BR112012028527A2 - composto de amida, composição farmacêutica e inibidor de 11â-hsd1 compreendendo o dito composto e usos do dito composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DE AMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E INIBIDOR DE 11BETA-HSD1 COMPREENDENDO O DITO COMPOSTO E USOS DO DITO COMPOSTO São fornecidos compostos de picolinamida e pirimidina-4-carboxamida, um método para a preparação dos mesmos, uma composição farmacêutica que contém os mesmos, e um uso médico do composto como um agente para a prevenção, regulação e tratamento de doenças relacionadas à regulação de glicocorticoides pelo uso de atividade inibidora seletiva do composto para uma enzima 11(Beta)-HSD1. Os compostos de picolinamida e pirimidina-4-carboxamida da presente invenção são inibidores seletivos de enzimas 11(Beta)-HSD1 derivadas de humanos, e são úteis em um agente para a prevenção, regulação e tratamento de doenças relacionadas à regulação de glicocorticoide em que as enzimas 11(Beta)-HSD1 derivadas de humanos estão envolvidas, por exemplo, em síndromes metabólicas como diabetes tipo 1 e tipo 2, complicações tardias do diabetes, diabetes adulto autoimune latente (LADA), síndromes de tolerância à insulina, obesidade, tolerância prejudicada à glicose (IGT), glicemia de jejum deficiente IFG), tolerância à glicose danificada, dislipidemia, aterosclerose, hipertensão etc.

Description

COMPOSTO DE AMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E INIBIDOR DE 11BETA-HSD1 COMPREENDENDO O DITO COMPOSTO E USOS DO DITO
COMPOSTO Campo técnico A presente invenção está relacionada a um novo composto de amida, ou seja, compostos de picolinamida e pirimidina-4-carboxamidas, um método para a preparação dos mesmos, uma composição farmacêutica que compreende os mesmos, e um uso médico do composto como um agente para a prevenção, regulação e tratamento de doenças relacionadas à regulação de glicocorticóides pelo uso da atividade inibidora seletiva do composto para uma enzima 116B-HSD1l. Técnica de fundamento Glicocorticóides (cortisol para humanos) agem como um papel importante na manutenção da homeostasia de glicose e metabolismo de lipídeos e proteínas no corpo. Particularmente, glicocorticóides excessivos no fígado e tecidos adiposos causam Síndromes metabólicas, como resistência à insulina, obesidade visceral, hipertensão e dislipidemia. É de conhecimento geral que l1fb-hidroxisteróide desidrogenase (11B-HSD) tem dois tipos de isozimas, tipo 1 e tipo 2. Primeiro, 116B-HSDl é uma redutase NADPH- dependente, e uma importante enzima para a conversão de glicocorticóide inativo, cortisona, no glicocorticóide ativo, cortisol, no fígado, tecido adiposo, e tecidos cerebrais. 11B-HSD2 realiza uma ação contrária ao 11B-HSDl em uma maneira NAD-dependente, e é expresso principalmente no rim. Foi relatado que camundongos transgênicos que superexpressaram “116B-HSDl tinham um nível normal de cortisol no sangue, mas tiveram um nível de cortisol aumentado no tecido adiposo, o que causou resistências à insulina, obesidade visceral, hiperlipidemia e hipertensão, e que eles mostraram um grande aumento no peso corporal e uma maior taxa de aumento no peso corporal que um grupo de camundongo não transgênico [Masuzaki H. Science 2001, 294,
2.166-2.170; Masuzaki H. J. Clin. Invest. 2003, 112, 83- 90]. Em adição, foi relatado que camundongos knockout 116- HSDl mostraram uma melhoria na tolerância de glicose, uma deterioração nos triglicerídeos do sangue, e um aumento no colesterol HDL [Morton N. M. Ju. Biol. Chem. 2001, 276,
41.293-41.300]. Carbenoxolona (CBX), que é um inibidor não seletivo de 116B-HSD1l, melhora a sensibilidade à insulina de candidatos saudáveis e de pacientes com diabetes do tipo 2, mas não os obesos [Andrew, R. C. JJ. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 285-291]. No entanto, foi relatado que a CBX causa hipopotassemia e hipertensão devido à inibição não seletiva por 11pB-HSD1l e 11B-HSD2, e assim o desenvolvimento destas é limitado aos agentes terapêuticos [Kotelevtsev, Y. J. Clin. Invest. 1999, 103, 683-689]. Portanto, os inibidores eficazes e seletivos de enzimas 11B-HSDl inibem a conversão de glicocorticóides no tipo ativo para suprimir a ação de glicocorticóides no tecido, e, como um resultado, eles podem ser usados como agentes terapêuticos para síndromes metabólicas causadas por glicocorticóides, como um diabetes tipo 2 não insulino- dependente, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, tolerância à glicose, e outros.
Por essa razão, os presentes inventores pesquisaram compostos que possuem atividade eficaz e inibidora seletiva para enzimas 116-HSDl para o objetivo de regulação ou tratamento de síndromes metabólicas como obesidade, diabetes etc. Como um resultado, eles podem sintetizar novos compostos de picolinamida e pirimidina-4-carboxamida, e verificaram que esses novos compostos exibiram atividade eficaz e inibidora seletiva por enzimas 116-HSD1l. Revelação Problema técnico Um objetivo da presente invenção é o de fornecer um novo composto de amida, ou seja, compostos de picolinamida e pirimidina-4-carboxamida, ou um sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
Outro objetivo da presente invenção é o de fornecer uma composição farmacêutica para a inibição de enzimas 116- HSDl derivadas de humanos, que compreendem o novo composto de amida, ou o sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta como um ingrediente ativo.
Ainda outro objetivo da presente invenção é o de fornecer um agente para a prevenção, regulação e tratamento de doenças relacionadas à regulação de glicocorticóide em que as enzimas 116-HSDl derivadas de humanos estão envolvidas, por exemplo, em síndromes metabólicas como diabetes tipo 1 e tipo 2, complicações tardias do diabetes, diabetes autoimune do adulto latente (LADA), síndromes de tolerância à insulina, obesidade, tolerância prejudicada à glicose e (IGT), glicemia de jejum alterada (IFG),
tolerância alterada à glicose, dislipidemia, aterosclerose, hipertensão etc. Solução técnica Em um aspecto geral, a presente invenção fornece um novo composto de amida representado pela fórmula 1 abaixo, ou seja, compostos de picolinamida e pirimidina-4- carboxamida, ou um sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Fórmula 1 REC o
RAÇA O EX R1 R; Re Na fórmula 1, X representa N ou CR, e Y representa N ou CH, desde que X e Y não sejam carbono ao mesmo tempo; Z representa N ou CH; R; e R2 representam independentemente hidrogênio, (C1- Cio)alquil, (C3-C19) cicloalquil, norbornil, adamantil noradamantil, (Cç-C2xo)aril, (C6-C2r0o)ar(Ci-Cio)alquil ou (C3- Coo) heteroaril, ou RR; e Rº podem ser ligados um ao outro, junto com átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados, para formar (C;i-Cw) heterociclo saturado ou insaturado, biheterociclo ou heterociclo fundido, desde que R; e Rº não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; L representa uma ligação única, -O-, -NR11-, -CO-, - SO2-, - (CR1R22) - (CHr))º:" (c representa um número inteiro de 0 a 5), -CO(CR2:R»2)a- (d representa um número inteiro de 1 a 6) , (C3-C19) cicloalquileno, (Cg-Coo)arileno ou (C3-
C29) heteroarileno;
R21 E R» representam independentemente hidrogênio ou (Ci-Ci9)alquil, ou Rx; e R»» podem ser ligados por meio de alquileno ou alquenileno para formar um anel cicloalifático ou um anel aromático;
R e R; representam independentemente hidrogênio, (Ci Cio)alquil, (C3-C19) cicloalquil, (C1-Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NR31R32, nitro, -CONHz, -CO2R33, -SO;H, - SO2NR34R35, —“-SO2R36, -O(CH>)ACOH (a representa um número inteiro de 1 a 3), -O(CH;),CONH; (b representa um número inteiro de 1 a 3), -NH(CO)R3;;, -NH(SO2>)R3g, heterociclo de 5 a 7 membros, (C«-C2o09)aril ou (C3-C29)heteroaril;
R, e R; representam independentemente hidrogênio, (Cir Cio)alquil, (C3-C19) cicloalquil, (C1-C19) alcóxi, halogênio,
hidróxi, ciano, amino, nitro, -CONH; ou -COsRi»7, e incluem todos os isômeros e compostos racêmicos destes, ou R'º e Rs podem ser substituídos com átomos de carbono adjacentes para formar (C;1-Ciw) carbociclo saturado ou insaturado, heterociclo, bicarbociclo, biheterociclo, carbociclo fundido, ou heterociclo fundido, ou podem ser ligados a R3 para formar carbociclo saturado ou insaturado;
R«; E R; representam independentemente hidrogênio, (Ci Cio)alquil, (C3-C109) cicloalquil, (C1-Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, -CONH; ou -CO>sRi2;
o cicloalquileno, arileno ou heteroarileno de L; Oo alquil, cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil, aril, aralquil ou heteroaril de R, e R; o heterociclo saturado ou insaturado, biheterociclo ou heterociclo fundido formado pela ligação de R e R; o alquil,
cicloalquil, alcóxi, heterociclo, aril ou heteroaril de Re
R;; o alquil, cicloalquil ou alcóxi de R, e Rs; O carbociclo saturado ou insaturado, heterociclo, bicarbociclo, biheterociclo, carbociclo fundido ou heterociclo fundido formado pela substituição de R, e R; com átomos de carbono adjacentes; e o alquil, cicloalquil ou alcóxi de R; e R, também podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em (C;-Cio)alquil, (C3- Cio) cicloalquil, (C1-Cin)alcóxi, halo(Ci-Cio)alquil, halo (Ci Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NRauR.o, nitro, - CO2R13, -CONH;, -SO;3H, -SO2NRa44Ra5, SO; (CH2) dNR44Ra5 (c representa um número inteiro de 1 a 3), -SO2Rae, -O(CH2).-CO2H (c representa um número inteiro de 1 a 3), -O(CH>)aCONH; (d representa um número inteiro de 1 a 3) , -NH(CO)R1, - NH(SO2) Rag, (C6-Coo) aril e (C3-C2xo) heteroaril; Ruis Rir Rãir R32, R337, Rãas R35, R3ã6s R37r Rag, Rei, Roo, Ra3, Ras, Ras, Rae, Ra7 E Rag representam independentemente hidrogênio, (C1-C19) alquil, (C3-C109) cicloalquil ou (Cem Cao)aril; e m en representam independentemente um número inteiro de 0 a 3, desde que m + n represente um número inteiro de 2 ou mais.
Nesta especificação, Ri e Ro representam independentemente hidrogênio, (C3-C10) cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil ou (C6-C20) ar (Cir Cio)alquil, ou R, e Rº podem ser ligados um ao outro para formar heterociclo selecionado do seauinte:
Í SN ” % “ PA EM “ “ CF OS OO sf EP CF3
OH
L representa uma ligação única, -CO-, -SO;-, - (CR21R22) - (CH2) -— (c representa um número inteiro de 0 a 5),
FX , -CO (CR21R22)a- (d representa um número inteiro de 1 a 6), (C3-C10) cicloalquileno, (Cg-C29) ari leno ou (C3- C209) heteroarileno; R21 e R» representam independentemente hidrogênio ou (C1-C109) alquil; R3 representa hidrogênio, (C1-C19) alquil, (C3- Cio) cicloalquil, (C1i-Ci)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, CNR31R32, nitro, —-CONH>, -CO2R33, -SO2NR34R35, -SO2R36,r - O(CH;7).CO2H (a representa um número inteiro de 1 a 3) , - O (CH2) ,CONH2 (b representa um número inteiro de 1 a 3) , - NH (CO) R37, -NH(SO>)R3g, heterociclo de 5 a 7 membros, (Cç- C20) aril ou (C3-C209)heteroaril; R; E R; representam independentemente hidrogênio, (C1- Cio)alquil ou halogênio; o cicloalquileno, arileno ou heteroarileno do L; O cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil ou aralquil de R' e R3; o alquil, cicloalquil, alcóxi, heterociclo, aril ou heteroaril de R;; e o alquil de Rçe R; também podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em (C1-C10o) alquil, (Ca Cio) cicloalquil, (C1-Cio)alcóxi, halo(C;r-Cio)alquil, halo (Cir Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NRauR'o, nitro, - CO2R43, -CONH>;, -SO;3H, -SO2NRa4aRa5, —-SO>2 (CH2) «NR4a4Ra5 (ec representa um número inteiro de 1 a 3) 7 -SOoRa6r - O(CH;).COH (c representa um número inteiro de 1 a 3), - O (CH>) 4CONH>, (d representa um número inteiro de 1 a 3), -
NH (CO) Ra7, -NH(SO2z) Rag, (Cg6-Coo) aril e (C3-Cxo) heteroaril; e Rus Ri2s, R317 R3ã2, R337, Rã, R357 R36, R377 Ras, Roi, Raoy Ra3, Ra, Ras, Rae, R47 E Rag representam independentemente hidrogênio, (C1-C19) al quil, (C3-C1io) cicloalquil ou (Cç6s-Cr0) aril.
O composto da presente invenção pode ser preparado pelo uso de um método de síntese orgânica conhecido que inclui métodos descritos em detalhes nos exemplos.
Um composto de picolinamida da presente invenção pode ser obtido de acordo com o esquema 1 abaixo. [Esquema 1] SM ed o “sd, o dd pa AE Sds
RR RR RR 4 5 8 RE). e Also Lodo ho ME ta a Rod RE o "O rs x AA RENO No "” 2 Pa Ex Patu! P. PT AA AS HH “ RR & 7 à. 1 8 a (No esquema 1, P é um grupo de proteção).
Um ácido picolínico (1) substituído na posição 6 com halogênio ou triflato reagiu com amina adequada e reagentes de ligação em temperatura ambiente para obter um intermediário 2. Um heterociclo substituído adequado que contém um átomo de N foi adicionado a isso, seguido por reação em micro-ondas, reação de alta temperatura, Ou reação catalisada por metal, ou outros, para obter um composto final 3. Além disso, o intermediário 2 reagiu com um heterociclo que inclui um átomo de N protegido por um grupo de proteção adequado e outros átomo de N, por reação em micro-ondas, reação de alta temperatura, ou reação catalisada por metal, seguido por desproteção, para obter um intermediário 8. Vários substituintes (-L-R;3) foram introduzidos através de um método de alquilação, carbonilação, sulfonilação, aminação redutora, ligação com o uso de catalisadores de metal, ou outros, para permitir síntese eficiente de vários derivados.
Por outro lado, para obter um composto 6 em que um heterociclo é ligado à posição 6 de picolinamida por uma ligação C-C, o intermediário 2 reagiu com um heterociclo que inclui 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano com um átomo de N protegido por um grupo de proteção adequado, através de reação catalisada por metal, seguido por hidrogenação e reação de desproteção, para obter um intermediário 5. Vários substituintes (-L-R;3) podem ser introduzidos através de um método de alquilação, carbonilação, sulfonilação, aminação redutora, ligação com o uso de catalisadores de metal, ou outros.
No caso em que cada um dos compostos finais 3, 6 e 9 tem um grupo funcional de NO;, CN, COs&R, CO:H, NH;, OH, ou outros, um composto final adicional pode ser obtido através de reação de redução, hidrólise, aminação, alquilação, carbonilação, sulfonilação, ou outros.
Enquanto isso, um composto de pirimidina-4-carboxamida da presente invenção pode ser obtido de acordo com o esquema 2 abaixo. [Esquema 2] Aedo aspira ada da o Todd Ao A dido so EE a a ando Medos sm sa "al ss ss 2 é , 2 a 4 Ro | PAL . Ra sn o dote danado, A tha dos El A e Ia TEA Mo E AA fio AA fe fá É RR RR E L z 2: (no esquema 2, P e P/ são grupos de proteção).
Um ácido pirimidina-4-carboxílico substituído na posição 2 com halogênio ou triflato foi protegido por um grupo de proteção adequado (1), e então reagiu com um heterociclo adequadamente substituído incluindo um átomo de N por reação em micro-ondas ou reação de alta temperatura, seguido por desproteção, para permitir a síntese de um intermediário 3. Este reagiu com amina adequada e reagentes de ligação em temperatura ambiente para obter um composto final 4.
Adicionalmente, o composto 1 reagiu com um heterociclo que inclui um átomo de N protegido por um grupo de proteção adequado e outro átomo de N por reação em micro-ondas ou reação de alta temperatura, seguido por desproteção de um grupo de proteção de ácido carboxílico, para obter um intermediário 6. Este reagiu com amina adequada e reagentes de ligação em temperatura ambiente, seguido por desproteção de grupo de proteção de amina, para permitir a síntese de um intermediário 8. Vários substituintes (-L-R;) foram introduzidos a isso por um método de alquilação, carbonilação, sulfonilação, aminação redutora, ligação com o uso de catalisadores de metal, ou outros, para permitir síntese eficiente de vários derivados.
Em um caso em que os compostos finais 4 possuem um grupo funcional como NO;z, CN, COz&R, COz=H, NH>x, OH, ou outros, um composto final adicional pode ser obtido através da reação de redução, hidrólise, aminação, alquilação, carbonilação, sulfonilação, ou outras.
Em outro aspecto geral, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de amida de fórmula 1, ou o sal, solvato, hidrato, pró- fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda em outro aspecto geral, a presente invenção fornece um inibidor de 11B-HSDl que compreende o composto de amida de fórmula 1, ou o sal, solvato, hidrato, pró- fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de doenças causadas, mediadas, e/ou disseminadas pelo alto nível de cortisol, a composição farmacêutica compreendendo o composto de amida de fórmula 1, ou o sal solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda em outro aspecto geral, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de síndromes metabólicas, diabetes, especialmente diabetes não-insulino dependente, pré-diabetes, tolerância à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, distúrbios lipídicos como baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, efeitos mediados por glicocorticóide sobre funções neuronais, como ansiedade ou depressão, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunes como tuberculose, hanseníase ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e complicações destes, restenose de vasos, doença cardiovascular, pancreatite, retinite, neuropatia, ou nefropatia, a composição farmacêutica compreende o composto de amida de fórmula 1, ou o sal, solvato, hidrato, pró- fármaco, racemato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O composto de amida da presente invenção pode ser usado de modo geral como um ácido livre ou uma base livre.
Diferente disso, o composto de amida da presente invenção pode ser usado como um sal de adição ácida ou básica.
Um sal de adição ácida de um composto de amino livre da presente invenção pode ser preparado pelo método bem conhecido na técnica, e formado a partir de um ácido orgânico e um ácido inorgânico.
Exemplos adequados do ácido orgânico incluem ácido maléico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido oxálico, ácido propiônico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido lático, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido aspártico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido glicólico, ácido glutâmico, ácido benzenossulfônico.
Exemplos adequados do ácido inorgânico incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico.
Exemplos do sal de adição básica incluem sais formados junto com ânions de carboxilato, e incluem sais formados junto com cátions orgânicos e inorgânicos, por exemplo, cátions selecionados de metais alcalinos e alcalinos terrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), e íons de amônio e derivados substituídos destes (por exemplo, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, ou outros). Portanto, o termo “sal farmaceuticamente aceitável“ na fórmula 1 deve incluir quaisquer tipos de sal aceitáveis.
Além disso, um pró-fármaco pode ser incluído no escopo da presente invenção.
O pró-fármaco, quando administrado ao paciente, é um veículo covalentemente ligado em que o composto de fórmula 1 foi liberado in vivo.
O pró-fármaco é geralmente preparado por modificação de um grupo funcional, e essa modificação é cortada por operações convencionais ou no corpo, para gerar um composto parente.
O pró-fármaco, quando administrado ao paciente, é cortado para formar um grupo hidróxi, amina ou sulfuhidril, e assim o pró-fármaco inclui o composto da presente invenção ligado a um grupo que forma o grupo hidróxi, amina ou sulfuhidril.
Portanto, exemplos representativos do pró-fármaco incluem, sem limitação, derivados de acetato, formato e benzoato, grupos funcionais de álcool e amina dos compostos de fórmula 1. Além disso, ésteres como éster metílico, éster etílico, ou outros, podem ser usados para o grupo de ácido carboxílico (-COOH) .
Como para um estereoisômero, o composto de fórmula 1 pode ter um centro quiral, e pode existir como um racemato, uma mistura racêmica, e um enantiômero individual ou diastereômero. Esses isômeros podem ser separados Ou degradados por um método convencional, e qualquer isômero pode ser obtido por um método sintético convencional ou um método sintético estéreo-específico ou assimétrico. Todos esses tipos de isômero e misturas destes são incluídos no escopo da presente invenção.
Algumas das formas cristalinas do composto de fórmula 1 podem existir em forma polimórfica, e esta é incluída na presente invenção. Além disso, vários compostos de fórmula 1 podem formar hidratos ou solvatos junto com água ou outros solventes orgânicos. Esses hidratos ou solvatos são também incluídos no escopo da presente invenção.
Uma composição farmacêutica da presente invenção pode compreender, como um ingrediente ativo, um composto de amida representado pela fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um hidrato, um pró-fármaco, um racemato, ou um estereoisômero destes, e veículos, adjuvantes, veículos usuais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, ou outros, podem ser adicionados, para serem formulados em um formulação usual no campo farmacêutico, por exemplo, uma formulação de administração oral como um comprimido, uma cápsula, a troche, um líquido, suspensão, ou outros, ou uma formulação parenteral.
Os veículos utilizáveis na composição farmacêutica da presente invenção podem incluir adoçante, ligante, solvente, auxiliar de dissolução, agente umectante, emulsificante, agente de aparência, adsorvente desintegrante, antioxidante, conservante, glidante, preenchedor, fragrância, e outros.
Por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina, sílica, talco, ácido esteárico, esterina, estearato de magnésio, silicato de magnésio alumínio, amido, gelatina, goma tragacanto, ácido algínico, alginato de sódio, metil celulose, sódio carboxil metil celulose, ágar, água, etanol, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, essência de laranja, essência de morango, fragrância de baunilha, e outros, podem ser incluídos.
Efeitos vantajosos Novos compostos de picolinamida e pirimidina-4- carboxamida da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um hidrato, um pró-fármaco, um racemato, ou um estereoisômero destes possuem atividade inibidora seletiva por enzimas 116B-HSDl derivadas de humanos.
Portanto, os compostos da presente invenção possuem efeitos úteis como agentes para a prevenção, regulação e tratamento de doenças relacionadas à regulação de glicocorticóide que são causadas por atividade de enzimas 116-HSDl, por exemplo, síndromes metabólicas como diabetes tipo 1 e tipo 2, complicações tardias do diabetes, diabetes autoimune do adulto latente (LADA), síndromes de tolerância à insulina, obesidade, tolerância diminuída à glicose (IGT), glicemia de jejum alterada (IFG), tolerância à glicose alterada, dislipidemia, aterosclerose, hipertensão, etc.
Modo de realizar a invenção A presente invenção como acima descrita será descrita em detalhes com base nos exemplos, exemplos experimentais, e exemplos de preparação abaixo. No entanto, esses exemplos, exemplos experimentais e exemplos de preparação são ilustrados apenas como exemplo, e não são destinados a limitar o escopo da presente invenção.
Exemplos Exemplo 1: Síntese de N-ciclohexil-6-(piperidin-l1- il)picolinamida
AO “O Prá Etapa 1: Síntese de 6-bromo-N-ciclohexilpicolinamida (Intermediário 1) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (500 mg, 2,48 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (25 ml), ciclohexilamina (0,34 ml, 2,97 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,72 mmol) e HBTU (1,13 gq, 2,97 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (30% EtOAc/Hexanos), para obter 624 mg de óleo incolor (94%).
Etapa 2: Síntese de N-ciclohexil-6-(piperidin-1- il)picolinamida 6-bromo-N-ciclohexilpicolinamida (55 mg, 0,194 mmol), piperidina (18 mg, 0,213 mmol), Pdr(dba);z (3,5 ma, 0,00388 mmol), xantphos (6,7 mg, 0,0116 mmol) e sódio-terc-butóxido (27,4 mg, 0,285 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (30% EtOAc/Hexanos), para obter 51 mg de óleo amarelo pálido (83%). MS (ESI): 288 [M+H]”*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados no mesmo método como o do exemplo 1 acima, pelo uso do intermediário 1 e um material de iniciação de amina adequado.
|Exenpros | Estruturas = |15 es) + 2 o o O 302 [M+H]
NON > N
O
Z 3 "E 395 [M+H] * |
CALA LQONON, N | H
Z + 4 O 399 [M+H]
ONA AÇO
ANNA SA | H =” 5 383 [M+H]* q SEN o
LONON > N | H
Z Exemplo 6: Síntese de (4-metilpiperidin-1-il) (6- (piperidin- 1-il)piridin-2-il)metanona Cia
NES ENA
Etapa 1: Síntese de (6-bromopiridin-2-il) (4-metilpiperidin- 1-il)metanona (Intermediário 2) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (500 mg, 2,48 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (25 ml), 4- metilpiperidina (0,44 ml, 3,72 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,72 mmol) e HBTU (1,13 g, 2,97 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 4 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (30% EtOAc/Hexanos), para obter 677 mg de sólido branco (97%). Etapa 2: Síntese de (4-metilpiperidin-l-il) (6- (piperidin-1- il)piridin-2-il)metanona (6-bromopiridin-2-il) (4-metilpiperidin-l1-il)metanona (40 mg, 0,142 mmol), piperidina (13 mg, 0,156 mmol), Pda (dba); (2,6 mg, 0,00284 mmol), xantphos (5,0 mg, 0,00864 mmol) e sódio-terc-butóxido (20,0 mg, 0,208 mmol) foram suspensos em tolueno (2 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (30% EtOAc/Hexanos), para obter 31 mg de óleo amarelo pálido (80%). MS (EST): 288 [M+H]". Os exemplos a seguir foram sintetizados no mesmo método que o do exemplo 6 acima, pelo uso do intermediário 2 e um material de iniciação de amina adequado. | Exenpros | Estrucuras = mem | Os NON AS x
MEO A 395 [M+H]* ) LON Ns (3 =” "E 399 [M+H] x NO o
ON NA
VT LA 10 e) 383 [M+H]* Se“NO o LUONON, nO : Z A Exemplo 11: Síntese de (3,3-dimetilpiperidin-1-il)(6-(4-(4- metoxifenil)piperazin-l1-il)piridin-2-il)metanona SS NOS o
N N NT S & N
Z Etapa 1: Síntese de (6-bromopiridin-2-il) (3,3- dimetilpiperidin-l1-il)metanona (Intermediário 3) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (200 mg, 0,99 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (8 ml), 3,3- dimetilpiperidina (0,17 ml, 1,19 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,49 mmol) e HBTU (0,45 g, 1,19 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. Água destilada (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (50 ml x 2).
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (20% EtOAc/Hexanos), para obter 292 mg de óleo incolor (99%).
Etapa 2: Síntese de (3,3-dimetilpiperidin-1-il) (6-(4-(4- metoxifenil)piperazin-l1-il)piridin-2-il)metanona (6-bromopiridin-2-il) (3, 3-dimetilpiperidin-l1- il)metanona (40 mg, 0,135 mmol), 1- (4- metoxifenil)piperazina (29 mg, 0,149 mmol), Pds(dba)3; (2,5 mg, 0,00273 mmol), xantphos (4,7 mg, 0,00812 mmol) e sódio- terc-butóxido (19,0 mg, 0,198 mmol) foram suspensos em tolueno (2 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 47 mg de um sólido amarelo pálido (85%). MS (ESI): 409[M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados no mesmo método como o do exemplo 1 acima, pelo uso do intermediário 3 e um material de iniciação de amina adequado.
12 Q o 302 [M+H]*
Z 13 o 316 [M+H]* Orey 2 MW | Dr o LAN No a
15 F. 397 [M+H]* hs Oo = Exemplo 16: Síntese de N- (adamantan-2-il)-6-(4-(4- metoxifenil)piperazin-l1-il)picolinamida "O eq o E
AE | H
PÁ Etapa 1: Síntese de N- (adamantan-2-il)-6- bromopicolinamida (Intermediário, 4) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (500 mg, 2,48 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (25 ml), cloridrato de 2-adamantilamina (558 mg, 2,97 mmol), N, N- diisopropiletilamina (1,30 ml, 7,44 mmol) e HBTU (1,13 9, 2,97 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (30% EtOAc/Hexanos), para obter 602 mg de sólido branco (73%). Etapa 2: Síntese de N- (Adamantan-2-il)-6-(4-(4- metoxifenil)piperazin-l1-il)picolinamida N- (adamantan-2-1il)-6-bromopicolinamida (55 mg, 0,194 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (41 mg, 0,213 mmol), Pdra (dba); (3,5 mg, 0,00388 mmol), xantphos (6,7 mg, 0,0116 mmol) e sódio-terc-butóxido (27,4 mg, 0,285 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (30% EtOAc/Hexanos), para obter 64 mg de um sólido amarelo pálido (84%). MS (ESI): 447[M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados no mesmo método como o do exemplo 16 acima, pelo uso do intermediário 4 e um material de iniciação de amina adequado. ms (EST) 17 Q o F 340 [M+H]* N NÃ, | H
DP 18 = 354 [M+B]*
TI A N Nx nd | H
Z 19 451 [M+B] * o
AA ALA Sa,
H
PÁ O 435 [M+B]*
DA LT LON NA, a H 21 355 [M+B] * MNA o OZ
Í Los NA A)
EN 22 A õ FF 383 [M+H]
NON
IT L Exemplo 23: Síntese de N-(adamantan-2-il)-6-(piperazin-l- il)picolinamida HN o O MADs | H Prá Etapa 1: Síntese de terc-butil 4- (6- (adamantan-2- ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazina-l-carboxilato N- (adamantan-2-il)-6-bromopicolinamida (80 mg, 0,239 mmol), terc-butil piperazina-l-carboxilato (49 mg, 0,263 mmol), Pd;(dba); (4,4 mg, 0,005 mmol), xantphos (8,3 mg, 0,014 mmol) e sódio-terc-butóxido (34 mg, 0,359 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (40% EtOAc/Hexanos), para obter 86,8 mg de óleo amarelo pálido (83%) . Etapa 2: Síntese de N-(adamantan-2-il)-6-(piperazin-l- il)picolinamida Depois da dissolução de terc-butil 4- (6- (adamantan-2- ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazina-l-carboxilato (86 mg, 0,195 mmol) em MC (2 ml), ácido trifluoracético (2 ml) foi adicionado a isso, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 4 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO; (10 ml), e então extraído com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 65 mg de óleo incolor (98%). MS (ESL): 341 [M+8E]*. Exemplo 24: Síntese de N- (adamantan-2-il)-6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il)picolinamida MODA, o OF “E [J H+H Depois da dissolução de N- (adamantan-2-il)-6- (piperazin-l1-il)picolinamida(34 mg, 0,100 mmol) em DMF (2 ml), 2-bromoetanol (19 mg, 0,150 mmol) e carbonato de potássio (41 mg, 0,300 mmol) foram adicionados, e então a mistura resultante foi agitada a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 18 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 37 mg de óleo incolor (96%). MS (ESI): 385[M+H]"*. Exemplo 25: Síntese de metil 3- (4- (6- (adamantan-2- ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazin-l1-il)propanoato o Meo NO o e;
LON NA
VT Depois da dissolução de N- (adamantan-2-il)-6- (piperazin-l1-il)picolinamida(34 mg, 0,100 mmol) em DMF (2 ml), éster metílico de ácido 3-bromopropânico (25 mg, 0,150 mmol) e carbonato de potássio (41 mg, 0,300 mmol) foram adicionados, e então a mistura resultante foi agitada a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 24 horas. O líquido da reação resultante foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (60% EtOAc/Hexanos), para obter 41 mg de sólido branco (96%) . MS (EST): 427[M+H]”. Exemplo 26: Síntese de ácido (3- (4- (6- (adamantan-2- ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazin-l-il)propanóico o HINOS o FF
SO |) + Metil 3- (4- (6- (adamantan-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperazin-l1-il)propanoato (43 mg, 0,101 mmol) foi adicionado em 4N de solução aquosa de HCl (2 ml), e aquecido em refluxo por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então neutralizado por adição lenta de uma solução aquosa saturada de NaHCO;3z, seguido por extração com uma solução da mistura (10 ml x 2) de THF:MC = 4: 1. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 27 mg de óleo amarelo pálido (65%). MS (EST): 413 [M+H]*. Exemplo 27: Síntese de N- (adamantan-2-il)-6-(4-(3- amino-3- oxopropil)piperazin-l-il)picolinamida o . MO ILE D so
7N amônia em metanol (2 ml) foi adicionada em metil 3- (4- (6- (adamantan-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazin-l- il) propanoato (94 mg, 0,22 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 54 mg de óleo incolor (60%). MS (ESI): 412 [M+H]*.
Exemplo 28: Síntese de (S) - (6- (piperidin-1- il)piridin-2-il) (3- (2- (trifluormetil)fenil)pirrolidin-1- il)metanona O rr FC ' DO-O JS O- Etapa 1: sSintese dae (S) - (o-bromopiridin-2-il) (3-(2- (trifluormetil)fenil)pirrolidin-l1-il)metanona (Intermediário 5) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (430 mg, 2,13 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (25 ml), (S)-3-(2- (trifluormetil) fenil) pirrolidina (503 mg, 2,34 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,56 ml, 3,20 mmol) e HBTU (969 mg, 2,56 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (40% EtOAc/Hexanos), para obter 765 mg de sólido branco (90%).
Etapa 2: Síntese de (S)-(6-(piperidin-l-il)piridin-2-il) (3-
(2- (trifluormetil)fenil)pirrolidin-l1-il)metanona (S) - (6-Bromopiridin-2-il) (3- (2- (trifluormetil)fenil) pirrolidin-1-il)metanona (60 mg, 0,150 mmol), piperidina (15 mg, 0,180 mmol), Pdr(dba); (3 mg, 0,003 mmol), xantphos (5 mg, 0,009 mmol) e sódio-terc-butóxido (22 mg, 0,225 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 39 mg de óleo amarelo pálido (64%). MS (EST): 404[M+H]". Exemplo 29: Síntese de (6-(piperidin-l-il)piridin-2-il) (2- (piridin-3-il)piperidin-l-il)metanona >N Ant
Z Etapa 1: Síntese de (6-bromopiridin-2-il) (2- (piridin- 3-il)piperidin-l1-il)metanona (Intermediário 6) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (565 mg, 2,80 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (25 ml) , anabasina (499 mg, 3,07 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,73 ml, 4,20 mmol) e HBTU (1,27 g, 3,36 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (40% EtOAc/Hexanos), para obter 255 mg de sólido branco (26%). Etapa 2: Síntese de (6-(piperidin-l1-il)piridin-2-il) (2- (piridin-3-il)piperidin-1-il)metanona (6-bromopiridin-2-il) (2- (piridin-3-il)piperidin-l1- il)metanona (60 mg, 0,173 mmol), piperidina (18 mg, 0,208 mmol), Pda(dba); (3 mg, 0,003 mmol), xantphos (6 mg, 0,010 mmol) e sódio-terc-butóxido (25 mg, 0,260 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (90% EtOAc/Hexanos), para obter 39 mg de óleo amarelo pálido (64%). MS (EST): 351 [M+H]'. Exemplo 30: Síntese de (4-hidroxi-4-(trifluormetil) piperidin-1-il) (6- (piperidin-l1-il)piridin-2-il)metanona An N Nx N
UU
OH Etapa 1: Síntese de 1-(6-bromopicolinoil)piperidin-4-ona Depois de o ácido 6-bromopicolínico (600 mg, 2,97 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (25 ml), 4- piperidona monohidrato cloridrato (500 mg, 3,27 mmol), N,N- diisopropil etil amina (1 ml, 7,43 mmol) e HBTU (1,1 g, 3,56 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 13 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de MC (50 ml), e então lavado com água destilada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 752 mg de sólido amarelo (89%).
Etapa 2: Síntese de (6-bromopiridin-2-il) (4-hidroxi-4- (trifluormetil)piperidin-l-il)metanona (Intermediário 7) Depois da dissolução de 1- (6-bromopicolinoil) piperidin-4-ona (100 mg, 0,353 mmol) em THF (1,5 ml), trimetil (trifluormetil)silano (0,5M de solução em THF, 1,4 ml, 0,706 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M de solução em THF, 0,74 ml, 0,741 mmol) foram sequencialmente adicionados a 0ºC, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (0,6 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, e então a mistura resultante foi agitada por 10 minutos, seguido por extração com MC (10 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 120 mg de sólido branco (97%).
Etapa 3: Síntese de (4-hidroxi-4-(trifluormetil) piperidin-l-il) (6-(piperidin-l1- il)piridin-2-il)metanona (6-Bromopiridin-2-il) (4-hidroxi-4- (trifluormetil) piperidin-l-il)metanona (61 mg, 0,172 mmol), piperidina (0,02 ml, 0,189 mmol), Pda(dba); (3 mg, 0,003 mmol), xantphos (6 mg, 0,010 mmol) e sódio-terc-butóxido (25 mg, 0,258 mmol) foram suspensos em tolueno (1,5 ml), e então agitados a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 2 horas. Água destilada (5 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com 5% MeOH/MC (10 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 37 mg de sólido amarelo ( 61%).
MS (ESI): 358 [M+H]".
Exemplo 31: Síntese de (3-hidroxi-3-(trifluormetil) piperidin-l-il) (6- (piperidin-1-il)piridin-2-il)metanona Cio Rn 5 os o
SS Etapa 1: Síntese de terc-butil 3- (trifluormetil)-3- hidroxipiperidina-l-carboxilato Depois da dissolução de terc-butil 3-oxopiperidina-l1- carboxilato (1 g, 5,02 mmol) em THF (20 ml), e então trimetil (trifluormetil)silano (0,5M de solução em THF, 20 ml, 10,0 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,0M de solução em THF, 10,5 ml, 10,5 mmol) foram sequencialmente adicionados a 0ºC, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por agitação por 20 minutos. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então MC (100 ml) foi adicionado ao resíduo assim obtido, seguido por lavagem com água destilada (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (20%
EtOAc/Hexanos), para obter 709 mg de sólido branco (53%). Etapa 2: Síntese de (6-bromopiridin-2-il) (3-hidroxi-3- (trifluormetil)piperidin-l-il)metanona (Intermediário 8) Depois da dissolução de terc-butil 3- (trifluormetil)- 3-hidroxipiperidina-l-carboxilato (709 mg, 2,63 mmol) em THF (10 ml), seguida por adição de HCl (2,0M de solução em éter dietílico, 30 ml), então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida e seco sob vácuo, e então o resíduo assim obtido foi dissolvido em acetonitrila (30 ml). Ácido 6- Bromopicolínico (638 mg, 3,16 mmol) foi adicionado a isso, e resfriado a 0C.
N,N-Diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,58 mmol) e HBTU (1,2 g, 3,16 mmol) foram sequencialmente adicionados, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 20 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de MC (50 ml), e então lavado com água destilada.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 800 mg de sólido branco (86%) . Etapa 3: Síntese de (3-hidroxi-3- (trifluormetil)piperidin-l1-il) (6- (piperidin-1-il)piridin-2- il)metanona Depois de a (6-bromopiridin-2-1il) (3-hidroxi-3- (trifluormetil)piperidin-l1-il)metanona (60 mg, 0,170 mmol) ter sido suspensa em acetonitrila (2 ml), piperidina (0,13 ml, 1,36 mmol) e triehilamina (0,05 ml, 0,340 mmol) foram adicionadas, e então a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 14 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 53 mg de sólido branco (87%). MS (EST): 358 [M+H]”.
Os exemplos a seguir foram sintetizados no mesmo método como os exemplos 28, 29, 30 ou 31 acima pelo uso dos intermediários 5, 6, 7 ou 8, e 1-(4- clorofenil)piperazina. ms (EST) 32 “O 515[M+8]*. “x O 9º Ec WO-O D nx 33 462 [M+H]* O Os “x NO o 2 RAN NÃ,
Z 34 O 469 [M+H]* SONO o
SA Ez BE oH 35 O. 469 [M+H] *
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Ç MN Exemplo 36: Síntese de (N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida) o EL O Na TÊ OH
Etapa 1: Síntese de 6-bromo-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan- 2-il)picolinamida (Intermediário 9) Depois de o ácido 6-bromopicolínico (17,5 g, 87 mmol) ter sido suspenso em acetonitrila (500 ml), 5-hidroxi-2- adamantanemina (2:1 E/Z mistura, 17,4 g, 104 mmol), N,N-di isopropil etil amina (18,1 ml, 104 mmol) e HBTU (39,4 g, 104 mmol) foram sequencialmente adicionadas, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 15 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de água destilada (200 ml), e então extraído com 10% MeoOH/MC (300 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (70% EtOAc/Hexanos), para obter 18,4 g de sólido branco (60%).
Etapa 2: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (piperidin-1-il)picolinamida Método A: 6-Bromo-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida(60 mg, 0,171 mmol), piperidina (17 mg, 0,205 mmol), Pdr(dba); (3 mg, 0,003 mmol), xantphos (6 mg, 0,010 mmol) e sódio-terc-butóxido (25 mg, 0,257 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 4 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 44 mg de sólido branco (73%). Método B: 6-Bromo-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida(50 mg, 0,142 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (1 ml), seguido por adição de piperidina (48 mg, 0,568 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,284 mmol), e então o líquido resultante foi submetido a irradiação em micro-ondas a 150ºC por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml), e extraído com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 32 mg de sólido branco (63%). MS (ESI): 356[M+H]"*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados no mesmo método como o do exemplo 36 acima, pelo uso do intermediário 9 e um material de iniciação de amina adequado. 37 SS) s Efor 440 [M+H]” 38 E o ETFZon 440 [M+H]” Fe” ar = 39 e) o Efor 793 [2M+Na]*
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412 [M+H]* NINA e E > H 41 9 448 [M+H]* Ss o ETfor
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56 Me 447 [M+H]” A Ss NO o ETLZon Cn NÃ A) | H Pá 57 MEO AA 463 [M+H] ” A E | — SONO o Efon sa | H 7 58 “E 478 [M+H]* A e = N o E
O N E WS Nº E = H 59 o LL on 829[2M+Na]+|A Õ NON St tt Ç OO o Efor 829[2M+Na]+|A N (SS nr >» H 61 Ps õ Exton 370 [M+H]* A NOONÇA e SL
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ZD 62 AROS em 447 [M+B]* A NT o Go nz QONONÇÃ 2 nÊ P Exemplo 63: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (piperazin-l1-il)picolinamida AN o OH LUONON ” (DJ Prá Depois da dissolução de 6-(4-benzilpiperazin-l1-il)-N-
( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (150 mg, 0,336 mmol) em MeOH (5 ml), seguido por adição de Pd (10% por peso em carbono ativado, 50 mg), então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 15 horas. O líquido da reação resultante foi filtrado, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi submetido a recristalização (MC/Et20), para obter 114 mg de sólido branco (95%). MS (EST): 357 [M+H]*. Exemplo 64: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (4- (piridin-3-ilmetil)piperazin-l1-il)picolinamida
N SN
DA Depois de N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (piperazin-l1-il)picolinamida (40 mg, 0,112 mmol) e 3- (bromometil)piridina hidrobrometo (31 mg, 0,123 mmol) terem sido suspensos em 1,2-dicloroetano (2 ml), seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,336 mmol), então o líquido resultante foi agitado a 70ºC sob corrente de nitrogênio por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (6% MeOH/MC), para obter mg de óleo incolor (60%). MS (EST): 448 [M+H]". Exemplo 65: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (4- (piridin-2-ilmetil)piperazin-l1-il)picolinamida 30 Ar N o Zon
O mesmo método que o do exemplo 64, exceto por 2- (bromometil)piridina hidrobrometo ter sido usado em vez de 3- (bromometil)piridinahidrobrometo, foi realizado para obter 36 mg de óleo incolor (72%). MS (ESI): 448[M+H] . Exemplo 66: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)picolinamida) e ONT Nº
WO Prá O mesmo método que o do exemplo 24, exceto por N-((E)- S-hidroxiadamantan-2-il)-6-(piperazin-l-il)picolinamida (70 mg, 0,196 mmol) ter sido usada em vez de N- (adamantan-2- 11) -6- (piperazin-l1-il)picolinamida, foi realizado para obter 45 mg de sólido branco (57%) . MS (ESI): 401 [M+H]*. Exemplo 67: Síntese de metil 3- (4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-l1- il) propanoato o Meo TN o GTfor
ASA
Z H O mesmo método que o do exemplo 25, exceto por N-((E)- S5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (piperazin-l-il)picolinamida (160 mg, 0,449 mmol) ter sido usada em vez de N- (adamantan- 2-il1)-6- (piperazin-l-il)picolinamida, foi realizado para obter 180 mg de sólido branco (81%). MS (ESI): 443 [M+H]*. Exemplo 68: Síntese de ácido 3- (4- (6- (((E) -5-
hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1- il) propanóico O mesmo método que o do exemplo 26, exceto por metil 3- (4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperazin-l1-il)propanoato (70 mg, 0,158 mmol) ter sido usado em vez de metil 3- (4- (6- (adamantan-2- ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazin-l1-il)propanoato, foi realizado para obter 41 mg de um sólido amarelo pálido (60%). MS (EST): 429[M+H]". Exemplo 69: Síntese de (6- (4- (3-amino-3-oxopropil) piperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida o ENÁINO o Gfor
AEW | H
F O mesmo método que o do exemplo 27, exceto por metil 3- (4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperazin-l1-il)propanoato (100 mg, 0,225 mmol) ter sido usado em vez de metil 3-(4-(6-(adamantan-2-ilcarbamoil) piridin-2-il)piperazin-l-il)propanoato, foi realizado para obter 10 mg de sólido branco (10%) . MS (EST): 428 [M+H]*. Exemplo 70: Síntese de 6- (4- (2-Amino-2- oxoetil)piperidin-1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida) "TO o Gfor " O Or | H Prá
Metil 2- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-1il1) acetato (50 mg, 0,117 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml), seguido por adição de formamida (0,02 ml, 0,526 mmol). NaOMe (25% solução em MeOH, 0,03 ml, 0,129 mmol) foi adicionado em gotas, com agitação a 100ºC sob corrente de nitrogênio, e então o líquido resultante foi agitado por 2 horas. Água destilada (0,1 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por concentração sob pressão reduzida, e então uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada a isso, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (7% MeOH/MC), para obter 31 mg de sólido branco (64%) . MS (ESI): 413 [M+H]*.
Exemplo 71: Síntese de ácido 2-(1-(6- (((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- il)acético
COLT o N Nx Nº Ds Metil 2- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) acetato (40 mg, 0,094 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml), seguido por adição de solução aquosa de NaOH a 10% (0,17 ml, 0,468 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e dissolvido por adição de água destilada (5 ml), e então o líquido resultante foi neutralizado por adição de 1N solução aquosa de HCl, com agitação a 0ºC.
O sólido precipitado foi filtrado, seguido por secagem a vácuo, para obter 24 mg de sólido branco (62%) . MS (EST): 414 [M+H]*. Exemplo 72: Síntese de 6- (4- (3-amino-3-oxopropil) piperidin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida o alho e o Gfor 2a | H Prá O mesmo método que o do exemplo 70, exceto por metil 3- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperazin-4-il)propanoato (50 mg, 0,113 mmol) ter sido usado em vez de metil 2- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan- 2-il) carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) acetato, foi realizado para obter 38 mg de sólido branco (79%). MS (EST): 427[M+H]*. Exemplo 73: Síntese de ácido 3- (1-(6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- il) propanóico o
O mesmo método que o do exemplo 71, exceto por metil 3- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperazin-4-il)propanoato (40 mag, 0,091 mmol) ter sido usado em vez de metil 2- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan- 2-il) carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) acetato, foi realizado para obter 30 mg de sólido branco (78%) . MS (EST): 428[M+H]*. Exemplo 74: Síntese de 6- (4- (4-carbamoilfenil) piperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida o NÓ o Gfor | H 7 6- (4— (4-Cianofenil)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida(53 mag, 0,116 mmol) foi suspensa em etanol (0,53 ml), seguido por adição de 1N solução aquosa de NaOH (0,46 ml, 0,463 mmol) e peróxido de hidrogênio (30% solução em água, 0,024 ml, 0,232 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então neutralizado por adição de 1IN solução aquosa de HCl, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 32 mg de sólido branco (58%). MS (ESI): 973[2M+Na]*. Exemplo 75: Síntese de 6- (4- (4-carbamoilfenil) piperidin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida
O 1 Or | H Prá
O mesmo método que o do exemplo 74, exceto por 6-(4- (4-cianofenil)piperidin-1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida(45 mg, 0,098 mmol) ter sido usada em vez de 6- (4- (4-cianofenil)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 21 mg de óleo incolor (45%). MS (ESI): 475[M+H]". Exemplo 76: Síntese de 6- (4- (4-aminofenil)piperazin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida "o TIA” N Nx Ne N- ((E) -5-Hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4-(4-nitrofenil) piperazin-l1-il)picolinamida (40 mg, 0,084 mmol) foi dissolvida em 10% MeOH/MC, seguido por adição de Pd (10 % por peso em carbono ativado, 2 mg), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 4 horas. Oo líquido da reação resultante foi filtrado, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (100% EtOAc), para obter 30 mg de sólido amarelo (80%) . MS (EST): 448[M+H]*. Exemplo 77: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- (4- (4- (me 9,o lLinamida
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Etapa 1: Síntese de 1- (4- (metilsulfonil) fenil)piperazina 1-Bromo-4- (metilsulfonil)benzeno (275 mg, 1,169 mmol), piperazina (302 mg, 3,507 mmol), Pdr(dba); (21 mg, 0,023 mmol), BINAP (44 mg, 0,070 mmol) e sódio-terc-butóxido (169 mg, 1,754 mmol) foram suspensos em tolueno (5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 15 horas. Água destilada (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (15% MeOH/MC), para obter 56 mg de um sólido amarelo pálido (20%).
Etapa 2: Síntese de N-((E)-5-Hidroxiadamantan-2-il1)-6-(4- (4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l-il)picolinamida 6-Bromo-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (60 mg, 0,171 mmol), 1- (4- (metilsulfonil)fenil) piperazina (49 mg, 0,205 mmol), Pds(dba); (3,1 mg, 0,003 mmol), xantphos (5,9 mg, 0,010 mmol) e sódio-terc-butóxido (25 mg, 0,257 mmol) foram suspensos em tolueno (3 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 4 horas. Água destilada (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 34 mg de um sólido amarelo pálido (39%). MS (ESI): 511 [MH+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 77 acima, pelo uso de um material de iniciação de bromobenzeno adequado. ms (EST) 78 Na 476 [M+H]* FÓSÓ NOS o ETfon
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Z MEO 493 [M+H]* Meo SONO o Eos eNANs NOS 81 o 535 [M+8] * eo A SANS o Ejfor
NINA AZ kt; VIT EA > Exemplo 82: Síntese de 6- (4- (4-Carbamoil-3- fluorfenil)piperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o F NO o OH
LUONON E (7) Pá O mesmo método que o do exemplo 74, exceto por 6-(4- (4-ciano-3-fluorfenil)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (75 mg, 0,158 mmol) ter sido usada em vez de 6-(4-(4-cianofenil)piperazin-l-il)-N-
( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 72 mg de sólido branco (92%). MS (ESL): 494 [M+H]*.
Exemplo 83: Síntese de 6- (4- (4-Carbamoi1-2- clorofenil)piperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o “e NO P Gfor do LUNON, Nº O mesmo método que o do exemplo 74, exceto por 6-(4- (4-ciano-2-clorofenil)piperazin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (154 mg, 0,313 mmol) ter sido usada em vez de 6-(4-(4-cianofenil)piperazin-l1-il)-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 96 mg de sólido branco (60%). MS (EST): S10[M+H]*.
Exemplo 84: Síntese de ácido 2-(4- (4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazin-1- il) fenoxi) acético o “o NO o Gfor
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A Etil 2-(4-(4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- 11) carbamoil)piridin-2-il)piperazin-l1-il)fenoxi)acetato (82 mg, 0,153 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml), seguido por adição de 1N solução aquosa de NaOH (0,46 ml, 0,460 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 60ºC por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e dissolvido por adição de água destilada (5 ml), e então o líquido resultante foi neutralizado por adição de 1N solução aquosa de HCl, com agitação a 0ºC.
O sólido precipitado foi filtrado, seguido por secagem a vácuo, para obter 56 mg de um sólido amarelo pálido (72%). MS (ESI): 507[M+H]*. Exemplo 85: Síntese de 6-(4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida SN NO (9) Go LONONÇA jo | + Etapa 1: Sintese de terc-but1il 4- (5-cloropiridin-2- il) piperazina-l-carboxilato Terc-butil piperazina-l-carboxilato (300 mg, 1,611 mmol) e 2-bromo-S5-cloropiridina (465 mg, 2,416 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 ml), seguido por adição de trietilamina (0,45 ml, 3,222 mmol), e então o líquido resultante foi submetido a irradiação em micro-ondas à 150ºC por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido de adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml), e extraído com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (20% EtOAc/Hexanos), para obter 177 mg de óleo incolor (373%). Etapa2: Síntese de 1- (5S-Cloropiridin-2-il)piperazina
Terc-butil 4- (5-cloropiridin-2-il)piperazina-l1- carboxilato (170 mg, 0,571 mmol) foi dissolvido em MC (3 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (3 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3z (15 ml), e extraído com MC (15 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 112 mg de sólido branco (99%). Etapa 3: Síntese de 6- (4- (5-Cloropiridin-2-il) piperazin-1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida 6-Bromo-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (50 mg, 0,142 mmol), l-(5-cloropiridin-2-il)piperazina (34 mg, 0,171 mmol), Pda(dba); (2,6 mg, 0,003 mmol), xantphos (4,9 mg, 0,009 mmol) e sódio-terc-butóxido (20 mg, 0,213 mmol) foram suspensos em tolueno ( 3 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 24 mg de sólido amarelo (36%). MS (ESI): 468 [M+H]”.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o do exemplo 85 acima, pelo uso de um material de iniciação adequado de 2-bromopiridina. Be semen — —
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Z Exemplo 90: Síntese de 6- (4- (5-carbamoilpiridin-2- il) piperazin-1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o | "O &. NONO o OH LONON "o. (7) 8
Z O mesmo método que o do exemplo 74, exceto por 6-(4- (5-cianopiridin-2-il)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (67 mg, 0,146 mmol) ter sido usada em vez de 6-(4-(4-cianofenil)piperazin-l1-il)-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 58 mg de um sólido amarelo pálido (83%). MS (ESI) : 477 [M+H]*. Exemplo 91: Síntese de 6- (4- (4-fluorfenil)piperidin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida F. Dr o OH dA
E A Etapa 1: Síntese de terc-butil 4- (((trifluormetil) sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato Diisopropilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) foi dissolvida em THF (35 ml), e então o líquido resultante foi agitado a - 78º*C sob corrente de nitrogênio, seguido por adição lenta de n-BuLi (1,6 M de solução em hexano, 20 ml, 32,6 mmol). Após agitação por 5 minutos, t-butoxicarbonil-4-piperidona (5 g, 25,1 mmol) foi adicionada e dissolvida em THF (25 ml), seguido por agitação por 10 minutos, e então N-fenil trifluormetano sulfona imida (9,8 gq, 27,6 mmol) foi adicionada e dissolvida em THF (25 ml), seguido por agitação por 30 minutos. A temperatura da reação foi elevada até a temperatura ambiente, seguido por agitação por duas horas e meia, e então a reação foi terminada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO;3z (50 ml) ao líquido resultante. Ácido cítrico a 5% (50 ml) foi adicionado a isso, seguido por extração com éter dietílico (200 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com 1N solução aquosa de NaOH (100 ml x 2), água destilada (100 ml), e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), e então seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração. O resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% EtOAc/Hexanos), para obter 4,64 g de óleo amarelo (56%). Etapa 2: Síntese de terc-butil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina- 1(2H) -carboxilato Terc-butil 4- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-5,6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (4,64 gq, 14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (70 ml), e então bis (pinacolato)diboro (3,91 g, 15,4 mmol), KOAc (4,12 g, 42,0 mmol), PdClxdppf (343 mg, 0,42 mmol) e dppf (233 mag, 0,42 mmol) são sequencialmente adicionados.
A mistura resultante foi agitada a 80ºC sob corrente de nitrogênio por 6 horas.
Água destilada (50 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (80 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% EtOAc/Hexanos), para obter 2,45 gq de sólido amarelo (57%). Etapa 3: Síntese de terc-butil 4-(4-fluorfenil)-5,6- dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato Terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 11) -5, 6-dihidropiridina-1(2H) -carboxilato (120 mg, 0,388 mmol) foi dissolvido em tolueno/EtoH (3 ml/0,15 ml), e então l1-bromo-4-fluorbenzeno (0,05 ml, 0,466 mmol), PA(PPh3). (22 mg, 0,02 mmol) e K3xCO3 (107 mg, 0,776 mmol) foram sequencialmente adicionados.
A mistura resultante foi agitada a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 2 horas.
Água destilada (3 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (10 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro,
seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (6% EtOAc/Hexanos), para obter 48 mg de óleo incolor (45%). Etapa 4: Síntese de terc-butil 4- (4-fluorfenil) piperidina-l-carboxilato Terc-butil 4- (4-fluorfenil)-5,6-dihidropiridina- 1 (2H) carboxilato (48 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml), seguido por adição de Pd (10% por peso em carbono ativado, 5 mg), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida, e seco sob vácuo, para obter 46 mg de óleo incolor (95%). Etapa 5: Síntese de 4- (4-fluorfenil)piperidina) Terc-butil 4- (4-fluorfenil)piperidina-l-carboxilato (46 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em MC (2 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (1 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição lenta de uma solução aquosa saturada de NaHCO; a 0ºC, e então extraído com 5% MeOH/MC (10 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 22 mg de óleo incolor (74%). Etapa 6: Síntese de 6-(4-(4-fluorfenil)piperidin-l1-il)-N- ( (E) -5S-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida 6-Bromo-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (40 mg, 0,114 mmol), 4- (4-fluorfenil)piperidin (22 mg, 0,125 mmol), Pda(dba); (2 mg, 2 mol%), xantphos (4 ma, 6 mol%) e sódio-terc-butóxido (16 mg, 0,171 mmol) foram suspensos em tolueno (1,5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 2 horas. Água destilada (3 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (10 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 20 mg de sólido amarelo (39%). MS (ESI): 450[M+H]”. Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o do exemplo 91 acima, pelo uso de um material de iniciação adequado de bromobenzeno ou bromopiridina. ms (EST) 92 F3C. 500 [M+H]* o Ex OM N. -—N, ” >. N | H 93 Me o 446 [M+H]* “ NAN nº SE | K
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CL H Exemplo 104: Síntese de 6- (1- (4-cianofenil)piperidin- 4-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida
NC O. o Gfor
DA Pra Etapa 1: Síntese de terc-butil 6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)-5',6'-dihidro-[2,4'- bipiridina] -1' (2'H) -carboxilato) 6-Bromo-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (300 mg, 0,854 mmol), terc-butil 4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina- 1(2H) -carboxilato (317 mg, 1,025 mmol) e carbonato de potássio (236 mg, 1,708 mmol) foram suspensos em tolueno (10 ml), seguido por adição de EtOH (0,5 ml) e Pd(PPh3). (49 mg, 0,043 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 4 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 320 mg de um sólido amarelo pálido (83%).
Etapa2: Síntese de terc-butil 4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidina-1-
carboxilato Terc-butil 6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-i1l) carbamoil)-5',6'-dihidro-[2,4'-bipiridina]-1'(2'H)- carboxilato (320 mg, 0,706 mmol) foi dissolvido em EtOH (15 ml), seguido por adição de Pd (10% por peso em carbono ativado, 200 mg), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 5 horas. O líquido da reação resultante foi filtrado, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 285 mg de sólido branco (89%).
Etapa 3: Síntese de N-((E)-5-Hidroxiadamantan-2-il)-6- (piperidin-4-il)picolinamida Terc-butil 4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)piperidina-l-carboxilato (285 mg, 0,626 mmol) foi dissolvido em MC (4 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (4 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de água destilada (10 ml), e então extraído com MC (15 ml). A camada aquosa foi neutralizada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3z, seguido por extração com 5% MeOH/MC (25 ml x 4), e então a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 186 mg de sólido branco (84%).
Etapa 4: Síntese de 6-(1-(4-Cianofenil)piperidin-4-il)-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(piperidin-4-1i1) picolinamida (33 mg, 0,093 mmol), 4-bromobenzonitrila (19 mg, 0,102 mmol), Pdr(dba); (2 mg, 0,002 mmol), BINAP (3,5 mg, 0,006 mmol) e sódio-terc-butóxido (13 mg, 0,140 mmol) foram suspensos em tolueno (2 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 80ºC sob corrente de nitrogênio por 4 horas. Água destilada (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 31 mg de sólido branco (73%). MS (ESILI): 457 [M+H]*.
Exemplo 105: Síntese de 6- (1- (5S-cianopiridin-2- il) piperidin-4-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il) picolinamida : O NON o Gfor Ney | + N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(piperidin-4-11) picolinamida (40 mg, 0,113 mmol) e 6e- cloronicotinonitril (19 mg, 0,135 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (1 ml), seguido por adição de trietilamina (0,03 ml, 0,226 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 5 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 42 mg de sólido branco
(82%). MS (ESI): 458 [M+H]”. Exemplo 106: Síntese de 6- ((R) -4- (4-Cianofenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il) picolinamida "O Ny Go (On NA e Etapa 1: Síntese de (R) -4- (3-metilpiperazin-l- il)benzonitrila 4-Bromobenzonitrila (200 mg, 1,099 mmol), (R) -2- metilpiperazina (121 mg, 1,209 mmol), Pds(dba); (20 mg, 0,022 mmol), BINAP (41 mg, 0,066 mmol) e sódio-terc- butóxido (211 mg, 2,199 mmol) foram suspensos em tolueno (5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 5 horas. IN solução aquosa de HCl (20 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (10 ml x 2). A camada aquosa foi neutralizada por adição de 5N solução aquosa de NaOH, seguido por extração com 5% MeOH/MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 152 mg de óleo amarelo pálido (69%).
Etapa 2: Síntese de 6- ((R) -4- (4-Cianofenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida 6-Bromo-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (80 mg, 0,228 mmol), (R) -4- (3-metilpiperazin-l- il)benzonitrila (55 mg, 0,273 mmol), Pda(dba); (4,2 mg,
0,005 mmol), xantphos (7,9 mg, 0,014 mmol) e sódio-terc- butóxido (33 mg, 0,342 mmol) foram suspensos em tolueno (5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 15 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 20 mg de um sólido amarelo pálido (19%). MS (EST): 472[M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 106 acima, pelo uso de um material de iniciação adequado de bromobenzeno ou bromopiridina e um material de iniciação de piperazina. ms (EST) 107 NC. ó 472 [M+H] + NO o Efeor
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Exemplo 125: Síntese de 6-((R)-4-(6-aminopiridin-3-il)-2- metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida “Oo El As o Gfor
ADA E | H Prá N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-6-((R)-2-metil-4-(6- nitropiridin-3-il)piperazin-l-il)picolinamida (85 mg, 0,173 mmol) foi dissolvida em 20% MeOH/EtOH (12 ml), seguido por adição de Pd (10% por peso em carbono ativado, 40 mg), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi filtrado, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (ESI): 463 [M+H] . Exemplo 126: Síntese de 6- ((R) -4- (4-aminofenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida
HN O NO [9 Gfor
TU : | H Prá O mesmo método que o do exemplo 125, exceto por N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-(4- nitrofenil)piperazin-l-il)picolinamida (119 mg, 0,242 mmol) ter sido usada em vez de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- 11) -6- ((R) -2-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin-l1-il) picolinamida, foi realizado para obter 105 mg de sólido amarelo (94%). MS (ESI): 462 [M+H]".
Exemplo 127: Síntese de 6- ((R) -4- (4-acetamidofenil)- 2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida
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TO : [o + 6- ((R) -4- (4-aminofenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)- S-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (109 mg, 0,236 mmol) foi dissolvida em MC (5 ml), seguido por adição sequencial de trietilamina (0,049 ml, 0,354 mmol) e anidrido acético (0,022 ml, 0,236 mmol), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 94 mg de sólido branco (79%). MS (EST): 504[M+H] . Exemplo 128: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(4- (metilsulfonamido) fenil)piperazin-1- il)picolinamida
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TOS : dA + 6- ((R) -4- (4-aminofenil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-
5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (36 mg, 0,077 mmol) foi dissolvida em piridina (1 ml), seguido por adição de metanossulfonil cloreto (0,010 ml, 0,129 mmol), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 14 mg de sólido branco (34%). MS (EST): 540 [M+H]*.
Exemplo 129: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metilpiperazin-l-il)picolinamida (Intermediário 10) ANO o Gfor
IATE : DS + Etapa 1: Síntese de (R) -terc-butil 4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazina-l-carboxilato 6-Bromo-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (1,0 gq, 2,847 mmol), (R) -terc-butil 3-metilpiperazina- l-carboxilato (855 mg, 4,271 mmol), Pdr(dba)3; (52 mg, 0,057 mmol), xantphos (99 mg, 0,171 mmol) e sódio-terc-butóxido (410 mg, 4,271 mmol) foram suspensos em tolueno (20 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (40 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (90% EtOAc/Hexanos), para obter 720 mg de um sólido amarelo pálido (54%). Etapa 2: Síntese de N-((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)- 2-metilpiperazin-l-il)picolinamida (Intermediário 10) (R) -Terc-butil 4-(6-(((E) -5-hidroxiadamantan-2- 11) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazina-l-carboxilato (715 mg, 1,519 mmol) foi dissolvido em MC (10 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (10 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água destilada (30 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada aquosa foi neutralizada por adição de 5N solução aquosa de NaOH, seguido por extração com 5% MeOH/MC (40 ml x 3), e então a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 516 mg de sólido branco (92%). MS (ESI): 371[M+H]*. Exemplo 130: Síntese de metil 4- ((R) -4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l1-il)benzoato o mo NO o Gfor
TE i: [42 + N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-6-((R)-2- metilpiperazin-l-il)picolinamida(200 mg, 0,540 mmol), metil 4-bromobenzoato (174 mg, 0,810 mmol), Pd(OAc)>, (5 mg, 0,022 mmol), xantphos (19 mg, 0,032 mmol) e carbonato de césio (264 mg, 0,810 mmol) foram suspensos em tolueno (20 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 15 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (100% EtOAc), para obter 224 mg de um sólido amarelo pálido (82%). MS (ESI): 505[M+8]*.
Exemplo 131: Síntese de ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il1)-3- metilpiperazin-l-il)benzóico o
O NO o Gfor : | H Prá Metil 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)benzoato (100 mg, 0,198 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml), seguido por adição de 2N solução aquosa de NaOH (0,50 ml, 0,991 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e dissolvido por adição de água destilada (10 ml), e então o líquido resultante foi neutralizado por adição de 1N solução aquosa de HCl, com agitação a 0ºC. O sólido precipitado foi filtrado, seguido por secagem a vácuo, para obter 72 mg de um sólido amarelo pálido (74%). MS (EST): 491[M+H]*.
Exemplo 132: Síntese de 6- ((R) -4- (4-carbamoilfenil)- 2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o
O No ÉTLon
Ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-Hidroadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)benzóico (60 mg, 0,122 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml), seguido por adição sequencial de amônia (0,5M solução em dioxano, 0,49 ml, 0,244 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,043 ml, 0,244 mmol) e HBTU (56 mg, 0,146 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com 10% MeO0H/MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 47 mg de um sólido amarelo pálido (78%). MS (ESI): 512[M+Na]*. Exemplo 133: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(4- (metilcarbamoil)fenil)piperazin-1- il)picolinamida o >N e NT o Gfo"
TESE il H Prá O mesmo método que o do exemplo 132, exceto por metilamina (2M de solução em THF) ter sido usada em vez de amônia, foi realizado para obter 17 mg de um sólido amarelo pálido (28%). MS (ESI): 504 [M+H]*. Exemplo 134: Síntese de 6- ((R) -4- (4- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-((E)-
5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida o
TO NO 9 Gfor
TITE i 20) 4 O mesmo método que o do exemplo 132, exceto por ciclopropilamina ter sido usada em vez de amônia, foi realizado para obter 44 mg de um sólido amarelo pálido (70%). MS (ESILI): 530 [M+H]". Exemplo 135: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -4- (4- ((2-hidroxietil)carbamoil)fenil)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida o POA,
SN ANA : 1. * oO mesmo método que o do exemplo 132, exceto por 2- aminoetanol ter sido usada em vez de amônia, foi realizado para obter 50 mg de um sólido amarelo pálido (77%). MS (EST): 534[M+H]*. Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o dos exemplos 130, 131, 132 e 133 acima, pelo uso do intermediário 10 e um material de iniciação adequado de bromobenzeno ou bromopiridina.
136 o 523 [M+H] + oO FOSSA NO o Efon
NAL : CC 137 o 509 [M+H] + “E, F NO o FIZou Cn NA 138 o 508 [M+H] +
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158 ó 505 [M+H] + * PF TD o Efor
FALE i A Exemplo 159: Síntese de metil 6- ((R) -4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)nicotinato o meo A NONO o Gfor LN Ne A j CC H N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida(120 mg, 0,324 mmol) e metil 6-bromonicotinato (84 mg, 0,389 mmol) foram suspensos em acetonitrila (4 ml), seguido por adição de trietilamina (0,09 ml, 0,648 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 95ºC sob corrente de nitrogênio por 24 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 160 mg de óleo amarelo pálido (98%). MS (ESI): 506[M+H]*. Exemplo 160: Síntese de ácido 6- ((R) -4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)nicotínico o Ho AÊ SW NOS o LDOE/..
O mesmo método que o do exemplo 131, exceto por metil 6- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-1il1)-3-metilpiperazin-l-il)nicotinato (155 mg, 0,307 mmol) ter sido usado em vez de metil 4-((R)—4-(6- ( ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)benzoato, foi realizado para obter 135 mg de um sólido amarelo pálido (90%). MS (ESI): 492 [M+H]*. Exemplo 161: Síntese de 6- ((R) -4- (5-carbamoilpiridin- 2-il) -2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o | NONO o Gfor : | + O mesmo método que o do exemplo 132, exceto por ácido 6- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)nicotínico (40 mg, 0,081 mmol) ter sido usado em vez de ácido 4-((R)—4-(6- ( ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)benzóico, foi realizado para obter 28 mg de sólido branco (70%). MS (ESI): 491 [M+H]*. Exemplo 162: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(5- (metilcarbamoil)piridin-2-il)piperazin-1- il)picolinamida o SW ONOS o LTL.
O mesmo método que o do exemplo 133, exceto por ácido 6- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)nicotínico (40 mg, 0,081 mmol) ter sido usado em vez de ácido 4-((R)-4-(6- ( ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l1-il)benzóico, foi realizado para obter 25 mg de sólido branco (61%). MS (ESI): 505 [M+8]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o dos exemplos 159, 160, 161 e 162 acima, pelo uso do intermediário 10 e etil 5,6-dicloronicotinato. ms (ES) 163 Q 554 [M+8]* soe WIN o fIZon
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Exemplo 167: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(4-sulfamoilfenil)piperazin-1- il)picolinamida 2? HNTSAS, ENT o Gfor N Nx Nº Etapa 1: Síntese de 4-bromo-N- (terc-butil) benzenossulfonamida 4-bromobenzenossulfonil cloreto (200 mg, 0,783 mmol) foi dissolvido em MC (10 ml), seguido por adição em gotas de terc-butilamina (0,41 ml, 3,91 mmol) a 0ºC, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 1 hora. Água destilada (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi seco sob vácuo, para obter 228 mg de sólido branco (100%).
Etapa 2: Síntese de 6- ((R) -4- (4- (N- (terc- butil)sulfamoil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida (30 mg, 0,0810 mmol), 4- bromo-N- (terc-butil)benzenossulfonilamida (28 mg, 0,0972 mmol), Pd[P(o-tolil)3;]-Cl, (1 mg, 0,0000810 mmol), BINAP (3 mg, 0,00486 mmol) e carbonato de césio (26 mg, 0,0810 mmol) foram suspensos em tolueno (5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 90ºC sob corrente de nitrogênio por 15 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 45 mg de um sólido amarelo pálido (96%). Etapa 3: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)- 2-metil-4-(4-sulfamoilfenil)piperazin-l- il)picolinamida 6- ((R) -4- (4- (N- (terc-butil)sulfamoil)fenil)-2- metilpiperazin-l1-1i11)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida (69 mg, 0,119 mmol) foi dissolvida em MC (3 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (3 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de água destilada (10 ml), e então extraído com MC (5 ml). A camada aquosa foi neutralizada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO;z, seguido por extração com 10% MeoOH/MC (25 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 40 mg de um sólido amarelo pálido (64%). MS (ESI): 526[M+H]'. Exemplo 168: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(4- (N-metilsulfamoil)fenil)piperazin-1- il)picolinamida %P
TO NO) o Gfer LON N e = A
Etapa 1: Síntese de 4-bromo-N- (terc-butil)-N- metilbenzenosulfonamida 4 -Bromo-N- (terc-butil)benzenosulfonilamida (100 mg, 0,342 mmol) e carbonato de potássio (95 mg, 0,684 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml), seguido por adição de iodometano (0,043 ml, 0,684 mmol), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente por 18 horas. Água destilada (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com EtOAc (10 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (20% EtOAc /Hexanos), para obter 77 mg de óleo amarelo (73%).
Etapa 2: Síntese de 6- ((R) -4- (4- (N- (terc-butil)-N- metilsulfamoil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l-il)picolinamida (70 mg, 0,189 mmol), 4- bromo-N- (terc-butil) -N-metilbenzenossulfonamida (69 mg, 0,227 mmol), Pd[P(o-tolil)3;]2Cl: (1,5 mg, 0,00189 mmol), BINAP (7 mg, 0,0113 mmol) e carbonato de césio (62 mg, 0,189 mmol) foram suspensos em tolueno (5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 90ºC sob corrente de nitrogênio por 18 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 43 mg de sólido amarelo (38%).
Etapa 3: Síntese de N-((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)- 2-metil-4-(4- (N-metilsulfamoil)fenil)piperazin-1-
il)picolinamida Ácido trifluoracético (3 ml) foi adicionado a 6-((R)- 4- (4— (N- (terc-butil)-N-metilsulfamoil)fenil)-2- metilpiperazin-l-1i1l1)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida (43 mg, 0,0722 mmol), e então a mistura resultante foi agitada a 90ºC por 2 horas. O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição lenta de uma solução aquosa saturada de NaHCO;, seguido por extração com MC (30 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 14 mg de um sólido amarelo pálido (36%) . MS (ESI): 562[M+Na] .
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o dos exemplos 167 e 168 acima, pelo uso de 4- bromobenzenossulfonil cloreto adequado. us (EST) 169 oo 544 [M+8]* ii FONT o Efon
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NESSA DL, o ETÊo sp ge Exemplo 173: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -4-(4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l- il)picolinamida NO o Gfo"
TESE it | H = F N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-i1l)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida(30 mg, 0,081 mmol), 2-(4- bromofenil)propan-2-ol (21 mg, 0,097 mmol), Pda(dba); (1,5 mg, 0,0016 mmol), BINAP (3 mg, 0,0049 mmol) e sódio-terc- butóxido (12 mg, 0,122 mmol) foram suspensos em tolueno (1 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 15 horas. Água destilada (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 23 mg de um sólido amarelo pálido (56%). MS (ESI): 487[M-OH]*.
Exemplo 174: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ( (R) -4- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2- metilpiperazin-l-il)picolinamida o Na ix Px mm SEA
O mesmo método que o do exemplo 173, exceto por 2-(5- bromopiridin-2-il)propan-2-o0ol ter sido usado em vez de 2- (4-bromofenil)propan-2-ol, foi realizado para obter 51 mg de um sólido amarelo pálido (29%). MS (ESI): 488[M-OH] . Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 173 acima, pelo uso de bromobenzeno adequado. | Exempros |sstrueuras — = > bs es 175 ta. 489 [M+H]* Ns o oH
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Z 176 o 543 [M+H]* NO o OH TT ” à N z | H 7 A + 177 “O. 514 [M+H] NO o for RONNÇA qe : 2 H o + 178 1 503 [M+H] NO o Gfor LN / NA je x = H
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HO NO o OH LON ONÇA e : (3 7 DZ 182 “q 504 [M+H]* O. NO o OH LON N ” Sp í Z + 183 AT 535 [M+H] NO fe Go" ANA Nº z 2 H Exemplo 184: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ( (2R) -4- (4- (1-hidroxietil)fenil)-2-metilpiperazin-1- il)picolinamida ao) NO fo OH LON N ”
N : dO A
6- ((R) -4- (4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-l1-11)-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (41 mg, 0,084 mmol) foi dissolvida em MeOH (2 ml), e então NaBH, (4,8 mg, 0,126 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio. Agitação por 30 minutos foi repetidamente realizada no líquido resultante em um total de quatro vezes. Água destilada (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com EtOAc (15 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 26 mg de sólido branco (63%). MS (EST): 473[M-OH]*.
Exemplo 185: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((2R) -2-metil-4-(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)fenil) piperazin-l1-il)picolinamida OoH NO o Gfor
DADA : | D + O mesmo método que o do exemplo 184, exceto por N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-(4-(2,2,2- trifluoracetil)fenil)piperazin-l-il)picolinamida ter sido usada em vez de 6-((R)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin- 1-1i1) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 27 mg de um sólido amarelo pálido (20%). MS (EST): 545 [M+H]".
Exemplo 186: Síntese de 6-((R)-4-(4-(1-amino-2-metil-1l- oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-
hidroxiadamantan-2-il)picolinamida toe O Ni 9 Gfor
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JF 6- ((R) -4- (4- (2-cianopropan-2-il)fenil)-2- metilpiperazin-l1-11)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida (100 mg, 0,195 mmol) foi dissolvida em 2- metilpropan-2-ol (5 ml), seguido por adição de KOH (257 mg, 3,894 mmol), e então o líquido resultante foi aquecido em refluxo por 4 horas. Água destilada (20 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com 5% MeoH/MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 93 mg de um sólido amarelo pálido (90%). MS (ESI): 532 [M+H]".
Exemplo 187: Síntese de 6-((R) -4- (3-cloro-4- hidroxifenil)- 2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida
HO No o Gfor
TOY | Ps A Etapa 1: Síntese de (4-bromo-2-clorofenoxi) (terc- butil)dimetilsilano 4-bromo-2-clorofenol (1,0 g, 4,82 mmol) foi dissolvido em MC (30 ml), seguido por adição de terc-butildimetilsilil cloreto (1,09 gq, 7,23 mmol) e imidazol (492 mg, 7,23 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 24 horas. O líquido da reação resultante foi sequencialmente lavado com água destilada (15 ml) e a solução aquosa saturada de NaHCO; (15 ml), e então seco sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração. O resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% EtOAc/Hexanos), para obter 1,69 g de óleo incolor (99%).
Etapa2: Síntese de 6- ((R) -4- (4- ((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1- il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida(100 mag, 0,27 mmol) e (4- bromo-2-clorofenoxi) (terc-butil)dimetilsilano (130 mg, 0,405 mmol) foram dissolvidos em tolueno (2 ml), seguido por adição de Pdr(dba); (5 mg, 2 mol%), BINAP (10 mg, 6 mol%) e sódio-terc-butóxido (39 mg, 0,405 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 15 horas. Água destilada (5 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 42 mg de óleo amarelo (25%). Etapa 3: Síntese de 6- ((R) -4- (3-cloro-4-hidroxifenil)- 2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida 6- ((R) -4- (4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-
clorofenil)-2-metilpiperazin-l1-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (42 mg, 0,069 mmol) foi dissolvida em THF (1 ml), seguido por adição de fluoreto de tetrabutil amônio (1M de solução em THF, 0,137 ml, 0,137 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 15 horas. Água destilada (5 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 16 mg de óleo amarelo (47%). MS (ESI): 498 [M+H]*.
Exemplo 188: Síntese de etil 2-(2-cloro-4-((R)-4-(6-(((E)- S5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)fenoxi)acetato o Mb Cc NO o Gfo
TE : dO A 6- ((R) -4- (3-cloro-4-hidroxifenil)-2- metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (52 mg, 0,105 mmol) e carbonato de potássio (20 mg, 0,126 mmol) foram suspensos em DMF (1 ml), seguido por adição de etil bromoacetato (0,014 ml, 0,126 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 2 horas. EtOAc (10 ml) foi adicionado ao líquido da reação resultante, e então o líquido resultante foi sequencialmente lavado com água destilada (5 ml x 2) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 61 mg de óleo amarelo pálido (99%). MS (ESI): 583[M+H]*. Exemplo 189: Síntese de ácido 2-(2-cloro-4-((R)-4-(6-(((E)- S-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)fenoxi) acético o
HOP ONA a RO NO, o GP RENAN A e : 12 O mesmo método que o do exemplo 84, exceto por etil 2- (2-cloro-4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- 11) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)fenoxi) acetato (88 mg, 0,150 mmol) ter sido usado em vez de etil 2- (4- (4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin- 2-il)piperazin-l1-il)fenoxi)acetato, foi realizado para obter 79 mg de um sólido amarelo pálido (94%). MS (ESI): S55[M+B]*. Exemplo 190: Síntese de 6-((R)-4-(4-(2-amino-2- oxoetoxi)- 3-clorofenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida o
INE a RAND, o GÊ QONONÇÃA e Z *
O mesmo método que o do exemplo 132, exceto por ácido 2- (2-cloro-4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)fenoxi) acético (62 mg, 0,112 mmol) ter sido usado em vez de ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-1il1) -3-metilpiperazin-l-il)benzóico, foi realizado para obter 37 mg de um sólido amarelo pálido (60%). MS (EST): 554 [M+H]*.
Exemplo 191: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ( (R) -4- (2-hidroxietil)-2-metilpiperazin-l1-il)picolinamida HOY LIL: *. o OH QONON, NES N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l-il)picolinamida (50 mg, 0,135 mmol) e carbonato de potássio (37 mg, 0,270 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2ml), seguido por adição de 2-7 bromoetanol (0,014 ml, 0,202 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 90ºC sob corrente de nitrogênio por 10 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 44 mg de sólido branco (79%). MS (ESI): 415[M+H]*.
Exemplo 192: Síntese de 6- ((R) -4- (2-hidroxi-2- metilpropil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida PAONOY o Go" : [DJ +
N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-11)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida(60 mg, 0,162 mmol), carbonato de potássio (45 mg, 0,324 mmol), e iodeto de potássio (27 mg, 0,162 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2 ml), seguido por adição de l-cloro-2- metilpropan-2-ol (0,10 ml, 0,972 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 72 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 10 mg de sólido branco (14%). MS (ESI): 443 [M+H]"”. Exemplo 193: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(2- (metilsulfonil)etil)piperazin-1- il)picolinamida % FENO o Gfor
TAI E ê | À HH N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l-il)picolinamida(60 mg, 0,162 mmol) foi dissolvida em THF (1 ml), seguido por adição de (metilsulfonil)eteno (69 mg, 0,648 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 60ºC sob corrente de nitrogênio por 20 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 37 mg de sólido branco (48%). MS (ESI): 477[M+H]"*. Exemplo 194: Síntese de 6- ((R) -4- ((1-cianociclo propil)metil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-
hidroxiadamantan-2-il)picolinamida N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida (150 mg, 0,405 mmol) e (1- cianociclopropil)metil-4-metilbenzenossulfonato (122 mg, 0,486 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 ml), seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,810 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 90ºC sob corrente de nitrogênio por 17 horas.
Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 157 mg de um sólido amarelo pálido (86%). MS (EST): 450[M+H]*. Exemplo 195: Síntese de 6- ((R) -4- ((1-carbamoil ciclopropil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida o RENÔXONO, o Gfor : À 2 6- ((R) -4- ((1-cianociclopropil)metil)-2-metilpiperazin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (100 mg, 0,222 mmol) e KOH (294 mg, 4,448 mmol) foram suspensos em 2-metilpropan-2-ol (5 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 95ºC por 4 horas.
Água destilada (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com 5% MeOH/MC (20 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (6% MeOH/MC), para obter 81 mg de sólido branco (78%). MS (ESI): 468 [M+H]".
Exemplo 196: Síntese de 6- ((R) -4-ciclopropil-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida AN.
ONO o Gfor i (do HH N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida(100 mg, 0,270 mmol) foi dissolvida em MeOH (2 ml), seguido por adição sequencial de l1-etoxi-l-trimetilsilioxiciclopropano (0,324 ml, 1,62 mmol), ácido acético (0,155 ml, 2,70 mmol), e sódio cianoborohidreto (76 mg, 1,21 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 80ºC sob corrente de nitrogênio por 8 horas. EtOAc (30 ml) foi adicionado ao líquido da reação resultante, e então o líquido resultante foi sequencialmente lavado com IN solução aquosa de NaOH, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (3% MeOH/MC), para obter 87 mg de sólido branco (79%). MS (ESI): 411[M+H]"*.
Exemplo 197: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-
il)picolinamida
O NO 9 Gfor
TO : 1 N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-11)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida (100 mg, 0,270 mmol) foi dissolvida em 2:1 DCE/THF (1,5 ml), seguido por adição sequencial de 2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ona (0,087 ml, 0,945 mmol), ácido acético (0,031 ml, 0,540 mmol), e sódio triacetoxiborohidreto (286 mg, 1,35 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 75ºC sob corrente de nitrogênio por 18 horas. EtOAc (30 ml) foi adicionado ao líquido da reação resultante, e então o líquido resultante foi sequencialmente lavado com 1N solução aquosa de NaOH, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 76 mg de um sólido amarelo pálido (62%). MS (EST): 455[M+H] . Exemplo 198: Síntese de 6- ((R) -4- (4-hidroxi-4- metilciclohexil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida 2º Me asia o NO o GP i do 4 O mesmo método que o do exemplo 197, exceto por 4-
hidroxi-4-metilciclohexanona ter sido usada em vez de 2,3,5,6-tetrahidropiran-4-0ona, foi realizado para obter 117 mg de sólido branco (90%). MS (ESI): 483 [M+H]”.
Exemplo 199: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(piperidin-4-il)piperazin-l1-il)picolinamida O. NO o Gfor
TI E | H Êê Prá Etapa 1: Síntese de terc-butil 4- ((R) -4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il)piperidina-l-carboxilato oO mesmo método que o do exemplo 197, exceto por 4- terc-butoxicarbonilciclohexanona ter sido usada em vez de 2,3,5,6-tetrahidropiran-4-0ona, foi realizado para obter 120 mg de óleo incolor (54%). Etapa 2: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)- 6- ((R) -2-metil-4-(piperidin-4-il)piperazin-l1-il)picolinamida Terc-butil 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il) piperidina-l-carboxilato (120 mg, 0,217 mmol) foi dissolvido em MC (3 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (3 ml), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas.O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de água destilada (10 ml), e então extraído com MC ( 5 ml). A camada aquosa foi neutralizada por adição de 1N solução aquosa de NaOH, seguido por extração com 10% MeOH/MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 75 mg de sólido branco (76%). MS (ESI): 454[M+H]". Exemplo 200: Síntese de 6- ((R) -4- (1-acetilpiperidin- 4-3i1) -2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o “O NO o Gfor
TEST = Prá N- ((E) -5-Hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4- (piperidin-4-il)piperazin-l-il)picolinamida (28 mg, 0,0617 mmol) foi dissolvida em MC (3 ml), seguido por adição sequencial de trietilamina (0,013 ml, 0,0926 mmol) e anidrido acético (0,006 ml, 0,0617 mmol), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC) , para obter 15 mg de sólido branco (49%). MS (EST): 496[M+H] . Exemplo 201: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6- ((R) -2-metil-4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)piperazin- 1-il)picolinamida oo Ox NO o for
TO : | A N- ((E) -5-Hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-
(piperidin-4-il)piperazin-l-il)picolinamida (29 mg, 0,0639 mmol) foi dissolvida em MC (3 ml), seguido por adição sequencial de trietilamina (0,009 ml, 0,0671 mmol) e metanossulfonil cloreto (0,005 ml, 0,0671 mmol), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 2 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 14 mg de sólido branco (41%). MS (ESIL): 532[M+H]”*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o do exemplo 200 ou 201 acima, pelo uso do intermediário 10 e ácido cloreto ou sulfonil cloreto adequado. ms (EST) 202 À 413[M+R]* Ny o SGfor
QN NAL : TT Ha 203 o 439 [M+H]* TX) o ELon TS ” Ds N ê H
Z 204 % 449 [M+H]* ONO o TT
NA SON * Z
205 oo 475 [M+B]* S. 7 NO o Tor LUONON a z ? N ê E H 206 oo 541 [M+B]* S. mota NA ah : 2 H 207 oo 579 [M+H]* Fer mo NOS NA Ê 2 H 208 9 553 [M+H]* DS o For Br ANN NO z PP H Exemplo 209: Síntese de 6-((R)-4-(2-hidroxiacetil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o
HO LUONON - : (3 ' Z N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida (50 mg, 0,135 mmol), ácido 2- hidroxiacético (12 mg, 0,162 mmol), e HBTU (61 mg, 0,162 mmol) foram suspensos em acetonitrila (5 ml), seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (0,028 ml, 0,162 mmol), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 4 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 50 mg de sólido branco (86%). MS (ESI): 429[M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método — que o do exemplo 209 acima, pelo uso do intermediário 10 e um material de iniciação adequado de ácido. ms (EST) 210 o 457 [M+R]* HO. . XxX NT so CZ SENSANs po) : > H 211 ” 471 [M+H]* O“ Dr HODXÕN o Gfor 1 Nº N nes ! HK
Z 212 o 456 [M+R]*
N A Í An $ Eos
EEE >» H 213 o 485 [M+H]* Meo AA à Efor o QN NA : 1 H
D Exemplo 214: Síntese de 6-((R)-4-(4-amino-4-oxobutanoil)- 2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida o
HAN EAN Oo ETFPon O LL. .n ce dU
O mesmo método que o do exemplo 70, exceto por metil 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-1i1) -3-metilpiperazin-l1-il)-4-oxobutanoato (40 mg, 0,083 mmol) ter sido usado em vez de metil 2-(1-(6-(((E)- S5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- il)acetato, foi realizado para obter 11 mg de sólido branco (28%) . MS (EST): 470[M+H]".
Exemplo 215: Síntese de ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3- metilpiperazin-l1-il)-4-oxobutanóico o Ho AAA o Gfer o TESE : H Prá O mesmo método que o do exemplo 71, exceto por metil 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-1il) -3-metilpiperazin-l1-il)-4-oxobutanoato (40 mg, 0,083 mmol) ter sido usado em vez de metil 2-(1-(6-(((E)- S-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- il)acetato, foi realizado para obter 29 mg de sólido branco (75%). MS (EST): 471[M+H]".
Exemplo 216: Síntese de 5-flúor-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metilpiperazin-l1- il)picolinamida HNO o Gfor : > H
F
Etapa 1: Síntese de 5-flúor-2- (metoxicarbonil)piridina 1-óxido Metil 5-fluorpicolinato (440 mg, 2,836 mmol) foi dissolvido em CHCl; (10 ml), seguido por adição de mCPBA (954 mg, 4,254 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas.
Uma solução aquosa saturada de NasS2,0; (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com 5% MeOH/MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (2% MeOH/MC) para obter 318 mg de óleo incolor (66%). Etapa 2: Síntese de metil 6-cloro-5-fluorpicolinato 5-flúor-2- (metoxicarbonil)piridina 1-óxido (100 mg, 0,584 mmol) foi dissolvido em POCl; (2 ml), e então aquecido em refluxo sob corrente de nitrogênio por 4 horas.
O líquido da reação resultante foi lentamente adicionado a gelo (15 g), e então extraído com MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (20% EtOAc/Hexanos), para obter 88 mg de sólido branco (79%). Etapa 3: Síntese de ácido 6-cloro-5-fluorpicolínico Metil 6-cloro-5-fluorpicolinato (1,35 g, 7,095 mmol) foi dissolvido em THF:H20 = 6:1 (42 ml), seguido por adição de hidróxido monohidrato de lítio (596 mg, 14.19 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, dissolvido por adição de água destilada (20 ml), acidificado por adição lenta de 1N solução aquosa de HCl, e então extraído com 5% MeOH/MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 1.04 gq de sólido branco (80%). Etapa 4: Síntese de 6-cloro-5-flúor-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida O mesmo método que o da etapa 1 do exemplo 36, exceto por ácido 6-cloro-5-fluorpicolínico (1,04 g, 5,92 mmol) ter sido usado em vez de ácido 6-bromopicolínico, foi realizado para obter 1.20 gq de sólido branco (62%). Etapa 5: Síntese de 5-flúor-N-((E)-5-hidroxiadamantan- 2-i1) -6- ((R) -2-metilpiperazin-l1- il)picolinamida oO mesmo método que o do exemplo 129, exceto por 6- cloro-5-flúor-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida (715 mg, 2,20 mmol) ter sido usada em vez de 6-bromo-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 337 mg de um sólido amarelo pálido (39%). MS (EST): 389[M+H]*. Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 173 acima, pelo uso de 5-flúor-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metilpiperazin-l1-il picolinamida e bromobenzeno ou bromopiridina adequada. 217 505 [M-OH] + O) Ny o Zon
FALA ê po H
218 524 [M+B] * Ho É Ns NO o ETLZon e N<N es : > H
F 219 e. 543 [M+RB]* “O NO o OH
TIS E : À H
F Z Exemplo 220: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-5- metil-6- (piperidin-1-il)picolinamida o oH N Ns Nº | H Prá Etapa 1: Síntese de 2- (netoxicarbonil)-5-metilpiridina 1-óxido O mesmo método que o da etapa 1 do exemplo 216, exceto por metil 5-metilpicolinato (761 mg, 5,03 mmol) ter sido usado em vez de metil 5-fluorpicolinato, foi realizado para obter 484 mg de sólido branco (58%). Etapa 2: Síntese de metil 6-cloro-5-metilpicolinato O mesmo método que o da etapa 2 do exemplo 216, exceto por 2-(metoxicarbonil)-5-metilpiridina 1-óxido (648 mg, 3,88 mmol) ter sido usado em vez de 5-flúor-2- (metoxicarbonil)piridina l-óxido, foi realizado para obter 435 mg de um sólido amarelo pálido (60%). Etapa 3: Síntese de ácido 6-cloro-5-metilpicolínico O mesmo método que o da etapa 3 do exemplo 216, exceto por metil 6-cloro-5-metilpicolinato (385 mg, 2,07 mmol) ter sido usado em vez de metil 6-cloro-5- fluorpicolinato, foi realizado para obter 277 mg de sólido branco (78%). Etapa 4: Síntese de 6-cloro-N- ((E) -5-hidroxiadamantan- 2-il) -5-metilpicolinamida O mesmo método que o da etapa 1 do exemplo 36, exceto por ácido 6-cloro-5-metilpicolínico (277 mg, 1,61 mmol) ter sido usado em vez de ácido 6-bromopicolínico, foi realizado para obter 385 mg de sólido amarelo (75%).
Etapa 5: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-5- metil-6-(piperidin-1-il)picolinamida 6-cloro-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-11)-5- metilpicolinamida (79 mg, 0,25 mmol), piperidina (0,049 ml, 0,5 mmol), Pda (dba); (23 mg, 0,025 mmol) triisobutilfosfatrano (0,009 ml, 0,025 mmol), e sódio terc- butóxido (36 mg, 0,375 mmol) foram suspensos em tolueno (1,25 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 24 horas. Uma solução aquosa saturada de NH.Cl (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% EtOAc/Hexanos), para obter 22 mg (24%). MS (ESI): 370 [M+H]*.
Exemplo 221: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-5- metil-6- (piperazin-l-il)picolinamida HNO o Gfor | HH Etapal: Síntese de terc-but1il 4- (6- (((E) -5-
hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)-3-metilpiridin-2-il) piperazina-l-carboxilato
6-cloro-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-11)-5- metilpicolinamida (385 mg, 1,20 mmol), 1-BOC-piperazina (358 mg, 1,92 mmol), Pdr(dba); (22 mg, 0,024 mmol), triisobutilfosfatrano (0,026 ml, 0,072 mmol), e sódio terc- butóxido (173 mg, 1,80 mmol) foram suspensos em tolueno (6 ml), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 24 horas.
Uma solução aquosa saturada de NH,Cl (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 410 mg de um sólido amarelo pálido (72%). Etapa 2: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-5- metil-6-(piperazin-l1-il)picolinamida Terc-butil 4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)-3-metilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato (410 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em MC (1,5 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (1,5 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de água destilada (20 ml), e então extraído com MC (10 ml). A camada aquosa foi neutralizada por adição de 15% solução aquosa de NaoOH, seguido por extração com MC (50 ml x 2), e então a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 277 mg (86%). MS (EST): 371 [M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 173 acima, pelo uso de N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)-5-metil-6-(piperazin-l1-1il) picolinamida e bromobenzeno ou bromopiridina adequada. ms (EST) 222 487 [M-OH] +
SO NO o Gfor LONONÇÃA e 2 H 223 506 [M+H]*
HO O Na FONT fe) OH
LQUNON Ás N >» H 224 oo 525 [M+8] * “q NT o Gfo WeNAN Nº | H
FF Exemplo 225: Síntese de N-((E) -4-hidroxiciclohexil)- 6- (piperidin-1-il)picolinamida
OH ' AS N Nx Nº | H Prá Etapa 1: Síntese de 6-bromo-N- ( (E) -4- hidroxiciclohexil)picolinamida
Ácido 6-Bromopicolínico (600 mg, 2,97 mmol) foi suspenso em acetonitrila (20 ml), seguido por adição sequencial de trans 4-aminociclohexanol cloridrato (500 mg, 2,48 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 6.19 mmol), e HBTU (1,1 g, 2,97 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 13 horas.
Água destilada (20 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (40 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 538 mg de sólido branco (73%). Etapa 2: Síntese de N-((E) -4-hidroxiciclohexil)-6- (piperidin-1-il)picolinamida 6-Bromo-N- ((E) -4-hidroxiciclohexil)picolinamida (50 mg, 0,167 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (1 ml), seguido por adição de piperidina (0,13 ml, 1,336 mmol), e então o líquido resultante foi submetido a irradiação em micro-ondas a 150ºC por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (5% MeOH/MC), para obter 45 mg de um sólido amarelo pálido (89%). MS (EST): 304 [M+H]*. Exemplo 226: Síntese de N-ciclopropil-N-((2Z)-4- hidroxiciclohexil)-6-(piperidin-l-il)picolinamida e N- ciclopropil-N-((E) -4-hidroxiciclohexil)-6-(piperidin-1- il)picolinamida o OH FO o OH AO Aa [OS La É UE À
Etapa 1: Síntese de 4-hidroxiciclohexanona 1,4-ciclohexandione mono-etileno cetal (1,0 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 ml), seguido por adição de sódio borohidreto (750 mg, 19,2 mmol) a 0ºC, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 2 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seguido adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml), e extraído com EtOAc (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e então filtrado, concentrado, e seca em vácuo.
O resíduo assim obtido foi dissolvida em THF (30 ml), seguido por adição de 1N solução aquosa de HCl (15 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição de solução aquosa de NaOH a 10%, seguido por extração com MC (30 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (60% EtOAc/Hexanos), para obter 450 mg de óleo incolor (62%). Etapa 2: Síntese de 4- (ciclopropilamino) ciclohexanol 4-hidroxiciclohexanona (443 mg, 3,88 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (20 ml), seguido por adição sequencial de ciclopropilamina (0,295 ml, 4,27 mmol), NaBH(OAc); (1,3 g, 6,21 mmol), e ácido acético (0,2 ml, 3,88 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 13 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição de solução aquosa de NaOH a 10%, e extraído com 10% MeO0H/MC (15 ml x 4). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 580 mg de sólido amarelo (96%). Etapa 3: Síntese de N-ciclopropil-N-((2)-4- hidroxiciclohexil)-6-(piperidin-l-il)picolinamida e N- ciclopropil-N-((E) -4-hidroxiciclohexil)-6-(piperidin-1- il)picolinamida O mesmo método que o do exemplo 225, exceto por 4- (ciclopropil amino)ciclohexanol ter sido usado em vez de trans-4-aminociclohexanol cloridrato, foi realizado para obter N-ciclopropil-N-((Z)-4-hidroxiciclohexil)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida e N-ciclopropil-N-((E)-4- hidroxiciclohexil)-6-(piperidin-l1-il)picolinamida, respectivamente. MS (ESI): 344 [M+H]*., 344[M+H]”. Exemplo 227: Síntese de N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)-6-(piperidin-l1-il)picolinamida e N-ciclopropil-N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6- (piperidin-1-il)picolinamida Q o Ef Q E or Lesediharoos
VÁ VÁ Etapa 1: Síntese de 8-metil-l,4-dioxaspiro[4.5]decan- 8-ol 1,4-ciclohexandiona mono-etileno cetal (1,0 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em THF (30 ml), seguido por adição de MeMgCl (3,0M de solução em THF, 2,6 ml, 7,7 mmol) a 0ºC, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 3 horas.
Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 654 mg de sólido branco (59%). Etapa 2: Síntese de 4-hidroxi-4-metilciclohexanona 8—-Metil-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-0ol (650 mg, 3,77 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml), seguido por adição de 1N solução aquosa de HCl (5 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então extraído com 10% MeOH/MC (20 ml x 5). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 443 mg de óleo amarelo (92%). Etapa 3: Síntese de 4- (ciclopropilamino)-1- metilciclohexanol 4-Hidroxi-4-metilciclohexanona (440 mg, 3,43 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (15 ml), seguido por adição sequencial de ciclopropilamina (0,26 ml, 3,78 mmol) NaBH(OAc); (1,16 g, 5,49 mmol), e ácido acético (0,20 ml, 3,43 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 20 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição de solução aquosa de NaOH a 10%, e extraído com 5% MeOH/MC (15 ml x 4). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração,
concentração, e secagem a vácuo, para obter 417 mg de sólido amarelo (72%). Etapa 4: Síntese de N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4- hidroxi-4- metilciclohexil)-6-(piperidin-l1-il)picolinamida) e N- ciclopropil-N-((1r,4r) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida O mesmo método que o do exemplo 225, exceto por 4- (ciclopropil amino) -1 -metil ciclohexanol ter sido usado em vez de trans 4-amino ciclohexanol cloridrato, foi realizado para obter N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)-6-(piperidin-l1-il)picolinamida) e Nº ciclopropil-N-((1r,4r) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida, respectivamente. MS (ESI): 358[M+H]*., 358[M+H]*.
Exemplo 228: Síntese de N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4- hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6-(piperidin-1- il)picolinamida) e N-ciclopropil-N-((1r,4r)-4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6-(piperidin-1-il)picolinamida CF;3 CF3 O o Co Q E for Ox NONÇAA NES
VA VÁ Etapa 1: Síntese de 8- (trifluormetil)-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ol 1,4-ciclohexandiona mono-etileno cetal (1,5 g, 9,6 mmol) foi dissolvido em THF (35 ml), seguido por adição sequencial de trimetil (trifluormetil)silano (2,8 ml, 19,2 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,0M de solução em THF, 20 ml, 20,0 mmol) a 0ºC, e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, e então, a mistura resultante foi agitada for 10 minutos, seguido por concentração sob pressão reduzida.
Água destilada (10 ml) foi adicionada ao resíduo assim obtido, seguido por extração com MC (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (40% EtOAc/Hexanos), para obter 2,1 g de óleo amarelo (97%). Etapa 2: Síntese de 4-hidroxi-4-(trifluormetil) ciclohexanona 8—- (trifluormetil)-1l,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-ol (2, O g, 8,84 mmol) foi dissolvido em THF (30 ml), seguido por adição de 1N solução aquosa de HCl (15 ml), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas.
O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então extraído com 10% MeOH/MC (15 ml x 6). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (40% EtOAc/Hexanos), para obter 1,24 g de sólido branco (77%). Etapa 3: Síntese de 4- (ciclopropilamino)-1- (trifluormetil)ciclohexanol 4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexanona (570 mg, 3,13 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (20 ml), seguido por adição sequencial de ciclopropilamina (0,24 ml, 3,44 mmol), NaBH(OAc); (1,06 g, 5,01 mmol), e ácido acético (0,18 ml, 3,13 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 13 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição de solução aquosa de NaOH a 10%, e extraído com 5% MeOH/MC (20 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, concentração, e secagem a vácuo, para obter 650 mg de sólido amarelo (93%). Etapa 4: Síntese de N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6-(piperidin-1-il)picolinamida) e N-ciclopropil-N-((1l1r,4r)-4-hidroxi-4- (trifluormetil) ciclohexil)-6-(piperidin-l1-il)picolinamida O mesmo método que o do exemplo 225, exceto por 4- (ciclopropilamino)-1l-(trifluormetil)ciclohexanol ter sido usado em vez de trans 4-aminociclohexanol cloridrato, foi realizado para obter N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6-(piperidin-l1- il)picolinamida) e N-ciclopropil-N-((l1r,4r)-4-hidroxi-4- (trifluormetil) ciclohexil)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida, respectivamente.
MS (EST) :412[M+H]”, 412[M+H]*. Exemplo 229: Síntese de N-((1s,4s) -4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6-(piperidin-1-il)picolinamida e N-((1r,4r) -4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6- (piperidin-1-il)picolinamida
CF; CF, O o ET Õ o CT Or ANIS, | + UC H Etapa 1: Síntese de 4-amino-l- (trifluormetil) ciclohexanol
4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexanona (570 mg, 3,13 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (20 ml), seguido por adição sequencial de benzilamina (0,38 ml, 3,44 mmol), NaBH(OAc); (1,06 g, 5,01 mmol), e ácido acético (0,18 ml, 3,13 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 13 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição de solução aquosa de NaOH a 10%, e extraído com 5% MeoOH/MC (20 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e então filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e seca sob vácuo.
O resíduo assim obtido foi dissolvido em EtOH (20 ml), seguido por adição de Pd (10% por peso em carbono ativado, 80 mg), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 15 horas.
O líquido da reação resultante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida, e seco sob vácuo, para obter 471 mg de sólido amarelo (82%). Etapa 2: Síntese de N- ((1s8,4s) -4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6-(piperidin-1-il)picolinamida) e N-((1r,4r) -4-hidroxi-4-(trifluormetil)ciclohexil)-6- (piperidin-1-il)picolinamida O mesmo método que o do exemplo 225, exceto por 4- amino- 1l1-(trifluormetil)ciclohexanol ter sido usado em vez de trans 4-aminociclohexanol cloridrato, foi realizado para obter N-((l1s,4s)- 4-hidroxi-4-(trifluormetil)ciclohexil)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida) e N- ((1r,4r) -4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)-6- (piperidin-l1-il)picolinamida, respectivamente.
MS (ESI): 372[M+H]+, 372[M+H]*. Exemplo 230: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2- ((R) -2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-1-
il) pirimidina-4-carboxamida º
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SPA Etapa 1: Síntese de terc-butil —"2-cloropirimidina-4- carboxilato (Intermediário 11) Ácido 2-Cloropirimidina-4-carboxílico (500 mg, 3,154 mmol) foi suspenso em 2-metilpropan-2-ol (20 ml), seguido por adição de piridina (3 ml) e p-toluenossulfonil cloreto (1,2 g, 6.308 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 4 horas. o líquido da reação resultante foi neutralizado por adição lenta de uma solução aquosa saturada de NaHCO;, e então concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de água destilada (5 ml). O sólido precipitado foi filtrado, seguido por secagem a vácuo, para obter 420 mg de um sólido amarelo pálido (62%). Etapa 2: Síntese de (R) -terc-butil 2- (2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l-il)pirimidina-4- carboxilato Terc-butil 2-cloropirimidina-4-carboxilato (70 mg, 0,326 mmol) e (R) - 3-metil-1-(4- (metilsulfonil)fenil) piperazina (166 mg, 0,652 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (2 ml), seguido por adição de N,N- diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,652 mmol), e então o líquido resultante foi agitado a 100ºC sob corrente de nitrogênio por 24 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (50% EtOAc/Hexanos), para obter 120 mg de um sólido amarelo pálido (85%). Etapa 3: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)- 2- ((R) -2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida (R) -terc-butil 2- (2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil) piperazin-l-il)pirimidina-4- carboxilato (120 mg, 0,277 mmol) foi dissolvido em MC (2 ml), seguido por adição de ácido trifluoracético (2 ml), e então à mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e seco sob vácuo. o resíduo assim obtido ter sido suspenso em acetonitrila (5 ml), seguido por adição sequencial de 5-hidroxi-2-adamantanemina (2:1 E/Z mistura 56 mo, 0,332 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,831 mmol), e HBTU (126 mg, 0,332 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 6 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 ml) foi adicionada ao líquido da reação resultante, seguido por extração com MC (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (4% MeOH/MC), para obter 90 mg de um sólido amarelo pálido (62 %). MS (EST): 526[M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método — que o do exemplo 230 acima, pelo uso do intermediário 11 e um material de iniciação adequado de piperazina.
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FS H º NO 232 512 [M+H]* %O ne NO o Gfor NNSNS "e NZ n 233 "O 464 [M+H]* NO o oH CA RÁ 5 No H Exemplo 234: Síntese de 2- ((R) -4-benzil-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il) pirimidina-4-carboxamida NO o SH ? QUONON é
OA NY > No Etapa 1: Síntese de (R) -terc-butil 2- (4-benzil-2- metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4-carboxilato Terc-butil 2-cloropirimidina-4-carboxilato (4,12 g, 19,2 mmol) e (R)-l-benzil-3-metilpiperazina (1,83 g, 9,6 mmol) foram suspensos em acetonitrila (50 ml), seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (3,34 ml, 19,2 mmol), e então o líquido resultante foi aquecido em refluxo sob corrente de nitrogênio por 15 horas. O líquido da reação resultante foi concentrado, seguido por adição de água destilada (50 ml), e então extraído com MC (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (1% MeOH/MC), para obter
3.34 gq de sólido amarelo (94%).
Etapa 2: Síntese de 2- ((R) -4-benzil-2-metilpiperazin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidina-4- carboxamida O mesmo método que o da etapa 3 do exemplo 230, exceto por (R) -terc-butil 2- (4-benzil-2-metilpiperazin-l1- il)pirimidina-4-carboxilato (3,34 g, 9,06 mmol) ter sido usado em vez de (R) -terc-butil 2- (2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l-il)pirimidina-4- carboxilato, foi realizado para obter 2,83 g de sólido branco (68%). MS (ESI): 462 [M+H]".
Exemplo 235: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2- ( (R) -4- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-1- il) pirimidina-4-carboxamida no A SONY o Gfor LON ONÇA e ii NA Etapa 1: Síntese de N-((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)- 2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4-carboxamida (Intermediário 12) O mesmo método que o do exemplo 63, exceto por 2-((R)- 4-benzil-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan- 2-il)pirimidina-4-carboxamida (2,83 9g, 6,13 mmol) ter sido usada em vez de 6- (4-benzilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-
hidroxiadamantan-2-il)picolinamida, foi realizado para obter 1,86 gq de sólido branco (81%).
Etapa 2: Síntese de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)- 2- ((R) -4- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l1- il)pirimidina-4-carboxamida O mesmo método que o do exemplo 173, exceto por N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-2-((R)-2-metilpiperazin-l1-il) pirimidina-4-carboxamida (150 mg, 0,404 mmol) ter sido usada em vez de N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2- metilpiperazin-l-il)picolinamida, foi realizado para obter 97 mg de um sólido amarelo pálido (47%). MS (ESI): 488[M- OH] + Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 173 acima, pelo uso do intermediário 12 e bromobenzeno ou bromopiridina adequada. ms (EST) 236 507 [M+H] * HO = Na | ta N o Gfor NONSANS ” º No B 237 oo 544 [M+8B]* 28 NO o Go" F NONNS Nº : | H - NZ
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Exemplo 296: Síntese de 2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((1s,4S)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida e 2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1- il) -N- ((1r ,4R) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida Etapa 1: Síntese de 4- (benzilamino)-l-metilciclohexanol 4-hidroxi-4-metilciclohexanona (270 mg, 1,48 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (8,3 ml), seguido por adição sequencial de benzilamina (0,2 ml, 1,83 mmol), NaBH(OAc); (560 mg, 2,66 mmol), e ácido acético (0,1 ml, 1,66 mmol), e então a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio por 72 horas.
O líquido da reação resultante foi neutralizado por adição de solução aquosa de NaOH a 10%, e extraído com 5% MeOH/MC (50 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração, e então o resíduo assim obtido foi submetido a MPLC (10% MeOH/MC), para obter 350 mg de sólido amarelo (96%). Etapa 2: Síntese de 4-amino-l-metilciclohexanol 4- (Benzilamino) -l1-metilciclohexanol (335 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em EtOH (7.95 ml), seguido por adição de Pd (10% por peso em carbono ativado, 35 mg), e então o líquido resultante foi agitado em temperatura ambiente sob corrente de hidrogênio por 31 horas.
O líquido da reação resultante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida, e seco sob vácuo, para obter 164 mg de sólido branco (83 %). Etapa 3: Síntese de 2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((1s,4S)-4-
hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida e 2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-1- il)-N-((1r,4R) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida O mesmo método que o do exemplo 230 foi realizado pelo uso do intermediário 11, e (R) -1- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-3-metilpiperazina e 4-amino-l1- metilciclohexanol, para obter 2-((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((1s,48)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida e 2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1- 11) -N- ((1r,4R) -A4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida, respectivamente. MS (ESI): 506 [M+H]*., 506 [M+H]*.
Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método que o do exemplo 29 acima, pelo uso do intermediário 11 e um material de iniciação adequado de piperazina. plos (ESI) 297 "o as me a opmes AALO" TOO! no 4 NA à | ? | ANN o OE SONO o Cr ] r QNN no F AA DS (DI *
299 Ne. NC 453 [M+H | SO o Os O, õ SS" ” E NON NA o r LN N, c NnÇOO A NO Os exemplos a seguir foram sintetizados com o mesmo método como o do exemplo 173 acima, pelo uso do intermediário 12 e bromobenzeno, bromopiridina, ou bromopirazol adequado. ms (EST) 300 O2N 511 [M+B]* NS fe] Gfor
F K tons Nº - NZ HA 301 % F 562 [M+H] * r Ri o Go F N N ” Palin Naa agr : NO + 302 | o 615 [M+H]*
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SANS NS NO : Nu Z é H + 306 N 452 [M+H] a NO o GTfor Me LONSANs STA z | z No H 307 K 456 [M+B]* ll à NE o GF NSNSANS nº * Nos a H + 308 N 506 [M+H] N, % elis . Seo F3C 2 NNSANS no - No A [Exemplos experimentais) Exemplo experimental 1: Ensaio celular em 11B-HSD1 Para investigar os efeitos inibidores dos compostos de acordo com a presente invenção sobre a atividade de enzima 116-HSD1 (h116-HSD1) derivada de humanos, o seguinte experimento foi realizado.
Para avaliar a atividade da enzima 116B-HSDl, um DNA recombinante que possui gene de hl1l16-HSDl foi introduzido em uma célula animal para induzir a superexpressão da enzima [Arampatzis, S. J Mol Endocrinol. 2005, 35, 89-101]. Primeiro, células HEK-293 foram incubadas com o uso de um incubador de células até que elas atingissem -70-80% de confluência em uma superfície do recipiente. O DNA recombinante que possui o gene de hl16B-HSD1l foi misturado com Fugeno 6, seguido por reação em temperatura ambiente por 1 hora. O material resultante foi usado para tratar as células, e assim o DNA foi injetado nas células. No dia seguinte, o sobrenadante das células foi removido, seguido por suplemento de meio fresco, e então as células foram também incubadas por 24 horas no incubador de células.
Quando as células foram incubadas a 70-80% de confluência, as células foram destacas com tripsina, e o número de células foi medido pelo uso de um Hemacitômetro.
O líquido incubado foi diluído para conter 20.000 células/ml, e 100 ul do líquido diluído foi plaqueado em cada cavidade da placa de 96 cavidades. Após incubação por 24 horas, o composto dissolvido em DMSO foi diluído a 1/100 pelo líquido incubado. 100 pl do composto-líquido diluído resultante foram colocados em cada cavidade, e então incubados por 30 minutos. 10 mM de cortisona foi diluída a 21 pM pelo líquido incubado, e então 5 1pl do líquido resultante foram colocados em cada cavidade, seguido por reação por 2 horas no incubador de células [Jeffrey JJ. e cols. J Med Chem. 2007, 50, 149-164].
O ensaio quantitativo do cortisol gerado nesta reação foi realizado pelo uso de um sistema fornecido a partir de “Assay Designs Inc”. O reagente da enzima resultante foi adicionado à placa revestida com anti-IgG de camundongo, e então um anticorpo específico que se liga ao cortisol e cortisol ligado à fosfatase alcalina são colocados junto a isso, seguido por reação em temperatura ambiente por 2 horas. Os conteúdos nas cavidades depois da reação foram descartados, e então foi realizada lavagem com uma solução tampão que consiste em tensoativo e solução salina tamponada com tris três vezes.
Depois disso, uma solução de p-nitrofenil fosfato, que é um substrato para a fosfatase alcalina, foi colocado nisso para reação de coloração, seguido por reação por 1 hora, e então a absorvência de luz a 405 nm foi medida pelo uso de um leitor de placa.
Os resultados da medição foram tabulados na Tabela 1. [Tabela 1]
Exemplo % de inibição aj% de inibição a 10
100 puM upM ee | o | ee Be | e Bow o eo Be eo Bo e | e RB
Be BB os e e o e «be e e a 230 e e
[Exemplos de formulação) Exemplo de formulação 1: Preparação de comprimidos (tipo pressurização)
Como um ingrediente ativo, 5,0 mg de um composto representado pela fórmula 1, da presente invenção, foi peneirado, e então misturado com 14,1 mg de lactose, 0,8 mg de crospovidona USNF e 0,1 mg de estearato de magnésio, seguido por pressurização, para formular comprimidos.
Exemplo de formulação 2: Preparação de comprimidos
(granulação úmida)
Como um ingrediente ativo, 5,0 mg de um composto representado pela fórmula 1, da presente invenção, foi peneirado, e então misturado com 16,0 mg de lactose e 4,0 mg de amido. 0,3 mg de polissolvato 80 foi dissolvida em água pura, e então uma quantidade adequada dessa solução foi adicionada à mistura resultante, seguido por micronização.
As partículas micronizadas assim obtidas foram peneiradas, e então misturadas com 2,7 mg de dióxido de silício coloidal e 2,0 mg de estearato de magnésio,
seguido por pressurização, para formular comprimidos.
Exemplo de formulação 3: Preparação de agentes em pó e em cápsulas
Como um ingrediente ativo, 5,0 mg de um composto representado pela fórmula 1, da presente invenção, foi peneirado, e então misturado com 14,8 mg de lactose, 10,0 mg de polivinil pirrolidona e 0,2 mg de estearato de magnésio.
A mistura resultante preencheu uma capsula de gelatina rígida Nº 5 pelo uso de um aparelho adequado.
Exemplo de formulação 4: Preparação de injetáveis Como um ingrediente ativo, 100 mg de i, composto representado pela fórmula 1, da presente invenção foi contido, e além disso, 180 mg de manitol, 26 mg de NazHPO, 12H70, e 2,974 mg de água destilada foram também contidos para preparar um injetável.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhes com referência aos exemplos, está óbvio para aqueles habilitados na técnica que várias alterações e modificações podem ser feitas no espírito técnico da presente invenção, e, portanto, está claro que essas alterações e modificações estão incluídas dentro do escopo das reivindicações em apêndice e seus equivalentes.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de amida caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula 1 abaixo, ou um sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes Rx o
    SENSO NE EX, Rm R; Rs Fórmula 1 em que: X representa N ou CR, e Y representa N ou CH, desde que X e Y não sejam carbono ao mesmo tempo; Z representa N ou CH; R;1 e Ro representam independentemente hidrogênio, (Ci Cio) alquil, (C3-C19) cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil, (Cg-Coo)aril, (Cçg-Cra0o)ar(Ci-Cio)alquil ou (C3- C2o0) heteroaril, ou Ri e Rº podem ser ligados um ao outro, junto com átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados, para formar (C1-Ciw) heterociclo saturado ou insaturado, biheterociclo ou heterociclo fundido, desde que R; e Rº não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; L representa uma ligação única, -O-, -NR1-, -CO-, - SO2-, —-(CR21R22)-(CHo):- (Cc representa um número inteiro de O a 5), -CO(CRo:R22)a-r (d representa um número inteiro de 1 a 6), (C3-C19) cicloalquileno, (Ck-C2>0) ari leno ou (C3- C20) heteroarileno; R21 e R»> representam independentemente hidrogênio ou (C1i-C1o)alquil, ou Rx e R», podem ser ligados por meio de alquileno ou alquenileno para formar um anel cicloalifático ou um anel aromático;
    R e R; representam independentemente hidrogênio, (C1- Cio) alquil, (C3-C19) cicloalquil, (Ci-Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NR31R32, nitro, -CONHz, —-COsR33, -SO;H, -
    SO2NR34R35, —-SO2R36, -O(CH>)ACOH (a representa um número inteiro de 1 a 3), -O(CH»)1.CONHr (b representa um número inteiro de 1 a 3), -NH(CO)R37, -NH(SO>)R38g, heterociclo de 5 a 7 membros, (C«-Coxo9)aril ou (C3-C>x0o)heteroaril;
    R' e R; representam independentemente hidrogênio, (C1-
    Cio) alquil, (C3-C19) cicloalquil, (Ci-Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, -CONH; ou -COs;Ri», e incluem todos os isômeros e compostos racêmicos desses todos, ou R. e R; podem ser substituídos com átomos de carbono adjacentes para formar (C1-C1i9) carbociclo saturado ou insaturado, heterociclo, bicarbociclo, biheterociclo, carbociclo fundido ou heterociclo fundido, ou podem ser ligados a R; para formar carbociclo saturado ou insaturado;
    Rk; & R; representam independentemente hidrogênio, (C1- Cio) alquil, (C3-C19) cicloalquil, (Ci-Cio)alcóxi, halogênio,
    hidróxi, ciano, amino, nitro, -CONH; ou -COsRi2;
    o cicloalquileno, arileno ou heteroarileno de L; O alquil, cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil, aril, aralquil ou heteroaril de R, e R; o heterociclo saturado ou insaturado, biheterociclo ou heterociclo fundido formado pela ligação de R e R; o alquil, cicloalquil, alcóxi, heterociclo, aril ou heteroaril de R e R3; o alquil, cicloalquil ou alcóxi de R, e Rs; O carbociclo saturado ou insaturado, heterociclo, bicarbociclo, biheterociclo, carbociclo fundido ou heterociclo fundido formado pela substituição de R, e R; com átomos de carbono adjacentes; e o alquil, cicloalquil ou alcóxi de R; e R; também pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em (C1;-Cio)alquil, (C3- Cio) cicloalquil, (C1-Cio)alcóxi, halo(Ci-Cio)alquil, halo (Ci- Cio)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NR4uR4o, nitro, - CO2R413,r —-CONH>?, -SO;3H, SO2NRaaRa5,y —-SO2 (CH2) NR4a4Ra5s (ec representa um número inteiro de 1 a 3) 7 -SOoRa6r - O(CH;).CO2H (c representa um número inteiro de 1 a 3), - O (CH>) aCONH> (d representa um número inteiro de 1 a 3), - NH (CO) Ra7, -NH(SO>2) Rag, (Cg6-C2oo) aril e (C3-C»xo) heteroaril; Rus Ri2rr Rãir R3ã2, Ra3, Rã, Raãso, R3ã66 R3ã7, R3ãer Rair Roo, Ra3, Ras, Ras, Rai, Ra7 & Rag representam independentemente hidrogênio, (C1-C19) alquil, (C3-C109) cicloalquil ou (Cen Cxo)aril; e m en representam independentemente um número inteiro de O a 3, desde que m + n represente um número inteiro de 2 ou mais.
    2. Composto de amida, ou o sal, solvato, hidrato, pró- fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R e R representam independentemente hidrogênio, (C3-C19) cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil ou (C6-C209) ar (Can Cio)alquil, ou R, e R7 podem ser ligados um ao outro para formar heterociclo selecionado do seguinte: ( SN F3C É F. MFOO < DO CF3
    OH L representa uma ligação única, -CO-, SO, - (CR21R22) - (CH2) = (Cc representa um número inteiro de 0 à 5),
    TX , —-CO (CR2:R22)a- (d representa um número inteiro de 1 a 6) , (C3-Cio)cicloalquileno, (Cg-Coo)arileno ou (C3- C209) heteroarileno; R21 e R» representam independentemente hidrogênio ou (C1-C109) alquil;
    R3 representa hidrogênio, (C1-Ci9) alquil, (C3- Cio) cicloalquil, (C1i-Ci)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NR31R32,/ nitro, —-CONH>?, —CO2R33, CSO2NR34R35, -SO2R36, -
    O (CH2) .CO2H (a representa um número inteiro de 1 a 3) , -O (CH;z) ,CONH27 (b representa um número inteiro de 1 a 3), -NH(CO)R37, -NH(SO>) Rg, heterociclo de 5 a 7 membros, (Cç6- Cro) aril ou (C3-C2xo)heteroaril; R; & R; representam independentemente hidrogênio, (C1- Ci)Galquil ou halogênio;
    o cicloalquileno, arileno ou heteroarileno do L; O cicloalquil, norbornil, adamantil, noradamantil ou aralquil de R e Rx; Oo alquil, cicloalquil, alcóxi, heterociclo, aril ou heteroaril de R;; e o alquil de R; e R; também pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em (C1;1-Cio)alquil, (C3-Cio)cicloalquil, (C1-C1o) alcóxi, halo(C1-Cio)alquil, halo (C1-C19) alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, -NR4aiR42, nitro, -COxRa3, -CONH,;, -SO3H, -SONRaaRas, —-SO> (CH) NR4asRas (C representa um número inteiro de 1 a 3) , -SO2Rae, -O(CH;).LCO2H (c representa um número inteiro de 1 a 3), -O(CH;)s4CONH, (d representa um número inteiro de 1 a 3) , -NH(CO)R47, -NH(SO>z) Rag, (C6-Cro) aril e (C3-C7x) heteroaril; e
    Rus Ri2r R317, R32, R337 R3a7, R3560 R366, R377 R386, Rai, Roo,
    Razy Ray Ras, Ras, Ray & Rag representam independentemente hidrogênio, (C1-C109) alquil, (C3-Cio) cicloalquil ou (Cg6-Cao) aril.
    3. Composto de amida, ou o sal, solvato, hidrato, pró- fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: N-ciclohexil-6- (piperidin-l1-il)picolinamida; N-ciclohexil-6- (4-metilpiperidin-l1-il)picolinamida; N-ciclohexil-6-(4- (4-metoxifenil)piperidin-l1- il)picolinamida; N-ciclohexil-6-(4-(4-clorofenil)piperidin-l1- il)picolinamida; N-ciclohexil-6-(4-(4-fluorfenil)piperidin-l- il)picolinamida; (4-metilpiperidin-1-il) (6- (piperidin-l1-il)piridin-2- il)metanona; (4-metilpiperidin-l1-il) (6- (4-metilpiperidin-l1- il)piridin-2-il)metanona; (6- (4- (A4-metoxifenil)piperidin-l-il)piridin-2-il) (4- metilpiperidin-l1-il)metanona; (6- (4- (A4-clorofenil)piperidin-l-il)piridin-2-il) (4- metilpiperidin-l1-il)metanona; (6- (4- (4-fluorfenil)piperidin-1-il)piridin-2-il) (4- metilpiperidin-l-il)metanona; (3, 3-dimetilpiperidin-1-il) (6- (4- (4- metoxifenil)piperazin-l-il)piridin-2-il)metanona; (3, 3-dimetilpiperidin-1-il) (6- (piperidin-l1- il)piridin-2-il)metanona; (3, 3-dimetilpiperidin-1-il) (6- (4-metilpiperidin-1-il)
    piridin-2-il)metanona;
    (6- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-il)piridin-2-1i11) (3,37 dimetilpiperidin-l1-il)metanona;
    (6- (4- (4-fluorfenil)piperazin-l1-il)piridin-2-11) (3,3-
    dimetilpiperidin-l1-il)metanona;
    (N- (Adamantan-2-il)-6-(4- (4-metoxifenil)piperazin-l- il)picolinamida) (N- (adamantan-2-il)-6-(piperidin-l- il)picolinamida;
    N- (adamantan-2-il)-6- (4-metilpiperidin-1-il)
    picolinamida;
    (N- (adamantan-2-il)-6-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il) picolinamida;
    N- (adamantan-2-il)-6-(4-(4-fluorfenil)piperazin-l- il)picolinamida;
    N- (adamantan-2-il)-6- (4-metilpiperazin-l1-il) picolinamida;
    N- (adamantan-2-il)-6-(4-acetilpiperidin-l1-il) picolinamida;
    (N- (adamantan-2-il)-6-(piperazin-l-il)picolinamida;
    (N- (adamantan-2-1il)-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l- il)picolinamida;
    metil 3- (4- (6- (adamantan-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperazin-l1-il)propanoato;
    ácido 3- (4- (6- (adamantan-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)
    piperazin-l-il)propanoico;
    N- (adamantan-2-il)-6-(4-(3-amino3-oxopropil) piperazin-l1-il)picolinamida;
    (S) - (6- (piperidin-1-il)piridin-2-1i1) (3- (2- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-l1-il)metanona;
    (6- (piperidin-1-il)piridin-2-il) (2- (piridin-3-
    il)piperidin-l1-il)metanona; (4-hidroxi-4- (trifluormetil)piperidin-1-11) (6- (piperidin-1-il)piridin-2-il)metanona; (3-hidroxi-3-(trifluormetil)piperidin-1-11) (6- (piperidin-1-il)piridin-2-il)metanona; (6- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-il)piridin-2- 11) ((S) -3- (2- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-l1- il)metanona; (6- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-il)piridin-2-il) (2- (piridin-3-1il)piperidin-l1-il)metanona; (6- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-il)piridin-2-il) (4- (trifluormetil)-4-hidroxipiperidin-l1-il)metanona; (6- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-il)piridin-2-il) (3- (trifluormetil)-3-hidroxipiperidin-l-il)metanona; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(piperidin-l- il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l)-6-(4- (trifluormetil)- 4-hidroxipiperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(3-(trifluormetil)- 3-hidroxipiperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l1)-6-(4-hidroxi-4- metilpiperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-ciclopropil-4- hidroxipiperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l1)-6-(4-hidroxi-4- fenilpiperidin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-(hidroximetil) piperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4- (metoxicarbonilmetil)piperidin-l1-il)picolinamida;
    N- ((E) -5S-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4- (metoxicarboniletil)piperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4- (piperidin-l1- il)piperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4- morfolinopiperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(4-fenilpiperidin- 1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(4-(4-cianofenil) piperidin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(4-(piridin-2- il)piperazin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(4-fenilpiperazin- 1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l)-6-(4-(4-cianofenil) piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4-(4-hidroxifenil) piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l)-6-(4-(4-clorofenil) piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l)-6-(4-(4-trifluormetil) fenil)piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-(4-fluorfenil) piperazin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(4-p- tolilpiperazin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-(4-metoxifenil) piperazin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-(4-nitrofenil) piperazin-l-il)picolinamida;
    N- ((E) -5S-hidroxiadamantan-2-1i1l)-6-(3,4- dihidroquinolina-1(2H)-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(3,4- dihidroisoquinolina-2(1H)-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(2-metilpiperidin- 1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-benzilpiperazin- 1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(piperazin-l- il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-(4-(piridin-3- ilmetil)piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4- (piridin-2- ilmetil)piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l1-il)picolinamida; metil 3- (4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)piperazin-l-il)propanoato; ácido 3-(4-(6-(((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil piridin-2-il)piperazin-l1-il)propânico; 6- (4- (3-amino-3-oxopropil)piperazin-l-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (2-amino-2-oxoetil)piperazin-l1-i11l)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; Ácido 2- (1- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-il)piperidin-4-il) acético; 6- (4- (3-amino-3-oxopropil)piperidin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; ácido 3-(1-(6-(((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil) piridin-2-il)piperidin-4-il)propânico;
    6- (4- (4-carbamoilfenil)piperazin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4-carbamoilfenil)piperidin-1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4-aminofenil)piperazin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4- (4-ciano-3- fluorfenil)piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4- (2-cloro-4- cianofenil)piperazin-l-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-(4-(3,4- dimetoxifenil)piperazin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-(4-(4- etoxicarbonilmetoxifenil)piperazin-l-il)picolinamida; 6- (4- (4-carbamoil-3-fluorfenil)piperazin-l1-il)-N-((E)- 5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4-carbamoil-2-clorofenil)piperazin-l1-il)-N-((E)- S5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; Ácido 2- (4- (4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il carbamoil)piridin-2-il)piperazin-l1-1il)fenoxi) acético; 6- (4- (5S-cloropiridin-2-il)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5- (tri fluormetil)piridin-2-il)piperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5-fluorpiridin-2-il)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5-metilpiridin-2-il)piperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- (4- (S-cianopiridin-2-il)piperazin-l1-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5-carbamoilpiridin-2-il)piperazin-l1-il)-N-((E)- 5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4-fluorfenil)piperidin-1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4- (tri fluormetil)fenil)piperidin-l1-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4-p-tolilpiperidin-1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4-metoxifenil)piperidin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (piridin-2-il)piperidin-1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5- (tri fluormetil)piridin-2-il)piperidin-l1-1i11)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5-fluorpiridin-2-il)piperidin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5-metilpiridin-2-il)piperidin-1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (5S-cianopiridin-2-il)piperidin-l1-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (3-cianopiridin-2-il)piperidin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (piridin-3-il)piperidin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (6-metilpiridin-3-il)piperidin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (6-aminopiridin-3-il)piperidin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- (1- (4-cianofenil)piperidin-4-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (1- (S-cianopiridin-2-il)piperidin-4-11)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (4-cianofenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((S) -4- (4-cianofenil)-2-metilpiperazin-l1-1il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((S) -2-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4-(3- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l- il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida 6- ((R) -4- (4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (3-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (2-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (3, 4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (4- (dimetilamino) fenil)-2-metilpiperazin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4-(4-(trifluormetoxi) fenil)piperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4- (4-nitrofenil)piperazin-l1-il)-N- ( (E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (S5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l1- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (6-metoxipiridin-3-11)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4- (6-metilpiridin-3-il)piperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -2-metil-4- (piridin-4-il)piperazin-l1-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (4- (metilsulfonil)fenil)-l1,4-diazepan-1-1il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- (4- (2-flúor-4-metoxifenil)-l,4-diazepan-l1-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (6-aminopiridin-3-il)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (4-aminofenil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 6- ((R) -4- (4-acetamidofenil)-2-metilpiperazin-l-il)- N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-2-metil-4-(4- (metilsulfoneamido) fenil)piperazin-l1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida; metil 4— ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)benzoato; ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)benzóico; 6- ((R) -4- (4-carbamoilfenil)-2-metilpiperazin-l1-il)- N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-(4- (metilcarbamoil)fenil)piperazin-l1-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-4-(4-((2-
    hidroxietil)carbamoil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il) picolinamida;
    metil 4—- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-
    il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)-2- fluorbenzoato;
    ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)-2- fluorbenzóico;
    6- ((R) -4- (4-carbamoil-3-fluorfenil)-2-metilpiperazin- 1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-2-metil-4-(4- (metilcarbamoil)-3-fluorfenil)piperazin-l-il)picolinamida;
    metil 4—- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)3- clorobenzoato;
    ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)3- clorobenzóico;
    6- ((R) -4- (4-carbamoil-2-clorofenil)-2- metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)
    picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (met il carbamoil)-2-clorofenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    metil 4— ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-
    il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)-2-
    metoxibenzoato;
    ácido 4- ((S) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-11)-2- metoxibenzóico;
    6- ((R) -4- (4-carbamoil-3-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (met ilcarbamoil)-3-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-
    il)picolinamida;
    metil 5- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)-2- metoxibenzoato;
    ácido 5- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)
    carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-11)-2- metoxibenzóico;
    6- ((R) -4- (3-carbamoil-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (3- (met il carbamoil)-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    metil 5- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)-2-
    fluorbenzoato;
    ácido 5- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)-2- fluorbenzóico;
    6- ((R) -4- (3- (met il carbamoil)-4-fluorfenil)-2-
    metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-
    il)picolinamida;
    6- ((R) -2-metil-4- (6-metoxicarbonilpiridin-3-il) piperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il) picolinamida;
    6- ((R) -2-metil-4- (6-hidroxicarbonilpiridin-3- il)piperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il) picolinamida;
    6- ((R) -4- (6-carbamoilpiridin-3-1il)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (6- (met ilcarbamoil)piridin-3-11)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il) picolinamida;
    metil 6- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-
    il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-
    il)nicotinato;
    ácido 6- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il)nicotínico;
    6- ((R) -4- (5S-carbamoilpiridin-2-1il)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-(5- (metilcarbamoil)piridin-2-il)piperazin-l1-il)picolinamida;
    etil 6- ((R)-4-(6-(((E)-5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)-5- cloronicotinato;
    ácido 6- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)-5- cloronicotínico;
    6- ((R) -4- (5-carbamoil-3-cloropiridin-2-il)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-
    il)picolinamida;
    N- ((E) -5S-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2-metil-4-(5- (metilcarbamoil)-3-cloropiridin-2-il)piperazin-l1-il) picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2-metil-—-4-(4-
    sulfamoilfenil)piperazin-l-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2-metil-4-(4- (N-metilsulfamoil)fenil)piperazin-l-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-2-metil-4-(4- sulfamoil-2-fluorfenil)piperazin-l-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-2-metil-4-(4- (N-metilsulfamoil)-2-fluorfenil)piperazin-l-il) picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-(4- sulfamoil-3-fluorfenil)piperazin-l-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-2-metil-4-(4- (N-metilsulfamoil)-3-fluorfenil)piperazin-l-il) picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-4-(4- (2-7 hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)
    picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-4-(6- (2-7 hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-metilpiperazin-l- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-
    ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-trifluoracetilfenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (2-cianopropan-2-il)fenil)-2- metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)
    picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (etilcarbonil)fenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)
    picolinamida;
    6- ((R) -4- (3-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (1-hidroxiciclopropil)fenil)-2-
    metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (dimetilaminometil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (2-metil-2-hidroxipropoxi) fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((2R)-4-(4-(1- hidroxietil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((2R)-2-metil-4-(4- (2,2,2-trifluor-l-hidroxietil)fenil)piperazin-l1-il) picolinamida;
    6- ((R) -4- (4- (1-amino-2-metil-l-oxopropan-2-il)fenil)- 2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-
    il)picolinamida
    6- ((R) -4- (3-cloro-4-hidroxifenil)-2- metilpiperazin-l- 11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    etil 2- (2-cloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-3-
    metilpiperazin-l1-il)fenoxi)acetato;
    ácido 2-(2-cloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5-hidroxiadamantan- 2-11l) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)fenoxi) acético;
    6- ((R) -4- (4- (2-amino-2-oxoetoxi)-3-clorofenil)-2-
    metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-6-((R)-4-(2- hidroxietil)-2-metilpiperazin-l-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-hidroxi-2-metilpropil)-2- metilpiperazin-
    1-il1) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-2-metil-4-(2- (metilsulfonil)etil)piperazin-l-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- ((1-cianociclopropil)metil)-2-metilpiperazin —-1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- ((1-carbamoilciclopropil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4-ciclopropil-2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-l-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-6-((R)-2-metil-4- (piperidin-4-il)piperazin-l-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (1-acetilpiperidin-4-il)-2-metilpiperazin- 11-11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2-metil-4-(1-
    (metilsulfonil)piperidin-4-il)piperazin-l1-il)picolinamida;
    6- ((R) -4-acetil-2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4-ciclopropilcarbonil-2-metilpiperazin-l1-11)- N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4-metilsulfonil-2-metilpiperazin-l-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4-ciclopropilsulfonil-2-metilpiperazin-l1-11)- N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-metoxifenilsulfonil)-2-metilpiperazin-
    1-il1) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-trifluormetilfenilsulfonil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-bromofenilcarbonil)-2-metilpiperazin-l-il)
    -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-hidroxiacetil)-2-metilpiperazin-l1-il)-N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-hidroxi-2,2-dimetilacetil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-
    il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-hidroximetil-2,2-dimetilacetil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-dimetilaminoacetil)-2-metilpiperazin-l1-
    11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (2-metoxicarbonilmetilacetil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida;
    6- ((R) -4- (4-amino-4-oxobutanoil)-2-metilpiperazin-l-
    11) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida;
    Ácido 4- ((R) -4- (6- (((E) -5-hidroxiadamantan-2- il) carbamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-l1-il)-4- oxobutanóico; 5-flúor-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2-il)-6-((R)-2- metilpiperazin-l1-il)picolinamida; 5-flúor-6- ((R) -4- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida; 5-flúor-6-((R)-4-(2- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-5- 11) -2-metilpiperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida; 5-flúor-6- ((R)-4- (4- (metilsulfonil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-5-metil-6- (piperidin- 1-il)picolinamida; N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-5-metil-6- (piperazin- 1-il)picolinamida; 5-metil-6-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)piperazin- 1-il) -N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; 5-metil-6-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-5- il)piperazin-l1-il)-N-((E)-5-hidroxiadamantan-2- il)picolinamida; 5-metil-6-(4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l1- il)- N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)picolinamida; N- ((E) -4-hidroxiciclohexil)-6-(piperidin-l1- il)picolinamida; N-ciclopropil-N-((2Z)-4-hidroxiciclohexil)-6- (piperidin-1-il)picolinamida; N-ciclopropil-N-((E)-4-hidroxiciclohexil)-6-
    (piperidin-l1-il)picolinamida;
    N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) -6- (piperidin-l1-il)picolinamida;
    N-ciclopropil-N-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)
    -6- (piperidin-l1-il)picolinamida;
    N-ciclopropil-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluormetil) ciclohexil)-6-(piperidin-1-il)picolinamida;
    N-ciclopropil-N-((lr,4r)-4-hidroxi-4-(trifluormetil) ciclohexil)-6-(piperidin-l1-il)picolinamida;
    N- ((18,4s) -4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)- 6- (piperidin-l1-il)picolinamida;
    N- ((1r,4r) -4-hidroxi-4- (trifluormetil)ciclohexil)- 6- (piperidin-l1-il picolinamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-2-metil-4-(4-
    (metilsulfonil)fenil)piperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(4-(4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(4-(4- metoxifenil)piperazin-l-il)pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4-benzil-2-metilpiperazin-l-il)-N-((E)-5- hidroxiadamantan-2-il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(4-(2- hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-(2-
    hidroxipropan-2-il)piridin-5-1i1l)-2-metilpiperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l1- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(4-
    cianofenil)-2-metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-2-((R)-4-(4- fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-2-((R)-4-(4- clorofenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-2-((R)-4-(4- trifluormetilfenil)-2-metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(4-t- butilfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-metil-4-
    (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- (etilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-cloro-4-
    (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-2-((R)-4-(2,5- difluor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-
    il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(3-flúor- piridin-4-il) -2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-2-((R)-4-(3,5-
    difluor-piridin-4-il)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- (dimetilaminometil)fenil)-2-metilpiperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(2,6- difluor-4- (dimetilaminometil)fenil)-2-metilpiperazin- 1-il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(2-amino-4- flúor-piridin-5-il)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(4-amino-2- fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(4-amino-2,6-
    difluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(3-metil-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-4-(3-flúor-4-
    (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(4- (metilsulfonil)naftil)-2-metilpiperazin-l- il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(2- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(2-
    (metilsulfonil)-5-bromofenil)-2-metilpiperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1il)-2-((R)-4-(4- (2-7 hidroxipropan-2-il)-3-fluorfenil)-2-metilpiperazin-l1- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-2-((R)-4-(4-ciano-3- fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-2-((R)-4-(4-ciano-2- fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-4-(4-ciano-2- clorofenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N-ciclohexil-2-((R)-4-(2-flúor-4-
    (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N-ciclohexil-2-((R)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclohexil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-
    il) fenil)-2-metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((lr,4r) -4-hidroxiciclohexil) pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((lr,4r) -4-hidroxiciclohexil) pirimidina-4-carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((1r,4r) -4-hidroxiciclohexil)pirimidina-4-
    carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2- metilpiperazin-l1-il)-N-(4,4-difluorciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-
    metilpiperazin-l-il)-N-(4,4-difluorciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- il) -N- (4,4- difluorciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4-
    (metilsulfonil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- (2- hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metilpiperazin-l1- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-((R)-4-(2-flúor-4- metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-11) fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((2R,3as,5S,6aS)-octahidro-2,5-
    metanopentalen-3a-il)pirimidina-4-carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((2R,3as,58S,6aS) -octahidro-2,5-metanopentalen-3a- il)pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4- (A-ciano-2-fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-
    il) -N- ((2R,3as,5S,6aS) -octahidro-2,5-metanopentalen-3a- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- (adamantan-2-il)-2-((R)-4-(4-ciano-2-fluorfenil)- 2- metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- (adamantan-2-il)-2-((R)-4- (4-metilsulfonil-2-
    fluorfenil)-2-metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- (adamantan-2-il)-2-((R)-4-(4-(2-hidroxipropan-2-1il1)- 2-fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- (adamantan-2-1i1l)-2-((R)-4- (4-metoxi-2-fluorfenil)-2- metilpiperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((S)-4-(4-ciano-2- fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-i1l)-2-((S8)-4-(4- metilsulfonil-2-fluorfenil)-2-metilpiperazin-1-il) pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((S)-4-(4-(2- hidroxipropan-2-il)-2-fluorfenil)-2-metilpiperazin-l1-il)
    pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-i1l)-2-((S8)-4- (4-metoxi-2- fluorfenil)-2-metilpiperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- (2-fluorbenzil)-2-((R)-4-(2-flúor-4- (metilsulfonil)
    fenil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-metilpirimidina-4-
    carboxamida;
    N- (2-fluorbenzil)-N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-l1- il)pirimidina-4- carboxamida;
    (2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il) (3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (metilsulfonil) fenil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-((1s,4s)-4-
    hidroxiciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (metilsulfonil) fenil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-((l1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-
    11) fenil) -2-metilpiperazin-l-il)-N-((1s,4s)-4- hidroxiciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4-(2-hidroxipropan-2- 11) fenil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-((l1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((1s,4s) -4-hidroxiciclohexil) pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)
    pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (metilsulfonil) fenil)-2-metilpiperazin-l-il)-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4-
    (metilsulfonil)fenil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-((1r,4r)-4-
    hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2- 11) fenil) -2-metilpiperazin-l1-il)-N-((1s,4s) 4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2- 11) fenil) -2-metilpiperazin-l-il)-N-((l1r,4r)- 4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4-
    metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-ciclopropil-2-((R)-4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((lr,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2-
    metilpiperazin-l-il)-N-((1s,48S)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((l1r,4R)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- il) -N- ((18,4s8) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    2- ((R) -4- (2-flúor-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- il) -N- ((1r,4r) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4-
    carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-1i1l)fenil)-2- metilpiperazin-l-il)-N-((1s,4s)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    2-((R) -4- (2-flúor-4- (2-hidroxipropan-2-1i1l)fenil)-2-
    metilpiperazin-l-il)-N-((l1r,4r)-4-hidroxi-4-
    metilciclohexil)pirimidina-4-carboxamida;
    2- ((R) -4- (A4-ciano-2-fluorfenil)-2-metilpiperazin-l1- 11) -N- ((18,4s8) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    2- ((R) -4- (A4-ciano-2-fluorfenil)-2-metilpiperazin-l- 11) -N- ((1r,4r) -4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l)-2-((R)-2-metil-4-(4- nitro-2-fluorfenil)piperazin-l-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i1l)-2-((R)-2-metil-4- (2, 6-difluor-4- (metilsulfonil)fenil)piperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-11)-2-((R)-2-metil-4-(2-
    flúor-4- (3-dimetilaminopropilsulfonil)fenil)piperazin-l- il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-11)-2-((R)-2-metil-4-(3- trifluormetilpiridin-4-il)piperazin-l-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-2-metil-4-(3- trifluormetil-5S-fluorpiridin-4-il)piperazin-l1-il) pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-2-metil-4-(1H- pirazol-4-il)piperazin-l-il)pirimidina-4-carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-1i11)-2-((R)-2-metil-4-(3- metil-lH-pirazol-4-il)piperazin-l1-il)pirimidina-4- carboxamida;
    N- ((E) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-((R)-2-metil-4-(3- flúor-lH-pirazol-4-il)piperazin-l1-il)pirimidina-4-
    carboxamida;
    N- ((E) -5S-hidroxiadamantan-2-1i1)-2-((R)-2-metil-4-(3- trifluormetil-lH-pirazol-4-il)piperazin-l1-il)pirimidina- 4-carboxamida.
    4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto de amida ou o sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    5. Inibidor de 11B-HSDl caracterizado pelo fato de que compreende composto de amida ou o sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
    6. Uso do composto de amida ou do sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para oO tratamento e/ou prevenção de doenças causadas, mediadas e/ou disseminadas pelo alto nível de cortisol.
    7. Uso do composto de amida ou do sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de Síndromes metabólicas, diabetes, pré-diabetes, tolerância à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, distúrbios de lipídeos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, efeitos mediados por glicocorticoide sobre as funções neuronais, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunes, hipertensão, aterosclerose e complicações destes, restenose de vasos, doença cardiovascular, pancreatite, retinite, neuropatia ou nefropatia.
    8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o diabetes é diabetes não-insulino dependente.
    9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os distúrbios de lipídeos são baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL.
    10. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os efeitos mediados por glicocorticóide sobre as funções neuronais são ansiedade ou depressão.
    11. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os distúrbios imunes são tuberculose, hanseníase ou psoríase.
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