JP2016517417A - キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
を提供し、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。式(I)の化合物は、本明細書のデータが示すようにRafキナーゼの阻害剤であり、したがって、黒色腫、乳がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、および過剰なRaf経路活性に関連する他の悪性腫瘍などの状態を処置するのに、特にRas変異によって惹起されるがんにおいて有用である。加えて、本発明の化合物は、低レベルのRaf経路の逆説的活性化を示す。
[式中、
Z1は、O、S、S(=O)、またはSO2であり;
Z2は、N、S、またはCRaであり(ここで、Raは、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである);
R1は、CN、ハロ、OH、C1〜4アルコキシ、またはハロ、C1〜4アルコキシ、CN、およびヒドロキシルから選択される1から3個の基で任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、任意に、ハロ、OH、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、−O−(C1〜4アルキル)、NH2、NH−(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(5〜6員のヘテロアリール)、C4〜8ヘテロシクロアルキル、および−O−(4〜8員のヘテロシクロアルキル)から選択される2個以下の基で置換されており;ここで、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有し;ここで、各C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、および4〜8員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、および−(CH2)1〜2Qから選択される3個以下の基で置換されている(ここで、Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH2、−NHR3、−N(R3)2、−SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3、またはNHC(O)R3であり;各R2およびR3は、独立してC1〜4アルキルである)〕;
環Bは、任意に、N、O、およびSから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族または非芳香族環と縮合しており(ここで、5〜6員環は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルコキシで置換されていてもよく;任意に、縮合環が非芳香族である場合、置換基の選択肢は、オキソをさらに含み得る);
各Yは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CH2)pOR4、−(CH2)pN(R4)2、−(CH2)pNHC(O)R4、−(CH2)pNHCOO(C1〜4アルキル)、およびイミダゾールから独立して選択されるか、
あるいは環A上の2個のY基が、任意に一緒になって、環Aと縮合または架橋した環を形成しており(ここで、前記縮合または架橋した環は、任意に、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CH2)pOR4、−(CH2)pN(R4)2、−(CH2)pNHC(O)R4、および−(CH2)pNHCOO(C1〜4アルキル)から選択される2個以下の基で置換されている);
各R4は、独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
各pは、独立して0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
Z3、Z4、およびZ5は、CHおよびN、および任意にNOから独立して選択され;
Lは、−C(=O)−NR4−[CY]または−NR4−C(=O)−[CY]であり(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子がCYに結合しているかを示す);
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択される芳香族環であり(ここで、環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、またはピロール環と縮合している);
CYは、ハロ、CN、R5、OR5、SO2R5、−S(=NH)(=O)R5、OH、NH2、NHR5、および−N(R5)2から選択される2個以下の基で置換されており〔ここで、各R5は、独立してC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C4〜6ヘテロシクリル、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有する5員ヘテロアリール、またはC3〜8シクロアルキルであり、R5は、任意に、オキソ、ハロ、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、−CH2OR7、−CH2N(R7)2から選択される4個以下の基で置換されている(ここで、各R6は、独立してC1〜4アルキルであり、各R7は、独立してHまたはC1〜4アルキルである)〕;
同じ窒素原子上の2個のR4、R5、R6、またはR7は、一緒になって5〜6員の複素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のN、O、またはSを環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、OH、およびC1〜4アルコキシから選択される2個以下の基で置換されている]。
[式中、
Z1は、O、S、S(=O)、またはSO2であり;
Z2は、N、S、またはCRaであり(ここで、Raは、H、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである);
R1は、CN、ハロ、OH、C1〜4アルコキシ、またはハロ、C1〜4アルコキシ、CN、およびヒドロキシルから選択される1から3個の基で任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、任意に、ハロ、OH、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、−O−(C1〜4アルキル)、NH2、NH−(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(5〜6員のヘテロアリール)、C4〜8ヘテロシクロアルキル、および−O−(4〜8員のヘテロシクロアルキル)から選択される2個以下の基で置換されており;ここで、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有し;ここで、各C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、および4〜8員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、および−(CH2)1〜2Qから選択される3個以下の基で置換されている(ここで、Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH2、−NHR3、−N(R3)2、−SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3、またはNHC(O)R3であり;各R2およびR3は、独立してC1〜4アルキルである)〕;
環Bは、任意に、N、O、およびSから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族または非芳香族環と縮合しており(ここで、5〜6員環は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルコキシで置換されていてもよい);
各Yは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CH2)pOR4、−(CH2)pN(R4)2、−(CH2)pNHC(O)R4、−(CH2)pNHCOO(C1〜4アルキル)から独立して選択されるか、
あるいは、環A上の2個のY基が、任意に一緒になって、環Aと縮合または架橋した環を形成しており(ここで、前記縮合または架橋環は、任意に、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CH2)pOR4、−(CH2)pN(R4)2、−(CH2)pNHC(O)R4、および−(CH2)pNHCOO(C1〜4アルキル)から選択される2個以下の基で置換されている);
各R4は、独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
各pは、独立して0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
Z3、Z4、およびZ5は、CHおよびNから独立して選択され;
Lは、−C(=O)−NH−[CY]または−NH−C(=O)−[CY]であり(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子がCYに結合しているかを示す);
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択される芳香族環であり(ここで、環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、またはピロール環と縮合している);
CYは、ハロ、CN、R5、OR5、SO2R5、OH、NH2、NHR5、および−N(R5)2から選択される2個以下の基で置換されており〔ここで、各R5は、独立してC1〜4アルキル、C4〜6ヘテロシクリル、またはC3〜8シクロアルキルであり、R5は、任意に、オキソ、ハロ、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、−CH2OR7、−CH2N(R7)2から選択される3個以下の基で置換されている(ここで、各R6は、独立してC1〜4アルキルであり;各R7は、独立してHまたはC1〜4アルキルである)〕;
同じ窒素原子上の2個のR4、R5、R6、またはR7は、一緒になって5〜6員の複素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のN、O、またはSを環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、OH、およびC1〜4アルコキシから選択される2個以下の基で置換されている]。
から選択される、前記実施形態のいずれかに記載の化合物:
[式中、[Z1]は、Z1を含有する環が環Bのどこに結合しているかを示し、[Z3]は、Z3を含有する環が環Bのどこに結合しているかを示し、
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ、CN、ハロ、R20、−N(R20)2、−OR20、およびヒドロキシル、C1〜4アルキル、オキソ、およびハロから選択される2個以下の基で任意に置換されているC4〜8ヘテロシクロアルキルから選択される(ここで、各R20は、独立してHまたはハロ、オキソ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、およびCNから独立して選択される3個以下の基で任意に置換されているC1〜4アルキルである)]。
が含まれ、式中、[N]は、環Aに結合している位置を示し;RBは、アミノ、ヒドロキシル、−NHMe、−NHEt、−NMe2、−NHSO2Me、−NH−CH2CH2OH、−O−4−テトラヒドロピラニル、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、−NH−CH(CH2OH)2、1−ピロリジン−2−オン、4−モルホリン−3−オン、および2−オキサ−6−アザ[3.3]ヘプタン−6−イルから選択され;RB2は、メチル、エチル、イソプロピル、−CH2CH2OH、4−テトラヒドロピラニル、CH2CN、および−CH2CH2NHCOOMeから選択される。
であり、式中、[L]は、式(I)中のLに結合している位置を示し;ZCYは、NまたはCHであり;R*は、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、−CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、シクロプロピル、1−シアノシクロプロピル、−CH2CN、−CHMeCN、−CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、−SO2Me、−SO2NMe2、−CH2NH2、−CH2NMe2、−CH2NHMe、および−CH2OMeから選択され;RCYは、CF3、OCF3、t−ブチル、−C(Me)2CN、および−SO2Meから選択される。
[式中、
Z2は、NまたはCHであり;
Z4は、NまたはCHであり;
Z6は、C=Oであり、Z7は、NRQであり、ここで、RQは、HまたはC1〜4アルキル(任意に、OH、CN、OMe、SO2Meもしくは1〜3個のハロゲンによって置換されている)であり;
またはZ6は、CHであり、Z7は、C−Qであり;
Z8は、CHまたはNであり(好ましくは、Z8およびZ2は、両方が同時にNではなく);
Qは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、C4〜7ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリンまたは環Aの選択肢として上記に示したモルホリン系基のいずれか、ならびに2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、例えば、
および他のスピロ環系から選択され(ここで、該C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、またはC4〜7ヘテロシクロアルキルは、任意に、OH、NH2、CN、OMe、SO2Me、およびNMe2から選択される基で置換されている);
R1、Y、q、L、およびCYは、本明細書に記載された式(I)または式(I)の下位類のいずれかについて定義された通りである]。
[式中、
Yは、オキソ、C1〜4アルキル、または−CH2Tであり(ここで、Tは、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、−NHC(=O)(C1〜4アルキル)、および−NHC(=O)−O(C1〜4アルキル)から選択される);
qは、0、1、または2であり;
Z2は、CHまたはNであり;
Z4は、CHまたはNであり;
Z6は、C=Oであり、Z7は、NR20であり、Z8は、CHであり;
またはZ6は、Nであり、Z7は、CR21であり、Z8は、CHであり;
またはZ6は、Nであり、Z7は、CR22であり、Z8は、Nであり、ただし、Z2およびZ8は、両方がNではないことを条件とし;
Z9は、NまたはCHであり;
R1は、MeまたはCF3であり;
Lは、−C(=O)NH−または−NH−C(=O)−であり;
R10は、C1〜4アルキル、−O−C1〜3アルキル、−SO2−C1〜3アルキル、およびC3〜4シクロアルキルから選択され(ここで、各C1〜3アルキル、−O−C1〜3アルキル、−SO2−C1〜3アルキル、およびC3〜4シクロアルキルは、任意に、ハロ、CN、Me、CF3、OH、およびOMeから選択される3個以下の基で置換されている);
R20、R21、およびR22はそれぞれ、H、C1〜4アルキル、およびC4〜8ヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、該C1〜4アルキルおよびC4〜8ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、および−(CH2)1〜2Qから選択される1〜2個の基で置換されており;Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH2、−NHR3、−N(R3)2、−SO2R3、NHSO2R3、またはNHC(O)R3である)]。
[式中、
Z4は、CHまたはNであり;
Z6は、CHまたはNであり;
R10は、F、CN、OH、−OMe、および−NMe2から選択され;
各R11は、H、F、およびMeから独立して選択され;
R12は、H、ハロ、CF3、および−CH2R13から選択され(ここで、R13は、F、−OH、−OMe、NH2、NHMe、NMe2から選択される);
環Bは、
から選択され、式中、[N]は、環Bのモルホリン環への結合点を示し、[Z4]は、環BがZ4を含有する環に結合している点を示し;
R13は、C1〜4アルキル、テトラヒドロピラニル、およびC1〜4ハロアルキルから選択され、該C1〜4アルキル基は、任意に、ハロ、CN、−N(R15)2、および−OR15から選択される3個以下の基で置換されており;
R14は、任意に、ハロ、CN、−N(R15)2、および−OR15から選択される3個以下の基で置換されたC1〜6アルキルであり;
各R15は、HおよびMeから選択される]。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/もしくはポリエチレングリコール;錠剤についても、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/もしくはポリビニルピロリドン;所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。
以下のスキームおよび実施例は、式(I)の化合物の作製に有用な代表的な方法を例示するものである。
室温のTHF中の4−クロロピコリン酸(1.0当量)の懸濁液(0.95M)に、イソブチロニトリル(3.2当量)およびLiHMDS(THF中1M溶液、3.1当量)を添加した。混合物をマイクロ波中100℃で10分間撹拌した。冷却溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、6N HClでpH=4に酸性化した。溶液をIPA/クロロホルム(1:3)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(2−シアノプロパン−2−イル)ピコリン酸を収率72%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.71 (s, 6H) 7.76 (dd, J=5.48, 1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMSm/z(M+H)=190.9、Rt=0.31分。
ステップ1:
0℃のエチル2−オキソプロパノエート(15当量)の溶液にH2O2(10当量)を滴下添加した。冷混合物(依然として0℃で撹拌した)を、DCM/水(15:1)中の1−(ピリジン−4−イル)エタノン(1.0当量)、H2SO4(1.0当量)およびFeSO4.7H2O(10当量)の混合物(0.08M)中に、室温で3時間かけてカニューレで添加した。得られた反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機DCM層を5%亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜60%EtOAc/ヘプタン)による精製により、エチル4−アセチルピコリネートを収率46%で得た。LCMSm/z(M+H)=193.9、Rt=0.51分。
ステップ2:
エチル4−アセチルピコリネート(1.0当量)をTHFに溶解し(0.1M)、溶液を−78℃に冷却した。メチルリチウム(1.2当量)を5分間かけて添加し、混合物を−78℃でさらに5分間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、エチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリネートを収率47%で得た。LCMSm/z(M+H)=210.2、Rt=0.43分。
ステップ3:
THF中のエチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.13M)に、LiOH(3.0当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物を6N HClでpH=3に中和した。混合物を水およびMeCNで希釈し、次いで凍結乾燥して、3.0当量のLiClを含有する4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリン酸を得た。LCMSm/z(M+H)=181.9、Rt=0.18分。
ステップ1:
−78℃のDCM中のエチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、DAST(1.2当量)を添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温まで加温し、室温で1時間撹拌した。LC−Msは、変換が完了したことを示した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エチル4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリネートを収率98%で得た。LCMSm/z(M+H)=211.9、Rt=0.69分。
ステップ2:
THF中のエチル4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.19M)に、LiOH(3.8当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物を6N HClでpH=3に中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリン酸を収率71%で得た。LCMSm/z(M+H)=183.9、Rt=0.32分。
ステップ1:
1.0当量のDeoxoFluor(トルエン中50%)中のエチル4−アセチルピコリネート(1.0当量)の溶液を、12時間85℃で撹拌した。次いで、反応混合物をNaCl(飽和)溶液に添加した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機物を乾燥させ、得られた材料を、ISCOシステム(ヘプタン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリネートを収率72%で得た。LCMSm/z(M+H)=216.1、Rt=0.70分。
ステップ2:
THF中のエチル4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.2M)に、LiOH(3.9当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物を6N HClでpH=3に中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリン酸を収率86%で得た。LCMSm/z(M+H)=187.9、Rt=0.41分。
ステップ1:
水中のNaIO4(1.0当量)の溶液(0.11M)を調製し、次いで0℃のMeOH中の3−(メチルチオ)安息香酸(1.0当量)の撹拌溶液(0.11M)に滴下添加した。添加が完了した後、混合物を25℃に加温し、1時間撹拌した。LCMSは、生成物へのクリーンな変換(clean conversion)が約20%完了したことを示す。25℃で終夜撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を桃色固体に濃縮して、3−(メチルスルフィニル)安息香酸を定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=185.1、Rt=0.35分。
ステップ2:
25℃のTHF中の3−(メチルスルフィニル)安息香酸(1.0当量)の溶液(0.2M)に、CDI(1.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、MeOH(8.0当量)を添加し、反応物を還流近くまで短時間加温し、次いで冷却して室温に戻した。LCMSは、生成物へのクリーンな変換がほぼ完了に近いことを示す。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの混合物上に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、ブライン、希HCl、再度ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのGraceフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を75%のEtOAc付近で
で溶出し、濃縮して、メチル3−(メチルスルフィニル)ベンゾエートを淡黄色油状物として収率70%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.76 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 7.65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=198.9、Rt=0.47分。
ステップ3:
Ar下25℃のDCM中のメチル3−(メチルスルフィニル)ベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.0当量)、MgO(4.0当量)、酢酸ロジウム(II)二量体(0.05当量)およびジアセトキシヨードベンゼン(1.5当量)を添加し、混合物を終夜撹拌した。LCMSは、出発材料の消費および生成物へのクリーンな変換がほぼ完了に近いことを示す(M+1=310、Rt=0.76)。反応混合物を、DCMで洗浄しながらセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび0〜75%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのGraceフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を40%のEtOAc付近で溶出し、濃縮して、メチル3−(S−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル)ベンゾエートを無色油状物として収率90%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.50 (s, 3H) 4.00 (s, 3H) 7.78 (t, J=8.02Hz, 1H) 8.17-8.23 (m, 1H) 8.41 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.63 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=310.0、Rt=0.76分。
ステップ4:
25℃のTHFおよびMeOH(2:1)中のメチル3−(S−メチル−N−(2,2,2トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル)ベンゾエート(1.0当量)の撹拌溶液(0.09M)に、LiOH(2M水溶液)(3.5当量)を添加し、混合物を3時間撹拌した。LCMSは、出発材料の消費および生成物へのクリーンな変換が完了したことを示す。THF/MeOHの大部分を濃縮により除去し、次いで混合物を、1M HClを使用して酸性化した。生成物を有機溶媒で水性物から抽出できなかったので、酸性の水層を若干のアセトニトリルで希釈し、次いで凍結乾燥して、3−(S−メチルスルホンイミドイル)安息香酸を白色固体として得、これは約3.5当量のLiClを含有している可能性が高い。これは、所望の生成物の算出収率99%と算出される。LCMS(m/z)(M+H)=199.9、Rt=0.25分
ステップ1:
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.3当量)およびフッ化セシウム(0.1当量)を、窒素下室温のTHF中のメチルホルミルベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.3M)に添加し、混合物を30分間超音波処理して、反応を開始し、これは淡黄色の出現により示された。混合物を室温で5時間撹拌し、その後HCl(水溶液)(1M)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで抽出し、洗浄し(飽和NaHCO3、ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。生成物をISCOによって精製し、ヘプタン中0〜70%酢酸エチルで溶出して、メチル3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾエートを収率81%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=234.9、Rt=0.74分。
ステップ2:
水酸化リチウム(5.0当量、2M水溶液)を、0℃のアセトニトリルおよび水(2:1)中のメチル3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(1.0当量)(0.001M)に添加し、次いで混合物を室温にし、6時間を撹拌した。混合物を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)安息香酸を収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=219.1、Rt=0.3分。
2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(1.0当量)を、ACN(0.06)に溶解した。Selectfluor(2.2当量)を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、反応物をクエンチし、酢酸エチルで分配し、有機相を濃縮乾固し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを収率23%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 4.52 (br. s., 2H) 6.97-7.16 (m, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H).
ステップ1:
ジオキサン中の2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.0当量)の溶液(0.3M)に、ジフェニルホスホリルアジド(1.8当量)、t−ブチルアルコール(6.0当量)およびTEA(1.8当量)を添加した。反応物を1分間脱気し、次いで110℃で3.0時間加熱した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をEtOAcと10%クエン酸とに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、カラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜50%EtOAc)によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、tert−ブチル(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)カルバメートを透明油状物として収率44%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=259、Rt=0.68。
ステップ2:
DCM中のtert−ブチル(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)カルバメート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、TFA(10当量)を添加し、室温で6時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をDCMに溶かし、押してカーボネートカラムに通してTFA塩を除去し、カラムをDCMで数回洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=158.9、Rt=0.29。
0℃のTHF中の4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(1.0当量)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを黄褐色固体として収率96%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=406.2、Rt=1.24分。
ステップ1:
DCM中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.00当量)の0.4M溶液に、DIEA(1.00当量)および3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として収率98%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=359.0/361.0、Rt=0.86分。
ステップ2:
1,4−ジオキサン中のN−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量)の0.27M溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.50当量)、酢酸カリウム(2.00当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)を添加した。反応物を120℃で20分間照射に供した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを暗褐色粘着性固体として定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=325.0、Rt=0.59分。
ステップ1:
2−フルオロ−4−メチルピリジン(1.0当量)およびイソブチロニトリル(4.0当量)の混合物に、トルエン中KHMDS(1.2当量)をカニューレで添加した。混合物を1.5時間加熱還流し、その時点で、反応物を室温に冷却し、NH4Cl(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=161.1、Rt=0.48分。
ステップ2:
水中の2−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンニトリル(1.0当量)の溶液(0.38M)に、過マンガン酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2M HClでpH4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。LC−MSは、粗製の黄色がかった固体が依然として15%の二酸を含有していることを示した。粗製物をEtOAcに再溶解し、酸性水(pH4)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。二酸は全く残らなかった。次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=191.0、Rt=0.53分。
ステップ3:
EDC(1.3当量)を、DMF中の4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.2当量)、HOAt(1.3当量)の溶液(0.19M)に添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドを収率97%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=406.2、Rt=1.10分。
ステップ1:
DMF中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(1.0当量)の溶液(1.2M)に、EDC(1.0当量)およびHOBt(1.0当量)、続いて3−トリフルオロメチルアニリン(1.0当量)を添加し、反応物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、3−ブロモ−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率83%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=358/360、Rt=1.1分。
ステップ2:
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内の3−ブロモ−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)に、ジオキサンを添加し(0.5M)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3当量)および酢酸カリウム(6当量)を添加し、窒素を反応混合物に5分間吹き込んで発泡させた。これに、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加し、バイアルを密封し、120℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾紙をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、これをセライト上に装填し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=406.2、Rt=1.2分。
DMF中の4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)および3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)の混合物(0.27M)に、HOAt(1.3当量)およびEDC(1.3当量)を添加した。3時間後、反応混合物を水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=407.1、Rt=1.13分。
DMF中の5−アミノ−2−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル(1.0当量)、2−(tert−ブチル)イソニコチン酸(1.0当量)、EDC(1.0当量)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.380g、1.0当量)の溶液(0.3M)を、室温で68時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を単離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドを白色固体として91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=395.1、Rt=0.71分。
ステップ1:
EDC(1.3当量)を、DMF中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.05当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHOAt(1.3当量)の溶液(0.17M)に添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をISCO(50%EtOAc/ヘプタン)によって精製した。合わせた画分は、17%の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミンを依然として含有していた。DMF中の2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(0.3当量)、EDC(0.3当量)およびHOAt(0.3当量)(0.17M)を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミドを3ステップにわたって71%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=359.0、Rt=0.73分。
ステップ2:
ジオキサン中のN−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.18M)に、酢酸カリウム(5.0当量)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)を添加した。溶液を窒素で脱気し、Pd(dppf)Cl2−DCMを添加した。次いで、反応物を80℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をヘキサン中ですり混ぜた。濾過し、固体を収集して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドを収率82%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=325.1、Rt=0.49分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.27 (s, 6H), 1.32-1.40 (m, 12H), 1.82 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 7.69 (d, J=3.91Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H), 8.89 (br. s., 1H).
ステップ1:
DME中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.00当量)の0.3M溶液に、(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(1.30当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物を油浴中60℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAc(3×100mL)とに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル、0〜100%勾配)によって精製して、2’,6’−ジフルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(収率90.0%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 5.31 (s, 2H) 6.84 (d, J=2.35Hz, 1H), 7.23 (s, 2H) 7.94 (d, J=2.74Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=222.1、Rt=0.41分。
ステップ2:
DMSO中の2’,6’−ジフルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(1.00当量)および炭酸カリウム(1.20当量)の0.35M懸濁液に、2−アミノエタノール(5.10当量)を滴下添加した。反応混合物を油浴中で35℃に18時間加熱した。反応物を水とEtOAcとに分配した。水性物をEtOAc(3×75mL)でさらに洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−((5−アミノ−6’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(95%)を得た。さらなる精製は行わなかった。LCMS(m/z)(M+H)=263.0、Rt=0.38分。
ステップ3:
DMSO中の2−((5−アミノ−6’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(1.00当量)および炭酸カリウム(1.20当量)の0.5M懸濁液に、モルホリン(5当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中150℃で30分間照射に供した。冷却した反応混合物を水とEtOAc(3×75mL)とに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOHの0〜15%勾配)によって精製して、2−((5−アミノ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(収率58.0%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.22 (s, 3H) 3.26-3.30 (m, 2H) 3.37 (t, J=4.50Hz, 4H) 3.52 (q, J=6.00Hz, 2H) 3.64-3.69 (m, 4H) 4.63 (t, J=5.48Hz, 1H) 5.11 (s, 2H) 5.72-5.80 (m, 2H) 6.24 (t, J=5.48Hz, 1H) 6.71 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.74Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=330.1、Rt=0.32分。
ステップ1:
高圧バイアル内で、DCM/EtOH(867:1)中のメチル3−ホルミルベンゾエート(1当量)の溶液(0.40M)に、DeoxoFluor(2.0当量)に添加した。反応物をN2でパージし、容器を密封し、60℃で加熱した。18時間撹拌した後、追加のDeoxoFluor(2.0当量)を添加し、42時間撹拌した。反応をTLC(ヘプタン中25%EtOAc)によって追跡した。反応物をブラインとEtOAcとに分配した。水層をEtOAc(3×)でさらに洗浄し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜25%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(ジフルオロメチル)ベンゾエートを黄色油状物として収率62%で単離した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δδppm 3.94 (s, 3H) 6.53-6.84 (m, 1H) 7.54 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.71 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H).
ステップ2:
THF中のメチル3−(ジフルオロメチル)ベンゾエート(1当量)の溶液(0.25M)に、1M LiOH(2.5当量)を添加し、室温で撹拌した。最初にLiOHを添加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化し、2時間後、溶液は薄黄色である。反応物を室温で18時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水相を約pH3に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。3−(ジフルオロメチル)安息香酸を収率78%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=245.1、Rt=0.73)。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 6.97-7.30 (m, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H)
ステップ1:
DCM中の1−(4−メチルピリジン−2−イル)エタノン(1.0当量)およびEtOH(0.1当量)の溶液(2.0M)を入れた高圧バイアル内に、DAST(2.5当量)を添加した。反応物を30℃に加熱し、48時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−157.9、Rt−0.54分)。反応物をDCMで希釈し、0℃でゆっくりとNaHCO3でクエンチした。相を分離し、水層をDCM(2×)で洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−メチルピリジンを収率27%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=157.9、Rt=0.54。
ステップ2:
水中の2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−メチルピリジン(1当量)の溶液(2.0M)に、KMnO4(3.0当量)を添加し、80℃に4時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−188.0、Rt−0.52分)。反応物を1M HClでpH3に酸性化した。白色沈殿物を濾過し、乾燥させた。2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸を収率12%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=188.0、Rt=0.52)。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δδppm 2.01 (t, J=18.78Hz, 3H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H).
ステップ1:
撹拌子を備えたバイアルに、メチル3−ブロモベンゾエート(1.0当量)4−イソオキサゾールボロン酸(1.2当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、1M KF(2.0)およびDMSOを添加した(0.10M)。反応混合物を、発泡させた窒素で脱気し、バイアルに蓋をし、130℃で18時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−176、Rt−0.62分)。反応混合物をNH4Clの飽和溶液で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(シアノメチル)ブロモベンゾエートを収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=176.1、Rt=0.62)。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
ステップ2:
DMSO中のメチル3−(シアノメチル)ベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.50M)に、NaH(3当量)を0℃でゆっくりと添加し、20分間撹拌した。混合物にMeI(3.0当量)を添加し、室温で18時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−204、Rt−0.78分)。氷冷下で、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンゾエートを収率63%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=204.1、Rt=0.78).
ステップ3:
THF中のメチル3−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンゾエート(1当量)の溶液(0.10M)に、1M LiOH(2.5当量)を添加し、室温で18時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−190、Rt−0.60分)。揮発物を真空中で除去し、水相を1M HClで約pH3に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。3−(2−シアノプロパン−2−イル)安息香酸を収率63%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=190.1、Rt=0.60。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76 (s, 6H) 7.54 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.74-7.80 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.16-8.21 (m, 1H).
ステップ1.
室温のジクロロメタン中の(S)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)、塩化トシル(1.10当量)、トリエチルアミン(1.40当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.1当量)の溶液(0.1M)。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、水層を分離し、NaOH(1M)、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−((トシルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを淡黄色油状物として収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=390.2、Rt=0.84分。
ステップ2.
室温のDMF中の(S)−tert−ブチル2−((トシルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、アジ化ナトリウム(2.00)を添加した。得られた混合物を60℃に24時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとに分配した。次いで、有機層を分離し、水、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を真空中で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−(アジドメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを白色固体油状物として収率83%で得た。
ステップ3.
エタノール中の(S)−tert−ブチル2−(アジドメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.1M)を排気し、アルゴン(×3)で再充填した。次いで、溶液にPd/C(0.20当量)を添加し、混合物を排気し、水素(×3)で再充填した。次いで、混合物を大気水素(バルーン)の正圧下室温で24時間撹拌した。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを白色固体として収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=217.1、Rt=0.43分。
ステップ1.
ジクロロメタン中の(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)の溶液(0.1M)に、クロロギ酸メチル(1.1当量)を添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌した。濃縮した後、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機相を、水で、次いでブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(R)−tert−ブチル2−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=175.1(−Boc)、Rt=0.63分。
ステップ2.
ジクロロメタンおよびTFAの4:1の溶液(0.1M)に、(R)−tert−ブチル2−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを添加した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(S)−メチル(モルホリン−2−イルメチル)カルバメートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=175.0、Rt=0.11分。
ステップ1.
ジクロロメタン中の(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)およびトリエチルアミン(1.5当量)の溶液(0.1M)に、無水酢酸(1.1当量)を添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌した。濃縮した後、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機相を、水で、次いでブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(R)−tert−ブチル2−(アセトアミドメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=159.1(−Boc)、Rt=0.53分。
ステップ2.
ジクロロメタンおよびTFAの4:1の溶液(0.1M)に、(R)−tert−ブチル2−(アセトアミドメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを添加した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(S)−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=159.0、Rt=0.11分。
ステップ1.
(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)、2−ヒドロキシ酢酸(1.80当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(2.0当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.20当量)の混合物を、DCM中室温で終夜撹拌した(0.1M)。反応物を水でクエンチし、水で洗浄した(3×)。次いで、合わせた水性画分をクロロホルム(4×)で逆抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、5〜50%MeOH/DCMを使用してSiO2ゲルのパッドに通過させ、濃縮して、(R)−tert−ブチル2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=175.1(−Boc)、Rt=0.55分。
ステップ2.
(R)−tert−ブチル2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)を、DCM:TFA(4:1)に溶解し(0.5M)、室温で撹拌した。1時間後、溶液を濃縮して、(S)−2−ヒドロキシ−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミドを得た。LCMS(m/z)(M+H)=175.1、Rt=0.12分。
ステップ1.
ジクロロメタンおよびTFAの4:1の溶液(0.1M)に、(S)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを添加した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(S)−モルホリン−2−イルメタノールを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=60.0、Rt=0.11分。
ステップ2.
標準を参照。
ステップ3.
室温のジクロロメタン中の(S)−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール(1.0当量)、塩化トシル(1.0当量)、トリエチルアミン(1.40当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.1当量)の溶液(0.1M)。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、水層を分離し、NaOH(1M)、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、(S)−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを収率56%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=427.1/429.0、Rt=0.77分。
ステップ4.
メタノール中のメチルアミンの2M溶液に、(S)−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.0当量)を添加した。この溶液を80℃でマイクロ波加熱した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮し、水を添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、遠心分離した。水溶性部分を固体から分離した。(R)−1−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)−N−メチルメタンアミンの得られた水溶液を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=286.0/288.0、Rt=0.34分。
ステップ1:
DMF中の5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.2当量)、続いてDIEA(3.0当量)を添加した。溶液を120℃で24時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜25%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを黄色固体として収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0/274.9、Rt=0.82分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.90-3.18 (m, 4H) 3.76-3.91 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 7.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (d, J=1.96Hz, 1H).
ステップ2:
1,4−ジオキサン中の4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、濃HCl(5当量)を添加し、溶液を100℃に1時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を真空下で濃縮乾固し、次いで水に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンをベージュ色の固体として収率93%で得た。LCMSm/z(M+H)=258.9/260.9、Rt=0.48分。
アセトニトリル中の2,6−ジクロロピラジン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、モルホリン(3.5当量)を添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗製材料を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(6−クロロピラジン−2−イル)モルホリンを収率75%で得た。LCMSm/z(M+H)=200.0、Rt=0.61分。
ステップ1:
モルホリン(5当量)中の3,5−ジブロモピラジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液を、100℃に24時間加熱した。室温に冷却し、沈殿物を濾別した。濾液を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、5−ブロモ−3−モルホリノピラジン−2(1H)−オンを白色固体として収率43%で得た。LCMSm/z(M+H)=259.9、Rt=0.41分。
ステップ2:
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピラジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、炭酸カリウム(2.0当量)およびヨードメタン(1.0当量)を0℃で添加し、溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。完了したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピラジン−2(1H)−オンを収率91%で単離した。LCMSm/z(M+H)=274/276、Rt=0.60分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.42 (s, 3H) 3.66-3.83 (m, 4H) 3.85-4.00 (m, 4H), 6.77 (s, 1H).
ステップ1:
DMF中の5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液に、DIEA(3.0当量)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.0当量)を添加した。溶液を120℃に24時間加熱した。室温に冷却したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを収率53%で橙色油状物として得た。LCMSm/z(M+H)=273/275、Rt=0.61分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.93-3.18 (m, 4H) 3.80-4.05 (m, 7H) 7.50 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.74 (d, J=2.74Hz, 1H).
ステップ2:
ジオキサン中4M HCl(20当量)中の4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液を、110℃に24時間加熱した。室温に冷却したら、反応物をNaOH水溶液でpH約6に中和し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。3−ブロモ−5−モルホリノピリジン−2−オールを所望の生成物として収率32%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=259.0/261/0、Rt=0.36分。
ステップ3:
DMF中の3−ブロモ−5−モルホリノピリジン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.1M)に、炭酸カリウム(2.0当量)およびヨードメタン(1.0当量)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。3−ブロモ−1−メチル−5−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率87%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0/275.0、Rt=0.41分。
ステップ1:
ジオキサンおよび水酸化ナトリウム水溶液(15重量%溶液)(1:1の割合)中の4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)の溶液(0.55M)を、マイクロ波中150℃で30分間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃HClで中和し(pH=約6)、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を真空下で乾燥させて、4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−オールをオフホワイトの固体として収率76%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9、Rt=0.60分。
ステップ2:
DMF中の4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.16M)に、炭酸カリウム(2.0当量)およびヨードメタン(1.2当量)を室温で添加した。溶液を2時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルでさらに2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを収率38%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=221.9/223.9、Rt=0.64分。
ステップ3:
NMP中の4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、モルホリン(1.1当量)およびDIEA(1.1当量)を添加した。溶液を100℃で4時間撹拌した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン(0〜100%酢酸エチル、次いで90%酢酸エチルおよび10%メタノール)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率51%で、6−クロロ−1−メチル−4−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率15%で単離した。それぞれ、LCMS(m/z)(M+H)=273/274.9、Rt=0.53分およびLCMS(m/z)(M+H)=229.1/230.9、Rt=0.47分。
ステップ1:
室温のMeOH中の6−クロロピリダジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(1M)に、重炭酸ナトリウム(2.0当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した後、臭素(1.0当量)を滴下添加した。反応混合物を20時間撹拌した。真空下で濃縮したら、粗残留物を、100%ヘプタン〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミンを収率50%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=207.8/209.8、Rt=0.47分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 5.31-5.63 (m, 2H) 7.46-7.61 (m, 1H).
ステップ2:
濃H2SO4(23当量)中のNaNO2(2.4当量)の冷却溶液(0〜5℃)に、酢酸中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(1.0当量)(0.25M)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に加温し、1時間撹拌した。水を添加し、室温でさらに4時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を、100%ヘプタン〜80%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3(2H)−オンをオフホワイトの固体として収率83%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=208.9/210.9、Rt=0.42分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 8.08-8.32 (m, 1H) 13.25-13.71 (m, 1H).
ステップ3:
DMF中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)およびCs2CO3(1.2当量)の溶液(0.07M)に、ヨードメタン(1.5当量)を20分間かけて滴下添加した。得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色固体として得た。油状物を、100%ヘプタン〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンをオフホワイトの固体として収率79%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=222.9/224.9、Rt=0.54分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.77-3.86 (m, 3H) 7.56-7.69 (m, 1H).
ステップ4:
DMF中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、DIEA(1.0当量)およびモルホリン(1.0当量)を室温で添加した。得られた混合物を120℃に5時間30分加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンをオフホワイトの固体として収率97%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230.0/232.0、Rt=0.63分。
DMF中のトリフェニルホスフィン(1.50当量)の0.45M溶液に、DIAD(1.50当量)を添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.00当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)を添加した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、O−アルキル化異性体(収率88%)およびN−アルキル化異性体(収率11%)の両方を得た。
4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリン:1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.82 (td, J=8.51, 4.30Hz, 2H) 2.09 (dt, J=8.99, 4.33Hz, 2H) 3.02-3.17 (m, 4H) 3.56-3.73 (m, 2H) 3.77-3.89 (m, 4H) 3.90-4.03 (m, 2H) 5.29 (dt, J=8.01, 3.99Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.78 (d, J=2.20Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=343.0/345.0、Rt=0.92分。
5−ブロモ−3−モルホリノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン:1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.26 (s, 2H) 1.72-1.96 (m, 4H) 3.08-3.24 (m, 4H) 3.47-3.67 (m, 2H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.04-4.19 (m, 2H) 5.14 (s, 1H) 6.64 (d, J=2.40Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.40Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=342.9/344.9、Rt=0.63分。
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.3M溶液を、水素化ナトリウム(1.20当量)で処理した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。2−ブロモプロパン(1.20当量)を添加した。混合物を70℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、O−アルキル化異性体(収率56%)およびN−アルキル化異性体(収率26%)の両方を得た。
4−(5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン−3−イル)モルホリン:1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.39 (d, J=6.16Hz, 6H) 3.04-3.15 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.24-5.44 (m, 1H) 7.12 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.15Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=301.0/303.0、Rt=0.99分。
5−ブロモ−1−イソプロピル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン:1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.30-1.40 (m, 6H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.19-5.33 (m, 1H) 6.62 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.11 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=301.0/303.0、Rt=0.70分。
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.3M溶液を、水素化ナトリウム(1.20当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1.20当量)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)エチル)カルバメートを得た。LCMS(m/z)(M+H)=402.1/404.1、Rt=0.78分。
DMF中の出発ピリドンまたはピラジノン(1.0当量)の溶液(0.1〜0.2M)に、求電子剤(1.0〜1.5当量)、続いて炭酸カリウムまたは炭酸セシウム(1.0〜2.0当量)を添加した。溶液を室温で(または80℃まで加熱して)2〜24時間撹拌した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料は、N−アルキルおよびO−アルキル生成物の混合物であった。材料は、さらに精製することなく異性体の混合物として次のステップに使用することもできるし、またはヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することもできる。
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、炭酸カリウム(2.0当量)、続いてヨードメタン(1.0当量)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料は、N−メチル化およびO−メチル化生成物の混合物(90:10)であった。材料は、さらに精製することなく異性体の混合物として次のステップに使用することもできるし、またはヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率71%、LCMS(m/z)(M+H)=273/275、Rt=0.55分で、および4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを収率10%、LCMS(m/z)(M+H)=273/275、Rt=0.82分で得ることもできる。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、2−ヨードエタノール(1.0当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を室温で使用し、方法1に従って、5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)エタノールを2つの異性体の混合物(約5:1の割合)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=303/305、Rt=0.47分および0.62分。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、(メチルスルホニル)エテン(1.2当量)および炭酸セシウム(1.2当量)を室温で使用して方法1に従って、5−ブロモ−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率98%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.92 (s, 3H) 3.09-3.23 (m, 4H) 3.53 (t, J=6.65Hz, 2H) 3.78-3.96 (m, 4H) 4.32 (t, J=6.65Hz, 2H) 6.69 (s, 1H) 7.23 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=365.1/366.9、Rt=0.57分。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、ヨードエタン(1.0当量)および炭酸セシウム(1.0当量)を50℃で使用して方法1に従って、5−ブロモ−1−エチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンの混合物を約2:1の割合で得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9、Rt=0.62分および0.88分。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、2−ブロモアセトニトリル(1.2当量)および炭酸カリウム(1.0当量)を80℃で使用して方法1に従って、異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチルおよびヘプタン)によって精製した。2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリルを収率61%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=298/299.8、Rt=0.60分。そして、2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)アセトニトリルを収率12%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=298/299.8、Rt=0.82分。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、2−ブロモプロパンニトリル(1.2当量)および炭酸カリウム(1.0当量)を80℃で使用して方法1に従って、異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチルおよびヘプタン)によって精製した。2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルを収率50%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=312/314、Rt=0.63分。そして、2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルを収率39%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=312/314、Rt=0.84分。
2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルを、キラルHPLC(SFC、メタノール、AD−カラム)によってさらに精製して、ピーク1(Rt=1.13分、99%ee)およびピーク2(Rt=1.74分、95%ee)を得た。
2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルを、キラルHPLC(ヘプタン/エタノール 95:5、AD−Hカラム)によってさらに精製して、ピーク1(Rt=4.808分、99%ee)およびピーク2(Rt=7.274分、99%ee)を得た。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中のハロゲン化アリール(1.0当量)およびボロン酸エステル(中間体A〜G、1.0〜1.2当量)の溶液(0.1M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1〜0.5当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に10〜20分間加熱した。溶液を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。凍結乾燥すると、生成物のTFA塩を得た。
上記で示した中間体および同様に作製した類似体を使用して、上記合成スキームにより式(I)の化合物を調製した。本発明の他の化合物は、本明細書に記載の実施例および既知の出発材料に基づき、当該技術分野において知られている方法と組み合わせて、同じ方法により作製することができる。
ステップ1:
DCM/水(1:0.4)中のイソニコチン酸エチル(1.0当量)およびビス(((ジフルオロメチル)スルフィニル)オキシ)亜鉛(2.7当量)の溶液を0℃に冷却し、続いて、激しく撹拌しながら、t−ブチルヒドロペルオキシド(デカン中6M)(5当量)をゆっくりと添加した。反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。TLC(4:1 ヘプタン中EtOAc)は、SMの完全な消費を示した。反応物をDCMとNaHCO3(飽和)とに分配した。有機相を分離し、水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、ISCO(ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、エチル2−(ジフルオロメチル)イソニコチネートを無色油状物として95%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.44 (t, J=7.24Hz, 3H) 4.46 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.70 (t, J=55.60Hz, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H).
ステップ2:
THF中の2−(ジフルオロメチル)イソニコチネート(1当量)の溶液(0.25M)に、2M LiOH(2.5当量)を添加し、室温で撹拌した。最初にLiOHを添加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化した。2時間撹拌した後、溶液は薄黄色である。反応物を18時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水相を約pH3に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。若干の生成物が水層中に残り、水層をBuOH(2×)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2日間高真空で乾燥させて、2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸を白色固体として99%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 7.05 (t, J=54.00Hz, 1H) 7.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.82 (d, J=4.70Hz, 1H)
ステップ1:
−78℃のトルエン中の2−ブロモ−4−メチルピリジン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、n−BuLi(1.15当量)をゆっくりと添加し、混合物を45分間撹拌した。次いで、アセトン(3当量)を添加し、反応物を30分間かけて25℃に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オールを淡黄色油状物として収率72%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=151.9、Rt=0.28分。
ステップ2:
−78℃のDCM中の2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.2M)に、DAST(1.4当量)を添加した。反応物を30分間かけて0℃に加温し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ペンタンおよび0〜20%ジエチルエーテルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−4−メチルピリジンを淡黄色油状物として収率61%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=153.9、Rt=0.32分。
ステップ3:
水中の2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、KMnO4(3.0当量)を添加し、反応物を80℃に1.5時間加熱した。さらなるKMnO4(1.5当量)を添加し、反応物を80℃でさらに1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1M HClでpH3に酸性化し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸を白色固体として収率43%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=184.0、Rt=0.45。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.65 (s, 3H) 1.70 (s, 3H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)
ステップ1:
イソフタル酸モノメチル(1.0当量)およびヒドラジン水和物(4当量)を、MeOH中で合わせ(1.0M)、4時間加熱還流した。さらなるヒドラジン水和物(4当量)を添加し、反応物をさらに3時間還流させ続けた。混合物を冷却し、濃縮して、3−(ヒドラジンカルボニル)安息香酸を得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=181.0、Rt=0.27分。
ステップ2:
3−(ヒドラジンカルボニル)安息香酸(1.0当量)、オルトギ酸トリエチル(12当量)およびTsOH.H2O(0.1当量)の混合物を、60℃で終夜加熱し、次いで120℃に1.5時間さらに加熱した。混合物を室温に冷却し、水上に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を白色固体として収率61%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=191.0、Rt=0.44分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 13.39 (br. s., 1H)
ステップ1:
撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)およびDMFを添加した(0.2M)。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン(1.2当量)をシリンジによって添加した。混合物を30℃に4時間加温し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(83%)を得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.32-1.50 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1、Rt=0.72分
ステップ2:
2.0mLのマイクロ波管内に、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、Mo(CO)6(1.0当量)、メタノール(10.0当量)およびTHFを添加した(0.4M)。混合物に蓋をし、DBU(3.0当量)を添加しながら撹拌し、発泡が生じ、管を通気し、その後マイクロ波中120℃で20分間加熱し、その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した(M+H=250)。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、ISCOによって精製して、メチル1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(収率52%)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=250.0、Rt=0.69分。
ステップ3:
THF中のメチル1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、水酸化リチウム(1.0M、3.0当量)を添加し、室温で撹拌した。最初にLiOHを添加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化した。反応物を終夜撹拌し、その時点でLCMSはM+H=236への変換を示した。揮発物を真空中で除去し、水相を約pH3に酸性化した。黄褐色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。かなりの量の生成物が水層中に残っているので、これをEtOAcで3×抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を合わせて、1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(収率97%)を得た。13C NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 166.2, 160.1, 148.3, 140.0, 125.5, 122.8, 110.6, 47.4, 14.7.LCMS(m/z)(M+H)=236.0、Rt=0.53分。
ステップ1:
火炎乾燥したフラスコ、および−78℃のTHF中の2−シアノ−4−メチルピリジン(1.0当量)(0.5M)に、ジエチルエーテル中3Mエチルマグネシウムブロミド(1.2当量)を添加し、混合物をその温度で20分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、1−(4−メチルピリジニル−2−イル)プロパン−1−オンを収率78%で得た。LCMSm/z(M+H)=150.1、Rt=0.35分。
ステップ2:
DCM中の1−(4−メチルピリジニル−2−イル)プロパン−1−オン(1当量)(0.46M)に、DAST(3当量)およびエタノール(0.8当量)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で還流させた。5時間後、追加のエタノール(0.8当量)を添加し、混合物を16時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、2−(1,1−ジフルオロプロピル)−4−メチルピリジンを収率70%で得た。LCMSm/z(M+H)=172.1、Rt=0.68分。
ステップ3:
水中の2−(1,1−ジフルオロプロピル)−4−メチルピリジン(1当量)(0.36M)に、過マンガン酸カリウム(3当量)を添加し、混合物を80℃に6時間加熱した。反応混合物に追加の過マンガン酸カリウム(1.5当量)を添加し、1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで6N HClで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチン酸を収率23%で得た。LCMSm/z(M+H)=202.1、Rt=0.64分。
ステップ1:
−78℃のTHF中のメチル−2−アセチルイソニコチネート(1.0当量)の溶液(0.089M)に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド(6当量)の3M溶液を10分間かけて滴下添加した。反応混合物をその温度の水でクエンチし、周囲温度にした。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、メチル2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチネートを収率38%で得た。LCMSm/z(M+H)=196、Rt=0.3分。
ステップ2:
THF中のメチル2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチネート(1.0当量)(0.3M)に、2M水酸化リチウム(2当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、これに6M HCl(2当量)を添加し(pH=4)、次いで3:1のクロロホルム:IPA混合物で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチン酸を収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=182、Rt=0.12分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.40 (d, J=5.09Hz, 16H) 5.08-5.23 (m, 1H) 7.15-7.29 (m, 1H) 7.67-7.78 (m, 1H) 8.28-8.43 (m, 1H)
ステップ1:
乾燥丸底フラスコに、ZnCl2の溶液(THF中0.5M)(1.50当量)、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M)(1.50当量)をアルゴン下室温で添加した。得られた溶液を30分間撹拌した後、メチル6−クロロピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)、PdCl2(dppf)−DCM(0.05当量)および亜鉛末(0.15当量)を添加した。次いで、得られた混合物を55℃に終夜加熱した。LCMSは90%の変換を示し、反応物を冷却し、H2Oでクエンチし、セライトに通して濾過し、EtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、0〜100%EtOAc/ヘプタンを使用してISCO SiO2カートリッジ上で精製して、メチル6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボキシレート(収率39%)を得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.12-1.34 (m, 4H) 2.11-2.36 (m, 1H) 4.01 (s, 3H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=178.9、Rt=0.46分。
ステップ2:
THF中のメチル6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、水酸化リチウム(1.0M、3.0当量)を添加し、室温で撹拌した。反応物を終夜撹拌し、その時点でLCMSはM+H=165への変換を示した。揮発物(THF)を真空中で除去し、水相をHClで約pH3〜4に酸性化した。反応物をH2Oおよびブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボン酸(収率83%)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=164.8、Rt=0.27分。
ステップ1:
オーブン乾燥した丸底フラスコに、塩化亜鉛の溶液(THF中0.5M、1.5当量)、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、1.5当量)を室温で添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、2−クロロイソニコチノニトリル(1.0当量)、dppf(0.12当量)およびPd2(dba)3(0.06当量)を順次少量ずつ室温で添加した。得られた混合物を60℃に23時間加熱した。この時点で、LC/MSは、出発材料の消費および所望の生成物の形成が完了したことを示した。反応混合物を、塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を、100%ヘプタン〜50%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、所望の生成物としての2−シクロプロピルイソニコチノニトリルを黄色油状物として収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=145.0、Rt=0.53分。
ステップ2:
エタノールおよび水(2:3)中の2−シクロプロピルイソニコチノニトリル(1.0当量)の溶液(1.7M)に、水酸化ナトリウム(2.0当量)を添加した。次いで、得られた混合物を80℃に90分間加熱した。室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水および2M HClでpH=5に希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−シクロプロピルイソニコチン酸を白色固体として収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=164.0、Rt=0.26分。
ステップ1:
DMSO中のイソニコチン酸エチル(1.0当量)の溶液(0.1M)に、硫酸(2.0当量)、硫酸鉄(II)七水和物(0.3当量)、3−ヨードオキセタン(2.0当量)を添加した。40℃に加熱し、次いで過酸化水素(水中30%、3.0当量)を添加した。2分後、さらなる0.3当量の硫酸鉄(II)七水和物を添加し、30分間撹拌した。30分後、追加の過酸化水素(3.0当量)および硫酸鉄(II)七水和物(0.3当量)を添加し、40℃で15分間撹拌した。2時間後、LC/MSは、生成物への変換が完了したことを示した。1M NaOHの添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。ジエチルエーテルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この材料を、100%ヘプタン〜20%酢酸エチル:ヘプタン〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、エチル2−(オキセタン−3−イル)イソニコチネートを無色油状物として収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=208.1、Rt=0.48分。
ステップ2:
THFおよび水(1:1)中のエチル2−(オキセタン−3−イル)イソニコチネート(1.0当量)の溶液(0.45M)に、水酸化リチウム(2.0当量)を室温で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を2M HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−(オキセタン−3−イル)イソニコチン酸をオフホワイトの固体として収率41%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=180.0、Rt=0.22。
ステップ1:
HI(水中57%w/w)中のメチル6−クロロピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(1.35M)に、NaI(1.3当量)を添加した。反応物を40℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル6−ヨードピリダジン−4−カルボキシレートを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=264.9、Rt=0.48分。
ステップ2:
室温のメチル6−ヨードピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)および[(phen)CuCF3](1.5当量)の混合物に、DMFを添加した(0.28M)。混合物を室温で終夜撹拌し、エーテルで希釈し、セライトに通して濾過した。有機物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、メチル6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキシレートを収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=206.9、Rt=0.53分。
ステップ3:
THF/水(1:1)中のメチル6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.20M)に、LiOH(6.0当量)を添加した。これを室温で3時間撹拌した後、混合物を濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物をEtOAcで希釈し、6N HClでpH=2に中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボン酸を収率69%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=192.8、Rt=0.37分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 8.42 (d, J=1.57Hz, 1H), 9.81 (d, J=1.57Hz, 1H).
ステップ1:
シクロプロパンカルボニトリル(4.0当量)および2−フルオロ−4−メチルピリジン(1.0当量)の混合物に、PhMe中KHMDS(1.3当量)を添加して、暗色懸濁液を得た。混合物を1.5時間加熱還流し、その時点で反応物を室温に冷却し、NH4Cl(水溶液)でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(4−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリルを収率38%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=158.8、Rt=0.43分。粗製材料を次のステップにおいて使用した。
ステップ2:
水中の1−(4−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(1.0当量)の溶液(0.16M)に、過マンガン酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2M HClでpH=4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチン酸を収率34%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=189.1、Rt=0.53分。
ステップ1:
POCl3中の5−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(2.3M)を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで中和した。EtOAcで3回抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を、ヘプタン中30%EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーによって精製した。3−クロロ−5−メチルピリダジンを収率93%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=128.9、Rt=0.37分。
ステップ2:
氷水浴中で冷却した、Ar下の火炎乾燥したフラスコ内のTHF中のtert−ブチル2−シアノアセテート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、水素化ナトリウム(2.7当量)を添加した。30分後、THF中の3−クロロ−5−メチルピリダジン(2M)を滴下添加した。数分後、溶液を室温に加温し、次いで120℃で60分間マイクロ波加熱した。次いで、反応混合物を水とEtOAcとに分配した。次いで、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を順相クロマトグラフィーによって精製した。tert−ブチル2−シアノ−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセテートを収率44%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=178.1、Rt=0.90分。
ステップ3:
DCM中のtert−ブチル2−シアノ−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセテート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(24当量)を添加した。1時間45分後、反応混合物を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘプタン中90%EtOAcで溶出した。2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセトニトリルを収率81%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=134.0、Rt=0.25分。
ステップ4:
Ar下の火炎乾燥したフラスコ内で、2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセトニトリルをDMFに溶解し(0.1M)、次いで氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム(3当量)を添加した。30分後、1,2−ジブロモエタン(1当量)を添加した。2時間後、反応混合物を室温に加温し、次いで水に注ぎ入れた。生成物を、3回に分けてEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘプタン中20%EtOAcで溶出した。1−(5−メチルピリダジン−3−イル)シクロプロパンカルボニトリルを収率65%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=160.2、Rt=0.40分。
ステップ5:
Ar下のピリジン中の1−(5−メチルピリダジン−3−イル)シクロプロパンカルボニトリル(1.0当量)の溶液(0.38M)に、二酸化セレン(4当量)を添加した。90℃で2日間加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水を添加した。酢酸エチルで洗浄した後、水相を6N HClでpH3に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、6−(1−シアノシクロプロピル)ピリダジン−4−カルボン酸を収率36%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=190.2、Rt=0.36分。
ステップ1:
室温のTHF中のメチル3−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.0当量)(0.44M)に、メタンスルホン酸ナトリウム(2.0当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注いだ。固体を濾過により収集し、真空下で終夜乾燥させて、メチル3−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾエートを収率95%で得た。LCMSm/z(M+H)=229.2、Rt=0.52分。
ステップ2:
室温のTHF中のメチル3−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾエート(1.0当量)(0.16M)に、ナトリウムt−ブトキシド(3.0当量)および2.0Mのジエチルエーテル中ヨウ化メチル(2.2当量)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、メチル3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾエートを収率70%で得た。LCMSm/z(M+H)=257.2、Rt=0.60分。
ステップ3:
室温のTHFおよび水の10:1混合物中のメチル3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾエート(1.0当量)(0.5M)に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し、次いで1.0N HClでpH=3に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)安息香酸を収率95%で得た。LCMSm/z(M+H)=243.2、Rt=0.54分。
ステップ1:
室温のDME中の3−クロロ−5−メチルピリダジン(1.0当量)(0.5M)に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.4当量)、2.0M炭酸ナトリウム(3.0当量)、Pd(PPh3)4(0.02当量)を添加した。混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、5−メチル−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリダジンを収率58%で得た。LCMSm/z(M+H)=134.8、Rt=0.44分。
ステップ2:
−78℃のジクロロメタン中の5−メチル−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリダジン(0.5M)を、オゾンで10分間発泡させた。反応混合物を室温に加温し、次いで濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、1−(5−メチルピリダジン−3−イル)エタノンを収率50%で得た。LCMSm/z(M+H)=136.8、Rt=0.36分。
ステップ3:
−0℃のTHF中の1−(5−メチルピリダジン−3−イル)エタノン(1.0当量)(0.5M)に、ジエチルエーテル中の3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.1当量)を添加し、混合物をその温度で2時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜40%酢酸エチルで溶出して、2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパン−2−オールを収率49%で得た。LCMSm/z(M+H)=152.9、Rt=0.76分。
ステップ4:
−15℃のDCM中の2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパン−2−オール(1当量)(0.46M)に、DAST(1.2当量)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下その温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8に中和し、水とジクロロメタンとに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−メチルピリダジンを収率52%で得た。LCMSm/z(M+H)=154.8、Rt=0.42分。
ステップ5:
ピリジン中の3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−メチルピリダジン(1当量)(0.38M)に、二酸化セレン(2.5当量)を添加し、混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。濃縮した粗製物を水に溶解し、次いで1N HClでpH=3に酸性化した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチン酸を収率89%で得た。LCMSm/z(M+H)=184.9、Rt=0.63分。
ステップ1:
POCl3中の5−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(2M)を、90℃まで2時間加熱した。反応の完了(TLCモニタリング)後、反応塊を砕氷に注ぎ入れ、pHを、固体NaHCO3を使用して中和した。化合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗残留物を、溶離液30%EtOAc:ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、3−クロロ−5−メチルピリダジンを黄色がかった液体として収率93%で得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ8.96 (s, 1H), 7.36 (s, 1H) および 2.39 (s, 3H).LCMSm/z(M+H)=129.13。
ステップ2:
THF中のLDA(THF中2M、2.5当量)の溶液(1M)を−78℃まで冷却し、続いてイソブチロニトリル(2.5当量)を滴下添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、−78℃まで再度冷却し、続いて、THF中の3−クロロ−5−メチルピリダジン(1.0当量)の溶液を添加した。得られた反応混合物の温度をゆっくりと室温まで上げ、16時間撹拌した。反応の完了(TLCモニタリング)後、反応塊をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、続いてEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗残留物を、溶離液50%EtOAc:ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、所望の生成物としての2−メチル−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパンニトリルをオフホワイトの低融点の固体(76%)として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ9.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.42 (s, 3H) および1.87 (s, 6H).LCMSm/z(M+H)=162.42。
ステップ3:
ピリジン中の2−メチル−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパンニトリル(1.0当量)の溶液(1.2M)に、SeO2(2.5当量)を添加した。得られた反応塊を90℃で24時間撹拌した。反応の完了(TLCモニタリング)後、反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、続いてEtOAc(2×)で抽出した。有機物を廃棄し、水層のpHを、6N HClを使用して3〜4まで調整し、続いてEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。最後に粗製の化合物をn−ペンタンとすり混ぜて、所望の生成物としての6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボン酸を薄黄色固体(51%)として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) および 1.82 (s, 6H).LCMSm/z(M+H)=192.28。
ステップ1:
25℃のEtOH中の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.0当量)の溶液(0.25M)に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%溶液、1.2当量)を添加し、混合物を75℃に1時間加熱した。反応物を、1Mクエン酸および水の1:1混合物上に注ぎ、エタノールを濃縮により除去した。残留物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。5−ブロモ−2−エトキシ−3−ニトロピリジンを褐色油状物として単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=246.8/248.8、Rt=0.95分。
ステップ2:
25℃のMeOHおよびDCM(1:10)中の5−ブロモ−2−エトキシ−3−ニトロピリジン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、亜鉛(5.5当量)および塩化アンモニウム(5当量)を添加し、混合物を75℃に加熱し、4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、DCMで洗浄しながらセライトのショートプラグに通して濾過し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−アミンを褐色固体として収率79%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=216.9/218.9、Rt=0.75分。
ステップ3:
0℃のDMF中の5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.5M)に、NaH(1.5当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いてビス(2−ブロモエチル)エーテル(4当量)を添加した。混合物を90℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜25%アセトンの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンを橙色固体として収率76%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9、Rt=0.93分。
ステップ1:
25℃のMeOHおよびDCM(1:10)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.0当量)の溶液(0.45M)に、亜鉛(5.5当量)および塩化アンモニウム(5当量)を添加し、混合物を65℃に加熱し、5時間撹拌した。さらなる亜鉛(2.5当量)および塩化アンモニウム(2.5当量)を添加し、混合物を、65℃でさらに3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミンをオフホワイトの固体として収率35%で単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=206.8/208.8、Rt=0.62分。
ステップ2:
0℃のDMF中の5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、NaH(1.5当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いてビス(2−ブロモエチル)エーテル(3当量)を添加した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%アセトンの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)モルホリンを黄色固体として収率71%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=276.9/278.9、Rt=0.81分。
DMF中のNaH(鉱油中60%、3.0当量)の氷浴冷却溶液(1.4M)に、3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.0当量)を添加した。混合物を15分間かけて室温に加温し、次いでビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.5当量)で処理した。混合物を80℃に加熱し、35分間撹拌した。冷却した反応混合物を4容量の水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により収集した。濾過ケーキを、水で2回、ヘプタンで2回すすいだ。黄褐色固体を高真空下で乾燥させて、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンを収率83%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=260.9/262.9、Rt=0.74分。
0℃のDMF中の3−アミノ−5−ブロモピリジン(1.0当量)の溶液(0.6M)に、NaH(1.5当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いてビス(2−ブロモエチル)エーテル(3当量)を添加した。混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、DCMで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜75%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリンを黄色固体として収率40%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=242.9/244.9、Rt=0.39分。
アセトニトリル中の5−ブロモ−3−フルオロピコリノニトリル(1.0当量)の溶液(0.5M)を、モルホリン(1.1当量)およびDIEA(2.0当量)で処理した。混合物を90℃で22時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(12mL)で希釈し、濾過した。沈殿物を空気乾燥して、5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリルを黄色結晶性固体として収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=267.9/269.9、Rt=0.79分。
DMF中の4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、エタノール中5.6Mのジメチルアミン(4.0当量)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を部分的に真空中で濃縮した。4容量の水を添加した。混合物を1時間撹拌し、濾過した。桃色がかった固体を空気乾燥して、5−ブロモ−N,N−ジメチル−3−モルホリノピリジン−2−アミンを収率69%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=285.8/287.8、Rt=0.50分。
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.38M)に、ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸(2当量)および水酸化ナトリウム(1.1当量)を添加し、反応物を55℃に16時間加熱した。反応混合物を90℃に16時間さらに加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をDCMおよび数滴のメタノールに再溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンを単離した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ2.95-3.14 (m, 4H), 3.54-3.93 (m, 4H), 7.58 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.74 (t, J=72.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.1Hz, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=308.9/310.9、Rt=0.87分。
ステップ1:
25℃のTHF中の5−ブロモ−3−ヨード−2−ヒドロキシピリジン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(1.2当量)、PPh3(1.25当量)およびDIAD(1.2当量)を添加し、混合物を2時間撹拌した。さらなる4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(1.2当量)、PPh3(1.25当量)およびDIAD(1.2当量)を添加し、反応物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残留物を、ヘプタンおよび0〜20%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5−ブロモ−3−ヨード−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジンを無色油状物として収率55%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=384.0/386.0、Rt=0.88分。
ステップ2:
マイクロ波バイアル内のトルエン中の5−ブロモ−3−ヨード−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.3当量)、NaOtBu(3当量)およびキサントホス(0.1当量)を添加し、混合物をArで脱気した。Pd(dba)2(0.05当量)を添加し、混合物を再度脱気し、次いで密封し、90℃で18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜30%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。8−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを淡黄色固体として収率67%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=369.1/371.1、Rt=0.95分。
0℃の濃HClおよび水の混合物(1:1.3)中の5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、NaNO2(1.4当量)をゆっくりと添加し、混合物を30分間撹拌した。水中KI(3当量)の0.3M溶液を混合物にゆっくりと添加し、次いでこれを25℃に加温し、30分間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜15%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンを白色固体として収率71%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=327.9/329.9、Rt=1.10分。
マイクロ波バイアル内のトルエン中の出発ヨウ化物(1.0当量)の溶液(0.15M)に、アミン(1.3当量)、NaOtBu(3当量)およびキサントホス(0.1当量)を添加し、混合物をArで脱気した。Pd(dba)2(0.05当量)を添加し、混合物を再度脱気し、次いで密封し、90℃で18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜30%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンおよび3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使用して方法4に従って、8−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを淡橙色油状物として収率46%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=312.9/314.9、Rt=0.97分。
5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンおよび(S)−3−メチルモルホリンを使用して方法4に従って、(S)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンを淡橙色油状物として収率12%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.9/302.9、Rt=0.91分。
5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンおよび(R)−3−メチルモルホリンを使用して方法4に従って、(R)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンを淡黄色油状物として収率17%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.9/302.9、Rt=0.92分。
25℃のジオキサン中の4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.13M)に、NaOMe(5当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを淡橙色固体として収率95%で単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=272.9/274.9、Rt=0.78分。
25℃のジオキサン中の4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(2当量)の溶液(0.2M)に、NaH(2.1当量)を添加し、反応物を30分間撹拌した。次いで、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンを薄黄色油状物として収率83%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=343.0/344.9、Rt=0.86分。
ジオキサン中の2,2−ジフルオロエタノール(2.0当量)の溶液(0.13M)に、水素化ナトリウム(2.0当量)を窒素下で添加した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=322.9/324.9、Rt=0.89分。
ステップ1:
1,4−ジオキサン中の4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で18分間照射に供した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)モルホリン(収率100%と推定される)を褐色残留物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.81分。
ステップ2:
DME中の4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン(1.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタンおよび50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを褐色残留物として収率73%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.60分。
DME中の臭化アリール(1.0当量)およびボロン酸エステル(1.2当量)の溶液(0.15M)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3当量)を、Arで5分間パージした。次いで、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)を添加し、混合物をArで再度パージし、次いで100℃で1時間加熱した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配もしくはDCMおよび0〜15%メタノールの勾配のいずれかで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、または他の場合には、粗残留物をさらに精製することなく使用した。
4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよび5−アミノ−2−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステルを使用して、方法5に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリンを淡黄色油状物として収率91%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=314.1、Rt=0.60分。
4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色固体として収率96%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.52分。
ステップ1:
4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよびメチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートを使用して、方法5に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルベンゾエートを白色固体として収率57%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=357.1、Rt=1.01分。
ステップ2:
THF/MeOH(2:1)中のメチル3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルベンゾエート(1.0当量)の撹拌溶液(0.1M)に、2.0M LiOH水溶液(6当量)を添加し、混合物を45℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M HClで酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル安息香酸を淡橙色固体として単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=343.1、Rt=0.81分。
4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンおよびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体として収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=461.1、Rt=0.75分。
4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=289.0、Rt=0.45分。
5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリルおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−カルボニトリルを黄褐色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=296.0、Rt=0.46分。
5−ブロモ−N,N−ジメチル−3−モルホリノピリジン−2−アミンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、酢酸エチルおよび0〜5%メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N6’,N6’,2−トリメチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5,6’−ジアミンを褐色残留物として収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=314.1、Rt=0.32分。
8−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率98%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=397.0、Rt=0.56分。
4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを褐色残留物として収率46%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=371.1、Rt=0.51分。
4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンおよび4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.15当量)を使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)アニリンを褐色残留物として収率76%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=370.2、Rt=0.59分。
8−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6’−エトキシ−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率92%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=341.0、Rt=0.58分。
(S)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物をさらに精製することなく使用した。(S)−6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=329.1.0、Rt=0.53分。
(R)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。(R)−6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=329.1.0、Rt=0.53分。
4−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色泡状物として収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=305.0、Rt=0.47分。
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=271.0、Rt=0.27分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.84-3.95 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 6.89 (br. s., 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.74Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=301.0、Rt=0.45分。
25℃のジオキサン中のエチレングリコール(5当量)の溶液(0.1M)に、NaH(5当量)を添加し、反応物を15分間撹拌し、次いで6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、24時間撹拌した。さらなるエチレングリコール(5当量)およびNaH(5当量)を添加し、混合物を105℃でさらに24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。2−((5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)エタノールを薄褐色油状物として収率95%で単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=331.1Rt=0.39分。
25℃のDMA中のアミン(1.0当量)および酸(1.1当量)の溶液(0.15M)に、HOAT(1.3当量)、i−Pr2NEt(3当量)およびEDC(1.3当量)を添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
5’−アミノ−2’−クロロ−1−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンの合成
DME中の1−メチル−3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.15M溶液に、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン(1.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、5’−アミノ−2’−クロロ−1−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オン(収率56.6%)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.45分。
適切な出発材料を使用して方法7における調製に従って、5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率52.2%)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=304.0、Rt=0.40分。
適切な出発材料を使用して方法7における調製に従って、5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率52.1%)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=320.1、Rt=0.46分。
適切な出発材料を使用して方法7における調製に従って、4−アミノ−2−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(収率63.4%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=310.9、Rt=0.56分。
ステップ1:
DME中の1−メチル−3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.15M溶液に、メチル5−ブロモ−6−クロロニコチネート(1.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、メチル2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(収率29.0%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=364.1、Rt=0.62分。
ステップ2:
THF中のメチル2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(1.00当量)の0.23M溶液に、2.0M水酸化リチウム水溶液(3.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液でpH3に酸性化し、濃縮して、粗製の2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸を黄色固体(収率100%と推定される)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=350.0、Rt=0.52分。
適切な出発材料を使用して方法8の調製に従って、4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸を黄色固体(収率100%と推定される)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=349.1、Rt=0.61分。
ステップ1:
DME中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.5当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応物を90℃に2時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、メチル4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾエートを収率76%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=343.2、Rt=0.70分。
ステップ2:
THF中のメチル4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾエート(1.0当量)の溶液に、水酸化リチウム(2M溶液、3.0当量)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。1N HClでpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、沈殿物を濾別して、4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸を所望の生成物として収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=329.1、Rt=0.60分。
6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンおよび2−イソプロピルイソニコチン酸を使用して、方法6に従った。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミドを薄褐色油状物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=436.3、Rt=0.52分。
6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンおよび2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボン酸を使用して、方法6に従った。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを薄褐色油状物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=462.2、Rt=0.65分。
ステップ1:
4−(4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)を、アセトニトリルに溶解した(0.1M)。Selectfluor(1.1当量)を室温で添加し、18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜10%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、4−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)モルホリンを収率42%で、および4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリンを収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=294.7、Rt=0.95および0.99分。
ステップ2:
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.7当量)の溶液(0.04M)および炭酸ナトリウム(2M、3.0当量)に、Pd(PPh3)4(0.03当量)を添加し、反応物を100℃で2時間加熱した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール:酢酸エチル:ヘプタン)によって精製して、6’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを黄色固体として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 4H) 3.66 (br. s., 2H) 3.80-3.85 (m, 4H) 6.63 (d, J=3.91Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 8.08 (d, J=2.74Hz, 1H)
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.4当量)の溶液(0.02M)およびNa2CO3(2M水溶液)(3.0当量)に、Pd(PPh3)4を添加し、100℃で2時間(熱的に)加熱した。LCMSは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘプタン中10%メタノール)によって精製した。生成物画分を40%EtOAc付近で溶出し、濃縮して、2’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として収率77%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=322.9、Rt=0.62分。
ステップ1:
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)の溶液(0.1M)およびNa2CO3(2M水溶液)(3.0当量)に、Pd(PPh3)4を添加し、100℃で2時間(熱的に)加熱した。LCMSは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のEtOAc中メタノール:ヘプタン)によって精製した。生成物画分を40%EtOAc付近で溶出し、濃縮して、3−(2−クロロ−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=322、Rt=0.62分。
ステップ2:
マイクロ波バイアル内に、NMP(0.2)中の3−(2−クロロ−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、2−アミノエタノール(50当量)およびDIPEA(2.0当量)を添加した。バイアルをクリンプトップ(crimp top)で密封した。次いで、反応物を、マイクロ波により加熱して250℃に30分間加熱した。LC−MSは、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、粗製物を得た。酢酸エチル中10%メタノールによって精製して、2−((4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)エタノールを収率43%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=347.0、Rt=0.50分。
ステップ1.
EtOH中の4,6−ジクロロピリミジン(1.0当量)の溶液(0.44M)に、モルホリン(1.0当量)、続いてトリエチルアミン(1.10当量)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、20時間かけて高真空下で乾燥させて、4−(6−クロロピリミジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率93%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=200.0/201.8、Rt=0.35分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.53-3.71 (m, 4H) 3.72-3.83 (m, 4H) 6.51 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 11.75 (br. s., 1H).
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率52%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.67-4.02 (m, 8H) 7.09 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 2H) 7.78-7.84 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.16 (s, 2H) 8.64 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=443.2、Rt=0.77分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.81 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.67-3.92 (m, 8H) 7.11-7.22 (m, 1H) 7.34-7.45 (m, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.83-7.92 (m, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.73-8.86 (m, 2H) 10.70 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=443.2、Rt=0.64分。
ステップ1.
ジオキサン中の4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、モルホリン−3−オン(1.2当量)、リン酸三カリウム(4.00当量)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.16当量)およびPd2(dba)3.HCCl3(20mol%)の溶液(0.5M)を、100℃に90分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20ml)および水(20ml)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(×2、20ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=299.2/300.9、Rt=0.77分。
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)モルホリン−3−オン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率19%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=542.4、Rt=1.04分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.56-3.81 (m, 8H) 4.01 (d, J=5.09Hz, 4H) 4.28 (s, 5H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.53 (s, 1H).
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.69 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 5H) 4.01 (d, J=5.09Hz, 3H) 4.29 (s, 2H) 7.36 -7.54 (m, 3H) 7.60 (t, J=8.02Hz, 2H) 7.93-8.02 (m, 2H) 8.05 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 10.55 (s, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=542.3、Rt=1.08分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.61-3.72 (m, 6H) 3.75 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.88-4.08 (m, 9H) 4.29 (s, 3H) 7.41-7.51 (m, 4H) 7.51-7.58 (m, 3H) 7.77-7.88 (m, 3H) 8.01 (t, J=6.46Hz, 3H) 8.22-8.32 (m, 4H) 9.01 (dd, J=4.30, 2.35Hz, 2H) 10.83 (s, 1H) 10.88 (s, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=543.3、Rt=0.78分。
ステップ1.
EtOH:THF(1:1)中の4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.25M)に、チオモルホリン1,1−ジオキシド(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を100℃に42時間加熱した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、20時間かけて高真空下で乾燥させて、4−(6−クロロピリミジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率97%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=333.0/334.9、Rt=0.68分。
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率35%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.79分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.33 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 3.21 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=10.56Hz, 8H) 4.16 (br. s., 4H) 6.56 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.67-7.87 (m, 3H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.44 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.78分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.44 (s, 3H) 3.08-3.30 (m, 4H) 3.41-3.88 (m, 46H) 4.15 (br. s., 4H) 6.49-6.68 (m, 1H) 7.39-7.52 (m, 2H) 7.56-7.66 (m, 1H) 7.91-8.00 (m, 1H) 8.01 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.40-10.60 (m, 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.78分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.32 (s, 3H) 2.54 (s, 2H) 3.20 (br. s., 4H) 3.69 (br. s., 8H) 4.01-4.30 (m, 4H) 6.45 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.71-7.80 (m, 2H) 7.82 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.55 (s, 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.80分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.43 (s, 3H) 2.54 (s, 2H) 3.04-3.23 (m, 4H) 3.68 (br. s., 10H) 4.20 (br. s., 4H) 6.46 (br. s., 1H) 7.26-7.53 (m, 2H) 7.60 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.52 (s, 1H).
ステップ1.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率37%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.80分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.21-2.35 (m, 3H) 3.68 (br. s., 8H) 3.71 (d, J=4.30Hz, 8H) 6.50 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70-7.89 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.59 (br. s., 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.80分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29-2.37 (m, 3H) 3.42-3.72 (m, 19H) 3.84 (br. s., 8H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.54 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.95 (s, 2H) 8.00 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.47 (s, 1H).
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 10.86 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.24-8.40 (m, 3H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=6.6Hz, 16H), 2.56 (s, 3H).LCMS(m/z)(M+H)=529.4、Rt=0.70分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(2−クロロピリミジン−4,6−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(4,6−ジモルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率35%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.82分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35-2.45 (m, 3H) 3.40-3.63 (m, 9H) 3.66 (d, J=4.30Hz, 9H) 5.97 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 -7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21-8.31 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.84分、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.51-2.62 (m, 4H) 3.58 (d, J=4.30Hz, 9H) 3.62-3.77 (m, 9H) 5.96 (s, 1H) 7.30-7.47 (m, 2H) 7.51-7.65 (m, 2H) 7.92 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.16-8.34 (m, 2H) 10.53 (s, 1H).
ステップ1.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.5当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.100当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、水層を分離し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。材料を、100%DCM〜10%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率96%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=356.2、Rt=0.44分。
ステップ2.
DMF中の3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)の溶液(0.10M)に、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.2当量)、EDC−HCl(1.2当量)およびアザ−HOBt(1.2当量)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。完了したら、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率40%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.79 (s, 13H) 3.89 (br. s., 3H) 6.57 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.27, 2.30Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.04, 1.57Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.25Hz, 1H) 8.04-8.10 (m, 1H) 8.78 (dd, J=5.04, 0.78Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.69分。
実施例16:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79 (s, 7H) 2.38 (s, 3H) 3.80 (s, 13H) 6.58 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.53-7.68 (m, 2H) 7.78 (ddd, J=7.92, 2.05, 1.03Hz, 1H) 7.86-7.99 (m, 2H) 8.10 (t, J=1.71Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=527.3,Rt=0.75分.
実施例17:2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.31-1.41 (m, 2H) 1.65-1.76 (m, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.69 (s, 17H) 6.47 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.53 (dd, J=7.65, 1.74Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.30Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=560.2,Rt=0.72分.
実施例18:5−(ジメチルアミノ)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.71-3.99 (m, 16H) 6.56 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.31, 2.30Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.03 (dd, J=2.86, 1.54Hz, 1H) 8.26 (d, J=2.84Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.22Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.3,Rt=0.53分.
実施例19:5−(tert−ブチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40-1.48 (m, 9H) 2.38 (s, 3H) 3.80 (s, 13H) 6.58 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.62-7.68 (m, 1H) 7.72 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.15Hz, 2H) 8.69 (d, J=5.18Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.60分.
実施例20:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 2.92 (s, 6H) 3.68-3.98 (m, 16H) 4.51 (s, 2H) 6.53 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.93 (d, J=2.15Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.43 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.3,Rt=0.61分.
実施例21:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.34Hz, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.70-3.93 (m, 15H) 6.52 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.98Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.82 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.91 (d, J=2.25Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=640.3,Rt=0.66分.
実施例22:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.72-3.94 (m, 15H) 6.57 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.60-7.69 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 7.94-8.00 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.84分.
実施例23:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.65-4.06 (m, 16H) 6.58 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.51 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=538.3,Rt=0.64分.
実施例24:3−(tert−ブチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (s, 9H) 2.37 (s, 3H) 3.80 (m, 16H) 6.52 (s, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.42 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.92 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=507.3,Rt=0.79分.
実施例25:5−(tert−ブチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (s, 9H) 2.30 (s, 3H) 3.80 (m, 16H) 6.52 (m, 2H) 7.40 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.87 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=507.3,Rt=0.84分.
実施例26 N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=535.2,Rt=0.78分. 1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.71-4.00 (m, 16H) 6.57 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (s, 1H).
実施例27 N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1.
室温のEtOH中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(1.0当量)およびトリエチルアミン(0.8当量)の溶液(0.256M)に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を、室温で6時間撹拌し、この時間の間に沈殿物が形成された。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄した。4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率76%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=245.1、Rt=0.73分。
ステップ2.
DME/2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.05当量)の溶液(0.20M)に、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加した。反応物をN2で5分間パージし、バイアルを密封し、120℃で10分間マイクロ波照射に供した。LCMSは、所望の生成物の形成が完了したことを示す。反応物を水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAc(2×100mL)でさらに洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜60%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−(4−メチル−3−(2−(メチルチオ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率60%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=489.1、Rt=0.81分。
ステップ3.
DCM中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルチオ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、m−CPBA(2.2当量)を少量ずつ添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。その後、LCMSは、所望の生成物への酸化が完了したことを示す。反応物をDCMで希釈し、0.5M Na2CO3で洗浄した。得られたエマルションをセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをDCMで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率33%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=521.2、Rt=0.97分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.68-3.81 (m, 9H) 4.03 (br. s., 2H) 7.14 (s, 1H) 7.35 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.76-7.82 (m, 1H) 7.82-7.87 (m, 2H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 10.57 (s, 1H).
ステップ1.
THF中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1.0当量)の溶液(0.20M)に、トリエチルアミン(3.5当量)を添加し、75℃で48時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率21%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.28 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.52 (q, J=6.65Hz, 2H) 3.80 (br. s., 6H) 4.05 (br. s., 2H) 6.50 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=486.3、Rt=0.86分。
実施例29:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(m/z)(M+H)=540.3,Rt=0.81分.1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.69-3.83 (m, 12H) 4.44 (s, 4H) 6.51 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).
実施例30:N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.80 (br. s., 6H) 4.08 (br. s., 2H) 6.50 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.82分.
実施例31:N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.02-2.26 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.62-3.85 (m, 9H) 4.04 (br. s., 2H) 4.56 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.3,Rt=0.77分.
実施例32:N−(3−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.02-2.27 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.63-3.87 (m, 10H) 4.05 (br. s., 2H) 4.56 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.79分.
実施例33:N−(3−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.46 (s, 3H) 3.78-3.93 (m, 8H) 6.99 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=509.4,Rt=0.84分.
実施例34:N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
アセトニトリル中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびエチレングリコール(1.0当量)の溶液(0.10M)に、炭酸カリウム(1.0当量)を添加し、120℃で24時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホンアミド)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=536.3、Rt=0.80分、1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.79-3.85 (m, 4H) 3.86-3.97 (m, 6H) 4.60-4.65 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=503.1、Rt=0.73分。
LCMS(m/z)(M+H)=536.3、Rt=0.80分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.76-3.83 (m, 4H) 3.86 (br. s., 4H) 6.50 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).
ジオキサン中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびピロリジン−2−オン(2.0当量)の溶液(0.10M)に、炭酸セシウム(1.0当量)を添加し、120℃で24時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率12%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=526.3、Rt=0.83分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.25 (五重線, J=7.73Hz, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.81 (t, J=8.02Hz, 2H) 3.82-3.87 (m, 8H) 4.15 (t, J=7.43Hz, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H).
ステップ1.
DMF中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびアジ化ナトリウムの溶液(0.2M)を、90℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、次いで水層を分離し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、N−(3−(2−アジド−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。化合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=484.0/485.1、Rt=0.96分。
ステップ2.
ジオキサン中のN−(3−(2−アジド−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(5.0当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の混合物(0.25M)に、炭素上の酸化銅(I)(0.2当量)を添加した。得られた混合物を90℃に3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率14%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.66 (s, 6H) 2.55 (s, 3H) 2.66 (s, 1H) 3.71-4.06 (m, 8H) 6.99 (s, 1H) 7.43 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 2H) 7.92-8.02 (m, 2H) 8.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.62 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=568.3、Rt=0.96分。
DMSO中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)に、酢酸アンモニウム(2当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中100℃に15分間加熱した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率23%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=458.0、Rt=0.79分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.48 (s, 3H) 3.79 (br. s., 8H) 6.57 (s, 1H) 7.45 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54-7.60 (m, 2H) 7.94 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.03 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.08 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.17 (s, 1H).
DMF中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2−アミノプロパン−1,3−ジオール(1.0当量)の溶液(0.05M)に、60%水素化ナトリウム(1.0当量)を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、24時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率28%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=532.1、Rt=0.68分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.64-3.71 (m, 1H) 3.79 (s, 10H) 3.85-3.91 (m, 1H) 4.53-4.59 (m, 1H) 4.63-4.69 (m, 1H) 6.67 (s, 1H) 7.44 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.51 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96-8.01 (m, 3H) 8.16 (s, 1H).
ステップ2.
DCM中の4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.10M)に、mCPBA(2.2当量)を少量ずつ添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、LCMSは、所望の生成物への酸化が完了したことを示す。反応物をDCM(150mL)で希釈し、0.5M Na2CO3で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリンを収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=277.9、Rt=0.49分。
ステップ3.
ジオキサン中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.20M)に、エタン−1,2−ジオール(90当量)を添加した。この撹拌溶液に、60%NaH(1.0当量)を0℃で添加した。反応物を、撹拌しながら室温に24時間加温した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。反応物をNH4ClとEtOAcとに分配した。有機物をブライン、水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)エタノールを収率75%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=260.0、Rt=0.49分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.71-3.82 (m, 8H) 3.91-3.98 (m, 2H) 4.40-4.47 (m, 2H) 6.18-6.24 (m, 1H).
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率18%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.79-3.85 (m, 4H) 3.86-3.97 (m, 6H) 4.60-4.65 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=503.1、Rt=0.73分。
ステップ1.
ジオキサンおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.0当量)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.05当量)の溶液(0.31M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.05当量)を添加した。反応混合物を110℃に45分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。位置異性体の混合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=189.0/191.1、Rt=0.92分、2つが重複。
ステップ2.
t−ブタノール中の2,4−ジクロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジンおよび4,6−ジクロロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン(合計1.0当量)の溶液(0.2M)に、モルホリン(1.0当量)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.20当量)を添加した。得られた混合物を120℃に45分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、さらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS主(m/z)(M+H)=240.1/242.1、Rt=0.74分および副(m/z)(M+H)=240.1/242.1、0.94分。
ステップ3.
ジオキサンおよび2M炭酸ナトリウム(4:1)中の4−(2−クロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)モルホリンおよび4−(4−クロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(合計1.0当量)ならびに中間体A(1.1当量)の溶液(0.17M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.150当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2つの位置異性体を、溶出の順に、主N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率4%で、1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.13 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.69 (s, 8H) 5.38 (s, 1H) 6.15 (d, J=0.78Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72-7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 10.48 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=483.2、Rt=0.87分、および副N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド2%をTFA塩として収率2%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.11 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.75 (d, J=4.70Hz, 8H) 5.45 (s, 1H) 6.12 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.73-7.87 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8.21-8.35 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=483.2、Rt=1.22分。
メタノール中のN−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの溶液(0.083M)を排気し、アルゴン(×3)で再充填した。次いで、溶液にPd/C(1.00当量)を添加し、混合物を排気し、水素(×3)で再充填した。次いで、混合物を大気水素(バルーン)の正圧下室温で2時間撹拌した。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(4−イソプロピル−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率30%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.38 (br. s., 3H) 2.91-3.07 (m, 1H) 3.71 (br. s., 8H) 7.27-7.47 (m, 1H) 7.74-7.88 (m, 2H) 7.93-8.01 (m, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 10.54-10.70 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=485.4、Rt=0.85分。
メタノール中のN−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの溶液(0.083M)を排気し、アルゴン(×3)で再充填した。次いで、溶液にPd/C(1.00当量)を添加し、混合物を排気し、水素(×3)で再充填した。次いで、混合物を大気水素(バルーン)の正圧下室温で2時間撹拌した。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−イソプロピル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率43%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.86 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.62-3.79 (m, 8H) 6.70 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74-7.84 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.33 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=485.4、Rt=1.09分。
ステップ1:
EtOH中の2,2−ジメチルモルホリン(2.0当量)、4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(1当量)およびトリエチルアミン(6当量)の混合物(0.2M)を、マイクロ波中110℃に25分間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=313.2、Rt=0.86分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率36%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.18 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.90 (m, 14H) 7.34 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.45-7.65 (m, 1H) 7.70-7.88 (m, 3H) 7.92-8.03 (m, 1H) 8.18-8.36 (m, 2H) 10.58 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=556.4、Rt=0.87分。
実施例47:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(m/z)(M+H)=540.2,Rt=0.79分.
実施例48:(R)−N−(3−(6−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.16 (br. s., 1H) 3.36-3.55 (m, 3H) 3.68 (d, J=7.43Hz, 10H) 3.85-4.04 (m, 3H) 6.43 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=6.65Hz, 1H) 7.69-7.88 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=558.3,Rt=0.75分.
実施例49:N−(3−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.82-2.06 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 14H) 7.33 (br. s., 1H) 7.45-7.67 (m, 1H) 7.71-7.88 (m, 3H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.16-8.39 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554.3,Rt=0.85分.
実施例50:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.85 (br. s., 2H) 2.30 (s, 3H) 3.58-3.80 (m, 16H) 7.35 (br. s., 1H) 7.44-7.69 (m, 1H) 7.72-7.90 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18-8.36 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=0.85分.
実施例51:N−(3−(6−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(m/z)(M+H)=540.4,Rt=0.79分.
実施例52:N−(3−(6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.58-1.72 (m, 2H) 1.74-1.92 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 2.94-3.29 (m, 2H) 3.68 (d, J=7.04Hz, 8H) 4.42 (br. s., 2H) 7.33 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.46-7.68 (m, 1H) 7.70-7.86 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19-8.34 (m, 2H) 10.56 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554.4,Rt=0.83分.
実施例53:(R)−N−(4−メチル−3−(6−(2−メチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.26 (m, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.41-3.57 (m, 2H) 3.68 (d, J=8.61Hz, 8H) 3.89 (d, J=10.96Hz, 1H) 7.32 (br. s., 1H) 7.42-7.66 (m, 1H) 7.70-7.87 (m, 3H) 7.92-8.02 (m, 1H) 8.19-8.33 (m, 2H) 10.54 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=0.85分.
実施例54:(S)−N−(4−メチル−3−(6−(2−メチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.13 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.52 (s, 2H) 3.41-3.61 (m, 2H) 3.68 (d, J=9.39Hz, 8H) 3.90 (d, J=10.17Hz, 1H) 7.33 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.42-7.62 (m, 1H) 7.69-7.88 (m, 3H) 7.93-8.03 (m, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.85分.
実施例55:N−(3−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.82-2.06 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 14H) 7.33 (br. s., 1H) 7.45-7.67 (m, 1H) 7.71-7.88 (m, 3H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.16-8.39 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554.3,Rt=0.79分.
実施例56:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
DME中の4−(4−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)モルホリン(WO2007/084786に従って調製した)(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率44%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.59-1.71 (m, 2H) 1.95-2.09 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 3.64-3.72 (m, 10H) 3.80-3.91 (m, 2H) 5.24 (dt, J=8.71, 4.45Hz, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72-7.87 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.18-8.38 (m, 2H) 10.45 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=543.3、Rt=0.96分。
ステップ1.
EtOH中の4−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)モルホリンの溶液(0.15M)に、モルホリン(2.0当量)、続いてトリエチルアミン(4.00当量)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下125℃で50分間(2×25分間)加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、4,4’−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリンを白色固体として収率96%で得、これをさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=299.1、Rt=0.85分。
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および中間体A(1.20当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波照射下で110℃に10分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(5−メチル−2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.81 (s, 3H) 2.10 (br. s., 3H) 3.63 (br. s., 11H) 3.70 (d, J=3.91Hz, 5H) 7.30 (br. s., 1H) 7.65-7.82 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.15-8.35 (m, 3H) 10.48 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=542.2、Rt=0.85分。
ステップ1:
DME中の5−ブロモ−3−クロロピリダジン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。揮発物を回転蒸発により除去し、残った水溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性化した。この溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のN−(5−(6−クロロピリダジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=393.1、Rt=0.73分。
ステップ2:
NMP中のN−(5−(6−クロロピリダジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、モルホリン(5当量)および炭酸カリウム(10当量)の混合物(0.15M)を、油浴中で130℃に18時間加熱した。反応混合物を遠心分離し、可溶性部分を固体から取り出した。可溶性部分を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率1%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=444.2、Rt=0.63分。
ステップ1:
NMP中の5−ブロモ−3−クロロピリダジン(1.0当量)、モルホリン(1当量)および炭酸カリウム(6当量)の混合物(0.2M)を、油浴中で110℃に4時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の4−(6−クロロピリダジン−4−イル)モルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=200.0、Rt=0.34分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、炭酸ナトリウム(2M、10当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中110℃に15分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率14%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.73-3.86 (m, 8H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.51 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.55-7.69 (m, 2H) 8.01-8.10 (m, 2H) 8.14 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.07 (d, J=2.74Hz, 1H) 10.60 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=443.1、Rt=0.74分。
実施例60:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.46 (s, 3H) 3.73-3.90 (m, 9H) 7.55 (br. s., 1H) 7.76-7.88 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.07 (d, J=3.13Hz, 1H) 10.87 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.0,Rt=0.62分.
実施例61:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.65-3.85 (m, 8H) 7.19 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.87 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.23分.
実施例62:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
室温のトリエチルアミン(1.0当量)および2−フルオロ−4−ブロモピリジン(1.0当量)の溶液に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を油浴中100℃で66時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(m/z=244.9、Rt=0.36分)。反応混合物を真空中で濃縮して、4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリンを薄褐色固体(>100%、TEA不純物)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=244.9、Rt=0.36分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.39-3.55 (m, 4H) 3.59-3.75 (m, 4H) 6.87 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.00 (d,J=5.48Hz, 1H).
4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン(1.10当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.0当量)、酢酸カリウム(4.0当量)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(0.05当量)を、rbフラスコに添加し、これを窒素でパージした。DMFを添加し(0.20M)、混合物を80℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、生成物をEtOAc(3×)中に抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、ISCOによって精製して、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを薄褐色泡状物(56%)として得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.33 (s, 12H) 3.49-3.55 (m, 4H) 3.79-3.83 (m, 4H) 6.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 8.21 (d, J=4.70Hz, 1H).
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(4:1)中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(1.7当量)の溶液(0.14M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中110℃に15分間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノールを伴うDCMの勾配)によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮して、2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=271.1、Rt=0.26分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率16%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=442.3、Rt=0.76分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.44-3.59 (m, 5H) 3.64-3.87 (m, 22H) 6.82 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.27-7.41 (m, 1H) 7.67-7.82 (m, 3H) 7.90-8.03 (m, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.40-10.61 (m, 1H).
実施例63:4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28-2.38 (m, 3H) 3.50-3.58 (m, 5H) 3.61-3.93 (m, 36H) 6.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.97 (br. s., 1H) 7.37- 7.69 (m, 6H) 7.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.96 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 10.50 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.79分.
実施例64:4−メチル−3−(4−モルホリノピリジン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 7.27 (dd, J=7.24, 2.54Hz, 1H) 7.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H)7.56-7.65 (m, 2H) 8.03-8.10 (m, 2H) 8.14 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.36 (d, J=7.04Hz, 1H) 10.50-10.65 (m, 1H) 13.75 (br. s.,1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.74分.
実施例65:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.14-2.27 (m, 3H) 3.28-3.51 (m, 8H) 3.54-3.82 (m, 8H) 5.97-6.12 (m, 2H) 7.21-7.33 (m, 1H) 7.56 -7.63 (m, 2H) 7.68-7.74 (m, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.27 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.36-10.50 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=527.4,Rt=1.04分.
実施例66:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.45-3.61 (m, 4H) 3.67-3.79 (m, 4H) 6.81 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.98 (br. s., 1H) 7.35 (d,J=8.22Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.73 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.86 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.17 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=442.4,Rt=0.67分.
実施例67:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.17-2.34 (m, 3H) 3.49-3.65 (m, 4H) 3.69-3.82 (m, 4H) 6.88 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.27-7.44 (m, 1H) 7.86-7.95 (m, 2H) 7.98 (dd, J=8.61, 5.09Hz, 1H) 8.13-8.22 (m, 1H) 8.27-8.37 (m, 1H) 9.38-9.55 (m, 1H) 11.03-11.24 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.3.0,Rt=0.56分.
実施例68:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 3.23-3.35 (m, 3H) 3.52-3.64 (m, 4H) 3.69-3.85 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H), 7.06 (br. s., 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65-7.79 (m, 2H) 7.79-7.89 (m, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.43-8.53 (m, 1H) 10.50-10.65 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=452.1,Rt=0.61分.
実施例69:2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29-1.42 (m, 9H) 2.25 (s, 3H) 3.51-3.65 (m, 4H) 3.69-3.81 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.95-7.13 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59-7.78 (m, 3H) 7.86 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.52 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=431.3,Rt=0.54分.
実施例70:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.18-2.31 (m, 3H) 3.48-3.65 (m, 4H) 3.68-3.83 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.95-7.13 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 1H) 7.79-7.92 (m, 2H) 8.05-8.22 (m, 1H) 8.81 (dd, J=2.35, 1.57Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.23-9.37 (m, 1H) 10.79 (s,1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.57分.
実施例71:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.19-2.28 (m, 3H) 3.49-3.63 (m, 4H) 3.68-3.81 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.97-7.12 (m, 1H) 7.32-7.41 (m, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H) 8.11 (dd, J=5.28, 2.15Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.50 (dd, J=5.48, 0.78Hz, 1H) 9.64 (d, J=0.78Hz, 1H) 10.68-10.86 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.52分.
実施例72:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.19-2.29 (m, 3H) 3.58 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.67-3.82 (m, 4H) 6.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.03 (br. s., 1H), 7.29-7.42 (m, 1H) 7.64-7.76 (m, 2H) 8.10-8.24 (m, 1H) 9.27 (s, 2H) 9.37 (s, 1H) 10.66 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.50分.
実施例73:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.18-2.34 (m, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.69-3.84 (m, 4H) 6.72-6.88 (m, 1H) 6.95-7.07 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.76 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.94-9.05 (m, 1H) 10.75-10.90 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=453.3,Rt=0.57分.
実施例74:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.24Hz, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 3.13 (d, J=8.22Hz, 5H) 3.18-3.28 (m, 3H) 3.44-3.56 (m, 6H) 3.61 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.66-3.81 (m, 6H) 4.11 (d, J=8.61Hz, 3H) 6.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (s, 2H) 7.75-7.81 (m, 2H) 8.18 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.72 (br. s., 1H) 10.42 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=554.4,Rt=0.61分.
実施例75:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.54 (s, 1H) 3.46-3.63 (m, 4H) 3.66-3.82 (m, 4H) 6.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (br. s., 1H), 7.15 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.84 (m, 4H) 8.06-8.20 (m, 3H) 10.46 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.73分.
実施例76:N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.21 (s, 3H) 2.99 (s, 6H) 3.30-3.49 (m, 4H) 5.89 (d, J=19.95Hz, 2H) 7.12-7.32 (m, 1H) 7.63-7.84 (m, 2H) 7.90-8.04 (m, 1H) 8.17-8.35 (m, 2H) 10.30-10.53 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H) 485.4,Rt=0.93分.
実施例77:N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ2.13-2.32 (m, 1H) 2.54-2.66 (m, 2H) 3.54-3.70 (m, 9H) 7.65-8.11 (m, 4H) 7.83-8.02 (m, 3H) 8.26 (s, 3H) 8.76-8.94 (m, 1H) 10.53-10.79 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H) 528.3,Rt=0.8分.
実施例78:(S)−N−(3−(2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.13 (t, J=11.54Hz, 1H) 3.60-3.73 (m, 3H) 3.77 (td, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.02 (d, J=13.30Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.91Hz, 2H) 7.02 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70-7.76 (m, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.74分.
実施例79:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−5−メチルモルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.81 (br. s., 6H) 3.11 (br. s., 1H) 3.43 (dd, J=13.69, 4.70Hz, 1H) 3.52 (dd, J=11.74, 2.35Hz, 1H) 3.70-3.80 (m, 1H) 3.91 (d, J=12.91Hz, 1H) 4.04 (dd, J=11.93, 3.33Hz, 1H) 4.22-4.31 (m, 1H) 4.37 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.76 (m, 2H) 7.80-7.88 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56-10.66 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=513.5,Rt=0.59分.
実施例80:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−5−メチルモルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.14 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.22 (s, 3H) 2.75-2.89 (m, 7H) 3.23-3.36 (m, 2H) 3.79-3.85 (m, 2H) 3.92 (t, J=9.78Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.52Hz, 1H) 4.40 (d, J=6.26Hz, 1H) 6.68 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=513.4,Rt=0.57分.
実施例81:5−(ジメチルアミノ)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.49 (s, 9H) 3.50-3.62 (m, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 6.86 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 8.18 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.96 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=419.3,Rt=0.37分.
実施例82:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=456.3,Rt=0.66分.
実施例83:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.76 (t, J=11.35Hz, 1H) 2.99 (t, J=10.96Hz, 1H) 3.36-3.66 (m, 4H) 3.96 (dd, J=11.54, 2.15Hz, 1H) 4.07 (d, J=12.91Hz, 1H) 4.19 (d, J=12.52Hz, 1H) 6.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.99 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.68 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.63分.
実施例84:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−(2−((メチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 7H) 2.22 (s, 3H) 2.58 (t, J=5.28Hz, 3H) 2.62-2.73 (m, 2H) 2.87-2.99 (m, 1H) 3.00-3.22 (m, 2H) 3.76-3.87 (m, 2H) 4.01 (d, J=11.35Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.52Hz, 1H) 4.26 (d, J=12.13Hz, 1H) 6.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.81 (s, 1H) 7.33 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.60分.
実施例85:(R)−N−(3−(2−(2−(アセトアミドメチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=513.2,Rt=0.64分.
実施例86:(R)−メチル ((4−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)モルホリン−2−イル)メチル)カルバメート
LCMS(m/z)(M+H)=530.2,Rt=0.65分.
実施例87:(R)−N−(2’−(2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリノ)−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
NMP中の(S)−2−ヒドロキシ−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミド(1.0当量)およびN−(2’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.0当量)の溶液(0.13M)に、炭酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製して、(R)−N−(2’−(2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリノ)−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5%、LCにより純度99%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=530.1、Rt=0.56分。
実施例88:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メトキシ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.53 (t, J=4.30Hz, 4H) 3.67-3.76 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 6.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.15 (br. s., 1H) 7.88 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11-8.23 (m, 2H) 8.58 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=459.2,Rt=0.69分.
実施例89:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.94-2.12 (m, 3H) 3.54 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 7.19 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.56 (br. s., 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04-8.15 (m, 3H) 8.17 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.60分.
実施例90:N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.53 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 7.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 8.00-8.14 (m, 3H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.61分.
実施例91:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.69-3.79 (m, 4H) 7.05-7.21 (m, 1H) 7.50 (br. s., 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.2,Rt=0.59分.
実施例92:N−(3−(6−アミノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.49-3.60 (m, 4H) 3.75-3.86 (m, 4H) 6.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.70-7.79 (m, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.87分.
実施例93:N−(3−(2−アミノ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.44-3.55 (m, 4H) 3.80-3.88 (m, 4H) 6.13-6.24 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.69-7.81 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.87分.
実施例94:1−エチル−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.61-3.74 (m, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.16 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.02 (d, J=5.87Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.72分.
実施例95:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドの合成
DMF中の2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)の0.2M溶液に、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)、EDC−HCl(1.1当量)およびアザ−HOBt(1.1当量)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率51%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.47 (br. s., 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.64-3.79 (m, 4H) 6.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.03 (br. s., 1H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.14 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.90 (s, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=443.2、Rt=0.50分。
トリフルオロトルエン中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(1.0当量)およびAIBN(0.05当量)の溶液(0.28M)に、NBS(1.1当量)を添加した。混合物を90℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸を収率60%で得た。LC/MS(m/z)=294.8(MH+)、Rt=0.80分。
95℃の水中の産出物3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸(1.0当量)の溶液(0.56M)に、炭酸カリウムK2CO3(5.0当量)を添加した。均一な反応混合物を、油浴中95℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、6M HClで中和し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を次のステップにおいて使用した。LC/MS(m/z)=294.8(MH+)、Rt=0.80分。
EDC(1.3当量)を、DMF中の3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)安息香酸(1.0当量)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.1当量)およびHOAt(1.3当量)の溶液(0.43M)に添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCO(50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率35%で得た。LC/MS(m/z)=374.0(MH+)、Rt=0.93分。
実施例96:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.47 (br. s., 3H) 3.49-3.59 (m, 4H) 3.67-3.75 (m, 4H) 6.85 (d, J=4.65Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.18 (d, J=2.40Hz, 1H) 8.21 (d, J=5.67Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.96 (d, J=2.40Hz, 1H) 10.82 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.3,Rt=0.61分.
実施例97:4−メトキシ−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.60 (s, 3H) 3.63-3.73 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.01 (s, 3H) 6.98-7.06 (m, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.14 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.22-8.33 (m, 2H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.59分.
実施例98:4−フルオロ−3−メトキシ−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.59 (s, 3H) 3.62-3.73 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 7.01 (dd, J=6.06, 0.98Hz, 1H) 7.20-7.33 (m, 2H) 7.60 (ddd, J=8.41, 4.11, 2.35Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.02 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=423.3,Rt=0.51分.
実施例99:3−(ジフルオロメチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.59 (s, 3H) 3.65-3.70 (m, 4H) 3.84-3.89 (m, 4H) 6.75 (s, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.66-7.72 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11-8.16 (m, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=425.1,Rt=0.56分.
実施例100:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.67-3.73 (m, 4H) 3.84-3.91 (m, 4H) 7.05 (dd, J=6.26, 1.17Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 8.00 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.13 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=440.1,Rt=0.51分.
実施例101:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.99 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.60 (s, 3H) 3.66-3.71 (m, 4H) 3.84-3.89 (m, 4H) 7.03 (dd, J=6.26, 1.17Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=439.1,Rt=0.59分.
実施例102:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.27-3.42 (m, 3H) 3.48-3.64 (m, 4H) 3.67-3.84 (m, 4H) 6.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 8.10-8.34 (m, 3H) 8.57 (s, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.19 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.40分.
実施例103:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.53 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.66-3.82 (m, 4H) 5.67 (br. s., 1H) 6.81-6.96 (m, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.87 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.13-8.26 (m, 2H) 8.27-8.37 (m, 2H) 8.53 (s, 1H) 9.00-9.13 (m, 1H) 10.96-11.11 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=453.2,Rt=0.43分.
実施例104:2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (s, 9H) 2.51-2.54 (m, 3H) 3.52-3.63 (m, 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 6.85-6.97 (m, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.74 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.23 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.25-8.30 (m, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.00-9.06 (m, 1H) 10.98 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=432.3,Rt=0.46分.
実施例106:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 1.85-2.01 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.02-3.17 (m, 1H) 3.48-3.61 (m, 2H) 3.65-3.76 (m, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 4.01-4.14 (m, 2H) 6.87 (s, 1H) 7.02 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.73-7.86 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=526.3,Rt=0.76分.
実施例107:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81-2.02 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 1H) 3.45-3.62 (m, 2H) 3.66-3.75 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.03-4.15 (m, 2H) 6.89 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=526.2,Rt=0.86分.
実施例108:4−(ヒドロキシメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル) フェニル)ベンズアミド
3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドおよび4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを使用し、実施例62を調製するために使用した方法に従って、4−(ヒドロキシメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率91%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.61-3.73 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 1H).LC/MS(m/z)=458.1(MH+)、Rt=0.73分。
MnO2(8.0当量)を、DCM中の4−(ヒドロキシメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)中に添加した。懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物をセライト越しに濾過し、濃縮して、4−ホルミル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率100%で得た。LC/MS(m/z)=456.1(MH+)、Rt=0.76分。
乾燥CH2Cl2中の4−ホルミル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の冷却溶液(0.05M)に、激しく撹拌しながら(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(3.5当量)を添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4越しに濾過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCによって精製して、4−(ジフルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率12%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.65 (s, 1H), 3.63-3.73 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.70-7.05 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.15-8.23 (m, 2H).LC/MS(m/z)=478.1(MH+)、Rt=0.85分。
乾燥CH2Cl2中の4−(ジフルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の冷却溶液(0.05M)に、激しく撹拌しながら(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(3.5当量)を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を、−78℃で3時間撹拌し、反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4越しに濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、4−(フルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率16%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.68 (d, J=5.09Hz, 4H), 3.86 (d, J=5.09Hz, 4H), 5.40 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.07-8.19 (m, 3H).LC/MS(m/z)=460.1(MH+)、Rt=0.85分。
室温のトリエチルアミン(1.0当量)および2,4−ジクロロピリジン(1.0当量)の溶液に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を室温で45時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物(M+H=199、Rt=0.29分、主)および所望されない異性体(M+H=199、Rt=0.33分、副)の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、ISCOによって精製して、4−(2−クロロピリジン−4−イル)モルホリンを薄褐色固体(28%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=299.0、Rt=0.29分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 3.18-3.37 (m, 4H) 3.72-3.91 (m, 4H) 6.51-6.61 (m, 1H) 6.61-6.69 (m, 1H) 8.05 (d, J=6.26Hz, 1H)
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(2−クロロピリジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノピリジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率16%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 7.17-7.29 (m, 2H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74-7.86 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.41 (m, 3H) 10.68 (s, 1H) 13.74 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=442.3、Rt=0.73分。
DMF中のモルホリン(5.0当量)および4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)の溶液(0.275M)に、炭酸セシウム(2.0当量)を添加した。混合物を100℃で45時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物を含む数種の生成物の形成を示した(M+H=288、Rt=0.87分)。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、ガラス状泡状物を得た。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、4,4’−(4−ブロモピリジン−2,6−ジイル)ジモルホリン(44%、LCにより純度80%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=288.0、Rt=0.87分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)および中間体D(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドをTFA塩として収率8%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=527.3、Rt=1.07分。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (s, 2H) 2.31 (s, 3H) 3.53-3.71 (m, 16H) 6.08 (s, 2H) 7.30-7.72 (m, 6H) 7.80-7.98 (m, 2H) 8.22 (s,2H) 10.44 (s, 1H).
室温のトリエチルアミン(1.0当量)および2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1.0当量)の溶液に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を油浴中100℃で18時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(M+H=324.9/326.8、Rt=0.98分)。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリンを薄褐色固体(63%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=324.9/326.8、Rt=0.98分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたバイアル内で添加した。反応物を80℃に18時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、N−(3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体(>100%、UVにより純度90%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=476.0、Rt=1.16分。
THFおよび水(1:1)中のN−(3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、1−メチル−4−ピラゾール−1H−ボロン酸ピナコールエステル(2.0当量)、フッ化カリウム(3.0当量)およびP(t−Bu)3(0.1当量/PhMe中1.0M)の溶液(0.12M)に、Pd2(dba)3(0.1当量)を、窒素でパージした撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物を80℃に2時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.64-3.69 (m, 4H) 3.82-3.88 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.79 (s, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.18-8.24 (m, 2H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=522.1、Rt=0.89分。
ステップ1:
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)および2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量)の溶液(0.1M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加した。溶液を100℃に5時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、0〜50%酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、3−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率69%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=352.3、Rt=0.50分。
ステップ2:
脱気エタノール中の3−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)の溶液(0.09M)に、Pd/C(0.1当量)を添加し、溶液を水素バルーン下で1時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)アニリンを所望の生成物として収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=354.3、Rt=0.42分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79 (s, 6H) 1.85-1.96 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.17 (m, 1H) 3.48-3.62 (m, 2H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 4.07 (d, J=11.35Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54-7.64 (m, 2H) 7.77 (d, J=5.09Hz, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=525.3、Rt=0.82分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(1.5当量)および中間体X(1.0当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたバイアル内で添加した。反応物を80℃に18時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、N−(3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体(37%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=393.0、Rt=1.09分。
MeOH中の室温のトリエチルアミン(3.0当量)およびN−(3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.12M)に、モルホリン(2.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を55℃で8時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物への90%の変換を示した(M+H=460.1、Rt=0.43分/非極性)。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−(3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体(>100%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=460.1、Rt=0.43分/非極性。
窒素でパージした撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で、エタノールアミン(276当量)中のN−(3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、180℃に15分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率27%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.23 (s, 3H) 3.35-3.50 (m, 6H) 3.63-3.81 (m, 6H) 6.08-6.18 (m, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.59-7.71 (m, 2H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.1、Rt=0.80分。
撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)およびDMFを添加した(0.2M)。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン(1.2当量)をシリンジによって添加した。混合物を35℃に4時間加温し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(67%)を得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.32-1.50 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1、Rt=0.72分
マイクロ波管内に、5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(2.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、Mo(CO)6(1.0当量)およびTHFを添加した(0.3M)。混合物に蓋をし、DBU(3.0当量)を添加しながら撹拌し、発泡が生じ、その後、管をマイクロ波中150℃で15分間加熱し、その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した(M+H=517)。反応物を濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(収率15%)を得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 4.16 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47-7.60 (m, 2H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=517.1、Rt=0.81分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に10分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率11%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=472.2、Rt=0.87分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.13-3.21 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 7.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).
実施例118:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 4H) 3.75-3.88 (m, 4H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59-7.78 (m, 2H) 7.81-7.96 (m, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.14-8.40 (m, 3H). LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.93分.
実施例119:N−(4−メチル−3−(4−メチル−6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.80 (s, 9H) 7.18 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.67-7.80 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.92分.
実施例120:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.72 (d, J=4.70Hz, 9H) 6.85 (s, 1H) 7.16 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.05-8.20 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=459.3,Rt=0.86分.
実施例121:N−(6−メチル−5−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.59-3.91 (m, 9H) 7.11 (s, 1H) 7.69 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.86 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.30 (m, 2H) 8.54 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.11 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.66分.
実施例122:N−(3−(2−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.11 (s, 3H) 3.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.81-3.92 (m, 7H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 2H) 7.68-7.77 (m, 1H) 7.83-7.97 (m, 2H) 8.10-8.36 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.93分.
実施例123:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.17 (s, 3H) 2.87-3.06 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.74-3.87 (m, 4H) 7.14-7.30 (m, 2H) 7.43-7.63 (m, 3H) 7.67-7.77 (m, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.12-8.28 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.80分.
実施例124:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.61 (s, 3H) 2.92-3.08 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.77-3.92 (m, 4H) 7.42 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.68-7.83 (m, 2H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.37 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.63分.
実施例125:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.11 (s, 3H) 2.84-2.98 (m, 4H) 3.66-3.79 (m, 4H) 6.93 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39-7.55 (m, 3H) 7.57-7.68 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.02-8.22 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.78分.
実施例126:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.04-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.04 (s, 3H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.61 (dd, J=4.11, 2.15Hz, 2H) 7.68-7.76 (m, 1H) 7.80 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=1.04分.
実施例127:N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67 (s, 3H) 3.09-3.18 (m, 4H) 3.80-3.91 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.72分.
実施例128:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.09-3.17 (m, 4H) 3.81-3.89 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=0.87分.
実施例129:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.07-3.21 (m, 4H) 3.78-3.92 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.82-7.94 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.62分.
実施例130:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.87 (dd, J=11.98, 2.15Hz, 2H) 2.01 (qd, J=12.22, 4.52Hz, 2H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.62 (td, J=11.77, 1.83Hz, 2H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.10 (dd, J=11.27, 4.33Hz, 2H) 5.19 (tt, J=12.06, 4.00Hz, 1H) 6.94 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.87, 0.68Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.34 (d, J=0.64Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.40Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.70分.
実施例131:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.91 (m, 2H) 2.06-2.20 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.59, 8.22, 3.28Hz, 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3.92-4.03 (m, 2H) 5.45 (tt, J=7.92, 3.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=2.20Hz, 1H) 7.74-7.82 (m, 1H) 7.87 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.29 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.22Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.30Hz, 1H) 9.40 (d, J=2.40Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.80分.
実施例132:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δ1.84 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.03-2.20 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.06-3.22 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.78-3.91 (m, 4H) 3.92-4.04 (m, 2H) 5.39 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.1,Rt=1.06分.
実施例133:N−(1’−イソプロピル−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (d, J=6.80Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.12-3.23 (m, 4H) 3.81-3.95 (m, 4H) 5.35 (五重線, J=6.87Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.73Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.19Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.20Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.78分.
実施例134:N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.16Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.17Hz, 1H) 7.30 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 1H) 7.87 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.68Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.90分.
実施例135:N−(3−(1−イソプロピル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.80Hz, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.12-3.23 (m, 4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 5.35 (五重線, J=6.86Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.02Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.71-7.79 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=1.02分.
実施例136:N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.16Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.15-3.25 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.42 (七重線, J=6.18Hz, 1H) 7.27-7.35 (m, 2H) 7.59-7.66 (m, 2H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.79 (d, J=1.86Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.68Hz, 1H) 8.27 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.4,Rt=1.17分.
実施例137:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.42 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 6.99 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.43-7.50 (m, 2H) 7.57 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.89 (dd, J=7.92, 2.01Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.17 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.91分.
実施例138:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.90 (m, 4H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.64分.
実施例139:2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.50 (s, 9H) 2.31 (s, 3H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-3.94 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24-7.38 (m, 2H) 7.57-7.71 (m, 2H) 7.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.87Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.4,Rt=0.66分.
実施例140:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.73分.
実施例141:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78-1.86 (m, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85 (br. s., 4H) 6.90-6.99 (m, 1H) 7.49 -7.56 (m, 1H) 7.82-7.89 (m, 1H) 8.09-8.16 (m, 1H) 8.38-8.45 (m, 1H) 8.78-8.85 (m, 1H) 9.20-9.26 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54分.
実施例142:N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.13 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.80-3.95 (m, 6H) 4.17 (t, J=5.28Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26-7.33 (m, 2H) 7.54-7.63 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.78分.
実施例143:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 2.97-3.18 (m, 4H) 3.74-3.94 (m, 7H) 4.17 (t, J=5.28Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.24-7.42 (m, 2H) 7.54-7.65 (m, 2H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.71分.
実施例144:N−(1’−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.72 (s, 3H) 3.07-3.20 (m, 4H) 3.80-3.99 (m, 6H) 4.19 (t, J=5.09Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.63分.
実施例145:N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 3.91-3.99 (m, 2H) 4.47-4.58 (m, 2H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.82 (m, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.67分.
実施例146:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.20 (s, 3H) 2.98-3.12 (m, 4H) 3.67-3.84 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.59-7.67 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=458.3,Rt=0.82分.
実施例147:N−(3−(1−(シアノメチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.11-3.22 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.95分.
実施例148:(R)−N−(3−(1−(1−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.72 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.25 (s, 6H) 3.11 (br. s., 8H) 3.71 (br. s., 8H) 5.87 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.73 (d, J=1.17Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.43 (d, J=1.57Hz, 2H) 7.63 (s, 2H) 7.71 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 2H) 8.21-8.32 (m, 5H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.00分.
実施例149:(S)−N−(3−(1−(1−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (d, J=7.43Hz, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.20 (br. s., 4H) 3.78 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.95 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.81 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83-7.90 (m, 1H) 8.04 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28-8.44 (m, 2H) 10.53 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=1.01分.
実施例150:N−(4−メチル−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.02 (s, 3H) 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.50 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=564.3,Rt=0.90分.
実施例151:N−(2−メチル−1’−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.70 (t, J=6.06Hz, 2H) 3.80-3.95 (m, 4H) 4.53 (t, J=6.06Hz, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=565.2,Rt=0.68分.
実施例152:(S)−N−(3−(6−(1−シアノエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (d, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.09Hz, 4H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 5.78 (q, J=6.91Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70-7.82 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.30 (m, 2H) 10.44 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.5,Rt=1.13分.
実施例153:(R)−N−(3−(6−(1−シアノエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (d, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.09Hz, 4H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 5.78 (q, J=6.65Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19-8.32 (m, 2H) 10.44 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.00分.
実施例154:4−メチル−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.68 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.81-3.92 (m, 4H) 4.51 (t, J=6.46Hz, 2H) 7.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.36-7.48 (m, 2H) 7.54 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 7.93 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=564.3,Rt=0.93分.
実施例155:N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.11 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.95分.
実施例156:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.12-3.23 (m, 4H) 3.81-3.96 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24-7.33 (m, 2H) 7.57-7.64 (m, 2H) 7.69-7.75 (m, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=1.09分.
実施例157:N−(1’−エチル−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.07-3.21 (m, 4H) 3.76-3.89 (m, 4H) 4.13 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.70分.
実施例158:N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.29 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3.71-3.82 (m, 4H) 4.03 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.51 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.81 (d, J=4.69Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.89分.
実施例159:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.01-3.22 (m, 4H) 3.75-3.99 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.50-7.67 (m, 2H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=1.03分.
実施例160:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.20 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.12 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.79分.
実施例161:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.75-3.94 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.47-7.67 (m, 2H) 7.75-7.90 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.93分.
実施例162:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.05 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.82-3.91 (m, 4H) 6.13 (d, J=0.78Hz, 1H) 6.31 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.96分.
実施例163:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.64 (s, 3H) 2.99-3.11 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.96 (m, 4H) 6.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.35 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.73-7.81 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.69分.
実施例164:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.37-3.51 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.77 (m, 5H) 6.59 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69- 7.83 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.27 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.94分.
実施例165:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.26 (br. s., 12H) 3.43 (br. s., 4H) 3.64 (br. s., 7H) 6.62 (s, 1H) 7.32-7.46 (m, 3H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.89 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=1.00分.
実施例166:N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.40-3.54 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 8H) 6.72 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.72分.
実施例167:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.54 (s, 3H) 3.39-3.53 (m, 4H) 3.65-3.75 (m, 7H) 6.71 (s, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.68分.
実施例168:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 8H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.76 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69- 7.79 (m, 2H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.94分.
N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、ヨードエタン(1.2当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を室温で使用して、方法1に従った。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.80 (s, 8H) 4.02 (q, J=7.30Hz, 2H) 7.02-7.31 (m, 2H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.65-7.81 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.13-8.38 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=487.4、Rt=1.02分。
N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(1.2当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を60℃で使用して、方法1に従った。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.81 (d, J=5.09Hz, 8H) 4.38 (td, J=14.09, 3.91Hz, 2H) 6.02-6.44 (m, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.67-7.79 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16-8.34 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=523.3、Rt=1.05分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)の溶液(0.14M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に15分間加熱した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率31%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.2、Rt=0.41分。
ステップ1:
1,4−ジオキサン中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.18M溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.50当量)、酢酸カリウム(2.00当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)を添加した。反応物を120℃で20分間照射に供した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンを、対応するボロン酸との混合物として、暗褐色粘着性固体として定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.65分。
ステップ2:
DME中の5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オン(1.00当量)の0.18M溶液および5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.00当量)に、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物を125℃で20分間照射に供した。LC−MSは、主としてPへの変換を示した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンを褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.0、Rt=0.33分。
DMEおよび水(2:1)中の6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.5当量)および炭酸ナトリウム(6.6当量)を添加した。溶液をマイクロ波中120℃で40分間加熱した。室温に冷却したら、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンを所望の生成物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=301.1、Rt=0.49分。
DMF中のアミン(1.0当量)および対応するカルボン酸(1.0〜1.2当量)の溶液(0.1M)に、EDC(1.0〜1.2当量)およびHOAt(1.0〜1.2当量)を添加し、反応物を室温で6〜24時間撹拌した。完了したら、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。あるいは、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製材料を得、これを、逆相分取HPLCによってさらに精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望の生成物をTFA塩として単離した。
DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.07M)に、3−(ジフルオロメチル)安息香酸(1.2当量)、EDC−HCl(1.2当量)およびHOAt(1.2当量)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。完了したら、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミドをTFA塩として収率45%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=454.2、Rt=0.79分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.08-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.94 (m, 4H) 6.66-7.05 (m, 2H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.76 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.05-8.15 (m, 1H).
実施例172:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.08-3.25 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.51-7.66 (m, 3H) 7.76 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.80分.
実施例173:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DMF中の3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.1当量)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(1.1当量)の溶液(0.3M)に、5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。0.4M炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮して、粗生成物を得た。材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の90:10:1.5 酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミンを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを淡黄緑色固体として収率46%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 2.92 (s, 6H) 3.07-3.20 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.51 (s, 2H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22-7.40 (m, 2H) 7.53-7.72 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.30-8.46 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=529.4、Rt=0.65分。
実施例174:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.14 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.21 (d, J=18.00Hz, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.70 (br. s., 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.09 (d, J=12.13Hz, 2H) 6.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.79 (d, J=4.70Hz, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=584.4,Rt=0.70分.
実施例175:5−(ジメチルアミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.01-3.16 (m, 4H) 3.20 (s, 6H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 6.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.23-7.37 (m, 2H) 7.54-7.75 (m, 2H) 8.14-8.30 (m, 2H) 8.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.57分.
実施例176:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.06-3.19 (m, 4H) 3.27 (s, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.77-3.93 (m, 4H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.23-7.39 (m, 2H) 7.53-7.71 (m, 2H) 8.45 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=550.1,Rt=0.83.
実施例177:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミドの合成
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.98 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 3H) 7.76 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.85.
実施例178:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.04 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-3.93 (m, 4H) 7.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55-7.68 (m, 2H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.78.
実施例179:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.83.
実施例181:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.24 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.67分.
実施例182:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−フルオロ−3−メトキシベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.70 (s, 3H) 3.12-3.20 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.89 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 6.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.27 (dd, J=10.96, 8.61Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.62 (ddd, J=8.41, 4.11, 1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.25 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=453.0,Rt=0.58分.
実施例184:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.35 (s, 5H) 3.50 (s, 5H) 3.72 (br. s., 4H) 6.70 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.22 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.65.
実施例185:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.29 (s, 3H) 3.50 (s, 4H) 3.68-3.77 (m, 5H) 6.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 10.49 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.68.
実施例189:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.31 (br. s., 1H) 3.42-3.49 (m, 5H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (s, 2H) 8.05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.76分.
実施例190:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23-2.33 (m, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.61-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.23-7.32 (m, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.71-7.80 (m, 3H) 8.07-8.18 (m, 2H) 10.41 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.87分.
実施例191:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.36-3.51 (m, 4H) 3.57-3.76 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.85 (d, J=3.91Hz, 1H) 7.94-8.06 (m, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=473.4,Rt=0.84分.
実施例192:4−(ジフルオロメチル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成
ステップ1:
MnO2(8.0当量)を、DCM中の3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.14M)中に添加した。懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物をセライト越しに濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−ホルミル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率100%で得た。LC/MS(m/z)=373.9(MH+)、Rt=0.0.94分。
ステップ2:
乾燥CH2Cl2中の3−ブロモ−4−ホルミル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の冷却溶液(0.18M)に、激しく撹拌しながら(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(3.5当量)を添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4越しに濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率47%で得た。LC/MS(m/z)=393.9(MH+)、Rt=1.11分。
ステップ3:
1−メチル−3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンおよび3−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを使用して方法2に従って、4−(ジフルオロメチル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率8%で得た。LC/MS(m/z)=508.1(MH+)、Rt=0.98分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.21 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.96 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.52- 7.62 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.97 (br. s., 2H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H).
ステップ1:
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.3M溶液を、水素化ナトリウム(1.20当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1.20当量)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)エチル)カルバメートを得た。LCMS(m/z)(M+H)=402.1/404.1、Rt=0.78分。
ステップ2:
適切な出発材料を使用し、実施例192の調製について記載した方法と同様の方法を使用して、tert−ブチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメートを調製した。LCMS(m/z)(M+H)=602.2、Rt=0.78分。
ステップ3:
1:1 DCM:TFA中のtert−ブチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメート(1.00当量)の0.1M溶液を、周囲温度で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のN−(1’−(2−アミノエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=502.2、Rt=0.58分。
ステップ4:
DCM中のN−(1’−(2−アミノエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の0.2M溶液に、トリエチルアミン(3.00当量)およびクロロギ酸メチル(1.10当量)を添加した。反応物を周囲温度で20分間撹拌した。反応物を、水の添加によりクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、メチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメートをTFA塩として収率7%で単離した。1H NMR (400MHz (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 5H) 3.47-3.62 (m, 5H) 3.80-3.90 (m, 4H) 4.10-4.20 (m, 2H) 6.93 (d, J=2.05Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.87, 0.68Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.18 (d, J=2.15Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=560.3、Rt=0.68分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.48-3.55 (m, 2H) 3.56 (s, 3H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.08-4.19 (m, 2H) 6.97 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.78 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=559.3、Rt=0.89分。
撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)およびDMFを添加した(0.2M)。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン(1.2当量)をシリンジによって添加した。混合物を35℃に4時間加温し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(67%)を得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.32-1.50 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1、Rt=0.72分
ステップ1:
2,6−ジクロロ−4−ニトロピリジン(1.0当量)、炭酸カリウム(3当量)およびメタノール(20当量)の混合物を、マイクロ波中70℃に25分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、残った固体からデカントした。濃縮した後、混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジンを収率88%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=177.9/179.9、Rt=0.72分。
ステップ2:
2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジン(1.0当量)およびモルホリン(20当量)の混合物を、マイクロ波中130℃に40分間加熱した。反応混合物を遠心分離し、可溶性部分を固体から取り出した。水を可溶性部分に添加し、生成物の沈殿が生じた。この混合物を遠心分離し、可溶性部分を廃棄した。残った固体を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、4−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリンを収率43%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=229.1、Rt=0.76分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(4−メトキシ−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率34%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=472.4、Rt=0.81分。
ステップ1:
NMP中の2,6−ジクロロ−4−ニトロピリジン(1.0当量)、炭酸カリウム(2当量)およびベンジルアルコール(2.4当量)の混合物(4M)を、マイクロ波中90℃に2時間加熱した。混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジクロロピリジンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=254.0/256.0、Rt=1.05分。
ステップ2:
NMP中の4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)およびモルホリン(1.2当量)の混合物(2M)を、マイクロ波中130℃に1時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の4−(4−(ベンジルオキシ)−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=305.0、Rt=1.10分。
ステップ3:
DME中の4−(4−(ベンジルオキシ)−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のN−(3−(4−(ベンジルオキシ)−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=548.2、Rt=0.99分。
ステップ4:
窒素でフラッシュしたEtOH中のN−(3−(4−(ベンジルオキシ)−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)に、Pd−C(0.2当量)を添加した。次いで、この混合物を水素雰囲気にさらした。4時間撹拌した後、水素雰囲気を窒素に置き換え、混合物をセライト越しに濾過した。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として4ステップにわたって収率10%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.69 (br. s., 4H) 6.20-6.50 (m, 1H) 7.30 (br. s., 1H) 7.61-7.85 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.37 (m, 2H) 10.50 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=458.1、Rt=0.78分。
ステップ1:
2,5−ジブロモチアゾール(1.0当量)、モルホリン(1.5当量)およびトリエチルアミン(4当量)の溶液を、マイクロ波中150℃に2時間加熱した。濃縮した後、混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のN−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=448.2、Rt=0.83分。
ステップ2:
DME中の4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率15%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.36 (s, 3H) 3.40-3.43 (m, 4H) 3.70-3.74 (m, 4H) 7.22-7.33 (m, 2H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.72-7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.19-8.33 (m, 2H) 10.45 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=448.2、Rt=0.83分。
2,4−ジブロモチアゾールから出発し、N−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドと同じ手順を使用して生成物を合成した。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.68-3.77 (m, 4H) 6.94 (s, 1H) 7.17-7.27 (m, 1H) 7.68 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89-8.00 (m, 2H) 8.19-8.34 (m, 2H) 10.43 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=448.2、Rt=0.85分。
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.0当量)およびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.08M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中110℃に15分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを固体として単離し、精製することなくその後のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=376.0、Rt=0.71分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.67-6.98 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=455.1、Rt=0.75分。
DME中の5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−カルボニトリル(1.0当量)およびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)の溶液(0.1M)および2M炭酸ナトリウム(3当量)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に10分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率23%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.62 (s, 3H) 3.36-3.43 (m, 4H) 3.87-3.98 (m, 4H) 7.75 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.38 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=468.1、Rt=0.74分。
実施例223:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.12-2.27 (m, 3H) 2.99-3.15 (m, 3H) 3.63-3.84 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.61-7.64 (m, 1H) 7.68-7.72 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 7.82-7.86 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.69-8.87 (m, 1H) 10.47-10.60 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=508.3,Rt=1.08分.
実施例224:N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.97-3.11 (m, 4H) 3.69-3.72 (m, 4H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.69-7.81 (m, 2H) 7.83-7.87 (m, 1H) 7.89 -7.99 (m, 1H) 8.10-8.17 (m, 1H) 8.21-8.30 (m, 2H) 8.87-8.95 (m, 1H) 10.73-10.86 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=509.2,Rt=0.86分.
実施例225:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.12-2.27 (m, 3H) 2.99-3.15 (m, 3H) 3.63-3.84 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.61-7.64 (m, 1H) 7.68-7.72 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 7.82-7.86 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.69-8.87 (m, 1H) 10.47-10.60 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=508.3,Rt=1.04分.
実施例226 N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.79分.
実施例227:N−(6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3.76-3.96 (m, 4H) 4.67 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.02-6.59 (m, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.84 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.23-8.38 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.82分.
実施例228:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 2.98-3.24 (m, 4H) 3.71-4.16 (m, 4H) 4.67 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.03-6.57 (m, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80-7.92 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.30 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.72分.
実施例229:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドの合成
25℃のDMA中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)および3−(メチルスルホニル)安息香酸(1.1当量)の溶液(0.1M)に、HOAT(1.3当量)、i−Pr2NEt(3当量)およびEDC(1.3当量)を添加し、混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を少量の水でクエンチし、DMSOで希釈し、濾過し、分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドをTFA塩として収率63%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.27 (s, 3H) 3.66-3.82 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 2H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 10.48 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=496.1、Rt=0.88分。
実施例230:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 2.99-3.12 (m, 4H) 3.63-3.80 (m, 4H) 4.38 (q, J=6.78Hz, 2H) 7.13 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70-7.81 (m, 3H) 8.21 (t, J=7.43Hz, 2H) 8.59 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.89分.
実施例231:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.69-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.97-7.25 (m, 2H) 7.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.60-7.73 (m, 4H) 7.75-7.81 (m, 1H) 8.09-8.16 (m, 2H) 10.36 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=1.02分.
実施例232:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.33 (s, 3H) 3.67-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) 8.17-8.24 (m, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.87分.
実施例233:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.64-3.80 (m, 4H) 4.38 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 2H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=1.00分.
実施例234:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.35 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 3.04 (br. s., 4H) 3.72 (d, J=3.91Hz, 4H) 4.06 (q, J=6.91Hz, 2H) 4.38 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.11 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.12 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=531.1,Rt=0.99分.
実施例235:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.07 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.18 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.45 (dd, J=15.85, 8.02Hz, 2H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.05 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=1.13分.
実施例236:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.41 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.69-3.77 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.13-7.20 (m, 2H) 7.21-7.27 (m, 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) 10.11 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.91分.
実施例237:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.88-7.22 (m, 2H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67-7.75 (m, 2H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.95分.
実施例238:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.19 (s, 3H) 3.69-3.78 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.19 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87-7.93 (m, 2H) 8.12 (dt, J=5.97, 2.69Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 10.52 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.90分.
実施例239:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.99-3.12 (m, 4H) 3.66-3.78 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.70分.
実施例240:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.48 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.63-3.82 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.75 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.55分.
実施例241:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.65-3.80 (m, 4H) 4.08 (q, J=7.17Hz, 2H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.78-8.91 (m, 2H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=532.2,Rt=0.72分.
実施例242:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.29 (s, 3H) 3.63-3.81 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.25 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.82 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 9.01 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.64分.
実施例243:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.48 (br. s., 3H) 3.00-3.11 (m, 4H) 3.35 (s, 3H) 3.68-3.78 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.12 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.60分.
実施例244:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 4.40 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78-7.85 (m, 2H) 8.21-8.30 (m, 3H) 8.65 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 9.43 (s, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.65分.
実施例245:5−シクロプロピル−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.91 (dd, J=4.89, 2.15Hz, 2H) 1.07 (dd, J=8.41, 2.54Hz, 2H) 1.30 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.12-2.22 (m, 1H) 2.41 (br. s., 3H) 3.01 (br. s., 4H) 3.63-3.74 (m, 4H) 4.34 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.59 (s, 1H) 7.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (br. s., 1H) 8.87 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=450.1,Rt=0.73分.
実施例246:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.46 (br. s., 3H) 3.01-3.13 (m, 4H) 3.51-3.83 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.21 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.20 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.94 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.74分.
実施例247:2−(ジフルオロメチル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.49 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.62-3.80 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.90-7.28 (m, 2H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.07 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.14-8.27 (m, 2H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.99 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.67分.
実施例248:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.50 (br. s., 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.62-3.81 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77-7.87 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.99 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.85 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.81分.
実施例249:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.35-3.40 (m, 4H) 3.88-3.96 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.73 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.02 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.60分.
実施例250:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.09 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.54 (s, 3H) 3.28-3.41 (m, 4H) 3.89-4.01 (m, 4H) 7.33 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.30-8.36 (m, 2H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.74分.
実施例251:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.61 (s, 3H) 3.25-3.30 (m, 1H) 3.35-3.41 (m, 4H) 3.88-3.96 (m, 4H) 7.74 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.36 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.55分.
実施例252:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (d, J=7.04Hz, 6H) 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.54 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.16 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.66-3.79 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.80-7.88 (m, 2H) 8.29 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.1,Rt=0.58分.
実施例253:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
ステップ1:
DME中の4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.7当量)の溶液(0.3M)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、3.0当量)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.02当量)を添加し、溶液を100℃で2時間加熱した。冷却した混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を濃縮して、6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として収率78%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.47 (t, J=7.04Hz, 3H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.64 (br. s., 2H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.50分。
ステップ2:
DCM中の2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.3当量)、6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.5当量)の溶液(0.12M)に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(1.3当量)を添加し、混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、酢酸エチル中0〜8%メタノール)によって精製して、N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.71-1.77 (m, 6H) 2.51 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.85-3.96 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.05 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.64 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73 (d, J=4.70Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=480.3、Rt=0.68分。
実施例254:2−シクロプロピル−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.10-1.19 (m, 2H) 1.23 (dt, J=7.92, 3.08Hz, 2H) 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.23-2.34 (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 3.07-3.19 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.1,Rt=0.57分.
実施例255:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.71 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.82-3.89 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.53-4.62 (m, 1H) 4.97 (t, J=6.26Hz, 2H) 5.11 (dd, J=8.61, 5.87Hz, 2H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.82-7.89 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.59分.
実施例256:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 3.13-3.19 (m, 4H) 3.82-3.90 (m, 4H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 2H) 5.08-5.12 (m, 1H) 5.34-5.39 (m, 1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H) 7.34-7.41 (m, 1H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.75-7.80 (m, 1H) 7.80-7.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=1.12分.
実施例257:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (dt, J=16.04, 7.24Hz, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.12-3.19 (m, 4H) 3.20-3.28 (m, 2H) 3.72 (br. s., 1H) 3.82-3.90 (m, 4H) 4.10 (br. s., 1H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.82-7.88 (m, 2H) 7.89 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=599.4,Rt=0.67分.
実施例258:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 2.93 (s, 6H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.47-4.56 (m, 4H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.45-8.50 (m, 2H) 8.51 (s, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.62分.
実施例259:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.80-3.95 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.69分.
実施例260:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78-1.93 (m, 4H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.82-3.95 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=0.86分.
実施例261:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.11-3.25 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=490.1,Rt=0.89分.
実施例262:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.68-1.83 (m, 6H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.88分.
実施例263:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.11-3.20 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=2.74Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.84分.
実施例264:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.84 (s, 6H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.77-8.84 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=0.86分.
実施例265:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.83 (s, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.12 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.54分.
実施例266:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.92 (m, 4H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.86-3.96 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.15 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.54分.
実施例267:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3.34 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.02 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.55分.
実施例268:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.69-1.83 (m, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3.32 (s, 6H) 3.88-3.98 (m, 4H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.14 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=479.3,Rt=0.55分.
実施例269:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.64 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.05-3.12 (m, 4H) 3.31 (s, 6H) 3.88-3.96 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.49 (d, J=9.39Hz, 2H) 9.14 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.49分.
実施例270:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.61 (s, 3H) 3.05-3.13 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.88-3.97 (m, 4H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.52分.
実施例271:6−シクロプロピル−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.18-1.37 (m, 4H) 2.36-2.46 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3.33 (br. s., 6H) 3.85-3.98 (m, 4H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.42 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.47分.
実施例272:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81-1.93 (m, 8H) 2.08-2.23 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.54, 8.22, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.93 (m, 4H) 3.94-4.04 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84-7.93 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.68分.
実施例273:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.67-1.80 (m, 6H) 1.86 (dtd, J=12.72, 8.31, 8.31, 3.91Hz, 2H) 2.09-2.23 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.81-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=536.3,Rt=0.69分.
実施例274:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.94 (m, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.31 (s, 3H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.94 (m, 4H) 3.94-4.07 (m, 2H) 5.41 (tt, J=7.97, 3.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60-7.69 (m, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=553.2,Rt=0.83分.
実施例275:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.07-2.22 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.14-3.25 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.94 (m, 4H) 3.95-4.06 (m, 2H) 5.41 (dt, J=7.92, 4.06Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.88 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.93分.
実施例276:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.18-1.39 (m, 4H) 1.85 (dtd, J=12.81, 8.46, 8.46, 3.91Hz, 2H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.35-2.50 (m, 1H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.81-3.92 (m, 4H) 3.93-4.04 (m, 2H) 5.40 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57-7.69 (m, 2H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.05 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.44 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.84分.
実施例277:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.69 (s, 6H) 1.85 (dtd, J=12.77, 8.39, 8.39, 3.72Hz, 2H) 2.07-2.21 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.81-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.41 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.23 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (dd, J=5.48, 1.56Hz, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=533.3,Rt=0.73分.
実施例278:N−(5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79-1.92 (m, 2H) 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.20 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 3.59-3.72 (m, 4H) 3.89-4.01 (m, 4H) 4.21 (br. s., 2H) 5.43 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=570.2,Rt=0.75分.
実施例279:N−(5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 1.84 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.21 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.60-3.74 (m, 4H) 3.88-4.03 (m, 4H) 4.22 (br. s., 2H) 5.43 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.49 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=562.2,Rt=0.74分.
実施例280:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.83-3.91 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63-7.71 (m, 2H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.94分.
実施例281:N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 3.09-3.19 (m, 4H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.40 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.3,Rt=0.64分.
実施例282:N−(5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6’−エトキシ−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.96-2.13 (m, 4H) 2.69 (s, 3H) 3.61 (d, J=10.17Hz, 2H) 3.91 (d, J=10.56Hz, 2H) 4.22 (br. s., 2H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=515.1,Rt=0.72分.
実施例283:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.85 (dt, J=12.52, 2.93Hz, 4H) 2.69 (s, 3H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.65分.
実施例284:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.49 (t, J=6.94Hz, 3H) 1.94 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.18-3.25 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 4.51 (d, J=7.25Hz, 2H) 7.33 (s, 2H) 7.67 (s, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.88分.
実施例285:(R)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (d, J=6.31Hz, 3H) 1.42-1.51 (m, 3H) 2.69 (s, 3H) 2.84-2.95 (m, 1H) 3.37-3.63 (m, 2H) 3.78-3.96 (m, 4H) 4.40-4.61 (m, 2H) 7.39-7.45 (m, 1H) 7.90-7.97 (m, 1H) 8.36-8.43 (m, 1H) 8.63-8.68 (m, 1H) 9.23-9.29 (m, 1H) 9.91-9.98 (m, 1H).. LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.69分.
実施例286:(S)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 0.98 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=11.93, 6.06, 3.13Hz, 1H) 3.34-3.39 (m, 1H) 3.54 (dd, J=11.15, 5.28Hz, 1H) 3.75-3.95 (m, 4H) 4.41-4.60 (m, 2H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H).. LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.69分.
実施例287:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.92 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.81-3.90 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.43 (dd, J=9.19, 2.15Hz, 2H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.64分.
実施例288:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.78-1.91 (m, 4H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.85-3.94 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.1,Rt=0.66分.
実施例289:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=477.1,Rt=0.66分.
実施例290:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 7.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.69分.
実施例291:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.70分.
実施例292:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.60 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.84-3.95 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=479.1,Rt=0.65分.
実施例293:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.93 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.3,Rt=0.62分.
実施例294:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.44-3.50 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.28 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.48 (t, J=2.35Hz, 2H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.07 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=436.4,Rt=0.52分.
実施例295:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 4H) 3.84-3.94 (m, 4H) 8.01 (s, 1H) 8.16 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.26 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.46 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.92-9.00 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=444.3,Rt=0.52分.
実施例296:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.92 (s, 6H) 2.55 (s, 3H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 8.02 (s, 1H) 8.25 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.40 (t, J=1.96Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.65 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.1,Rt=0.45分.
実施例297:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.57 (s, 3H) 3.42-3.51 (m, 4H) 3.83-3.92 (m, 4H) 7.85 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.02 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.26 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.4,Rt=0.50分.
実施例298:N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 7.57 (dd, J=9.78, 1.96Hz, 1H) 7.79-7.87 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.44 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=454.1,Rt=0.69分.
実施例299:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.67-2.73 (m, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.85-3.91 (m, 4H) 3.93-3.99 (m, 2H) 4.50-4.57 (m, 2H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.61分.
実施例300:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76-1.86 (m, 6H) 2.66-2.71 (m, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.83-3.89 (m, 4H) 3.91-3.97 (m, 2H) 4.51-4.56 (m, 2H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.84-7.88 (m, 2H) 8.11-8.15 (m, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.4,Rt=0.60分.
実施例301:N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67-2.72 (m, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.84-3.90 (m, 4H) 3.92-3.98 (m, 2H) 4.49-4.57 (m, 2H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.99 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.43 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.3,Rt=0.67分.
実施例302:6−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.63-1.74 (m, 2H) 1.90-1.95 (m, 2H) 2.01 (d, J=3.13Hz, 4H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.54 (ddd, J=11.35, 8.41, 2.93Hz, 2H) 3.68-3.76 (m, 4H) 3.78-3.86 (m, 2H) 5.31 (dt, J=7.92, 4.06Hz, 1H) 7.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=541.2,Rt=0.85分.
実施例303:(R)−6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (d, J=6.31Hz, 3H) 1.48 (t, J=6.94Hz, 3H) 1.95 (s, 6H) 2.72 (s, 3H) 2.86-2.95 (m, 1H) 3.42-3.44 (m, 1H) 3.53-3.62 (m, 1H) 3.91 (br. s., 4H) 4.42-4.61 (m, 2H) 7.45 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.46 (dd, J=7.09, 2.36Hz, 2H) 9.34 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.70 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.65分.
実施例304:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.78-1.91 (m, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.64 (s, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.34 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.56 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.92分.
実施例305:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.79-1.93 (m, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.61 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=481.2,Rt=0.66分.
実施例306:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンズアミドの合成
0℃のDCM中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル安息香酸(1.0当量)の溶液(0.1M)に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(1.2当量)を添加し、混合物を1時間撹拌した。その後、混合物を、DCM中の4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.3当量)およびEt3N(3当量)の溶液(0.1M)に添加し、反応物を25℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSOに溶かし、濾過し、分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンズアミドをTFA塩として収率52%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27-2.35 (m, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.72 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.39 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.18 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.06 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.48Hz, 1H) 10.81 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=487.1、Rt=1.09分。
DMF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.25M)に、エタノール中ジメチルアミン(5.0当量)の5.6M溶液を添加した。混合物を90℃で終夜撹拌した。冷却した混合物をDMSOで希釈し、濾過し、分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、薄黄色固体として収率28%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.65 (s, 3H) 3.04-3.12 (m, 4H) 3.30 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.96Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=486.3、Rt=0.60分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.86-3.97 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.47 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.12 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=461.2、Rt=0.45分。
DCM中のN−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(6.1当量)および過マンガン酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(18当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。追加の水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(2−メチル−5’−(3−オキソモルホリノ)−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、白色固体として収率27%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.80-1.94 (m, 2H) 2.13 (ddd, J=9.59, 6.46, 3.13Hz, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.69 (ddd, J=11.54, 7.83, 3.33Hz, 2H) 3.79 (t, J=5.09Hz, 2H) 3.97 (ddd, J=11.25, 6.95, 3.72Hz, 2H) 4.06-4.16 (m, 2H) 4.36 (s, 2H) 5.48 (tt, J=7.58, 3.77Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26-8.33 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.75分。
25℃のジオキサン中の(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(5当量)の溶液(0.1M)に、NaH(5.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、淡黄色固体として収率44%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.05-2.13 (m, 1H) 2.22-2.29 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.08 (br. s., 4H) 3.71-3.78 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.96 (dd, J=10.37, 4.50Hz, 1H) 5.61 (dd, J=5.87, 4.70Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.78-7.90 (m, 2H) 8.02 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.85 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=529.2、Rt=0.77分。
実施例311:(R)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.09 (d, J=6.65Hz, 1H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.53 (s, 3H) 3.08 (br. s., 4H) 3.67-3.77 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.96 (dd, J=10.17, 4.70Hz, 1H) 5.55-5.67 (m, 1H) 7.28 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.84 (s, 2H) 8.03 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=529.2,Rt=0.76分.
実施例312:N−(6’−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.49 (s, 3H) 3.05-3.12 (m, 4H) 3.31 (s, 3H) 3.67-3.77 (m, 6H) 4.42-4.49 (m, 2H) 7.25 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.83 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.72分.
実施例313:2−イソプロピル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (d, J=7.04Hz, 6H) 1.84 (dtd, J=12.77, 8.29, 8.29, 3.91Hz, 2H) 2.08-2.18 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.15-3.19 (m, 4H) 3.21-3.27 (m, 1H) 3.67 (ddd, J=11.35, 8.22, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.31 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.3,Rt=0.57分.
実施例314:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.85 (td, J=8.51, 4.11Hz, 2H) 2.08-2.19 (m, 2H) 2.67 (s, 3H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.90 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.28 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.69分.
実施例315:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−(オキセタン−3−イルオキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物画分を濃縮し、アセトニトリル/水に再溶解し、凍結乾燥した。N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−(オキセタン−3−イルオキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率44%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.43 (s, 3H) 3.13 (br. s., 4H) 3.70-3.83 (m, 4H) 4.62 (dd, J=7.04, 5.48Hz, 2H) 4.93 (t, J=6.85Hz, 2H) 5.63 (五重線, J=5.67Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.65 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=515.1、Rt=0.72分。
分取逆相HPLCによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第2の精製をキラルHPLC(SFC、メタノール、OJカラム)によって行った。N−(6’−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(6’−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として単離した。2つのピークの立体化学的同一性は測定しなかった。ピーク1(収率11%、Rt=1.91分)1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.70-1.91 (m, 6H) 2.08-2.19 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 5H) 5.32 (br. s., 1H) 7.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61-7.71 (m, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (br. s., 1H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (s, 2H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.75.Peak2(4%yield,Rt=5.19min) 1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.59-1.72 (m, 4H) 2.06 (d, J=6.26Hz, 2H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 3.14 (br. s., 4H) 3.80-3.93 (m, 5H) 5.15-5.25 (m, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.68 (t, J=7.63Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.82-7.90 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.12-8.19 (m, 2H) 8.61 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.75分。
分取逆相HPLCによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第2の精製をキラルHPLC(SFC、エタノール、OJカラム)によって行った。rac−N−(6’−(((1,3−cis)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ピーク1、Rt=2.28分)を収率6%で、およびrac−N−(6’−(((1,3−trans)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ピーク2、Rt=5.35分)を収率4%で白色固体として単離した。rac−N−(6’−(((1,3−cis)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.90-2.08 (m, 4H) 2.09-2.28 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.97-3.08 (m, 2H) 3.10-3.24 (m, 2H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.40 (br. s., 1H) 5.69 (br. s., 1H) 7.11 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.81-7.89 (m, 3H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.74Hz, 2H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=543.1、Rt=0.72分。rac−N−(6’−(((1,3−trans)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.67-1.80 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 1H) 2.06-2.16 (m, 1H) 2.19 (t, J=4.89Hz, 2H) 2.31-2.44 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.12 (d, J=2.74Hz, 4H) 3.88 (t, J=4.30Hz, 4H) 4.58 (d, J=4.30Hz, 1H) 5.68 (br. s., 1H) 7.04 (s, 1H) 7.63-7.72 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 2H) 8.61 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=543.1、Rt=0.73分。
分取逆相HPLCによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第2の精製をキラルHPLC(SFC、イソプロパノール、ODカラム)によって行った。鏡像異性的に純粋な4つの可能性のある立体異性体のうちの1つを純粋な形態で単離した(Rt=10.29分);この化合物の絶対配置または相対配置は測定しなかった。N−(6’−((3−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率31%で単離した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.47-1.56 (m, 3H) 1.69-1.89 (m, 3H) 1.90-2.07 (m, 2H) 2.24 (d, J=12.91Hz, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 2H) 3.14-3.22 (m, 2H) 3.89 (t, J=4.11Hz, 5H) 5.38 (dt, J=7.24, 3.81Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 8.06-8.17 (m, 3H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=557.1、Rt=0.76分。
分取逆相HPLCによって精製した後、純粋な生成物画分を飽和炭酸ナトリウム水溶液で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。N−(2−メチル−6’−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率23%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.48 (s, 3H) 2.50-2.56 (m, 5H) 3.13-3.21 (m, 4H) 3.40-3.48 (m, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 3.98 (dd, J=8.80, 7.24Hz, 2H) 5.34 (t, J=5.67Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70-7.81 (m, 2H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.30 (s, 2H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=528.1、Rt=0.61分。
粗残留物を、分取中性逆相HPLC(アセトニトリル/3.75mM酢酸アンモニウム水溶液の溶離液)によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを遊離塩基、白色固体として収率53%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32-2.42 (m, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=10.37, 7.04, 2.93Hz, 2H) 3.09-3.17 (m, 4H) 3.79-3.89 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.16 (五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.72-7.79 (m, 2H) 7.92 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=555.2、Rt=0.78分。
25℃のジオキサン中のNaOMe(5当量)の溶液(0.1M)に、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−イソプロピル−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドをTFA塩、淡黄色固体として収率52%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.10-3.18 (m, 4H) 3.22-3.29 (m, 1H) 3.80-3.90 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.91 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=448.3、Rt=0.52分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=474.2、Rt=0.66分。
25℃のジオキサン中の1−N−Boc−3−ヒドロキシアゼチジン(6当量)の溶液(0.1M)に、NaH(5.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をDCM/TFA(5:1)に溶かし(0.05M)、25℃で終夜撹拌し、次いで濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、淡黄色固体として収率61%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.66-3.74 (m, 2H) 3.87 (dt, J=5.58, 3.47Hz, 4H) 4.87-4.93 (m, 1H) 5.27 (dd, J=12.52, 9.78Hz, 1H) 5.75-5.88 (m, 1H) 7.73-7.80 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.27 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=514.3、Rt=0.53分。
25℃のジオキサン中のイソブチロニトリル(5当量)の溶液(0.1M)に、KHMDS(トルエン中0.5M、5.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、白色固体として収率49%で単離した。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (s, 6H) 2.65 (s, 3H) 2.92-3.12 (m, 4H) 3.92 (t, J=4.50Hz, 4H) 7.75-7.82 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=510.1、Rt=0.82分。
25℃のTHF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.26M)に、NaHMDS(THF中1M、5.1当量)、続いてメチルスルホン(5当量)を添加した。反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ブライン上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、分取中性逆相HPLC(アセトニトリル/3.75mM酢酸アンモニウム水溶液の溶離液)によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(2−メチル−6’−((メチルスルホニル)メチル)−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを遊離塩基として収率60%で単離した。1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.54 (s, 3H) 3.02-3.08 (m, 4H) 3.24 (s, 3H) 3.88-3.93 (m, 4H) 4.84-4.87 (m, 2H) 7.78 (t, J=7.72Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.20Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.49 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.90 (d, J=2.21Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=535.2、Rt=0.67分。
THF/DMF(5:1)中のN−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)に、水素化ナトリウム(1.5当量)およびヨウ化メチル(1.5当量)を添加し、反応物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−メチル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率2%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.81分。
実施例329:N−エチル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07 (s, 3H) 1.54-1.71 (m, 2H) 1.92-2.05 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.99 (br. s., 4H) 3.48-3.53 (m, 3H) 3.69 (br. s., 7H) 5.15-5.32 (m, 1H) 6.83-6.93 (m, 1H) 7.39-7.50 (m, 1H) 7.51-7.74 (m, 4H) 8.07-8.21 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=571.2,Rt=0.84分.
実施例330:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−N−プロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.74-0.85 (m, 2H) 1.00-1.18 (m, 2H) 1.38-1.55 (m, 1H) 1.59-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.32 (s,3H) 2.99 (br. s., 4H) 3.49 (br. s., 2H) 3.69 (d, J=3.91Hz, 7H) 5.16-5.42 (m, 1H) 6.82-7.04 (m, 1H) 7.40-7.74 (m, 6H) 8.05-8.38 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.3,Rt=0.9分.
The compounds listed below were prepared using methods similar to those described for the preparation of Example 117 using the appropriate starting materials.
実施例331:N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.11 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.95分.
実施例332:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’−エチル−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.39 (t, J=7.24Hz, 3H) 1.82 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.66-3.91 (m, 4H) 4.13 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.22 (d, J=1.96Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.56分.
実施例333:N−(1’−(2−シアノエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.55 (s, 3H) 3.05 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.14 (br. s., 4H) 3.74 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.24 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.83 (d, J=1.58Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.58Hz, 1H) 7.84 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.18 (br. s., 1H) 8.30 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.83 (br. s., 1H), LCMS(m/z)(M+H)=512.3,Rt=0.66分.
実施例334:N−(3−(1−(2−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.10 (br. s., 4H) 3.60-3.69 (m, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.71 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.43 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.61 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=508.2,Rt=0.78分.
実施例335:N−(3−(1−(2−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.10 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.71 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.53 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=0.76分.
実施例336:N−(3−(1−(2−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.11 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.91-7.30 (m, 2H) 7.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.60-7.69 (m, 3H) 7.77 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.06-8.18 (m, 2H) 10.37 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=493.3,Rt=0.80分.
実施例337:N−(4−メチル−3−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.01-3.20 (m, 4H) 3.43 (br. s., 2H) 3.74 (t, J=4.30Hz, 4H) 4.34 (d, J=13.69Hz, 1H) 4.44-4.58 (m, 2H) 4.65 (d, J=10.56Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.75-7.86 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 10.55 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.80分.
実施例338:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.95 (s, 3H) 1.72 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.76-3.01 (m, 4H) 3.64 (br. s., 5H) 4.30 (d, J=13.69Hz, 1H) 4.39-4.52 (m, 2H) 4.61 (d, J=10.56Hz, 1H) 7.24-7.49 (m, 3H) 7.63-7.78 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.76 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.42 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.66分.
実施例339:4−メトキシ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (dd, J=15.65, 8.22Hz, 2H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17-8.27 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.87分.
実施例340:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.3,Rt=0.93分.
実施例341:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.03 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.32-2.49 (m, 2H) 3.17 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 6.64 (s, 1H) 6.99 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.86 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.85分.
実施例344:3−エトキシ−4−フルオロ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.17-3.27 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.21 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.06 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.23 (dd, J=10.76, 8.41Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.50-7.58 (m, 2H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.87分.
実施例345:3−イソプロポキシ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.36 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.15-3.26 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.70 (dt, J=12.13, 6.06Hz, 1H) 7.02 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.13 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.89分.
実施例346:2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45-1.53 (m, 2H) 1.77-1.85 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 3.16-3.26 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 7.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.45-7.52 (m, 1H) 7.52-7.60 (m, 1H) 7.60-7.66 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.80分.
実施例347:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 2.99-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.78-3.94 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47-7.63 (m, 3H) 7.92 (d, J=7.04Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.75分.
実施例348:2−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.03-3.19 (m, 4H) 3.32-3.44 (m, 1H) 3.63 (s, 3H) 3.76-3.96 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28-7.41 (m, 2H) 7.58-7.70 (m, 2H) 8.12 (dd, J=5.67, 1.37Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.87Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=447.1,Rt=0.60分.
実施例349:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54-7.66 (m, 2H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.07 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.69分.
実施例350:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 1.67 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.19 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-3.92 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.26-7.40 (m, 2H) 7.53-7.73 (m, 2H) 8.10 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.55分.
実施例351:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.77 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.25 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=524,Rt=0.70分.
実施例352:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (br. s., 3H) 3.69 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.33 (t, J=7.63Hz, 1H) 4.67 (t, J=6.26Hz, 2H) 4.96 (dd, J=8.22, 5.87Hz, 2H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.46-7.54 (m, 1H) 7.57-7.71 (m, 3H) 7.83 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 10.21 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.70分.
実施例353:2−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.90 (q, J=7.70Hz, 2H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.64-3.88 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 7.80 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.51 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=433.1,Rt=0.59分.
実施例354:2−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.08-1.23 (m, 2H) 1.31 (dd, J=8.02, 2.93Hz, 2H) 2.30 (s, 4H) 3.02-3.18 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 6.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24-7.42 (m, 2H) 7.53-7.69 (m, 2H) 7.81-8.04 (m, 2H) 8.64 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.60分.
実施例355:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.76 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.83-3.99 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=465.0,Rt=0.79分.
実施例356:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 2.98-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.45-4.65 (m, 1H) 4.96 (t, J=6.26Hz, 2H) 5.11 (dd, J=8.61, 5.87Hz, 2H) 6.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.37 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.86 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.0,Rt=0.61分.
実施例357:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74-1.89 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26-7.43 (m, 2H) 7.52-7.63 (m, 2H) 7.67-7.80 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=470.0,Rt=0.77分.
実施例358:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.67-6.98 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.75分.
実施例359:3−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.43-3.52 (m, 3H) 3.62-3.75 (m, 4H) 3.86 (s, 1H) 4.09-4.18 (m, 3H) 6.69(d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.28 (m, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.59-7.71 (m, 2H) 7.86-7.92 (m, 2H) 10.27 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.3,Rt=0.71分.
実施例360:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.72 (m, 5H) 6.68 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.67分.
実施例361:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.08-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.55-7.70 (m, 2H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.86 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.76分.
実施例362:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.15-1.34 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 2.33-2.45 (m, 1H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.89 (m, 4H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.39 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.68分.
実施例363:6−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.92 (m, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.95 (m, 4H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.56 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.2,Rt=0.74分.
実施例364:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.16-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 7.02 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67-7.78 (m, 2H) 7.94 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.89分.
実施例365:1−エチル−3−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.38 (t, J=7.25Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.09 (q, J=7.25Hz, 2H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.51-7.61 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 9.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=436.1,Rt=0.67分.
実施例366:1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.22 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.10 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 3.81 (s, 3H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.14-7.26 (m, 1H) 7.39 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.56 (dd, J=4.41, 2.21Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) 9.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=422.1,Rt=0.62分.
実施例367:1−イソプロピル−3−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.42 (d, J=6.62Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.43 (七重線, J=6.62Hz, 1H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.49-7.65 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=450.1,Rt=0.72分.
実施例368:3−シクロプロピル−1−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.42 (d, J=6.62Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.43 (七重線, J=6.62Hz, 1H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.49-7.65 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.78分.
実施例369:1−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.26 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.50 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.16 (s, 3H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.57-7.63 (m, 2H) 10.38 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.1,Rt=0.86分.
実施例371:5−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.29 (d, J=6.94Hz, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.13-3.22 (m, 1H) 3.49 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.61-6.77 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.58-7.74 (m, 2H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=437.1,Rt=0.87分.
実施例372:5−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 0.92-0.99 (m, 2H) 1.09-1.16 (m, 2H) 2.19-2.24 (m, 1H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.71 (t, J=4.26Hz, 4H) 6.61 (s, 1H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.83Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.56-7.75 (m, 2H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=435.1,Rt=0.82分.
実施例373:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=437.1,Rt=0.48分.
実施例374:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=423.1,Rt=0.44分.
実施例375:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=451.1,Rt=0.52分.
実施例376:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=423.1,Rt=0.47分.
実施例377:3−シクロプロピル−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=449.1,Rt=0.54分.
実施例379:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=438.1,Rt=0.59分.
実施例380:5−シクロプロピル−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=436.1,Rt=0.55分.
実施例381:1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.08-2.31 (m, 6H) 3.11 (br. s., 4H) 3.50 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 3.99 (s, 3H) 6.69 (d, J=1.89Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.52-7.70 (m, 3H) 10.09 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=422.1,Rt=0.69分.
実施例382:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=477.1,Rt=0.60分.
実施例383:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.51分.
実施例384:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド
LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.51分.
実施例385:ラセミ trans−1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 0.93 (dd, J=16.82, 6.65Hz, 6H) 1.57-2.08 (m, 7H) 2.50 (s, 3H) 2.81-2.95 (m, 1H) 3.11-3.29 (m, 4H) 3.42 (ddd, J=9.88, 7.14, 2.15Hz, 1H) 3.60 (s, 3H) 3.71-4.01 (m, 7H) 6.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.00 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (br. s., 1H) 8.23 (br. s., 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.52分.
実施例386:ラセミ cis−1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 0.94 (dd, J=12.52, 6.65Hz, 6H) 1.42-2.01 (m, 8H) 2.43-2.62 (m, 4H) 3.06 (dd, J=9.98, 6.06Hz, 1H) 3.20 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.40-3.53 (m, 1H) 3.60 (s, 3H) 3.80-3.99 (m, 4H) 4.03-4.24 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.00 (d,J=1.57Hz, 1H) 8.22 (br. s., 1H) 8.40 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.52分.
実施例387:(R)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 1.50-1.83 (m, 7H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 1H) 2.49 (s, 2H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.63-2.71 (m, 1H) 3.15-3.27 (m, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 5H) 3.96-4.08 (m, 1H) 4.15-4.32 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=413.1,Rt=0.43分.
実施例388:(S)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 1.50-1.83 (m, 7H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 1H) 2.49 (s, 2H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.63-2.71 (m, 1H) 3.15-3.27 (m, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 5H) 3.96-4.08 (m, 1H) 4.15-4.32 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=413.1,Rt=0.43分.
実施例389:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.19 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.60分.
実施例390:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.72 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.91 (m, 4H) 6.97 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.25Hz, 1H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.54Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.99 (d, J=5.14Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.56分.
実施例391:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.73Hz, 3H) 2.69 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.92 (m, 4H) 6.97 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.20Hz, 1H) 8.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.26 (d, J=0.73Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.30Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.55分.
実施例392:2−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 6.70-7.03 (m, 2H) 7.54 (d, J=2.30Hz, 1H) 8.08 (d, J=5.14Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.40Hz, 1H) 8.91 (d, J=4.99Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.30Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.50分.
実施例393:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.01 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.73 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.95 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64-7.74 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.13 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.32 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.62分.
実施例394:3−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.73 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 6.74-7.09 (m, 2H) 7.55 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.85 (d, J=7.58Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.82Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.57分.
実施例395:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−エトキシ−4−フルオロベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.23 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (dd, J=10.76, 8.41Hz, 1H) 7.52 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.62 (ddd, J=8.22, 4.11, 2.15Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.3,Rt=0.61分.
実施例396:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−フルオロ−3−イソプロポキシベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 4.74 (dt, J=12.13, 6.06Hz, 1H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (dd, J=10.56, 8.61Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (ddd, J=8.41, 4.11, 2.35Hz, 1H) 7.76 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=481.2,Rt=0.66分.
実施例397:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−エトキシベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.14-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.15 (q, J=6.78Hz, 2H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.47 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.51-7.62 (m, 3H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=449.3,Rt=0.59分.
実施例398:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−イソプロポキシベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.37 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.94 (m, 4H) 4.72 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.47 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.50-7.60 (m, 3H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.63分.
実施例399:2−(tert−ブチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.47 (s, 9H) 2.73 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.78-7.87 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.47分.
実施例400:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.23-3.30 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.26 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.44分.
実施例401:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.70 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.55 (s, 2H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.50 (d, J=6.65Hz, 2H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=540.3,Rt=0.50分.
実施例402:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.11-3.20 (m, 4H) 3.21-3.29 (m, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.73 (br. s., 1H) 3.83-3.94 (m, 4H) 4.11 (br. s., 1H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.88 (d, J=8.61Hz, 2H) 8.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.12 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.2,Rt=0.55分.
実施例403:2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45-1.53 (m, 2H) 1.78-1.88 (m, 2H) 2.70 (s, 3H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.65 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 7.70 (dd, J=7.63, 1.37Hz, 1H) 8.28 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.19 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.59分.
以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、方法7および実施例171において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例404:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30-8.39 (m, 2H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.96 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.0,Rt=0.74分.
実施例405:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.06 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.12-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=490.1,Rt=0.72分.
実施例406:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.94 (m, 4H) 6.73-7.06 (m, 1H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65-7.74 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.0,Rt=0.75分.
実施例407:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.0,Rt=0.84分.
実施例408:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 4.03 (s, 3H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21-8.37 (m, 3H) 8.72 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.83分.
実施例409:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.14-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.56 (m, 2H) 7.68-7.80 (m, 2H) 7.86 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.90分.
実施例410:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.17-3.25 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.93 (m, 4H) 7.19 (s, 1H) 7.20-7.29 (m, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.72-7.81 (m, 1H) 7.85-7.96 (m, 2H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.86分.
実施例411:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.23 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.85-3.92 (m, 4H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.77-7.83 (m, 1H) 7.83-7.89 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26-8.33 (m, 2H) 8.36 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.86分.
実施例412:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 6.73-7.05 (m, 1H) 7.08 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.52 (dd, J=5.28, 3.33Hz, 2H) 7.63-7.75 (m, 2H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.11 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.88分.
実施例413:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.15-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.74 (dd, J=8.80, 2.54Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=0.87分.
実施例414:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.12 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.74 (dd, J=8.80, 2.54Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.81分.
実施例415:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.26 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.82-7.91 (m, 2H) 7.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72分.
実施例416:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.18-3.28 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.83-3.96 (m, 4H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.87 (dd, J=5.09, 3.13Hz, 2H) 7.94 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.88 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72分.
実施例417:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−フルオロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.27 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.95 (m, 4H) 6.73-7.07 (m, 1H) 7.18-7.29 (m, 2H) 7.62-7.73 (m, 3H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (dd, J=7.04, 2.74Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.79分.
実施例418:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.19-3.26 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.95 (m, 4H) 7.17-7.32 (m, 2H) 7.63-7.74 (m, 2H) 7.92 (dd, J=6.85, 2.54Hz, 1H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=477.2,Rt=0.78分.
実施例419:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.06 (t, J=18.59Hz, 3H) 3.19-3.27 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.97 (m, 4H) 7.17-7.31 (m, 2H) 7.63-7.75 (m, 2H) 7.91 (dd, J=7.04, 2.35Hz, 1H) 7.99 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.76分.
実施例420:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.18-3.24 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.76-7.10 (m, 1H) 7.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.64-7.69 (m, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 7.80-7.89 (m, 3H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.3,Rt=0.78分.
実施例421:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=7.04Hz, 6H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.00 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.87Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.1,Rt=0.67分.
実施例422:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (d, J=7.04Hz, 6H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 7.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.05 (dd, J=5.48, 1.17Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.59分
実施例423:2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.16-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.92 (m, 4H) 7.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.86分.
実施例424:2−クロロ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.57 (s, 6H) 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 7.13 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31-7.39 (m, 2H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.82 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.67分.
実施例425:4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 7.15 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 2H) 7.69 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.91-7.99 (m, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.92分.
実施例426:4−クロロ−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.95 (m, 4H) 6.60-6.97 (m, 1H) 7.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.51 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.97-8.07 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.84分.
実施例427:4−クロロ−N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77 (s, 6H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.66-7.75 (m, 2H) 7.91-7.98 (m, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.85分.
実施例428:4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.43 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.79-7.99 (m, 4H) 8.16 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 9.44 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=552.3,Rt=0.69分.
実施例429:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−フェニルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.09-3.24 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-4.07 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 1H) 7.35 (t, J=7.83Hz, 2H) 7.41-7.46 (m, 2H) 7.67 (d, J=7.83Hz, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.84 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.77分.
実施例430:N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.07-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 6.51-6.95 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.62 (m, 3H) 7.74-7.89 (m, 3H) 7.97 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=454.1,Rt=0.85分.
実施例431:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 3.09-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.51 (m, 3H) 7.68 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80-7.89 (m, 2H) 7.93 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.85分.
実施例432:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.42 (s, 3H) 3.01-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.91 (m, 4H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.44-7.63 (m, 2H) 7.83-8.00 (m, 3H) 8.15-8.31 (m, 1H) 8.42 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=405.1,Rt=0.56分.
実施例433:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 3.07-3.18 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.84-8.01 (m, 3H) 8.52 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 9.42 (d, J=2.35Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=405.1,Rt=0.51分.
実施例434:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 3.00-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.98 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.35-7.54 (m, 3H) 7.79-7.99 (m, 2H) 8.48-8.65 (m, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.86分.
実施例435:N−(3−エチルフェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.25 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 2.66 (q, J=7.56Hz, 2H) 3.08-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.98 (m, 4H) 6.85-7.09 (m, 2H) 7.26 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.35-7.58 (m, 4H) 7.75-7.98 (m, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=432.3,Rt=0.87分.
実施例436:N−(3−イソプロピルフェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.26 (d, J=7.04Hz, 7H) 2.39 (s, 3H) 2.90 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-4.01 (m, 4H) 7.03 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.26 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.52 (m, 3H) 7.56 (s, 1H) 7.78-7.91 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=446.3,Rt=0.92分.
実施例437:N−(3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.40 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.65 (s, 3H) 3.78-3.99 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 9.03 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.69分.
実施例438:4−メチル−N−(3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.25 (br. s., 4H) 3.66 (s, 3H) 3.83-3.99 (m, 4H) 7.12 (s, 1H) 7.49 (dt, J=16.34, 8.07Hz, 3H) 7.77-7.96 (m, 4H) 8.42 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.80分.
実施例439:N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 6H) 2.39 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-4.13 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.18-7.34 (m, 2H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.58 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.75-7.94 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.70分.
実施例440:N−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.41 (s, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.74 (dt, J=7.14, 2.10Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.31 (m, 2H) 7.39-7.44 (m, 2H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=434.3,Rt=0.80分.
実施例441:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.42 (s, 3H) 3.17-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.00-7.09 (m, 2H) 7.41-7.50 (m, 3H) 7.67 (d, J=9.39Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 3H). LCMS(m/z)(M+H)=488.4,Rt=0.96分.
実施例442:N−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.43 (s, 3H) 3.13-3.19 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 4.01 (s, 3H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.90-7.96 (m, 1H) 8.21 (d, J=16.04Hz, 2H) 8.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=435.3,Rt=0.57分.
ステップ1:
DME中のメチル2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(1.00当量)の0.15M溶液に、トリメチルボロキシン(2.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中130℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の10:1 酢酸エチル:メタノールを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、メチル1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(収率17.0%)を黄色フィルム状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=344.1、Rt=0.43分。
ステップ2:
THF中のメチル1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(1.00当量)の0.10M溶液に、2.0M水酸化リチウム水溶液(3.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液でpH3に酸性化し、濃縮して、粗製の1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸を黄色固体(収率100%と推定される)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=330.0、Rt=0.32分。
実施例443:1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.74 (s, 3H) 3.13-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.49 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.98 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.55 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.11 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.69分.
実施例444:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 7.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.46 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.55 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.63分.
実施例445:N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.73 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 6.63-6.97 (m, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.48-7.60 (m, 2H) 7.87 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.51 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.09 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.60分.
実施例446:N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.56 (s, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.11-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29-7.41 (m, 2H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.67 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.52分.
実施例451:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(3−オキソモルホリノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DCM中のN−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量)の0.1M溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.10当量)および過マンガン酸カリウム(4.00当量)を添加した。混合物を45℃で7時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(12.0当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。追加の水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(3−オキソモルホリノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをそのTFA塩、白色固体として収率11.0%で得た。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.67-3.80 (m, 5H) 4.02-4.12 (m, 2H) 4.31 (s, 2H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.68 (m, 2H) 7.71-7.78 (m, 2H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=486.1、Rt=0.86分。
ステップ1:
DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.09M)に、2−フルオロイソニコチン酸(1.2当量)、EDC(1.2当量)およびHOAt(1.2当量)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=423、Rt=0.74分。
ステップ2:
DMSO中の2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液に、ジメチルアミン(1.5当量、HCl塩)およびDIEA(2.0当量)を添加し、反応物を140℃に3時間加熱した。次いで、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(ジメチルアミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.13 (d, J=3.52Hz, 4H) 3.34 (s, 6H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.91 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.19-7.39 (m, 3H) 7.53-7.74 (m, 3H) 8.04 (d, J=6.65Hz, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=449.2、Rt=0.60分。
実施例453:2−(エチル(メチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.31 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.03-3.18 (m, 4H) 3.75 (q, J=7.04Hz, 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.38 (m, 3H) 7.54-7.70 (m, 3H) 8.02 (d, J=6.26Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.61分.
実施例454:2−(アゼチジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.30 (s, 3H) 2.61 (五重線, J=7.73Hz, 2H) 3.03-3.16 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-4.05 (m, 4H) 4.39 (t, J=7.63Hz, 4H) 6.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.18-7.37 (m, 4H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.98 (d, J=6.65Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.60分.
実施例455:2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 2.34 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.37 (s, 3H) 3.39 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.89Hz, 2H) 3.82-3.90 (m, 4H) 3.94 (t, J=5.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.29-7.39 (m, 3H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.73 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.31Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.64分.
実施例456:2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 2.33 (s, 3H) 3.04-3.18 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.97 (m, 8H) 6.94 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.29-7.35 (m, 2H) 7.37 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.59-7.67 (m, 2H) 7.77 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.62Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=478.2,Rt=0.60分.
実施例457:2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 2.33 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.21 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 3.98 (t, J=5.67Hz, 2H) 6.97 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=5.36Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.57-7.65 (m, 2H) 8.29 (d, J=5.36Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.60分.
実施例460:4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中のメチル4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.0当量)および2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(2.0当量)の溶液(0.18M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.05当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に30分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(トリフルオロメチル)−4−ビニル安息香酸を白色固体として収率18%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=217.1、Rt=0.85分。
ステップ2:
5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および3−(トリフルオロメチル)−4−ビニル安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.095M)。LCMSにより、反応をモニターした。約3時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ビニルベンズアミドを収率64%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=498.2、Rt=0.99分。
ステップ3:
N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ビニルベンズアミド(1.0当量)、4−メチルモルホリン4−オキシド(1.5当量)およびt−ブタノール中2.5重量%酸化オスミウム(VIII)(0.1当量)を、室温の1:1のTHFおよび水に溶解した(0.03M)。LCMSにより、反応をモニターした。約4時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率39%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.61 (br. s., 2H) 3.20 (br. s., 6H) 3.52 (dd, J=11.15, 8.02Hz, 1H) 3.62 (s, 3H) 3.73 (dd, J=11.35, 2.35Hz, 1H) 3.80-3.99 (m, 4H) 5.20 (d, J=7.04Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41-7.51 (m, 3H) 7.60 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 9.90 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=532.1、Rt=0.71分。
ステップ1:
5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.114M)。LCMSにより、反応をモニターした。約5時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率46%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=520.2、Rt=0.97分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、メタノール中7Mアンモニアに溶解した(0.046M)。LCMSによりさらなる進行がないとされるまで50℃で加熱した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、4−(アミノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率47%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=501.3、Rt=0.62分。
ステップ1:
DMSO中の4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびシアン化カリウム(0.9当量)(0.177M)を、室温で撹拌した。さらなる進行がなくなるまで、LCMSにより、反応をモニターした。粗反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ2:
前のステップからの粗混合物ならびに5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.0当量)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)を、DMF中で混合した(0.233M)。3時間後、反応混合物を、分取逆相HPLCによって精製して、4−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび4−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、2ステップにわたってそれぞれ収率2.8%および収率8.5%で得た。4−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドでは、LCMS(m/z)(M+H)=502.1、Rt=0.79分。4−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドでは、LCMS(m/z)(M+H)=511.2、Rt=0.86分。
ステップ3:
エタノール中の4−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1当量)の溶液(0.02M)に、塩化ニッケル(4当量)および水素化ホウ素ナトリウム(20当量)を室温で添加した。2時間後、反応混合物をジエチルトリアミンでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(2−アミノエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率47%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=515.1、Rt=0.66分。
マイクロ波バイアル内のジオキサン中の3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.190M)に、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンTsOH(1.0当量)、キサントホス(0.1当量)、炭酸セシウム(3.0当量)およびPd2(dba)3(0.05当量)を添加した。反応容器をアルゴン気流により15分間脱気し、反応容器を密封し、通常の砂浴中80℃で16時間撹拌した。LCMSは、推定45%の変換を示した。反応温度を6時間100℃に上昇させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で除去し、粗製材料を、DCMおよび0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。3−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを収率39%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=286.9、Rt=0.64分。
実施例464:N−(3−(5−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.06-1.29 (m, 1H) 2.04-2.11 (m, 1H) 2.22 (s, 3H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.43 (s, 3H) 4.04 (d, J=12.13Hz, 2H) 4.50 (d, J=5.87Hz, 2H) 6.43-6.63 (m, 1H) 7.12-7.27 (m, 2H) 7.51-7.66 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.13-8.30 (m, 2H) 10.38 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.98分.
実施例465:N−(3−(5−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.14-1.27 (m, 4H) 1.75 (s, 6H) 2.12 (d, J=8.22Hz, 1H) 2.27 (s, 3H) 3.01 (q, J=6.65Hz, 1H) 3.48 (s, 3H) 4.08 (d, J=12.13Hz, 2H) 4.54 (d, J=6.26Hz, 2H) 6.55-6.61 (m, 1H) 7.20-7.31 (m, 2H) 7.62-7.68 (m, 2H) 7.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.93 -8.06 (m, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.42-10.61 (m, 1H) LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.79分.
実施例466:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
アザ−HOBt(1.0当量)を、DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.5当量)およびEDC.HCl(1.0当量)の溶液(0.11M)に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製して、所望の4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率46%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=520、Rt=0.97分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびTHF中2MのMeNH2(70当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。LCMSは、LC=0.64分で所望の生成物MH+=515を示した。溶媒を真空下で除去し、残留物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率46%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.20 (s, 3H) 2.66 (t, J=4.89Hz, 3H) 3.04 (br. s., 4H) 3.43 (s, 4H) 3.65 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.33 (br. s., 2H) 6.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.19-8.39 (m, 2H) 8.95 (br. s., 2H) 10.32-10.51 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=515、Rt=0.64分。
ステップ1:
HATU(1.1当量)を、0℃のDMF(容量:1mL)中の4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸(1.0当量)およびDIEA(2.0当量)の溶液に添加し、混合物を30分間撹拌した。tert−ブチル4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(1.0)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固した。粗製物を、ヘプタン中0〜70%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、tert−ブチル4−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメートを収率20%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=601、Rt=1.0分。
ステップ2:
DCM中のtert−ブチル4−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(1.0当量)の溶液(0.01M)に、TFA(15当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をHPLCによって精製して、N−(4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミドをTFA塩として収率51%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.14 (d, J=5.48Hz, 2H) 6.58-6.82 (m, 1H) 7.35 -7.54 (m, 2H) 7.66 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78-7.98 (m, 2H) 8.18 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.25 (br. s., 4H) 10.53 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501、Rt=0.63分。
エタノール中の3−ホルミル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した)の0.08M溶液に、エタノール中33重量%のメチルアミン(5.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。アルゴンを溶液に吹き込んで5分間発泡させることにより、反応混合物を脱気した。Degussa型10%炭素上パラジウム(23.86mg、0.022mmol)を添加した。反応容器をパージし、バルーンからの水素で2回フラッシュした。反応物を水素雰囲気下で2.5時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−((メチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(収率17.4%)および3−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(収率8.5%)をそれらのTFA塩として得た。
N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−((メチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド:1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 2.81 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 4.40 (s, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.57-7.66 (m, 2H) 8.08 (s, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.41 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=515.2、Rt=0.67分。
3−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド:1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.95 (m, 4H) 4.79 (s, 2H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.19 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.1、Rt=0.79分。
ステップ1:
DMF中の3−ブロモ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した)の0.15M溶液に、シアン化亜鉛(4.00当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.100当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中130℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5 酢酸エチル:メタノール)によって精製して、3−シアノ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(収率99.0%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=497.2、Rt=0.89分。
ステップ2:
メタノール中の3−シアノ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量)の脱気した0.05M溶液に、洗浄したラネーNiのメタノールスラリーを添加した。混合物を60psiの水素下で終夜水素化した。脱気した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、3−(アミノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをそのTFA塩(収率8.8%)、白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.16 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.83-3.92 (m, 4H) 4.34 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.38 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.1、Rt=0.69分。
DME中の4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.2M溶液に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.50当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で20分間照射に供した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率43.8%)を褐色油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.1、Rt=0.44分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.91-2.12 (m, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=469.2、Rt=0.80分。
実施例472:2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29-1.38 (m, 9H) 2.16-2.27 (m, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.74-5.86 (m, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70 (d, J=5.87Hz, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.67分.
実施例473:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.93 (d, J=7.83Hz, 2H) 10.23 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=404.2,Rt=0.77分.
実施例474:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.27-3.36 (m, 3H) 3.40-3.50 (m, 3H) 3.62-3.79 (m, 4H) 5.81 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.57-10.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.68分.
実施例475:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.94 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.28-2.46 (m, 2H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s., 3H) 3.64-3.81 (m, 4H) 5.82 (s, 1H) 6.07 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.89 (d, J=4.70
Hz, 1H) 10.56-10.72 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.89分.
実施例476:2−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.21-1.32 (m, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.82-3.00 (m, 6H) 3.46 (s., 3H) 3.73 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.78 (br. s., 1H) 7.85 (br. s., 1H) 8.67-8.78 (m, 1H) 10.53 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=433.1,Rt=0.62分.
実施例477:2−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H (400MHz, <cd3od>)δppm 1.29-1.41 (m, 2H) 1.53-1.68 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.45-2.58 (m, 1H) 3.09 (br. s., 4H) 3.68 (s, 3H) 3.95-4.04 (m, 4H) 6.20 (s, 1H) 6.36 (s, 1H) 7.43 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.48-7.57 (m, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.08-8.17 (m, 1H) 8.75 (d, J=6.26Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.63分.
実施例478:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.06 (s, 2H) 2.29 (s, 2H) 3.06 (br. s., 4H) 3.63 (s, 3H) 3.91 (br. s., 4H) 4.56 (m, 1H) 6.14 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.39 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.56 (br. s., 2H) 7.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.0,Rt=0.59分.
実施例479:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.85-1.97 (m, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.73 (s, 3H) 4.02 (br. s., 4H) 6.35 (s, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.58-7.64 (m, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.25 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.80分.
実施例480:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.78 (m, 2H) 1.83-1.92 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=4.89, 0.98Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.77分.
実施例481:1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 4.06 (q, J=7.04Hz, 2H) 5.79 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.14 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.79分.
実施例482:2−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.15 (七重線, J=6.85Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.67-7.75 (m, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.41-10.56 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.63分.
実施例483:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.48 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.00-6.10 (m, 1H) 7.20-7.37 (m, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.48Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.2,Rt=0.59分.
実施例484:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.71-3.78 (m, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.96-7.31 (m, 2H) 7.63-7.75 (m, 3H) 7.77 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.07-8.16 (m, 2H) 10.35-10.42 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.82分.
実施例485 N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.74 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.97 (d, J=4.69Hz, 1H) 10.67 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.82分.
実施例486:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.70-5.88 (m, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.83-7.23 (m, 1H) 7.25-7.37 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.74分.
実施例487:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 1.76Hz, 1H) 7.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.77分.
実施例488:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.21-3.34 (m, 3H) 3.39-3.48 (m, 3H) 3.8 (br. s., 4H) 5.74-5.88 (m, 1H) 5.98-6.12 (m, 1H) 7.19-7.34 (m, 1H) 7.65 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 1H) 7.76-7.87 (m, 1H) 8.08-8.17 (m, 1H) 8.22-8.32 (m, 1H) 8.39-8.53 (m, 1H) 10.51 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.70分.
実施例489:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.83 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.62 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.74分.
実施例490:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.25 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.06-3.15 (m, 4H) 3.18-3.24 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.59 (d, J=7.43Hz, 2H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 4.10 (d, J=9.78Hz, 2H) 5.80 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65-7.80 (m, 3H) 9.42 (br. s., 1H) 10.36 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=584.3,Rt=0.77分.
実施例491:3−フルオロ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−モルホリノベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.17-3.24 (m, 4H) 3.45 (s, 3H) 3.71-3.75 (m, 8H) 5.79 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.90-7.01 (m, 1H) 7.11 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.20-7.34 (m, 2H) 7.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 10.17 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=507.1,Rt=0.86分.
実施例492:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド
LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.78分.
実施例493:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.72-3.75 (m, 4H) 5.81 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.06 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.17-7.36 (m, 1H) 7.58-7.87 (m, 3H) 8.16-8.28 (m, 2H) 8.59 (s, 1H) 9.40 (s, 1H) 10.50 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.75分.
実施例494:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.1,Rt=0.77分.
実施例495:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (d, J=4.7Hz, 4H), 5.81 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.06 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.86 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.80分.
実施例496:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07-1.23 (m, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.32-2.40 (m, 1H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.79 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.70分.
実施例497:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 2.77 (br. s., 6H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 4H) 4.43-4.49 (m, 2H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 10.53 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=529.3,Rt=0.68分.
適切な出発材料を使用して実施例471における前駆体の調製に従って、5−アミノ−1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オン(収率60%)を薄褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.1、Rt=0.35分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.44 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.87 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.63Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.66 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=473.0、Rt=0.67分。
実施例499:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.77 (s, 6H) 2.96 (br. s., 4H) 3.47 (s, 3H) 3.75 (br. s., 4H) 5.91 (s, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54分.
実施例500:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.89 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.01 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.57分.
実施例501:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.46 (s., 6H) 2.52 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.38-3.50 (m, 3H) 3.67-3.80 (m, 4H) 5.91 (s, 1H) 6.10-6.25 (m, 1H) 7.66-7.83 (m, 1H) 8.14-8.25 (m, 2H) 8.65-8.77 (m, 1H) 9.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.97 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=464.1,Rt=0.33分.
実施例502:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.96 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.76 (t, J=4.11Hz, 4H) 4.09 (五重線, J=7.53Hz, 2H) 5.91 (s, 1H) 6.18 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.49 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.56 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.58分.
実施例503:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45 (br. s., 3H) 2.90 (br. s., 4H) 3.35-3.47 (m, 3H) 3.69 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.86 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.12 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.44-7.54 (m, 2H) 7.54-7.63 (m, 1H) 7.93 (d, J=7.04Hz, 2H) 8.10-8.20 (m, 1H) 8.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=405.0,Rt=0.53分.
実施例504:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.44 (br. s., 3H) 2.90 (br. s., 4H) 3.23-3.33 (m, 3H) 3.41 (s, 3H) 3.69 (br. s., 4H) 5.85 (s, 1H) 6.11 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.17 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.06 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.0,Rt=0.46分.
実施例505:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.52 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.16 (七重線, J=6.72Hz, 1H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (br. s., 4H) 5.91 (s, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.45分.
実施例506:3−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.49 (br. s., 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.72-3.76 (m, 4H) 5.90 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.11-6.21 (m, 1H) 6.95-7.33 (m, 1H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10-8.22 (m, 3H) 8.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.45-10.96 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.57分.
実施例507:2−(tert−ブチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (s, 9H) 2.50 (br. s., 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.90 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.17 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.68-8.80 (m, 1H) 8.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.82 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.48分.
実施例508:2−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.48 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (br. s., 4H) 5.89 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.90-7.27 (m, 1H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.87-8.99 (m, 2H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.3,Rt=0.50分.
実施例509:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.48 (s, 3H) 2.91 (br. s., 4H) 3.24 (s, 3H) 3.41 (s, 3H) 3.66-3.72 (m, 4H) 5.85 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.06-8.16 (m, 2H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.81 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.47分.
実施例510:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=470.4,Rt=0.55分.
実施例511:2−シクロプロピル−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.88-1.10 (m, 4H) 2.15-2.27 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.71-3.76 (m, 4H) 5.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.60 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.60 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.48分.
実施例512:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.73 (s, 3H) 2.89-3.00 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.90 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.85 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.18 (m, 2H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.56分.
適切な出発材料を使用して実施例471における調製に従って、粗製の5−アミノ−2−クロロ−1’−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オン(収率100%と推定される)を得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.71-3.76 (m, 4H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.22 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.26 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.03 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=490.2、Rt=0.76分。
DME中の4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.20M溶液に、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.10当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.50当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のメチル4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾエート(収率80.0%)を褐色油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=343.2、Rt=0.72分。
ステップ2:4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)安息香酸の合成
1:1 THF:水中のメチル4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾエート(1.00当量)の0.20M溶液に、水酸化リチウム(2.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)安息香酸をオフホワイトの固体(収率63%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=329.1、Rt=0.56分。
実施例514:N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.39 (m, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.63-3.85 (m, 4H) 5.87 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.80-7.20 (m, 1H) 7.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.41-7.52 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.04 (s, 1H) 10.38 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.83分.
実施例515:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.60-1.71 (m, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.87 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.15 (s, 1H) 7.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.39 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.87-7.98 (m, 2H) 10.30 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.85分.
実施例516:N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (s, 6H) 2.36 (s, 3H) 2.96 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.75 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.88 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.17 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.14-7.22 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.88-7.96 (m, 1H) 10.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.74分.
実施例517:4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.38-7.51 (m, 2H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.91 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 10.48 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.91分.
実施例518:4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−フェニルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.34 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.86 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.03-7.13 (m, 1H) 7.33 (t, J=8.02Hz, 2H) 7.44 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.83Hz, 2H) 7.83 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.88 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 10.18 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.77分.
適切な出発材料を使用して4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−エチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率37.7%)を白色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=314.2、Rt=0.51分。
実施例519:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.91 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (q, J=6.65Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.81-8.89 (m, 1H) 10.57-10.66 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.0,Rt=0.88分.
実施例520:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.63Hz, 3H) 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.30-2.41 (m, 2H) 2.91 (t, J=4.11Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (q, J=7.04Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.10 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.00 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.91分.
実施例521:N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.91 (t, J=4.11Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (d, J=7.04Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.10 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=479.2,Rt=0.85分.
実施例522:N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.19-1.28 (m, 9H) 2.25 (s, 3H) 2.85-2.95 (m, 4H) 3.11 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (d, J=6.65Hz, 2H) 5.94 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.09 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.79 (m, 4H) 8.67 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.43 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.68分.
適切な出発材料を使用して4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、(R)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オン(定量的収率と推定される)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.8/288.8、Rt=0.63分。
実施例523:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.87 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.00 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.56-2.64 (m, 1H) 3.08 (br. s., 1H) 3.21 (br. s., 1H) 3.26-3.35 (m, 1H) 3.44 (s, 3H) 3.58-3.72 (m, 2H) 3.77 (dd, J=10.96, 2.74Hz, 1H) 5.94 (br. s., 1H) 6.07 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66-7.75 (m, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.86分.
実施例524:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.67 (dt, J=11.35, 5.67Hz, 1H) 3.16 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.23-3.32 (m, 1H) 3.36 (d, J=5.87Hz, 1H) 3.50 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=10.76, 2.54Hz, 1H) 6.08 (br. s., 1H) 6.21 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.94 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.62分.
適切な出発材料を使用して4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、(S)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オン(定量的収率と推定される)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.8/288.8、Rt=0.63分。
実施例525:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.92 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.05 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.61-2.70 (m, 1H) 3.13 (br. s., 1H) 3.26 (br. s., 1H) 3.36 (br. s., 1H) 3.49 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=10.96, 2.74Hz, 1H) 5.99 (br. s., 1H) 6.12 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.86分.
実施例526:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.61-2.71 (m, 1H) 3.16 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.28 (br. s., 1H) 3.33-3.41 (m, 1H) 3.50 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=11.15, 2.54Hz, 1H) 6.09 (br. s., 1H) 6.23 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.92 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.99
適切な出発材料を使用して4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、(S)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オン(収率36%)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=299.0/301.0、Rt=0.59分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.90 (s, 4H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.58 (d, J=10.17Hz, 2H) 3.75-3.85 (m, 4H) 5.64 (d, J=1.17Hz, 1H) 5.93 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=495.3、Rt=0.86分。
適切な出発材料を使用して実施例527における調製に従って、5−アミノ−6’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロ−1’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オン(収率100%と推定される)を薄褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=347.1、Rt=0.53分。
1H NMR (500MHz, <dmso>)δppm 1.90 (s, 3H), 2.03 (t, J=19.1Hz, 3H), 3.30-3.60 (m, 8H), 3.74-3.83 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.0Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=516.3、Rt=0.81分。
4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)およびモルホリン−2−イルメタノール(1.5当量)の溶液に、炭酸カリウム(6.0当量)を添加し、混合物を115℃に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、次いでEtOAcで5回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を、DCM中25%MeOHで溶出した。4−ブロモ−6−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0、Rt=0.23分。
実施例529:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1’,2−ジメチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.96-2.11 (m, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.53 (m, 2H) 2.63-2.68 (m, 1H) 2.75 (d, J=2.35Hz, 1H) 3.10 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.16 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.56-3.74 (m, 2H) 3.88 (d, J=10.96Hz, 1H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.02 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.83 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.52分.
実施例530:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1’,2−ジメチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.53-2.59 (m, 1H) 2.62-2.66 (m, 1H) 2.69-2.81 (m, 1H) 3.07-3.18 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.61 (d, J=7.83Hz, 1H) 3.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 3.88 (d, J=10.96Hz, 1H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.84 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.52分.
実施例531:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピラジン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.41 (s, 3H) 3.60-3.71 (m, 4H) 3.78-3.87 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.78-7.90 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.94分.
実施例532:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.81 (s, 3H) 3.63-3.72 (m, 4H) 3.78-3.90 (m, 4H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.1,Rt=0.61分.
実施例533:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
ステップ1:
DME中の4−(6−クロロピラジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.1当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、続いて2M炭酸ナトリウム溶液(3.0当量)を添加した。反応物をマイクロ波バイアル内で120℃に10分間加熱した。水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−アミンを収率74%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=272.0、Rt=0.41分。
ステップ2:
DMF中の6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−アミンの溶液(0.1M)に、EDC(1.2当量)、HOAt(1.2当量)および2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.2当量)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。完了したら、HPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.84 (s, 3H) 3.64-3.74 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=441.2、Rt=0.63分。
実施例534:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.66-1.82 (m, 6H) 2.84 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 4H) 3.78-3.87 (m, 4H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.76Hz, 1H) 8.11-8.21 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=437.2,Rt=0.63分.
実施例535:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.85 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 6.64-7.08 (m, 1H) 8.08 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.74 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=427.1,Rt=0.58分.
実施例536:N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.59-3.72 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 8.10 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.06 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.65分.
実施例537:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.39 (td, J=16.63, 7.43Hz, 2H) 2.81 (s, 3H) 3.59-3.73 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 8.03 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.35 (s, 2H) 8.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.68分.
実施例538:N−(3−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
エタノール中の3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(1.00当量)の0.5M溶液に、エタノール中21重量%のナトリウムエトキシド(3.00当量)を添加した。混合物を85℃で1.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミンを桃色固体として収率82.0%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=174.0、Rt=0.65分。
ステップ2:4−(6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−イル)モルホリンの合成
6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミン(1.00当量)を、周囲温度のDMF中のNaH、60%分散(3.00当量)の0.6M溶液に添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。ビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.50当量)を添加した。混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、1時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水ですすぎ、空気乾燥して、4−(6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−イル)モルホリンを黄色固体として収率43.4%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=244.0、Rt=0.93分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.54-3.66 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=487.1、Rt=1.13分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.61-3.70 (m, 4H) 3.81-3.87 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.80 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.98 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=488.1、Rt=0.85分。
6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミン(1.00当量)を、周囲温度のDMF中のNaH、60%分散(3.00当量)の0.6M溶液に添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。ビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.50当量)を添加した。混合物を60℃に加熱し、45分間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の4−(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−イル)モルホリンを黄褐色油状物として収率100%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=277.8/279.8、Rt=0.82分。
ステップ2:4−(6−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)モルホリンの合成
メタノール中の4−(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−イル)モルホリン(1.00当量)の0.3M溶液に、ナトリウムメトキシド(3.00当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物をその元の容量の約半分まで濃縮し、4容量の水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、空気乾燥して、4−(6−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)モルホリンを黄色固体として収率76.0%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230.0、Rt=0.80分
ステップ3:5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンの合成
DME中の4−(6−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)モルホリン(1.00当量)の0.15M溶液に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中130℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール含有酢酸エチル)によって精製して、5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(収率44.7%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=302.0、Rt=0.51分。
実施例540:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.86 (s, 3H) 3.60-3.70 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.90 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.69分.
実施例541:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.79-1.93 (m, 4H) 2.85 (s, 3H) 3.60-3.68 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.79 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.72 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.69分.
実施例542:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.81 (s, 3H) 3.61-3.69 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.92 (s, 1H) 8.04 (d, J=3.52Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.71分.
実施例543:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.71 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.60-3.67 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 4.07 (s, 3H) 4.54 (s, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.02 (s, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.84分.
実施例544:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.69-1.82 (m, 6H) 2.86 (s, 3H) 3.61-3.69 (m, 4H) 3.81-3.88 (m, 4H) 4.09 (s, 3H) 7.86 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=467.2,Rt=0.71分.
適切な出発材料を使用して実施例539における調製に従って、5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(収率68.3%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=316.1、Rt=0.59分。
実施例540:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.83 (s, 3H) 3.61-3.72 (m, 4H) 3.80-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.86-7.93 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.64 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.74分.
実施例541:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.60-3.72 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.20 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.78分.
実施例542:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.84 (s, 3H) 3.58-3.72 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.92 (s, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.68 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.76分.
実施例543:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.76 (m, J=1.00Hz, 6H) 2.85 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=481.1,Rt=0.77分.
実施例544:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.49 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.85 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 4H) 3.77-3.92 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.83分.
実施例545:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.77 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.60-3.70 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.48-4.60 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.57 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.15 (d, J=1.96Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=545.3,Rt=0.67分.
3-(5-メトキシ-6-モルホリノピラジン-2-イル)-4-メチルアニリンの合成
適切な出発材料を使用して実施例539における調製に従って、3−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−4−メチルアニリン(収率88.0%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.0、Rt=0.57分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>) 1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.39 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.51-3.67 (m, 4H) 3.77-3.90 (m, 4H) 4.03 (s, 3H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.16 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=484.0、Rt=0.85分。
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
ナトリウムメトキシド(2.0当量)を、MeOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.43M)を含有するフラスコに少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を単離し、水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜60%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率71%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230、Rt=0.44分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.12M)に、Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中110℃で終夜加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、水中0〜40%アセトニトリルの逆相系を使用して精製した。生成物を含有する画分を、残っている溶媒が少量になるまで濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリンを収率78%で得た。
LCMS(m/z)(M+H)=301、Rt=0.38分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率33%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=474、Rt=0.70分。
実施例548:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.95-2.11 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.07 (s, 3H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.79 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470,Rt=0.69分.
実施例549:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δ0.93 (t, J=7.43Hz, 4H) 1.21 (s, 2H) 2.27 (s, 4H) 2.79 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.73 (br. s., 5H) 4.07 (s, 4H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (d, J=10.17Hz, 1H) 7.89 (br. s., 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.74分.
実施例550:2−シクロプロピル−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.87-1.11 (m, 4H) 2.15-2.24 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 8H) 4.00-4.11 (m, 4H) 7.34 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.58 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446,Rt=0.52分.
実施例551:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.76分.
実施例552:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.70-3.90 (m, 8H) 4.01-4.12 (m, 3H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466,Rt=0.68分.
実施例553:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.28 (s, 3H) 3.74 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.30 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78-7.86 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.15 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 10.68 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.60分.
実施例554:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.76分.
実施例555:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.70-3.90 (m, 8H) 4.01-4.12 (m, 3H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466,Rt=0.68分.
実施例556:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42-1.52 (m, 7H) 2.26 (s, 3H) 4.03-4.12 (m, 4H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=464,Rt=0.50分.
実施例557:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 12H) 2.27 (s, 8H) 2.31 (br. s., 1H) 3.73 (br. s., 15H) 4.04-4.10 (m, 8H) 7.26 (br. s., 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.88 (br. s., 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474,Rt=0.61分.
実施例558:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.18-2.32 (m, 3H) 3.62-3.88 (m, 7H) 3.99-4.15 (m, 3H) 7.30 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473,Rt=0.66分.
実施例559:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
EtOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.23M)を含有するフラスコに、エタノール中21%のナトリウムエトキシド(1.4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率48%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=246、Rt=0.36分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、Na2CO3(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応フラスコを浴中110℃で終夜加熱した。反応混合物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、水中0〜40%アセトニトリルの逆相系を使用して精製した。生成物を含有する画分を、残っている溶媒が少量になるまで濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリンを収率62%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=315、Rt=0.44分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、3−(メチルスルホニル)安息香酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドをTFA塩として収率53%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (d, J=3.52Hz, 3H) 2.26 (br. s., 4H) 3.63-3.91 (m, 8H) 4.36-4.57 (m, 2H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.75-7.87 (m, 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.14 (d, J=6.65Hz, 1H) 8.27 (d, J=6.65Hz, 1H) 8.46 (br. s., 1H) 10.69 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=497、Rt=0.66分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.82-0.99 (m, 3H) 1.34-1.51 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.29-2.43 (m, 2H) 3.71-3.77 (m, 4H) 3.81 (br. s., 3H) 4.48 (q,J=7.04Hz, 2H) 7.32 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=498、Rt=0.78分。
5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.1当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)を、室温のDMFに溶解した(0.106M)。その後、ヒューニッヒ塩基(2.2当量)を混合物に添加した。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミドを収率47%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (s, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 4.48 (d, J=7.04Hz, 1H) 6.94-7.33 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62-7.74 (m, 1H) 7.79 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.07-8.20 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=469.2、Rt=0.78分。
実施例562:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (br. s., 3H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.07 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.2,Rt=0.70分.
実施例563:2−シクロプロピル−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.92-1.08 (m, 1H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.15-2.28 (m, 1H) 3.74 (br. s., 1H) 4.48 (q, J=6.78Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.66-7.83 (m, 2H) 7.93 (br. s., 1H) 8.57 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.58 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.60分.
実施例564:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.59-1.76 (m, 2H) 2.26 (s, 1H) 3.68-3.89 (m, 3H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 7.29-7.37 (m, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.63-8.88 (m, 1H) 10.58-10.79 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.75分.
実施例565:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.04 (t, J=19.17Hz, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (d, J=2.35Hz, 2H) 4.48 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 2H) 7.91 (br. s., 2H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 2H) 8.17 (s, 2H) 8.80-9.01 (m, 2H) 10.65-10.87 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.76分.
実施例566:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 4H) 2.22 (s, 4H) 3.69 (br. s., 10H) 4.43 (q, J=6.91Hz, 3H) 7.23 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 8.13 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.75分.
実施例567:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (s, 1H) 1.84 (s, 2H) 2.27 (s, 1H) 3.73 (br. s., 1H) 4.49 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68-7.95 (m, 2H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.78-10.95 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.68分.
実施例568:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.69-1.79 (m, 1H) 1.83-1.93 (m, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (d, J=2.35Hz, 2H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-8.02 (m, 5H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.2,Rt=0.74分.
実施例569:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37-1.55 (m, 12H) 2.26 (s, 4H) 3.71-3.78 (m, 9H) 3.86 (br. s., 7H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 3H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55-10.85 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.56分.
実施例570:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミドの合成
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 5H) 2.27 (s, 5H) 3.74 (br. s., 10H) 4.38-4.63 (m, 3H) 7.25 (br. s., 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.55-8.78 (m, 2H) 9.90 (d, J=1.57Hz, 2H) 10.99 (s, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.71分.
実施例571:(S)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
ステップ1:
NMP中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)、(S)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.1当量)の混合物(2.73M)を、室温で2日間撹拌した。水を反応混合物に添加した。沈殿した固体を濾過により収集し、空気中で乾燥させて、(S)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを白色固体として収率62%で得た。LC/MS(m/z)=247.9(MH+)、Rt=0.63分。
ステップ2:
1.5:1のエタノールおよび水中の、(S)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびエタノール中21重量%ナトリウムエトキシド(2.0当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンをTFA塩として収率55%で単離した。LC/MS(m/z)=258.0(MH+)、Rt=0.59分。
ステップ3:
DME中の(S)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率32%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (d, J=6.65Hz, 5H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 5H) 3.69 (d, J=1.57Hz, 4H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 2H) 4.36-4.64 (m, 3H) 7.34 (br. s., 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.24-8.39 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.2、Rt=0.78分。
DME中の(S)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.058M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率11%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.32 (br. s., 2H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.05 (s, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 2H) 3.68 (s, 2H) 3.89 (br. s., 1H) 4.41-4.54 (m, 2H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.76-7.93 (m, 3H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.2、Rt=0.78分。
PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を、DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)およびNa2CO3 2M溶液(3.0当量)の溶液(0.04M)に添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、120℃で20分間マイクロ波中に置いた。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/H2Oに分配した。有機層を単離し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドを収率25%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.32-1.49 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 7H) 2.27 (s, 3H) 3.65-3.78 (m, 5H) 4.52 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.94 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=487、Rt=0.73分。
ステップ1:
3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.1当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.1当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)を、室温のDMFに溶解した(0.181M)。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(クロロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率68%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=535.1、Rt=1.02分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、メタノール中2Mアンモニアに溶解した(0.028M)。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率58%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (t, J=7.04Hz, 6H) 2.26 (s, 6H) 2.36 (d, J=6.26Hz, 2H) 2.71 (br. s., 6H) 3.74 (br. s., 7H) 4.38 (br. s., 4H) 4.44-4.59 (m, 4H) 7.16 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 2H) 7.83-7.94 (m, 1H) 8.35 (br. s., 1H) 8.94-9.22 (m, 3H) 10.50-10.74 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=530.1、Rt=0.62分。
実施例575:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−((エチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11 (t, J=7.43Hz, 2H) 1.25 (t, J=7.24Hz, 10H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 8H) 2.26 (s, 8H) 2.36 (d, J=6.26Hz, 1H) 2.74-2.90 (m, 1H) 3.13 (dd, J=11.93, 6.46Hz, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 4.38 (br. s., 1H) 4.49 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.12-7.29 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.22Hz, 3H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 3H) 7.85-7.98 (m, 6H) 8.35 (d, J=3.91Hz, 6H) 8.86-9.12 (m, 5H) 10.66 (br. s., 2H). LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.64分.
実施例576:4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (t, J=6.85Hz, 1H) 2.22 (s, 1H) 2.46-2.55 (m, 1H) 2.77 (br. s., 1H) 3.69 (br. s., 1H) 4.35-4.60 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.41, 1.76Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.95 (d, J=8.61Hz, 2H) 8.33 (br. s., 4H) 10.48-10.74 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.63分.
実施例577:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
NaH(2.0当量)を、0℃のTHF中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.7当量)および4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗製物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300、Rt=0.54分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、Na2CO3(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)アニリンを収率77%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=371、Rt=0.43分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)アニリン(1.0当量)、6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.05M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミドをTFA塩として収率55%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.71-1.91 (m, 2H) 2.00-2.17 (m, 2H) 2.21-2.33 (m, 3H) 3.67-3.90 (m, 10H) 5.25-5.44 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 11.01 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=545、Rt=0.69分。
実施例578:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.61-1.74 (m, 6H) 1.76-1.90 (m, 2H) 2.02-2.17 (m, 2H) 2.21-2.31 (m, 3H) 7.34 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=536,Rt=0.70分.
実施例579:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.68-1.83 (m, 3H) 1.94 (s, 1H) 1.97-2.11 (m, 4H) 2.22 (s, 3H) 5.19-5.38 (m, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=540,Rt=0.71分.
実施例580:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.77 (d, J=8.61Hz, 3H) 2.03 (br. s., 3H) 2.23 (s, 4H) 3.53 (t, J=8.22Hz, 3H) 5.31 (br. s., 1H) 7.26 (br. s., 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (br. s., 2H) 8.27 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.91 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.80分.
実施例581:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.41-1.50 (m, 7H) 1.75-1.91 (m, 2H) 2.02-2.14 (m, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.58 (ddd, J=11.35, 7.83, 3.13Hz, 2H) 5.33 (dt, J=7.43, 3.72Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=534,Rt=0.55分.
実施例582:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74-1.89 (m, 2H) 2.10 (dt, J=6.65, 3.33Hz, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.34 (s, 4H) 3.72-3.88 (m, 10H) 5.35 (br. s., 1H) 7.31 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.20 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554,Rt=0.61分.
実施例583:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.92 (m, 9H) 1.97-2.15 (m, 2H) 2.18-2.35 (m, 4H) 3.65-3.90 (m, 7H) 5.38 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.88 (br. s., 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.88 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.65分.
実施例584:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.21 (s, 1H) 1.66-1.83 (m, 9H) 1.97 (s, 2H) 2.04-2.15 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.52-3.62 (m, 2H) 3.67-3.77 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 2H) 4.01 (q, J=7.04Hz, 1H) 5.41-5.58 (m, 1H) 6.95 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543,Rt=0.71分.
実施例585:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
ステップ1:
THF中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびエタン−1,2−ジオール(3.0当量)の溶液(0.14M)に、水素化ナトリウム(60%油分散、3.0当量)を窒素下で添加し、反応物を60℃に4時間加熱した。完了したら、室温に冷却し、水の添加によりクエンチした。酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をDCM中ですり混ぜ、沈殿物を濾過した。所望の生成物としての2−((6−クロロ−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノールを収率51%で白色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=260.0、Rt=0.39分。
ステップ2:
DME中の2−((6−クロロ−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)の溶液(0.2M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M Na2CO3(3.00当量)を添加した。反応物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、続いてEtOAc中10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、2−((6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノールを収率39%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=331.0、Rt=0.35分。
ステップ3:
DMF中の2−((6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)の溶液(0.06M)に、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.0当量)、EDC(1.0当量)およびHOAt(1.0当量)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。HPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を数日間凍結乾燥して、N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを収率21%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.81-3.90 (m, 4H) 3.94-4.08 (m, 6H) 4.51-4.63 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.12 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=504.1、Rt=0.64分。
実施例586:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.78-3.90 (m, 4H) 3.95-4.08 (m, 6H) 4.49-4.61 (m, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.87 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.94 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.70分.
実施例587:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.03 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.77-3.90 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 6H) 4.48-4.62 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=0.63分.
実施例588:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.62-1.83 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.80-3.90 (m, 4H) 3.95-4.07 (m, 6H) 4.49-4.65 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.79 (m, 2H) 7.97-8.10 (m, 2H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.62分.
実施例589:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.00 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.25-2.50 (m, 5H) 3.82-3.91 (m, 4H) 3.95-4.05 (m, 5H) 4.52-4.65 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.61, 2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.67分.
実施例590:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.71-3.82 (m, 4H) 3.84-3.96 (m, 6H) 4.42-4.53 (m, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57-7.71 (m, 2H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.72分.
実施例591:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
DME中の2−((6−クロロ−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)の溶液(0.06M)に、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.2当量)、続いてPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)および2M Na2CO3(3.0当量)を添加した。反応物をマイクロ波で120℃に10分間加熱した。層を分離し、有機相を濃縮乾固し、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を数日間凍結乾燥して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率29%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.76-3.90 (m, 4H) 3.93-4.08 (m, 6H) 4.51-4.65 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.00-8.13 (m, 2H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=503.1、Rt=0.61分。
実施例585と同様の合成条件である。
ステップ1:
4−(6−クロロ−3−イソプロポキシピリダジン−4−イル)モルホリン。LCMS(m/z)(M+H)=258.2,259.7、Rt=0.59分。
ステップ2:
3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン。LCMS(m/z)(M+H)=329.3、Rt=0.50分。
ステップ3:
2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.23-5.40 (m, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.79 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=498.2、Rt=0.76分。
実施例593:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.26-5.38 (m, 1H) 6.87-7.23 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72分.
実施例594:N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.69-3.92 (m, 8H) 5.22-5.39 (m, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.06-8.14 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.98 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.83分.
実施例595:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.82 (br. s., 4H) 5.30 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.96 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.77分.
実施例596:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
It was prepared following similar procedure as LXH202. 1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.70-1.82 (m, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.25-5.39 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.75分.
実施例597:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
実施例585と同様の合成条件である。
ステップ1:
4−(6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン。LCMS(m/z)(M+H)=329.3、Rt=0.50分。
ステップ2:
3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン。LCMS(m/z)(M+H)=345.2、Rt=0.40分。
ステップ3:
2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.94-2.13 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.68-3.82 (m, 10H) 4.49-4.57 (m, 2H) 7.27 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.89-7.94 (m, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.78 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=514.2、Rt=0.68分。
実施例598:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 4H) 3.70-3.80 (m, 10H) 4.53 (br. s., 2H) 6.89-7.32 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.91 (br. s., 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.64分.
実施例599:N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.67-3.82 (m, 10H) 4.49-4.58 (m, 2H) 7.28 (br. s., 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.03-8.14 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.76分.
実施例600:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.70-3.82 (m, 10H) 4.52 (dd, J=5.09, 3.52Hz, 2H) 7.31 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.1,Rt=0.68分.
実施例601:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
これは、LXH202と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.68-3.84 (m, 10H) 4.53 (dd, J=5.28, 3.33Hz, 2H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=517.3、Rt=0.67分。
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
DMF中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.14M)を含有するフラスコに、ナトリウムチオメトキシド(1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を大量の水中に懸濁させた。濾過により取り出した固体を、DCMに溶解した。少量の水層を除去し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の4−(6−クロロ−3−(メチルチオ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。
ステップ3:
水中のオキソン(2.2当量)の溶液(0.043M)を、0℃のTHF中の4−(6−クロロ−3−(メチルチオ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.043M)に添加し、反応混合物を室温に達するように終夜放置した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜60%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)モルホリンを収率63%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=278、Rt=0.48分。
ステップ4:
DME中の4−(6−クロロ−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、Na2CO3(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルをマイクロ波反応器内120℃で20分間加熱した。反応混合物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率24%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.22-2.37 (m, 3H) 3.68-3.79 (m, 7H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.73-7.83 (m, 2H) 7.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.43-10.66 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=521、Rt=0.89分。
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
ナトリウムメトキシド(2.0当量)を、MeOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.43M)を含有するフラスコに少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を単離し、水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜60%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率71%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230、Rt=0.44分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.08M)に、Na2CO3(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=317、Rt=0.38分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、沈殿物を濾過した。固体をHPLCによって精製して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率30%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 3.74 (s, 8H) 4.08 (s, 3H) 7.38 (s, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83-9.01 (m, 2H) 10.91-11.13 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=471、Rt=0.59分。
実施例604:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 4.07 (s, 12H) 6.97-7.31 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09-8.21 (m, 2H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456,Rt=0.61分.
実施例605:N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.69 (br. s., 7H) 4.03 (s, 3H) 7.31 (br. s., 1H) 8.16 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.01 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.61分.
実施例606:2−シクロプロピル−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.87-1.05 (m, 5H) 2.11-2.27 (m, 1H) 3.66-3.86 (m, 8H) 3.98-4.14 (m, 3H) 7.39 (s, 1H) 7.58 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.59 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447,Rt=0.45分.
実施例607:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 2H) 2.26-2.43 (m, 2H) 3.74 (s, 7H) 3.65-3.82 (m, 1H) 3.87-4.36 (m, 8H) 7.38 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83-9.02 (m, 1H) 11.03 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485,Rt=0.65分.
実施例608:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.56-1.83 (m, 6H) 3.62-3.78 (m, 4H) 3.99-4.15 (m, 3H) 6.97-7.11 (m, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543,Rt=0.71分.
実施例609:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
EtOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.23M)を含有するフラスコに、エタノール中21%のナトリウムエトキシド(1.4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率48%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=246、Rt=0.36分。
ステップ3:
PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1)を、DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびNa2CO3 2M溶液(3.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/H2Oに分配した。有機層を単離し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率33%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.36 (s, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.80-9.07 (m, 1H) 10.71-10.95 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=488、Rt=0.75分。
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
EtOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.23M)を含有するフラスコに、エタノール中21%のナトリウムエトキシド(1.4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率48%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=246、Rt=0.36分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.08M)に、Na2CO3(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、5−(6−エトキシ−5−モルホリノ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=317、Rt=0.38分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、沈殿物を濾過した。固体をHPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率50%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36-1.52 (m, 3H) 1.60-1.82 (m, 7H) 4.50 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.97 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=481、Rt=0.65分。
実施例611:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28-1.54 (m, 3H) 3.76 (br. s., 9H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.27-7.49 (m, 1H) 8.13 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.95-9.20 (m, 2H) 11.29 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489,Rt=0.75分.
実施例612:2−シクロプロピル−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.88-1.11 (m, 5H) 1.29-1.53 (m, 4H) 2.05-2.08 (m, 1H) 2.15-2.28 (m, 1H) 2.71 (s, 1H) 2.87 (s, 1H) 3.64-3.81 (m, 9H) 4.37-4.63 (m, 2H) 7.33 (br. s., 1H) 7.58 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.60 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.82-9.03 (m, 1H) 10.73-10.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461,Rt=0.57分.
実施例613:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.71-1.84 (m, 7H) 4.50 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.35 (s, 1H) 7.88 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.77-8.88 (m, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488,Rt=0.68分.
実施例614:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.36 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.24 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=490,Rt=0.61分.
実施例615:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.38 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.01 (s, 2H) 3.30 (s, 3H) 4.45 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (br. s., 1H) 8.18 (dd, J=4.70, 1.56Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.96-11.22 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.53分.
実施例616:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 4H) 3.43-3.83 (m, 16H) 4.51 (q, J=7.04Hz, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 8.20 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489,Rt=0.66分.
実施例617:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.85-0.98 (m, 3H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.25-2.41 (m, 2H) 3.75 (s, 7H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.37 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87-9.00 (m, 2H) 11.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.69分.
実施例618:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36-1.50 (m, 3H) 2.52 (s, 1H) 3.19-3.34 (m, 4H) 4.37-4.59 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.85 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.56分.
実施例619:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.01 (s, 1H) 3.68 (br. s., 4H) 4.49 (q, J=6.91Hz, 2H) 6.92-7.26 (m, 2H) 7.54-7.83 (m, 2H) 8.01-8.21 (m, 3H) 8.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.43-10.68 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460,Rt=0.68分.
実施例620:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.41 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.96-2.12 (m, 4H) 3.65-3.79 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.89-7.17 (m, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.15-8.25 (m, 2H) 8.75-8.99 (m, 2H) 10.72-10.94 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485,Rt=0.65分.
実施例621:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.17-1.32 (m, 9H) 1.35-1.46 (m, 3H) 2.05 (s, 1H) 3.01-3.18 (m, 1H) 3.66-3.77 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.18 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65-8.74 (m, 1H) 8.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463,Rt=0.51分.
実施例622:(R)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
ステップ1:
NMP中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)、(R)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.1当量)の混合物(2.73M)を、室温で2日間撹拌した。水を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過により収集し、空気中で乾燥させて、(R)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを白色固体として収率66%で得た。LC/MS(m/z)=247.9(MH+)、Rt=0.63分。
ステップ2:
1.5:1のエタノールおよび水中の(R)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびエタノール中21重量%ナトリウムエトキシド(2.0当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンをTFA塩として収率41%で単離した。LC/MS(m/z)=258.0(MH+)、Rt=0.59分。
ステップ3:
DME中の(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率20%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.30 (d, J=6.26Hz, 2H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.05 (s, 2H) 3.52-3.62 (m, 3H) 3.69 (s, 2H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 1H) 4.49 (dd, J=7.04, 1.96Hz, 4H) 7.33 (br. s., 1H) 7.76-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23-8.38 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.2、Rt=0.84分。
DME中の(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率20%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>) d ppm 1.30 (d, J=5.87Hz, 2H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 2H) 1.75 (s, 5H) 2.05 (s, 2H) 3.54-3.63 (m, 4H) 3.69 (s, 2H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 1H) 4.49 (dd, J=7.04, 1.96Hz, 4H) 7.25-7.40 (m, 1H) 7.88 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72-9.04 (m, 2H) 10.86-11.02 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=502.4、Rt=0.66分。
DME中の(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.058M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率13%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (br. s., 3H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 4H) 1.75 (s, 8H) 2.05 (s, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 3H) 3.68 (s, 2H) 3.83-4.02 (m, 1H) 4.38-4.56 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.92 (m, 3H) 7.99 (s, 1H) 8.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55-10.83 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.2、Rt=0.76分。
ステップ1:
NMP中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)、2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(3.0当量)の混合物(0.182M)を、室温で1時間撹拌した。数滴の水を添加して溶液が得られ、これを分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリンをTFA塩として収率50%で単離した。LC/MS(m/z)=299.9(MH+)、Rt=0.37分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(5−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリノ)−6−エトキシピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率9.3%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (t, J=7.24Hz, 16H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.97 (s, 9H) 2.76 (s, 1H) 3.12-3.48 (m, 4H) 4.01 (q,J=7.04Hz, 10H) 4.56 (dd, J=7.04, 3.52Hz, 2H) 5.13 (dd, J=9.98, 2.54Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.68 (s, 2H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 3H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.80 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=554.2、Rt=0.61分。
ステップ1:
5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.106M)。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(クロロメチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率62%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=536.1、Rt=0.80分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、メタノール中2Mアンモニアに溶解した(0.08M)。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率24%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.34-1.50 (m, 7H) 2.29 (s, 7H) 3.62-3.78 (m, 9H) 3.86 (s, 4H) 4.46-4.62 (m, 5H) 7.04 (s, 2H) 7.87-8.01 (m, 2H) 8.16-8.33 (m, 6H) 8.85-8.92 (m, 2H) 10.44-10.97 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=531.2、Rt=0.54分。
5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.02M)。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を、分取逆相HPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。LCMS(m/z)(M+H)=516.2、Rt=0.72分。その後、生成物をMeOHに溶解し、室温の過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。発泡が終了した時に、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを2ステップにわたって収率13%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43 (s, 3H) 2.05 (s, 8H) 3.74 (br. s., 9H) 4.44-4.59 (m, 2H) 4.69-4.81 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.97 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.23-8.40 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.63-10.94 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=518.1、Rt=0.65分。
ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
NaH(2.0当量)を、0℃のTHF中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.7当量)および4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗製物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300、Rt=0.54分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、Na2CO3(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミンを収率40%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=372、Rt=0.37分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)、2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.05M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.86 (m, 2H) 2.04 (t, J=19.17Hz, 5H) 5.40 (br. s., 1H) 7.32 (br. s., 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79-8.97 (m, 2H) 10.90-11.07 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=541、Rt=0.63分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (dtd, J=12.57, 8.29, 8.29, 3.72Hz, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 3.68-3.82 (m, 8H) 5.37 (dt, J=7.53, 3.86Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 8.07 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.92-9.12 (m, 2H) 11.06-11.31 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=545、Rt=0.69分。
実施例630:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.89 (m, 9H) 1.97-2.18 (m, 2H) 5.41 (br. s., 1H) 7.17-7.41 (m, 1H) 8.17-8.38 (m, 2H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.11 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=537,Rt=0.63分.
実施例631:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71-1.88 (m, 2H) 2.01-2.18 (m, 2H) 3.60 (ddd, J=11.44, 8.12, 3.13Hz, 3H) 3.55-3.64 (m, 1H) 5.41 (dt, J=7.53, 3.86Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 8.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.71 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.94 (d, J=1.57Hz, 1H) 11.14-11.39 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=546,Rt=0.60分.
実施例632:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.83 (m, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 3.30 (s, 3H) 5.29-5.42 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 8.18 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.09 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=555,Rt=0.52分.
実施例633:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.62分.
実施例634:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.47 (s, 6H) 1.67-1.91 (m, 2H) 2.01-2.18 (m, 2H) 3.47-3.67 (m, 2H) 4.39 (br. s., 1H) 5.23-5.45 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.96 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=535,Rt=0.48分.
実施例635:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74-1.89 (m, 10H) 2.06-2.17 (m, 2H) 3.60 (ddd, J=11.35, 8.22, 3.13Hz, 7H) 3.73-3.80 (m, 5H) 3.80-3.89 (m, 2H) 5.45 (br. s., 1H) 7.26 (br. s., 1H) 8.28 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00-11.20 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=555,Rt=0.49分.
実施例636:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
THF中の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.05当量)の混合物(0.214M)を、マイクロ波中130℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率12%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.90 (m, 2H) 2.00-2.20 (m, 2H) 3.33-4.18 (m, 60H) 5.29-5.46 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.76-7.87 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23-8.42 (m, 3H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.87 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=544.2、Rt=0.76分。
実施例637:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.80 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 2.68-2.77 (m, 3H) 3.44-3.47 (m, 4H) 3.63-3.75 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.82 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07-8.17 (m, 1H) 10.30 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.3,Rt=0.78分.
実施例638:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.47 (s, 6H) 2.25-2.34 (m, 3H) 3.43-3.48 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.70 (d, J=3.91Hz, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.65-7.81 (m, 3H) 8.15 (s, 1H) 8.67 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=464.2,Rt=0.66分.
実施例639:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26-2.31 (m, 3H) 3.41-3.52 (m, 4H) 3.63-3.76 (m, 7H) 6.60 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 3H) 8.21 (t, J=6.85Hz, 2H) 8.60 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 10.52 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.77分.
実施例640:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.40-3.52 (m, 4H) 3.62-3.76 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.81-7.91 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.81分.
実施例641:1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.65-3.72 (m, 7H) 4.06 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.87分.
実施例642:2−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.86 (d, J=7.83Hz, 2H) 3.44-3.47 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.71 (m, 6H) 6.55-6.63 (m, 1H) 7.23-7.35 (m, 1H) 7.68-7.76 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.49 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=434.2,Rt=0.61分.
実施例643:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.24-2.42 (m, 5H) 3.43-3.51 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.83 (m, 2H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.93分.
実施例644:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.18 (m, 4H) 2.29 (s, 3H) 2.32-2.39 (m, 1H) 3.46 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.67 (s, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.19-7.37 (m, 1H) 7.63-7.79 (m, 2H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.37 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.57-10.67 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.71分.
実施例645:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.54 (s, 3H) 3.39-3.53 (m, 4H) 3.65-3.75 (m, 7H) 6.71 (s, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.67分.
実施例646:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76-1.88 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.73 (m, 5H) 6.59 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66-7.78 (m, 2H) 8.29 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.81分.
実施例647:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.46 (d, J=3.13Hz, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.69 (d, J=3.52Hz, 4H) 6.56-6.61 (m, 1H) 7.27-7.35 (m, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 7.70-7.78 (m, 1H) 8.68 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.0,Rt=0.80分.
実施例648:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.73 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.73Hz, 1H) 4.82 (t, J=6.26Hz, 2H) 4.92 (dd, J=8.41, 5.67Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.65-7.77 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.49 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.1,Rt=0.66分.
実施例649:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.25 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.11 (d, J=8.22Hz, 4H) 3.20 (d, J=6.26Hz, 2H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.60 (d, J=5.87Hz, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 4.10 (d, J=8.61Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (m, 3H) 10.39 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.2,Rt=0.75分.
実施例650:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.31 (m, 1H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 8.05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.74分.
実施例651:N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.40-3.54 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 7H) 6.72 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.71分.
実施例652:3−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.75 (m, 4H) 4.13 (s, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.26 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.52-7.58 (m, 2H) 7.70-7.78 (m, 2H) 7.85-7.95 (m, 2H) 10.32 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.3,Rt=0.76分.
実施例653:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.43 (br. s., 4H) 3.64 (m 7H) 6.62 (s, 1H) 7.32-7.46 (m, 2H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.89 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.99分.
実施例654:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.74 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.86分.
実施例655:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.23-2.33 (m, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.61-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 6.95-7.32 (m, 2H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.71-7.80 (m, 2H) 8.07-8.18 (m, 2H) 10.41 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.86分.
実施例656:2−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.91-1.07 (m, 4H) 2.20 (m, 1H) 2.28 (s, 3H) 3.36-3.51 (m, 4H) 3.68-3.73 (m, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.25-7.30 (m, 1H) 7.47-7.55 (m, 1H) 7.59 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 8.57 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.46 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.0,Rt=0.67分.
実施例657:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.40-3.48 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29(d, J=8.22Hz, 1H) 7.70-7.78 (m, 2H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.87分.
実施例658:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.76 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.93分.
実施例659:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.69-1.77 (m, 2H) 1.84-1.90 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.38-3.50 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 2H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.58 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.84分.
実施例660:2−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <D2O>)δppm 1.24-1.38 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.23-3.32 (m, 4H) 3.33 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 3.72-3.80 (m, 4H) 6.67 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39-7.49 (m, 2H) 8.07 (dd, J=6.06, 1.37Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.66 (d, J=6.26Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.65分.
実施例661:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.77 (d, J=3.13Hz, 6H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.64-3.76 (m, 7H) 4.46 (d, J=3.91Hz, 2H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=530.3,Rt=0.69分.
(S)-6-クロロ-2-メチル-4-(3-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン
NMP中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)、(S)−3−メチルモルホリン(1当量)および炭酸カリウム(6当量)の混合物(0.15M)を、油浴中115℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、得られた(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=244.0、Rt=0.63分。
実施例662:(S)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.69-1.76 (m, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.22 (d, J=3.13Hz, 1H) 3.44-3.72 (m, 9H) 6.51 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.78 (m, 2H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.86分.
実施例663:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.17-3.28 (m, 1H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.66 (m, 3H) 3.68-3.72 (m, 1H) 3.85 (d, J=10.56Hz, 2H) 6.51 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.85分.
実施例664:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.16 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.37-2.44 (m, 3H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.64-3.86 (m, 8H) 3.98 (d, J=12.13Hz, 1H) 6.64 (s, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.79-7.94 (m, 2H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.87分.
6-クロロ-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン
6−クロロ−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンは、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンと同じ方法を使用して合成した。LCMS(m/z)(M+H)=258.0,Rt=0.69分.
実施例665:N−(3−(5−(2,2−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (s, 6H) 1.66 (s, 3H) 1.69-1.76 (m, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.33-3.41 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.24-7.32 (m, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.3,Rt=0.90分.
実施例666:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(5−(2,2−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (s, 6H) 1.75 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.38-3.40 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 1H) 7.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.89分.
実施例667:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(5−(2,2−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (s, 6H) 2.03 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.3,Rt=0.89分.
4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン
4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンは、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンと同じ方法を使用して合成した。LCMS(m/z)(M+H)=255.0,Rt=0.63分.
実施例668:N−(3−(5−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 1.85-1.97 (m, 4H) 2.29 (s, 3H) 3.48-3.51 (m, 4H) 3.60-3.63 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.87分.
実施例669:N−(3−(5−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 1.85-1.98 (m, 4H) 2.26-2.31 (m, 3H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.58-3.63 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499.1,Rt=0.86分.
実施例670:N−(3−(5−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.23 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 3.58 (d, J=10.96Hz, 4H) 3.70-3.84 (m, 5H) 6.70 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79-7.94 (m, 2H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.88分.
6-クロロ-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン
6−クロロ−4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンは、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンと同じ方法を使用して合成した。LCMS(m/z)(M+H)=258.0,Rt=0.67分.
実施例671:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(5−(3,3−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.39 (s, 6H) 1.88 (s, 6H) 2.44 (s, 3H) 3.49 (br. s., 4H) 3.80 (s, 3H) 3.84 (t, J=4.50Hz, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.44 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 2H) 7.98 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.88分.
(R)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンの合成
DMF中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、ヒューニッヒ塩基(1.0当量)および(R)−3−メチルモルホリン(1.0当量)を室温で添加した。反応物を130℃に5時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=244.0、Rt=0.63分。
実施例672:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.21 (d, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.34-3.55 (m, 2H) 3.63-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 3.94 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.85分.
実施例673:(R)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.21 (d, J=7.04Hz, 3H) 1.65-1.79 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.36-3.50 (m, 1H) 3.64-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.54, 2.93Hz, 1H) 3.94 (d, J=13.69Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.73-7.85 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.86分.
実施例674:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.21 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.40 (dd, J=11.74, 3.52Hz, 1H) 3.47 (br. s., 1H) 3.62-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.35, 3.13Hz, 1H) 3.94 (d, J=10.96Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.88分.
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンの合成
ステップ1:
DME中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、続いて2M Na2CO3(3.0当量)を添加した。反応物を80℃に30分間加熱し、その時点でLC/MSは完了を示した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−クロロ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンを得た。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=227.0、Rt=0.61分。
ステップ2:
DME中の6−クロロ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、続いて2M Na2CO3(3.0当量)を添加した。溶液を100℃に3時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンを所望の生成物として収率56%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=298.0、Rt=0.49分。
ステップ3:
エタノール中の6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の脱気溶液(0.06M)に、Pd/C(0.1当量)を添加し、反応物を水素バルーン下で撹拌した。2時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮乾固した。6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを所望の生成物として収率78%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.1、Rt=0.46分。
実施例675:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.64-1.76 (m, 2H) 1.81 (s, 6H) 1.83-1.91 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 1H) 3.59 (td, J=11.74, 1.96Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.05 (dd, J=11.15, 3.72Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.69 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.76 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.84分.
実施例676:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.61-1.80 (m, 8H) 1.87 (d, J=11.74Hz, 2H) 2.37 (s, 3H) 3.08-3.23 (m, 1H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.05 (dd, J=11.35, 3.91Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.2,Rt=0.85分.
6−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンの合成
DME中の6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.26M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.5当量)および2M Na2CO3(7.0当量)を添加した。溶液を120℃に2時間加熱し、その時点でLC/MSは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。残留物を、100%ヘプタン〜50%酢酸エチルおよびヘプタン〜80%酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。純粋な画分を濃縮して、6−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンを褐色残留物として収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=302.0、Rt=0.38分。
実施例677:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.53-1.89 (m, 6H) 2.73 (s, 3H) 3.41-3.61 (m, 4H) 3.71-3.93 (m, 7H) 6.77 (s, 1H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.19 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.2,Rt=0.61分.
実施例678:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.94 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.36-3.46 (m, 4H) 3.67-3.82 (m, 7H) 6.64 (s, 1H) 7.90 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.68-8.78 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.61分.
実施例679:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.22-2.53 (m, 2H) 2.73 (s, 3H) 3.44-3.61 (m, 4H) 3.76-3.98 (m, 7H) 6.76 (s, 1H) 8.01 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.2,Rt=0.64分.
実施例680:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.73 (s, 3H) 3.42-3.62 (m, 4H) 3.74-3.92 (m, 7H) 6.65-7.05 (m, 2H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.18 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=457.1,Rt=0.56分.
実施例681:3−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.74 (s, 3H) 3.46-3.61 (m, 4H) 3.76-3.88 (m, 7H) 6.66-7.11 (m, 2H) 7.58-7.76 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.27 (m, 2H) 8.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.2,Rt=0.64分.
実施例682:2−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.02-1.37 (m, 4H) 2.08-2.38 (m, 1H) 2.74 (s, 3H) 3.49-3.61 (m, 4H) 3.75-3.95 (m, 7H) 6.77 (s, 1H) 7.71-7.94 (m, 2H) 8.47-8.73 (m, 2H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.48分.
実施例683:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71-1.98 (m, 4H) 2.57 (s, 3H) 3.43-3.62 (m, 4H) 3.74-3.96 (m, 8H) 6.73 (s, 1H) 7.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.83 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.60分.
4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−モルホリノベンゾニトリルの合成
ステップ1:
アセトニトリル中の4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(1.00当量)の0.5M溶液を、モルホリン(1.10当量)およびDIEA(2.00当量)で処理した。混合物を90℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物を4容量の水で希釈した。沈殿物を真空濾過により収集し、空気乾燥して、4−ブロモ−2−モルホリノベンゾニトリルを桃色固体として収率82%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=266.9/268.9、Rt=0.90分。
ステップ2:
DME中の4−ブロモ−2−モルホリノベンゾニトリル(1.00当量)の0.15M溶液に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.40当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で10分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−モルホリノベンゾニトリルを黄褐色固体として収率87.0%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=295.1、Rt=0.52分。
実施例684:N−(5−(4−シアノ−3−モルホリノフェニル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.62 (s, 3H) 3.30 (d, J=4.60Hz, 4H) 3.88-3.94 (m, 4H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.76-7.86 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.82Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.40Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.1,Rt=0.77分.
実施例685:N−(5−(4−シアノ−3−モルホリノフェニル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.57 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.26-3.31 (m, 4H) 3.84-3.97 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.16-7.25 (m, 2H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.08 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.63分.
実施例686:N−(5−(4−シアノ−3−モルホリノフェニル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.23-3.31 (m, 5H) 3.86-3.96 (m, 4H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.59分.
実施例687:N−(6−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)−3−モルホリノフェニル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
DCM中の(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)(メチル)スルファン(1.0当量)およびmCPBA(3.0当量)の溶液(0.13M)を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N NaOH溶液とEtOAcとに分配した。有機層を単離し、1N NaOH溶液で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼンを次のステップにおいてそのまま使用する。
ステップ2:
モルホリン(3.0当量)を、DME(容量:15mL)中の4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼン(1.0当量)の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン〜ヘプタン中100%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンを収率8.7%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=321、Rt=0.75分。
ステップ3:
PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を、DME中の4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2M Na2CO3溶液(3.0当量)の溶液(0.08)に添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中120℃で20分間照射に供した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/H2Oに分配した。有機層を単離し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、HPLCによって精製して、N−(6−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)−3−モルホリノフェニル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率22%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=520、Rt=0.76分。
実施例691:N−(3−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.92 (br. s., 4H) 2.03 (s, 3H) 2.12 (s, 3H) 2.99 (s, 3H) 3.42 (d, J=10.96Hz, 2H) 3.59-3.63 (m, 2H) 4.23 (br. s., 2H) 5.62 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.87 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.3,Rt=0.79分.
4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
DMF中の4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.3当量)およびDIEA(2.5当量)の溶液(2.8M)を、110℃に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物を順相クロマトグラフィーによって精製して、4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=255.1、Rt=0.52分。
ステップ1:
THF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.14M)に、THF中2Mエチルアミン溶液(2.0当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=243/245、Rt=0.5分。
ステップ2:
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.6M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。LC/MSは、反応が完了していないことを示し、油浴中100℃で3時間加熱した。この時点で、反応は完了した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを所望の生成物として収率84%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=314.2、Rt=0.48分。
ステップ3:
DMF中の2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1当量)の溶液(0.04M)に、EDC(1当量)およびHOBT(1当量)、続いて4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.69 (br. s., 8H) 6.50-6.62 (m, 1H) 7.36-7.46 (m, 1H) 7.62-7.72 (m, 1H) 7.74- 7.82 (m, 1H) 7.84-7.93 (m, 1H) 8.11-8.22 (m, 1H) 8.32-8.43 (m, 1H) 8.90-9.04 (m, 1H) 10.82-10.90 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=487.3、Rt=0.7分。
実施例695:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.57-3.79 (m, 5H) 3.86-4.01 (m, 1H) 6.51-6.65 (m, 1H)7.29-7.40 (m, 1H) 7.48-7.64 (m, 3H) 7.73-7.82 (m, 1H) 7.90-8.00 (m, 3H) 10.32-10.44 (m, 1H) LCMS(m/z)(M+H)=418.2,Rt=0.72分.
実施例696:2−(tert−ブチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.12-1.20 (m, 3H) 1.35 (s, 9H) 2.23-2.33 (m, 3H) 3.27-3.45 (m, 2H) 3.72-3.80 (m, 5H) 3.81-4.06 (m,3H) 6.49-6.65 (m, 1H) 7.35-7.45 (m, 1H) 7.60-7.69 (m, 1H) 7.76-7.91 (m, 3H) 8.65-8.78 (m, 1H) 10.57-10.66 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=475.4,Rt=0.64分.
実施例697:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.63-4.04 (m, 8H) 6.47-6.62 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 1H) 7.54 -7.65 (m, 1H) 7.72-7.84 (m, 1H) 7.86-7.91 (m, 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) 8.13-8.24 (m, 1H) 8.82-8.92 (m, 1H) 10.73-10.85 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.75分.
実施例698:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.23 (m, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.64-3.97 (m, 7H) 6.96-7.02 (m, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.34-7.43 (m, 1H) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.75-7.81 (m, 2H) 7.87-7.96 (m, 1H) 8.06-8.21 (m, 2H) 10.48-10.63 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=468.3,Rt=0.77分.
実施例699:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.59-3.78 (m, 5H) 3.80-4.03(m, 1H) 6.53-6.64 (m, 1H) 7.33-7.44 (m, 1H) 7.73-7.85 (m, 2H) 7.89-7.99 (m, 1H) 8.15-8.27 (m, 2H) 8.56-8.64 (m, 1H) 9.36-9.47 (m, 1H) 10.58-10.71 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.69分.
実施例700:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.19 (m, 3H) 1.27 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.04-3.17 (m, 1H) 3.67-3.78 (m, 7H) 3.85-3.97(m, 2H) 6.54-6.61 (m, 1H) 7.33-7.47 (m, 1H) 7.62-7.80 (m, 3H) 7.86-7.95 (m, 1H) 8.65-8.72 (m, 1H) 10.55-10.64 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.4,Rt=0.58分.
実施例701:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.29 (m, 3H) 1.97 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 3.55-3.72 (m, 6H) 3.79-3.94 (m, 1H) 6.48-6.57 (m, 1H)7.28-7.41 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.69-7.78 (m, 2H) 7.80-7.91 (m, 1H) 7.97-8.13 (m, 2H) 10.46-10.51 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=482.4,Rt=0.82分.
実施例702:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>) v ppm 1.15 (s, 3H) 2.30 (s, 4H) 3.62-3.75 (m, 5H) 3.85-3.99 (m, 1H) 6.50-6.61 (m, 1H) 7.37-7.47 (m, 1H)7.74-7.93 (m, 2H) 8.11-8.25 (m, 1H) 8.46-8.56 (m, 1H) 8.92-9.05 (m, 1H) 10.88-10.97 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.6分.
実施例703:1−エチル−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04-1.21 (m, 3H) 1.29 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.39-3.44 (m, 2H) 3.61-3.80 (m, 5H) 3.85-3.98 (m, 1H)4.02-4.15 (m, 2H) 6.50-6.65 (m, 1H) 7.35-7.47 (m, 1H) 7.67-7.84 (m, 2H) 8.41-8.50 (m, 1H) 8.74-8.87 (m, 1H) 10.21-10.35 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=531.3,Rt=0.74分.
実施例704:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.17 (m, 3H) 2.23-2.35 (m, 4H) 3.27-3.27 (m, 5H) 3.47-3.56 (m, 4H) 3.59-3.69 (m, 4H) 6.00 -6.10 (m, 1H) 7.17-7.27 (m, 1H) 7.66-7.74 (m, 2H) 7.77-7.85 (m, 1H) 8.07-8.16 (m, 1H) 8.24-8.32 (m, 1H) 8.43-8.52 (m, 1H) 10.42 -10.51 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.89分.
実施例705:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.19 (t, J=7.09Hz, 3H) 1.49 (s, 6H) 2.32 (s, 4H) 3.43 (br. s., 3H) 3.73-3.79 (m, 5H) 3.95 (br. s., 3H)6.62 (s, 1H) 6.64-6.65 (m, 1H) 7.43 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.71 (dd, J=5.04, 1.26Hz, 1H) 7.78-7.86 (m, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.71 (d,J=5.04Hz, 1H) 10.72 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=477.3,Rt=0.55分.
実施例706:2−(1、1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.26-2.43 (m, 5H) 3.69 (br. s., 9H) 3.83-4.07 (m, 1H)6.46-6.65 (m, 1H) 7.32-7.46 (m, 1H) 7.71-7.85 (m, 1H) 7.85-7.93 (m, 1H) 7.97-8.06 (m, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.79-8.96 (m, 1H) 10.71 -10.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.85分.
実施例707:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.23 (m, 3H) 2.24-2.35 (m, 3H) 3.64-3.78 (m, 7H) 3.86-3.98 (m, 1H) 4.43-4.55 (m, 1H) 4.77 -4.84 (m, 1H) 4.89-4.94 (m, 1H) 6.52-6.61 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 1H) 7.65-7.81 (m, 3H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.76-8.86 (m, 1H) 10.59 -10.67 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.61分.
実施例708:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.21 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.84-1.95 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.62-3.79 (m, 5H) 3.92 (br. s., 1H) 6.51-6.61 (m, 1H) 7.32-7.47 (m, 1H) 7.72-7.80 (m, 2H) 7.86-7.96 (m, 2H) 8.66-8.77 (m, 1H) 10.71-10.77 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.76分.
実施例709:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.22 (m, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.27-2.34 (m, 3H) 3.41-3.52 (m, 2H) 3.60-3.79 (m, 6H) 3.83-4.00 (m, 1H) 6.51-6.62 (m, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.72-7.87 (m, 2H) 8.25-8.32 (m, 1H) 9.55-9.68 (m, 1H) 10.86-10.95 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.7分.
実施例710:3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル) フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.05-1.22 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.39-3.44 (m, 4H) 3.64-3.94 (m, 6H) 6.54-6.69 (m, 1H) 7.40-7.49 (m, 1H) 7.54-7.69 (m, 2H) 7.96-8.12 (m, 3H) 8.19-8.25 (m, 1H) 10.51-10.59 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.85分.
実施例711:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 1.23-1.32 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.46-3.55 (m, 8H) 6.48-6.58 (m, 1H) 7.37 -7.44 (m, 1H) 7.73-7.90 (m, 3H) 7.95-8.02 (m, 1H) 8.74-8.86 (m, 1H) 10.69-10.77 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=0.78分.
実施例712:(R)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 6H) 1.46 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.54-3.78 (m, 2H) 3.83-4.04 (m, 1H) 6.51-6.60 (m, 1H) 7.31 -7.47 (m, 1H) 7.59-7.70 (m, 1H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H) 8.60-8.73 (m, 1H) 10.61-10.73 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.62分.
実施例713:(S)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.20 (m, 3H) 1.23-1.31 (m, 3H) 2.21-2.36 (m, 3H) 3.55-4.40 (m, 8H) 6.47-6.62 (m, 1H) 7.35 -7.44 (m, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.75-7.81 (m, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H) 8.62-8.72 (m, 1H) 10.60-10.74 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.62分.
実施例714:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.19 (m, 3H) 1.21-1.32 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.23-2.34 (m, 3H) 3.45-3.49 (m, 7H) 6.46-6.61 (m, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.75-7.91 (m, 3H) 7.95-8.03 (m, 1H) 8.75-8.86 (m, 1H) 10.69-10.75 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=0.79分.
実施例716:N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液に、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(中間体B、1.3当量)、続いてPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応物をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。LC/MSは、反応の完了を示した。有機相を濃縮乾固し、DMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率43%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.06-1.24 (m, 3H) 3.29-3.47 (m, 2H) 3.64-3.76 (m, 11H) 6.62-6.75 (m, 1H) 7.63-7.86 (m, 1H) 7.96 -8.04 (m, 1H) 8.23-8.40 (m, 3H) 8.85-8.98 (m, 1H) 10.78-10.91 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=487.1、Rt=0.73分。
実施例717:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.01-1.24 (m, 3H) 1.75 (s, 5H) 2.29 (s, 3H) 3.27-3.45 (m, 2H) 3.64-4.07 (m, 9H) 6.45-6.58 (m, 1H)7.28-7.47 (m, 1H) 7.70-7.93 (m, 3H) 7.93-8.11 (m, 1H) 8.74-8.84 (m, 1H) 10.65-10.81 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.7分.
実施例718:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.01-1.16 (m, 3H) 1.75 (s, 7H) 2.51 (br. s., 3H) 3.50-3.69 (m, 9H) 6.08-6.20 (m, 1H) 7.82-7.91 (m, 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) 8.07-8.18 (m, 1H) 8.74-8.88 (m, 2H) 10.64-10.79 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.65分.
実施例719:−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成
ステップ1:
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.1当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.05当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応混合物を窒素でパージし、100℃に2時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを所望の生成物として収率79%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.4分。
ステップ2:
DMF中の2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1当量)の溶液(0.04M)に、EDC(1当量)およびHOAT(1当量)、続いて4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.24Hz, 1H) 2.50 (br. s., 12H) 3.29-3.55 (m, 1H) 3.71 (br. s., 10H) 3.78 (br. s., 13H) 6.68 (br.s., 1H) 8.22 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (br. s., 1H) 8.39 (s, 1H) 8.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.07 (s, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=488.8、Rt=0.62分。
実施例720:1−エチル−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1、6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.92-1.43 (m, 13H) 3.28-3.51 (m, 3H) 4.07 (s, 5H) 6.54-6.73 (m, 1H) 8.02-8.29 (m, 2H) 8.47 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.68-8.94 (m, 3H) 10.46-10.63 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=532.3,Rt=0.61分.
実施例721:2−(ジフルオロメチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 5H) 3.71 (br. s., 8H) 6.42-6.46 (m, 1H) 6.65-7.28 (m, 3H) 8.06-8.07 (m, 1H) 8.08(d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.93-8.97 (m, 3H) 11.04 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=470.4,Rt=0.46分.
実施例722:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 3.20 (s, 1H) 3.42 (br. s., 1H) 3.71 (br. s., 3H) 3.88 (br. s., 13H) 4.14 (br. s., 19H)6.69 (s, 3H) 7.03 (s, 1H) 7.17 (s, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.71-7.76 (m, 5H) 7.84 (d, J=7.83Hz, 4H) 8.14-8.21 (m, 8H) 8.33 (d, J=1.57Hz, 3H)
8.94 (d, J=2.35Hz, 3H) 10.80 (s, 3H), LCMS(m/z)(M+H)=469.3,Rt=0.62分.
実施例723:N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.49 (s, 2H) 2.54 (s, 1H) 3.42 (br. s., 2H) 6.69 (s, 1H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.72-7.74 (m, 2H) 7.72-7.74 (m, 2H) 8.18 (s, 1H) 8.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.92 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=478.8,Rt=0.47分.
実施例724:2−(tert−ブチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.38 (s, 3H) 3.21 (d, J=7.04Hz, 1H) 3.35 (s, 1H) 3.52 (br. s., 1H) 3.59-3.64 (m, 1H) 3.71 (br. s., 2H) 6.69 (s, 4H) 7.69-7.73 (m, 5H) 7.69-7.74 (m, 5H) 7.89 (s, 6H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 5H) 8.75 (d, J=4.70Hz, 6H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 5H) 10.87 (s, 5H), LCMS(m/z)(M+H)=476.4,Rt=0.55分.
実施例725:2−(1、1−ジフルオロエチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 1H) 2.34-2.69 (m, 3H) 2.48-2.50 (m, 11H) 2.53-2.54 (m, 1H) 3.42 (br. s., 3H) 6.68 (s, 2H) 8.05 (d, J=4.70Hz, 2H) 8.18-8.35 (m, 4H) 8.89-8.97 (m, 4H) 11.04 (s, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=488.8,Rt=0.62分.
実施例726:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.18 (t, J=7.24Hz, 1H) 1.76 (s, 12H) 3.42 (br. s., 1H) 6.68 (br. s., 1H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.71 (s, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=486.5,Rt=0.65分.
実施例727:6−シクロプロピル−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル) ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.19 (m, 7H) 2.27-2.37 (m, 1H) 3.32-3.39 (m, 1H) 3.67-3.74 (m, 6H) 6.52-6.66 (m, 1H) 7.80 -7.94 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 1H) 8.79-8.88 (m, 1H) 9.30-9.41 (m, 1H) 10.92-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.56分.
実施例728:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.14 (m, 3H) 1.51-1.59 (m, 3H) 1.70-1.78 (m, 2H) 1.80-1.94 (m, 2H) 3.51-3.57 (m, 3H) 3.60 -3.70 (m, 3H) 6.07-6.22 (m, 1H) 7.76-7.85 (m, 1H) 7.92-7.96 (m, 1H) 8.07-8.14 (m, 1H) 8.63-8.72 (m, 1H) 8.79-8.85 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.65分.
実施例729:N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.21 (m, 3H) 3.34-3.44 (m, 2H) 3.79-3.94 (m, 8H) 4.41-4.60 (m, 1H) 4.76-4.88 (m, 2H) 4.88 -4.94 (m, 1H) 6.57-6.71 (m, 1H) 7.68-7.88 (m, 2H) 8.21-8.35 (m, 1H) 8.76-8.99 (m, 2H) 10.76-10.92 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.51分.
実施例730:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル) ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.21 (m, 3H) 1.85 (s, 6H) 3.39-3.40 (m, 9H) 3.69 (br. s., 4H) 8.20-8.43 (m, 2H) 8.84-8.93 (m, 1H) 9.60-9.70 (m, 1H) 11.04-11.16 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.59分.
実施例731:−3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−フェニルベンズアミドの合成
ステップ1:
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.6M)に、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応物を油浴中100℃で4時間加熱した。この時点で、反応は完了した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、メチル3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルベンゾエートを所望の生成物として収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=357.1、Rt=0.65分。
ステップ2:
THF中のメチル3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルベンゾエート(1当量)の溶液(0.15M)に、2M水酸化リチウム溶液を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによって確認した時に、40%の出発材料が依然として残っていた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を1N HClでpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル安息香酸を収率65%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=343.4、Rt=0.56分。
ステップ3:
DMF中の3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル安息香酸(1当量)の溶液(0.01M)に、EDC(1当量)およびHOBT(1当量)、続いてアニリン(1.0当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−フェニルベンズアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.94-1.35 (m, 3H) 2.38-2.41 (m, 3H) 3.31-3.47 (m, 3H) 3.62-3.81 (m, 10H) 6.54-6.68 (m, 1H) 6.96 -7.18 (m, 1H) 7.27-7.43 (m, 2H) 7.49-7.59 (m, 1H) 7.69-7.82 (m, 2H) 7.98-8.16 (m, 2H) 10.20-10.31 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=418.3、Rt=0.7分。
実施例732:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル) フェニル)−3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.22 (m, 3H) 1.68 (s, 6H) 2.34-2.42 (m, 3H) 3.52-3.59 (m, 3H) 3.67-3.78 (m, 5H) 3.84-4.02 (m, 1H) 6.59-6.69 (m, 1H) 7.18-7.30 (m, 1H) 7.33-7.46 (m, 1H) 7.52-7.62 (m, 1H) 7.79-7.87 (m, 1H) 7.91-7.98 (m, 1H) 8.00-8.15 (m, 2H) 10.33-10.44 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=485.4,Rt=0.78分.
実施例733:N−(3−(ジフルオロメチル) フェニル)−3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.16 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.38-3.44 (m, 2H) 3.69 (br. s., 6H) 3.85-4.02 (m, 2H) 6.56-6.70 (m, 1H) 6.86- 6.93 (m, 1H) 7.00-7.06 (m, 1H) 7.12-7.22 (m, 1H) 7.26-7.36 (m, 1H) 7.42-7.63 (m, 2H) 7.83-7.97 (m, 1H) 8.01-8.11 (m, 3H) 10.41 -10.50 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=468.3,Rt=0.76分.
2-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)エタノールの合成
1:1 THF:DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.17M)に、エタノールアミン(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)エタノールを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=259.1/261、Rt=0.39分。
実施例734:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.40 (br. s., 2H) 3.46-3.54 (m, 2H) 3.56-3.65 (m, 4H) 3.67-3.78 (m, 4H) 6.61- 6.69 (m, 1H) 7.22-7.35 (m, 1H) 7.42-7.49 (m, 2H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.73-8.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=502.4,Rt=0.64分.
実施例735:N−(5−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45-2.46 (m, 3H) 3.37-3.47 (m, 2H) 3.49-3.54 (m, 2H) 3.58-3.69 (m, 8H) 6.58-6.67 (m, 1H) 7.69 -7.83 (m, 1H) 7.91-8.00 (m, 1H) 8.17-8.33 (m, 3H) 8.83-8.93 (m, 1H) 10.71-10.85 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=503.3,Rt=0.65分.
実施例736:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 3.56 (d, J=5.09Hz, 8H) 6.63-6.74 (m, 1H) 7.79-7.92 (m, 1H) 7.97-8.08 (m, 1H) 8.22-8.41(m, 1H) 8.83-8.99 (m, 2H) 10.88-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=503.3,Rt=0.55分.
実施例737:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル) ピリダジン−4−カルボキサミド
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、(S)−1−アミノプロパン−2−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(S)−1−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オールを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.9、Rt=0.44分。
実施例738:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.11 (m, 3H) 1.71 (s, 7H) 2.45-2.49 (m, 3H) 3.15-3.25 (m, 1H) 3.30-3.43 (m, 1H) 3.60-3.68 (m,5H) 3.74-3.84 (m, 4H) 6.58-6.67 (m, 1H) 7.53-7.63 (m, 1H) 7.79-7.87 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.19-8.28 (m, 1H) 8.74-8.81 (m, 1H) 8.84-8.89 (m, 1H) 10.88-10.99 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.58分.
実施例739:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.99-1.11 (m, 3H) 1.70 (s, 6H) 2.22-2.31 (m, 3H) 3.13-3.25 (m, 1H) 3.57-3.93 (m, 10H) 6.49-6.57(m, 1H) 7.32-7.42 (m, 2H) 7.69-7.88 (m, 3H) 7.93-7.99 (m, 1H) 8.73-8.80 (m, 1H) 10.67-10.73 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.68分.
実施例740:(S)−N−(5−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04-1.15 (m, 3H) 2.50-2.52 (m, 3H) 3.19-3.30 (m, 1H) 3.69 (br. s., 6H) 3.75-3.93 (m, 4H) 6.65-6.71(m, 1H) 7.43-7.59 (m, 1H) 7.75-7.86 (m, 1H) 7.95-8.06 (m, 1H) 8.21-8.38 (m, 3H) 8.89-8.95 (m, 1H) 10.79-10.89 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.67分.
(R)−1−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オールの合成
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、(R)−1−アミノプロパン−2−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(R)−1−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オールを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.9、Rt=0.43分。
実施例741:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.03-1.11 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.26-2.35 (m, 3H) 3.17-3.30 (m, 1H) 3.35-3.47 (m, 1H) 3.68-3.82 (m,9H) 6.55-6.65 (m, 1H) 7.37-7.48 (m, 2H) 7.73-7.93 (m, 3H) 7.96-8.03 (m, 1H) 8.75-8.86 (m, 1H) 10.70-10.78 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.68分.
実施例742:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.00-1.11 (m, 3H) 1.71 (s, 6H) 2.46-2.47 (m, 3H) 3.13-3.25 (m, 1H) 3.73-3.89 (m, 9H) 6.56-6.69 (m, 1H) 7.76-7.89 (m, 1H) 7.94-8.02 (m, 1H) 8.19-8.30 (m, 1H) 8.76-8.90 (m, 2H) 10.82-10.94 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.57分.
実施例743:(R)−N−(5−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.02-1.17 (m, 3H) 2.50-2.51 (m, 3H) 3.18-3.31 (m, 1H) 3.65-3.86 (m, 9H) 6.64-6.73 (m, 1H) 7.76 -7.86 (m, 1H) 7.97-8.04 (m, 1H) 8.23-8.36 (m, 3H) 8.87-8.95 (m, 1H) 10.80-10.88 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.66分.
(S)−2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オールの合成
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、(S)−2−アミノプロパン−1−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。LCMSによって確認した時に出発材料が残っていたので、さらなる(S)−2−アミノプロパン−1−オール(4.0当量)およびDIEA(4当量)を添加し、混合物を5時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、(S)−2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オールを収率88%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.8、Rt=0.48分。
実施例744:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09-1.29 (m, 3H) 1.76 (s, 6H) 2.51 (s, 3H) 3.70 (br. s., 12H) 6.64-6.74 (m, 1H) 7.84-7.92 (m, 1H) 8.02(s, 1H) 8.26-8.36 (m, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.89-11.00 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.6分.
実施例745:(S)−N−(5−(2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.04-1.18 (m, 3H) 2.45-2.48 (m, 3H) 3.28-3.53 (m, 10H) 3.99-4.05 (m, 1H) 6.56-6.68 (m, 1H) 7.32 -7.44 (m, 1H) 7.68-7.84 (m, 1H) 7.93-8.01 (m, 1H) 8.18-8.35 (m, 3H) 8.81-8.91 (m, 1H) 10.74-10.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.7分.
実施例746:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.08-1.26 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.61-3.82 (m, 6H) 3.82-4.22 (m, 3H) 6.47-6.68 (m, 1H)7.26-7.49 (m, 1H) 7.70-8.10 (m, 4H) 8.76-8.86 (m, 1H) 10.68-10.77 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=516.3,Rt=0.72分.
(R)-2-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オールの合成
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、(R)−2−アミノプロパン−1−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を添加し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。LCMSによると反応が完了していなかったので、これに(R)−2−アミノプロパン−1−オール(4.0当量)およびDIEA(4当量)を添加し、混合物を5時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、(R)−2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オールを収率92%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=273/274.8、Rt=0.48分。
実施例747:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11-1.27 (m, 3H) 1.76 (s, 6H) 2.51-2.52 (m, 2H) 3.70 (br. s., 8H) 6.60-6.75 (m, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 7.97-8.07 (m, 1H) 8.22-8.35 (m, 1H) 8.78-8.95 (m, 2H) 10.88-10.99 (m, 1H)), LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.64分.
実施例748:(R)−N−(5−(2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09-1.28 (m, 3H) 2.50-2.55 (m, 3H) 3.42-3.48 (m, 2H) 3.69 (d, J=4.30Hz, 8H) 4.01-4.16 (m, 1H)6.62-6.75 (m, 1H) 7.41-7.58 (m, 1H) 7.77-7.87 (m, 1H) 7.92-8.05 (m, 1H) 8.23-8.37 (m, 3H) 8.86-8.98 (m, 1H) 10.78-10.89 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.7分.
実施例749:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.09-1.24 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.44-3.51 (m, 3H) 3.61-3.78 (m, 5H) 3.82-4.24 (m, 2H) 6.53-6.65 (m, 1H) 7.35-7.45 (m, 1H) 7.64-7.93 (m, 3H) 7.97-8.05 (m, 1H) 8.72-8.87 (m, 1H) 10.67-10.76 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=516.3,Rt=0.7分.
2-((4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オールの合成
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、(R)−2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オールを得た。LCMS(m/z)(M+H)=287.1、Rt=0.5分。
実施例750:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.36 (s, 5H) 1.76 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 2H) 3.66-3.79 (m, 9H) 6.65-6.75 (m, 1H) 7.12 -7.23 (m, 1H) 7.83-7.91 (m, 1H) 7.98-8.04 (m, 1H) 8.29-8.37 (m, 1H) 8.80-8.94 (m, 2H) 10.93-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=531.2,Rt=0.62分.
実施例751:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=530.4,Rt=0.74分.
実施例752:N−(5−(2−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.66-3.95 (m, 8H) 6.64-6.76 (m, 1H) 7.02-7.15 (m, 1H) 7.75-7.88 (m, 1H)7.95-8.06 (m, 1H) 8.22-8.44 (m, 3H) 8.84-8.94 (m, 1H) 10.73-10.89 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=531.3,Rt=0.7分.
実施例753:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−((4−(ヒドロキシメチル) テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
(4−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールの合成
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を添加し、反応混合物を100℃に48時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、(4−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを得た。LCMS(m/z)(M+H)=329、Rt=0.47分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.57-1.68 (m, 2H) 1.71 (s, 6H) 1.96-2.13 (m, 2H) 2.47-2.56 (m, 3H) 3.67-3.86 (m, 8H) 6.63-6.72 (m,1H) 6.99-7.11 (m, 1H) 7.78-7.87 (m, 1H) 7.94-8.02 (m, 1H) 8.25-8.37 (m, 1H) 8.75-8.89 (m, 2H) 10.86-10.95 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=573.4.3、Rt=0.58分。
ステップ1:
1,4−ジオキサン中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、エタノール中ジメチルアミン溶液(2.0当量)を室温で添加した。反応物を30分間撹拌し、その時点で、所望の生成物を主生成物とする2つの生成物が認められた。反応物を真空下で濃縮乾固し、粗製物を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−クロロ−N,N−ジメチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを白色固体として収率57%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=243.2、Rt=0.60分。
ステップ2:
DME中の4−クロロ−N,N−ジメチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.14M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.3当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応物をマイクロ波中120℃に35分間加熱した。LC/MSは、反応が完了していないことを示し、油浴中100℃で3時間加熱した。この時点で、反応は完了した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを所望の生成物として収率76%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=314、Rt=0.41分。
実施例755:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.78 (br. s., 5H) 4.03 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.73分.
実施例756:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.78 (br. s., 5H) 6.52 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.76分.
実施例757:N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11 (t, J=7.24Hz, 1H) 1.22 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.84-3.25 (m, 7H) 3.63 (br. s., 3H) 7.31 (br. s., 1H) 7.55-8.04 (m, 3H) 8.63 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.1,Rt=0.54分.
実施例758:N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.78 (br. s., 5H) 6.52 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.76分.
実施例759:N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.25 (s, 7H) 3.78 (br. s., 7H) 6.52 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10-8.22 (m, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.63分.
実施例760:N−(5−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DME中の4−クロロ−N,N−ジメチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液に、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(中間体B、1.3当量)、続いてPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応物をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。LC/MSは、反応の完了を示した。有機相を濃縮乾固し、DMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを綿毛状固体として収率19%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.57 (s, 3H) 3.26 (s, 6H) 3.80 (d, J=4.70Hz, 4H) 6.61 (s, 1H) 7.70-7.80 (m, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.24 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=487.2、Rt=0.66分。
4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液に、エタノール中21%ナトリウムエトキシド(2当量)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、4−(6−クロロ−2−エトキシピリミジン−4−イル)モルホリンを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=244/245.9、Rt=0.71分。
実施例761:2−(1、1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−エトキシ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.99 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 4.33 (d, J=4.30Hz, 2H) 6.54- 6.68 (m, 1H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.64-7.82 (m, 2H) 7.88-8.02 (m, 1H) 8.08-8.19 (m, 1H) 8.75-8.88 (m, 1H) 10.55-10.73 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.74分.
実施例762:N−(3−(2−エトキシ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 4.32 (d, J=4.30Hz, 2H) 6.55-6.74 (m, 1H) 7.19 -7.40 (m, 1H) 7.66-7.83 (m, 2H) 8.03-8.20 (m, 1H) 8.25-8.38 (m, 1H) 8.88-9.01 (m, 1H) 10.58-10.81 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.76分.
実施例763:N−(3−(2−エトキシ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.27 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.99 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 4.33 (d, J=4.30Hz, 2H) 6.54- 6.68 (m, 1H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.64-7.82 (m, 2H) 7.88-8.02 (m, 1H) 8.08-8.19 (m, 1H) 8.75-8.88 (m, 1H) 10.55-10.73 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.74分.
実施例764:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−エトキシ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.33 (s, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.69 (d, J=2.74Hz, 9H) 4.36-4.50 (m, 2H) 6.63-6.78 (m, 1H) 7.27- 7.39 (m, 1H) 7.70-7.88 (m, 3H) 7.95-8.05 (m, 1H) 8.76-8.81 (m, 1H) 10.59-10.71 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.74分.
1-(4-クロロ-6-モルホリノピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-オールの合成
THF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.01M)に、アゼチジン−3−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。LC/MSにより、反応混合物には50%の出発材料が存在することが示された。混合物に、5mlのDMF、追加のアゼチジン−3−オール(2.0当量)およびDIEA(2当量)を添加し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−オールを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=271/273、Rt=0.43分。
実施例765:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.22 (s, 3H) 3.62 (br. s., 6H) 3.78-3.96 (m, 3H) 4.25-4.39 (m, 1H) 4.48-4.59 (m, 1H) 6.44-6.69 (m, 1H) 7.28-7.42 (m, 1H) 7.65-7.83 (m, 3H) 7.88-7.98 (m, 1H) 8.16-8.34 (m, 2H) 10.45-10.61 (m, 1H) 12.20-12.34 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.79分.
実施例766:3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル) フェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.37 (m, 3H) 3.54-3.70 (m, 6H) 3.75-3.95 (m, 3H) 4.23-4.40 (m, 1H) 4.44-4.58 (m, 1H) 7.34 -7.43 (m, 1H) 7.47-7.62 (m, 2H) 7.86-8.08 (m, 3H) 8.14-8.21 (m, 1H) 10.44-10.53 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.81分.
実施例767:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=515.4,Rt=0.56分.
実施例768:N−(5−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.37 (m, 3H) 3.54-3.70 (m, 6H) 3.75-3.95 (m, 3H) 4.23-4.40 (m, 1H) 4.44-4.58 (m, 1H) 7.34 -7.43 (m, 1H) 7.47-7.62 (m, 2H) 7.86-8.08 (m, 3H) 8.14-8.21 (m, 1H) 10.44-10.53 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=515.3,Rt=0.65分.
実施例769:N−(5−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.41-3.67 (m, 4H) 3.71-4.09 (m, 3H) 4.13-4.35 (m, 1H) 4.42-4.59 (m, 1H)6.53-6.69 (m, 1H) 7.34-7.52 (m, 2H) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.84-7.90 (m, 1H) 8.73-8.85 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=514.3,Rt=0.65分.
実施例770:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.60-3.74 (m, 4H) 3.84-3.99 (m, 2H) 4.27-4.43 (m, 2H) 4.49-4.69 (m, 1H) 7.12-7.17 (m, 1H) 7.63 -7.79 (m, 1H) 7.77-7.90 (m, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.24-8.33 (m, 1H) 8.88-8.95 (m, 1H) 10.70-10.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.57分.
実施例771:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.22 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.22 (s, 3H) 2.97-3.14 (m, 1H) 3.56-3.73 (m, 5H) 3.78-3.91 (m, 3H) 4.22-4.40(m, 2H) 4.45-4.58 (m, 1H) 6.46-6.60 (m, 1H) 7.29-7.39 (m, 1H) 7.60-7.63 (m, 1H) 7.66-7.69 (m, 1H) 7.70-7.86 (m, 2H) 8.59-8.67 (m, 1H) 10.49-10.58 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.61分.
実施例772:2−(1、1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.04 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.65-3.70 (m, 6H) 3.82-3.96 (m, 4H) 4.30-4.43 (m, 2H) 4.50-4.68 (m, 1H)6.50-6.60 (m, 1H) 7.33-7.47 (m, 1H) 7.77-7.92 (m, 2H) 7.96-8.08 (m, 1H) 8.14-8.22 (m, 1H) 8.79-8.94 (m, 1H) 10.70-10.84 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=0.65分.
実施例773:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.56-3.77 (m, 6H) 3.80-3.98 (m, 3H) 4.31-4.43 (m, 2H) 4.49-4.68 (m, 1H) 6.52-6.69 (m, 1H) 7.33-7.47 (m, 1H) 7.76-7.91 (m, 2H) 8.12-8.22 (m, 1H) 8.32-8.40 (m, 1H) 8.93-9.07 (m, 1H) 10.72-10.92 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=515.3,Rt=0.67分.
実施例774:N−(5−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.24 (t, J=7.24Hz, 1H) 2.38-2.67 (m, 6H) 3.19 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.54 (d, J=11.35Hz, 1H) 3.63-3.70(m, 4H) 3.77 (br. s., 6H) 4.74 (d, J=14.09Hz, 1H) 6.42 (s, 1H) 7.80-7.85 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.43Hz, 2H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28 (br. s.,1H) 8.31 (s, 1H) 8.33 (s, 2H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.79 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=556.3,Rt=0.63分.
実施例775:N−(6−メチル−5−(6−モルホリノ−2−(ピペラジン−1−イル) ピリミジン−4−イル) ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.55 (s, 1H) 3.17 (br. s., 1H) 3.29 (s, 1H) 3.66 (br. s., 5H) 3.92 (br. s., 4H) 6.40 (s, 1H) 7.79-7.85 (m, 1H)8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.33 (s, 2H) 8.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.74 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.61分.
tert−ブチル 3−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル) オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートの合成
火炎乾燥したフラスコ内のDMF中のN−BOC−3−アゼチジノール(1.2当量)(0.36M)に、60%水素化ナトリウム(1.2当量)、続いて4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)を添加し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、tert−ブチル3−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートを収率84%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=371.2、Rt=0.85分。
DME中のtert−ブチル3−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.0当量)の溶液に、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(中間体B、1.0当量)、続いてPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。LC/MSは、反応の完了を示した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、tert−ブチル3−((4−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートを収率60%で得た。これにDCM中30%TFAを添加し、1時間撹拌した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.29-3.51 (m, 2H) 3.60-3.78 (m, 4H) 3.82-4.10 (m, 5H) 4.14-4.27 (m, 1H) 4.32-4.43 (m, 1H) 4.58 -4.66 (m, 1H) 4.78 (d, J=10.17Hz, 1H) 5.31-5.51 (m, 1H) 7.15-7.25 (m, 1H) 7.74-7.89 (m, 1H) 7.98-8.07 (m, 1H) 8.24-8.34 (m, 4H) 8.43- 8.53 (m, 1H) 8.83-8.90 (m, 1H) 10.92-11.01 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=515.4、Rt=0.57分。
実施例777:N−(3−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.27-2.36 (m, 3H) 3.66-3.69 (m, 8H) 4.01-4.14 (m, 2H) 4.29-4.40 (m, 2H) 5.25-5.38 (m, 1H) 6.60-6.69 (m, 1H) 7.25-7.33 (m, 1H) 7.62-7.73 (m, 1H) 7.79-7.88 (m, 2H) 7.95-8.01 (m, 1H) 8.75-8.84 (m, 1H) 10.56-10.61 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=515.4,Rt=0.58分.
実施例778:N−(3−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=489.3,Rt=0.49分.
実施例779:N−(3−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.96-2.10 (m, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.64 (d, J=5.48Hz, 6H) 3.98-4.12 (m, 2H) 4.27-4.43 (m, 3H) 5.27-5.40(m, 1H) 6.59-6.70 (m, 1H) 7.22-7.37 (m, 1H) 7.64-7.75 (m, 1H) 7.79-7.92 (m, 1H) 7.95-8.07 (m, 1H) 8.12-8.20 (m, 1H) 8.66-8.77 (m, 1H) 8.83-8.90 (m, 1H) 8.93-9.07 (m, 1H) 10.61-10.75 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=0.61分.
実施例780:N−(3−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.95-4.25 (m, 8H) 4.26-4.44 (m, 3H) 5.25-5.41 (m, 1H) 6.59-6.70 (m, 1H) 7.26-7.36 (m, 1H) 7.64-7.74 (m, 1H) 7.80-7.91 (m, 1H) 8.14-8.23 (m, 1H) 8.31-8.38 (m, 1H) 8.57-8.78 (m, 1H) 8.92-9.06 (m, 2H) 10.67-10.78 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.62分.
(S)−3−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オンの合成
THF中の(S)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン(2当量)の溶液(0.27M)に、水素化ナトリウム(2.1当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(S)−3−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オンを得た。LCMS(m/z)(M+H)=299.2、Rt=0.59分。
実施例781:(S)−N−(6−メチル−5−(2−(4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル) ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.39 (d, J=5.87Hz, 4H) 2.51-2.67 (m, 5H) 3.86-4.07 (m, 3H) 4.55-4.79 (m, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.53 -7.64 (m, 1H) 7.68-8.40 (m, 5H) 8.91-9.06 (m, 1H) 10.75-10.91 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.69分.
実施例782:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−(4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル) フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.99-1.51 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 4.28-4.84 (m, 2H) 6.25-6.95 (m, 1H) 7.16-8.12 (m, 7H) 8.64-8.89(m, 1H) 10.51-10.65 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=542.2,Rt=0.7分.
実施例783:(S)−N−(4−メチル−3−(2−(4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル) フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.63 (br. s., 8H) 7.18-8.30 (m, 7H) 10.34-10.57 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=542.1,Rt=0.86分.
実施例784:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(2−(4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル) ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.37 (d, J=5.87Hz, 4H) 1.54-1.86 (m, 9H) 4.26-4.81 (m, 4H) 6.55-6.85 (m, 2H) 7.51 (br. s., 21H) 8.65-9.00 (m, 2H) 10.72-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.6分.
実施例785:(S)−2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(2−(4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
DMF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.36M)に、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(2.0当量)およびDIEA(2当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、tert−ブチル3−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレートを収率76%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=371.2、Rt=0.85分。
実施例786:N−(3−(2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.25-2.34 (m, 3H) 3.61-3.73 (m, 6H) 3.90-4.04 (m, 1H) 4.12-4.23 (m, 1H) 4.73-4.94 (m, 1H) 7.67-7.73 (m, 1H) 7.80-7.87 (m, 2H) 7.94-8.05 (m, 1H) 8.52-8.64 (m, 1H) 8.74-8.84 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=513.3,Rt=0.64分.
実施例787:N−(5−(2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
1:1 DMSO:水中のシアン化ナトリウム(1.2当量)の溶液(0.12M)およびトリエチレンジアミン(0.5当量)に、4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1当量)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによると出発材料が残っていたので、これにシアン化ナトリウム(4当量)を添加し、反応混合物が懸濁液のままであったので、反応混合物が溶液になるまで、これに、1:1 水:DMSOを添加した。次いで、これを16時間かけて室温で撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−カルボニトリルを収率20%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=243.1、Rt=0.39分。
ステップ2:
−78℃のTHF中の4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−カルボニトリル(1.0当量)の溶液(0.024M)に、THF中3Mメチルマグネシウムブロミドを添加し、反応混合物をその温度で20分間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度にし、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで水と酢酸エチルとに分配した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)エタノンを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=242.1/244、Rt=0.59分。
ステップ3:
THF中の−78℃の1−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)エタノン(1当量)の溶液(0.33M)に、3Mメチルマグネシウムブロミド(5当量)を添加した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度にし、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで水と酢酸エチルとに分配した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、2−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールを収率22%で得た。
実施例788:N−(5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.44 (s, 6H) 3.56-3.87 (m, 7H) 7.00 (br. s., 1H) 7.70-7.82 (m, 1H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.17-8.35 (m, 3H) 8.82-8.88 (m, 1H) 10.68-10.76 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=502.3,Rt=0.69分.
実施例789:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.68分.
実施例790:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドの合成
ステップ1:
エタノール(容量:15mL)中の5,7−ジクロロピラゾロ(1,5−a)ピリミジン(1.0当量)に、モルホリン(1.0当量)を添加し、混合物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。LCMSにより、生成物への50%の変換が認められた。反応混合物にモルホリン(1当量)を添加し、これをマイクロ波中120℃で10分間再加熱した。粗反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮した粗製物を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、4−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリンを所望の生成物として収率90%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=239/240.8、Rt=0.63分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.72-3.87 (m, 8H) 6.35-6.44 (m, 1H) 6.48-6.57 (m, 1H) 8.09-8.22 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=239/240.8、Rt=0.63分。
ステップ2:
DME中の4−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.2当量)の溶液(0.3M)に、炭酸ナトリウム(2.0当量、2M水溶液)を添加し、混合物を10分間脱気した後、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.05当量)を添加し、混合物を油浴中120℃で3時間加熱した。メタノールを添加し、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、DCM中0〜20%メタノール)によって精製した。純粋な画分を濃縮して、6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−アミンを収率78%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=311.1、Rt=0.42分。
ステップ3:
DMF中の2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)の溶液(0.18M)に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(1.0当量)および6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水およびブライン溶液で3×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いでDCM中0〜20%メタノール)によって、および再度逆相分取HPLC(アセトニトリル、TFA/水)によって精製した。純粋な画分を固体重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドを白色固体として収率46%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.60-1.76 (m, 6H) 2.58-2.65 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.55-6.69 (m, 2H) 7.79-7.89 (m, 1H) 8.02-8.10 (m,1H) 8.17-8.24 (m, 1H) 8.33-8.42 (m, 1H) 8.70-8.85 (m, 1H) 8.94-9.05 (m, 1H) 10.88-10.97 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=476.2、Rt=0.64分。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.60-2.71 (m, 3H) 3.72-3.93 (m, 8H) 6.58-6.71 (m, 2H) 7.85-7.95 (m, 1H) 8.03-8.08 (m,1H) 8.18-8.25 (m, 1H) 8.42-8.48 (m, 1H) 8.78-8.87 (m, 1H) 9.00-9.13 (m, 1H) 10.97-11.08 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=483.2、Rt=0.64分。
実施例792:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)フェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=482.2,Rt=0.7分.
実施例793:N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.58-2.70 (m, 3H) 3.79-3.84 (m, 8H) 6.56-6.68 (m, 2H) 7.76-7.85 (m, 1H) 7.93-8.06 (m, 1H) 8.13 -8.23 (m, 1H) 8.26-8.37 (m, 2H) 8.39-8.46 (m, 1H) 8.98-9.09 (m, 1H) 10.80-10.91 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=483.4,Rt=0.74分.
実施例794:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)フェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54分.
実施例795:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.35-2.42 (m, 3H) 3.74-3.89 (m, 8H) 6.44-6.52 (m, 1H) 6.57-6.66 (m, 1H) 7.30-7.42 (m, 1H) 7.75-7.91 (m, 2H) 8.16-8.23 (m, 1H) 8.26-8.34 (m, 1H) 9.55-9.69 (m, 1H) 10.77-10.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=483.2、Rt =0.65分.
実施例796:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73-1.78 (m, 2H) 1.84-1.88 (m, 2H) 2.34-2.40 (m, 3H) 3.74-3.92 (m, 8H) 6.42-6.50 (m, 1H) 6.55 -6.64 (m, 1H) 7.27-7.40 (m, 1H) 7.73-7.82 (m, 2H) 7.84-7.97 (m, 2H) 8.12-8.22 (m, 1H) 8.62-8.75 (m, 1H) 10.58-10.66 (m, 1H)), LCMS(m/z)(M+H)=480.1,Rt=0.7分.
実施例797:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.49 (s, 6H) 2.59-2.73 (m, 3H) 3.66-3.91 (m, 9H) 6.53-6.69 (m, 2H) 7.71-7.81 (m, 1H) 8.16-8.27 (m,2H) 8.44-8.57 (m, 1H) 8.68-8.79 (m, 1H) 9.04-9.14 (m, 1H) 10.99-11.08 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.5分.
実施例798:N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52-2.62 (m, 3H) 3.69-3.83 (m, 7H) 6.43-6.63 (m, 2H) 8.12-8.22 (m, 2H) 8.28-8.41 (m, 2H) 8.88 -9.01 (m, 2H) 10.90-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.66分.
実施例799:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.91-2.12 (m, 3H) 2.55-2.65 (m, 4H) 3.82 (s, 8H) 6.57-6.59 (m, 1H) 6.62-6.64 (m, 1H) 8.00-8.10 (m, 1H) 8.17-8.27 (m, 2H) 8.29-8.38 (m, 1H) 8.84-9.01 (m, 2H) 10.88-10.97 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.65分.
実施例800:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.85-1.02 (m, 3H) 2.54-2.62 (m, 4H) 3.82 (s, 8H) 6.55-6.59 (m, 1H) 6.61-6.66 (m, 1H) 7.98-8.10 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 2H) 8.29-8.37 (m, 1H) 8.85-9.02 (m, 2H) 10.86-10.98 (m, 1H)), LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.69分.
実施例801:N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.77 (s, 8H) 6.48-6.64 (m, 2H) 8.08-8.20 (m, 1H) 8.22-8.34 (m, 1H) 8.63-8.75 (m, 1H)8.82-8.95 (m, 1H) 9.83-9.97 (m, 1H) 11.00-11.19 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.61分.
実施例802:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.71-1.80 (m, 2H) 1.83-1.94 (m, 2H) 2.57-2.62 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.53-6.68 (m, 2H) 7.79-7.84 (m, 1H) 7.94-7.99 (m, 1H) 8.17-8.25 (m, 1H) 8.32-8.38 (m, 1H) 8.68-8.77 (m, 1H) 8.92-9.01 (m, 1H) 10.85-10.94 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=481.1,Rt=0.61分.
実施例803:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.53-2.62 (m, 3H) 3.69-3.86 (m, 8H) 6.52-6.65 (m, 2H) 7.00-7.08 (m, 1H) 8.00-8.07 (m, 1H) 8.14 -8.20 (m, 2H) 8.30-8.39 (m, 1H) 8.83-8.90 (m, 1H) 8.95-9.03 (m, 1H) 10.93-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.6分.
実施例804:3−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56-2.63 (m, 4H) 3.82 (s, 8H) 6.53-6.67 (m, 2H) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 8.11-8.25 (m,3H) 8.33-8.47 (m, 1H) 8.94-9.04 (m, 1H) 10.69-10.77 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.67分.
実施例805:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.30-2.34 (m, 2H) 3.26-3.30 (m, 4H) 3.70-3.86 (m, 8H) 6.37-6.46 (m, 1H) 6.50-6.60 (m, 1H) 7.25 -7.34 (m, 1H) 7.70-7.89 (m, 2H) 8.06-8.21 (m, 2H) 8.42-8.52 (m, 1H) 8.87-8.99 (m, 1H) 10.74-10.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=465.3,Rt=0.68分.
実施例806:N−(4−メチル−3−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.37 (s, 3H) 3.81 (s, 9H) 6.42-6.51 (m, 1H) 6.55-6.63 (m, 1H) 6.87-6.96 (m, 1H) 7.00-7.09 (m, 1H)7.15-7.23 (m, 1H) 7.29-7.36 (m, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.03-8.09 (m, 1H) 8.14-8.22 (m, 2H) 8.85-8.93 (m, 1H) 10.64-10.73 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.59分.
実施例807:N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.61 (s, 3H) 3.27-3.41 (m, 3H) 3.78-3.89 (m, 8H) 6.51-6.70 (m, 2H) 8.14-8.25 (m, 2H) 8.34-8.38 (m, 1H) 8.56-8.61 (m, 1H) 8.94-9.07 (m, 2H) 11.06-11.11 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.53分.
実施例808:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.84 (s, 6H) 2.58-2.63 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.52-6.70 (m, 2H) 8.15-8.24 (m, 1H) 8.31-8.37 (m, 2H)8.92-8.97 (m, 1H) 9.62-9.71 (m, 1H) 11.02-11.09 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.58分.
実施例810:N−(6−メチル−5−(7−モルホリノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56-2.61 (m, 3H) 3.82 (s, 8H) 6.51-6.70 (m, 2H) 8.07-8.13 (m, 1H) 8.18-8.24 (m, 1H) 8.32-8.40 (m, 1H) 8.50-8.56 (m, 1H) 8.99-9.15 (m, 2H) 11.15-11.22 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.7分.
実施例811:(R)−N−(4−メチル−3−(4−(3−メチルモルホリノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
500mlのRB内の濃HCl中の2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(1.0当量)の溶液(0.29M)を90℃に加熱した。塩化スズ(II)二水和物(5当量)を少量ずつ添加し、得られた混合物を90℃で90分間撹拌し、室温に冷却した。酸性溶液を室温に冷却し、残っている液体が約1/4になるまで濃縮した。混合物を氷浴に注ぎ入れ、撹拌しながら50%NaOH水溶液を慎重に添加することにより塩基性(pH約10)にした。懸濁液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、6−ブロモ−2−クロロピリジン−3,4−ジアミンを収率89%で低融点の褐色固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=222/224/226、Rt=0.44分。
ステップ2:
無水酢酸(9.0当量)を、オルトギ酸トリエチル(6.0当量)中の6−ブロモ−2−クロロピリジン−3,4−ジアミン(1.0当量)の溶液に添加し、得られた混合物を60℃で約2分間加熱し、ゆっくりと90℃に上昇させ、6時間この温度に維持し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでNaOH水溶液(10M、14.0当量)に溶解し、55℃で30分間撹拌した。冷却した後、混合物を、氷酢酸を使用してpH6まで酸性化した。懸濁液を氷浴中で1時間撹拌し、次いで濾別し、少量の水で洗浄した。沈殿物を、1:2 THF:エーテルの溶液に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−ブロモ−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.7g、20.22mmol、収率100%)を褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=231.9/233.9/235.9、Rt=0.48分。
ステップ3:
NMP中の6−ブロモ−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.0当量)、(R)−3−メチルモルホリン(5.0当量)およびTEA(2.0当量)(1.4M)を20mLの容器内で混合し、密封し、140℃で72時間加熱した。反応容器を室温に達するように放置し、混合物をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび0〜70%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。(R)−4−(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを薄黄色固体として収率58%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=297/299、Rt=0.65分。
ステップ4:
DME中の(R)−4−(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製した。(R)−N−(4−メチル−3−(4−(3−メチルモルホリノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率12%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.17 (br. s., 1H) 2.26 (br. s., 3H) 2.60 (d, J=1.57Hz, 1H) 3.51 (br. s., 1H) 3.68 (br. s., 2H) 3.90 (d, J=9.39Hz, 1H) 5.37 (br. s., 1H) 6.88 (br. s., 1H) 7.21 (br. s., 1H) 7.57-7.83 (m, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14-8.29 (m, 2H) 10.28-10.47 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.77分で(M+H)=496。
ステップ1:
硫酸(硝酸に対して3:1の割合)を0℃に冷却し、2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(1.0当量)を、添加速度によって内部温度が10℃を超えて上昇するということがないように、少量ずつ添加した。混合物を−5℃に冷却し、90%発煙硝酸(最終濃度0.746M)を、確実に内部温度が0℃にとどまるようにしながら、30分間かけて添加した。反応を0℃で2時間続けた。反応混合物を氷水上に注ぎ、0℃で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水中に懸濁させ、15分間撹拌し、次いで濾過し、トルエンと共沸させることにより乾燥させた。N−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ニトラミドを収率94%で得、次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9、Rt=0.70分。
ステップ2:
N−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ニトラミド(1.0当量)を、温度が40℃を超えて上昇しないことを確認しながら、硫酸(1M)を含有するフラスコに少量ずつ添加した。次いで、反応物を100℃で1時間加熱した。得られた混合物は赤色透明であった。反応混合物を氷水上に注ぎ、pHを10N水酸化ナトリウム溶液の添加により9.5に調整し、次いで室温で10分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水中に懸濁させ、15分間撹拌し、濾過した。水を、トルエンと共沸させることにより除去した。所望の2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−4−アミンを収率90%で単離し、次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9、Rt=0.68分。
ステップ3:
ラネーニッケル(1.0当量)を水(3回)およびメタノール(3回)で洗浄し、次いで窒素下のMeOH中の2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−4−アミン(1.0当量)(0.155M)を含有するフラスコ内にスラリーとして移した。次いで、反応混合物を大気圧下で終夜水素化した。系を窒素でパージし、反応混合物をセライトパッド越しに濾過した。濾液を濃縮して、2,6−ジクロロピリジン−3,4−ジアミンを褐色固体として収率96%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=179.8、Rt=0.31分。
ステップ4:
丸底フラスコ内のオルトギ酸トリエチル(6.0当量)および無水酢酸(9.0当量)中の2,6−ジクロロピリジン−3,4−ジアミン(1.0当量)を凝縮器にぴったり入れ、混合物を60℃に加温し、次いで温度を90℃に上昇させ、混合物をその温度で5時間撹拌した。LCMSは、アセチル化生成物、LCMS(m/z)(M+H)=229.8/231.7Rt=0.64分を示した。反応混合物を濃縮し、次いで10%NaOH(1.0当量)に溶解し、60℃で30分間加温し、その時所望の生成物への変換の完了が認められた。反応混合物を室温に冷却し、pH=6まで酢酸で処理し、混合物を0℃に20分間冷却した。形成された褐色固体を濾過し、次いでトルエンと共沸させて、4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを定量的収率で得た。生成物を次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=187.9/189.8Rt=0.45分。
ステップ5:
エタノール中の4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.0当量)およびモルホリン(2.0当量)(0.7M)を、密封管内120℃で終夜撹拌した。若干の出発材料が依然として存在していたので、2当量のモルホリンを添加し、反応物を反応完了まで6時間放置した。冷却した反応混合物を濃縮乾固した。粗製の4−(6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=239.2Rt=0.51分。
ステップ6:
DME中の4−(6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率16%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 4.15 (br. s., 3H) 7.08 (br. s., 1H) 7.33 (br. s., 1H) 7.68-7.82 (m, 2H) 7.86 (br. s., 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16-8.38 (m, 2H) 10.52 (br. s., 1H).LCMS(m/z)Rt=0.76分で(M+H)=482。
ステップ1:
DME(12mL)および2M Na2CO3水溶液(6.00mL)中の4−(6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)の溶液に、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)を添加した。次いで、得られた混合物を、Arを吹き込んで15分間発泡させることにより脱気した。次いで、撹拌混合物を95℃に加熱した。6時間後、追加のPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、22時間還流させ続けた。次いで、混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAcでよくすすぎながらセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで残留物をEtOAcと1M NaOHとに分配した。有機物を分離し、次いで1M NaOH(×2)、飽和ブライン(×4)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、0〜12%MeOH/CH2Cl2から17%MeOH/CH2Cl2まで増加させて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−メチル−3−(4−モルホリノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アニリンを収率40%で黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=310.1、Rt=0.37分。
ステップ2:
DMA(0.7mL)中の6−メチル−5−(4−モルホリノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)、3−(メチルスルホニル)安息香酸(1.0当量)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)(1.3当量)の溶液に、Et3N(1.3当量)を添加した。5分後、EDC.HCl(1.3当量)を添加した。5dの後、均一な反応混合物をDMSOおよび水で希釈し、次いで0.45ミクロンのフィルターに通して濾過し、溶液を逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドをTFA塩として収率26%で得た。1H NMR (500MHz, <dmso>)δppm 2.30 (br. s., 5H) 3.30 (s, 5H) 3.80 (br. s., 6H) 4.17 (br. s., 3H) 7.35 (br. s., 1H) 7.67-7.97 (m, 3H) 8.15 (d, J=7.57Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.49 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.58分で(M+H)=492.0。
この化合物は、実施例813について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (500MHz, <dmso>)δppm 1.39 (t, J=7.25Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.80 (br. s., 4H) 4.10 (q, J=7.25Hz, 2H) 4.18 (br. s., 4H) 7.10 (br. s., 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.66 (d, J=7.57Hz, 1H) 7.83 (br. s., 1H) 8.36 (s, 1H) 9.75 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=446.2、Rt=0.57分。
ステップ1:
DMF中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(1.0当量)(0.4M)に、水中50%のクロロアセトアルデヒド(10.0当量)を添加し、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物をスラリーに濃縮し、粗製の6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定される。LCMS(m/z)Rt=0.51分で(M+H)=275.9/277.9/279.9。
ステップ2:
6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン(1.0当量)およびモルホリン(10.0当量)を、密封管内60℃で4時間撹拌した。粗製物を丸底フラスコに移し、濃縮乾固した。反応混合物を、ヘプタンおよび0〜80%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)モルホリンを収率67%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.69分で(M+H)=285。
ステップ3:
DME中の4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率32%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 4.14-4.26 (m, 4H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (d, J=0.78Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.92-8.02 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.21-8.33 (m, 2H) 10.40-10.54 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.88分で(M+H)=482。
ステップ1:
DMF中の3,5−ジクロロピラジン−2−アミン(1.0当量)(1.0M)に、水中50%のクロロアセトアルデヒド(10.0当量)を添加し、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物をスラリーに濃縮し、粗製の6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定される。LCMS(m/z)Rt=0.46分で(M+H)=188/190/192。
ステップ2:
6,8−ジクロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(1.0当量)および(R)−3−メチルモルホリン(3.0当量)を、密封管内50℃で3時間撹拌した。若干の生成物が認められ、追加の2当量の(R)−3−メチルモルホリンを添加し、温度を65℃に上昇させ、反応物を終夜放置した。粗製物を丸底フラスコに移し、濃縮乾固した。反応混合物を、ヘプタンおよび0〜30%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。(R)−4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−3−メチルモルホリンを収率97%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.77分で(M+H)=253/255。
ステップ3:
DME中の(R)−4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発材料が依然として存在していた。追加の0.3当量のN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび0.1当量のパラジウム触媒を添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、(R)−N−(4−メチル−3−(8−(3−メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率8%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.12-1.33 (m, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.21-3.38 (m, 1H) 3.50 (td, J=11.74, 2.35Hz, 2H) 4.97 (br. s., 1H) 5.51 (br. s., 1H) 7.18-7.33 (m, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.65 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.73 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.12-8.31 (m, 2H) 10.41 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.88分で(M+H)=496。
ステップ1:
3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸(1.0当量)、トリエチルアミン(1.0当量)およびジフェニルホスホリルアジド(1.0当量)をトルエン中に懸濁させ(1.7M)、反応混合物を110℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した。単離した有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜40%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5,7−ジブロモベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンを収率63%で白色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=490./492.9/494.9、Rt=0.80分。
ステップ2:
DME中の5,7−ジブロモベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.68M)に、Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配し、有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。反応により、ほぼ1:1の割合の可能性のある2つの生成物(N−(3−(5−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−7−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(3−(7−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)を得、これらを一緒に次のステップに持ち込んだ。LCMS(m/z)Rt=1.07および1.08で(M+H)=493.1。
ステップ3:
N−(3−(5−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−7−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(3−(7−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの混合物(1.0当量)、モルホリン(4.0当量)、RuPhosプレ触媒(0.1当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2”,6”−ジイソプロポキシビフェニル(0.1当量)を、THF(0.055)に溶解し、系を窒素でパージした。HMDS(7.0当量)を混合物に添加し、反応容器を密封し、70℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NH4Clの飽和溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−7−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(4−メチル−3−(7−モルホリノ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩としてそれぞれ収率9%および8%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.84で(M+H)=498およびLCMS(m/z)Rt=0.93で(M+H)=498。構造帰属は暫定的であり、この時点で入手可能なHNMRデータはない。
ステップ1:
EtOH中の6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(1.0当量)(0.7M)に、水中50%のクロロアセトアルデヒド(10.0当量)を添加し、混合物を3時間還流させた。LCMSは、Rt=0.41分で(m/z)(M+H)=200の生成物および少量の出発材料を示した。反応物をさらに40分間放置した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、DCMおよび0〜4%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の7−クロロ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを定量的収率で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.40分で(M+H)=201.9。
ステップ2:
MeOH中の7−クロロ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(1.0当量)(1.13M)および2N水酸化カリウム溶液(3.5当量)を2時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物をDCMおよび少量のMeOHに溶解し、セライト上に装填し、濃縮し、カートリッジに移した。粗製材料を、DCMおよび0〜13%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オールを75%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.23分で(M+H)=170。
ステップ3:
7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(1.0当量)を含有するフラスコに、POCl3(13.0当量)を添加し、反応混合物を終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、セライト上に装填し、DCMおよび0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5,7−ジクロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジンを収率56%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.49分で(M+H)=188/190。
ステップ4:
0℃のDCMおよびMeOHの3:1混合物中の5,7−ジクロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン(1.0当量)(0.7M)を含有するフラスコに、モルホリン(4.0当量)を添加し、反応混合物を室温にした。3時間後、出発材料はほとんど残っていなかった。反応混合物をさらに1時間撹拌して、完了を確実なものにした。反応混合物を濃縮し、DCMおよび0〜5%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)モルホリンを収率27%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.41分で(M+H)=238.9。
ステップ5:
DME中の4−(7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発材料が依然として存在していた。追加の0.1当量のパラジウム触媒を添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率20%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.41 (s, 3H) 2.52 (s, 1H) 3.54 (br. s., 4H) 3.82 (d, J=4.30Hz, 4H) 7.33 (s, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.71-7.83 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03-8.10 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.23-8.35 (m, 2H) 10.56 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.78分で(M+H)=482。
ステップ1:
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(1.0当量)およびモルホリン(2.2当量)を、密封管内室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタンおよび0〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の4−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを収率90%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.68分で(M+H)=256。
ステップ2:
DME中の4−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発材料が依然として存在していた。バイアルを120℃でさらに20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率14%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.67-3.71 (m, 1H) 3.75 (t, J=4.70Hz, 4H) 3.82-3.88 (m, 1H) 3.97 (d, J=4.30Hz, 4H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.47 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.68-7.82 (m, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.19-8.29 (m, 2H) 8.33 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.51 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.83分で(M+H)=499。
ステップ1:
THF中の2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.0当量)の溶液(0.53M)に、モルホリン(1.2当量)、続いてDIEA(2.0当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をEtOAc/NaHCO3に分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の4−(2−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)Rt=0.56分で(M+H)=239。
ステップ2:
DME中の4−(2−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率20%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.38 (s, 3H) 3.80 (t, J=4.50Hz, 4H) 4.04 (br. s., 4H) 6.60 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.74-7.87 (m, 2H) 7.87-8.01 (m, 2H) 8.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 10.64 (br. s., 1H).LCMS(m/z)Rt=0.81分で(M+H)=482。
ステップ1:
0℃のMeOH中の6−クロロピリダジン−3−アミン(1.0当量)およびNaHCO3(1.84当量)(2.3M)に、臭素(1.1当量)を滴下添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、固体が沈殿するまで濃縮した。次いで、混合物を氷水浴中で冷却し、濾過し、乾燥させて、所望の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミンを褐色固体として収率86%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.50分で(M+H)=207.9/209.9/211.9。
ステップ2:
EtOH中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(1.0当量)(0.48M)に、水中50%のクロロアセトアルデヒド(10.0当量)を添加し、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を褐色スラリーに濃縮して、所望の8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.55分で(M+H)=231.9/233.9/235.9。
ステップ3:
EtOH中の8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.0当量)(0.650M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時反応が完了した。溶媒を真空下で除去し、粗製の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.68分で(M+H)=239.1。
ステップ4:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の未反応出発材料が依然として存在し、追加の0.3当量のN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを添加し、バイアルを130℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率20%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.96-1.10 (m, 5H) 2.25-2.35 (m, 3H) 3.42 (q, J=7.04Hz, 4H) 3.71-3.80 (m, 5H) 6.31-6.41 (m, 1H) 7.26-7.37 (m, 1H) 7.55-7.65 (m, 1H) 7.71-7.86 (m, 3H) 7.90-8.00 (m, 1H) 8.06-8.13 (m, 1H) 8.20-8.34 (m, 2H) 10.44-10.55 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.89分で(M+H)=482。
ステップ1:
NMP中の8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.0当量)、2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリンビス−塩酸塩(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)の溶液(0.143M)を、60℃で1時間加熱した。混合物を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリンをTFA塩として収率14%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=304.9、Rt=0.50分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、炭酸ナトリウム(2M、3当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.08M)を、マイクロ波中120℃に30分間加熱した。室温に冷却した後、有機相を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(8−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率3.1%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=549.2、Rt=0.67分。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 3.12-3.21 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.96 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.52- 7.62 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.97 (br. s., 2H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H).
ステップ1:
THF中の2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン(1.0当量)(0.42M)を含有するフラスコに、モルホリン(1.2当量)およびDIEA(2.0当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/NaHCO3に分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の4−(2−クロロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.58分で(M+H)=251。
ステップ2:
DME中の4−(2−クロロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率40%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.40-2.47 (m, 9H) 2.47 (s, 1H) 3.68-3.83 (m, 1H) 3.76 (t, J=4.50Hz, 1H) 4.04 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.22, 4.30Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.12-8.32 (m, 1H) 8.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.93-9.05 (m, 1H) 10.58 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.78分で(M+H)=494。
ステップ1.
THF中のtert−ブチル2,4−ジクロロ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(1.0当量)(0.55M)を含有するフラスコに、モルホリン(1.2当量)およびDIEA(2.0当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、1つの主生成物を示した。反応混合物を濃縮し、混合物を次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)Rt=0.82分で(M+H)=355。
ステップ2.
DME中の粗製のtert−ブチル2−クロロ−4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.14M)に、2M Na2CO3溶液(3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中50%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。tert−ブチル2−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)フェニル)−4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートを収率27%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.89分で[M+H]+=598。
ステップ3.
DCM中のtert−ブチル2−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)フェニル)−4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.04M)に、TFA(15当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDMSOに溶かし、分取で精製した。N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率68%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.75-3.01 (m, 2H) 3.22 (s, 1H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.08-4.37 (m, 2H) 5.74 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.83 (m, 2H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11-8.40 (m, 3H) 9.17 (br. s., 2H) 10.34-10.65 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.57分で(M+H)=498。
この化合物は、化合物実施例834について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.02 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.35 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.67 (d, J=4.30Hz, 5H) 4.07-4.26 (m, 2H) 7.08-7.37 (m, 1H) 7.61-7.79 (m, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.06-8.33 (m, 3H) 8.80-9.08 (m, 2H) 10.47 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.68分で(M+H)=498。
この化合物は、化合物実施例834について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.37-2.61 (m, 11H) 3.68 (br. s., 5H) 4.39 (br. s., 1H) 4.75 (br. s., 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.82 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.12-8.36 (m, 1H) 9.59 (br. s., 1H) 10.51 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.72分で(M+H)=484。
ステップ1:
EtOH中の5,7−ジクロロ−1−メチル−3a,7a−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(1.0当量)(0.25M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.56分で(M+H)=254。
ステップ2:
DME中の4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−7−モルホリノ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率20%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.72-3.88 (m, 5H) 4.09-4.25 (m, 3H) 7.14-7.41 (m, 1H) 7.70-7.84 (m, 2H) 7.89-8.03 (m, 1H) 8.15-8.38 (m, 4H) 10.51 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.82分で(M+H)=497。
ステップ1:
EtOH中の2,4−ジクロロフロ[3,2−d]ピリミジン(1.0当量)(0.79M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の2−クロロ−4−モルホリノフロ[3,2−d]ピリミジンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.59分で(M+H)=240/242。
ステップ2:
DME中の2−クロロ−4−モルホリノフロ[3,2−d]ピリミジン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノフロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率40%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.76 (t, J=4.50Hz, 4H) 3.98 (d, J=4.30Hz, 4H) 7.07 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66-7.85 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21-8.39 (m, 3H) 10.50 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.81分で(M+H)=483。
ステップ1:
EtOH中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(1.0当量)(0.73M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の4−(5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.70分で(M+H)=257/259。
ステップ2:
DME中の4−(5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、125℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(7−モルホリノチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率40%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 1H) 2.52 (s, 1H) 3.76 (t, J=4.50Hz, 4H) 4.33 (br. s., 3H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.24-8.35 (m, 2H) 9.26 (s, 1H) 10.52 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=1.02分で(M+H)=500。
ステップ1:
EtOH中の4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0当量)(0.70M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の4−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.60分で(M+H)=254/256。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、125℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−4−モルホリノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率40%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.73 (s, 1H) 3.72-3.78 (m, 8H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.70-7.85 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.23-8.36 (m, 5H) 10.50 (s, 2H).LCMS(m/z)Rt=0.93分で(M+H)=497。
ステップ1:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)および2M Na2CO3(3.0当量)の溶液(1.3M)を含有する丸底フラスコを、窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.07当量)を溶液に添加し、系をさらに10分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下120℃で終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、40%アセトニトリル/水を使用して中性逆相カラム上で精製して、4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アニリンを収率60%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.01-2.19 (m, 3H) 3.65-3.80 (m, 4H) 3.89-4.04 (m, 4H) 4.96 (s, 2H) 6.24 (s, 1H) 6.55 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 6.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.93 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.03 (d, J=0.78Hz, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.42分で(M+H)=310。
ステップ2:
DMF中の4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アニリン(1.0当量)および2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.1当量)の溶液(3.9M)を含有する丸底フラスコに、HATU(1.1当量)およびDIEA(3.0当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc/H2Oで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、40%アセトニトリル/水を使用して中性逆相カラム上で精製して、2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)イソニコチンアミドを収率64%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.39-1.54 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.30 (s, 6H) 3.69-3.84 (m, 4H) 3.93-4.10 (m, 4H) 5.34 (s, 1H) 6.34 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.58 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75-7.86 (m, 2H) 8.08 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.66 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.40-10.66 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.58分で(M+H)=473。
この化合物は、実施例841について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.28 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.15 (七重線, J=6.91Hz, 1H) 3.70-3.80 (m, 5H) 6.36 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.71-7.86 (m, 4H) 7.99-8.17 (m, 1H) 8.55-8.86 (m, 1H) 10.53 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.59分で(M+H)=457.3。
この化合物は、実施例841について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.76 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.99 (d, J=4.70Hz, 8H) 6.36 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.75-7.85 (m, 2H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.73-9.01 (m, 1H) 10.55-10.80 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.74分で(M+H)=479.3。
この化合物は、化合物実施例841について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.75 (m, 6H) 2.26 (s, 4H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.95 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.30 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.70-7.76 (m, 2H) 7.80 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.53 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.74分で(M+H)=482。
この化合物は、実施例841について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.31 (s, 9H) 2.25 (s, 3H) 3.58-3.77 (m, 5H) 6.32 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.65 (d, J=3.91Hz, 1H) 7.70-7.78 (m, 2H) 7.83 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.46 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.63分で(M+H)=471。
この化合物は、実施例841について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.69-1.78 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.71-3.81 (m, 4H) 3.94-4.01 (m, 5H) 6.38 (s, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54-7.63 (m, 2H) 7.73 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 7.93 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 10.34 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.78分で(M+H)=481。
この化合物は、実施例841について報告した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.30 (s, 3H) 3.95-4.04 (m, 5H) 6.38 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 6.96-7.28 (m, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.74-7.86 (m, 3H) 8.01-8.23 (m, 3H) 10.35-10.55 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.77分で(M+H)=464。
ステップ1:
NaH(3.0当量)を、0℃のDMF中の6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン(1.0当量)の溶液(2.4M)に添加した。混合物を室温に達するように放置し、15分間撹拌した。1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.5当量)をこれに添加し、反応混合物を80℃に終夜加温した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水の滴下添加によりクエンチした。固体が沈殿し、これを濾過し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。沈殿物および抽出生成物を合わせ、所望の4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)モルホリンを収率56%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)Rt=0.38分で(M+H)=284。
ステップ2:
DME中の4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.07M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を溶液に添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。若干のボロン酸エステルが依然として存在していたので、追加の0.5当量の4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)モルホリンを添加し、バイアルを120℃でさらに20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中100%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)アニリンを収率61%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.37分で(M+H)=309。
ステップ3:
HATU(1.1当量)を、DMF中の4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)アニリン(1.0当量)、3−(ジフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびDIEA(2.0当量)の溶液(0.1M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。固体をDCMに溶解し、ヘプタン〜ヘプタン中85%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル)ベンズアミドを収率76%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 2.67 (s, 1H) 3.54 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.75-3.84 (m, 4H) 6.38 (s, 1H) 6.98-7.27 (m, 1H) 7.30 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.64-7.80 (m, 4H) 7.89 (s, 1H) 8.06-8.23 (m, 3H) 10.26-10.51 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.76分で(M+H)=463.2。
この化合物は、実施例848について記載した手順と同じ手順に従って調製した。粗製物をHPLCによって精製し、生成物をTFA塩として収率71%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.22 (s, 3H) 3.20 (br. s., 4H) 3.74-3.84 (m, 4H) 6.97-7.15 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.00 (br. s., 1H) 8.06-8.22 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.45 (br. s., 1H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.74分で(M+H)=482.2。
この化合物は、実施例848について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.54 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.71-3.85 (m, 4H) 6.37 (s, 1H) 6.88-7.23 (m, 1H) 7.32 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.69-7.75 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.64 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.68分で(M+H)=464.4。
この化合物は、実施例848について記載した手順と同じ手順に従って調製した。粗製物をHPLCによって精製し、生成物をTFA塩として収率37%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.24 (br. s., 4H) 3.30-3.37 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 7.04-7.23 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.08 (br. s., 1H) 8.17-8.29 (m, 2H) 8.51 (s, 2H) 8.99 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.61分で(M+H)=492.2。
この化合物は、実施例848について記載した手順と同じ手順に従って調製した。粗製物をHPLCによって精製し、生成物をTFA塩として収率36%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27 (s, 6H) 3.26 (br. s., 8H) 3.78-3.90 (m, 7H) 7.08 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.23 (br. s., 1H) 8.49 (br. s., 1H) 8.66 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 10.92 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.69分で(M+H)=483.2。
ステップ1:
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0当量)を、DMF中の4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)アニリン(1.0当量)、4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびEDC.HCl(1.0当量)の溶液(0.1M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。固体を乾燥させ、次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ2:
THF中2Mのメチルアミン(70当量)を、4−(ブロモメチル)−N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液に添加し、バイアルを密封し、70℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、所望のN−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率53%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.26 (s, 3H) 2.71 (br. s., 3H) 3.30 (br. s., 4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4.38 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.88 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.96 (br. s., 1H) 8.17 (br. s., 1H) 8.29-8.38 (m, 2H) 8.43 (br. s., 1H) 9.08 (br. s., 2H) 10.59 (s, 1H)LCMS(m/z)Rt=0.59分で(M+H)=524。
ステップ1:
EtOH中の2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン(1.0当量)(0.48M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.68分で(M+H)=254/258。
ステップ2:
DME中の4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)および2M Na2CO3(3.0当量)の溶液(1.3M)を含有する丸底フラスコを、窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.07当量)を溶液に添加し、系をさらに10分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下120℃で終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中100%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、4−メチル−3−(4−モルホリノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリンを収率41%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.44分で(M+H)=329。
ステップ3:
HATU(1.1当量)を、DMF中の4−メチル−3−(4−モルホリノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン(1.0当量)、3−(ジフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびDIEA(2.0)の溶液(0.17M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、水をこれに滴下添加した。沈殿物が形成され、これを濾過により取り出し、濾液をEtOAcで抽出し、これを濃縮乾固することにより、追加量の生成物を得た。固体および抽出物を、ヘプタン〜60%ヘプタンEtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。LCMS(m/z)Rt=0.81分で(M+H)=483。
ステップ4:
mCPBA(2.2当量)を、0℃のDCM中の3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.03M)に少量ずつ添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、0.5M Na2CO3水溶液で3回洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中80%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)ベンズアミドを収率45%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.32 (t, J=7.24Hz, 2H) 3.56-3.74 (m, 6H) 3.82-3.98 (m, 4H) 6.93-7.23 (m, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.67 (m, 1H) 7.73 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.04-8.14 (m, 2H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.29-10.53 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.89分で(M+H)=515。
この化合物は、実施例855について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.60-1.91 (m, 6H) 3.36 (t, J=7.24Hz, 2H) 3.57-3.81 (m, 6H) 3.87-4.06 (m, 4H) 7.22-7.42 (m, 1H) 7.80-7.90 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.09-8.30 (m, 1H) 8.68-8.90 (m, 1H) 10.51-10.73 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.81分で(M+H)=533。
この化合物は、実施例855について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.60-3.73 (m, 7H) 3.91 (t, J=4.50Hz, 4H) 6.84-7.17 (m, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56-10.77 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.78分で(M+H)=516。
ステップ1:
DME中の4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。若干の出発ボロン酸エステルが存在していたので、追加の0.5当量の4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを添加し、バイアルを100℃で30分間マイクロ波加熱した。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中35%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率39%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.82分で(M+H)=501。
ステップ2:
mCPBA(2.2当量)を、0℃のDCM中のN−(4−メチル−3−(5−モルホリノイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.02M)に少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、0.5M Na2CO3水溶液で3回洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中50%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率85%で得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 3.32 (s, 2H) 3.39 (t, J=7.25Hz, 2H) 3.69-3.79 (m, 6H) 3.99 (t, J=4.57Hz, 4H) 7.33 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.72Hz, 1H) 7.88 (dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.57Hz, 1H) 8.24 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 10.45-10.77 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.90分で(M+H)=533。
ステップ2:
DME中の(R)−4−(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)および2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製した。(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4−(3−メチルモルホリノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)フェニル)イソニコチンアミドを収率24%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.11-1.48 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.29 (br. s., 3H) 2.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 3.96 (d, J=8.61Hz, 1H) 5.41 (br. s., 1H) 7.32 (br. s., 1H) 7.72 (br. s., 1H) 7.79-7.89 (m, 2H) 7.95-8.04 (m, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.44-10.69 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.67分で(M+H)=496。
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率27%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.68 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.52 (s, 1H) 2.99 (br. s., 4H) 7.20 (br. s., 1H) 7.31-7.40 (m, 2H) 7.42-7.48 (m, 1H) 7.68 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.07 (br. s., 1H) 8.27 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.72 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.36 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.67分で(M+H)=481。
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率23%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.69-1.83 (m, 6H) 2.36 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 4.20 (br. s., 4H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.35Hz, 2H) 7.94-8.04 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55 (s, 1H)1HLCMS(m/z)Rt=0.74分で(M+H)=482。
DME中の4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(1.0当量)および2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、125℃で15分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−7−モルホリノ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率22%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70-1.79 (m, 6H) 3.59 (br. s., 5H) 4.19 (s, 3H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.87 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.21 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.71分で(M+H)=497。
DME中の4−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率19%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.76-3.85 (m, 5H) 3.96-4.07 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.51 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.78-7.89 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.64 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.72分で(M+H)=499。
DME中の4−(2−ブロモ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、125℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率45%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.34-2.43 (m, 3H) 3.81 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.04 (br. s., 4H) 6.61 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.89-7.97 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.08 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.74 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.70分で(M+H)=482。
ステップ2.
DME中のtert−ブチル2−クロロ−4−モルホリノ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシレート(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.14M)に、2M Na2CO3溶液(3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中50%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。tert−ブチル2−(5−(2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド)−2−メチルフェニル)−4−モルホリノ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシレートを収率35%で単離した。LCMS(m/z)Rt=1.03分で[M+H]+=598。
ステップ3.
DCM中のtert−ブチル2−(5−(2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド)−2−メチルフェニル)−4−モルホリノ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.04M)に、TFA(15当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDMSOに溶かし、分取で精製した。2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率75%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 2.37 (s, 3H) 3.03 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.40-3.53 (m, 7H) 3.71 (d, J=4.30Hz, 5H) 4.24 (br. s., 3H) 7.39 (dd, J=8.22, 1.56Hz, 1H) 7.81-7.91 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.48 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.08 (br. s., 2H) 13.31 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.57分で(M+H)=498。
この化合物は、実施例864について報告した合成手順と同じ合成手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.63-1.85 (m, 6H) 2.37 (s, 3H) 2.79-2.91 (m, 2H) 3.50 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.24 (br. s., 2H) 5.74 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.89 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.47 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.16 (br. s., 2H) 13.07 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.77分で(M+H)=498。
この化合物は、実施例864について報告した合成手順と同様の合成手順に従って調製した。H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.63-1.76 (m, 6H) 2.47 (s, 1H) 4.02 (br. s., 1H) 4.34 (br. s., 2H) 4.70 (br. s., 2H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.88-8.01 (m, 1H) 8.13 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.43-9.66 (m, 2H) 10.55 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.64分で(M+H)=484。
ステップ4:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.1M)に、2M Na2CO3(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.13-2.66 (m, 230H) 3.68-3.76 (m, 4H) 3.99 (d, J=4.70Hz, 4H) 5.69 (s, 4H) 6.40 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.20 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.68 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.69分で(M+H)=483。
ステップ1:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)および2M Na2CO3(3.0当量)の溶液(0.1M)を含有する丸底フラスコを、窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.07当量)を溶液に添加し、系をさらに10分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下120℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラム上で精製して、6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−アミンを収率35%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.38分で(M+H)=311。
ステップ2:
DMF中の6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)および4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(1.0当量)の溶液(0.1M)を含有する丸底フラスコに、HATU(1.0当量)およびDIEA(3.0当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc/H2Oで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドをTFA塩として収率21%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.54 (s, 4H) 3.74-3.81 (m, 5H) 4.04 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.46 (s, 1H) 7.61 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.08-8.16 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.98-9.15 (m, 2H) 11.20 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.71分で(M+H)=484。
この化合物は、実施例868について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.43-1.52 (m, 7H) 2.52-2.57 (m, 4H) 3.74-3.80 (m, 6H) 4.04 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.47 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.87 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.49分で(M+H)=474.2。
この化合物は、実施例868について記載した手順と同じ手順に従って調製した。最終化合物をシリカゲル分取プレート上で精製して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.90-2.08 (m, 3H) 3.63-3.79 (m, 4H) 3.99 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.40 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72-8.98 (m, 2H) 10.74-10.94 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.64分で(M+H)=480.1。
この化合物は、実施例868について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.72-3.82 (m, 4H) 4.04 (d, J=4.30Hz, 4H) 6.46 (s, 1H) 6.97-7.32 (m, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09-8.21 (m, 3H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.67分で(M+H)=465.1。
ステップ1:
DMF中の8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.0当量)、R,S−2−カルボキシモルホリン塩酸塩(1.0当量)およびDIEA(3.0当量)の混合物(0.57M)を、室温で終夜撹拌した。LCMSは、所望の生成物への変換を示した。反応混合物を濃縮乾固して、4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン−2−カルボン酸を褐色シロップ状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)Rt=0.53分で(M+H)=282。
ステップ2:
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0当量)を、DMF中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン−2−カルボン酸(1.0当量)、EDC.HCl(1.0当量)、メチルアミン(2M THF、1.2当量)およびDIEA(30当量)の溶液(0.14M)に添加し、混合物を週末の間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物をHPLC上で精製した。所望の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミドをTFA塩として収率60%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.56分で(M+H)=296。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.04M)に、2M Na2CO3(5.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、4−(6−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミドをTFA塩として収率32%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.48分で(M+H)=368。
ステップ4:
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを、DMF中の4−(6−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド(1.0当量)および3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)およびEDC.HCl(1.0当量)の溶液(0.03M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了せず、追加の0.3当量のEDC.HClおよびHOAtを添加し、反応物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製した。N−メチル−4−(6−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン−2−カルボキサミドをTFA塩として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.61 (d, J=4.70Hz, 3H) 3.15 (dd, J=12.91, 10.56Hz, 1H) 3.71-3.84 (m, 1H) 4.04 (d, J=11.35Hz, 1H) 4.13 (dd, J=10.37, 2.54Hz, 1H) 4.71 (d, J=12.13Hz, 1H) 5.19 (br. s., 1H) 6.49 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.24-8.37 (m, 3H) 8.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.78 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.72分で(M+H)=540。
ステップ1:
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0当量)を、DMF中の6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)、4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびEDC.HCl(1.0当量)の溶液(0.11M)に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。粗製物を、DCM〜DCM中10%MeOHを使用してシリカゲルカラム上で精製した。4−(ブロモメチル)−N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率59%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.78分で(M+H)=531。
ステップ2:
THF中2Mのメチルアミン(60当量)を、4−(ブロモメチル)−N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液に添加し、バイアルを密封し、70℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、所望のN−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率63%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52-2.57 (m, 4H) 2.71 (t, J=4.70Hz, 3H) 3.72-3.80 (m, 5H) 4.39 (br. s., 2H) 6.46 (s, 1H) 7.62 (d, J=0.78Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.35-8.43 (m, 2H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.07 (br. s., 2H) 10.83 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.52分で(M+H)=526。
ステップ1:
DME中の4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)および2M Na2CO3(3.0当量)の溶液(0.1M)を含有する丸底フラスコを、窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.07当量)を溶液に添加し、系をさらに10分間再度フラッシュした。反応混合物を不活性雰囲気下120℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラム上で精製して、6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−アミンを収率27%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.29分で(M+H)=310。
ステップ2:
DMF中の6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)および4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(1.0当量)の溶液(0.07M)を含有する丸底フラスコに、HATU(1.1当量)およびDIEA(2.0当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc/H2Oで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドをTFA塩として収率38%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.76-3.89 (m, 21H) 7.97 (br. s., 1H) 8.12 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.19 (br. s., 1H) 8.31-8.40 (m, 3H) 8.53 (br. s., 1H) 8.95-9.14 (m, 2H) 11.19 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.6分で(M+H)=483。
この化合物は、実施例876について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.47 (s, 6H) 3.28 (br. s., 5H) 3.83 (br. s., 4H) 7.71 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20-8.28 (m, 2H) 8.57 (br. s., 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.39分で(M+H)=473.3。
この化合物は、実施例876について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 3.27 (br. s., 5H) 7.25 (br. s., 1H) 8.01-8.15 (m, 2H) 8.22 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 8.62 (s, 1H) 8.89-8.95 (m, 2H) 10.95-11.08 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.52分で(M+H)=479.3。
この化合物は、実施例876について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.67-3.92 (m, 7H) 6.92-7.36 (m, 2H) 7.66-7.74 (m, 2H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.11-8.20 (m, 5H) 8.23 (s, 2H) 8.50 (br. s., 1H) 8.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.53分で(M+H)=464.2。
この化合物は、実施例876について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.61-1.83 (m, 7H) 3.25 (br. s., 4H) 7.24 (br. s., 1H) 7.88 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11 (br. s., 1H) 8.20-8.30 (m, 2H) 8.60 (s, 1H) 8.83 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.92 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.52分で(M+H)=482.4。
この化合物は、実施例876について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.25-1.34 (m, 7H) 2.52 (s, 7H) 3.05-3.18 (m, 1H) 3.20-3.35 (m, 4H) 7.07-7.26 (m, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.06 (br. s., 1H) 8.24 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.64- 10.91 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.42分で(M+H)=457.2。
この化合物は、実施例876について記載した手順と同じ手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.25 (br. s., 4H) 3.83 (d, J=4.70Hz, 3H) 3.84 (br. s., 1H) 7.23 (br. s., 1H) 7.75-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (br. s., 1H) 8.23-8.35 (m, 4H) 8.51-8.68 (m, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.83 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.60分で(M+H)=482.3。
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.25 (br. s., 4H) 3.83 (d, J=4.70Hz, 3H) 3.84 (br. s., 1H) 7.23 (br. s., 1H) 7.75-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (br. s., 1H) 8.23-8.35 (m, 4H) 8.51-8.68 (m, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.83 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.60分で(M+H)=482.3。
ステップ1:
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0当量)を、DMF中の4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)アニリン(1.0当量)、4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびEDC.HCl(1.0当量)の溶液(0.1M)に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で処理し、沈殿物を濾過により取り出した。その固体、4−(ブロモメチル)−N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを乾燥させ、次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)Rt=0.65分で(M+H)=530。
ステップ2:
THF中2Mのメチルアミン(60当量)を、4−(ブロモメチル)−N−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液に添加し、バイアルを密封し、70℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、所望のN−(6−メチル−5−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−3−イル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率33%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.56分で(M+H)=526。
ステップ1:
EtOH中の2,4−ジクロロ−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン(1.0当量)(2.4M)を含有するフラスコに、モルホリン(10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。LCMS(m/z)Rt=0.68分で(M+H)=254/258。
ステップ2:
DME中の4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.12M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中90%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、N−(6−メチル−5−(4−モルホリノ−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率51%で得た。LCMS(m/z)Rt=0.81分で(M+H)=502。
ステップ3:
3mlの水中のオキソン(2.3当量)の溶液を、0℃のTHF中のN−(6−メチル−5−(4−モルホリノ−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.013M)に少量ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、0.5M Na2CO3水溶液で3回洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(6−メチル−5−(4−モルホリノ−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率38%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52 (s, 1H) 2.69-2.81 (m, 3H) 3.68 (d, J=4.30Hz, 10H) 4.56 (s, 2H) 4.74 (s, 2H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.42 (m, 2H) 8.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.89分で(M+H)=515。
mCPBA(2.2当量)を、0℃のDCM中のN−(6−メチル−5−(4−モルホリノ−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.024M)に少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、0.5M Na2CO3水溶液で3回洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−メチル−3−(4−モルホリノ−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン1−オキシドをTFA塩として収率19%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.54 (s, 2H) 3.53-3.79 (m, 6H) 3.81-4.27 (m, 6H) 4.56 (s, 2H) 4.75 (s, 1H) 7.75-7.85 (m, 1H) 7.96-8.05 (m, 1H) 8.20-8.37 (m, 1H) 8.98-9.11 (m, 1H) 10.79 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.76分で(M+H)=550。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.11M)に、2M炭酸ナトリウム(3.0当量)を添加し、系を窒素で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加し、系をもう一度フラッシュした。バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。反応混合物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、4−メチル−3−(8−モルホリノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率40%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.99 (br. s., 4H) 6.36 (s, 1H) 7.39 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.50-7.57 (m, 2H) 7.89-7.96 (m, 1H) 7.97-8.03 (m, 2H) 8.05 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.88分で(M+H)=482。
ステップ1:
THF(0.46)中の2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン(1当量)を含有するフラスコに、モルホリン(1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製のtert−ブチル2−クロロ−4−モルホリノ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレートを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定される。LCMS(m/z)Rt=0.91分で[M+H]+=341。
ステップ2:
DME中のtert−ブチル2−クロロ−4−モルホリノ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.9当量)の溶液(0.44M)に、2M Na2CO3溶液(3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、120℃で20分間マイクロ波加熱した。粗製物をH2O/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン〜ヘプタン中50%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。tert−ブチル2−(2−メチル−5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)−4−モルホリノ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレートを収率28%で単離した。LCMS(m/z)Rt=0.95分で[M+H]+=584。
ステップ3.
DCM中のtert−ブチル2−(2−メチル−5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)−4−モルホリノ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.07M)に、TFA(10当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDMSOに溶かし、分取で精製した。4−メチル−3−(4−モルホリノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドをTFA塩として収率24%で単離した。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.69 (br. s., 10H) 4.43 (br. s., 2H) 4.76 (br. s., 2H) 7.46 (dd, J=14.09, 7.83Hz, 2H) 7.59 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.34 (d, J=1.17Hz, 1H) 9.67 (br. s., 2H) 10.42-10.65 (m, 1H).LCMS(m/z)Rt=0.76分で(M+H)=484。
実施例899:6−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.83-1.92 (m, 2H) 1.94-2.03 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 2.88 (br. s., 4H) 3.40 (s, 3H) 3.69 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.75 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.00 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.49 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.67 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.71分.
実施例900:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67-1.78 (m, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 4H) 5.82 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.02-6.13 (m, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.75-7.89 (m, 3H) 8.24 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.84分.
実施例901:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.70-3.75 (m, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.66 (s, 1H) 9.16 (d, J=0.78Hz, 1H) 9.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.80分.
実施例902:6−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.87-1.97 (m, 2H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 3.08 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.65-3.77 (m, 4H) 6.68 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.68 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.67分.
実施例903:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.67-3.73 (m, 4H) 6.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.73-7.86 (m, 3H) 8.24 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.82分.
実施例904:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.73 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.66 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 9.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.0,Rt=0.77分.
実施例905:4−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.63-3.76 (m, 4H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83-7.87 (m, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.67 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.85分.
実施例906:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.45 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.74 (m, 4H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.23 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.63 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.1,Rt=0.71分.
実施例907:4−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.67-3.74 (m, 4H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.87分.
実施例908:3−(2−アミノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)および3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)の溶液(0.1M)に、EDC(2.2当量)およびHOAt(2.2当量)を添加し、反応物を完了まで室温で撹拌した。逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、tert−ブチル(2−(3−((4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメートを得、これを次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=629.3、Rt=1.00分。
ステップ2:
tert−ブチル(2−(3−((4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバメート(1.0当量)の溶液を、DCMおよびTFA(4:1)に溶解し、反応物を室温で4時間撹拌した。濃縮乾固し、アセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、3−(2−アミノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率57%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.70 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.02-3.13 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.65-3.75 (m, 4H) 6.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.34 (s, 2H) 10.49 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=529.1、Rt=0.68分。
実施例909:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.29 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 4H) 3.65-3.72 (m, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.80 (m, 2H) 8.68 (s, 1H) 9.16 (d, J=0.78Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.85分.
実施例910:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.74 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.50 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.60 (s, 1H) 7.24-7.31 (m, 1H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.86 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.25 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.68 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.92分.
5−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンの合成
ステップ1:
THF中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびプロパン−2−オール(1.8当量)の溶液(0.3M)に、水素化ナトリウム(2.0当量)を添加し、反応物を完了まで室温で撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、10%メタノール/DCM)によって精製して、4−(6−クロロ−3−イソプロポキシピリダジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率72%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=258.2/259.7、Rt=0.59分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロ−3−イソプロポキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.1当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.5当量)および炭酸ナトリウム(8.0当量、2M水溶液)を添加し、混合物をマイクロ波中110℃に15分間加熱した。反応物を濃縮乾固し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、10%メタノール/DCM)によって精製して、5−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンを収率88%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=330.0、Rt=0.46分。
実施例911:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (s, 3H) 1.43 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 3.74 (s, 7H) 5.28-5.43 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.83 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.3,Rt=0.70分.
実施例912:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.98-2.11 (m, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 5.36 (七重線, J=6.13Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 11.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499.3,Rt=0.69分.
実施例913:2−(ジフルオロメチル)−N−(5−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 3.74 (s, 7H) 5.27-5.42 (m, 1H) 6.86-7.25 (m, 1H) 7.36 (s, 1H) 8.07 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87-8.98 (m, 2H) 11.04 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.66分.
5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンの合成
ステップ1:
NaH(3.0当量)を、窒素下のTHF中の2,2−ジフルオロエタノール(3.0当量)および4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、ゆっくりと少量ずつ添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した(生成物は約50/50 酢酸エチル/ヘプタンで溶出)。純粋な画分を濃縮して、4−(6−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率65%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=279.9、Rt=0.59分。
ステップ2:
DMEおよび2M Na2CO3(3:1)中の4−(6−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.2当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加した。反応物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中0〜100酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンを収率60%で得る。LCMS(m/z)(M+H)=352、Rt=0.39分。
実施例914:N−(5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.20-2.47 (m, 2H) 2.56 (s, 3H) 3.89 (d, J=5.09Hz, 8H) 4.77 (td, J=14.28, 3.13Hz, 2H) 6.17-6.56 (m, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.99 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.56 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=535.2,Rt=0.72分.
実施例915:N−(5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.94 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.43 (s, 3H) 3.31-3.44 (m, 4H) 3.69-3.86 (m, 4H) 4.63-4.73 (m, 2H) 6.07-6.47 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.90 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.64分.
実施例916:N−(5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.57 (s, 3H) 3.89 (d, J=4.30Hz, 7H) 4.77 (td, J=14.28, 3.13Hz, 2H) 6.13-6.59 (m, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.97 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.11 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.73分.
実施例917:N−(5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.43 (s, 3H) 3.34-3.42 (m, 4H) 3.70-3.79 (m, 4H) 4.62-4.74 (m, 2H) 6.03-6.47 (m, 1H) 7.02 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.00 (s, 1H) 9.28 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.67分.
実施例918:N−(5−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.88 (s, 8H) 4.77 (td, J=14.28, 3.52Hz, 2H) 6.16-6.69 (m, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.72-7.81 (m, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.35 (m, 2H) 8.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.1,Rt=0.72分.
6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミンの合成
DME中の4−(6−クロロ−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.05M)に、炭酸ナトリウム(3.0当量、2M)を添加し、窒素でパージした。PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.06当量)を反応物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。粗製物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー(Graceシステム、水中0〜30%アセトニトリル)によって精製した。部分的に濃縮したら、沈殿物を濾別し、高真空下で乾燥させて、6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=350.2、Rt=0.40分。
DME中の4−(6−クロロ−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.04M)に、炭酸ナトリウム(3.0当量、2M)を添加し、窒素でパージした。PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.06当量)を反応物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。粗製物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)によって精製して、4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)アニリンを収率60%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=349.2、Rt=0.43分。
DMF中の6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液に、DIEA(3.0当量)、3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機層を単離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をDMSOに溶解し、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率35%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=522.1、Rt=0.68分。
実施例920:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.97-2.12 (m, 3H) 2.52-2.56 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 8H) 3.70-3.78 (m, 4H) 4.09 (br. s., 1H) 7.54 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.90-11.02 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=519.2,Rt=0.59分.
実施例921:N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.52-2.56 (m, 3H) 3.47-3.57 (m, 7H) 3.71-3.79 (m, 4H) 7.54 (s, 1H) 8.21 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.61分.
実施例923:N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.53 (s, 5H) 3.72-3.78 (m, 7H) 7.54 (s, 2H) 8.12 (d, J=4.69Hz, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.49 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 11.10-11.28 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.65分.
実施例924:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.76 (s, 6H) 2.52-2.56 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 7H) 3.70-3.78 (m, 4H) 7.54 (s, 1H) 7.89 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=522.2,Rt=0.59分.
実施例925:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.26-2.42 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 3.47-3.57 (m, 7H) 3.67-3.81 (m, 4H) 7.54 (s, 1H) 8.04 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.97 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=533.1,Rt=0.64分.
実施例926:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.33-2.42 (m, 2H) 3.52 (s, 4H) 3.69-3.78 (m, 4H) 7.35-7.44 (m, 2H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.02 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61-10.77 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=532.1,Rt=0.78分.
実施例927:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.67 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 4H) 7.53 (s, 1H) 7.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.74Hz, 1H) 10.87 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.59分.
実施例928:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.57-1.77 (m, 7H) 2.31 (s, 3H) 7.29-7.46 (m, 2H) 7.77-7.84 (m, 2H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.94-8.07 (m, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=514.1,Rt=0.72分.
実施例929:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.95-2.11 (m, 3H) 2.28-2.34 (m, 3H) 3.43-3.57 (m, 7H) 3.69-3.78 (m, 4H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.99-8.05 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.77-8.95 (m, 1H) 10.72 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.74分.
実施例930:N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.27-2.36 (m, 3H) 3.43-3.56 (m, 8H) 7.27-7.51 (m, 2H) 7.80 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10-8.27 (m, 1H) 8.29-8.45 (m, 1H) 8.89-9.06 (m, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.76分.
実施例931:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.66-1.83 (m, 8H) 2.32 (s, 4H) 3.49 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.72-3.78 (m, 6H) 7.36-7.45 (m, 2H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 7.94-8.06 (m, 1H) 8.70-8.87 (m, 1H) 10.57-10.71 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.72分.
実施例932:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.48 (s, 6H) 2.27-2.34 (m, 3H) 3.42-3.57 (m, 7H) 3.69-3.80 (m, 4H) 7.34-7.44 (m, 2H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=512.1,Rt=0.55分.
実施例933:N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.25-2.37 (m, 3H) 3.37-3.62 (m, 7H) 3.66-3.84 (m, 4H) 7.29-7.47 (m, 2H) 7.96 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.09 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.80-10.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.83分.
実施例934:N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−6−メチルピリダジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
4:1の1,4−ジオキサン:水中の4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および4,6−ジクロロ−3−メチルピリダジン(1.0当量)の脱気混合物(0.2M)に、炭酸セシウム(3.0当量)、Pd(OAc)2(0.1当量)およびトリ−t−ブチルホスフィン(トルエン中1.0M、0.2当量)を添加した。反応混合物を75℃で5時間撹拌した。LC−MSは、異性体生成物の混合物を示す。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、0〜5%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、4−(5−(6−クロロ−3−メチルピリダジン−4−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを薄褐色結晶性固体として収率68%で得た。副異性体も存在する(20%)。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.66分。
ステップ2:
1,4−ジオキサン中の4−(5−(6−クロロ−3−メチルピリダジン−4−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよび4−(5−(5−クロロ−6−メチルピリダジン−3−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、水酸化アンモニウム(32当量)を添加し、混合物を140℃で終夜撹拌した。終夜撹拌したら、追加の32当量の水酸化アンモニウムを添加し、混合物を175℃で3日間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−6−メチルピリダジン−3−アミンおよび6−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−3−メチルピリダジン−4−アミンを異性体の混合物(1:1の割合)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.9、Rt=0.45および0.47分。
ステップ3:
DCM中の5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−6−メチルピリダジン−3−アミンおよび6−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−3−メチルピリダジン−4−アミン(1.0当量、異性体の混合物)の溶液(0.1M)に、DIEA(5.0当量)および3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.2当量)を添加した。混合物を周囲温度で撹拌した。4時間の時点でのLC−MSは、生成物への部分的変換を示した。追加の3.00当量のDIEAおよび1.3当量の塩化アシルを添加した。反応物を周囲温度で7日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−6−メチルピリダジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをそのTFA塩、黄色固体として収率28%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.76 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 1H) 7.95-8.02 (m, 2H) 8.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.70 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=474.1、Rt=0.85分。
実施例935:N−(6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.08 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.69-3.75 (m, 4H) 4.64 (td, J=15.16, 3.33Hz, 2H) 6.21-6.64 (m, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.91-9.01 (m, 1H) 9.21 (s, 1H) 9.39 (d, J=1.57Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.3,Rt=0.74分.
実施例936:6−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.87-1.96 (m, 2H) 2.00-2.08 (m, 2H) 3.07 (br. s., 4H) 3.70-3.75 (m, 4H) 4.64 (d, J=3.52Hz, 2H) 6.26-6.63 (m, 1H) 7.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.06 (dd, J=4.50, 2.15Hz, 2H) 8.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.03 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=522.1,Rt=0.68分.
実施例937:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.08-2.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.15-3.26 (m, 7H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.82-7.92 (m, 2H) 8.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=553.1,Rt=0.61分.
実施例938:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.12-2.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.93 (m, 4H) 3.94-4.07 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=540.1,Rt=0.69分.
実施例939:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.64 (s, 6H) 1.76-1.91 (m, 2H) 2.06-2.20 (m, 2H) 2.70 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.66 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.80-3.91 (m, 4H) 3.91-4.04 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.03 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.51 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=534.2,Rt=0.53分.
実施例940:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.77-1.94 (m, 6H) 2.07-2.23 (m, 2H) 2.67 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.93 (m, 4H) 3.94-4.05 (m, 2H) 5.46 (dt, J=8.12, 3.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.24 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=531.2,Rt=0.68分.
実施例941:2−シクロプロピル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.07-1.18 (m, 2H) 1.22 (dt, J=8.02, 3.03Hz, 2H) 1.86 (dtd, J=12.77, 8.29, 8.29, 3.91Hz, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 2.23-2.36 (m, 1H) 2.71 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.54, 8.22, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.56分.
実施例942:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.87 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.10-2.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.84-3.94 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.47 (dt, J=8.12, 3.96Hz, 1H) 7.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.44 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.2,Rt=0.75分.
実施例943:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.76-1.93 (m, 8H) 2.09-2.22 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.94 (m, 4H) 3.94-4.05 (m, 2H) 5.47 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.45 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.70分.
実施例944:6−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.87 (dtd, J=12.77, 8.29, 8.29, 3.91Hz, 2H) 1.99-2.11 (m, 4H) 2.11-2.21 (m, 2H) 2.64-2.69 (m, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.83-3.93 (m, 4H) 3.94-4.05 (m, 2H) 5.46 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=1.96Hz, 2H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.59 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.2,Rt=0.61分.
3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリンの合成
ステップ1:
水素化ナトリウム(3.0当量)を室温の2−プロパノール(0.4M)に添加し、混合物を90℃で20分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加した。混合物を90℃で1.5時間撹拌した。冷却した反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノールを伴うDCM)によって精製して、4−(5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン−3−イル)モルホリンを黄緑色油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301/303.1、Rt=0.99分。
ステップ2:
DME中の4−(5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)の脱気混合物(0.18M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加し、反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜70%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリンを黄色油状物として収率37%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=328.0、Rt=0.65分。
DME中の4−(5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.2当量)の溶液(0.18M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を添加し、混合物を、マイクロ波中125℃に20分間、続いて130℃に15分間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/5〜15%メタノール)によって精製して、6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを紫色油状物として収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=329.2、Rt=0.60分。
実施例945:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.83-3.95 (m, 4H) 5.42 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.33 (d, J=9.39Hz, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.95-8.00 (m, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=1.06分.
実施例946:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.69-1.81 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.17-3.26 (m, 4H) 3.84-3.94 (m, 4H) 5.42 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.29-7.36 (m, 2H) 7.60-7.66 (m, 2H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 8.08-8.12 (m, 1H) 8.69-8.75 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=1.05分.
実施例947:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.70 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 5.41 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (dd, J=5.67, 1.76Hz, 1H) 8.46 (dd, J=1.57, 0.78Hz, 1H) 8.77-8.81 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=0.81分.
実施例948:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.81 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.43 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.29-7.37 (m, 2H) 7.68-7.74 (m, 2H) 7.76-7.82 (m, 2H) 8.37 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8.73-8.78 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=1.11分.
実施例949:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.58 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.22 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.86-3.95 (m, 4H) 5.43 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31-7.36 (m, 2H) 7.67-7.74 (m, 2H) 7.76 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.38 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8.64-8.68 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=1.00分.
実施例950:N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.43 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.34 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.62-7.69 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.54-8.58 (m, 1H) 8.95 (dd, J=4.69, 0.78Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.1,Rt=0.93分.
実施例951:N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.19 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.42 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30-7.36 (m, 1H) 7.60-7.67 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.64-8.70 (m, 1H) 9.08 (d, J=1.17Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=1.06分.
実施例952:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.06 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.02-8.07 (m, 1H) 8.26-8.29 (m, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (dd, J=5.09, 0.78Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.79分.
実施例953:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.66-1.83 (m, 6H) 2.73 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.56Hz, 1H) 7.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14-8.18 (m, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.79分.
実施例954:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.84 (s, 6H) 2.72 (s, 3H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.86-7.92 (m, 2H) 8.14-8.18 (m, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (dd, J=5.09, 0.78Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.77分.
実施例955:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.64 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.13-3.20 (m, 4H) 3.84-3.92 (m, 4H) 5.47 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91-7.95 (m, 1H) 8.34 (dd, J=1.76, 0.98Hz, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (dd, J=5.28, 0.98Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.62分.
実施例956:4−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.02 (t, J=18.58Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 5.48 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.38-8.41 (m, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88-8.92 (m, 1H) 9.46 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.85分.
実施例957:4−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.67-1.81 (m, 6H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 5.48 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.71 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28-8.32 (m, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.46 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.87分.
実施例958:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.83 (s, 6H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.80-3.92 (m, 4H) 5.42-5.54 (m, 1H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.44 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.79-8.84 (m, 1H) 9.47 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.1,Rt=0.82分.
実施例959:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.59 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.15-3.21 (m, 4H) 3.83-3.92 (m, 4H) 5.48 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.41 (dd, J=1.96, 0.78Hz, 1H) 8.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (dd, J=5.09, 0.78Hz, 1H) 9.45 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.74分.
実施例960:N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.26Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73-8.77 (m, 1H) 9.14-9.18 (m, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.79分.
実施例961:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−N−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチルベンズアミド
ステップ1:
DCM中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル安息香酸(1.0当量)の溶液(0.06M)に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(2.0当量)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。真空下で濃縮したら、粗残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2:
5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(1.0当量)を2−メチルテトラヒドロフランに溶解し(0.17M)、NaHMDS(2.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。上記反応物からの粗溶液をこの混合物に添加し、1時間室温で撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチルで分配し、有機相を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相HPLCによって精製して、3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−N−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチルベンズアミドを収率10%で得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 1.48 (t, J=6.94Hz, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.14-3.23 (m, 4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 4.51 (d, J=6.94Hz, 2H) 7.32 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.82 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.89-7.95 (m, 1H) 8.64 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.99Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=505.0、Rt=1.07分。
DMEおよび2M Na2CO3(3:1)中の4−(5−ブロモ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の脱気溶液(0.1M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.1当量)およびPdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加した。反応物を油浴中で100℃に2時間加熱した。LCMSは、完了を示した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールで溶出)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮して、6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを収率79%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=351、Rt=0.55分。
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.92 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.12-3.19 (m, 4H) 3.79-4.03 (m, 4H) 4.66 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.04-6.57 (m, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.28-8.48 (m, 2H) 9.16 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=524.1、Rt=0.66分。
ステップ1:
室温のジオキサン中の2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−オール(1.5当量)の溶液(0.13M)に、水素化ナトリウム(1.5当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、1.5時間撹拌した。さらなる1.5当量の2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−オールおよび水素化ナトリウムを添加し、さらに3時間加熱した。混合物を慎重に水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのGraceフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、4−(2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリンを淡黄色油状物として収率72%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=355.1/357.1、Rt=0.86分。
ステップ2:
DME中の4−(2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.2当量)の溶液(0.1M)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、3.0当量)を、アルゴンで5分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.05当量)を添加し、混合物をアルゴンで再度パージし、次いで100℃に1時間加熱した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールで溶出するシリカゲルでのGraceフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を濃縮して、6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色泡状物として収率86%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=383.1、Rt=0.52分。
実施例963:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.74 (d, J=1.00Hz, 6H) 2.32-2.42 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.81-2.92 (m, 2H) 3.09-3.18 (m, 4H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (t, J=7.04Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.86 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=548.3,Rt=0.72分.
実施例964:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.59 (s, 6H) 2.30-2.43 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.82-2.93 (m, 2H) 3.10-3.18 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.69 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.87 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=546.3,Rt=0.57分.
実施例965:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28-2.41 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.81-2.94 (m, 2H) 3.07-3.16 (m, 4H) 3.75-3.92 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (t, J=6.85Hz, 1H) 6.83 (t, J=1.00Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.12 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.80-8.90 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=538.3,Rt=0.67分.
実施例966:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−シクロプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.02-1.14 (m, 4H) 2.16-2.26 (m, 1H) 2.33-2.41 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=10.47, 7.14, 3.13Hz, 2H) 3.09-3.16 (m, 4H) 3.81-3.90 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.16 (t, J=6.85Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.55 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.59分.
実施例967:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.32-2.41 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.81-2.93 (m, 2H) 3.04-3.16 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.17 (五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.86 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=555.3,Rt=0.70分.
実施例968:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.72 (d, J=1.00Hz, 6H) 2.34-2.42 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.78-2.93 (m, 2H) 3.10-3.19 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.17 (t, J=6.85Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65 (dd, J=4.89, 1.76Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=548.3,Rt=0.78分.
実施例969:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.57 (s, 6H) 2.32-2.43 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.75-2.95 (m, 2H) 3.06-3.18 (m, 4H) 3.76-3.93 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.17 (t, J=6.85Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.72 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=546.3,Rt=0.66分.
実施例970:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(2−シアノプロパン−2−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.34-2.42 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.80-2.93 (m, 2H) 3.10-3.17 (m, 4H) 3.75-3.92 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.17 (五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.26 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=555.3,Rt=0.74分.
実施例971:4−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.68-1.78 (m, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.80-3.90 (m, 4H) 3.93-3.98 (m, 2H) 4.51-4.56 (m, 2H) 7.33-7.37 (m, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.86-7.91 (m, 1H) 8.29 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.48 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.55分.
実施例972:N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.58 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.12-3.24 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3.93-3.98 (m, 2H) 4.52-4.57 (m, 2H) 7.33-7.37 (m, 1H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.40 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.49 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.53分.
実施例973:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 3.93-3.99 (m, 2H) 4.49-4.58 (m, 2H) 7.31-7.37 (m, 1H) 7.84 (dd, J=5.48, 1.96Hz, 1H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.43 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.48 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.61分.
実施例974:4−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.01 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.84-3.91 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 4.47-4.57 (m, 2H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=0.66分.
実施例975:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(S−メチルスルホンイミドイル)ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.45 (t, J=7.09Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.14 (br. s., 4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.46 (q, J=7.15Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.60 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.73 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.91 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.30-8.35 (m, 1H) 8.41 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.67 (t, J=1.73Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.74分.
実施例976:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(S−メチルスルホンイミドイル)ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.46 (t, J=7.09Hz, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (dd, J=5.36, 3.78Hz, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.84-3.89 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.32 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.91 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.34 (ddd, J=7.88, 1.89, 0.95Hz, 1H) 8.42 (dt, J=7.80, 1.30Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.71 (t, J=1.89Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.55分
実施例977:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
DME中の4−(5−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.2当量)の溶液(0.4M)に、炭酸ナトリウム(2M、1.0当量)およびPdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加し、混合物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。反応物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、DCM中0〜15%メタノール)によって精製して、6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを収率92%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=337.0、Rt=0.54分。
実施例978:N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.05-3.13 (m, 4H) 3.74-3.75 (m, 3H) 7.43-7.50 (m, 1H) 7.76-7.81 (m, 1H) 7.85-7.98 (m, 1H) 8.08 -8.11 (m, 1H) 8.18-8.24 (m, 1H) 8.36-8.41 (m, 1H) 8.86-8.92 (m, 1H) 8.99-9.05 (m, 1H) 10.96-10.99 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.1,Rt=0.74分.
実施例979:N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.48 (s, 6H) 3.00-3.16 (m, 4H) 3.69-3.82 (m, 4H) 4.17-4.27 (m, 1H) 7.48-7.63 (m, 1H) 7.70-7.81 (m, 1H) 7.87-7.99 (m, 1H) 8.12-8.26 (m, 2H) 8.67-8.78 (m, 1H) 8.94-9.02 (m, 1H) 10.87-10.97 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.57分.
実施例980:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=506.1 Rt,Rt=0.72分.
実施例981:4−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.04-3.16 (m, 4H) 3.66-3.87 (m, 4H) 7.45-7.55 (m, 1H) 7.75-7.79 (m, 1H) 7.82-7.98 (m,2H) 8.23-8.30 (m, 2H) 8.75-8.83 (m, 1H) 9.04-9.12 (m, 1H) 11.01-11.13 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=509.2,Rt=0.74分.
実施例982:N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 0.85-1.02 (m, 3H) 2.26-2.38 (m, 1H) 3.04-3.11 (m, 3H) 3.67-3.81 (m, 4H) 7.46-7.54 (m, 1H) 7.75 -7.83 (m, 1H) 7.88-7.92 (m, 1H) 8.00-8.08 (m, 1H) 8.13-8.24 (m, 2H) 8.86-8.99 (m, 2H) 10.93-11.02 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.68分.
実施例983:N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.04-3.16 (m, 4H) 3.70-3.72 (m, 4H) 7.05-7.12 (m, 1H) 7.44-7.53 (m, 1H) 7.72-7.79 (m, 1H) 7.86 -7.91 (m, 1H) 8.02-8.13 (m, 2H) 8.17-8.25 (m, 1H) 8.88-8.97 (m, 2H) 10.89-10.99 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=520.2,Rt=0.77分.
実施例984:(R)−N−(6’−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DMA中の水素化ナトリウム(4.2当量)の溶液に、R−1,2−プロパンジオール(4.0当量)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。冷却した混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な画分を遊離塩基化(free based)し、凍結乾燥して、(R)−N−(6’−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを主生成物として収率10%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=517.1、Rt=0.69分。
−78℃のDCM中の(S)−N−(6’−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.04M)に、DCM中1M三臭化ホウ素(1.2当量)を添加し、混合物を室温に加温した。反応物を1滴のメタノールでクエンチし、DCMと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、(S)−N−(6’−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率17%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=517.1、Rt=0.69分。
DMF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.25M)に、2−(メチルアミノ)エタノール(3.0当量)を添加し、混合物を90℃で3日間撹拌した。冷却した反応混合物をDMSOで希釈し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率12%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.05-3.13 (m, 4H) 3.35 (s, 3H) 3.84-3.89 (m, 2H) 3.90-3.95 (m, 4H) 3.96-4.03 (m, 2H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.92-8.00 (m, 2H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.07 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=516.1、Rt=0.59分。
ステップ1:
CAN中の5−ブロモ−3−フルオロピコリノニトリル(1.0当量)、モルホリン(1.1当量)およびDIEA(2.0当量)の溶液(0.5M)を90℃に終夜加熱した。冷却した反応物を水で希釈し、濾過した。沈殿物を乾燥させて、5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリルを黄色結晶性固体として収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=267.9/269.9、Rt=0.79分。
ステップ2:
エタノール中の5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリル(1.0当量)の溶液(1.0M)を6M水酸化ナトリウム水溶液(10.0当量)で処理し、85℃で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、混合物を2M HClでpH=4に酸性化した。アセトニトリルをこの混合物に添加し、凍結乾燥して、5−ブロモ−3−モルホリノピコリン酸を黄色固体として収率50%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9、Rt=0.41分。
ステップ3:
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピコリン酸(1.0当量)、EDC(1.1当量)、HOAt(1.1当量)およびメチルアミン塩酸塩(1.2当量)の溶液(0.3M)に、DIEA(2.2当量)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−N−メチル−3−モルホリノピコリンアミドを収率58%で無色の残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=299.9/301.9、Rt=0.47分。
注:次のいくつかの実施例は、最後のステップの鈴木カップリングによって作製した。
実施例987:5−(5−(2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド)−2−メチルフェニル)−N−メチル−3−モルホリノピコリンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.91-4.01 (m, 4H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.78 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.69分.
実施例988:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.65分.
実施例989:(S)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.10-1.21 (m, 3H) 2.17-2.27 (m, 4H) 3.03-3.11 (m, 4H) 3.67-3.79 (m, 4H) 7.07-7.13 (m, 1H) 7.26 -7.34 (m, 1H) 7.57-7.77 (m, 4H) 8.16-8.25 (m, 1H) 8.47-8.53 (m, 1H) 8.93-9.01 (m, 1H) 10.71-10.77 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=527.1,Rt=0.71分.
実施例990:(S)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.14-1.25 (m, 3H) 1.65-1.77 (m, 6H) 2.45 (s, 3H) 3.04-3.16 (m, 4H) 3.69-3.80 (m, 4H) 3.98-4.08 (m, 1H) 4.11-4.17 (m, 1H) 4.20-4.28 (m, 2H) 4.76-4.91 (m, 2H) 7.15-7.28 (m, 2H) 7.73-7.80 (m, 2H) 7.83-7.89 (m, 2H) 8.00-8.12 (m,4H) 8.74-8.79 (m, 1H) 8.85-8.93 (m, 1H) 10.72-10.80 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.62分.
実施例991:(R)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
t−BuOH中のN−(3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド(1.0当量)、(R)−1−アミノプロパン−2−オール(2.0当量)、Pd−BrettPhos(0.1当量)および炭酸セシウム(1.5当量)の溶液(0.5M)を、アルゴンでパージし、90℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMSOで希釈し、逆相HPLCによって精製して、(R)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを収率37%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=516.1、Rt=0.77分。
水素化ナトリウム(3.1当量)をジオキサンに室温で添加した(0.15M)。(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(3.0当量)を添加し、混合物を30分間撹拌した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/DCM)によって精製して、N−(6’−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率49%で得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.80 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.21 (dt, J=1.8, 1.1Hz, 1H), 8.15 (ddd, J=8.0, 1.4, 0.7Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.82 (ddt, J=7.8, 1.8, 1.0Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.16 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.9Hz, 2H), 3.91 (dtd, J=9.9, 4.9, 2.6Hz, 1H), 3.86-3.59 (m, 9H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).LCMS(m/z)(M+H)=559.2、Rt=0.77分。
ステップ1:
0℃のDMF中のビス(2−ブロモエチル)エーテル(2.0当量)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(4.0当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いて5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)を添加した。混合物を90℃に加熱し、48時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)モルホリンを収率63%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=258.9、Rt=0.43分。
ステップ2:
アルゴン下のTHF中の4−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液を−78℃に冷却し、LDA(2.0当量)で処理した。濃赤色溶液を−78℃で1時間撹拌し、その時点で、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.2当量)を滴下添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、塩化アンモニウム(水溶液)でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の油状物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、4−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを収率94%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=357.0/359.0、Rt=0.53分。
ステップ3:
DME中のN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.5当量)および4−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量)の溶液(0.1M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および炭酸ナトリウム(3.0当量、2M水溶液)を添加し、反応物を窒素でパージした。混合物をマイクロ波中120℃で30分間加熱し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLCによって精製して、N−(6’−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率24%で得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 9.13 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.51 (dd, J=9.7, 2.2Hz, 2H), 8.32 (dq, J=1.8, 0.9Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.12 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.95 (ddt, J=7.8, 1.8, 1.0Hz, 1H), 7.78 (ddt, J=7.9, 7.2, 0.8Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.81 (ddd, J=14.4, 10.1, 4.8Hz, 2H), 1.56 (d, J=13.8Hz, 2H).LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.64分。
アルゴン下−78℃のDCM中のN−(6’−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、DAST(1.3当量)を添加し、溶液を−78℃で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、DCM(3×)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−((ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)メチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率42%で得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.12 (t, J=1.9Hz, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 8.32 (dd, J=1.7, 0.9Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 1H), 5.47 (t, J=1.5Hz, 1H), 4.12 (q, J=2.4Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.14 (s, 2H).LCMS(m/z)(M+H)=539.2、Rt=0.69分。
ステップ1:
ジオキサンおよびDMF(4:1)中のエチレングリコール(5.0当量)の溶液(0.08M)に、水素化ナトリウム(5.0当量)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加し、反応物を90℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を慎重に水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)エタノールを黄色油状物として収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=302.9/304.9、Rt=0.63分。
ステップ2:
2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.9当量)、PdCl2(dppf)−DCM(0.1当量)および炭酸ナトリウム(4.0当量、2M水溶液)の溶液を、80℃で終夜加熱した。冷却した反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、DCM中0〜10%メタノールで溶出)によって精製し、純粋な画分を濃縮して、2−((5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)エタノールを褐色泡状物として収率56%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=330.0、Rt=0.46分。
実施例997:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=495.2,Rt=0.80分.
実施例998:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.79分.
実施例999:2−シクロプロピル−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.63分.
実施例1000:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.82分.
実施例1001:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.83分.
実施例1002:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.84分.
実施例1003:(R)−メチル (2−((2’−メチル−5−モルホリノ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)プロピル)カルバメート
ステップ1:
水素化ナトリウム(3.1当量)をジオキサンに室温で添加した(0.09M)。(R)−1−アミノプロパン−2−オール(3.0当量)を添加し、混合物を30分間撹拌した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。室温で終夜撹拌したら、反応物を60℃に5時間加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:DCM)によって精製し、純粋な画分を濃縮して、(R)−N−(6’−((1−アミノプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率20%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=516.1、Rt=0.64分。
ステップ2:
DCM中の(R)−N−(6’−((1−アミノプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)(0.03M)、続いてクロロギ酸メチル(1.2当量)の反応物を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、DCM(3×)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMSOに再溶解し、逆相分取HPLCによって精製して、(R)−メチル(2−((2’−メチル−5−モルホリノ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)プロピル)カルバメートを収率32%で得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.34 (dt, J=1.7, 1.0Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.31 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.44 (td, J=6.6, 4.5Hz, 1H), 3.86 (t, J=4.7Hz, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.3Hz, 3H).LCMS(m/z)(M+H)=574.2、Rt=0.77分。
ステップ1:
4−(4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)を、アセトニトリルに溶解した(0.1M)。Selectfluor(1.1当量)を室温で添加し、18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜10%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、4−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)モルホリンを収率42%で、および4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリンを収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=294.7、Rt=0.95および0.99分。
ステップ2:
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.7当量)の溶液(0.04M)および炭酸ナトリウム(2M、3.0当量)に、Pd(PPh3)4(0.03当量)を添加し、反応物を100℃で2時間加熱した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール:酢酸エチル:ヘプタン)によって精製して、6’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを黄色固体として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 4H) 3.66 (br. s., 2H) 3.80-3.85 (m, 4H) 6.63 (d, J=3.91Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 8.08 (d, J=2.74Hz, 1H)
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.4当量)の溶液(0.02M)およびNa2CO3(2M水溶液)(3.0当量)に、Pd(PPh3)4を添加し、100℃で2時間(熱的に)加熱した。LCMSは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc中メタノール:ヘプタン)によって精製した。生成物画分を40%EtOAc付近で溶出し、濃縮して、2’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として収率77%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=322.9、Rt=0.62分。
ステップ1:
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)の溶液(0.1M)およびNa2CO3(2M水溶液)(3.0当量)に、Pd(PPh3)4を添加し、100℃で2時間(熱的に)加熱した。LCMSは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc中メタノール:ヘプタン)によって精製した。生成物画分を40%EtOAc付近で溶出し、濃縮して、3−(2−クロロ−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=322、Rt=0.62分。
ステップ2:
マイクロ波バイアル内に、NMP(0.2)中の3−(2−クロロ−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、2−アミノエタノール(50当量)、DIPEA(2.0当量)を添加した。バイアルをクリンプトップで密封した。次いで、反応物を、マイクロ波により加熱して250℃に30分間加熱した。LC−MSは、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、粗製物を得た。酢酸エチル中10%メタノールによって精製して、2−((4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)エタノールを収率43%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=347.0、Rt=0.50分。
6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボン酸(1.2当量)、2−((5−アミノ−5’−フルオロ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(1.0当量)およびDIPEA(1.5当量)を、DCM中に添加した(0.09M)。2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(1.3当量)を添加し、混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて中性逆相分取HPLCによって直接精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3’−フルオロ−6’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミドを収率8%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.48 (s, 3H) 3.39-3.54 (m, 7H) 3.73-3.88 (m, 7H) 4.61-4.71 (m, 1H) 5.76 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.08 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.83 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=522.1、Rt=0.62分。
実施例1006:N−(3−(3−フルオロ−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.26 (s, 3H) 3.36-3.43 (m, 4H) 3.70 (m,, 3H) 3.80-3.86 (m, 4H) 3.86-3.92 (m, 2H) 5.03 (br. s., 1H) 5.72 (br. s., 1H) 7.33 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 7.61 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.84Hz, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 8.13 (s, 1H) 8.94 (d, J=4.73Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=520.1,Rt=0.86分.
実施例1007:N−(3−(3−フルオロ−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.23 (br. s., 3H) 3.35 (br. s., 4H) 3.66 (br. s., 2H) 3.76-3.88 (m, 8H) 5.01 (br. s., 1H) 5.66 (br. s., 1H) 7.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.45 (br. s., 1H) 7.62 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.28 (br. s., 1H) 8.64 (br. s., 1H) 9.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.81分.
実施例1008:N−(3−(3−フルオロ−6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.19-2.31 (m, 3H) 2.97-3.29 (m, 1H) 3.36-3.55 (m, 6H) 3.76-3.92 (m, 6H) 4.64 (br. s., 1H) 7.29-7.39 (m, 2H) 7.51 (br. s., 1H) 7.58 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.94 (d, J=3.47Hz, 1H) 8.13 (br. s., 2H) 8.93 (d, J=4.41Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=519.9,Rt=0.83分.
実施例1009:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(3−フルオロ−6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.24 (s, 3H) 3.18 (br. s., 1H) 3.38-3.53 (m, 6H) 3.76-3.87 (m, 6H) 4.64 (br. s., 1H) 5.79 (d, J=2.84Hz, 1H) 6.55-6.89 (m, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.58 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.87 (d, J=4.41Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.76分.
実施例1010:N−(3−(3−フルオロ−6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.61 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 3.13-3.31 (m, 1H) 3.39-3.56 (m, 6H) 3.83 (d, J=2.84Hz, 6H) 4.48-4.78 (m, 2H) 5.78 (br. s., 1H) 7.29-7.31 (m, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.62分.
実施例1011:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(3−フルオロ−6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.79-1.96 (m, 4H) 2.25 (d, J=2.84Hz, 3H) 3.04 (br. s., 1H) 3.41-3.56 (m, 6H) 3.80-3.92 (m, 6H) 4.62 (br. s., 1H) 5.84 (d, J=3.15Hz, 1H) 7.32 (d, J=3.15Hz, 1H) 7.54 (br. s., 1H) 7.58-7.71 (m, 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.04 (br. s., 1H) 8.60-8.71 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.1,Rt=0.79分.
実施例1012:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(3−フルオロ−6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 1.96 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 2.99-3.07 (m, 1H) 3.46-3.52 (m, 6H) 3.82-3.87 (m, 6H) 4.58-4.68 (m, 1H) 5.77-5.85 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.59-7.66 (m, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.20-8.27 (m, 1H) 9.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=520.1,Rt=0.74分.
実施例1013:N−(3−(3−フルオロ−6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 2.23 (s, 3H) 3.43-3.50 (m, 7H) 3.76-3.88 (m, 7H) 5.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.60 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 9.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=521.1,Rt=0.84分.
実施例1014:N−(3−(3,5−ジフルオロ−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.20-2.32 (m, 3H) 3.04 (br. s., 1H) 3.33-3.46 (m, 4H) 3.60-3.73 (m, 2H) 3.81-3.93 (m, 6H) 4.84 (br. s., 1H) 7.34-7.42 (m, 1H) 7.57 (br. s., 1H) 7.63 (d, J=7.88Hz, 1H) 7.94 (d, J=3.47Hz, 1H) 8.04 (br. s., 1H) 8.12 (br. s., 1H) 8.94 (d, J=4.41Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=538.1,Rt=0.94分.
実施例1015:N−(3−(3,5−ジフルオロ−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 3.19 (br. s., 1H) 3.37 (d, J=3.78Hz, 4H) 3.55-3.73 (m, 2H) 3.80-3.90 (m, 6H) 4.84 (br. s., 1H) 7.32-7.41 (m, 1H) 7.47-7.56 (m, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 8.23-8.34 (m, 1H) 8.55-8.66 (m, 1H) 9.75-9.84 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=539.1,Rt=0.90分.
実施例1016:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(3−フルオロ−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d)δppm 2.26 (s, 3H) 3.35-3.44 (m, 4H) 3.70 (br. s., 2H) 3.80-3.86 (m, 4H) 3.87-3.93 (m, 2H) 4.96-5.11 (m, 1H) 5.73 (br. s., 1H) 6.60-6.89 (m, 1H) 7.32-7.36 (m, 1H) 7.54 (br. s., 1H) 7.62 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.88 (d, J=4.10Hz, 1H) 7.95 (br. s., 1H) 8.04 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.79分.
3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチル安息香酸の合成
ステップ1:
THF中の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(2.0当量)およびX−Phos(0.1当量)の脱気溶液(0.3M)に、K3PO4(0.5M、2.0当量)を添加した。反応物を40℃で終夜加熱し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。水相を酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜80%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製し、純粋な画分を濃縮して、メチル3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルベンゾエートを黄色油状物として収率55%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=344、Rt=0.58分。
ステップ2:
THF中のメチル3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.13M)に、水酸化リチウム(2.5当量、1M水溶液)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を1M HClで中和し、揮発物を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチル安息香酸を収率70%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=330.0、Rt=0.48分。
0℃のDCM中の3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチル安息香酸(1.0当量)の撹拌溶液(0.06M)に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(1.2当量)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。この溶液を、DCM中の2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(1.3当量)およびTEA(3.0当量)を含有する別の溶液に添加し、反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、DMSOに溶解し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチル−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンズアミドを収率23%で得た。1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.45 (s, 3H) 3.83-3.90 (m, 4H) 3.97 (br. s., 4H) 4.18 (s, 3H) 7.32 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (dd, J=5.48, 1.96Hz, 1H) 8.10 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.16 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H) 8.30 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.61 (d, J=5.87Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=474.0、Rt=0.71分。
実施例1019:N−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.99 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.45 (s, 3H) 3.84-3.89 (m, 4H) 3.98 (br. s., 4H) 4.18 (s, 3H) 7.32 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (dd, J=5.87, 1.96Hz, 1H) 8.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.14-8.17 (m, 1H) 8.53 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.66分.
実施例1020:N−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.51-1.57 (m, 3H) 1.99 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.45 (s, 3H) 3.84-3.91 (m, 4H) 3.99 (br. s., 4H) 4.59 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (dd, J=5.87, 1.96Hz, 1H) 8.09 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.13-8.17 (m, 2H) 8.53 (d, J=5.87Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.3,Rt=0.71分.
実施例1021:(R)−N−(6’−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ステップ1:
90℃のDMAC中の水素化ナトリウム(4.2当量)の溶液に、R−1−メトキシ−2−プロパノール(4.0当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を90℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(R)−N−(6’−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを所望の生成物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=531.2Rt=0.78分。
ステップ2:
90℃のDCM中の(R)−N−(6’−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.06M)に、DCM中三臭化ホウ素(1M、1.0当量)を添加し、混合物を90℃で16時間撹拌した。室温に冷却したら、反応物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。粗残留物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−N−(6’−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。LCMS(m/z)(M+H)=517.3Rt=0.71分。
ステップ1:
100℃のジオキサン中の水素化ナトリウム(4.2当量)の溶液(0.02M)に、(S)−2−メトキシプロパン−1−オール(4.0当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を100℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(S)−N−(6’−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを所望の生成物として収率44%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=531.2Rt=0.77分。
ステップ2:
DCM中の(S)−N−(6’−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)に、DCM中三臭化ホウ素(1M、1.2当量)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。粗残留物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−N−(6’−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率9%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07-1.18 (m, 3H) 2.45-2.46 (m, 3H) 2.99-3.10 (m, 4H) 3.63-3.71 (m, 5H) 4.03-4.26 (m, 5H) 7.13-7.24 (m, 1H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.92-8.01 (m, 1H) 8.10-8.17 (m, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 8.90-8.98 (m, 1H) 10.76-10.83 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=517.2、Rt=0.69分。
ステップ1:
0℃のジオキサン中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.0当量)の溶液(0.36M)に、DIEA(1.1当量)および(R)−1−アミノプロパン−2−オール(1.1当量)を滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その時点で、2つの異性体生成物がTLCにより認められた。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物を水とDCMとに分配した。有機層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)によって精製して、(R)−1−((4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オールおよび(R)−1−((4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オールを白色固体としてそれぞれ収率41%および42%で得た。1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.05 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.08-3.27 (m, 2H) 3.76 (七重線, J=6.00Hz, 1H) 4.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 8.05 (t, J=5.67Hz, 1H) および 1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.07 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.05-3.30 (m, 2H) 3.75 (dq, J=11.44, 5.71Hz, 1H) 4.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 8.22 (d, J=5.48Hz, 1H).
ステップ2:
ジオキサン中の(R)−1−((2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.2M)に、DIEA(1.5当量)およびモルホリン(1.8当量)を添加し、反応物を70℃に5時間加熱した。沈殿物を濾過し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。粗固体をDCMに溶かし、水で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)−1−((6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オールを収率93%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.26 (dt, J=13.21, 6.50Hz, 1H) 3.44-3.57 (m, 1H) 3.69-3.79 (m, 9H) 4.01 (br. s., 1H) 5.04 (br. s., 1H) 5.75 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=273、275、Rt=0.52分。
ステップ3:
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の(R)−1−((6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オール(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.3当量)の脱気溶液(0.2M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加し、反応物を70℃に4時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いでDCM中0〜10%メタノール)によって精製して、(R)−1−((6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オールを薄褐色泡状物として収率56%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=344、Rt=0.41分。
実施例1023:(R)−N−(3−(6−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.37 (s, 3H) 3.46-3.62 (m, 2H) 3.81 (s, 8H) 3.98-4.04 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.68分.
実施例1024:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.04 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.37 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 2H) 3.76-3.86 (m, 8H) 3.97-4.06 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.18 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=513.1,Rt=0.69分.
実施例1025:(R)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.68-1.80 (m, 6H) 2.37 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 2H) 3.76-3.85 (m, 8H) 3.96-4.06 (m, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=509.1,Rt=0.67分.
実施例1026:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.37 (s, 3H) 3.45-3.62 (m, 2H) 3.76-3.85 (m, 10H) 3.97-4.06 (m, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.78 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=516.4,Rt=0.67分.
5−エトキシ−2’−メチル−6−モルホリノ−[2,3’−ビピリジン]−5’−アミンの合成
NMP中の2,6−ジクロロ−3−エトキシピリジン(1.0当量)およびモルホリン(1.0当量)の溶液(0.6M)を、マイクロ波中150℃で30分間加熱した。この時点で、LC/MSは反応が完了していないことを示し、150℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を次の反応に使用した。DME中の4−(6−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.4M)に、炭酸ナトリウム(3.0当量、2M水溶液)、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)およびPdCl2(dppf)−DCM(0.05当量)を添加し、反応物をマイクロ波中130℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物をブラインと酢酸エチルとに分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相分取HPLCによって精製して、5−エトキシ−2’−メチル−6−モルホリノ−[2,3’−ビピリジン]−5’−アミンを収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.58分。
実施例1027:N−(5−エトキシ−2’−メチル−6−モルホリノ−[2,3’−ビピリジン]−5’−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37 (t, J=7.04Hz, 2H) 1.64-1.80 (m, 4H) 2.60 (s, 2H) 3.30-3.43 (m, 2H) 3.54-3.78 (m, 5H) 4.11 (d,J=7.04Hz, 1H) 7.15 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.35 (br. s., 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.87-8.96 (m, 1H) 10.88 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.1,Rt=0.73分.
実施例1028:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−エトキシ−2’−メチル−6−モルホリノ−[2,3’−ビピリジン]−5’−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.37 (t, J=6.85Hz, 1H) 2.05 (t, J=18.98Hz, 1H) 2.62 (s, 1H) 3.29-3.46 (m, 2H) 3.66-3.82 (m, 2H) 4.03 -4.22 (m, 1H) 7.16 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.05 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.38 (br. s., 1H) 8.84-9.02 (m, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.73分.
実施例1029:N−(6’−(((3R,4S)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび実施例1030:N−(6’−(((3S,4R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DME中のN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、4−(5−ブロモ−2−(((3R,4S)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、3.0当量)の溶液(0.15M)に、PdCl2(dppf)−DCM(0.05当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、ラセミ生成物を得た。2種の鏡像異性体をキラルHPLC(ヘプタン/エタノール:85/15、AD−Hカラム、HPLC:1mL/分)によって分離して、ピーク1(6.889分、12分実行)およびピーク2(9.523分、12分実行)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=561.2、Rt=0.78分。
CD3OD中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、NaBD4を室温で添加した。混合物を、もはや発泡がなくなるまで、室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。THF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.4当量)および4−ジュウテリオ−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量、前の反応からのCD3ONaを含有)の溶液(0.6M)に、水素化ナトリウム(3.0当量)を添加し、混合物を90℃に2時間加熱した。溶液を水でクエンチし、逆相分取HPLCによって精製して、N−(6’−((4−ジュウテリオ−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−(トリジュウテリオメトキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。それぞれ、LCMS(m/z)(M+H)=562.0、Rt=0.79分およびLCMS(m/z)(M+H)=476.1、Rt=0.76分。
THF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2,2’−オキシジエタノール(4.0当量)の溶液(0.1M)に、水素化ナトリウム(4.0当量)を添加し、反応物を90℃に2時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機相を濃縮乾固し、逆相分取HPLCによって精製して、N−(6’−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率27%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=547.1、Rt=0.69分。
THF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(4.0当量)の溶液(0.1M)に、水素化ナトリウム(4.0当量)を添加し、反応物を90℃に2時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機相を濃縮乾固し、逆相分取HPLCによって精製して、N−(6’−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率65%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=591.1、Rt=0.72分。
THF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および4−ジュウテリオテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量)の溶液(0.7M)に、水素化ナトリウム(3.0当量)を添加し、反応物を90℃に2時間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、有機相を濃縮乾固し、逆相分取HPLCによって精製して、N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((4−ジュウテリオテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率65%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=544.1、Rt=0.79分。
実施例1036:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.34 (s, 3H) 3.54 (q, J=5.04Hz, 6H) 3.85 (dt, J=10.48, 5.00Hz, 6H) 6.25 (d, J=14.82Hz, 2H) 6.90 (t, J=56.40Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.56-7.61 (m, 1H) 7.66-7.70 (m, 1H) 7.77-7.81 (m, 2H) 8.10 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.72分.
実施例1037:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.06 (t, J=18.76Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.51-3.58 (m, 6H) 3.85 (dt, J=9.54, 4.85Hz, 6H) 6.26 (d, J=14.82Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.98 (d, J=5.04Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.72分.
実施例1038:3−(ジフルオロメチル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.51-3.59 (m, 6H) 3.79-3.87 (m, 6H) 6.17-6.24 (m, 1H) 6.92 (t, J=54.90Hz, 1H) 7.69-7.75 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.09 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.54分.
実施例1039:2−(ジフルオロメチル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.61 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 6.17-6.27 (m, 1H) 6.87 (t, J=54.90Hz, 1H) 8.07 (d, J=5.04Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.00 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.48分.
実施例1040:N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 6.20-6.28 (m, 1H) 8.41 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.15 (s, 2H) 9.41 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.52分.
実施例1041:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 2.07 (t, J=18.76Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 6.20-6.28 (m, 1H) 8.03 (d, J=5.04Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.88 (d, J=4.73Hz, 1H) 9.09 (d, J=1.58Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.52分.
実施例1042:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.51分.
実施例1043:N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
LCMS(m/z)(M+H)=513.1,Rt=0.42分.
実施例1044:1−エチル−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (t, J=7.09Hz, 3H) 2.62 (s, 3H) 3.51-3.58 (m, 6H) 3.80-3.87 (m, 6H) 4.19 (q, J=7.04Hz, 2H) 8.35 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.53 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.52Hz, 1H) 9.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=547.2,Rt=0.52分.
実施例1045:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
LCMS(m/z)(M+H)=614.2,Rt=0.51分
実施例1046:N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, <cd3od>)δppm 1.66 (s, 6H) 2.64 (s, 3H) 3.52-3.60 (m, 6H) 3.80-3.88 (m, 6H) 7.97 (dd, J=5.36, 1.58Hz, 1H) 8.36 (d, J=0.95Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.36Hz, 1H) 9.09 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.39分.
実施例1047:N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.35 (s, 3H) 3.49-3.58 (m, 6H) 3.85 (dt, J=9.69, 4.77Hz, 6H) 6.22-6.28 (m, 2H) 7.39 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.83 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.60 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.89 (d, J=1.58Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.67分.
実施例1048:6−シクロプロピル−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.23-1.32 (m, 4H) 2.35 (s, 3H) 2.37-2.44 (m, 1H) 3.46-3.61 (m, 6H) 3.85 (dt, J=9.30, 4.81Hz, 6H) 6.24-6.29 (m, 1H) 7.38 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.80 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.40 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.61分.
実施例1049:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>) d ppm 1.90-1.95 (m, 6H) 2.36 (s, 3H) 3.48-3.61 (m, 6H) 3.86 (dt, J=9.46, 4.73Hz, 6H) 6.23-6.31 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.63分.
実施例1050:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.81-1.90 (m, 4H) 2.35 (s, 3H) 3.46-3.61 (m, 7H) 3.85 (dt, J=9.54, 4.85Hz, 7H) 6.24-6.30 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.71-7.75 (m, 1H) 7.81 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.69分.
実施例1051:N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.60 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 6H) 3.84 (dt, J=12.45, 4.97Hz, 6H) 6.19-6.28 (m, 1H) 8.35 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.64 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 9.92 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.49分.
実施例1052:6−シクロプロピル−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.22-1.33 (m, 4H) 2.38-2.45 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.51-3.60 (m, 6H) 3.84 (dt, J=12.06, 4.85Hz, 6H) 6.21-6.28 (m, 1H) 7.99 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.02 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.1,Rt=0.44分.
実施例1053:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz, メタノール-d)δppm 2.30 (s, 5H) 3.43-3.55 (m, 10H) 3.69-3.85 (m, 10H) 5.85-5.99 (m, 1H) 6.65-7.03 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.57-7.68 (m, 2H) 8.03 (d, J=4.41Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.04Hz, 1H). LC/MS(m/z):484.3(MH+),Rt=0.66分.
実施例1054:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.88-2.02 (m, 1H) 2.33 (s, 4H) 2.35-2.42 (m, 1H) 3.45-3.57 (m, 4H) 3.73-3.90 (m, 6H) 3.91-4.04 (m, 2H) 4.37 (br. s., 1H) 6.05-6.35 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (br. s., 1H) 8.12 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):528.2(MH+),Rt=0.78分.
実施例1055:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−4−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.53-1.70 (m, 1H) 2.04 (dtd, J=12.77, 7.90, 7.90, 5.48Hz, 1H) 2.23 (s, 3H) 2.46-2.59 (m, 1H) 3.25 (d,J=7.43Hz, 3H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.52 (dd, J=8.80, 5.28Hz, 1H) 3.66 (q, J=7.83Hz, 1H) 3.70-3.77 (m, 5H) 3.77-3.87 (m, 1H) 6.02-6.17 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.50 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 8.02 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):542.2(MH+),Rt=0.79分.
実施例1056:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 4H) 2.62 (s, 3H) 3.43-3.62 (m, 7H) 3.82 (dt, J=10.08, 4.94Hz, 7H) 6.13-6.30 (m, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.07 (d, J=1.96Hz, 1H). LC/MS(m/z):495.2(MH+),Rt=0.52分.
実施例1057:2−シクロプロピル−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.06-1.34 (m, 4H) 2.23-2.35 (m, 1H) 2.61 (s, 3H) 3.42-3.60 (m, 6H) 3.81 (dt, J=9.78, 4.89Hz, 6H) 6.14-6.29 (m, 1H) 7.71-7.91 (m, 2H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.64 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):475.2(MH+),Rt=0.40分.
実施例1058:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.39 (td, J=16.63, 7.43Hz, 2H) 2.60 (s, 3H) 3.44-3.63 (m, 7H) 3.82 (dt, J=10.37, 4.99Hz, 7H) 6.10-6.29 (m, 1H) 8.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.01 (s, 1H). LC/MS(m/z):513.2(MH+),Rt=0.57分.
実施例1059:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.40-3.53 (m, 5H) 3.80-3.89 (m, 4H) 4.05 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.42-4.51 (m, 2H) 4.70-4.79 (m, 1H) 5.94-6.24 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):513.2(MH+),Rt=0.70分.
実施例1060:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.38-3.54 (m, 4H) 3.69-3.89 (m, 4H) 3.98 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.31-4.49 (m, 2H) 4.66-4.78 (m, 1H) 5.85-6.20 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 8.11 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):514.1(MH+),Rt=0.74分.
実施例1061:1−エチル−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.75-3.88 (m, 4H) 3.99 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.16 (q, J=7.17Hz, 2H) 4.34-4.49 (m, 2H) 4.68-4.78 (m, 1H) 5.86-6.21 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.53 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):558.2(MH+),Rt=0.72分.
実施例1062:N−(3−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.33 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.37 (s, 2H) 3.46-3.58 (m, 4H) 3.76-3.89 (m, 4H) 6.22 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.68-7.80 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LC/MS(m/z):529.2(MH+),Rt=0.87分.
実施例1063:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.45-3.62 (m, 5H) 3.71-3.90 (m, 5H) 4.28 (td, J=7.14, 3.33Hz, 1H) 6.09-6.25 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.66-7.79 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LC/MS(m/z):569.1(MH+),Rt=0.91分.
実施例1064:(R)−N−(3−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 2.52 (d, J=17.22Hz, 1H) 3.01 (dd, J=17.41, 6.06Hz, 1H) 3.49-3.63 (m, 4H) 3.74-3.89 (m, 4H) 4.07-4.17 (m, 1H) 4.18-4.29 (m, 1H) 4.52 (t, J=5.28Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56 (br. s., 1H) 7.59-7.68 (m, 2H) 7.68-7.77 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LC/MS(m/z):541.2(MH+),Rt=0.91分.
実施例1065:(R)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.86-2.06 (m, 1H) 2.28 (s, 3H) 2.46-2.61 (m, 1H) 3.49-3.64 (m, 4H) 3.70-3.93 (m, 5H) 4.21 (t, J=9.39Hz, 1H) 4.49 (t, J=8.80Hz, 1H) 6.57 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.68-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LC/MS(m/z):541.2(MH+),Rt=0.94分.
実施例1066:N−(3−(2−(2−ヒドロキシプロパンアミド)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.44 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.50-3.62 (m, 4H) 3.74-3.87 (m, 4H) 4.30 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.59-7.69 (m, 2H) 7.69-7.78 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LC/MS(m/z):529.2(MH+),Rt=0.91分.
実施例1067:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.40-3.52 (m, 4H) 3.67-3.85 (m, 6H) 4.09-4.28 (m, 2H) 4.66 (t, J=5.48Hz, 1H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 6.59-7.02 (m, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.51-7.67 (m, 2H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):496.1(MH+)、Rt,Rt=0.68分.
実施例1068:2−シクロプロピル−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>) vppm 0.98-1.15 (m, 4H) 2.12-2.23 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 3.12 (d, J=6.65Hz, 1H) 3.42-3.53 (m, 5H) 3.67-3.85 (m, 6H) 4.12-4.28 (m, 2H) 4.58 (s, 2H) 4.66 (t, J=5.28Hz, 1H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.51-7.73 (m, 4H)
8.52 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):486.1(MH+),Rt=0.57分.
実施例1069:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.40 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.16-3.27 (m, 1H) 3.39-3.51 (m, 4H) 3.73-3.88 (m, 4H) 3.97 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.41 (t, J=7.83Hz, 2H) 4.63-4.78 (m, 1H) 5.86-6.19 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42-7.51 (m, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.02 (d, J=7.04Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):488.2(MH+),Rt=0.57分.
実施例1070:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.29 (s, 3H) 2.59-2.76 (m, 1H) 3.08-3.21 (m, 3H) 3.42-3.51 (m, 6H) 3.69-3.93 (m, 6H) 4.29 (t, J=7.83Hz, 2H) 4.64-4.73 (m, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.06 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.65 (d, J=6.26Hz, 2H) 8.02 (d, J=7.04Hz, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87 (d, J=1.96Hz, 1H). LC/MS(m/z):515.1(MH+),Rt=0.70分.
実施例1071:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (d, J=12.52Hz, 4H) 2.26 (s, 3H) 3.12 (d, J=9.00Hz, 5H) 3.43-3.53 (m, 8H) 3.69-3.85 (m, 6H) 4.20 (t, J=7.63Hz, 2H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):511.1(MH+),Rt=0.71分.
実施例1072:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.41-3.51 (m, 4H) 3.68-3.81 (m, 4H) 3.81-3.96 (m, 4H) 5.74 (s, 1H) 6.01 (s, 1H) 6.59-7.01 (m, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.53-7.69 (m, 2H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):510.1(MH+),Rt=0.70分.
実施例1073:N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 3H) 2.16 (s, 4H) 2.27 (s, 3H) 3.40-3.52 (m, 6H) 3.70-3.81 (m, 4H) 3.81-3.92 (m, 4H) 4.58 (s, 2H) 5.73 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56-7.73 (m, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87 (d, J=1.57Hz, 1H). LC/MS(m/z):529.1(MH+),Rt=0.72分.
実施例1074:N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.54 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.41-3.53 (m, 4H) 3.71-3.81 (m, 4H) 3.81-3.97 (m, 4H) 5.75 (s, 1H) 6.01 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52-7.65 (m, 2H) 7.79 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.50 (s, 1H). LC/MS(m/z):537.1(MH+),Rt=0.66分.
実施例1075:5−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.26 (s, 3H) 3.41-3.52 (m, 4H) 3.70-3.84 (m, 6H) 4.15-4.26 (m, 2H) 4.58 (s, 1H) 4.62-4.70 (m, 1H) 5.71 (s, 1H) 5.99 (s, 1H) 7.19-7.65 (m, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 9.58 (s, 2H). LC/MS(m/z):497.1(MH+),Rt=0.61分.
実施例1076:6−シクロプロピル−N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, cd3od)δppm 1.10-1.37 (m, 4H) 1.56 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.33-2.42 (m, 1H) 3.38-3.51 (m, 4H) 3.74-3.86 (m, 4H) 3.96-4.13 (m, 4H) 5.94 (s, 1H) 6.14 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.91 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.37 (d, J=1.58Hz, 1H). LC/MS(m/z):501.3(MH+),Rt=0.64分.
実施例1077:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.41-3.51 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.59, 4.11Hz, 2H) 4.43-4.49 (m, 2H) 4.71-4.78 (m, 1H) 6.00-6.20 (m, 1H) 6.87 (t, J=56.00Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.77 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.12 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.75分.
実施例1078:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.03 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.41-3.49 (m, 4H) 3.79-3.85 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.59, 4.11Hz, 2H) 4.42-4.50 (m, 2H) 4.71-4.78 (m, 1H) 6.00-6.20 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.95 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.72分.
実施例1079:3−(ジフルオロメチル)−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.48-3.53 (m, 4H) 3.76-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.19, 4.50Hz, 2H) 4.25-4.34 (m, 2H) 4.66-4.74 (m, 1H) 6.90 (t, J=56.00Hz, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.61分.
実施例1080:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.48-3.53 (m, 4H) 3.75-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.67-4.75 (m, 1H) 8.02 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.1,Rt=0.57分.
実施例1081:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (d, J=7.04Hz, 7H) 2.66 (s, 3H) 3.48-3.53 (m, 4H) 3.76-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.26-4.33 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.93 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.46分.
実施例1082:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.63 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.94 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=505.2,Rt=0.43分.
実施例1083:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.68 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.75-3.82 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.19, 4.50Hz, 2H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.67-4.75 (m, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.44 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.66分.
実施例1084:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.67 (s, 3H) 3.20 (s, 3H) 3.47-3.54 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3.83 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.85 (t, J=8.02Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.52分.
実施例1085:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.64 (s, 3H) 2.93 (s, 6H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3.80 (m, 4H) 3.83 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.53 (s, 2H) 4.66-4.74 (m, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 9.22 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=571.2,Rt=0.50分.
実施例1086:1−エチル−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.75-3.80 (m, 4H) 3.83 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.18 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.25-4.31 (m, 2H) 4.67-4.73 (m, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.52 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.25 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=559.2,Rt=0.54分.
実施例1087:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.15-3.27 (m, 2H) 3.47-3.54 (m, 4H) 3.64-3.86 (m, 8H) 4.09 (br. s., 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.66-4.74 (m, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.87 (d, J=10.56Hz, 2H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=626.2,Rt=0.61分.
実施例1088:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.66 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3.85 (dd, J=9.19, 4.50Hz, 2H) 4.26-4.32 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 8.17 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=515.2,Rt=0.57分.
実施例1089:2−(tert−ブチル)−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.45 (s, 9H) 2.66 (s, 3H) 3.48-3.53 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3.84 (dd, J=9.00, 4.70Hz, 2H) 4.25-4.32 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.3,Rt=0.50分.
実施例1090:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.66 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3.84 (dd, J=9.00, 4.30Hz, 2H) 4.26-4.32 (m, 2H) 4.67-4.74 (m, 1H) 8.20 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.99 (d, J=4.69Hz, 1H) 9.25 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.45分.
実施例1091:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.92 (s, 6H) 2.66 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.47-3.55 (m, 4H) 3.76-3.81 (m, 4H) 3.81-3.84 (m, 2H) 4.23-4.30 (m, 2H) 4.66-4.73 (m, 1H) 5.82 (s, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.63 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.32 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=566.2,Rt=0.52分.
実施例1092:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.66 (s, 3H) 3.49-3.54 (m, 4H) 3.76-3.85 (m, 6H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.69 (d, J=6.26Hz, 1H) 5.83 (s, 1H) 6.10 (s, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) 9.31 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.50分.
実施例1093:5−シクロプロピル−N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 0.97-1.04 (m, 2H) 1.14-1.21 (m, 2H) 2.17-2.26 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.46-3.53 (m, 4H) 3.74-3.85 (m, 6H) 4.24-4.30 (m, 2H) 4.67-4.72 (m, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.07 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.19 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=477.2 Rt,Rt=0.57分.
実施例1094:N−(2’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.63 (s, 3H) 3.47-3.54 (m, 4H) 3.75-3.84 (m, 6H) 4.23-4.30 (m, 2H) 4.66-4.72 (m, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.08 (s, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31-8.36 (m, 2H) 9.22 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.64分
実施例1095:5−シクロプロピル−N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 0.96-1.03 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 2.15-2.23 (m, 1H) 2.29 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 4H) 3.78-3.85 (m, 4H) 3.99 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.42 (t, J=8.02Hz, 2H) 4.69-4.77 (m, 1H) 5.96 (s, 1H) 6.14 (s, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.66 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.73分.
実施例1096:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.32 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.41-3.50 (m, 4H) 3.79-3.86 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.41-4.50 (m, 2H) 4.71-4.79 (m, 1H) 5.99-6.20 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.51 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.62分.
実施例1097:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.79-3.86 (m, 4H) 4.01 (dd, J=9.39, 3.91Hz, 2H) 4.40-4.47 (m, 2H) 4.70-4.78 (m, 1H) 5.97-6.19 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 8.15 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.59分.
実施例1098:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.64 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.41-3.50 (m, 4H) 3.79-3.86 (m, 4H) 4.02 (dd, J=9.39, 4.30Hz, 2H) 4.41-4.49 (m, 2H) 4.70-4.78 (m, 1H) 5.99-6.18 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.94 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.53分.
実施例1099:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.91 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 2.69 (s, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.80-3.86 (m, 4H) 4.03 (dd, J=9.59, 4.11Hz, 2H) 4.42-4.49 (m, 2H) 4.71-4.78 (m, 1H) 6.00-6.20 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.72 (s, 1H) 7.94 (dd, J=13.30, 8.22Hz, 2H) 8.20 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=565.3,Rt=0.66分.
実施例1100:N−(3−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.31 (s, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.79-3.86 (m, 4H) 4.01 (dd, J=9.19, 4.11Hz, 2H) 4.40-4.48 (m, 2H) 4.70-4.78 (m, 1H) 5.98-6.19 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.71-7.79 (m, 2H) 8.17 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.65 (s, 1H) 9.08 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=513.2,Rt=0.64分.
実施例1101:6−シクロプロピル−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.22-1.33 (m, 4H) 1.57 (s, 3H) 2.38-2.45 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.84 (m, 4H) 3.91-4.01 (m, 4H) 5.85-6.14 (m, 1H) 8.00 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.44 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.51分.
実施例1102:2−シクロプロピル−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.13-1.26 (m, 4H) 1.57 (s, 3H) 2.26-2.33 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.77-3.83 (m, 4H) 3.91-4.00 (m, 4H) 5.85-6.13 (m, 1H) 7.79 (dd, J=5.36, 1.58Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.36Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.46分.
実施例1103:2−(ジフルオロメチル)−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.55 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.47-3.55 (m, 4H) 3.75-3.83 (m, 4H) 3.89-3.99 (m, 4H) 6.85 (t, J=55.60Hz, 1H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=0.54分.
実施例1104:N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.91-4.00 (m, 4H) 5.85-6.13 (m, 1H) 8.20 (d, J=5.67Hz, 1H) 8.36-8.39 (m, 1H) 8.41 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.99 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.27 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=529.2,Rt=0.60分.
実施例1105:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 2.02-2.12 (m, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.51-3.55 (m, 4H) 3.79-3.83 (m, 4H) 3.92-4.00 (m, 4H) 5.87-6.14 (m, 1H) 8.04 (d, J=5.36Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.59分.
実施例1106:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.58 (s, 3H) 1.74 (s, 3H) 1.78 (s, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.92-4.01 (m, 4H) 7.83-7.88 (m, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.49 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.78 (dd, J=5.04, 0.63Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.52Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=521.2,Rt=0.60分.
実施例1107:N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.58 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.79-3.83 (m, 4H) 3.93-4.02 (m, 4H) 8.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.65 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.93 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=530.2,Rt=0.56分.
実施例1108:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.93-4.02 (m, 4H) 7.90 (dd, J=4.89, 1.42Hz, 1H) 8.16 (d, J=0.63Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.58分.
実施例1109:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2’−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.57 (s, 3H) 1.79-1.91 (m, 4H) 2.70 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.78-3.83 (m, 4H) 3.92-4.01 (m, 4H) 7.79 (dd, J=4.89, 1.10Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.73 (d, J=5.04Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.21Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=526.2,Rt=0.58分.
実施例1110:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.59 (s, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.34 (s, 3H) 3.45-3.50 (m, 4H) 3.82-3.87 (m, 4H) 4.08-4.17 (m, 4H) 7.36 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.51, 2.21Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.04, 1.58Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=527.2,Rt=0.72分.
実施例1111:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.59 (s, 3H) 1.81-1.90 (m, 4H) 2.34 (s, 3H) 3.45-3.50 (m, 4H) 3.83-3.87 (m, 4H) 4.09-4.19 (m, 4H) 7.36 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.20, 1.89Hz, 1H) 7.73 (d, J=5.04Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.67 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.2,Rt=0.72分.
実施例1112:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.42-3.58 (m, 8H) 3.72-3.87 (m, 8H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55-7.69 (m, 2H) 8.11 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):528.1(MH+),Rt=0.93分.
実施例1113:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.81 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.55 (m, 8H) 3.72-3.87 (m, 8H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 0.98Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):527.2(MH+),Rt=0.88分.
実施例1114:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.41 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.41-3.59 (m, 8H) 3.74-3.90 (m, 8H) 4.15 (q, J=7.30Hz, 2H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.46-7.64 (m, 2H) 8.47 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):572.2(MH+),Rt=0.89分.
実施例1115:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.39-3.57 (m, 9H) 3.69-3.90 (m, 8H) 6.13 (s, 1H) 6.60-7.01 (m, 1H) 7.29 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.62 (d, J=5.87Hz, 2H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=4.70Hz, 1H). LC/MS(m/z):510.1(MH+),Rt=0.85分.
実施例1116:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.28 (s, 3H) 3.41-3.60 (m, 9H) 3.69-3.89 (m, 9H) 6.64-7.07 (m, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.60-7.70 (m, 2H) 7.76 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.98-8.16 (m, 1H). LC/MS(m/z):509.2(MH+),Rt=0.92分.
実施例1117:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.34 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.18 (s, 3H) 3.30-3.49 (m, 8H) 3.60-3.78 (m, 8H) 7.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.43-7.61 (m, 2H) 7.95 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.67 (d, J=5.87Hz, 1H). LC/MS(m/z):502.2(MH+),Rt=0.72分.
実施例1118:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>) ppm 2.21 (s, 3H) 3.33 (br. s., 5H) 3.40 (br. s., 17H) 3.54-3.78 (m, 8H) 6.03 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66-7.76 (m, 1H) 8.07-8.27 (m, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.69Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). LC/MS(m/z):538.2(MH+),Rt=0.77分.
実施例1119:2−イソプロピル−N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.49-3.55 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):503.2(MH+),Rt=0.60分.
実施例1120:N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 6.13 (s, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.4 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):529.2(MH+),Rt=0.75分.
実施例1121:3−(ジフルオロメチル)−N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 6.14 (s, 1H) 6.90 (t, J=56.30Hz, 1H) 7.67-7.73 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.2,Rt=0.76分.
実施例1122:2−(ジフルオロメチル)−N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.69 (s, 3H) 3.49-3.55 (m, 8H) 3.76-3.81 (m, 8H) 6.14 (s, 1H) 6.85 (t, J=54.80Hz, 1H) 8.07 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.1,Rt=0.69分.
実施例1123:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.82 (s, 6H) 2.68 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 8H) 3.74-3.82 (m, 8H) 6.14 (s, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.1,Rt=0.72分.
実施例1124:N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.68 (s, 3H) 3.48-3.55 (m, 8H) 3.75-3.82 (m, 8H) 6.13 (s, 1H) 8.21 (dd, J=4.70, 1.57Hz, 1H) 8.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.99 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=539.0,Rt=0.62分.
実施例1125:1−エチル−N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.51 (t, J=4.89Hz, 8H) 3.74-3.83 (m, 8H) 4.18 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.13 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.52 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=573.1,Rt=0.73分.
実施例1126:N−(4−メチル−3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 3.67 (t, J=4.70Hz, 4H) 3.82-3.89 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.81 (s, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.12 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.84分.
実施例1127:N−(3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.38 (s, 3H) 2.45 (s, 6H) 3.64-3.70 (m, 4H) 3.83-3.89 (m, 4H) 6.92 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=537.2,Rt=0.74分.
実施例1128:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.27 (s, 3H) 3.47-3.53 (m, 6H) 3.79 (q, J=4.83Hz, 10H) 6.18 (d, J=13.69Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.11 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H).). LCMS(m/z)(M+H)=527.2,Rt=0.78分.
実施例1129:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−6’−(ピペラジン−1−イル)−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.56 (s, 3H) 3.50-3.56 (m, 6H) 3.81 (dt, J=14.97, 5.04Hz, 10H) 6.23 (d, J=10.17Hz, 2H) 7.74-7.80 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=527.3,Rt=0.64分.
実施例1130:N−(3−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.13 (br. s., 1H) 2.17-2.25 (m, 1H) 2.35 (s, 3H) 3.44-3.58 (m, 5H) 3.66-3.76 (m, 3H) 3.86 (t, J=4.73Hz, 4H) 4.60 (br. s., 1H) 6.15 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.64 (dt, J=8.20, 2.52Hz, 1H) 7.76 (br. s., 1H) 8.14 (d, J=4.73Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.04Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.75分.
実施例1131:N−(2’−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 2.13 (d, J=3.78Hz, 1H) 2.17-2.26 (m, 1H) 2.35 (s, 3H) 3.43-3.57 (m, 5H) 3.66-3.76 (m, 3H) 3.86 (t, J=4.73Hz, 4H) 4.59 (d, J=1.89Hz, 1H) 6.15 (br. s., 1H) 7.36 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.35, 2.36Hz, 1H) 7.76 (br. s., 1H) 8.14 (d, J=4.73Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=4.73Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.2,Rt=0.75分.
実施例1132:N−(3−(2−(1,4−ジオキサン−2−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1H NMR (500MHz,<cd3od>)δppm 1.90-2.04 (m, 2H) 2.23 (s, 3H) 2.38 (d, J=12.93Hz, 1H) 2.76-2.86 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 5H) 3.62-3.71 (m, 2H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.84-3.97 (m, 2H) 4.14 (dd, J=11.51, 2.68Hz, 1H) 4.30 (ddd, J=9.62, 6.46, 3.15Hz, 1H) 4.61 (dd, J=9.93, 2.68Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 6.81 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.45 (dd, J=8.20, 2.21Hz, 1H) 7.47 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=535.3,Rt=0.61分.
実施例1133:N−(3−(2−エトキシ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
トルエン中の3−モルホリノン(1.50当量)の懸濁液に、THF中1.0Mのカリウムtert−ブトキシド(1.40当量)を添加した。混合物を10分間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.00当量)を添加した。混合物を110℃で5時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−3−オンを得た。LCMS(m/z)(M+H)=256.9/258.8、Rt=0.59分。
実施例1134:N−(4−メチル−3−(2−(3−オキソモルホリノ)ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.33 (s, 3H) 4.10 (s, 4H) 4.35 (s, 2H) 7.32-7.40 (m, 2H) 7.66-7.78 (m, 3H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.53 (d, J=5.09Hz, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=456.1,Rt=0.97分.
実施例1135:N−(2−メチル−2’−(3−オキソモルホリノ)−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 2.70 (s, 3H) 4.06-4.20 (m, 4H) 4.36 (s, 2H) 7.40 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.74-7.84 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=457.1,Rt=0.72分.
実施例1136:2−イソプロピル−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.43 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.60 (s, 3H) 3.24-3.31 (m, 1H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.06 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.96 (dd, J=5.67, 1.37Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.01 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=418.2,Rt=0.41分.
実施例1137:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
LC/MS(m/z):439.1(MH+),Rt=0.68分.
実施例1138:(R)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.35 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.60-1.85 (m, 7H) 2.63 (s, 3H) 3.36-3.72 (m, 6H) 3.72-3.87 (m, 5H) 4.03 (d, J=10.96Hz, 1H) 4.17 (d, J=6.65Hz, 1H) 6.07-6.32 (m, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.07 (d, J=1.96Hz, 1H). LC/MS(m/z):509.4(MH+),Rt=0.57分.
実施例1139:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.34 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.05 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.60 (s, 3H) 3.36-3.55 (m, 3H) 3.57-3.72 (m, 2H) 3.73-3.89 (m, 4H) 4.02 (d, J=11.35Hz, 1H) 4.18 (d, J=5.87Hz, 1H) 6.05-6.33 (m, 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.00 (s, 1H). LC/MS(m/z):513.4(MH+),Rt=0.56分.
実施例1140:(R)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.34 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.36-3.55 (m, 3H) 3.58-3.71 (m, 2H) 3.74-3.89 (m, 4H) 3.92-4.08 (m, 1H) 4.17 (d, J=6.26Hz, 1H) 6.04-6.29 (m, 1H) 8.15 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.28-8.41 (m, 1H) 8.87-9.06 (m, 1H). LC/MS(m/z):517.3(MH+),Rt=0.58分.
実施例1141:(R)−2−(ジフルオロメチル)−N−(2’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.35 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.36-3.71 (m, 6H) 3.71-3.87 (m, 5H) 3.93-4.09 (m, 1H) 4.17 (d, J=6.65Hz, 1H) 6.08-6.32 (m, 1H) 6.66-7.09 (m, 1H) 8.05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16-8.28 (m, 1H) 8.32-8.48 (m, 1H) 8.84-8.94 (m, 1H) 9.04 (d, J=1.96Hz, 1H). LC/MS(m/z):499.4(MH+),Rt=0.51分.
実施例1142:N−(2’−エトキシ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 4H) 1.62-1.86 (m, 6H) 2.68 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.70-3.87 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.31 (s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):480.2(MH+),Rt=0.82分.
実施例1143:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−エトキシ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.24-1.46 (m, 5H) 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.46-3.62 (m, 4H) 3.71-3.88 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 8.02 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):484.2(MH+),Rt=0.82分.
実施例1144:N−(3−(2−(1,4−ジオキサン−2−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.62-1.83 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.46-4.02 (m, 14H) 4.13 (dd, J=11.54, 2.54Hz, 1H) 4.74 (dd, J=9.78, 2.35Hz, 1H) 6.95 (d, J=4.30Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):521.2(MH+),Rt=0.85分.
実施例1145:N−(3−(2−(1,4−ジオキサン−2−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.32 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.46-4.02 (m, 14H) 4.14 (dd, J=11.54, 2.54Hz, 1H) 4.76 (dd, J=9.78, 2.74Hz, 1H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H). LC/MS(m/z):525.2(MH+),Rt=0.85分.
実施例1146:2−(ジフルオロメチル)−N−(2’−エトキシ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.71-3.85 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.31 (s, 1H) 6.61-7.04 (m, 1H) 8.07 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):470.2(MH+),Rt=0.78分.
実施例1147:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−エトキシ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.82 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.46-3.62 (m, 4H) 3.70-3.87 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.17Hz, 2H) 6.15 (s, 1H) 6.31 (s, 1H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):487.2(MH+),Rt=0.81分.
実施例1148:N−(2’−エトキシ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.64 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.45-3.62 (m, 4H) 3.68-3.88 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.31 (s, 1H) 7.95 (dd, J=5.28, 1.76Hz, 1H) 8.34 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):478.3(MH+),Rt=0.64分.
実施例1149:2−シクロプロピル−N−(2’−エトキシ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.06-1.27 (m, 4H) 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.20-2.33 (m, 1H) 2.66 (s, 3H) 3.42-3.64 (m, 4H) 3.67-3.94 (m, 4H) 4.37 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 7.78 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):460.3(MH+),Rt=0.67分.
実施例1150:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.76 (dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41 (dd, J=1.7, 0.8Hz, 1H), 8.13 (dd, J=5.8, 1.7Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.22 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.06 (d, J=0.9Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 3.96 (dt, J=11.7, 4.5Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.78 (ddd, J=13.0, 8.6, 4.0Hz, 2H), 1.67 (s, 6H). LC/MS(m/z):533.2(MH+),Rt=0.81分.
実施例1151:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.83 (dd, J=5.1, 0.7Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=4.4, 1.7, 0.9Hz, 1H), 7.63 (dd, J=4.5, 2.1Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.82 (t, J=55.1Hz, 1H), 6.32-6.26 (m, 1H), 6.13 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.51 (dd, J=5.7, 4.1Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.78 (dtd, J=12.8, 8.7, 4.0Hz, 2H). LC/MS(m/z):525.2(MH+),Rt=0.97分.
実施例1152:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.76 (dd, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.6, 0.9Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.1, 1.6Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.13 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=11.7, 6.1, 3.0Hz, 2H), 1.81 (s, 8H). LC/MS(m/z):542.2(MH+),Rt=0.99分.
実施例1153:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.23 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.07 (d, J=0.9Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.62 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.1Hz, 2H), 3.52-3.45 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 5H), 1.77 (dt, J=8.6, 4.2Hz, 2H). LC/MS(m/z):543.2(MH+),Rt=0.93分.
実施例1154:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.43 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.25 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.09 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.19 (dddt, J=7.8, 4.9, 3.9, 0.5Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.61 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.49 (dd, J=5.4, 4.4Hz, 4H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.77 (dt, J=8.6, 4.1Hz, 2H), 1.37-1.23 (m, 4H). LC/MS(m/z):516.2(MH+),Rt=0.91分.
実施例1155:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.27 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.11 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 3.96 (dt, J=11.6, 4.5Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.61 (ddd, J=11.8, 8.9, 3.0Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (ddt, J=11.7, 5.7, 2.8Hz, 2H), 1.77 (dtd, J=12.8, 8.7, 4.0Hz, 2H). LC/MS(m/z):544.2(MH+),Rt=0.99分.
実施例1156:N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
ステップ1:
2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.0当量)、3−ブロモ−4−メチルアニリン(1.04当量)およびPd−Xphosプレ触媒(0.005当量)を、窒素下のTHFの溶液中で撹拌した(0.5M)。リン酸カリウム(2.0当量、0.5M溶液)を添加し、混合物を35℃に終夜加熱した。終夜撹拌したら、さらなる0.005当量の触媒を添加し、混合物を60℃に18時間加温した。混合物を慎重に水上に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)によって精製して、3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率64%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=220.9、Rt=0.54分。
ステップ2:
DMSO中の3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)の溶液(1M)に、モルホリン(3.0当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を添加して、黄色懸濁液を得た。混合物を40℃に3時間加熱し、室温に冷却したら、水および重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=288.0、Rt=0.60分。
ステップ3:
ジオキサン中の3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノール(2.0当量)を添加して、橙色溶液を得た。水素化ナトリウム(60%分散、2.0当量)を慎重に添加し、反応物を室温で30分間撹拌し、次いで60℃に2時間加温した。この時点で、生成物への変換は約75%であったので、混合物を70℃にさらに1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、DCM中0〜5%メタノール、次いでヘプタン中0〜100%酢酸エチル)によって精製して、4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−4−イル)アニリンを収率72%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=414.1、Rt=0.73分。
ステップ4:
DMF中の4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−4−イル)アニリン(1.0当量)、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.7当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.7当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(1.7当量)およびヒューニッヒ塩基(2.0当量)の溶液(0.1M)を、室温で終夜撹拌した。HCl(5.0当量、2.0M水溶液)を添加し、反応物を90分間撹拌し、その時点で、LC/MSは、生成物への約90%の変換を示した。追加の2.5当量のHClを添加し、室温で30分間撹拌した。溶液を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムをpH=5に達するまで慎重に添加した。溶液を酢酸エチル(3×)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)によって精製して、N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを収率81%で得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.93-8.86 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J=28.4, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=6.7, 4.0, 1.8Hz, 4H), 3.51 (q, J=4.8Hz, 4H), 2.26 (d, J=4.9Hz, 3H).LC/MS(m/z):503.2(MH+)、Rt=0.88分。
実施例1157:2−シクロプロピル−N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.64 (dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.63 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.3, 0.7Hz, 1H), 6.22 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.10 (d, J=0.9Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 5H), 3.54-3.46 (m, 5H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.38-1.17 (m, 5H). LC/MS(m/z):475.2(MH+),Rt=0.69分.
実施例1158:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.71 (dd, J=5.2, 0.9Hz, 1H), 8.10 (dt, J=2.0, 1.0Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=5.2, 2.7, 1.7Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H), 6.14 (dd, J=32.5, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=5.1, 4.2, 2.3Hz, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H), 2.26 (d, J=5.7Hz, 3H), 1.74 (dd, J=22.0, 0.6Hz, 6H). LC/MS(m/z):495.2(MH+),Rt=0.84分.
実施例1159:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.79 (dt, J=5.1, 0.8Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.6, 0.9Hz, 1H), 7.95 (ddd, J=5.1, 1.5, 0.8Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J=26.2, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 5H), 3.51 (dt, J=6.2, 3.9Hz, 5H), 2.26 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.03 (t, J=18.7Hz, 3H). LC/MS(m/z):499.2(MH+),Rt=0.85 分.
実施例1160:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.82 (dt, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.00 (ddt, J=5.2, 1.8, 0.9Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.81 (t, J=55.1Hz, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J=26.0, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=6.5, 3.7, 1.6Hz, 4H), 3.52 (dd, J=5.5, 4.0Hz, 4H), 2.26 (d, J=4.5Hz, 3H). LC/MS(m/z):485.2(MH+),Rt=0.81分.
実施例1161:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.75 (dd, J=5.1, 1.0Hz, 1H), 8.05 (dt, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.1, 1.6Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 6.14 (dd, J=33.3, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H), 2.26 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.80 (s, 6H). LC/MS(m/z):502.2(MH+),Rt=0.83分.
実施例1162:6−シクロプロピル−N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.41 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.25 (d, J=1.1Hz, 1H), 6.13 (d, J=0.9Hz, 1H), 4.76-4.61 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 5H), 2.39 (tt, J=8.2, 4.9Hz, 1H), 2.26 (d, J=3.0Hz, 3H), 1.35-1.21 (m, 5H). LC/MS(m/z):476.2(MH+),Rt=0.75分.
実施例1163:N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.95 (dt, J=5.1, 0.7Hz, 1H), 8.42 (dt, J=1.6, 0.7Hz, 1H), 7.91 (ddd, J=5.1, 1.8, 0.8Hz, 1H), 7.71 (dd, J=6.2, 2.4Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.27 (d, J=1.0Hz, 1H), 6.15 (d, J=0.9Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 5H), 2.26 (d, J=0.6Hz, 3H). LC/MS(m/z):503.2(MH+),Rt=0.96分.
実施例1164:N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ9.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.27 (dd, J=6.5, 1.0Hz, 1H), 6.12 (dd, J=24.2, 0.9Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.79 (ddd, J=6.2, 3.6, 1.2Hz, 5H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.26 (d, J=3.8Hz, 3H). LC/MS(m/z):504.2(MH+),Rt=0.83分.
実施例1165:N−(2’−(1,4−ジオキサン−2−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>) ppm 2.64 (s, 3H) 3.47-3.54 (m, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.63-3.71 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.85-3.97 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=9.98, 2.54Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 8.18 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):530.1(MH+),Rt=0.72分.
実施例1166:N−(2’−(1,4−ジオキサン−2−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>) ppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.46-3.54 (m, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.63-3.71 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.85-3.96 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=9.78, 2.74Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):526.2(MH+),Rt=0.70分.
実施例1167:N−(2’−(1,4−ジオキサン−2−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>) ppm 1.67-1.80 (m, 6H) 2.66 (s, 3H) 3.50 (dd, J=11.54, 9.98Hz, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.63-3.70 (m, 1H) 3.75-3.83 (m, 5H) 3.85-3.98 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 4.63 (dd, J=9.78, 2.74Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):522.2(MH+),Rt=0.71分.
実施例1168:N−(2’−(1,4−ジオキサン−2−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>)δppm 1.01 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.31-2.47 (m, 2H) 2.65 (s, 3H) 3.50 (dd, J=11.35, 10.17Hz, 1H) 3.55-3.61 (m, 4H) 3.62-3.71 (m, 1H) 3.75-3.84 (m, 5H) 3.85-3.97 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=9.78, 2.74Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):540.2(MH+),Rt=0.76分.
実施例1169:N−(2’−(1,4−ジオキサン−2−イル)−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−シクロプロピルイソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <cd3od>) d ppm 1.10-1.24 (m, 4H) 2.23-2.31 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.50 (dd, J=11.35, 10.17Hz, 1H) 3.54-3.61 (m, 4H) 3.62-3.71 (m, 1H) 3.76-3.84 (m, 5H) 3.84-3.96 (m, 2H) 4.18 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 4.62 (dd, J=10.17, 2.74Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LC/MS(m/z):502.2(MH+),Rt=0.58分.
5-アミノ-2’-モルホリノ-[3,4’-ビピリジン]-2(1H)-オン
ステップ1:
DME中の4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl2(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中110℃に15分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を順相クロマトグラフィーによって精製した。2−メトキシ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを収率64%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=287.1、Rt=0.46分。
ステップ2:
2−メトキシ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)を、ジオキサン中4M HCl(2.0当量)の溶液に溶解し、マイクロ波中110℃に1.5時間加熱した。ジオキサン可溶性部分を濃縮し、半粗製の5−アミノ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2(1H)−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0、Rt=0.23分。
ステップ1:
THF中の2−フルオロピリジン−4−アミン(1.0当量)およびモルホリン(1.4当量)(6M)を、油浴中で110℃に17時間加熱した。反応混合物を濃縮し、半粗製の2−モルホリノピリジン−4−アミンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=180.2、Rt=0.26分。
ステップ2:
Ar雰囲気下のイソプロパノール中の2−モルホリノピリジン−4−アミン(1.0当量)および(E)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−メチル−2H−ピラン−2,4(3H)−ジオン(1.0当量)の懸濁液(0.1M)に、カリウム2−メチルプロパン−2−オレートを添加した。反応混合物を油浴中で17時間加熱還流した。得られた濃橙色混合物を濃縮し、EtOAcと水とに分配した。水相を6N HClで酸性化し、次いでEtOAcで2回抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、6−メチル−2’−モルホリノ−4−オキソ−4H−[1,4’−ビピリジン]−3−カルボン酸を収率58%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=316.0、Rt=0.38分。
実施例1170:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メトキシ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.53 (t, J=4.30Hz, 4H) 3.67-3.76 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 6.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.15 (br. s., 1H) 7.88 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11-8.23 (m, 2H) 8.58 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=459.3,Rt=0.69分.
実施例1171:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.94-2.12 (m, 3H) 3.54 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 7.19 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.56 (br. s., 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04-8.15 (m, 3H) 8.17 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.60分.
実施例1172:N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.53 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 7.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 8.00-8.14 (m, 3H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.61分.
実施例1173:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 1.75 (s, 6H) 3.60 (m, 4H)3.69-3.79 (m, 4H) 7.05-7.21 (m, 1H) 7.50 (br. s., 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.2,Rt=0.59分.
実施例1174:3−(ジフルオロメチル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 3.53 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.65-3.83 (m, 4H) 6.91-7.37 (m, 2H) 7.54 (br. s., 1H) 7.63-7.73 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.98-8.24 (m, 5H) 10.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=427.1,Rt=0.54分.
実施例1175:6−メチル−2’−モルホリノ−4−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4H−[1,4’−ビピリジン]−3−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, <dmso>)δppm 2.15 (s, 3H) 3.51-3.54 (m, 4H) 3.65-3.73 (m, 4H) 6.66 (s, 1H) 6.85-6.93 (m, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.44 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.31 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 12.92 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=459.0,Rt=0.80分.
RAF酵素および触媒的に不活性なMEK1タンパク質基質はすべて、慣用の方法を使用して社内で作製した。CRAF cDNAを、Y340EおよびY341E活性化変異を有する全長タンパク質として、Sf9昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。h14−3−3ζcDNAを、SF9昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。両方のタンパク質を共発現しているSf9細胞を溶解し、固定化ニッケルクロマトグラフィーに供し、イミダゾールで溶出した。第2のカラム(StrepII結合カラム)を使用し、デスチオビオチンで溶出した。Prescission酵素を使用してタンパク質タグを取り出し、タグを除去するフロースルーステップを使用してタンパク質をさらに精製した。
アッセイ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%ウシ血清アルブミン(BSA)、1mMジチオスレイトール(DTT)
停止緩衝液:60mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.01%Tween(登録商標)20
b−Raf(V600E)、活性型
ビオチン化Mek、キナーゼ不活性型
Alpha Screen検出キット(PerkinElmer(商標)から入手可能、#6760617R)
抗ホスホ−MEK1/2(Cell Signaling Technology,Inc.から入手可能 #9121)
384ウェル低容量アッセイプレート(White Greiner(登録商標)プレート)
b−Raf(V600E) およそ4pM
c−Raf およそ4nM
ビオチン化Mek、キナーゼ不活性型 およそ10nM
ATP BRAF(V600E)については10μM、CRAFについては1μM
化合物とのプレインキュベーション時間 室温で60分
反応時間 室温で1または3時間
Rafおよびビオチン化Mek、キナーゼ不活性型を、アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSA、および1mM DTT)中最終濃度の2倍で合わせ、100%DMSOに希釈した40倍のRafキナーゼ阻害剤試験化合物0.25mlを含有するアッセイプレート(Greiner白色384ウェルアッセイプレート #781207)に1ウェルあたり5ml分注した。プレートを室温で60分間インキュベートした。
Claims (27)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
Z1は、O、S、S(=O)、またはSO2であり;
Z2は、N、S、またはCRaであり(ここで、Raは、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである);
R1は、CN、ハロ、OH、C1〜4アルコキシ、またはハロ、C1〜4アルコキシ、CN、およびヒドロキシルから選択される1から3個の基で任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、任意に、ハロ、OH、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、−O−(C1〜4アルキル)、NH2、NH−(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(5〜6員のヘテロアリール)、C4〜8ヘテロシクロアルキル、および−O−(4〜8員のヘテロシクロアルキル)から選択される2個以下の基で置換されており;ここで、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有し;ここで、各C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、および4〜8員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、および−(CH2)1〜2Qから選択される3個以下の基で置換されている(ここで、Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH2、−NHR3、−N(R3)2、−SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3、またはNHC(O)R3であり;各R2およびR3は、独立してC1〜4アルキルである)〕;
環Bは、任意に、N、O、およびSから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族または非芳香族環と縮合しており(ここで、前記5〜6員環は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルコキシで置換されていてもよく;前記縮合環が非芳香族である場合、置換基の選択肢は、オキソをさらに含み得る);
各Yは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CH2)pOR4、−(CH2)pN(R4)2、−(CH2)pNHC(O)R4、−(CH2)pNHCOO(C1〜4アルキル)、およびイミダゾールから独立して選択されるか、
あるいは、環A上の2個のY基が、任意に一緒になって、環Aと縮合または架橋した環を形成しており(ここで、前記縮合または架橋した環は、任意に、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CH2)pOR4、−(CH2)pN(R4)2、−(CH2)pNHC(O)R4、および−(CH2)pNHCOO(C1〜4アルキル)から選択される2個以下の基で置換されている);
各R4は、独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
各pは、独立して0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
Z3、Z4、およびZ5は、CHおよびN、および任意にNOから独立して選択され;
Lは、−C(=O)−NR4−[CY]または−NR4−C(=O)−[CY]であり(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子がCYに結合しているかを示す);
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択される芳香族環であり(ここで、前記環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、またはピロール環と縮合している);
CYは、ハロ、CN、R5、OR5、SO2R5、−S(=NH)(=O)R5、OH、NH2、NHR5、および−N(R5)2から選択される2個以下の基で置換されており〔ここで、各R5は、独立してC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C4〜6ヘテロシクリル、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有する5員ヘテロアリール、またはC3〜8シクロアルキルであり、R5は、任意に、オキソ、ハロ、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、−CH2OR7、−CH2N(R7)2から選択される4個以下の基で置換されている(ここで、各R6は、独立してC1〜4アルキルであり;各R7は、独立してHまたはC1〜4アルキルである)〕;
同じ窒素原子上の2個のR4、R5、R6、またはR7は、一緒になって5〜6員の複素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のN、O、またはSを環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、OH、およびC1〜4アルコキシから選択される2個以下の基で置換されている]。 - Z1が、Oである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2が、CHである、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- CYが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、メチルまたはCF3である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- CYが、置換フェニルまたは置換ピリジン−4−イルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- CYが、CF3、OCF3、t−ブチル、−C(Me)2CN、および−SO2Meから選択される少なくとも1個の基で置換されている、請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z4が、CHである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z4が、Nである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−C(=O)−NH−[CY]である(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子が環CYに結合しているかを示す)、請求項1から10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NH−C(=O)−[CY]である(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子が環CYに結合しているかを示す)、請求項1から10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z3が、NまたはCHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Bが、
、および任意に
から選択される、請求項1から13のいずれかに記載の化合物:
[式中、[Z1]は、Z1を含有する環が環Bのどこに結合しているかを示し、[Z3]は、Z3を含有する環が環Bのどこに結合しているかを示し、
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ、R20、CN、ハロ、−N(R20)2、−OR20、ならびにヒドロキシル、C1〜4アルキル、オキソ、およびハロから選択される2個以下の基で任意に置換されているC4〜8ヘテロシクロアルキルから選択される(ここで、各R20は、独立してHもしくはハロ、オキソ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、およびCNから独立して選択される3個以下の基で任意に置換されているC1〜4アルキルであるか、またはハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、およびCNから独立して選択される2個以下の基で任意に置換されている5〜6員の複素環である)]。 - qが0である、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
- Z3およびZ5が共にCHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Z4がNであり、R1がメチルである、請求項10から17のいずれかに記載の化合物。
- Z4がCHであり、R1がメチルである、請求項11から17のいずれかに記載の化合物。
- Lが−NH−C(=O)−[CY]であり、CYが、フェニルまたは4−ピリジニルであり、CYが、ハロ、CF3、CF2H、CFH2、CFMe2、および−CH2NMe2から選択される1個または2個の基で置換されている、請求項1から19のいずれかに記載の化合物。
- 実施例1〜1175の化合物および表A中の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の治療的に活性な併用剤とを含む、組合せ物。
- 増殖性障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 医薬としての使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんの処置における使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんの処置のための医薬の製造における、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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