61(m,1H),4.41-4.33(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.83-3.76(m,5H),3.55-3.47(m,5H),2.39(tt,J=8.2,4.9Hz,1H),2.26(d,J=3.0Hz,3H),1.35-1.21(m,5H)。 LC/MS(m/z)：476.2(MH+),Rt=0.75min。
實例1163：N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.95(dt,J=5.1,0.7Hz,1H),8.42(dt,J=1.6,0.7Hz,1H),7.91(ddd,J=5.1,1.8,0.8Hz,1H),7.71(dd,J=6.2,2.4Hz,2H),7.30(dd,J=8.9,0.8Hz,1H),6.27(d,J=1.0Hz,1H),6.15(d,J=0.9Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.83-3.76(m,4H),3.56-3.48(m,5H),2.26(d,J=0.6Hz,3H)。 LC/MS(m/z)：503.2(MH+),Rt=0.96min。
實例1164：N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.86(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.27(dd,J=6.5,1.0Hz,1H),6.12(dd,J=24.2,0.9Hz,1H),4.76-4.60(m,2H),4.41-4.33(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.79(ddd,J=6.2,3.6,1.2Hz,5H),3.55-3.48(m,4H),2.26(d,J=3.8Hz,3H)。LC/MS(m/z)：504.2(MH+),Rt=0.83min。
實例1165：N-(2'-(1,4-二噁烷-2-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5- 基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)ppm 2.64(s,3 H)3.47-3.54(m,1 H)3.55-3.61(m,4 H)3.63-3.71(m,1 H)3.75-3.83(m,5 H)3.85-3.97(m,2 H)4.18(dd,J=11.35,2.74Hz,1 H)4.62(dd,J=9.98,2.54Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.92(s,1 H)8.18(d,J=3.91Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.97(d,J=5.09Hz,1 H)9.28(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：530.1(MH+),Rt=0.72min。
實例1166：N-(2'-(1,4-二噁烷-2-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)ppm 2.05(t,J=18.78Hz,3 H)2.64(s,3 H)3.46-3.54(m,1 H)3.55-3.61(m,4 H)3.63-3.71(m,1 H)3.75-3.83(m,5 H)3.85-3.96(m,2 H)4.18(dd,J=11.74,2.74Hz,1 H)4.62(dd,J=9.78,2.74Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.92(s,1 H)8.02(d,J=4.70Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.40(d,J=2.35Hz,1 H)8.86(d,J=5.09Hz,1 H)9.29(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：526.2(MH+),Rt=0.70min。
實例1167：N-(2'-(1,4-二噁烷-2-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5- 基)-2-(2-氟丙-2-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)ppm 1.67-1.80(m,6 H)2.66(s,3 H)3.50(dd,J=11.54,9.98Hz,1 H)3.55-3.61(m,4 H)3.63-3.70(m,1 H)3.75-3.83(m,5 H)3.85-3.98(m,2 H)4.18(dd,J=11.35,2.74Hz,1 H)4.63(dd,J=9.78,2.74Hz,1 H)6.78(s,1 H)6.93(s,1 H)7.83(dd,J=5.09,1.96Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.45(d,J=2.35Hz,1 H)8.76(d,J=5.09Hz,1 H)9.35(d,J=2.35Hz,1 H)。LC/MS(m/z)：522.2(MH+),Rt=0.71min。
實例1168：N-(2'-(1,4-二噁烷-2-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟丙基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(t,J=7.63Hz,3 H)2.31-2.47(m,2 H)2.65(s,3 H)3.50(dd,J=11.35,10.17Hz,1 H)3.55-3.61(m,4 H)3.62-3.71(m,1 H)3.75-3.84(m,5 H)3.85-3.97(m,2 H)4.18(dd,J=11.74,2.74Hz,1 H)4.62(dd,J=9.78,2.74Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.92(s,1 H)8.02(d,J=5.09Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.42(d,J=2.35Hz,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)9.31(d,J=2.35Hz,1 H)。 LC/MS(m/z)：540.2(MH+),Rt=0.76min。
實例1169：N-(2'-(1,4-二噁烷-2-基)-2-甲基-6'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-環丙基異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<cd3od>)d ppm 1.10-1.24(m,4 H)2.23-2.31(m,1 H)2.63(s,3 H)3.50(dd,J=11.35,10.17Hz,1 H)3.54-3.61(m,4 H)3.62-3.71(m,1 H)3.76-3.84(m,5 H)3.84-3.96(m,2 H)4.18(dd,J=11.35,2.74Hz,1 H)4.62(dd,J=10.17,2.74Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.91(s,1 H)7.76(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.82(s,1 H)8.38(d,J=2.35Hz,1 H)8.63(d,J=5.09Hz,1 H)9.27(d,J=2.35Hz,1 H)。 LC/MS(m/z)：502.2(MH+),Rt=0.58min。
5-胺基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2(1H)-酮
步驟1：將4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉(1.0當量)、5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.0當量)、碳酸鈉(2M，8當量)及PdCl2(dppf)(0.5當量)於DME(0.1M)中之混合物在微波中加熱至110℃，保持15分鐘。移除DME可溶性部分及濃縮後，所得固體分 配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥。濃縮後，粗物質經由正相層析法來純化。分離出2-甲氧基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺，64%產率。LCMS(m/z)(M+H)=287.1,Rt=0.46min。
步驟2：2-甲氧基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-胺(1.0當量)溶解於4M HCl之二噁烷溶液(2.0當量)中且在微波中加熱至110℃，保持1.5小時。二噁烷可溶性部分濃縮且半粗5-胺基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-2(1H)-酮未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=273.0,Rt=0.23min。
6-甲基-2'-嗎啉基-4-側氧基-4H-[1,4'-聯吡啶]-3-甲酸
步驟1：在油浴中將含2-氟吡啶-4-胺(1.0當量)及嗎啉(1.4當量)之THF(6M)加熱至110℃，保持17小時。反應混合物濃縮且半粗2-嗎啉基吡啶-4-胺未經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)(M+H)=180.2,Rt=0.26min。
步驟2：在Ar氛圍下向2-嗎啉基吡啶-4-胺(1.0當量)及(E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(1.0當量)於異丙醇(0.1M)中之懸浮液中添加2-甲基丙-2-醇鉀。反應混合物在油浴中加熱至回流，保持17小時。所得稠橙色混合物濃縮且分配於EtOAc與水之間。水相用6N HCl酸化且接著用EtOAc萃取兩次。所得有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到6-甲基-2'-嗎啉基-4-側氧基-4H-[1,4'-聯吡啶]-3-甲酸，58%產率。LCMS(m/z)(M+H)=316.0,Rt=0.38min。
實例1170：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-2'-嗎啉基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)3.53(t,J=4.30Hz,4 H)3.67-3.76(m,4 H)3.90(s,3 H)6.98(d,J=5.48Hz,1 H)7.15(br.s.,1 H)7.88(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.11-8.23(m,2 H)8.58(d,J=2.35Hz,1 H)8.82(d,J=5.09Hz,1 H)10.73(s,1 H)。 LCMS(m/z)(M+H)=459.3,Rt=0.69min。
實例1171：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.94-2.12(m,3 H)3.54(d,J=4.70Hz,4 H)3.68-3.79(m,4 H)7.19(d,J=5.48Hz,1 H)7.56(br.s.,1 H)8.00(d,J=4.70Hz,1 H)8.04-8.15(m,3 H)8.17(s,1 H)8.88(d,J=5.09Hz,1 H)10.54(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.60min。
實例1172：N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.53(d,J=4.30Hz,4 H)3.68-377(m,4 H)7.17(d,J=4.70Hz,1 H)7.52(br.s.,1 H)8.00-8.14(m,3 H)8.17(d,J=4.70Hz,1 H)8.34(s,1 H)9.00(d,J=5.09Hz,1 H)10.59(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.61min。
實例1173：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)異菸鹼醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.75(s,6 H)3.60(m,4 H)3.69-3.79(m,4 H)7.05-7.21(m,1 H)7.50(br.s.,1 H)7.84(dd,J=5.09,1.57Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.03(br.s.,1 H)8.06-8.15(m,2 H)8.81(d,J=5.09Hz,1 H)10.45(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=445.2,Rt=0.59min。
實例1174：3-(二氟甲基)-N-(2'-嗎啉基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,4'-聯吡啶]-5-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 3.53(d,J=4.70Hz,4 H)3.65-3.83(m,4 H)6.91-7.37(m,2 H)7.54(br.s.,1 H)7.63-7.73(m,1 H)7.79(d,J=7.43Hz,1 H)7.98-8.24(m,5 H)10.28(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=427.1,Rt=0.54min。
實例1175：6-甲基-2'-嗎啉基-4-側氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-[1,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 2.15(s,3 H)3.51-3.54(m,4 H)3.65-3.73(m,4 H)6.66(s,1 H)6.85-6.93(m,1 H)7.10(s,1 H)7.44(d,J=7.83Hz,1 H)7.58(t,J=8.02Hz,1 H)7.78(d,J=8.22Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.31(d,J=5.09Hz,1 H)8.38(s,1 H)12.92(s,1 H)。LCMS(m/z)(M+H)=459.0,Rt=0.80min。
以下其他化合物已藉由本文所述之方法製備。
本發明化合物之活性可藉由熟知之活體外及活體內方法評估。本文所提供之Raf抑制資料使用以下程序獲得。
實例1236. 活體外Raf活性測定
RAF酶及催化非活性MEK1蛋白受質均使用習知方法自製。CRAF cDNA作為具有Y340E及Y341E活化突變之全長蛋白次選殖至用於Sf9昆蟲細胞表現之桿狀病毒表現載體。h14-3-3 ξ cDNA次選殖至用於SF9昆蟲細胞表現之桿狀病毒表現載體中。共表現兩種蛋白質之Sf9細胞溶解且經受固定鎳層析法且用咪唑溶離。使用第二管柱(StrepII結合管柱)且用去硫生物素溶離。使用Prescission酶移除蛋白質標籤且蛋白質使用流通步驟進一步純化以移除標籤。
C-Raf TR係指截短C-Raf蛋白質，△1-324缺失突變體。
C-Raf FL係指全長C-Raf蛋白質。
具有不活化K97R ATP結合位點突變之全長MEK1用作RAF受質。MEK1 cDNA用N端(his)6標籤次選殖至用於大腸桿菌表現之載體。MEK1受質藉由鎳親和層析法，接著陰離子交換，而自大腸桿菌溶解產物純化。最終MEK1製劑經生物素標記(Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin)且濃縮。
分析材料
分析緩衝液：50mM Tris(pH 7.5)、15mM MgCl2、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、1mM二硫蘇糖醇(DTT)
終止緩衝液：60mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.01% Tween® 20
b-Raf(V600E)，活性
生物素標記Mek(激酶死亡)
α篩選偵測套組(可自PerkinElmerTM獲得，#6760617R)
抗磷酸化MEK1/2(可自Cell Signaling Technology Inc.獲得，#9121)
384孔低容量分析盤(White Greiner®盤)
分析條件
b-Raf(V600E)約4pM
c-Raf約4nM
生物素標記Mek(激酶死亡)約10nM
ATP：針對BRAF(V600E)，10μM，且針對CRAF，1μM
與化合物在室溫下預先培育60分鐘之時間
在室溫下反應時間1或3小時
分析方案
將Raf及生物素標記Mek(激酶死亡)以2X最終濃度組合在分析緩衝液(50mM Tris(pH 7.5)、15mM MgCl2、0.01% BSA及1mM DTT)中且每孔5ml分配在含有於100% DMSO中稀釋之0.25ml 40X Raf激酶抑制劑測試化合物的分析盤(Greiner white 384孔分析盤#781207)中。將培養盤在室溫下培育60分鐘。
Raf激酶活性反應藉由每孔添加5mL於分析緩衝液中稀釋之2X ATP開始。3小時(bRaf(V600E))或1小時(c-Raf)後，反應中止且磷酸化產物使用兔抗-p-MEK(Cell Signaling,#9121)抗體及α篩選IgG(蛋白A)偵測套組(PerkinElmer #6760617R)，藉由添加10mL抗體(1：2000稀釋)與偵測珠粒(兩種珠粒1：2000稀釋)於中止/珠粒緩衝液(25mM EDTA、50mM Tris(pH 7.5)、0.01% Tween 20)中之混合物至孔來量測。添加在黑暗條件下進行以使偵測珠粒避光。蓋子置於盤頂部上且在室溫下培育1小時，接著在PerkinElmer Envision儀器上讀取發光。藉由非線性回歸，使用XL Fit資料分析軟體計算50%抑制之各化合物濃度(IC50)。
使用以上所述之分析，本發明之化合物顯示出抑制功效，如表1中所報導。
表1. 所選化合物結構及Raf抑制資料：編號對應於以上實例，大部分結構見於實例中。
針對以上合成實例中所示的化合物，其他活體外Raf抑制資料提供於下表中--化合物名稱及結構在實例中。此處亦包括前表中之一 些化合物，且下表中之相關資料可來自相應分析之不同重複。

Claims (10)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure TWI662025B_C0001
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI662025B_C0002
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI662025B_C0003
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI662025B_C0004
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI662025B_C0005
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  7. 一種組合，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療共用藥劑。
  8. 如請求項7之組合，其中該一或多種治療共用藥劑係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、替莫唑胺(temozolomide)、鉑(platin)、小紅莓(doxorubicin)、長春鹼(vinblastin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、拓撲替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、依託泊苷(etoposide)及伊立替康(irinotecan)。
  9. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項6之醫藥組合物或如請求項7或8之組合用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於治療癌症。
  10. 如請求項9之用途，其中該癌症係選自實體腫瘤、黑色素瘤、乳癌、肺癌、肝癌、肉瘤、GI腫瘤(諸如胃腸道基質腫瘤)、卵巢癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及胰臟癌。
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