JP5670359B2 - Kcnq2/3モジュレータとしての置換されたニコチンアミド - Google Patents
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Description
A1は、CR10R11またはSを表し、
A2は、CR12R13、C(=O)、O、S、S(=O)またはS(=O)2を表し、
R1は、それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1ー10アルキル またはC2ー10ヘテロアルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3ー10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール;それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換の、C1ー8アルキルまたはC2ー8ヘテロアルキルで架橋されたC3ー10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖は、それぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい);または、それぞれ非置換または一置換または多置換の、C1ー8アルキルまたはC2ー8ヘテロアルキルで架橋されたアリールまたはヘテロアリール(ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖は、それぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい)を表し;
R2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;メチル;CH2−O−メチル;CH2−OH;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC2ー6アルキル、O−C1−6アルキル、S−C1−6アルキル;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC3−7シクロアルキル;NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、H、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−4アルキルを表すか、または、RaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリルを形成する)を表し、
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−10アルキル、C2−10ヘテロアルキル、O−C1−10アルキルまたはS−C1−10アルキル;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC3−10シクロアルキルを表すか、
[但し、R5、 R6、 R7およびR8がそれぞれHを意味し、A1がSを表す場合、A2はS、S(=O)またはS(=O)2を意味することができない]
または、R5およびR6またはR7およびR8またはR10 およびR11またはR12およびR13 またはR5およびR11またはR5およびR7またはR5およびR13またはR7およびR13またはR7およびR11またはR11およびR13 は、それらに結合している1個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3−8シクロアルキルまたは3〜8員環のヘテロシクリルを形成し、残りの各置換基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は、前述の意味を有し、
R9は、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール;または、CRcRd(式中、RcおよびRdは、それぞれ互いに独立して、それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−4アルキルを意味する)を表し、
[但し、A2がOまたはSを表し、R9が飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリル;または、非置換または一置換または多置換のヘテロアリールを意味するとき;ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの結合は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる]
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;=O;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール; ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S-アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O-アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH-アリール;およびS(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル; ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC1−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;S(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表す}
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態の置換されたニコチンアミドである。
A1はSを表し、
A2はCR12R13、O、SまたはS(=O)2を表し、好ましくはCR12R13、SまたはS(=O)2を表し、特に好ましくはCR12R13を表す。
それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1−8アルキル、O−C1−8アルキル、S−C1−8アルキル、NH−C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、C3−10シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−10アルキルまたはC2−10ヘテロアルキル(ここで、前述のアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、O−C1−8アルキル、OH、およびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、且つC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−8アルキル、OH、=O、O−C1−8アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−8アルキル、およびN(C1−8アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
それぞれ、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル およびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されている、C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
{ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1−8アルキル、O−C1−8アルキル、S−C1−8アルキル、NH−C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、C3−10シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、前述のアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、O−C1−8アルキル、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−8アルキル、OH、=O、O−C1−8アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−8アルキル、およびN(C1−8アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい}
または、それぞれ、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されている、C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリールまたはヘテロアリール(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
{ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1−8アルキル、O−C1−8アルキル、S−C1−8アルキル、NH−C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、C3−10シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、前述のアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、O−C1−8アルキル、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−8アルキル、OH、=O、O−C1−8アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−8アルキル、およびN(C1−8アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい}
を表す。
R14aおよびR14bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;NH2;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、O−C1−4アルキル、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、NH−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2;それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、=O、O−C1−4アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−4アルキル、およびN(C1−4アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
Yは、OまたはNR15を表し;
{式中、R15はH;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−4アルキル、およびN(C1−4アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキルを表すか;または、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−4アルキル、およびN(C1−4アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルを表す}
nは、0または1を表し、
Bは、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1−4アルキル、OCF3、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−8アルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい)を表す。
R14aおよびR14bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CH2CF3;CN;OH;OCF3、NH2;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4アルキル−OH、O−C1−4アルキル−OCH3、NH−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2;飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
Yは、OまたはNR15を表し;
{式中、R15はH;飽和または不飽和、非置換のC1−4アルキルを表すか;または、飽和または不飽和、非置換のC3−10シクロアルキルを表す}
nは、0または1を表し、
Bは、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−8アルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール(ここで、ベンジル、フェニルまたはピリジルはそれぞれ、非置換、またはF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されている)を表す。
mは、0、1、または2を表し;
nは、0を表し、
Bは、飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、OH、O−C1−4アルキル、OCF3およびCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキル;飽和、非置換のC3−10シクロアルキル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルを表す。
mは、0、1、または2を表し;
nは、0を表し、
Bは、メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;n−ブチル; sec−ブチル;tert−ブチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロヘプチル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジル、チエニルを表す。
または、R5およびR6またはR7およびR8またはR10およびR11またはR12およびR13 またはR5およびR11またはR5およびR7またはR5およびR13またはR7およびR13またはR7およびR11またはR11およびR13は、それらと結合している1個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、OH、=OおよびO−C1−4アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、残りの各置換基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は前述の意味を有する。
または、R5およびR6またはR7およびR8またはR10およびR11またはR12およびR13 またはR5およびR11またはR5およびR7またはR5およびR13またはR7およびR13またはR7およびR11またはR11およびR13は、それらと結合している1個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、残りの各置換基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は前述の意味を有する。
R5およびR7は、任意にH、F、Cl、Me、Et、OMeで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環、好ましくは非置換のシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
A1は、Sを表し、
A2は、CR12R13を表し、
R1は、部分構造(T1−1)を表し、
R14aおよびR14bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;n−ブチル; sec−ブチル;tert−ブチル;OH;O−メチル;O−エチル;O−(CH2)2−O−CH3;またはO−(CH2) 2−OHを表し;
mは、0、1、または2を表し;
Bは、メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;n−ブチル; sec−ブチル;tert−ブチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロヘプチル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3、およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジル、チエニルを表す}
R2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;メチル; エチル;n−プロピル;イソプロピル;シクロプロピル;CN;CF3;O−メチル;OCF3;S−メチル;SCF3を表し;
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;CN;CF3;OCF3;SCF3;メチル;エチル;n−プロピル、イソプロピル;シクロプロピル;O−メチル;S−メチルを表し;
R9は、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、OH、O−メチル、OCF3、メチル、エチルおよびCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル;非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、O−メチル、O−エチル、O−n−プロピル、O−イソプロピル、O−ブチル、O−sec−ブチル、O−tert−ブチル、OH、OCF3、CF3、SH、S−C1−4アルキル、およびSCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル;または、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルを表す。
1 2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
2 2−(3−シクロヘキシル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
3 2−[(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
4 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
5 2−(4−メチル−ペンチルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
7 2−(4−フェニル−ブチル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
8 2−[3−(ベンゼンスルホニル)−プロピル]−N−(シクロヘキシル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
9 N−(シクロヘキシル−メチル)−2−(4−フェニル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
10 2−[3−(ベンゼンスルホニル)−プロピル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
12 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
13 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]スルファニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
16 2−(2−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
17 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
18 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
19 2−[2−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
20 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
21 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[4−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ブチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
22 2−[4−(4−フルオロフェニル)−ブチル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
23 2−(3−フェニルスルファニル−プロピル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
24 2−[(1−メチル−2−フェニルスルファニル−エチル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
25 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
26 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
27 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
28 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(4−メチル−ペンチルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
29 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[3−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
30 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
31 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
32 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
33 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
34 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
35 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
36 N−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
37 N−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
38 N−[(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
39 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
40 N−(シクロヘキシル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
41 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
43 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
44 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
45 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(ヘキシルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
46 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
47 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
48 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
49 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
52 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(3−ナフタレン−1−イル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
53 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
54 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
55 N−(シクロオクチル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
56 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
57 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
59 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
60 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
61 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
62 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
63 N−[(2−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
64 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
65 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
66 N−ベンジル−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
67 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[(1−メチル−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
68 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
69 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
70 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3−メトキシフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
71 N−[(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
72 N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
73 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
74 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
75 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
76 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(2−メトキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
77 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−メトキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
78 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−フェネチルピリジン−3−カルボン酸アミド
79 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[4−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
80 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
81 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
82 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
83 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(2−ヒドロキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
84 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ヒドロキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
85 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[2−(m−トリル)−エチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
86 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[2−(o−トリル)−エチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
87 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
88 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(4−ヒドロキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
89 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
90 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[2−(p−トリル)−エチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
91 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−ブチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
92 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
93 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
94 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
95 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
96 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−プロピル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
97 N−ブチル−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
98 2−(3−ピリジン−3−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
99 2−[3−(p−トリル)−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
100 2−(4−フェニル−ブチルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
101 2−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
102 2−(3−ナフタレン−2−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
103 2−[3−(m−トリル)−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
104 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−(3−チオフェン−2−イル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
105 2−[(1−メチル−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
106 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−(3−チオフェン−3−イル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
107 2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
108 2−[(2−ベンジル−シクロヘキシル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
109 2−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
110 2−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ブチルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
111 2−(3−ピリジン−2−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
113 2−[3−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
114 2−[(3−フェニル−シクロヘキシル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
116 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
117 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
118 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
119 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
120 N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
121 N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
122 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−フェニル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
123 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
124 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
125 N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
127 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
128 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ピリジン−4−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
129 3−[[[2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]アミノ]−メチル]−安息香酸メチルエステル
130 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(2−メトキシフェニル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
132 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
133 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
134 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
135 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
136 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ナフタレン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
137 N−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ベンゾジオキシン−6−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
138 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
139 N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
140 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[3−(1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
141 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(1H−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
142 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
144 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(チアゾール−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
145 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(チアゾール−5−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
146 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(オキサゾール−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
148 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−4−メチル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
149 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
150 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(キノリン−7−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
151 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ピリジン−2−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
152 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
153 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[[(1R)−1−メチル−3−フェニル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
154 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[[(1S)−1−メチル−3−フェニル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
155 2−[(2−ベンジル−シクロペンチル)スルファニル]−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
156 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
157 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
158 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
159 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
160 N−[[4−(シクロプロピル−メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾキサジン−6−イル]−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
161 N−[(4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾキサジン−6−イル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
162 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾキサジン−6−イル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
163 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−メチル−3−フェニル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
164 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
165 2−[[3,3−ジフルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
166 2−[[3,3−ジフルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
168 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
170 N−ブチル−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
171 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
172 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
173 N−[(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
174 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
175 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(5−メチル−フラン−2−イル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
176 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
177 2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
178 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
179 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
180 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
181 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
182 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−メトキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
183 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(m−トリル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
184 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(3,5−ジメチル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
185 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−プロピル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
186 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−ヘキシル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
187 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
188 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
189 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
190 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
191 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(5−メチル−フラン−2−イル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
192 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−ペンチル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
193 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(3−メトキシ−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
194 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−メトキシ−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
195 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−メトキシ−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
196 3−[[2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
197 3−[[2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]アミノ]−プロピオン酸
198 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
199 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
200 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
201 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[[3−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
202 2−[[3−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
203 N−(3−メチル−ブチル)−2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
204 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
205 N−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
206 N−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
207 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
208 N−(3−メチル−ブチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
209 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
210 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
211 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
224 N−[(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩がとりわけ好ましい。
反応式1:
略称
AcOH 酢酸
aq. 水性
d 日
BOP 1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
飽和食塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノ−ピリジン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド
EE 酢酸エチル
Ether ジエチルエーテル
EtOH エタノール
ges. 飽和
h 時間
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
Lsg. 溶液
LG 脱離基
m/z 質量対電荷の比
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析法
N/A データなし
NEt3 トリエチルアミン
RG レチガビン
RT 室温23±7℃
SC シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
vv 体積比
中間生成物VB006:2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−ニコチン酸の合成
ジイソプロピルアミン1.54ml(11.0mmol)をTHF(10ml)に溶解させた溶液に、−10℃でBuLi溶液4.4 ml(11.0mmol、2.5M(ヘキサン中))を滴下した。続いて、−10℃でさらに30分間撹拌した。この溶液を、2−メチルニコチン酸685mg(5.0mmol)をTHF(2ml)に溶解させた溶液に−75 ℃で滴下した。続いて、−75℃で30分間、0℃で60分間さらに撹拌し、その後−55℃に冷却した。この温度で、1−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロベンゼン1.62g(7.5mmol)を添加し、反応溶液を−55℃で1時間撹拌した。室温に加温し、室温でさらに16時間撹拌した後、水(30ml)および濃塩酸(3ml)と混合した。その後、EE(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(EE)で精製し、2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−ニコチン酸1.28g(4.7mmol、93%)を得た。
2−メチル−ニコチン酸2.1g(15.0mmol)および1−ヨード−3−フェニル−プロパン5.5 g (22.5mmol)から出発して、前駆体VB006で記載した方法に従って、2−(4−フェニルブチル)ニコチン酸2.9g(11.3 mmol、75%)を得た。
2−メチル−ニコチン酸2.1g(15.0 mmol)および(2−クロロエチル)−フェニルスルホン4.6g(22.5mmol)から出発して、前駆体VB006で記載した方法に従って2−(3−(フェニルスルホニル)プロピル)−ニコチン酸 0.7g(2.4mmol、16%)を得た。
a)1−(フェニルチオ)プロパン−2−オンの合成
チオフェノール5.1ml(50.0mmol)および クロロアセトン4.22ml(52.5mmol)をDMF(30ml)に溶解させた溶液を、K2CO313.8g(100.0mmol)と混合し、室温で2時間撹拌した。続いて、減圧濃縮した。残留物をSC(EE / Hex15:85)で精製し、1−(フェニルチオ)プロパン−2−オン7.7 g (46.3mmol、93%)を得た。
1−(フェニルチオ)プロパン−2−オン2.46g(14.8mmol)をメタノール(18ml)に溶解させた溶液を冷却(氷浴)しながら、少量ずつNaBH4732 mg(19.2mmol)と混合した。その後、冷却(氷浴)しながらさらに2時間撹拌した。その後、AcOH(17ml)で急冷し、続いて減圧濃縮した。残留物をエーテル/水混合物で取り出し(aufgenommen)、NaHCO3で中和した。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(EE/Hex15:85)で精製し、1−(フェニルチオ)プロパン−2−オール1.3g(7.7mmol、52%)を得た。
1−(フェニルチオ)プロパン−2−オール1.29g(7.7mmol)およびピリジン92μl(1.2mmol)をトルエン(30ml)に溶解させた溶液に、冷却(氷浴)しながら、塩化チオニル1.7ml(23.0mmol)をトルエン(20ml)に溶解させた溶液を滴下した。その後、3時間、加熱還流した。室温に冷却した後、氷/水混合物で急冷した。相を分離し、水相を再度トルエンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(EE/Hex1:9)で精製し、(2−クロロ−プロパン−1−イル)−(フェニル)スルファン/(1−クロロプロパン−2−イル)(フェニル)スルファン(5:4)混合物1.13g(6.1mmol、79%)を得た。この混合物をさらに精製することなく、次の反応に使用した。
a)2−(2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル)エチルアセテートの合成
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピルアセテート2.0g(9.5mmol)をDCM(40ml)に溶解させた溶液を0℃で順にエタン−1,2−ジチオール1.79g(19.0mol)および三フッ化ホウ素−エーテラート680mg(4.76mmol)と混合した。続いて、室温で16時間撹拌し、その後、10MのNaOH水溶液で中和した。次いで、DCM(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(Hexan/EE24:1)で精製した後、2−(2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル)エチルアセテート1.8g(6.3mmol、66%)を得た。
プラスチック反応容器内で、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン2.0g(7.0mmol)をDCM(4ml)に溶解させた溶液を−78℃で順に30%HF−ピリジン溶液(7ml)および2−(2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル)エチルアセテート500mg(1.75mmol)をDCM(2ml)に溶解させた溶液と混合した。撹拌しながら、2時間以内に0 ℃に加温した後、 飽和NaHCO3水溶液で中和した。続いて、DCM(3×60ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロピルアセテート250mg(1.08mmol、62%)を得、それをさらに精製することなく、さらに変換した。
3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロピルアセテート1.9g(8.2mmol)をEtOH(25ml)に溶解させた溶液を35%NaOH水溶液(6ml)と混合し、室温で2時間撹拌した。続いて、減圧濃縮し、残留物を水(80ml)で取り出した。溶液をEE(3×80ml)で抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(Hexan/EE9:1)で精製した後、3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール1.1g(5.8mmol、71%)を得た。
3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール1.0g(5.3mmol)をDCM (20ml)に溶解させた溶液を、テトラブロモメタン3.1g(9.5mmol)と混合し、0℃に冷却した。この温度で、トリフェニルホスフィン2.48g(9.5mmol)を少量ずつ添加した。続いて、室温で3時間撹拌した。その後、水(50ml)で希釈し、EE(3×60ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(Hexan/EE24:1)で精製した後、1−(3−ブロモ−1,1−ジフルオロプロピル)−4−フルオロベンゼン1.25g(5.0mmol、94%)を得た。
a)4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−オールの合成
4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン2.2g(10.3mmol)をTHF(20ml)に溶解させた溶液を、0℃で少量ずつLiAlH4590mg(15.4mmol)と混合し、続いて、室温で1時間撹拌した。その後、0℃の飽和Na2SO4水溶液で急冷し、反応溶液を珪藻土でろ過した。ろ液をEE(3×60ml)で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−オール2.0g(9.2mmol、89%)を得、それをさらに精製することなく、さらに変換した。
4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−オール2.0 g (9.2mmol)をDCM(10ml)に溶解させた溶液をイミダゾール750 mg(11.0mmol)およびトリフェニルホスフィン2.88 g (11.0mml)と混合した。0℃で臭素570μl(11.0mmol)を滴下し、それを室温で1時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。残留物をSC(Hexan)で精製した後、1−(3−ブロモブチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン2.0g(7.1mmol、78%)を得た。
他の中間生成物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表1に、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
実施例の化合物1:2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミドの合成
2−メルカプト−ニコチン酸2.5g(16.3mmol)をDMF(40ml)に溶解させた溶液をK2CO34.9g(35.8mmol)と混合し、室温で30分間撹拌した。続いて、1−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロベンゼン3.5 g (16.3mmol)を添加し、それを室温でさらに72時間撹拌した。次いで、水およびEEで希釈し、5Mの酢酸でpH5〜6に調整した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(EE/ヘキサン1:2→5:1)で精製した後、2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)ニコチン酸2.2g(7.6mmol、47%)を得た。
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)ニコチン酸200mg(0.69mmol)および3,3−ジメチル−ブチルアミン92μl(0.69mmol)をTHF(11ml)に溶解させた溶液をHATU274mg(0.72mmol)およびNEt3100μl(0.72mmol)と混合し、室温で16時間撹拌した。続いて、EEで希釈した。有機相を分離し、1MのNa2CO3水溶液および4MのNH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE2:1)で精製した後、N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド173mg(0.46mmol、67%)を得た。MS:m/z 375.2[M+H]+.
2−メルカプト−ニコチン酸6.2g(40.0mmol)をTHF(320ml)に溶解させた溶液を、順にビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメタンアミン5.0g(40.0mmol)、HATU16.0g(42.0mmol)およびNEt35.8ml(42.0mmol)と混合し、室温で4日間撹拌した。続いて、EEで希釈した。有機相を分離し、1MのNa2CO3水溶液および4MのNH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE7:3→1:1→3:7)で精製した。得られた予備精製物を1NのNaOH水溶液(100ml)に溶解させ、溶液をエーテルで洗浄した。水相を2Mの塩酸でpH約2に調整した。生じた沈殿物をろ取し、ペンタンで再洗浄し、減圧乾燥させた。その際、N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−2−メルカプト−ニコチンアミド5.3g(20.2mmol、50%)を得た。
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−2−メルカプト−ニコチンアミド308mg(1.18mmol)をDMF(5ml)に溶解させた溶液を、K2CO3178mg(1.29mmol)と混合し、室温で60分間撹拌した。その後、1−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロベンゼン255mg(1.18mmol)を添加し、室温でさらに16時間撹拌した。次いで、水で希釈し、EEで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE2:1)で精製した後、N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピル−スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド333mg(0.83mmol、71%)を得た。MS:m/z 399.2[M+H]+.
2−メルカプト−ニコチン酸1.55g(10.0mmol)をDMF(30ml)に溶解させた溶液を、TBTU4.82g(15.0mmol)およびN−メチルモルホリン3.54g(35mmol)と混合し、室温で30分間撹拌した。次いで、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメタンアミン1.25g(10.0mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。続いて、EEで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、水、1NのNaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(DCM/MeOH99:1)で精製した後、N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−2−メルカプト−ニコチンアミド1.39g(5.3mmol、53%)を得た。
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−2−メルカプト−ニコチンアミド262mg(1.0mmol)をDMF(3ml)に溶解させた溶液を、順にK2CO3553mg(4mmol)および3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロピルメタンスルホネート268mg(1.0mmol)と混合し、3時間、60℃に加熱した。続いて、水で希釈し、EEで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE7:3)で精製した後、N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド229mg(0.5mmol、53%)を得た。MS:m/z 435.2[M+H]+.
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)ニコチン酸は、実施例の化合物169のセクションa)に記載の方法に従って製造した。
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)ニコチン酸400mg(1.37mmol)をDCM(6ml)に溶解させた溶液を、順にEDC塩酸塩520mg(2.74mmol)、HOBT250mg(1.64mmol)、DIPEA0.9ml(5.48mmol)およびピリジン−2−イル−メタンアミン180mg(1.64mmol)と混合し、室温で4時間撹拌した。続いて、水(40ml)で希釈し、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE22:3)で精製した後、2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ピリジン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド240mg(0.63mmol、46%)を得た。MS:m/z 382.1[M+H]+.
2−メルカプト−4−メチルニコチンニトリル3.0g(20mmol)をアセトン(60ml)に溶解させた溶液を、K2CO34.14g(30mmol)および1−(3−クロロプロピル)−4−フルオロベンゼン5.2g(30mmol)と混合した後、16時間60 ℃に加熱した。続いて、珪藻土でろ過し、ろ液を水(50ml)で希釈した。その後、EE(200ml)で洗浄した。水相を6Mの塩酸(50ml)で酸性に調整した後、EE(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE9:1)で精製した後、2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)−4−メチルニコチンニトリル3.5g(12mmol、61%)を得た。
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)−4−メチルニコチンニトリル500mg(1.74mmol)を50%の硫酸と混合し(8ml)、反応溶液を6日間、140℃に加熱した。続いて、氷水上に注ぎ、EE(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)−4−メチルニコチン酸400mg(1.31mmol、75%)を得、それをさらに精製することなく、さらに変換した。
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)−4−メチルニコチン酸200mg(0.66mmol)およびチオフェン−2−イル−メタンアミン80μl(0.79mmol)から、実施例の化合物169のセクションb)に記載の方法に従って、2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−4−メチル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド120mg(0.30mmol、45%)を製造した。MS:m/z 401.1[M+H]+.
2−メルカプト−ニコチン酸1.50g(9.7mmol)をDMF(30ml)に溶解させた溶液を、0℃でDIPEA5.84ml(33.8mmol)およびTBTU4.66g(14.5mmol)と混合した。0℃で30分間撹拌した後、3,3−ジメチルブタン−1−アミン1.6ml(11.6mmol)を添加し、続いて室温で16時間撹拌した。次いで、水(100ml)で希釈し、EE(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/アセトン1:1) で精製した後、N−(3,3−ジメチルブチル)−2−メルカプト−ニコチンアミド1.4g(5.9mmol、61%)を得た。
N−(3,3−ジメチルブチル)−2−メルカプト−ニコチンアミド450mg(2.0mmol)をアセトン(10ml)に溶解させた溶液を、K2CO3840mg(6.1mmol)および1−クロロ−3−フェニルプロパン−2−オン340mg(2.0mmol)と混合し、続いて1時間50 ℃に加熱した。次いで、水(20ml)で希釈し、EE(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE4:1)で精製した後、N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[(2−オキソ−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド420mg(1.1mmol、56%)を得た。MS:m/z 371.2[M+H]+.
2−メルカプト−ニコチン酸620mg(4.0mmol)をDMF(10ml)に溶解させた溶液を、1−(3−ブロモ−1,1−ジフルオロプロピル)−4−フルオロベンゼン(前駆体VC005)1.02g(4.0mmol)およびK2CO31.67g(12.0mmol)と混合し、2時間90℃に加熱した。次いで、水(20ml)で希釈し、6Mの塩酸でpH約2に調整した。次いで、EE(3×40ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE1:4)で精製した後、2−(3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)ニコチン酸400mg(1.2mmol、31%)を得た。
2−(3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ)−ニコチン酸150mg(0.46mmol)をDCM(10ml)に溶解させた溶液を、0℃でDIPEA320μl(1.83mmol)およびHATU350mg(0.91mmol)と混合した。0℃で30分間撹拌した後、3−メチルブタン−1−アミン63μl(0.55mmol)を添加し、続いて室温で16時間撹拌した。次いで、水(20ml)で希釈し、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(EE/ヘキサン7:3)で精製した後、2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド100mg(0.25mmol、55%)を得た。MS:m/z 397.1[M+H]+.
2,6−ジフルオロ−ニコチン酸795mg(5.0mmol)を塩化チオニル(15ml)中に溶解させ、その溶液を2時間、80℃に加熱した。続いて、減圧濃縮し、残留物をジオキサン(15ml)で取り出した。次いで、チオフェン−2−イルメタンアミン566mg(5.0mmol)を添加し、それを室温で1時間撹拌した。続いて、減圧濃縮し、残留物をEEで取り出し、水、飽和Na2CO3水溶液、再び水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE7:3)で精製した後、2,6−ジフルオロ−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド605mg(2.4mmol、48%)を得た。
2,6−ジフルオロ−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド509mg(2.0mmol)をDMF(10ml)に溶解させた溶液をK2CO3919mg(6.0mmol)および3−フェニルプロパン−1−チオール305mg(2.0mmol)と混合し、室温で1時間撹拌した。続いて、水で希釈し、EEで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。 残留物をSC(ヘキサン/EE4:1)で精製した後、6−フルオロ−2−(3−フェニルプロピルチオ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−カルボン酸アミド336mg(0.9mmol、43%)を得た。MS:m/z 387.1 [M+H]+.
他の実施例の化合物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表2には、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
「電位感受性色素」を使用した蛍光測定法
ヒトKCNQ2/3−チャンネルを発現するCHO−K1−細胞を細胞培養フラスコ(例えば、80cm2のTCフラスコ、Nunc)中で、10%FCS(PAN Biotech、例えば、3302−P270521)を含むDMEM−high glucose(Sigma Aldrich、D7777)、あるいはMEM Alpha Medium(1×、液状、Invitrogen、#22571)、10%牛胎児血清(FCS)(Invitrogen、#10270−106、熱不活性化)および必要な選択抗生物質と共に、37℃、5%CO2および95%空気湿度で接着培養する。
EC50値の計算は、「Prism v4.0」(GraphPad Software(商標))のソフトウェアを用いて行われる。
急性侵害性熱刺激に対する試験物質の抗侵害受容作用を、ラットに関する熱放射線(テールフリック)試験でD’AmourおよびSmith(非特許文献17)の方法に従って試験した。このために、体重200〜250gの雄性のSprague−Dawleyラット(飼育業者:Janvier,Le Genest St.Isle,Frankreich)を使用した。これらの動物を個々に特殊な試験ケージに入れ、尾の付け根に無痛覚計(Modell 2011,Rhema Labortechnik,Hofheim,Deutschland)の集束熱放射線を照射した。1群当たり10匹の動物を使用した。本発明の物質を投与する前に5分間隔で2回、逃避反射潜時(熱放射線の照射から尾の逃避反射までの時間)を測定し、その平均値を対照潜時と定義した。その場合、対照潜時が7〜9秒となるように熱放射線強度を選択した。次いで、物質を経口投与して10分後、20分後、30分後および60分後に逃避反射潜時の測定を繰り返した。試験物質の抗侵害受容作用を、逃避反射潜時の増加として、次式に従って求めた。
MPE[%]=[(T1−T0)/(T2−T0)]×100
ここで、T0:物質投与前の対照潜時、T1:物質投与後の潜時、T2:熱放射線への最大暴露時間(30秒)、MPE:最大可能効果である。
分散分析(反復測定ANOVA)を用いて、物質群と賦形剤群との統計学的有意差を試験した。この有意水準は≦0.05に設定した。
表3に、前述の薬理学的モデルからの結果を要約する。
Claims (13)
- 一般式(1)
A1は、CR10R11またはSを表し、
A2は、CR12R13、C(=O)、O、S、S(=O)またはS(=O)2を表し、
R1は、それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1ー10アルキルまたはC2ー10ヘテロアルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3ー10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール;それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換の、C1ー8アルキルまたはC2ー8ヘテロアルキルで架橋されたC3ー10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい);または、それぞれ非置換または一置換または多置換の、C1ー8アルキルまたはC2ー8ヘテロアルキルで架橋されたアリールまたはヘテロアリール(ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい)を表し;
R2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;メチル;CH2−O−メチル;CH2−OH;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC2ー6アルキル、O−C1−6アルキル、S−C1−6アルキル;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC3−7シクロアルキル;NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、H、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−4アルキルを表すか、または、RaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリルを形成する)を表し、
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−10アルキル、C2−10ヘテロアルキル、O−C1−10アルキルまたはS−C1−10アルキル;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC3−10シクロアルキルを表し、
但し、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHを意味し、A1がSを表す場合、A2はS、S(=O)またはS(=O)2を意味することができない、
または、R5およびR6またはR7およびR8 またはR 10 およびR 11 またはR 12 およびR 13 またはR 5 およびR 11 またはR 5 およびR 13 またはR 7 およびR 13 またはR 7 およびR 11 またはR 11 およびR 13 は、それらに結合している1個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ飽和、不飽和、非置換または一置換または多置換のC3−8シクロアルキルまたは3〜8員環のヘテロシクリルを形成し、残りの各置換基R5、R6、R7、R 8 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は前述の意味を有し、
または、R 5 およびR 7 は、それらに結合している1個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC 3−8 シクロアルキルまたは不飽和、非置換または一置換または多置換の3〜8員環のヘテロシクリルを形成し、残りの各置換基R 6 、R 8 、R10、R11、R12およびR13は、前述の意味を有し、
R9は、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール;または、―CHR c R d (式中、RcおよびRdは、それぞれ互いに独立して、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−4アルキルを意味する)を表し、
但し、A2がOまたはSを表し、R9が飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリル;または、非置換または一置換または多置換のヘテロアリールを意味するとき;ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの結合は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる、
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;=O;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8−ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;およびS(=O)2−NH−ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8−ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;C(=O)O−C 1−8 アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;S(=O)2−NH−ヘテロアリールによって置換されていることを表す}
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態の置換されたニコチンアミド。 - A1が、Sを表し、
A2が、CR12R13、O、SまたはS(=O)2を表す、請求項1に記載の置換されたニコチンアミド。 - R1 が、部分構造(T1)
R14aおよびR14bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;NH2;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、O−C1−4アルキル、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、NH−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2;それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、=O、O−C1−4アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−4アルキル、およびN(C1−4アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
Yは、OまたはNR15を表し;
[式中、R15はH;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−4アルキル、およびN(C1−4アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキルを表すか;または、飽和または不飽和、非置換または、それぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、NH2、NH−C1−4アルキル、およびN(C1−4アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルを表す]
nは、0または1を表し、
Bは、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1−4アルキル、OCF3、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−8アルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8−アルキル)、N(C1−8−アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、またはF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ、非置換、またはF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい)を表す。}
を表す、請求項1または2に記載の置換されたニコチンアミド。 - R14aおよびR14bが、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;シクロプロピル;n−ブチル;sec−ブチル;tert−ブチル;CH2CF3;OH;O−メチル;O−エチル;O−(CH2)2−O−CH3;O−(CH2)2−OH;OCF3;NH2;NH−メチル;N(メチル)2;NH−エチル;N(エチル)2;またはN(メチル)(エチル)を表し;
mは、0、1、または2を表し;
nは、0を表し、
Bは、飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、およびCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキル;飽和、非置換のC3−10シクロアルキル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルを表す、
請求項3に記載の置換されたニコチンアミド。 - R2、R3およびR4が、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;メチル;CH2−O−メチル;CH2−OH;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF;Cl;Br;I;OH;=OおよびO−C1−4アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC2−6アルキル、O−C1−6アルキルまたはS−C1−6アルキル;飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のC3−7シクロアルキル;NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、H、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してOH、=OおよびO−C1−4アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたC1−4アルキルを表すか、または、RaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、非置換の、またはC1−4アルキルで一置換または多置換されているヘテロシクリルを形成する)を表す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。 - R2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;メチル; エチル;n−プロピル;イソプロピル;シクロプロピル;CN;CF3;O−メチル;OCF3;S−メチル;SCF3を表す、請求項5に記載の置換されたニコチンアミド。
- R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13が、それぞれ互いに独立してH;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;n−ブチル;sec−ブチル;tert−ブチル;O−メチル;O−エチル;O−(CH2)2−O−CH3;O−(CH2)2−OH;S−メチル;S−エチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシルを表すか;
または、R5およびR6またはR7およびR8またはR10およびR11またはR12およびR13またはR5およびR11またはR5およびR7またはR5およびR13またはR7およびR13またはR7およびR11またはR11およびR13は、それらと結合している1個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、残りの各置換基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は前述の意味を有する、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。 - R9が、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、CF3、SH、S−C1−4アルキルおよびSCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキルおよびSCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール;または、CRcRd(式中、RcおよびRdは、それぞれ互いに独立して、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換の、またはF、Cl、Br、I、OH、O−C1−4アルキル、CF3、OCF3およびSCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているC1−4アルキルである)を表す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。 - R9が、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、CF3、SH、S−C1−4アルキルおよびSCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。 - A1が、Sを表し、
A2が、CR12R13を表し、
R1が、部分構造(T1−1)
R14aおよびR14bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;n−ブチル;sec−ブチル;tert−ブチル;OH;O−メチル;O−エチル;O−(CH2)2−O−CH3;またはO−(CH2)2−OHを表し;
mは、0、1、または2を表し;
Bは、メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル;n−ブチル;sec−ブチル;tert−ブチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロヘプチル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、C1−4アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SH、S−C1−4アルキル、SCF3、およびS(=O)2OHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジル、チエニルを表す}
を表し、
R2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;メチル;エチル;CF3またはO−メチルを表し;
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;メチル;エチル;n−プロピル、イソプロピル;シクロプロピルを表し;
R9は、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、O−メチル、O−エチル、O−n−プロピル、O−イソプロピル、O−ブチル、O−sec−ブチル、O−tert−ブチル、OH、OCF3、CF3、SH、S−C1−4アルキル、およびSCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。 - 次の群、
1 2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
2 2−(3−シクロヘキシル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
3 2−[(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
4 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
5 2−(4−メチル−ペンチルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
7 2−(4−フェニル−ブチル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
8 2−[3−(ベンゼンスルホニル)−プロピル]−N−(シクロヘキシル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
9 N−(シクロヘキシル−メチル)−2−(4−フェニル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
10 2−[3−(ベンゼンスルホニル)−プロピル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
12 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
13 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]スルファニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
16 2−(2−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
17 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
18 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
19 2−[2−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
20 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
21 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−[4−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ブチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
22 2−[4−(4−フルオロフェニル)−ブチル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
23 2−(3−フェニルスルファニル−プロピル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
24 2−[(1−メチル−2−フェニルスルファニル−エチル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
25 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
26 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
27 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
28 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(4−メチル−ペンチルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
29 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[3−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
30 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
31 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
32 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
33 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
34 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
35 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
36 N−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
37 N−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
38 N−[(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
39 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
40 N−(シクロヘキシル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
41 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
43 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
44 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
45 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(ヘキシルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
46 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
47 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
48 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
49 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
52 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−(3−ナフタレン−1−イル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
53 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
54 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
55 N−(シクロオクチル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
56 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
57 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
59 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
60 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
61 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
62 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
63 N−[(2−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
64 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
65 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
66 N−ベンジル−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
67 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[(1−メチル−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
68 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
69 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
70 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3−メトキシフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
71 N−[(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
72 N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
73 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
74 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
75 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
76 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(2−メトキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
77 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−メトキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
78 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−フェネチル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
79 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[4−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド80 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
81 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
82 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
83 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(2−ヒドロキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
84 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ヒドロキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
85 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[2−(m−トリル)−エチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
86 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[2−(o−トリル)−エチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
87 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド88 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(4−ヒドロキシフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
89 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
90 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[2−(p−トリル)−エチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
91 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−ブチルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
92 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
93 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
94 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
95 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
96 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−プロピル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
97 N−ブチル−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
98 2−(3−ピリジン−3−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
99 2−[3−(p−トリル)−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
101 2−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
102 2−(3−ナフタレン−2−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
103 2−[3−(m−トリル)−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
104 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−(3−チオフェン−2−イル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
105 2−[(1−メチル−3−フェニル−プロピル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
106 N−(チオフェン−2−イル−メチル)−2−(3−チオフェン−3−イル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
107 2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
108 2−[(2−ベンジル−シクロヘキシル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
109 2−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
111 2−(3−ピリジン−2−イル−プロピルスルファニル)−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
113 2−[3−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−プロピルスルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
114 2−[(3−フェニル−シクロヘキシル)スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
116 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
117 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
118 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド119 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
120 N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
121 N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
122 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−フェニル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
123 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
124 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
125 N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
127 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
128 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ピリジン−4−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
129 3−[[[2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]アミノ]−メチル]−安息香酸メチルエステル
130 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(2−メトキシフェニル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
132 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
133 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
134 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
135 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
136 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(ナフタレン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
137 N−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ベンゾジオキシン−6−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
138 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
139 N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
140 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[[3−(1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
141 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(1H−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
142 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
144 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(チアゾール−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
145 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(チアゾール−5−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
146 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(オキサゾール−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
148 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−4−メチル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
149 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
150 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(キノリン−7−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
151 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ピリジン−2−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
152 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
153 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[[(1R)−1−メチル−3−フェニル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
154 N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−[[(1S)−1−メチル−3−フェニル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
155 2−[(2−ベンジル−シクロペンチル)スルファニル]−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
156 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
157 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−プロピル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
158 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
159 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
160 N−[[4−(シクロプロピル−メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾキサジン−6−イル]−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
161 N−[(4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾキサジン−6−イル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
162 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾキサジン−6−イル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
163 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(3−メチル−3−フェニル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
164 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
165 2−[[3,3−ジフルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
166 2−[[3,3−ジフルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
168 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
170 N−ブチル−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
171 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
172 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
173 N−[(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
174 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
175 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−[(5−メチル−フラン−2−イル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
176 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
177 2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
178 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
179 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
180 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
181 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
182 2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−N−(2−メトキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
183 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(m−トリル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
184 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(3,5−ジメチル−フェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
185 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−プロピル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
186 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−ヘキシル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
187 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
188 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
189 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
190 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(フラン−2−イル−メチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
191 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−[(5−メチル−フラン−2−イル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
192 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−ペンチル−ピリジン−3−カルボン酸アミド
193 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(3−メトキシ−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
194 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−メトキシ−プロピル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
195 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−メトキシ−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
196 3−[[2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
197 3−[[2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]アミノ]−プロピオン酸
198 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
199 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
200 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
201 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[[3−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
202 2−[[3−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
203 N−(3−メチル−ブチル)−2−[[1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
204 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロピル]スルファニル]−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
205 N−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
206 N−(1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
207 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
208 N−(3−メチル−ブチル)−2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
209 2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロピル]スルファニル]−N−(3−メチル−ブチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
210 N−(7−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−[[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロピル]スルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
211 2−[[3,3−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−プロピル]スルファニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−カルボン酸アミド
224 N−[(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド、またはそれらの生理学的に許容し得る塩。 - それぞれ、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および/またはその生理学的に許容される塩の形態である請求項1〜11のいずれか一項に記載の少なくとも1種類の置換されたニコチンアミド、ならびに、場合によっては、適した添加剤および/または助剤および/または場合によっては他の作用物質を含有する、痛み、てんかん、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および/または尿失禁の治療用医薬。
- それぞれ、痛み、てんかん、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および/または尿失禁の治療のための医薬を製造するための、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および/またはその生理学的に許容される塩の形態である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の少なくとも1種類の置換されたニコチンアミドの使用。
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