KR20110123657A - 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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김남호
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박성훈
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정회철
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 신규한 피콜린아마이드(picolinamide) 및 피리미딘-4-카복사마이드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 화합물이 갖는 11β-HSD1 효소에 대한 선택적 억제 활성을 이용하여 당코르티코이드의 조절과 관련된 질환의 예방, 조절 및 치료제로 사용하는 의약적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 피콜린아마이드(picolinamide) 및 피리미딘-4-카복사마이드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물은 사람 유래 11β-HSD1 효소에 대한 선택적 억제제로서, 11β-HSD1 효소가 관여하는 당코르티코이드의 조절과 관련된 질환, 예를 들면 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 손상된 글루코스 내성, 이상지질혈증, 동맥경화, 고혈압 등의 대사증후군 질병에 대한 예방, 조절, 및 치료제로 유용하다.

Description

피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamide compounds, process for preparing and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 아마이드 화합물, 즉 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물과 이 화합물이 갖는 11β-HSD1 효소에 대한 선택적 억제 활성을 이용하여 당코르티코이드의 조절과 관련된 질환의 예방, 조절 및 치료제로 사용하는 의약적 용도에 관한 것이다.
당코르티코이드(Glucocorticoid, 인간에서는 코르티솔)는 체내의 글루코스 항상성 유지, 지질 및 단백질 대사에 있어 중요한 역할을 한다. 특히 간과 지방 조직에서의 과도한 당코르티코이드는 인슐린 저항증, 내장 비만증, 고혈압 및 이상지질혈증 등의 대사증후군을 야기하게 된다.
11β-하이록시스테로이드 디하이드로게나아제(11β-hydroxysteroid dehydrogenase, 11β-HSD1)는 두 종의 이소효소(isozyme)인 1형과 2형이 알려져 있다. 먼저 1형인 11β-HSD1은 NADPH 의존성 리덕타아제(reductase)로 간, 지방 및 뇌 조직에서 비활성 당코르티코이드인 코르티손(cortisone)을 활성 당코르티코이드인 코르티솔(cortisol)로 전환시키는 중요한 효소이고, 2형인 11β-HSD2는 NAD 의존적으로 11β-HSD1과 반대의 작용을 수행하며 신장에서 주로 발현된다.
11β-HSD1이 과발현된 형질전환 마우스 실험에 의하면, 혈액에서는 코르티솔 수치는 정상이지만 지방 세포에서의 코르티솔 수치가 증가되어 인슐린 저항성, 내장 지방형 비만, 고지혈증, 고혈압을 나타냄을 보고하였고, 형질 전환되지 않은 마우스 그룹과의 비교 실험에서 몸무게 증가 정도 및 증가 속도가 크다는 것이 보고되어 있다[Masuzaki H. Science 2001, 294, 2166-2170; Masuzaki H. J. Clin . Invest . 2003, 112, 83-90]. 또한, 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 내당능 개선, 혈중 트리글리세리드의 저하, HDL-콜레스테롤의 상승을 나타냄이 보고되었다[Morton N. M. J. Biol . Chem . 2001, 276, 41293-41300].
11β-HSD1의 비선택적 억제제인 카르벤옥솔론(carbenoxolone, CBX)은 비만이 아닌 건강한 지원자 및 2형 당뇨 환자에게 있어 인슐린 감수성을 개선한다[Andrew, R. C. J. Clin . Endocrionl . Metab . 2003, 88, 285-291]. 그러나, CBX은 11β-HSD1과 11β-HSD2에 대한 비선택적 억제로 인해 저칼륨증과 고혈압을 유발할 수 있음이 보고되어 치료제로의 개발이 제한적이다[Kotelevtsev, Y. J. Clin . Invest . 1999, 103, 683-689].
따라서, 11β-HSD1 효소의 효과적이고 선택적인 억제제는 조직내에서 당코르티코이드의 활성형으로의 변환을 저해함으로써 당코르티코이드 작용을 억제하고, 그 결과 당코르티코이드로 의해 야기되는 인슐린 비의존형 당뇨인 제2형 당뇨, 비만, 고지혈증, 고혈압, 및 글루코스 내성 등의 대사 증후군(metabolic syndrome) 치료제로 사용될 수 있다.
이에 본 발명자들은 비만, 당뇨 등의 대사증후군 질환에 대한 조절 또는 치료를 목적으로 11β-HSD1 효소에 대해 효과적이고 선택적인 억제 활성을 가지는 화합물을 탐색한 결과, 신규의 picolinamide 및 pyrimidine-4-carboxamide 화합물을 합성하게 되었고, 이들 신규 화합물이 11β-HSD1 효소에 대해 효과적이고 선택적인 억제 활성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 신규한 아마이드 화합물, 즉 피콜린아마이드(picolinamide) 및 피리미딘-4-카복사미드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 프로드럭, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 아마이드 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 프로드럭, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 유효 성분으로 함유하는, 사람 유래 11β-HSD1 효소 억제용 약제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 사람 유래 11β-HSD1 효소가 관여하는 당코르티코이드의 조절과 관련된 질환, 예를 들면 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 손상된 글루코스 내성, 이상지질혈증, 동맥경화, 고혈압 등의 대사증후군 질병에 대한 예방, 조절 및 치료제를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 아마이드 화합물, 즉 피콜린아마이드(picolinamide) 및 피리미딘-4-카복사미드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 프로드럭, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CR이고; Y는 N 또는 CH이고, 단, X와 Y는 동시에 탄소가 아니고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 노보닐(Norbornyl), 아다만틸, 노르아다만틸(Noradamantyl), (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬 또는 (C3-C20)헤테로아릴이거나, 상기 R1과 R2는 서로 연결되어 이들에 결합된 질소원자와 함께 (C1-C10)의 포화 또는 불포화 헤테로고리, 바이헤테로고리 또는 접합된(fused) 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소인 경우는 제외되고;
L은 단일결합, -O-, -NR11-, -CO-, -SO2-, -(CR21R22)-(CH2)c- (c=0~5), -CO(CR21R22)d- (d=1~6), (C3-C10)시클로알킬렌, (C6-C20)아릴렌 또는 (C3-C20)헤테로아릴렌이고;
R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이거나, 상기 R21과 R22가 알킬렌 또는 알케닐렌으로 연결되어 지환족 고리 또는 방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R 및 R3는 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, -NR31R32, 나이트로, -CONH2, -CO2R33, -SO3H, -SO2NR34R35, -SO2R36, -O(CH2)aCO2H (a=1~3), -O(CH2)bCONH2 (b=1~3), -NH(CO)R37, -NH(SO2)R38, 5원 내지 7원의 헤테로고리, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -CONH2 또는 -CO2R12이고, 각각의 이성질체 및 라세믹 화합물을 모두 포함하거나, 상기 R4와 R5는 인접탄소에 치환되어 서로 고리를 이루어 (C1-C10)의 포화 또는 불포화 탄소고리, 헤테로고리, 바이탄소고리, 바이헤테로고리, 접합된(fused) 탄소고리 또는 접합된(fused) 헤테로고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3와 연결되어 포화 또는 불포화 탄소고리를 형성할 수 있으며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -CONH2 또는 -CO2R12이고;
상기 L의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌; R1 및 R2의 알킬, 시클로알킬, 노보닐, 아다만틸, 노르아다만틸, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴; R1과 R2가 서로 연결되어 형성된 포화 또는 불포화 헤테로고리, 바이헤테로고리 및 접합된 헤테로고리; R 및 R3의 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴; R4 및 R5의 알킬, 시클로알킬 및 알콕시; R4와 R5가 인접탄소에 치환되어 서로 고리를 이루어 형성된 포화 또는 불포화 탄소고리, 헤테로고리, 바이탄소고리, 바이헤테로고리, 접합된 탄소고리 또는 접합된 헤테로고리; R6 및 R7의 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, -NR41R42, 나이트로, -CO2R43, -CONH2, -SO3H, -SO2NR44R45, -SO2(CH2)cNR44R45 (c=1~3), -SO2R46, -O(CH2)cCO2H (c=1~3), -O(CH2)dCONH2 (d=1~3), -NH(CO)R47, NH(SO2)R48, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R11, R12, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 및 R48은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 단 m+n은 2 이상의 정수이다.]
상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, (C3-C10)시클로알킬, 노보닐, 아다만틸, 노르아다만틸 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬이거나, 상기 R1과 R2는 서로 연결되어 하기에서 선택되는 헤테로고리를 형성할 수 있고;
Figure pat00002
L은 단일결합, -CO-, -SO2-, -(CR21R22)-(CH2)c- (c=0~5),
Figure pat00003
, -CO(CR21R22)d- (d=1~6), (C3-C10)시클로알킬렌, (C6-C20)아릴렌 또는 (C3-C20)헤테로아릴렌이고;
R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;
R3는 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR31R32, 나이트로, -CONH2, -CO2R33, -SO2NR34R35, -SO2R36, -O(CH2)aCO2H (a=1~3), -O(CH2)bCONH2 (b=1~3), -NH(CO)R37, -NH(SO2)R38, 5원 내지 7원의 헤테로고리, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 할로겐이고;
상기 L의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌; R1 및 R2의 시클로알킬, 노보닐, 아다만틸, 노르아다만틸 및 아르알킬; R3의 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴; R6 및 R7의 알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, -NR41R42, 나이트로, -CO2R43, -CONH2, -SO3H, -SO2NR44R45, -SO2(CH2)cNR44R45 (c=1~3), -SO2R46, -O(CH2)cCO2H (c=1~3), -O(CH2)dCONH2 (d=1~3), -NH(CO)R47, -NH(SO2)R48, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R11, R12, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 및 R48은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.
본 발명의 화합물은, 실시예에 보다 상세히 기술된 방법을 포함하여 공지된 유기 합성법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 피콜린아마이드(picolinamide) 화합물은 하기 반응식 1의 방법으로 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
(상기 반응식에서 P는 보호기이다)
6번 위치가 할로겐 또는 triflate로 치환된 picolinic acid (1)를 적절한 아민 및 coupling reagent와 상온에서 반응하여 중간체 2를 얻고, 여기에 N을 포함하고 적절하게 치환된 헤테로사이클을 넣고 microwave 반응, 고온 반응 또는 금속 촉매 반응 등을 수행하여 최종 화합물 3을 얻을 수 있다.
또한 중간체 2를 하나의 N이 적절한 보호기로 보호되어 있고 다른 N을 포함하는 헤테로사이클과 microwave 반응, 고온 반응 또는 금속 촉매 반응 등을 수행한 후 탈 보호하여 중간체 8을 얻고, 여기에 alkylation, carbonylation, sulfonylation, reductive amination, 금속 촉매를 이용한 coupling 반응 등의 방법을 통해 다양한 치환기 (-L-R3)를 도입하여 다양한 유도체를 효율적으로 합성할 수 있다.
한편 picolinamide의 6번 위치에 헤테로사이클이 C-C bond로 연결된 화합물 6을 얻기 위해서는, 중간체 2를 N이 적절한 보호기로 보호되어 있고 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane을 포함하는 헤테로사이클과 금속 촉매 반응을 수행한 후 수소 반응 및 탈 보호 반응을 통하여 중간체 5를 얻고, 여기에 alkylation, carbonylation, sulfonylation, reductive amination, 금속 촉매를 이용한 coupling 반응 등의 방법을 통해 다양한 치환기 (-L-R3)를 도입할 수 있다.
최종 화합물 3, 6 또는 9가 NO2, CN, CO2R, CO2H, NH2, OH 등의 관능기를 가질 경우 reduction, hydrolysis, amination, alkylation, carbonylation, sulfonylation 등의 반응을 통해 추가적인 최종 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 본 발명의 피리미딘-4-카복사미드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물은 하기 반응식 2의 방법으로 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
(상기 반응식에서 P 및 P'는 보호기이다)
2번 위치가 할로겐 또는 triflate로 치환된 pyrimidine-4-carboxylic acid를 적절한 보호기로 보호한 후 (1), N을 포함하고 적절하게 치환된 헤테로사이클과 함께 microwave 반응 또는 고온 반응을 수행하고 탈 보호하여 중간체 3을 합성할 수 있으며, 이를 적절한 아민 및 coupling reagent와 상온에서 반응하여 최종 화합물 4를 얻을 수 있다.
또한 화합물 1을 하나의 N이 적절한 보호기로 보호되어 있고 다른 N을 포함하는 헤테로사이클과 microwave 반응 또는 고온 반응을 수행한 후 카복실산의 보호기를 탈 보호하여 중간체 6을 얻고, 이를 적절한 아민 및 coupling reagent와 상온에서 반응한 후 아민의 보호기를 탈 보호하여 중간체 8을 합성할 수 있으며, 여기에 alkylation, carbonylation, sulfonylation, reductive amination, 금속 촉매를 이용한 coupling 반응 등의 방법을 통해 다양한 치환기 (-L-R3)를 도입하여 다양한 유도체를 효율적으로 합성할 수 있다.
최종 화합물 4가 NO2, CN, CO2R, CO2H, NH2, OH 등의 관능기를 가질 경우 reduction, hydrolysis, amination, alkylation, carbonylation, sulfonylation 등의 반응을 통해 추가적인 최종 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체를 포함하는 11β-HSD1 저해제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 높은 코르티솔 수준에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 대사 증후군, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전당뇨병 (prediabetes), 인슐린 내성, 낮은 글루코오스 내성, 고혈당증, 비만 및 체중-관련 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 높은 LDL 수준과 같은 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 불안 또는 우울과 같은, 뉴런 기능에 미치는 글루코코르티코이드-매개 효과, 신경변성 질환, 결핵, 나병 또는 건선과 같은 면역 장애, 고혈압, 아테롬성동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재발협착증, 심혈관 질환, 췌장염, 망막염, 신경장애 (neuropathy) 또는 신장병 (nephropathy)의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 산 또는 유리 염기로서 이용될 수 있다. 달리, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가염은 당해 분야에서 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 적합한 무기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 염기 부가 염으로는, 카복실레이트 음이온과 형성된 이들 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온, 예를 들면 알칼리 및 알칼리 토금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 양이온, 및 암모늄 이온 및 치환된 이의 유도체(예: 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄 등)와 형성된 염이 포함된다. 따라서, 화학식 1의 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는, 허용 가능한 임의의 모든 염 형태를 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 프로드럭도 포함된다. 프로드럭은, 환자에게 투여된 경우 생체내에서 화학식 1의 화합물을 방출하는, 공유적으로 결합된 모든 담체이다. 프로드럭은 일반적으로 작용기를 변형시킴으로써 제조되며, 통상의 조작에 의해 또는 생체내에서 이러한 변형이 절단되어 모체 화합물이 생성된다. 프로드럭은, 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹이, 예를 들면 환자에게 투여된 경우, 절단되어 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹을 형성하는 그룹에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 그러므로, 프로드럭의 대표적인 예로는, 화학식 1의 화합물의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 카복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다.
입체 이성질체에 관하여는, 화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개의 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 분해될 수 있으며 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 1의 화합물의 결정형 중 일부는 동질이상(polymorphs)의 형태로 존재할 수 있으며, 이도 본 발명에 속한다. 게다가, 화학식 1의 화합물 중 몇몇은, 물 또는 기타 유기 용매와 함께 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 수화물 또는 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 아마이드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 프로드럭, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 신규한 피콜린아마이드(picolinamide) 및 피리미딘-4-카복사마이드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 및 입체이성질체는 사람 유래 11β-HSD1 효소에 대한 선택적 억제 활성을 갖고 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 11β-HSD1 효소 활성으로 유발되는 당코르티코이드의 조절과 관련된 질환, 예를 들면 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 손상된 글루코스 내성, 이상지질혈증, 동맥경화, 고혈압 등의 대사증후군 질환 예방, 조절 및 치료제로서 유효한 효과를 갖고 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 실험예 및 제제예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 하기의 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1 : N - 사이클로헥실 -6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclohexyl -6-( piperidin -1- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00006
단계 1 : 6- 브로모 - N - 사이클로헥실피콜린아마이드 (6-Bromo- N -cyclohexylpicolinamide, 중간체 1)의 합성
6-브로모피콜린산 (500 mg, 2.48 mmol)를 아세토나이트릴 (25 ml)에 현탁시킨 후 사이클로헥실아민 (0.34ml, 2.97 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.65 ml, 3.72 mmol), HBTU (1.13 g, 2.97 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexanes)하여 무색 오일 624 mg (94%)을 수득하였다.
단계 2 : N - 사이클로헥실 -6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclohexyl -6-( piperidin -1- yl ) picolinamide )의 합성
6-브로모-N-사이클로헥실피콜린아마이드 (55 mg, 0.194 mmol), 피페리딘 (18 mg, 0.213 mmol), Pd2(dba)3 (3.5 mg, 0.00388 mmol), xantphos (6.7 mg, 0.0116 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (27.4 mg, 0.285 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 오일 51 mg (83%)을 수득하였다. MS (ESI) : 288[M+H]+
중간체 1과 적절한 아민 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 1과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00007

실시예 6 : (4- 메틸피페리딘 -1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((4- Methylpiperidin -1- yl )(6-( piperidin -1- yl ) pyridin -2- yl ) methanone ))의 합성
Figure pat00008
단계 1 : (6- 브로모피리딘 -2-일)(4- 메틸피페리딘 -1-일) 메타논 ((6- Bromopyridin -2- yl )(4- methylpiperidin -1- yl ) methanone , 중간체 2)의 합성
6-브로모피콜린산 (500 mg, 2.48 mmol)를 아세토나이트릴 (25 ml)에 현탁시킨 후 4-메틸피페리딘 (0.44ml, 3.72 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.65 ml, 3.72 mmol), HBTU (1.13 g, 2.97 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 677 mg (97%)을 수득하였다.
단계 2 : (4- 메틸피페리딘 -1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((4- Methylpiperidin -1- yl )(6-( piperidin -1- yl ) pyridin -2- yl ) methanone )의 합성
(6-브로모피리딘-2-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메타논 (40 mg, 0.142 mmol), 피페리딘 (13 mg, 0.156 mmol), Pd2(dba)3 (2.6 mg, 0.00284 mmol), xantphos (5.0 mg, 0.00864 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (20.0 mg, 0.208 mmol)를 톨루엔 (2 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 오일 31 mg (80%)을 수득하였다. MS (ESI) : 288[M+H]+
중간체 2와 적절한 아민 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 6과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00009

실시예 11 : (3,3- 다이메틸피페리딘 -1-일)(6-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((3,3- Dimethylpiperidin -1- yl )(6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone)의 합성
Figure pat00010
단계 1 : (6- 브로모피리딘 -2-일)(3,3- 다이메틸피페리딘 -1-일) 메타논 ((6- Bromopyridin -2- yl )(3,3- dimethylpiperidin -1- yl ) methanone , 중간체 3)의 합성
6-브로모피콜린산 (200 mg, 0.99 mmol)를 아세토나이트릴 (8 ml)에 현탁시킨 후 3,3-다이메틸피페리딘 (0.17 ml, 1.19 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.26 ml, 1.49 mmol), HBTU (0.45 g, 1.19 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 MC (50 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20% EtOAc/Hexanes)하여 무색 오일 292 mg (99%)을 수득하였다.
단계 2 : (3,3- 다이메틸피페리딘 -1-일)(6-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((3,3- Dimethylpiperidin -1- yl )(6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone)의 합성
(6-브로모피리딘-2-일)(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메타논 (40 mg, 0.135 mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (29 mg, 0.149 mmol), Pd2(dba)3 (2.5 mg, 0.00273 mmol), xantphos (4.7 mg, 0.00812 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (19.0 mg, 0.198 mmol)를 톨루엔 (2 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 고체 47 mg (85%)을 수득하였다. MS (ESI) : 409[M+H]+
중간체 3과 적절한 아민 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 11과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00011

실시예 16 : N -( 아다만탄 -2-일)-6-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -( Adamantan -2- yl )-6-(4-(4- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00012
단계 1 : N -( 아다만탄 -2-일)-6- 브로모피콜린아마이드 ( N -(Adamantan-2-yl)-6-bromopicolinamide, 중간체 4)의 합성
6-브로모피콜린산 (500 mg, 2.48 mmol)를 아세토나이트릴 (25 ml)에 현탁시킨 후 2-아다만틸아민 하이드로클로라이드 (558 mg, 2.97 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.30 ml, 7.44 mmol), HBTU (1.13 g, 2.97 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 602 mg (73%)을 수득하였다.
단계 2 : N -( 아다만탄 -2-일)-6-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -( Adamantan -2- yl )-6-(4-(4- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
N-(아다만탄-2-일)-6-브로모피콜린아마이드 (55 mg, 0.194 mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (41 mg, 0.213 mmol), Pd2(dba)3 (3.5 mg, 0.00388 mmol), xantphos (6.7 mg, 0.0116 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (27.4 mg, 0.285 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 고체 64 mg (84%)을 수득하였다. MS (ESI) : 447[M+H]+
중간체 4와 적절한 아민 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 16과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00013

실시예 23 : N -( 아다만탄 -2-일)-6-(피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -( Adamantan -2- yl )-6-( piperazin -1- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00014
단계 1 : 터트 -부틸 4-(6-( 아다만탄 -2- 일카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(6-( adamantan -2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)의 합성
N-(아다만탄-2-일)-6-브로모피콜린아마이드 (80 mg, 0.239 mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (49 mg, 0.263 mmol), Pd2(dba)3 (4.4 mg, 0.005 mmol), xantphos (8.3 mg, 0.014 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (34 mg, 0.359 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 오일 86.8 mg (83%)을 수득하였다.
단계 2 : N -( 아다만탄 -2-일)-6-(피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -( Adamantan -2- yl )-6-( piperazin -1- yl ) picolinamide )의 합성
터트-부틸 4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (86 mg, 0.195 mmol)를 MC (2 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (2 ml)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 NaHCO3 포화수용액 (10 ml)을 가하고 MC (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 무색 오일 65 mg (98%)을 수득하였다. MS (ESI) : 341[M+H]+
실시예 24 : N -( 아다만탄 -2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -( Adamantan -2- yl )-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00015
N-(아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 (34 mg, 0.100 mmol)를 DMF (2 ml)에 녹인 후 2-브로모에탄올 (19 mg, 0.150 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.300 mmol)를 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 무색 오일 37 mg (96%)을 수득하였다. MS (ESI) : 385[M+H]+
실시예 25 : 메틸 3-(4-(6-( 아다만탄 -2- 일카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 프로파노에이트 ( Methyl 3-(4-(6-( adamantan -2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate)의 합성
Figure pat00016
N-(아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 (34 mg, 0.100 mmol)을 DMF (2 ml)에 녹인 후 3-브로모프로판산 메틸 에스터 (25 mg, 0.150 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.300 mmol)를 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (60% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 41 mg (96%)을 수득하였다. MS (ESI) : 427[M+H]+
실시예 26 : 3-(4-(6-( 아다만탄 -2- 일카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산 (3-(4-(6-( Adamantan -2- ylcarbamoyl ) pyridin -2-yl)piperazin-1-yl)propanoic acid )의 합성
Figure pat00017
메틸 3-(4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (43 mg, 0.101 mmol)에 4N-HCl 수용액 (2 ml)을 가하고 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후 NaHCO3 포화수용액을 서서히 가해 중화하고 THF : MC = 4 : 1 혼합 용액 (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 미황색 오일 27 mg (65%)을 수득하였다. MS (ESI) : 413[M+H]+
실시예 27 : N -( 아다만탄 -2-일)-6-(4-(3-아미노-3- 옥소프로필 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -( Adamantan -2- yl )-6-(4-(3- amino -3-oxopropyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00018
메틸 3-(4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (94 mg, 0.22 mmol)에 7N ammonia in methanol (2 ml)을 가하고 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 무색 오일 54 mg (60%)을 수득하였다. MS (ESI) : 412[M+H]+
실시예 28 : ( S )-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논 (( S )-(6-( Piperidin -1-yl)pyridin-2-yl)(3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1-yl)methanone)의 합성
Figure pat00019
단계 1 : ( S )-(6- 브로모피리딘 -2-일)(3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논 (( S )-(6- Bromopyridin -2- yl )(3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1-yl)methanone, 중간체 5)의 합성
6-브로모피콜린산 (430 mg, 2.13 mmol)를 아세토나이트릴 (25 ml)에 현탁시킨 후 (S)-3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘 (503 mg, 2.34 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.56 ml, 3.20 mmol), HBTU (969 mg, 2.56 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 765 mg (90%)을 수득하였다.
단계 2 : ( S )-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논 (( S )-(6-( Piperidin -1- yl ) pyridin -2- yl )(3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1-yl)methanone)의 합성
(S)-(6-브로모피리딘-2-일)(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)메타논 (60 mg, 0.150 mmol), 피페리딘 (15 mg, 0.180 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol), xantphos (5 mg, 0.009 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (22 mg, 0.225 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 오일 39 mg (64%)을 수득하였다. MS (ESI) : 404[M+H]+
실시예 29 : (6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일) 메타논 ((6-( Piperidin -1- yl ) pyridin -2- yl )(2-( pyridin -3- yl ) piperidin -1-yl)methanone)의 합성
Figure pat00020
단계 1 : (6- 브로모피리딘 -2-일)(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일) 메타논 ((6- Bromopyridin -2- yl )(2-( pyridin -3- yl ) piperidin -1- yl ) methanone , 중간체 6)의 합성
6-브로모피콜린산 (565 mg, 2.80 mmol)를 아세토나이트릴 (25 ml)에 현탁시킨 후 아나바신(anabasine) (499 mg, 3.07 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.73 ml, 4.20 mmol), HBTU (1.27 g, 3.36 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 255 mg (26%)을 수득하였다.
단계 2 : (6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일) 메타논 ((6-( Piperidin -1- yl ) pyridin -2- yl )(2-( pyridin -3- yl ) piperidin -1- yl ) methanone )의 합성
(6-브로모피리딘-2-일)(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (60 mg, 0.173 mmol), 피페리딘 (18 mg, 0.208 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol), xantphos (6 mg, 0.010 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (25 mg, 0.260 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (90% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 오일 39 mg (64%)을 수득하였다. MS (ESI) : 351[M+H]+
실시예 30 : (4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((4- Hydroxy -4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone)의 합성
Figure pat00021
단계 1 : 1-(6- 브로모피콜리노일 )피페리딘-4-온 (1-(6-Bromopicolinoyl)piperidin-4-one)의 합성
6-브로모피콜린산 (600 mg, 2.97 mmol)를 아세토나이트릴 (25 ml)에 현탁시킨 후 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.27 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1 ml, 7.43 mmol), HBTU (1.1 g, 3.56 mmol)를 차례로 가하고 질소기류 하 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 MC (50ml)를 가하고 증류수로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 황색 고체 752 mg (89%)을 수득하였다.
단계 2 : (6- 브로모피리딘 -2-일)(4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메타논 ((6- Bromopyridin -2- yl )(4- hydroxy -4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)methanone, 중간체 7)의 합성
1-(6-브로모피콜리노일)피페리딘-4-온 (100 mg, 0.353 mmol)을 THF (1.5 ml)에 녹인 후 0℃ 상에서 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (0.5M solution in THF, 1.4 ml, 0.706 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M solution in THF, 0.74 ml, 0.741mmol)를 차례로 가하고 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (0.6 ml)을 넣고 10분간 교반한 후 MC (10 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 120 mg (97%)을 수득하였다.
단계 3 : (4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((4- Hydroxy -4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone)의 합성
(6-브로모피리딘-2-일)(4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메타논 (61 mg, 0.172 mmol), 피페리딘 (0.02 ml, 0.189 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol), xantphos (6 mg, 0.010 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (25 mg, 0.258 mmol)를 톨루엔 (1.5 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (5 ml)를 가한 후 5% MeOH/MC (10 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 황색 고체 37 mg (61%)을 수득하였다. MS (ESI) : 358[M+H]+
실시예 31 : (3- 하이드록시 -3-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((3- Hydroxy -3-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone)의 합성
Figure pat00022
단계 1 : 터트 -부틸 3-( 트라이플루오로메틸 )-3- 하이드록시피페리딘 -1- 카복실레이트 ( Tert - butyl 3-( trifluoromethyl )-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate)의 합성
터트-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 5.02 mmol)를 THF (20 ml)에 녹인 후 0℃ 상에서 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (0.5M solution in THF, 20 ml, 10.0 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M solution in THF, 10.5 ml, 10.5 mmol)를 차례로 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (5 ml)을 넣고 20분간 교반한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사에 MC (100 ml)를 가하고 증류수 (20 ml)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 709 mg (53%)을 수득하였다.
단계 2 : (6- 브로모피리딘 -2-일)(3- 하이드록시 -3-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메타논 ((6- Bromopyridin -2- yl )(3- hydroxy -3-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)methanone, 중간체 8)
터트-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (709 mg, 2.63 mmol)를 THF (10 ml)에 녹인 후 HCl (2.0M solution in diethyl ether, 30 ml)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 진공 건조하여 얻어진 잔사를 아세토나이트릴 (30 ml)에 녹인 후 6-브로모피콜린산 (638 mg, 3.16 mmol)를 가하고 0℃로 냉각시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.1 ml, 6.58 mmol), HBTU (1.2 g, 3.16 mmol)을 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 MC (50 ml)를 가하고 증류수로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 800 mg (86%)을 수득하였다.
단계 3 : (3- 하이드록시 -3-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 메타논 ((3- Hydroxy -3-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone)의 합성
(6-브로모피리딘-2-일)(3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)메타논 (60 mg, 0.170 mmol)을 아세토나이트릴 (2 ml)에 현탁시킨 후 피페리딘 (0.13 ml, 1.36 mmol), 트라이에틸아민 (0.05 ml, 0.340 mmol)을 가하고 100℃ 상에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 53 mg (87%)을 수득하였다. MS (ESI) : 358[M+H]+
중간체 5, 6, 7 또는 8과 1-(4-클로로페닐)피페라진을 사용하여, 위의 실시예 28, 29, 30 또는 31과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00023

실시예 36 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-( piperidin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00024
단계 1 : 6- 브로모 - N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6- Bromo - N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) picolinamide , 중간체 9)의 합성
6-브로모피콜린산 (17.5 g, 87 mmol)를 아세토나이트릴 (500 ml)에 현탁시킨 후 5-하이드록시-2-아다만탄아민 (2:1 E/Z mixture, 17.4 g, 104 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (18.1 ml, 104 mmol), HBTU (39.4 g, 104 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (200 ml)를 가하고 10% MeOH/MC (300 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (70% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 18.4 g (60%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-( piperidin -1- yl ) picolinamide )의 합성
방법 A : 6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (60 mg, 0.171 mmol), 피페리딘 (17 mg, 0.205 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol), xantphos (6 mg, 0.010 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (25 mg, 0.257 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 백색 고체 44 mg (73%)을 수득하였다.
방법 B : 6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (50 mg, 0.142 mmol)를 아세토나이트릴 (1 ml)에 녹인 후 피페리딘 (48 mg, 0.568 mmol), 트라이에틸아민 (0.04 ml, 0.284 mmol)을 가하고 150℃ 상에서 2시간 동안 microwave irradiation 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가하고 MC (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 백색 고체 32 mg (63%)을 수득하였다.
MS (ESI) : 356[M+H]+
중간체 9와 적절한 아민 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 36과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027

실시예 63 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-( piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00028
6-(4-벤질피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (150 mg, 0.336 mmol)을 MeOH (5 ml)에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 50 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 재결정 (MC/Et2O)하여 백색 고체 114 mg (95%)을 수득하였다. MS (ESI) : 357[M+H]+
실시예 64 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00029
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 (40 mg, 0.112 mmol), 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (31 mg, 0.123 mmol)를 1,2-다이클로로에탄 (2 ml)에 현탁시킨 후 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.336 mmol)을 가하고 질소기류하 70℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가하고 MC (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (6% MeOH/MC)하여 무색 오일 30 mg (60%)을 수득하였다. MS (ESI) : 448[M+H]+
실시예 65 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00030
3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 대신 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 64와 동일한 방법에 의해 무색 오일 36 mg (72%)을 수득하였다. MS (ESI) : 448[M+H]+
실시예 66 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00031
N-(아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 대신 N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 (70 mg, 0.196 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법에 의해 백색 고체 45 mg (57%)을 수득하였다. MS (ESI) : 401[M+H]+
실시예 67 : 메틸 3-(4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 프로파노에이트 ( Methyl 3-(4-(6-((( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate)의 합성
Figure pat00032
N-(아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 대신 N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 (160 mg, 0.449 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법에 의해 백색 고체 180 mg (81%)을 수득하였다. MS (ESI) : 443[M+H]+
실시예 68 : 3-(4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산 (3-(4-(6-((( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoic acid )의 합성
Figure pat00033
메틸 3-(4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 대신 메틸 3-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.158 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 26과 동일한 방법에 의해 미황색 고체 41 mg (60%)을 수득하였다. MS (ESI) : 429[M+H]+
실시예 69 : 6-(4-(3-아미노-3- 옥소프로필 )피페라진-1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아 다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(3- Amino -3-oxopropyl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00034
메틸 3-(4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 대신 메틸 3-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.225 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 27과 동일한 방법에 의해 백색 고체 10 mg (10%)을 수득하였다. MS (ESI) : 428[M+H]+
실시예 70 : 6-(4-(2-아미노-2- 옥소에틸 )피페리딘-1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아다만 탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(2- Amino -2-oxoethyl)piperidin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00035
메틸 2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol)를 DMF (1 ml)에 녹인 후 포름아마이드 (0.02 ml, 0.526 mmol)를 가하였다. 질소기류하 100℃ 상에서 교반하면서 NaOMe (25% solution in MeOH, 0.03 ml, 0.129 mmol)을 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (0.1 ml)를 가한 후 감암 농축하고 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (7% MeOH/MC)하여 백색 고체 31 mg (64%)을 수득하였다. MS (ESI) : 413[M+H]+
실시예 71 : 2-(1-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산 (2-(1-(6-((( E )-5- Hydroxyadamantan -2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)acetic acid )의 합성
Figure pat00036
메틸 2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (40 mg, 0.094 mmol)를 MeOH (2 ml)에 녹인 후 10% NaOH 수용액 (0.17 ml, 0.468 mmol)을 가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (5 ml)를 가해 녹이고 0℃ 상에서 교반하면서 1N-HCl 수용액을 가해 중화하였다. 석출된 고체를 여과 후 진공 건조하여 백색 고체 24 mg (62%)을 수득하였다. MS (ESI) : 414[M+H]+
실시예 72 : 6-(4-(3-아미노-3- 옥소프로필 )피페리딘-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(3- Amino -3- oxopropyl ) piperidin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00037
메틸 2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 대신 메틸 3-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.113 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 70과 동일한 방법에 의해 백색 고체 38 mg (79%)을 수득하였다. MS (ESI) : 427[M+H]+
실시예 73 : 3-(1-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판산 (3-(1-(6-((( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)propanoic acid )의 합성
메틸 2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 대신 메틸 3-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-yl)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.091 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 71과 동일한 방법에 의해 백색 고체 30 mg (78%)을 수득하였다. MS (ESI) : 428[M+H]+
실시예 74 : 6-(4-(4- 카바모일페닐 l)피페라진-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4-Carbamoylphenyl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00039
6-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (53 mg, 0.116 mmol)를 에탄올 (0.53 ml)에 현탁시킨 후 1N-NaOH 수용액 (0.46 ml, 0.463 mmol), 과산화수소 (30% solution in water, 0.024 ml, 0.232mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 1N-HCl 수용액을 가해 중화하고 MC (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 백색 고체 32 mg (58%)을 수득하였다. MS (ESI) : 973[2M+Na]+
실시예 75 : 6-(4-(4- 카바모일페닐 )피페리딘-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다 만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4- Carbamoylphenyl ) piperidin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00040
6-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 6-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (45 mg, 0.098 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 74와 동일한 방법에 의해 무색 오일 21 mg (45%)을 수득하였다. MS (ESI) : 475[M+H]+
실시예 76 : 6-(4-(4- 아미노페닐 )피페라진-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4-Aminophenyl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00041
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드 (40 mg, 0.084 mmol)를 10% MeOH/MC에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 2 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 MPLC (100% EtOAc)하여 황색 고체 30 mg (80%)을 수득하였다. MS (ESI) : 448[M+H]+
실시예 77 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00042
단계 1 : 1-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )피페라진 (1-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)piperazine)의 합성
1-브로모-4-(메틸설포닐)벤젠 (275 mg, 1.169 mmol), 피페라진 (302 mg, 3.507 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol), BINAP (44 mg, 0.070 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (169 mg, 1.754 mmol)를 톨루엔 (5 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)을 가한 뒤 MC (20 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (15% MeOH/MC)하여 미황색 고체 56 mg (20%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2-yl)-6-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (60 mg, 0.171 mmol), 1-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진 (49 mg, 0.205 mmol), Pd2(dba)3 (3.1 mg, 0.003 mmol), xantphos (5.9 mg, 0.010 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (25 mg, 0.257 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 미황색 고체 34 mg (39%)을 수득하였다. MS (ESI) : 511[M+H]+
적절한 브로모벤젠 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 77과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00043

실시예 82 : 6-(4-(4- 카바모일 -3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4-Carbamoyl-3-fluorophenyl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00044
6-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 6-(4-(4-시아노-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (75 mg, 0.158 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 74와 동일한 방법에 의해 백색 고체 72 mg (92%)을 수득하였다. MS (ESI) : 494[M+H]+
실시예 83 : 6-(4-(4- 카바모일 -2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4-Carbamoyl-2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00045
6-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 6-(4-(4-시아노-2-클로로페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (154 mg, 0.313 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 74와 동일한 방법에 의해 백색 고체 96 mg (60%)을 수득하였다. MS (ESI) : 510[M+H]+
실시예 84 : 2-(4-(4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 페녹시 )아세트산 (2-(4-(4-(6-((( E )-5- Hydroxyadamantan -2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)phenoxy)acetic acid )의 합성
Figure pat00046
에틸 2-(4-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)페녹시)아세테이트 (82 mg, 0.153 mmol)를 EtOH (3 ml)에 녹인 후 1N-NaOH 수용액 (0.46 ml, 0.460 mmol)을 가하고 60℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (5 ml)를 가해 녹이고 0℃ 상에서 교반하면서 1N-HCl 수용액을 가해 중화하였다. 석출된 고체를 여과 후 진공 건조하여 미황색 고체 56 mg (72%)을 수득하였다. MS (ESI) : 507[M+H]+
실시예 85 : 6-(4-(5- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1-일)- N -(( E )-5-하 이드록 시아다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(5- Chloropyridin -2- yl ) piperazin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00047
단계 1 : 터트 -부틸 4-(5- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(5- chloropyridin -2- yl ) piperazine -1- carboxylate )의 합성
터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 1.611 mmol), 2-브로모-5-클로로피리딘 (465 mg, 2.416 mmol)을 아세토나이트릴 (3 ml)에 녹인 후 트라이에틸아민 (0.45 ml, 3.222 mmol)을 가하고 150℃ 상에서 2시간 동안 microwave irradiation 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가하고 MC (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20% EtOAc/Hexanes)하여 무색 오일 177 mg (37%)을 수득하였다.
단계 2 : 1-(5- 클로로피리딘 -2-일)피페라진 (1-(5- Chloropyridin -2-yl)piperazine)의 합성
터트-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (170 mg, 0.571 mmol)를 MC (3 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (3 ml)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 NaHCO3 포화수용액 (15 ml)을 가하고 MC (15 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 백색 고체 112 mg (99%)을 수득하였다.
단계 3 : 6-(4-(5- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(5- Chloropyridin -2-yl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (50 mg, 0.142 mmol), 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진 (34 mg, 0.171 mmol), Pd2(dba)3 (2.6 mg, 0.003 mmol), xantphos (4.9 mg, 0.009 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (20 mg, 0.213 mmol)를 톨루엔 (3 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 MC (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 황색 고체 24 mg (36%)을 수득하였다. MS (ESI) : 468[M+H]+
적절한 2-브로모피리딘 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 85와 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00048

실시예 90 : 6-(4-(5- 카바모일피리딘 -2-일)피페라진-1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아 다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(5-Carbamoylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00049
6-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 6-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (67 mg, 0.146 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 74와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 58 mg (83%)을 수득하였다. MS (ESI) : 477[M+H]+
실시예 91 : 6-(4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4-Fluorophenyl)piperidin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00050
단계 1 : 터트 -부틸 4-((( 트라이플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2 H )- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydropyridine-1(2 H )-carboxylate)의 합성
다이아이소프로필아민 (4.6 ml, 32.6 mmol)을 THF (35 ml)에 녹인 후 질소기류하 -78℃ 상에서 교반하며 n-BuLi (1.6M solution in hexane, 20 ml, 32.6 mmol)을 천천히 가하였다. 5분간 교반한 후 t-부톡시카보닐-4-피페리돈 (5 g, 25.1 mmol)을 THF (25 ml)에 녹여 가하고 10분간 교반, N-페닐트라이플루오로메탄설폰이미드 (9.8 g, 27.6 mmol)을 THF (25 ml)에 녹여 가하고 30분간 교반하였다. 반응 온도를 상온으로 올려 2시간 30분 동안 교반한 후 반응액에 NaHCO3 포화수용액 (50 ml)을 넣어 반응을 중단시켰다. 5% 시트르산 (50 ml)를 넣고 다이에틸에테르 (200 ml)로 추출하였다. 유기층을 1N-NaOH 수용액 (100 ml x 2), 증류수 (100 ml), 염화나트륨 포화수용액 (100 ml)으로 차례로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexanes)하여 황색 오일 4.64 g (56%)을 수득하였다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2 H )- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2 H )-carboxylate)의 합성
터트-부틸 4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (4.64 g, 14 mmol)를 1,4-다이옥산 (70 ml)에 녹인 후, 비스(피나콜레이토)다이보론 (3.91 g, 15.4 mmol), KOAc (4.12 g, 42.0 mmol), PdCl2dppf (343 mg, 0.42 mmol), dppf (233 mg, 0.42 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 80℃ 상에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (50 ml)를 가한 뒤 MC (80 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexanes)하여 황색 고체 2.45 g (57%)을 수득하였다.
단계 3 : 터트 -부틸 4-(4- 플루오로페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2 H )- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(4- fluorophenyl )-5,6- dihydropyridine -1(2 H )-carboxylate)의 합성
터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (120 mg, 0.388 mmol)를 톨루엔/EtOH (3 ml/0.15 ml)에 녹인 후 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.05 ml, 0.466 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (107 mg, 0.776 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (3 ml)를 가한 뒤 MC로 (10 ml x 3) 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (6% EtOAc/Hexanes)하여 무색 오일 48 mg (45%)을 수득하였다.
단계 4 : 터트 -부틸 4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(4- fluorophenyl ) piperidine -1- carboxylate )의 합성
터트-부틸 4-(4-플루오로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (48 mg, 0.173 mmol)를 EtOH (2 ml)에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 5 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하고 진공 건조하여 무색 오일 46 mg (95%)을 수득하였다.
단계 5 : 4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘 (4-(4- Fluorophenyl ) piperidine )의 합성
터트-부틸 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (46 mg, 0.165 mmol)을 MC (2 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (1 ml)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 0oC 상에서 NaHCO3 포화수용액을 서서히 가하여 중화하고 5% MeOH/MC (10 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 농축하고 진공 건조하여 무색 오일 22 mg (74%)을 수득하였다.
단계 6 : 6-(4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)- N -((E)-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(4-(4- Fluorophenyl ) piperidin -1- yl )- N -((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (40 mg, 0.114 mmol), 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 (22 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3 (2 mg, 2 mol%), xantphos (4 mg, 6 mol%), 소듐터셔리부톡사이드 (16 mg, 0.171 mmol)를 톨루엔 (1.5 ml)에 녹인 후 질소기류하 100℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (3 ml)을 가한 뒤 MC (10 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 황색 고체 20 mg (39%)을 수득하였다. MS (ESI) : 450[M+H]+
적절한 브로모벤젠 또는 브로모피리딘 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 91과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053

실시예 104 : 6-(1-(4- 시아노페닐 )피페리딘-4-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(1-(4-Cyanophenyl)piperidin-4-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00054
단계 1 : 터트 -부틸 6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )-5',6'- 다이하이드로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-1'(2' H )- 카복실레이트 ( Tert - butyl 6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl )-5',6'- dihydro -[2,4'- bipyridine ]-1'(2' H )-carboxylate)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (300 mg, 0.854 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (317 mg, 1.025 mmol), 포타슘 카보네이트 (236 mg, 1.708 mmol)를 톨루엔 (10 ml)에 현탁시킨 후 EtOH (0.5 ml), Pd(PPh3)4 (49 mg, 0.043 mmol)을 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (20 ml)을 가한 뒤 MC (50 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 미황색 고체 320 mg (83%)을 수득하였다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)피페리딘-1- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(6-((( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate)의 합성
터트-부틸 6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)-5',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (320 mg, 0.706 mmol)를 EtOH (15 ml)에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 200 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 백색 고체 285 mg (89%)을 수득하였다.
단계 3 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(피페리딘-4-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-( piperidin -4- yl ) picolinamide )의 합성
터트-부틸 4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (285 mg, 0.626 mmol)를 MC (4 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (4 ml)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (10 ml)를 가하고 MC (15 ml)로 추출하였다. 수층에 NaHCO3 포화수용액을 가해 중화하고 5% MeOH/MC (25 ml x 4)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 백색 고체 186 mg (84%)을 수득하였다.
단계 4 : 6-(1-(4- 시아노페닐 )피페리딘-4-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(1-(4- Cyanophenyl ) piperidin -4- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페리딘-4-일)피콜린아마이드 (33 mg, 0.093 mmol), 4-브로모벤조나이트릴 (19 mg, 0.102 mmol), Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol), BINAP (3.5 mg, 0.006 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (13 mg, 0.140 mmol)를 톨루엔 (2 ml)에 현탁시키고 질소기류하 80℃ 상에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 31 mg (73%)을 수득하였다. MS (ESI) : 457[M+H]+
실시예 105 : 6-(1-(5- 시아노피리딘 -2-일)피페리딘-4-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아 다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(1-(5-Cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00055
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페리딘-4-일)피콜린아마이드 (40 mg, 0.113 mmol), 6-클로로니코티노나이트릴 (19 mg, 0.135 mmol)을 아세토나이트릴 (1 ml)에 녹인 후 트라이에틸아민 (0.03 ml, 0.226 mmol)을 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 42 mg (82%)을 수득하였다. MS (ESI) : 458[M+H]+
실시예 106 : 6-(( R )-4-(4- 시아노페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아 다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-Cyanophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00056
단계 1 : ( R )-4-(3- 메틸피페라진 -1-일) 벤조나이트릴 (( R )-4-(3-methylpiperazin-1-yl)benzonitrile)의 합성
4-브로모벤조나이트릴 (200 mg, 1.099 mmol), (R)-2-메틸피페라진 (121 mg, 1.209 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol), BINAP (41 mg, 0.066 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (211 mg, 2.199 mmol)를 톨루엔 (5 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N-HCl 수용액 (20 ml)을 가한 뒤 MC (10 ml x 2)로 추출하였다. 수층에 5N-NaOH 수용액을 가해 중화하고 5% MeOH/MC (20 ml x 2)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 미황색 오일 152 mg (69%)을 수득하였다.
단계 2 : 6-(( R )-4-(4- 시아노페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하이드록시아다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-Cyanophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (80 mg, 0.228 mmol), (R)-4-(3-메틸피페라진-1-일)벤조나이트릴 (55 mg, 0.273 mmol), Pd2(dba)3 (4.2 mg, 0.005 mmol), xantphos (7.9 mg, 0.014 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (33 mg, 0.342 mmol)를 톨루엔 (5 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 MC (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 미황색 고체 20 mg (19%)을 수득하였다. MS (ESI) : 472[M+H]+
적절한 브로모벤젠 또는 브로모피리딘 및 피페라진 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 106과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00057
Figure pat00058

실시예 125 : 6-(( R )-4-(6- 아미노피리딘 -3-일)-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(6- Aminopyridin -3- yl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00059
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(6-나이트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드 (85 mg, 0.173 mmol)를 20% MeOH/EtOAc (12 ml)에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 40 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 MPLC (7% MeOH/MC)하여 황색 고체 33 mg (41%)을 수득하였다. MS (ESI) : 463[M+H]+
실시예 126 : 6-(( R )-4-(4- 아미노페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시 아다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-Aminophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00060
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(6-나이트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드 대신 N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드 (119 mg, 0.242 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 125와 동일한 방법에 의해 황색 고체 105 mg (94%)을 수득하였다. MS (ESI) : 462[M+H]+
실시예 127 : 6-(( R )-4-(4- 아세트아미도페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4- Acetamidophenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00061
6-((R)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (109 mg, 0.236 mmol)를 MC (5 ml)에 녹인 후 트라이에틸아민 (0.049 ml, 0.354 mmol), 아세틱 언하이드라이드 (0.022 ml, 0.236 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 백색 고체 94 mg (79%)을 수득하였다. MS (ESI) : 504[M+H]+
실시예 128 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(4-(methylsulfonamido)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00062
6-((R)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (36 mg, 0.077 mmol)를 피리딘 (1 ml)에 녹인 후 메탄설포닐클로라이드 (0.010 ml, 0.129 mmol)를 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 백색 고체 14 mg (34%)을 수득하였다. MS (ESI) : 540[M+H]+
실시예 129 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide, 중간체 10)의 합성
Figure pat00063
단계 1 : ( R )- 터트 -부틸 4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (( R )-Tert-butyl 4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3- methylpiperazine -1-carboxylate)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (1.0 g, 2.847 mmol), (R)-터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (855 mg, 4.271 mmol), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol), xantphos (99 mg, 0.171 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (410 mg, 4.271 mmol)를 toluene (20 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (20 ml)을 가한 뒤 MC (40 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (90% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 고체 720 mg (54%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide, 중간체 10)의 합성
(R)-터트-부틸 4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (715 mg, 1.519 mmol)를 MC (10 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (10 ml)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하였다. 수층에 5N-NaOH 수용액을 가해 중화하고 5% MeOH/MC (40 ml x 3)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 백색 고체 516 mg (92%)을 수득하였다. MS (ESI) : 371[M+H]+
실시예 130 : 메틸 4-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트 (Methyl 4-(( R )-4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3- methylpiperazin -1-yl)benzoate)의 합성
Figure pat00064
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (200 mg, 0.540 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (174 mg, 0.810 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol), xantphos (19 mg, 0.032 mmol), 세슘 카보네이트 (264 mg, 0.810 mmol)를 톨루엔 (20 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (100% EtOAc)하여 미황색 고체 224 mg (82%)을 수득하였다. MS (ESI) : 505[M+H]+
실시예 131 : 4-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)벤조산 (4-(( R )-4-(6-((( E )-5- Hydroxyadamantan -2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid )의 합성
Figure pat00065
메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드로아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트 (100 mg, 0.198 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후 2N-NaOH 수용액 (0.50 ml, 0.991 mmol)을 가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (10 ml)를 가해 녹이고 0℃ 상에서 교반하면서 1N-HCl 수용액을 가해 중화하였다. 석출된 고체를 여과 후 진공 건조하여 미황색 고체 72 mg (74%)을 수득하였다. MS (ESI) : 491[M+H]+
실시예 132 : 6-(( R )-4-(4- 카바모일페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4- Carbamoylphenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00066
4-((R)-4-(6-(((E)-5- 하이드로아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산 (60 mg, 0.122 mmol)를 아세토나이트릴 (2 ml)에 녹인 후 암모니아 (0.5M solution in dioxane, 0.49 ml, 0.244 mmol) N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.043 ml, 0.244 mmol), HBTU (56 mg, 0.146 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 10% MeOH/MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 미황색 고체 47 mg (78%)을 수득하였다. MS (ESI) : 512[M+Na]+
실시예 133 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(4-(메 틸카 바모일) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(4-( methylcarbamoyl ) phenyl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00067
암모니아 대신 메틸아민 (2M solution in THF)을 사용한 것을 제외하고 실시예 132와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 17 mg (28%)을 수득하였다. MS (ESI) : 504[M+H]+
실시예 134 : 6-(( R )-4-(4-( 사이클로프로필카바모일 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-( Cyclopropylcarbamoyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00068
암모니아 대신 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 132와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 44 mg (70%)을 수득하였다. MS (ESI) : 530[M+H]+
실시예 135 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-4-(4-((2-하이드록시에틸) 카바모일 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-4-(4-((2- hydroxyethyl ) carbamoyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00069
암모니아 대신 2-아미노에탄올을 사용한 것을 제외하고 실시예 132와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 50 mg (77%)을 수득하였다. MS (ESI) : 534[M+H]+
중간체 10과 적절한 브로모벤젠 또는 브로모피리딘 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 130, 131, 132, 133과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072

실시예 159 : 메틸 6-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일) 니코티네이트 ( Methyl 6-(( R )-4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3- methylpip erazin-1-yl)nicotinate)의 합성
Figure pat00073
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (120 mg, 0.324 mmol), 메틸 6-브로모니코티네이트 (84 mg, 0.389 mmol)를 아세토나이트릴 (4 ml)에 현탁시킨 후 트라이에틸아민 (0.09 ml, 0.648 mmol)을 가하고 질소기류하 95℃ 상에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 MC (30 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 미황색 오일 160 mg (98%)을 수득하였다. MS (ESI) : 506[M+H]+
실시예 160 : 6-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)니코틴산 (6-(( R )-4-(6-((( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3- methylpiperazin -1- yl ) nicotinic acid )의 합성
Figure pat00074
메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트 대신 메틸 6-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (155 mg, 0.307 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 131과 동일한 방법에 의해 미황색 고체 135 mg (90%)을 수득하였다. MS (ESI) : 492[M+H]+
실시예 161 : 6-(( R )-4-(5- 카바모일피리딘 -2-일)-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(5- Carbamoylpyridin -2- yl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00075
4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산 대신 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)nicotinic acid (40 mg, 0.081 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 132와 동일한 방법에 의해 백색 고체 28 mg (70%)을 수득하였다. MS (ESI) : 491[M+H]+
실시예 162 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(5-( 메틸카바모일 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(5-( methylcarbamoyl ) pyridin -2- yl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00076
4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산 대신 6-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)니코틴산 (40 mg, 0.081 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 133과 동일한 방법에 의해 백색 고체 25 mg (61%)을 수득하였다. MS (ESI) : 505[M+H]+
중간체 10과 에틸 5,6-다이클로로니코티네이트를 사용하여, 위의 실시예 159, 160, 161, 162와 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00077

실시예 167 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(4- 설파모일페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(4- sulfamoylphenyl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00078
단계 1 : 4- 브로모 - N -( 터트 -부틸) 벤젠설폰아마이드 (4-Bromo- N -(tert-butyl)benzenesulfonamide)의 합성
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.783 mmol)를 MC (10 ml)에 녹인 후 0℃ 상에서 터트-부틸아민 (0.41 ml, 3.91 mmol)을 적가하고 질소기류하 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 MC (30 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 진공 건조하여 백색 고체 228 mg (100%)을 수득하였다.
단계 2 : 6-(( R )-4-(4-( N -( 터트 -부틸) 설파모일 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-( N -( Tert - butyl ) sulfamoyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (30 mg, 0.0810 mmol), 4-브로모-N-(터트-부틸)벤젠설폰아마이드 (28 mg, 0.0972 mmol), Pd[P(o-tolyl)3]2Cl2 (1 mg, 0.000810 mmol), BINAP (3 mg, 0.00486 mmol), 세슘 카보네이트 (26 mg, 0.0810 mmol)를 톨루엔 (5 ml)에 현탁시키고 질소기류하 90℃ 상에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 미황색 고체 45 mg (96%)을 수득하였다.
단계 3 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(4-설파모일페닐)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(( R )-2-methyl-4-(4-sulfamoylphenyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
6-((R)-4-(4-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (69 mg, 0.119 mmol)를 MC (3 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (3 ml)를 가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (10 ml)를 가하고 MC (5 ml)로 추출하였다. 수층에 NaHCO3 포화수용액을 가해 중화하고 10% MeOH/MC (25 ml x 2)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 미황색 고체 40 mg (64%)을 수득하였다. MS (ESI) : 526[M+H]+
실시예 168 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(4-( N -메틸설파모일) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(4-( N - methylsulfamoyl ) phenyl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00079
단계 1 : 4- 브로모 - N -( 터트 -부틸)- N - 메틸벤젠설폰아마이드 (4- Bromo - N -( tert - butyl )- N - methylbenzenesulfonamide )의 합성
4-브로모-N-(터트-부틸)벤젠설폰아마이드 (100 mg, 0.342 mmol), 포타슘 카보네이트 (95 mg, 0.684 mmol)를 DMF (2 ml)에 녹인 후 아이오도메탄 (0.043 ml, 0.684 mmol)을 가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 후 EtOAc (10 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20% EtOAc /Hexanes)하여 황색 오일 77mg (73%)을 수득하였다.
단계 2 : 6-(( R )-4-(4-( N -( 터트 -부틸)- N - 메틸설파모일 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-( N -( Tert - butyl )- N - methylsulfamoyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (70 mg, 0.189 mmol), 4-브로모-N-(터트-부틸)-N-메틸벤젠설폰아마이드 (69 mg, 0.227 mmol), Pd[P(o-tolyl)3]2Cl2 (1.5 mg, 0.00189 mmol), BINAP (7 mg, 0.0113 mmol), 세슘 카보네이트 (62 mg, 0.189 mmol)를 toluene (5 ml)에 현탁시키고 질소기류하 90℃ 상에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 황색 고체 43 mg (38%)을 수득하였다.
단계 3 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(4-( N -메틸설파모일) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(4-( N - methylsulfamoyl ) phenyl ) piperazin -1- yl ) picolinamide )의 합성
6-((R)-4-(4-(N-(터트-부틸)-N-메틸설파모일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (43 mg, 0.0722 mmol)에 트라이플루오로아세트산 (3 ml)를 가하고 90℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 포화수용액을 서서히 가해 중화하고 MC (30 ml x 3)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 미황색 고체 14 mg (36%)을 수득하였다. MS (ESI) : 562[M+Na]+
적절한 4-브로모벤젠설포닐클로라이드를 사용하여, 위의 실시예 167, 168과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00080

실시예 173 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-4-(4-(2- hydroxypropan -2- yl ) phenyl )-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00081
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (30 mg, 0.081 mmol), 2-(4-브로모페닐)프로판-2-올 (21 mg, 0.097 mmol), Pd2(dba)3 (1.5 mg, 0.0016 mmol), BINAP (3 mg, 0.0049 mmol), 소듐터셔리부톡사이드 (12 mg, 0.122 mmol)를 toluene (1 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100℃ 상에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)을 가한 뒤 MC (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 미황색 고체 23 mg (56%)을 수득하였다. MS (ESI) : 487[M-OH]+
실시예 174 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-4-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-4-(6-(2- hydroxypropan -2-yl)pyridin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00082
2-(4-브로모페닐)프로판-2-올 대신 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 173과 동일한 방법에 의해 미황색 고체 51 mg (29%)을 수득하였다. MS (ESI) : 488[M-OH]+
적절한 브로모벤젠을 사용하여, 위의 실시예 173과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00083
Figure pat00084

실시예 184 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( 2R )-4-(4-(1-하이드록시에틸) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( 2R )-4-(4-(1- hydroxyethyl ) phenyl )-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00085
6-((R)-4-(4-아세틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (41 mg, 0.084 mmol)를 MeOH (2 ml)에 녹인 후 질소기류하 상온에서 NaBH4 (4.8 mg, 0.126 mmol)를 가하고 30분 동안 교반하기를 총 4회 반복하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (15 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 26 mg (63%)을 수득하였다. MS (ESI) : 473[M-OH]+
실시예 185 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-((2 R )-2- 메틸 -4-(4-(2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸) 페닐 )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-((2 R )-2- methyl -4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00086
6-((R)-4-(4-아세틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 184와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 27 mg (20%)을 수득하였다. MS (ESI) : 545[M+H]+
실시예 186 : 6-(( R )-4-(4-(1-아미노-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일)페닐)-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-(1- Amino -2- methyl -1- oxopropan -2- yl ) phenyl )-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00087
6-((R)-4-(4-(2시아노프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (100 mg, 0.195 mmol)를 2-메틸프로판-2-올 (5 ml)에 녹인 후 KOH (257 mg, 3.894 mmol)를 가하고 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 5% MeOH/MC (30 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 미황색 고체 93 mg (90%)을 수득하였다. MS (ESI) : 532[M+H]+
실시예 187 : 6-(( R )-4-(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시 아다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(3- Chloro -4- hydroxyphenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00088
단계 1 : (4- 브로모 -2- 클로로페녹시 )( 터트 -부틸) 다이메틸실란 ((4- Bromo -2- chlorophenoxy )( tert - butyl ) dimethylsilane )의 합성
4-브로모-2-클로로페놀 (1.0 g, 4.82 mmol)을 MC (30 ml)에 녹인 후 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (1.09 g, 7.23 mmol), 이미다졸 (492 mg, 7.23 mmol)을 가하고 질소기류하 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 증류수 (15 ml), NaHCO3 포화 수용액 (15 ml)으로 차례로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% EtOAc/Hexanes)하여 무색 오일 1.69 g (99%)을 수득하였다.
단계 2 : 6-(( R )-4-(4-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-3- chloro페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-(( Tert - butyldimethylsilyl ) oxy )-3- chlorophenyl )-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일) 피콜린아마이드 (100 mg, 0.27 mmol), (4-브로모-2-클로로페녹시)(터트-부틸)다이메틸실란 (130 mg, 0.405 mmol)을 톨루엔 (2 ml)에 녹인 후 Pd2(dba)3 (5 mg, 2 mol%), BINAP (10 mg, 6 mol%), 소듐터셔리부톡사이드 (39 mg, 0.405 mmol)를 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (5 ml)를 가한 뒤 MC (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 황색 오일 42 mg (25%)을 수득하였다.
단계 3 : 6-(( R )-4-(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(3- Chloro -4- hydroxyphenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
6-((R)-4-(4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (42 mg, 0.069 mmol)를 THF (1 ml)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M solution in THF, 0.137 ml, 0.137 mmol)를 가하고 질소기류하 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (5 ml)를 가한 뒤 MC (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 황색 오일 16 mg (47%)을 수득하였다. MS (ESI) : 498[M+H]+
실시예 188 : 에틸 2-(2- 클로로 -4-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일) 페녹시 )아세테이트 ( Ethyl 2-(2- chloro -4-(( R )-4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetate)의 합성
Figure pat00089
6-((R)-4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (52 mg, 0.105 mmol), 포타슘 카보네이트 (20 mg, 0.126 mmol)를 DMF (1 ml)에 현탁시킨 후 에틸 브로모아세테이트 (0.014 ml, 0.126 mmol)를 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc (10 ml)를 가한 뒤 증류수 (5 ml x 2), 염화나트륨 포화수용액 (5 ml)으로 차례로 씻어주고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 미황색 오일 61 mg (99%)을 수득하였다. MS (ESI) : 583[M+H]+
실시예 189 : 2-(2- 클로로 -4-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일) 페녹시 )아세트산 (2-(2- Chloro -4-(( R )-4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3- methylpiperazin -1-yl)phenoxy)acetic acid )의 합성
Figure pat00090
에틸 2-(4-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)페녹시)아세테이트 대신 에틸 2-(2-클로로-4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)페녹시)아세테이트 (88 mg, 0.150 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 84와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 79 mg (94%)을 수득하였다. MS (ESI) : 555[M+H]+
실시예 190 : 6-(( R )-4-(4-(2-아미노-2- 옥소에톡시 )-3- 클로로페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4-(2- Amino -2- oxoethoxy )-3- chlorophenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00091
4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산 대신 2-(2-클로로-4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)페녹시)아세트산 (62 mg, 0.112 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 132와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 37 mg (60%)을 수득하였다. MS (ESI) : 554[M+H]+
실시예 191 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-4-(2-하이드록시에틸)-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-4-(2- hydroxyethyl )-2- methylpiperazin -1- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00092
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (50 mg, 0.135 mmol), 포타슘 카보네이트 (37 mg, 0.270 mmol)를 아세토나이트릴 (2 ml)에 현탁시킨 후 2-브로모에탄올 (0.014 ml, 0.202 mmol)을 가하고 질소기류하 90℃ 상에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 백색 고체 44 mg (79%)을 수득하였다. MS (ESI) : 415[M+H]+
실시예 192 : 6-(( R )-4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시 아다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(2- Hydroxy -2- methylpropyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00093
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (60 mg, 0.162 mmol), 포타슘 카보네이트 (45 mg, 0.324 mmol), 포타슘 아이오다이드 (27 mg, 0.162 mmol)를 아세토나이트릴 (2 ml)에 현탁시킨 후 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (0.10 ml, 0.972 mmol)을 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 72시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 10 mg (14%)을 수득하였다. MS (ESI) : 443[M+H]+
실시예 193 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(2-( 메틸설포닐 )에틸)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(2-( methylsulfonyl ) ethyl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00094
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (60 mg, 0.162 mmol)를 THF (1 ml)에 녹인 후 (메틸설포닐)에텐 (69 mg, 0.648 mmol)을 가하고 질소기류하 60℃ 상에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 37 mg (48%)을 수득하였다. MS (ESI) : 477[M+H]+
실시예 194 : 6-(( R )-4-((1- 시아노사이클로프로필 ) 메틸 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-((1- Cyanocyclopropyl ) methyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00095
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (150 mg, 0.405 mmol), (1-시아노사이클로프로필)메틸-4-메틸벤젠설포네이트 (122 mg, 0.486 mmol)를 아세토나이트릴 (3 ml)에 녹인 후 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.14 ml, 0.810 mmol)을 가하고 질소기류하 90℃ 상에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 MC (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 미황색 고체 157 mg (86%)을 수득하였다. MS (ESI) : 450[M+H]+
실시예 195 : 6-(( R )-4-((1- 카바모일사이클로프로필 ) 메틸 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-((1- Carbamoylcyclopropyl ) methyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00096
6-((R)-4-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (100 mg, 0.222 mmol), KOH (294 mg, 4.448 mmol)를 2-메틸프로판-2-올 (5 ml)에 현탁시킨 후 95℃ 상에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 5% MeOH/MC (20 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (6% MeOH/MC)하여 백색 고체 81 mg (78%)을 수득하였다. MS (ESI) : 468[M+H]+
실시예 196 : 6-(( R )-4- 사이클로프로필 -2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4- Cyclopropyl -2- methylpiperazin -1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00097
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (100 mg, 0.270 mmol)를 MeOH (2 ml)에 녹인 후 1-에톡시-1-트라이메틸실리옥시사이클로프로판 (0.324 ml, 1.62 mmol), 아세트산 (0.155 ml, 2.70 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (76 mg, 1.21 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 80℃ 상에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc (30 ml)를 가한 뒤 1N-NaOH 수용액, 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 씻어주고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/MC)하여 백색 고체 87 mg (79%)을 수득하였다. MS (ESI) : 411[M+H]+
실시예 197 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-( tetrahydro -2 H - pyran -4-yl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00098
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (100 mg, 0.270 mmol)를 2:1 DCE/THF (1.5 ml)에 녹인 후 2,3,5,6-테트라하이드로피란-4-온 (0.087 ml, 0.945 mmol), 아세트산 (0.031 ml, 0.540 mmol), 소듐 트라이이세톡시보로하이드라이드 (286 mg, 1.35 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 75℃ 상에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc (30 ml)를 가한 뒤 1N-NaOH 수용액, 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 씻어주고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 미황색 고체 76 mg (62%)을 수득하였다. MS (ESI) : 455[M+H]+
실시예 198 : 6-(( R )-4-(4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4- Hydroxy -4- methylcyclohexyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hyd roxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00099
2,3,5,6-테트라하이드로피란-4-온 대신 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥사논을 사용한 것을 제외하고 실시예 197과 동일한 방법에 의해 백색 고체 117 mg (90%)을 수득하였다. MS (ESI) : 483[M+H]+
실시예 199 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(피페리딘-4- yl )피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00100
단계 1 : 터트 -부틸 4-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2- yl )-3- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트 ( Tert - butyl 4-(( R )-4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate)의 합성
2,3,5,6-테트라하이드로피란-4-온 대신 4-터트-부톡시카보닐사이클로헥사논을 사용한 것을 제외하고 실시예 197과 동일한 방법에 의해 무색 오일 120 mg (54%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(( R )-2-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
터트-부틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (120 mg, 0.217 mmol)를 MC (3 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (3 ml)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (10 ml)를 가하고 MC (5 ml)로 추출하였다. 수층에 1N-NaOH 수용액을 가해 중화하고 10% MeOH/MC (20 ml x 2)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 백색 고체 75 mg (76%)을 수득하였다. MS (ESI) : 454[M+H]+
실시예 200 : 6-(( R )-4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아 다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(1- Acetylpiperidin -4- yl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00101
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(piperidin-4-yl)피페라진-1-일)피콜린아마이드 (28 mg, 0.0617 mmol)를 MC (3 ml)에 녹인 후 트라이에틸아민 (0.013 ml, 0.0926 mmol), 아세틱 언하이드라이드 (0.006 ml, 0.0617 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 백색 고체 15 mg (49%)을 수득하였다. MS (ESI) : 496[M+H]+
실시예 201 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸 -4-(1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일)피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-6-(( R )-2- methyl -4-(1-( methylsulfonyl ) piperidin -4- yl ) piperazin -1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00102
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드 (29 mg, 0.0639 mmol)를 MC (3 ml)에 녹인 후 트라이에틸아민 (0.009 ml, 0.0671 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.005 ml, 0.0671 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 백색 고체 14 mg (41%)을 수득하였다. MS (ESI) : 532[M+H]+
중간체 10과 적절한 산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드를 사용하여 위의 실시예 200 또는 201과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00103

실시예 209 : 6-(( R )-4-(2- 하이드록시아세틸 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아다만 탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(2- Hydroxyacetyl )-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00104
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 (50 mg, 0.135 mmol), 2-하이드록시아세트산 (12 mg, 0.162 mmol), HBTU (61 mg, 0.162 mmol)를 아세토나이트릴 (5 ml)에 현탁시킨 후 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.028 ml, 0.162 mmol)을 가하고 질소기류하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC)하여 백색 고체 50 mg (86%)을 수득하였다. MS (ESI) : 429[M+H]+
중간체 10과 적절한 산 출발 물질을 사용하여 위의 실시예 209와 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00105

실시예 214 : 6-(( R )-4-(4-아미노-4- 옥소부타노일 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5-하 이드록시아 다만탄-2-일) 피콜린아마이드 (6-(( R )-4-(4- Amino -4- oxobutanoyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00106
메틸 2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 대신 메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노에이트 (40 mg, 0.083 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 70과 동일한 방법에 의해 백색 고체 11 mg (28%)을 수득하였다. MS (ESI) : 470[M+H]+
실시예 215 : 4-(( R )-4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소부탄산 (4-(( R )-4-(6-((( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl ) pyridin -2- yl )-3- methylpiperazin -1- yl )-4-oxobutanoic acid )의 합성
Figure pat00107
메틸 2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 대신 메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노에이트 (40 mg, 0.083 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 71과 동일한 방법에 의해 백색 고체 29 mg (75%)을 수득하였다. MS (ESI) : 471[M+H]+
실시예 216 : 5- 플루오로 - N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일) 피콜린아마이드 (5- Fluoro - N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(( R )-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00108
단계 1 : 5- 플루오로 -2- 메톡시카보닐 )피리딘 1- 옥사이드 (5-Fluoro-2-(methoxycarbonyl)pyridine 1- oxide )의 합성
메틸 5-플루오로피콜리네이트 (440 mg, 2.836 mmol)를 CHCl3 (10 ml)에 녹인 후 mCPBA (954 mg, 4.254 mmol)를 가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 5% MeOH/MC (30 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2% MeOH/MC)하여 무색 오일 318 mg (66%)을 수득하였다.
단계 2 : 메틸 6- 클로로 -5- 플루오로피콜리네이트 ( Methyl 6-chloro-5-fluoropicolinate)의 합성
5-플루오로-2-메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드 (100 mg, 0.584 mmol)를 POCl3 (2 ml)에 녹인 후 질소기류하에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 ice (15 g)에 서서히 가한 뒤 MC (30 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 88 mg (79%)을 수득하였다.
단계 3 : 6- 클로로 -5- 플루오로피콜린산 (6- Chloro -5- fluoropicolinic acid)의 합성
메틸 6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (1.35 g, 7.095 mmol)를 THF:H20 = 6:1 (42 ml)에 녹인 후 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 (596 mg, 14.19 mmol)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 뒤 증류수 (20 ml)를 가해 녹이고 1N-HCl 수용액을 서서히 가해 산성화한 후 5% MeOH/MC (30 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 백색 고체 1.04 g (80%)을 수득하였다.
단계 4 : 6- 클로로 -5- 플루오로 - N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 피콜린아마이드 (6- Chloro -5- fluoro - N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2-yl)picolinamide)의 합성
6-브로모피콜린산 대신 6-클로로-5-플루오로피콜린산 (1.04 g, 5.92 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 단계 1과 동일한 방법에 의해 백색 고체 1.20 g (62%)을 수득하였다.
단계 5 : 5- 플루오로 - N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-6-(( R )-2-메 틸피페라 진-1-일) 피콜린아마이드 (5- Fluoro - N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(( R )-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
6-브로모-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 6-클로로-5-플루오로-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 (715 mg, 2.20 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 129와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 337 mg (39%)을 수득하였다. MS (ESI) : 389[M+H]+
5-플루오로-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 및 적절한 브로모벤젠 또는 브로모피리딘을 사용하여, 실시예 173과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00109

실시예 220 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-5- 메틸 -6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-5-methyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00110
단계 1 : 2-( 메톡시카보닐 )-5- 메틸피리딘 1- 옥사이드 (2-(Methoxycarbonyl)-5-methylpyridine 1- oxide )의 합성
메틸 5-플루오로피콜리네이트 대신 메틸 5-메틸피콜리네이트 (761 mg, 5.03 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 216의 단계 1과 동일한 방법에 의해 백색 고체 484 mg (58%)을 수득하였다.
단계 2 : 메틸 6- 클로로 -5- 메틸피콜리네이트 ( Methyl 6- chloro -5-methylpicolinate)의 합성
5-플루오로-2-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드 대신 2-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드 (648 mg, 3.88 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 216의 단계 2와 동일한 방법에 의해 미황색 고체 435 mg (60%)을 수득하였다.
단계 3 : 6- 클로로 -5- 메틸피콜린산 (6- Chloro -5- methylpicolinic acid )의 합성
메틸 6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 대신 메틸 6-클로로-5-메틸피콜리네이트 (385 mg, 2.07 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 216의 단계 3과 동일한 방법에 의해 백색 고체 277 mg (78%)을 수득하였다.
단계 4 : 6- 클로로 - N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-5- 메틸피콜린아마이드 (6- Chloro - N -(( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl )-5- methylpicolinamide )의 합성
6-브로모피콜린산 대신 6-클로로-5-메틸피콜린산 (277 mg, 1.61 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 단계 1과 동일한 방법에 의해 황색 고체 385 mg (75%)을 수득하였다.
단계 5 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-5- 메틸 -6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-5- methyl -6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
6-클로로-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-5-메틸피콜린아마이드 (79 mg, 0.25 mmol), 피페리딘 (0.049 ml, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol), 트리이소부틸포스파트란 (triisobutylphosphatrane) (0.009 ml, 0.025 mmol), 소듐 터트-부톡사이드 (36 mg, 0.375 mmol)를 톨루엔 (1.25 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100oC 상에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 포화수용액 (10 ml)을 가한 뒤 MC (30 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexanes)하여 22 mg (24%)을 수득하였다. MS (ESI) : 370[M+H]+
실시예 221 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-5- 메틸 -6-(피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-5-methyl-6-(piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00111
단계 1 : 터트 -부틸 4-(6-((( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일) 카바모일 )-3- 메틸피리딘 -2-일)피페라진-1- 카복실레이트 ( Tert -butyl 4-(6-((( E )-5- hydroxyadamantan -2- yl ) carbamoyl )-3- methylpyridin -2- yl ) piperazine -1- carboxylate )의 합성
6-클로로-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-5-메틸피콜린아마이드 (385 mg, 1.20 mmol), 1-BOC-피페라진 (358 mg, 1.92 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol), 트리이소부틸포스파트란 (triisobutylphosphatrane) (0.026 ml, 0.072 mmol), 소듐 터트-부톡사이드 (173 mg, 1.80 mmol)를 toluene (6 ml)에 현탁시키고 질소기류하 100oC 상에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 MC (50 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 고체 410 mg (72%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-5- 메틸 -6-(피페라진-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-5- methyl -6-(piperazin-1-yl)picolinamide)의 합성
터트-부틸 4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (410 mg, 0.87 mmol)를 MC (1.5 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (1.5 ml)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 MC (10 ml)로 추출하였다. 수층에 15% NaOH 수용액을 가해 중화하고 MC (50 ml x 2)로 추출한 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 277 mg (86%)을 수득하였다. MS (ESI) : 371[M+H]+
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-5-메틸-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 및 적절한 브로모벤젠 또는 브로모피리딘을 사용하여, 실시예 173과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00112
실시예 225 : N -(( E )-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-4- Hydroxycyclohexyl )-6-( piperidin -1- yl ) picolinamide )의 합성
Figure pat00113
단계 1 : 6- 브로모 - N -(( E )-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 피콜린아마이드 (6-Bromo- N -(( E )-4-hydroxycyclohexyl)picolinamide)의 합성
6-브로모피콜린산 (600 mg, 2.97 mmol)를 아세토나이트릴 (20 ml)에 현탁시킨 후 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 (500 mg, 2.48 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.0 ml, 6.19 mmol), HBTU (1.1 g, 2.97 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 MC (40 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 백색 고체 538 mg (73%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -(( E )-4- Hydroxycyclohexyl )-6-( piperidin -1- yl ) picolinamide )의 합성
6-브로모-N-((E)-4-하이드록시사이클로헥실)피콜린아마이드 (50 mg, 0.167 mmol)를 아세토나이트릴 (1 ml)에 녹인 후 피페리딘 (0.13 ml, 1.336 mmol)을 가하고 150℃ 상에서 2시간 동안 microwave irradiation 하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/MC)하여 미황색 고체 45 mg (89%)을 수득하였다. MS (ESI) : 304[M+H]+
실시예 226 : N - 사이클로프로필 - N -(( Z )-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclopropyl - N -(( Z )-4- hydroxycyclohexyl )-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N - 사이클로프로필 - N -(( E )-4-하 이드록시사이클로헥 실)-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - cyclopropyl - N -(( E )-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00114
단계 1 : 4- 하이드록시사이클로헥사논 (4- Hydroxycyclohexanone )의 합성
1,4-사이클로헥산다이온 모노-에틸렌 케탈 (1.0 g, 6.4 mmol)을 MeOH (30 ml)에 녹인 후 0oC 상에서 소듐 보로하이드라이드 (750 mg, 19.2 mmol)를 가하고 질소기류하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 염화나트륨 포화수용액 (30 ml)을 가하고 EtOAc (50 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하였다. 얻어진 잔사를 THF (30 ml)에 녹인 후 1N-HCl 수용액 (15 ml)을 가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% NaOH 수용액을 가하여 중화한 뒤 MC (30 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (60% EtOAc/Hexanes)하여 무색 오일 450 mg (62%)을 수득하였다.
단계 2 : 4-( 사이클로프로필아미노 ) 사이클로헥사놀 (4-(Cyclopropylamino)cyclohexanol)의 합성
4-하이드록시사이클로헥사논 (443 mg, 3.88 mmol)을 1,2-다이클로로에탄 (20 ml)에 녹인 후 사이클로프로필아민 (0.295 ml, 4.27 mmol), NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.21 mmol), 아세트산 (0.2 ml, 3.88 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% NaOH 수용액을 가하여 중화한 뒤 10% MeOH/MC (15 ml x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 황색 고체 580 mg (96%)을 수득하였다.
단계 3 : N - 사이클로프로필 - N -(( Z )-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclopropyl - N -(( Z )-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N - 사이클로프로필 - N -(( E )-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - cyclopropyl - N -(( E )-4- hydroxycyclohexyl )-6-( piperidin -1- yl ) picolinamide )의 합성
트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 대신 4-(사이클로프로필아미노)사이클로헥사놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 225와 동일한 방법에 의해 N-사이클로프로필-N-((Z)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드 와 N-사이클로프로필-N-((E)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드를 각각 수득하였다. MS (ESI) : 344[M+H]+, 344[M+H]+
실시예 227 : N - 사이클로프로필 - N -((1s,4s)-4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclopropyl - N -((1s,4s)-4- hydroxy -4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N - 사이클로프로필 - N -((1r,4r)-4-하이드록시-4- 메틸사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - cyclopropyl - N -((1r,4r)-4- hydroxy -4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00115
단계 1 : 8- 메틸 -1,4- 다이옥사스파이로[4.5]데칸 -8-올 (8- methyl -1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol)의 합성
1,4-사이클로헥산다이온 모노-에틸렌 케탈 (1.0 g, 6.4 mmol)을 THF (30 ml)에 녹인 후 0℃ 상에서 MeMgCl (3.0M solution in THF, 2.6 ml, 7.7 mmol)를 가하고 질소기류하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액을 가한 뒤 MC (50 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 654 mg (59%)을 수득하였다.
단계 2 : 4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥사논 (4- Hydroxy -4-methylcyclohexanone)의 합성
8-메틸-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-올 (650 mg, 3.77 mmol)을 THF (10 ml)에 녹인 후 1N-HCl 수용액 (5 ml)을 가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 뒤 10% MeOH/MC (20 ml x 5)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 황색 오일 443 mg (92%)을 수득하였다.
단계 3 : 4-( 사이클로프로필아미노 )-1- 메틸사이클로헥사놀 (4-( Cyclopropylamino )-1- methylcyclohexanol )의 합성
4-하이드록시-4-메틸사이클로헥사논 (440 mg, 3.43 mmol)을 1,2-다이클로로에탄 (15 ml)에 녹인 후 사이클로프로필아민 (0.26 ml, 3.78 mmol), NaBH(OAc)3 (1.16 g, 5.49 mmol), 아세트산 (0.20 ml, 3.43 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% NaOH 수용액을 가하여 중화한 뒤 5% MeOH/MC (15 ml x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 황색 고체 417 mg (72%)을 수득하였다.
단계 4 : N - 사이클로프로필 - N -((1s,4s)-4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclopropyl - N -((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N - 사이클로프로필 - N -((1r,4r)-4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - cyclopropyl - N -((1r,4r)-4- hydroxy -4- methylcyclohexyl )-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 대신 4-(사이클로프로필아미노)-1-메틸사이클로헥사놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 225와 동일한 방법에 의해 N-사이클로프로필-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드 와 N-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드를 각각 수득하였다. MS (ESI) : 358[M+H]+, 358[M+H]+
실시예 228 : N - 사이클로프로필 - N -((1s,4s)-4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclopropyl - N -((1s,4s)-4- hydroxy -4-( trifluoromethyl ) cyclohexyl )-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N - 사이클로프로필 - N -((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - cyclopropyl - N -((1r,4r)-4- hydroxy -4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00116
단계 1 : 8-( 트라이플루오로메틸 )-1,4- 다이옥사스파이로[4.5]데칸 -8-올 (8-( Trifluoromethyl )-1,4- dioxaspiro [4.5]decan-8- ol )의 합성
1,4-사이클로헥산다이온 모노-에틸렌 케탈 (1.5 g, 9.6 mmol)을 THF (35 ml)에 녹인 후 0℃ 상에서 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (2.8 ml, 19.2 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M solution in THF, 20 ml, 20.0 mmol)를 차례로 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (10 ml)을 넣고 10분간 교반한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사에 증류수 (10 ml)를 가하고 MC (50 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexanes)하여 황색 오일 2.1 g (97%)을 수득하였다.
단계 2 : 4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥사논 (4- Hydroxy -4-(trifluoromethyl)cyclohexanone)의 합성
8-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-올 (2.0 g, 8.84 mmol)을 THF (30 ml)에 녹인 후 1N-HCl 수용액 (15 ml)을 가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 뒤 10% MeOH/MC (15 ml x 6)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexanes)하여 백색 고체 1.24 g (77%)을 수득하였다.
단계 3 : 4-( 사이클로프로필아미노 )-1-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥사놀 (4-( Cyclopropylamino )-1-( trifluoromethyl ) cyclohexanol )의 합성
4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥사논 (570 mg, 3.13 mmol)을 1,2-다이클로로에탄 (20 ml)에 녹인 후 사이클로프로필아민 (0.24 ml, 3.44 mmol), NaBH(OAc)3 (1.06 g, 5.01 mmol), 아세트산 (0.18 ml, 3.13 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% NaOH 수용액을 가하여 중화한 뒤 5% MeOH/MC (20 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하여 황색 고체 650 mg (93%)을 수득하였다.
단계 4 : N - 사이클로프로필 - N -((1s,4s)-4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - Cyclopropyl - N -((1s,4s)-4- hydroxy -4-( trifluoromethyl ) cyclohexyl )-6-( piperidin -1-yl)picolinamide) 및 N - 사이클로프로필 - N -((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N - cyclopropyl - N -((1r,4r)-4- hydroxy -4-( trifluoromethyl ) cyclohexyl )-6-( piperidin -1-yl)picolinamide)의 합성
트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 대신 4-(사이클로프로필아미노)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로헥사놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 225와 동일한 방법에 의해 N-사이클로프로필-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드 와 N-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드를 각각 수득하였다. MS (ESI) : 412[M+H]+, 412[M+H]+
실시예 229 : N -((1s,4s)-4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -((1s,4s)-4- Hydroxy -4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N -((1r,4r)-4-하 이드록 시-4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일 피콜린아마이드 ( N -((1r,4r)-4- hydroxy -4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)의 합성
Figure pat00117
단계 1 : 4-아미노-1-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥사놀 (4- Amino -1-( trifluoromethyl ) cyclohexanol )의 합성
4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥사논 (570 mg, 3.13 mmol)을 1,2-다이클로로에탄 (20 ml)에 녹인 후 벤질아민 (0.38 ml, 3.44 mmol), NaBH(OAc)3 (1.06 g, 5.01 mmol), 아세트산 (0.18 ml, 3.13 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% NaOH 수용액을 가하여 중화한 뒤 5% MeOH/MC (20 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하고 진공 건조하였다. 얻어진 잔사를 EtOH (20 ml)에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 80 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하고 진공 건조하여 황색 고체 471 mg (82%)을 수득하였다.
단계 2 : N -((1s,4s)-4- 하이드록시 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -((1s,4s)-4- Hydroxy -4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 및 N -((1r,4r)-4-하이드록시-4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일) 피콜린아마이드 ( N -((1r,4r)-4- hydroxy -4-( trifluoromethyl ) cyclohexyl )-6-( piperidin -1-yl)picolinamide)의 합성
트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-1-(트라이플루오로메틸)사이클로헥사놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 225와 동일한 방법에 의해 N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드 와 N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드를 각각 수득하였다. MS (ESI) : 372[M+H]+, 372[M+H]+
실시예 230 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-2-(( R )-2- 메틸 -4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )피페라진-1-일)피리미딘-4- 카복사마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-2-(( R )-2- methyl -4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
Figure pat00118
단계 1 : 터트 -부틸 2- 클로로피리미딘 -4- 카복실레이트 (Tert-butyl 2- chloropyrimidine -4- carboxylate , 중간체 11)의 합성
2-클로로피리미딘-4-카복실산 (500 mg, 3.154 mmol)를 2-메틸프로판-2-올 (20 ml)에 현탁시킨 후 피리딘 (3 ml), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.2 g, 6.308 mmol)를 가하고 질소기류하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 포화수용액을 서서히 가해 중화한 후 감압 농축하고 증류수 (5 ml)를 가하였다. 석출된 고체를 여과 후 진공 건조하여 미황색 고체 420 mg (62%)을 수득하였다.
단계 2 : ( R )- 터트 -부틸 2-(2- 메틸 -4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )피페라진-1-일)피리미딘-4- 카복실레이트 (( R )- Tert - butyl 2-(2- methyl -4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxylate)의 합성
터트-부틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트 (70 mg, 0.326 mmol), (R)-3-메틸-1-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진 (166 mg, 0.652 mmol)을 아세토나이트릴 (2 ml)에 녹인 후 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.652 mmol)을 가하고 질소기류하 100℃ 상에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexanes)하여 미황색 고체 120 mg (85%)을 수득하였다.
단계 3 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-2-(( R )-2- 메틸 -4-(4-(메 틸설포닐 ) 페닐 )피페라진-1-일)피리미딘-4- 카복사마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-2-(( R )-2- methyl -4-(4-( methylsulfonyl ) phenyl ) piperazin -1-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
(R)-터트-부틸 2-(2-메틸-4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복실레이트 (120 mg, 0.277 mmol)를 MC (2 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (2 ml)를 가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 진공 건조하여 얻어진 잔사를 아세토나이트릴 (5 ml)에 현탁시킨 후 5-하이드록시-2-아다만타민 (2:1 E/Z mixture, 56 mg, 0.332 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.15 ml, 0.831 mmol), HBTU (126 mg, 0.332 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 (15 ml)을 가한 뒤 MC (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (4% MeOH/MC)하여 미황색 고체 90 mg (62 %)을 수득하였다. MS (ESI) : 526[M+H]+
중간체 11과 적절한 피페라진 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 230과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00119

실시예 234 : 2-(( R )-4-벤질-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)피리미딘-4- 카복사마이드 (2-(( R )-4-Benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
Figure pat00120
단계 1 : ( R )- 터트 -부틸 2-(4-벤질-2- 메틸피페라진 -1일)피리미딘-4- 카복실레이트 (( R )- Tert - butyl 2-(4- benzyl -2- methylpiperazin -1- yl ) pyrimidine -4-carboxylate)의 합성
터트-부틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트 (4.12 g, 19.2 mmol), (R)-1-벤질-3-메틸피페라진 (1.83 g, 9.6mmol)을 아세토니트릴 (50 ml)에 현탁한 후 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.34 ml, 19.2 mmol)을 가하고 질소기류하에서 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 뒤 증류수 (50 ml)를 가하고 MC (100 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1% MeOH/MC)하여 황색 고체 3.34 g (94%)을 수득하였다.
단계 2 : 2-(( R )-4-벤질-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)피리미딘-4- 카복사마이드 (2-(( R )-4- Benzyl -2-methylpiperazin-1-yl)- N -(( E )-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
(R)-터트-부틸 2-(2-메틸-4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복실레이트 대신 (R)-터트-부틸 2-(4-벤질-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복실레이트 (3.34 g, 9.06 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 230의 단계 3과 동일한 방법에 의해 백색 고체 2.83 g (68%)을 수득하였다. MS (ESI) : 462[M+H]+
실시예 235 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-2-(( R )-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4- 카복사마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-2-(( R )-4-(4-(2- hydroxypropan -2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
Figure pat00121
단계 1 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-2-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4- 카복사마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-2-(( R )-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide, 중간체 12)의 합성
6-(4-벤질피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드 대신 2-((R)-4-벤질-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피리미딘-4-카복사마이드 (2.83 g, 6.13 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 63과 동일한 방법에 의해 백색 고체 1.86 g (81%)을 수득하였다.
단계 2 : N -(( E )-5- 하이드록시아다만탄 -2-일)-2-(( R )-4-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4- 카복사마이드 ( N -(( E )-5- Hydroxyadamantan -2- yl )-2-(( R )-4-(4-(2- hydroxypropan -2- yl ) phenyl )-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드 대신 N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드 (150 mg, 0.404 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 173과 동일한 방법에 의해 미황색 고체 97 mg (47%)을 수득하였다. MS (ESI) : 488[M-OH]+
중간체 12와 적절한 브로모벤젠 또는 브로모피리딘을 사용하여, 실시예 173과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00122
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00125
Figure pat00126

중간체 11과 적절한 피페라진 및 아민 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 230과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131

실시예 296 : 2-(( R )-4-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -((1 s ,4 S )-4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )피리미딘-4- 카복사마이드 (2-(( R )-4-(2- Fluoro -4-( methylsulfonyl ) phenyl )-2-methylpiperazin-1-yl)- N -((1 s ,4 S )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide) 및 2-(( R )-4-(2-플루오로-4-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4- 메틸사이클로헥실 )피리미딘-4- 카복사마이드 (2-(( R )-4-(2- fluoro -4-( methylsulfonyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -((1 r ,4 R )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
Figure pat00132
단계 1 : 4-( 벤질아미노 )-1- 메틸사이클로헥산올 (4-(Benzylamino)-1-methylcyclohexanol)의 합성
4-하이드록시-4-메틸사이클로헥사논 (270 mg, 1.48 mmol)을 1,2-다이클로로에탄 (8.3 ml)에 녹인 후 벤질아민 (0.2 ml, 1.83 mmol), NaBH(OAc)3 (560 mg, 2.66 mmol), 아세트산 (0.1 ml, 1.66 mmol)를 차례로 가하고 질소기류하 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% NaOH 수용액을 가하여 중화한 뒤 5% MeOH/MC (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/MC) 하여 황색 고체 350mg (96%) 을 수득하였다.
단계 2 : 4-아미노-1- 메틸사이클로헥사놀 (4- Amino -1-methylcyclohexanol)의 합성
4-(벤질아미노)-1-메틸사이클로헥사놀 (335 mg, 1.53 mmol)을 EtOH (7.95 ml)에 녹인 후 Pd (10 wt. % on activated carbon, 35 mg)을 가하고 수소기류하 상온에서 31 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하고 진공 건조하여 백색 고체 164 mg (83 %)을 수득하였다.
단계 3 : 2-(( R )-4-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -((1 s ,4 S )-4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )피리미딘-4- 카복사마이드 (2-(( R )-4-(2- Fluoro -4-( methylsulfonyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1-yl)- N -((1 s ,4 S )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide) 및 2-(( R )-4-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)- N -((1 r ,4 R )-4- 하이드록시 -4- 메틸사이클로헥실 )피리미딘-4- 카복사마이드 (2-(( R )-4-(2- fluoro -4-( methylsulfonyl ) phenyl )-2- methylpiperazin -1- yl )- N -((1 r ,4 R )-4- hydroxy -4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide)의 합성
중간체 11과 (R)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-3-메틸피페라진 및 4-아미노-1-메틸사이클로헥사놀을 사용하여 실시예 230과 동일한 방법에 의해 2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드와 2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드를 각각 수득하였다. MS (ESI) : 506 [M+H]+, 506 [M+H]+
중간체 11과 적절한 피페라진 출발 물질을 사용하여, 위의 실시예 296과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00133

중간체 12와 적절한 브로모벤젠, 브로모피리딘 또는 브로모피라졸을 사용하여, 실시예 173과 동일한 방법으로 아래의 실시예를 합성하였다.
Figure pat00134
Figure pat00135

[ 실험예 ]
실험예 1. 11β- HSD1 에 대한 세포 검색
본 발명에 따른 화합물에 대해 사람 유래 11β-HSD1 (h11β-HSD1) 효소의 활성을 억제하는 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
11β-HSD1 효소 활성을 측정하기 위하여 h11β-HSD1 유전자를 가진 재조합 DNA를 동물 세포에 도입하여 효소의 과발현을 유도하였다[Arampatzis, S. J Mol Endocrinol . 2005, 35, 89-101]. 먼저 HEK-293 세포를 세포배양기를 이용하여 용기표면의 70-80%를 채울 때까지 키웠다. h11β-HSD1 유전자를 가진 재조합 DNA를 Fugene 6와 섞어서 상온에서 1시간 반응 후에 세포에 처리하여 DNA를 세포내로 주입하였다. 다음날 세포 상등액을 제거하고 신선한 배지를 넣어준 후에 24시간을 추가로 세포배양기에서 배양하였다.
세포를 70-80%가 되도록 키워, 트립신으로 셀을 떼어내 헤마사이토미터를 이용하여 셀 수를 측정하였다. 배양액 1 ml 당 세포 2 만개가 들어가도록 희석하여 96 웰 플레이트에 100 μl를 넣었다. 24시간 배양 후에 DMSO에 녹아있는 화합물을 배양액에 100분의 1로 희석하였다. 화합물 희석액을 각 웰에 100 μl를 분주하고 30분 동안 배양하였다. 10 mM 코티손을 21 μM 로 배양액에 희석하여 각 웰에 5 μl씩 넣은 후 세포배양기에서 2시간 동안 반응시켰다[Jeffrey J. et al. J Med Chem . 2007, 50, 149-164].
반응에서 생성된 코르티솔 정량은 AssayDesigns 사에서 제공하는 시스템을 이용하였다. 항-마우스 IgG 가 코팅되어 있는 플레이트에 효소 반응물을 첨가하고 코르티솔과 결합하는 특이 항체와 알칼린 포스파타제가 결합된 코르티솔을 함께 넣어주고 2시간 상온에서 반응시켰다. 반응 후에 웰에 있는 내용물을 모두 버리고 계면활성제와 트리스 식염수로 구성된 완충용액으로 3번 씻어주었다. 그 후에 발색 반응을 위해서 알칼린 포스파타제의 기질인 파라-니트로페닐 포스페이트 (p-nitrophenyl phosphate) 용액을 넣어준 후 1시간 동안 반응시킨 후에 플레이트 리더기를 이용하여 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 측정 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 hHSD1 억제 활성
% inhibition at 100 μM % inhibition at 10 μM
36 99 62
37 97 51
40 98 40
41 96 26
42 97 35
47 96 36
49 96 24
50 97 23
51 99 67
57 82 53
58 85 72
60 82 68
61 83 68
72 83 12
74 80 34
77 87 73
78 84 32
79 87 42
87 79 40
88 84 40
91 76 34
97 77 58
98 78 38
104 87 49
105 91 38
106 90 86
118 84 64
119 81 65
124 85 54
125 79 48
132 87 71
133 85 70
150 87 76
151 85 75
167 85 42
168 88 77
173 87 81
174 82 79
190 89 76
192 85 41
196 86 64
201 78 40
204 76 41
230 82 69
231 78 42
235 85 62
239 76 52
242 77 39
284 86 56
290 83 67
[ 제제예 ]
제제예 1. 정제(가압 방식)의 제조
활성 성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)의 제조
활성 성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 0.3 ㎎의 폴리솔베이트80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말 및 캡슐제의 제조
활성 성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제의 제조
활성 성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2,974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체.
    [화학식 1]
    Figure pat00136

    [상기 화학식 1에서,
    X는 N 또는 CR이고; Y는 N 또는 CH이고, 단, X와 Y는 동시에 탄소가 아니고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 노보닐(Norbornyl), 아다만틸, 노르아다만틸(Noradamantyl), (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬 또는 (C3-C20)헤테로아릴이거나, 상기 R1과 R2는 서로 연결되어 이들에 결합된 질소원자와 함께 (C1-C10)의 포화 또는 불포화 헤테로고리, 바이헤테로고리 또는 접합된(fused) 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소인 경우는 제외되고;
    L은 단일결합, -O-, -NR11-, -CO-, -SO2-, -(CR21R22)-(CH2)c- (c=0~5), -CO(CR21R22)d- (d=1~6), (C3-C10)시클로알킬렌, (C6-C20)아릴렌 또는 (C3-C20)헤테로아릴렌이고;
    R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이거나, 상기 R21과 R22가 알킬렌 또는 알케닐렌으로 연결되어 지환족 고리 또는 방향족 고리를 형성할 수 있으며;
    R 및 R3는 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, -NR31R32, 나이트로, -CONH2, -CO2R33, -SO3H, -SO2NR34R35, -SO2R36, -O(CH2)aCO2H (a=1~3), -O(CH2)bCONH2 (b=1~3), -NH(CO)R37, -NH(SO2)R38, 5원 내지 7원의 헤테로고리, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -CONH2 또는 -CO2R12이고, 각각의 이성질체 및 라세믹 화합물을 모두 포함하거나, 상기 R4와 R5는 인접탄소에 치환되어 서로 고리를 이루어 (C1-C10)의 포화 또는 불포화 탄소고리, 헤테로고리, 바이탄소고리, 바이헤테로고리, 접합된(fused) 탄소고리 또는 접합된(fused) 헤테로고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3와 연결되어 포화 또는 불포화 탄소고리를 형성할 수 있으며;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -CONH2 또는 -CO2R12이고;
    상기 L의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌; R1 및 R2의 알킬, 시클로알킬, 노보닐, 아다만틸, 노르아다만틸, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴; R1과 R2가 서로 연결되어 형성된 포화 또는 불포화 헤테로고리, 바이헤테로고리 및 접합된 헤테로고리; R 및 R3의 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴; R4 및 R5의 알킬, 시클로알킬 및 알콕시; R4와 R5가 인접탄소에 치환되어 서로 고리를 이루어 형성된 포화 또는 불포화 탄소고리, 헤테로고리, 바이탄소고리, 바이헤테로고리, 접합된 탄소고리 또는 접합된 헤테로고리; R6 및 R7의 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, -NR41R42, 나이트로, -CO2R43, -CONH2, -SO3H, -SO2NR44R45, -SO2(CH2)cNR44R45 (c=1~3), -SO2R46, -O(CH2)cCO2H (c=1~3), -O(CH2)dCONH2 (d=1~3), -NH(CO)R47, NH(SO2)R48, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    R11, R12, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 및 R48은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 단 m+n은 2 이상의 정수이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, (C3-C10)시클로알킬, 노보닐, 아다만틸, 노르아다만틸 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬이거나, 상기 R1과 R2는 서로 연결되어 하기에서 선택되는 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    Figure pat00137

    L은 단일결합, -CO-, -SO2-, -(CR21R22)-(CH2)c- (c=0~5),
    Figure pat00138
    , -CO(CR21R22)d- (d=1~6), (C3-C10)시클로알킬렌, (C6-C20)아릴렌 또는 (C3-C20)헤테로아릴렌이고;
    R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;
    R3는 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR31R32, 나이트로, -CONH2, -CO2R33, -SO2NR34R35, -SO2R36, -O(CH2)aCO2H (a=1~3), -O(CH2)bCONH2 (b=1~3), -NH(CO)R37, -NH(SO2)R38, 5원 내지 7원의 헤테로고리, (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 할로겐이고;
    상기 L의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌; R1 및 R2의 시클로알킬, 노보닐, 아다만틸, 노르아다만틸 및 아르알킬; R3의 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴; R6 및 R7의 알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, -NR41R42, 나이트로, -CO2R43, -CONH2, -SO3H, -SO2NR44R45, -SO2(CH2)cNR44R45 (c=1~3), -SO2R46, -O(CH2)cCO2H (c=1~3), -O(CH2)dCONH2 (d=1~3), -NH(CO)R47, -NH(SO2)R48, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    R11, R12, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 및 R48은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C6-C20)아릴인 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체.
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체.
    N-사이클로헥실-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로헥실-6-(4-메틸피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로헥실-6-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로헥실-6-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로헥실-6-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    (4-메틸피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (4-메틸피페리딘-1-일)(6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (6-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (6-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (6-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (3,3-다이메틸피페리딘-1-일)(6-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (3,3-다이메틸피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (3,3-다이메틸피페리딘-1-일)(6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (6-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메타논;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-메틸피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-아세틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    메틸 3-(4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트;
    3-(4-(6-(아다만탄-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산;
    N-(아다만탄-2-일)-6-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    (S)-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)메타논;
    (6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메타논;
    (4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메타논;
    (6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)((S)-3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)메타논;
    (6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메타논;
    (6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)(4-(트라이플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논;
    (6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)(3-(트라이플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메타논;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(트라이플루오로메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(3-(트라이플루오로메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(메톡시카보닐메틸)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(메톡시카보닐에틸)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-모폴리노피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-페닐피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-페닐피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-p-톨릴피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(2-메틸피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-벤질피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    메틸 3-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트;
    3-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산;
    6-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    2-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산;
    6-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    3-(1-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판산;
    6-(4-(4-카바모일페닐l)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-카바모일페닐)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-시아노-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(2-클로로-4-시아노페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(3,4-다이메톡시페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-(4-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-카바모일-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-카바모일-2-클로로페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    2-(4-(4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)페녹시)아세트산;
    6-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-카바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-p-tolyl피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(3-시아노피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-시아노페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((S)-4-(4-시아노페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((S)-2-메틸-4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(3-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)- N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드
    6-((R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(3,4-다이메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(다이메틸아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(6-나이트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-(4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-아세트아미도페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(메틸설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트;
    4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산;
    6-((R)-4-(4-카바모일페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(메틸카바모일)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(사이클로프로필카바모일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-4-(4-((2-하이드록시에틸)카바모일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트;
    4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산;
    6-((R)-4-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)3-클로로벤조에이트;
    4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)3-클로로벤조산;
    6-((R)-4-(4-카바모일-2-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(메틸카바모일)-2-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    메틸 4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시벤조에이트;
    4-((S)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시벤조산;
    6-((R)-4-(4-카바모일-3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(메틸카바모일)-3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    메틸 5-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시벤조에이트;
    5-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시벤조산;
    6-((R)-4-(3-카바모일-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(3-(메틸카바모일)-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    메틸 5-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트;
    5-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산;
    6-((R)-4-(3-(메틸카바모일)-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(6-메톡시카보닐피리딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-2-메틸-4-(6-하이드록시카보닐피리딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(6-카바모일피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    메틸 6-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)니코티네이트;
    6-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)니코틴산;
    6-((R)-4-(5-카바모일피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    에틸 6-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트;
    6-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-5-클로로니코틴산;
    6-((R)-4-(5-카바모일-3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(5-(메틸카바모일)-3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-설파모일페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(N-메틸설파모일)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-설파모일-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(N-메틸설파모일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-설파모일-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(4-(N-메틸설파모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-4-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-아세틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-트리플루오로아세틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(에틸카보닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(다이메틸아미노메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(2-메틸-2-하이드록시프로폭시)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((2R)-4-(4-(1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((2R)-2-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    에틸 2-(2-클로로-4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)페녹시)아세테이트;
    2-(2-클로로-4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)페녹시)아세트산;
    6-((R)-4-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-((1-카바모일사이클로프로필)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(피페리딘-4-yl)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸-4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-사이클로프로필카보닐-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-메틸설포닐-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-사이클로프로필설포닐-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-트리플루오르메틸페닐설포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-브로모페닐카보닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-하이드록시아세틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-하이드록시-2,2-다이메틸아세틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-하이드록시메틸-2,2-다이메틸아세틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-다이메틸아미노아세틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(2-메톡시카보닐메틸아세틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    6-((R)-4-(4-아미노-4-옥소부타노일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    4-((R)-4-(6-(((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)카바모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄산;
    5-플루오로-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    5-플루오로-6-((R)-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    5-플루오로-6-((R)-4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    5-플루오로-6-((R)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-5-메틸-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-5-메틸-6-(피페라진-1-일)피콜린아마이드;
    5-메틸-6-(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    5-메틸-6-(4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-5-일)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    5-메틸-6-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피콜린아마이드;
    N-((E)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로프로필-N-((Z)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로프로필-N-((E)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로프로필-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로프로필-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피콜린아마이드;
    N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일 피콜린아마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-벤질-2-메틸피페라진-1-일)-N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-5일)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-시아노페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-t-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(에틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2,5-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(3,5-다이플루오로-피리딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(다이메틸아미노메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2,6-다이플루오로-4-(다이메틸아미노메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-아미노-4-플루오로-피리딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(3-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-(메틸설포닐)나프틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(2-(메틸설포닐)-5-브로모페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-시아노-2-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로헥실-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로헥실-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로헥실-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-yl)-N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2- 메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2- 메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((2R,3as,5S,6aS)-옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌-3a-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((2R,3as,5S,6aS)-옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌-3a-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((2R,3as,5S,6aS)-옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌-3a-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-메틸설포닐-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(아다만탄-2-일)-2-((R)-4-(4-메톡시-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((S)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((S)-4-(4-메틸설포닐-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((S)-4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((S)-4-(4-메톡시-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(2-플루오로벤질)-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드;
    N-(2-플루오로벤질)-N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    (2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)(3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-사이클로프로필-2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(2-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐l)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    2-((R)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(4-나이트로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(2-플루오로-4-(3-다이메틸아미노프로필설포닐)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-4-일) 피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-5-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드;
    N-((E)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-((R)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-카복사마이드.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따르는 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체를 포함하는 11β-HSD1 저해제.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 높은 코르티솔 수준에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 라세미체 또는 입체이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 대사 증후군, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전당뇨병 (prediabetes), 인슐린 내성, 낮은 글루코오스 내성, 고혈당증, 비만 및 체중-관련 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 높은 LDL 수준과 같은 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 불안 또는 우울과 같은, 뉴런 기능에 미치는 글루코코르티코이드-매개 효과, 신경변성 질환, 결핵, 나병 또는 건선과 같은 면역 장애, 고혈압, 아테롬성동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재발협착증, 심혈관 질환, 췌장염, 망막염, 신경장애 (neuropathy) 또는 신장병 (nephropathy)의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
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TW100115922A TWI491603B (zh) 2010-05-07 2011-05-06 甲吡啶醯胺（ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）與嘧啶－４－甲醯胺化合物、其製造方法及含其之醫藥組合物
ARP110101580 AR081905A1 (es) 2010-05-07 2011-05-06 Compuestos de picolinamida y de pirimidina-4-carboxamida, proceso para prepararlos y composicion farmaceutica que los comprende
SA111320433A SA111320433B1 (ar) 2010-05-07 2011-05-07 مركبات بيكوليناميد وبيريميدين-4- كربوكساميد، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها
ZA2012/08198A ZA201208198B (en) 2010-05-07 2012-10-31 Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamine compounds, process for preparing and pharmaceutical composition comprising the same

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200010853A (ko) * 2018-07-23 2020-01-31 제이투에이치바이오텍 (주) 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102107659B1 (ko) * 2018-12-07 2020-05-07 경상대학교 산학협력단 Mmagnu1 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵균 또는 비결핵 항산균 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2022255790A1 (ko) * 2021-06-01 2022-12-08 제이투에이치바이오텍 주식회사 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제
WO2023022522A1 (ko) * 2021-08-18 2023-02-23 제이투에이치바이오텍 주식회사 지방간염, 지방증 또는 섬유증의 예방 또는 치료용 복합 제제
WO2024039187A1 (ko) * 2022-08-16 2024-02-22 제이투에이치바이오텍 주식회사 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201017345D0 (en) * 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
ES2575370T3 (es) * 2011-06-10 2016-06-28 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Derivados de 5-carbamoil-adamantan-2-il amida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y procesos de preparación de los mismos
TWI571466B (zh) * 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI561521B (en) * 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2013079668A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8765959B2 (en) * 2011-12-23 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine derivatives
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
TW201609651A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
AU2016242118B2 (en) 2015-04-02 2021-07-08 Proximagen, Llc Novel therapies for cancer
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104945315A (zh) * 2015-07-19 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类硝基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
EP3481200B1 (en) * 2016-07-07 2020-11-04 Dow Agrosciences LLC Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
SG11202110742TA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Aligos Therapeutics Inc Compounds targeting prmt5

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63150277A (ja) * 1986-12-16 1988-06-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ピリジン誘導体
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE60218511T2 (de) * 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20050176767A1 (en) * 2003-10-30 2005-08-11 Laval Chan Chun Kong Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
TW200827346A (en) * 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009152356A (ja) * 2007-12-20 2009-07-09 Mitsubishi Electric Corp 窒化物半導体装置とその製造方法
JP2011511056A (ja) * 2008-02-05 2011-04-07 ファイザー・インク Ｃｎｓ障害および代謝障害治療のためのピリジニルアミド
EP2280959B1 (en) * 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
EP2297097A2 (en) * 2008-06-11 2011-03-23 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
US7947680B2 (en) * 2008-07-25 2011-05-24 H. Lundbeck A/S Adamantyl diamide derivatives and uses of same

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200010853A (ko) * 2018-07-23 2020-01-31 제이투에이치바이오텍 (주) 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102107659B1 (ko) * 2018-12-07 2020-05-07 경상대학교 산학협력단 Mmagnu1 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵균 또는 비결핵 항산균 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2022255790A1 (ko) * 2021-06-01 2022-12-08 제이투에이치바이오텍 주식회사 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제
WO2023022522A1 (ko) * 2021-08-18 2023-02-23 제이투에이치바이오텍 주식회사 지방간염, 지방증 또는 섬유증의 예방 또는 치료용 복합 제제
WO2024039187A1 (ko) * 2022-08-16 2024-02-22 제이투에이치바이오텍 주식회사 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제

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